NO312403B1 - Fremgangsmåte for rensing av taxoïder - Google Patents
Fremgangsmåte for rensing av taxoïder Download PDFInfo
- Publication number
- NO312403B1 NO312403B1 NO19953617A NO953617A NO312403B1 NO 312403 B1 NO312403 B1 NO 312403B1 NO 19953617 A NO19953617 A NO 19953617A NO 953617 A NO953617 A NO 953617A NO 312403 B1 NO312403 B1 NO 312403B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- water
- mixture
- phases
- desacetyl
- taxotére
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 19
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 20
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- YWLXLRUDGLRYDR-SKXCCXORSA-N 10-dab iii Chemical compound O([C@H]1C2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-SKXCCXORSA-N 0.000 claims description 16
- 238000009826 distribution Methods 0.000 claims description 10
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 10
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 9
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 9
- 238000004810 partition chromatography Methods 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000005192 partition Methods 0.000 claims description 5
- -1 aliphatic ketones Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 2
- XLSMFKSTNGKWQX-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetone Chemical compound CC(=O)CO XLSMFKSTNGKWQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 8
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 6
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 4
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 3
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 2
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- BQGQGFJBNHUYLS-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(O)(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 BQGQGFJBNHUYLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N Isooctane Chemical compound CC(C)CC(C)(C)C NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- 241001116498 Taxus baccata Species 0.000 description 1
- 240000007313 Tilia cordata Species 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical compound ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006630 butoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000010924 continuous production Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N dimethyl-hexane Natural products CCCCCC(C)C JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- YCOZIPAWZNQLMR-UHFFFAOYSA-N heptane - octane Natural products CCCCCCCCCCCCCCC YCOZIPAWZNQLMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010262 high-speed countercurrent chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000004434 industrial solvent Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000005498 polishing Methods 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000029305 taxis Effects 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 229940035339 tri-chlor Drugs 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Auxiliary Devices For Music (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Extraction Or Liquid Replacement (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for rensing av taxoider ved sentrifuge-fordelingskromatografi.
Mer spesielt angår oppfinnelsen en fremgangsmåte for rensing av Taxotére® (4-acetoxy-2a-bensoyloxy-5p,20-epoxy-lp ,7p-10e-trlhydroxy-9-oxo-tax-ll-en-13a-yl-(2R,3S )-3-tert-butoxykarbo-nylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionat) og 10-desacetyl-baccatin
III.
10-desacetyl-baccatin III som er ekstrahert fra blader av barlind benyttes ved fremstilling av Taxotére® under de betingelser som for eksempel er beskrevet i EP 0 253 738 eller EP 0 336 841 eller i den internasjonale søknad PCT WO 92/09589.
10-desacetyl-baccatin III, oppnådd ved ekstrahering av blader fra bladlind inneholder, som en funksjon av det området hvorfra den stammer, urenheter som i det vesentlige er forbindelser som stammer taxoidfamilien som for eksempel 2a-benzoyloksy-4-acetoksy-5p ,20-epoksy-lp,7g,10p,13a, 19penta-hydroksy-9-okso-ll-taksen, 2a-benzyloksy-4-acetoksy-5P,20-epoksy-lp ,7a , 10p,13a-tetrahydroksy-ll-taxen eller taxiner.
Taxotére® som oppnås ved hemisyntese fra 10-desacetyl-baccatin III inneholder som urenheter i det vesentlige forestringsprodukter av urenheter inneholdt i 10-desacetyl-baccatin III samt andre urenheter som for eksempel stammer fra epimerisering av karbonatomer i 2'-posisjon i sidekjeden.
10-desacetyl-baccatin III og Taxotére® per se kan generelt renses ved metoder som væskekromatografi på kolonner og mere spesielt ved HPLC på silisiumdioksydkolonner. Selv om disse metoder er spesielt egnet for rensing av noen titalls gram er imidlertid den industrielle ekstra polering begrenset av ting som for eksempel de forbrukte mengder oppløsningsmidler, samt manipulering og destruering av silisiumdioksydbæreren som er forurenset av toksiske estere, noe som er uomgjengelig.
Når det gjelder taxoider som utgjør produkter hvis toksisitet hyppig er meget høy og hvis ømfintlighet er stor, er det særlig viktig å ha til disposisjon rengjøringsmetoder som gir en god produktivitet, som ikke nødvendiggjør en fast bærer som er kostbar i anskaffelse, bruk og destruering, som muliggjør små mengder oppløsningsmidler og som er lett automatiserbare for å tillate kontinuelig produksjon.
Det er nu funnet, og det er gjenstand for foreliggende oppfinnelse, at rensing av taxoider og mere spesielt rensingen av Taxotére® og 10-desacetyl-baccatin III, kan gjennomføres ved å gjennomføre en sentrifugefordelingskromatografi, CPC, eller en motstrømskromatografi med høy hastighet, der prinsippet for eksempel er beskrevet av A.Foucault og P. Rosset i "Analusis", 16 (3), 157-167 (1988).
Sentrifugefordelingskromatografi tillater å gjennomføre fordeling av bestanddelene i blandingen som skal separeres mellom to ikke-blandbare flytende faser ved suksessive likevekter som oppnås på logisk og automatisk måte.
Denne metode karakteriseres ved en meget effektiv fordelings-mekanisme, en høy retensjon av den stasjonære fase og en høy hastighet for den mobile fase, noe som fører til utmerket separering i løpet av noen timer.
Sentrifugefordelingskromatografi nødvendiggjør anvendelsen av to eller flere oppløsningsmidler som gir to partielt blandbare faser. Selv om det foreligger et stort antall oppløsningsmidler som oppviser dette karakteristikum er det særlig viktig, på industriell basis, å anvende industrielle oppløsningsmidler som ikke er klorerte og som ikke er giftige. Blant de oppløsningsmidler som kan benyttes industrielt med liten risiko er alkoholer som metanol, etere som metyl-t.butyletere, estere som etylacetat, ketoner som metylisobutylketon og alifatiske hydrokarboner som heptan eller iso-oktan.
For gjennomføring av en effektiv rensing er det nødvendig å velge en blanding av oppløsningsmidler hvis hurtige og fullstendige separering fører til to faser for hvilke fordelingskoeffisienten ligger mellom 0,1 og 10 og fortrinnsvis mellom 0,5 og 5 og aller helst nær 1.
Et produkt for hvilken fordelingskoeffisienten K for eksempel er lik 10, er 10 ganger mere oppløselig i den øvre fase enn i den nedre fase. Som et resultat blir den meget hurtig eluert hvis den øvre fase er mobil, og i løpet av meget lang tid og med dårlig resultat, hvis det er den nedre fase som er mobil. Når imidlertid K ligger nær 1 er oppløseligheten praktisk talt identisk i de to faser og to elueringsmetoder kan benyttes og eventuelt kombineres for å oppnå et maksimalt resultat.
Foreliggende oppfinnelse har til hensikt å forbedre den kjente teknikk og angår i henhold til dette en fremgangsmåte for rensing av 10-desacetyl-baccatin III og 4-acetoxy-2a-bensoyloxy-5p ,20-epoxy-lp, 7p-10p-trihydroxy-9-oxo-tax-ll-en-13a-y1 - ( 2R , 3S)-3-ter t - but oxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionat (Taxotére®) med sentrifugefordelingskromatografi mellom to delvis blandbare faser bestående av vann og ikke-klorerte og ikke-toksiske oppløsningsmidler valgt blant alkoholer, etere, estere, ketoner og alifatiske hydrokarboner, og oppfinnelsen karakteriseres ved at man, for å rense 10-desacetyl-baccatin III, benytter en blanding av et alifatisk hydrokarbon, en ester, en alkohol og vann ved fordelingskoeffisient mellom de to faser ligger mellom 0,1 og 10, eller en blanding av alifatiske ketoner og vann hvis fordelingskoeffisient mellom de to faser ligger mellom 0,1 og 10, og for å rense Taxotére®, benytter en blanding av et alifatisk hydrokarbon, en ester, en alkohol og vann hvis fordelingskoeffisient mellom de to faser ligger mellom 0,1 og 10.
I dette spesielle tilfellet der man arbeider med 10-desacetyl-baccatin III er det spesielt hensiktsmessig å arbeide med en blanding av et alifatisk hydrokarbon, en ester, en alkohol og vann, fortrinnsvis slik at forholdet heptan:etylacetat:metanol:vann er 1:2:1:2 på volumbasis, og aller helst arbeider man med blandinger av alifatiske ketoner og vann slik at forholdet for blandingen metylisobutylketon:aceton:-vann er 2:3:2.
Videre er det nødvendig at retensjonen i den stasjonære fase, det er den volumdel av den totale apparatur som opptas av den stasjonære fase i likevekt, idet mengden av den mobile fase er fast, er så høy som mulig og minst lik 50 %.
For videre å forbedre produktiviteten er det spesielt interessant å kunne arbeide med høy mengde, noe som er begrenset av det maksimale trykk som kan legges på rotoren.
Når det spesielt gjelder Taxotére® er det fordelaktig å benytte en blanding av alifatisk hydrokarbon, en ester, en alkohol og vann slik at systemet heptan:etylacetat:metanol:-vann foreligger i volumforholdet 2:4:3:2, en blanding som har en retensjon på 80 % og en fordelingskoef f isient nær 0,5 og som gir en meget snever topp som hurtig elueres og derved fører til en meget sterk forbedring av produktiviteten.
Sentrifugefordelingskromatografi kan gjennomføres i en hvilken som helst kommersiell apparatur som er tilpasset dette formål, for eksempel de som er beskrevet av Yoichiro Ito [<M>CRC Crit. Rev. Anal. Chem.", 17, 65 (1986)] eller som markedsføres av SANKI Engineering Limited å Kyoto i Japan.
De følgende eksempler skal illustrere oppfinnelsen uten å begrense den.
Eksempel 1 - Rensing av Taxotére®
Taxotére® (eller 4-acetoksy-2a-benzoyloksy-5p,20-epoksy la , 7p,10e-trihydroksy-9-okso-tax-ll-en-13a-yl-(2R, 3S)-3-t .butoksykarbonylamino-3-fenyl-2-hydroksy-propionat) oppnås ved behandling med sink i nærvær av eddiksyre av 4-acetoksy-2a-benzoyl oksy-5p , 2 0-epoksy-lp-hydroksy-7p , 10p-bis( t rikl or-2,2,2-etoksykarbonyloksy)-9-okso-tax-ll-en-13a-yl-(2R,3S )-3-t .butoksykarbonylamino-3-fenyl-2-hydroksy-propionat under de betingelser som er beskrevet i EP 0 336 841.
Man oppløser 10 g 4-acetoksy 2a-benzoyloksy-5<p>,20-epoksy-lp<->hydroksy-7p , 10p-bis-(triklor-2,2,2-etoksykarbonyloksy)-9-okso tax-ll-en-13a-yl-(2R,3S)-3-t.butoksykarbonylamino-3-fenyl-2-hydroksy-propionat i 150 cm<5> metyl-t.butyleter og tilsetter derefter 10 g sink. Efter fordamping til tørr tilstand oppnås et grått pulver som anbringes i en reaktor.
Man omrører og tilsetter så i løpet av 5 minutter en blanding av 6 cm<5> eddiksyre og 50 cm<5> acetonitril. Man oppvarmer utvendig med et vannbad som holder 45° C, i 1 time. Efter avkjøling i et isbad innføres 850 cm<5> metyl-t.butyleter under sterk omrøring og derefter avfiltreres sinksalter og sink i overskudd på frittet glass med porøsitet 4.
Filtratet konsentreres til tørr tilstand. Man oppnår på denne måte 12 g av en marengmasse som umiddelbart tas opp i 20 cm<3> etylacetat, 15 cm<5> metanol, 10 cm<3> heptan og 10 cm<5 >vann.
Sentrifugefordelingskromatografien gjennomføres på en SANKI LLI-07-apparatur. Sentrifugen mates med to stempelputer utstyrt med ventilanordninger som begrenser trykket til 55 bar. En pumpe tjener til transport til det ene eller andre av de to faser ved hjelp av en omstillingsventil , den andre pumpe er reservert for injeksjon.
Efter fylling av apparaturen med stasjonær fase under langsom rotasjon (200 omdr./min) og høy mengde (110 cm<5>/min.), gjennomføres injeksjonen umiddelbart.
Man injiserer de to faser idet man begynner med den vandige fase og eluerer, i en mengde av 60 cm<3>/min., med den vandige fase av systemet hexan:etylacetat:metanol:vann 2:4:3:2 på volumbasis. Man gjenvinner 1,9 liter stasjonær fase, det vil si en retensjon på 71 %, og gjenvinner så fraksjoner på 15 cm3 . Fraksjonene 72 til 110 samles og konsentreres til et volum på 140 cm3 . Det dannede precipitat separeres ved filtrering. Man oppnår på denne måte, i et utbytte på 80,5 %, 5,2 g Taxotére®.trihydrat med en renhet på 99,7 % ved intern normalisering.
Eksempel 2 - Rensing av Taxotére®
Man arbeider som i eksempel 1 men går ut fra 82 g 4-acetoksy-2a-benzoyloksy-5p ,20-epoksy-lp-hydroksy-7p , 10p-bis-(triklor-2,2,2-etoksykarbonyl)-9-okso-tax-ll-en-13a-yl-(2R,3S )-3-t. butoksykarbonylamino-3-f enyl-2-hydroksy- ( 2R , 3S )-propionat, 82 g sink og 150 cm<3> av en blanding av 49,2 cm<3> eddiksyre og 328 cm<3> acetonitril og man oppnår 115 g råprodukt som i teorien inneholder 49,69 g Taxotére® og 53 g Taxotére®.-trihydrat.
Man tar opp råproduktet i 450 cm<3> metyl-t.butyleter og vasker det så 3 ganger med tilsammen 450 cm<5> vann inneholdende 15 g natriumklorid. De forenede vandige faser ekstraheres med 2 x 200 cm<3> t.butyleter. De tre eterekstrakter forenes og konsentreres til tørr tilstand. Man oppnår på denne måte 72 g av en marengmasse som tas opp i 120 cm<3> metanol.
Til den oppnådde gule oppløsning setter man efter hverandre 160 cm<3> etylacetat, 180 cm<3> vann og 80 cm<3> heptan.
Man oppnår på denne måte to klare flytende faser med et totalt volum på 460 cm<5> og der det øvre sjikt ikke utgjør mer enn ca. 1/4 av det totale volum istedet for 35 % i fravær av Taxotére®.
Apparaturen som anvendes ved denne sentrifugefordelingskromatografi fylles med den organiske fase i en mengde av 110 cm<5>/min. med en omdreiningshastighet på 200 omdr./min. Når apparaturen er full bringes rotasjonshastigheten til 800 omdr./min. Man injiserer den vandige fase og efter injeksjon av den organiske fase skyller man med 200 cm<5> organisk fase og eluerer så, i en mengde av 60 cm5/min. , med den vandige fase.
Man gjenvinner 2,5 liter stasjonær fase i overskudd, det vil si en retensjon på 67,7 %.
Efter passasje av 200 cm<5> mobil vandig fase gjenvinnes 360 fraksjoner på 12 til 13 cm<5>. Fraksjonene 25 til 110 gir, efter konsentrering til et volum på 200 cm* , og i et utbytte på 87,7 #, et presipitat på 46,5 Taxotére®. trihydrat hvis renhet er 99,1 1
Eksempel 3 - Rensing av 10- desacetyl- baccatin III.
Man gjennomfører sentrifugefordelingskromatografien på en SANKI HPCPC-kromatograf serie 1000 med et totalt volum på 245 cm5 .
Rotoren som dreies med 100 omdr./min. fylles på fallende måte med samtidig pumping av den organiske fase i en mengde på 6 cm<5>/min. og den vandige fase i en mengde av 3 cm<3>/min. av blandingen metylisobutylketon:aceton:vann i volumforholdet 2:3:2.
Omdreiningshastigheten bringes så til 1200 omdr./min. før man sprøyter inn 1,5 g krystallisert, uren 10-desacetyl-baccatin
III inneholdende 83,3 % 10-desacetyl-haccatin III og 3,4 % 10-desacetyl-19-hydroksy-baccatin III.
Man eluerer derefter på fallende måte med den vandige fase i en mengde av 3 cm5 /min. og gjenvinner fraksjoner på 6 cm<5 >hvert annet minutt.
10-desacetyl-19-hydroksy-baccatin III inneholdes i fraksjonene 39 til 52.
Fra den 61 fraksjon inverseres elueringsretningen og man benytter nå den organiske fase som mobilfase på stigende måte i en mengde av 5 cm<5>/min. og gjenvinner fraksjoner på 10 cm<5 >hvert annet minutt.
Fraksjonene 70 til 84 som inneholder 10-desacetyl-baccatin III konsentreres under redusert trykk. Efter omkrystalli-sering fra 15 cm<5> acetonitril oppnås 1,25 g 10-desacetyl-baccatin III som er solvatisert med acetonitril (1 mol/mol) i form av hvite krystaller hvis renhet, bestemt ved HPLC med intern normalisering, er 98 #.
Det korrigerte utbyttet er 91,2 %.
Claims (9)
1.
Fremgangsmåte for rensing av 10-desacetyl-baccatin III og 4-acetoxy-2cx-bensoyloxy-5p , 2 0-epoxy-lg , 7p-10p-trihydroxy-9-oxo-tax-ll-en-13a-yl-( 2R , 3S )-3-tert-butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionat (Taxotére®) med sentrifugefordelingskromatografi mellom to delvis blandbare faser bestående av vann og ikke-klorerte og ikke-toksiske oppløsningsmidler valgt blant alkoholer, etere, estere, ketoner og alifatiske hydrokarboner, karakterisert ved at man, for å rense 10-desacetyl-baccatin III, benytter en blanding av et alifatisk hydrokarbon, en ester, en alkohol og vann ved fordelingskoef f isient mellom de to faser ligger mellom 0,1 og 10, eller en blanding av alifatiske ketoner og vann hvis fordelingskoef f isient mellom de to faser ligger mellom 0,1 og 10, og for å rense Taxotére®, benytter en blanding av et alifatisk hydrokarbon, en ester, en alkohol og vann hvis fordelingskoef f isient mellom de to faser ligger mellom 0,1 og 10.
2.
Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at fordelingskoeffisienten mellom de to faser ligger mellom 0,5 og 5.
3.
Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at fordelingskoeffisienten mellom de to faser ligger nær 1.
4.
Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 3, karakterisert ved at man, for å separere 10-desacetyl-baccatin III, anvender en blanding av heptan, etylacetat, metanol og vann.
5 .
Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at man benytter heptan:etylacetat:metanol:vann i volumforholdet 1:2:1:2.
6.
Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 3, karakterisert ved at man benytter en blanding av metylisobutylketon, aceton og vann.
7.
Fremgangsmåte ifølge krav 6, karakterisert ved at man benytter metylisobutylketon:acetol:vann i volumforholdet 2:3:2.
8.
Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 3, karakterisert ved at man for å rense 4-acetoxy-2a-bensoyloxy-5<p>,20-epoxy-lp,7p-10p-trihydroxy-9-oxo-tax-ll-en-13a-yl-(2R,3S ) -3- tert-but oxykarbonyl amino-2-hydroxy-3-fenylpropionat (Taxotére®), benytter en blanding av heptan, etylacetat, metanol og vann.
9.
Fremgangsmåte ifølge krav 8, karakterisert ved at man benytter heptan:etylacetat:metanol:vann i volumforholdet 2:4:3:2.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9303251A FR2703049B1 (fr) | 1993-03-22 | 1993-03-22 | Procédé de purification des taxoïdes. |
| PCT/FR1994/000300 WO1994021622A1 (fr) | 1993-03-22 | 1994-03-18 | Procede de purification des taxoides |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO953617L NO953617L (no) | 1995-09-13 |
| NO953617D0 NO953617D0 (no) | 1995-09-13 |
| NO312403B1 true NO312403B1 (no) | 2002-05-06 |
Family
ID=9445195
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19953617A NO312403B1 (no) | 1993-03-22 | 1995-09-13 | Fremgangsmåte for rensing av taxoïder |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5723635A (no) |
| EP (1) | EP0690852B1 (no) |
| JP (3) | JP3470721B2 (no) |
| KR (1) | KR100320802B1 (no) |
| CN (2) | CN1504465A (no) |
| AT (1) | ATE149160T1 (no) |
| AU (1) | AU687039B2 (no) |
| CA (1) | CA2157905C (no) |
| CZ (2) | CZ283363B6 (no) |
| DE (1) | DE69401810T2 (no) |
| DK (1) | DK0690852T3 (no) |
| EE (1) | EE03100B1 (no) |
| ES (1) | ES2098127T3 (no) |
| FI (1) | FI119023B (no) |
| FR (1) | FR2703049B1 (no) |
| GE (1) | GEP20012581B (no) |
| GR (1) | GR3022681T3 (no) |
| HU (1) | HU221303B1 (no) |
| LT (1) | LT3238B (no) |
| LV (1) | LV11031B (no) |
| NO (1) | NO312403B1 (no) |
| NZ (1) | NZ262917A (no) |
| PL (1) | PL178496B1 (no) |
| RU (1) | RU2125563C1 (no) |
| SK (2) | SK281542B6 (no) |
| UA (1) | UA43333C2 (no) |
| WO (1) | WO1994021622A1 (no) |
| ZA (1) | ZA941968B (no) |
Families Citing this family (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2696462B1 (fr) * | 1992-10-05 | 1994-11-25 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé d'obtention de la désacétyl-10 baccatine III. |
| FR2698871B1 (fr) | 1992-12-09 | 1995-02-24 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveau taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| FR2729666A1 (fr) * | 1995-01-25 | 1996-07-26 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procede de preparation du trihydrate du (2r, 3s)- benzoylamino-2-hydroxy-3-phenylpropionate de 4,10-diacetoxy- 2alpha-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1,7beta-dihydroxy-9-oxo- tax-11-en-13alpha-yle |
| US6150541A (en) * | 1995-12-14 | 2000-11-21 | Aventis Pharma S.A. | 4,10-β-diacetoxy-2α-benzoyloxy-5β,20-epoxy-1-hydroxy-9-oxo-19-norcyclopropa[g]t ax-11-en-13α-yl (2R,3S)-3-tert-butoxycarbonylamino-2-hydroxy-3-phenylpropionate dihydrate and its process of preparation |
| FR2750133B1 (fr) * | 1996-06-21 | 1998-08-28 | Ifremer | Procede de purification de phospholipides par chromatographie de partage centrifuge |
| US6174974B1 (en) | 1996-07-05 | 2001-01-16 | Bayer Aktiengesellschaft | Method for producing thermoplastic elastomers |
| US6066748A (en) * | 1997-12-17 | 2000-05-23 | Han; Man Woo | Process of extracting TAXOL® from taxus cuspidata |
| FR2774094B1 (fr) * | 1998-01-26 | 2001-04-13 | Ifremer | Procede de purification de sulfoquinovosyldiacylglycerol par chromatographie de partage centrifuge |
| US6136989A (en) * | 1998-12-30 | 2000-10-24 | Phytogen Life Sciences, Incorporated | Method for high yield and large scale extraction of paclitaxel from paclitaxel-containing material |
| US6891050B2 (en) * | 2001-08-10 | 2005-05-10 | Dabur India Limited | Process for the preparation of taxanes such as paclitaxel, docetaxel and structurally similar analogs |
| US6881852B2 (en) * | 2002-02-05 | 2005-04-19 | Dabur India Limited | Process of purification of paclitaxel and docetaxel |
| US7247738B2 (en) * | 2002-05-07 | 2007-07-24 | Dabur India Limited | Method of preparation of anticancer taxanes using 3-[(substituted-2-trialkylsilyl) ethoxycarbonyl]-5-oxazolidine carboxylic acids |
| US6900342B2 (en) * | 2002-05-10 | 2005-05-31 | Dabur India Limited | Anticancer taxanes such as paclitaxel, docetaxel and their structural analogs, and a method for the preparation thereof |
| US6838569B2 (en) * | 2002-12-16 | 2005-01-04 | Dabur India Limited | Process for preparation of paclitaxel trihydrate and docetaxel trihydrate |
| US8703982B2 (en) | 2003-03-17 | 2014-04-22 | Phyton Holdings Llc | Purification of taxanes |
| US7169307B2 (en) | 2004-09-02 | 2007-01-30 | Jian Liu | Process for the extraction of paclitaxel and 9-dihydro-13-acetylbaccatin III from Taxus |
| US7563814B2 (en) * | 2005-01-03 | 2009-07-21 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Olmesartan medoxomil with reduced levels of impurities |
| RU2457214C2 (ru) * | 2005-03-11 | 2012-07-27 | Вайет | Способ хроматографии в режиме слабого распределения |
| CN1300131C (zh) * | 2005-04-27 | 2007-02-14 | 浙江钱江生物化学股份有限公司 | 赤霉素ga3纯化分离方法 |
| KR20070088784A (ko) * | 2005-10-12 | 2007-08-29 | 시코르, 인크. | 도세탁셀의 결정형 및 이의 제조 방법 |
| JP2009533330A (ja) * | 2006-03-21 | 2009-09-17 | ドクター レディズ ラボラトリーズ リミテッド | ドセタキセルの多形体およびプロセス |
| FR2903104B1 (fr) * | 2006-07-03 | 2008-09-26 | Pierre Fabre Medicament Sa | Purification de la 10-dab iii par chromatographie de partage centrifuge |
| CA2667416C (en) * | 2006-10-20 | 2013-12-17 | Scinopharm Singapore Pte, Ltd. | Process for making crystalline anhydrous docetaxel |
| WO2009006590A2 (en) * | 2007-07-04 | 2009-01-08 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Docetaxel process and polymorphs |
| DE102008031208B4 (de) * | 2008-07-03 | 2010-03-25 | Technische Universität Dortmund | Prozess zur großtechnischen Produktion von Taxanen |
| PL388144A1 (pl) | 2009-05-29 | 2010-12-06 | Przedsiębiorstwo Produkcyjno-Wdrożeniowe Ifotam Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością | Solwaty (2R,3S)-3-tert-butoksykarbonylamino-2-hydroksy-3-fenylopropionianu 4-acetoksy-2α-benzoiloksy -5β,20-epoksy-1,7β,10β-trihydroksy-9-okso-taks-11-en-13α-ylu, sposób ich otrzymywania i zastosowanie |
| US8686165B2 (en) * | 2009-11-04 | 2014-04-01 | Emcure Pharmaceuticals Limited | Process for preparation of taxane derivatives |
| MX341082B (es) | 2010-05-03 | 2016-08-08 | Teikoku Pharma Usa Inc | Formulaciones de pro-emulsion de taxano no acuosas y metodos para hacer y usar las mismas. |
| US8842114B1 (en) | 2011-04-29 | 2014-09-23 | Nvidia Corporation | System, method, and computer program product for adjusting a depth of displayed objects within a region of a display |
| JO3685B1 (ar) | 2012-10-01 | 2020-08-27 | Teikoku Pharma Usa Inc | صيغ التشتيت الجسيمي للتاكسين غير المائي وطرق استخدامها |
| HUP1500603A2 (en) | 2015-12-11 | 2017-06-28 | Rotachrom Tech Kft | Process for the separation of 10-deacetyl baccatin iii |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2601675B1 (fr) * | 1986-07-17 | 1988-09-23 | Rhone Poulenc Sante | Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR2629819B1 (fr) * | 1988-04-06 | 1990-11-16 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation de derives de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii |
| MX9102128A (es) * | 1990-11-23 | 1992-07-08 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Derivados de taxano,procedimiento para su preparacion y composicion farmaceutica que los contiene |
| JPH04367829A (ja) * | 1991-06-17 | 1992-12-21 | Toppan Printing Co Ltd | 焼結体バリスタ素子の製造方法 |
| FR2678930B1 (fr) * | 1991-07-10 | 1995-01-13 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procede de preparation de derives de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii. |
| US5229526A (en) * | 1991-09-23 | 1993-07-20 | Florida State University | Metal alkoxides |
-
1993
- 1993-03-22 FR FR9303251A patent/FR2703049B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-03-04 LT LTIP1891A patent/LT3238B/lt not_active IP Right Cessation
- 1994-03-18 CN CNA031206395A patent/CN1504465A/zh active Pending
- 1994-03-18 CZ CZ972085A patent/CZ283363B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-03-18 DE DE69401810T patent/DE69401810T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-18 CZ CZ952442A patent/CZ283334B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-03-18 CA CA002157905A patent/CA2157905C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-18 SK SK1163-95A patent/SK281542B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1994-03-18 ES ES94910438T patent/ES2098127T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-18 NZ NZ262917A patent/NZ262917A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-03-18 RU RU95122764A patent/RU2125563C1/ru active
- 1994-03-18 JP JP52072194A patent/JP3470721B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-18 HU HU9502758A patent/HU221303B1/hu unknown
- 1994-03-18 CN CN94191548A patent/CN1119860A/zh active Pending
- 1994-03-18 AU AU62853/94A patent/AU687039B2/en not_active Expired
- 1994-03-18 KR KR1019950704029A patent/KR100320802B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-03-18 US US08/522,418 patent/US5723635A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-18 DK DK94910438.4T patent/DK0690852T3/da active
- 1994-03-18 GE GEAP19942884A patent/GEP20012581B/en unknown
- 1994-03-18 WO PCT/FR1994/000300 patent/WO1994021622A1/fr active Application Filing
- 1994-03-18 UA UA95094232A patent/UA43333C2/uk unknown
- 1994-03-18 EP EP94910438A patent/EP0690852B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-18 SK SK1414-2000A patent/SK282842B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1994-03-18 PL PL94310697A patent/PL178496B1/pl unknown
- 1994-03-18 AT AT94910438T patent/ATE149160T1/de active
- 1994-03-21 ZA ZA941968A patent/ZA941968B/xx unknown
- 1994-11-02 EE EE9400110A patent/EE03100B1/xx unknown
-
1995
- 1995-09-13 NO NO19953617A patent/NO312403B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-09-19 FI FI954423A patent/FI119023B/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-09-22 LV LVP-95-292A patent/LV11031B/lv unknown
-
1997
- 1997-02-27 GR GR960402769T patent/GR3022681T3/el unknown
- 1997-08-20 US US08/915,146 patent/US6008385A/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-08-20 US US09/377,488 patent/US6197980B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-02-06 JP JP2003029438A patent/JP4367829B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2003-02-06 JP JP2003029432A patent/JP3953428B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO312403B1 (no) | Fremgangsmåte for rensing av taxoïder | |
| US4952603A (en) | Method for the isolation of artemisinin from Artemisia annua | |
| CN102124017A (zh) | 利用溶剂萃取法纯化氯化蔗糖衍生物的方法 | |
| RU2001123924A (ru) | Способ и устройство для очистки веществ путем кристаллизации | |
| CA2548297A1 (en) | Process for the purification of macrolides | |
| US6759539B1 (en) | Process for isolation and purification of paclitaxel from natural sources | |
| RU2308267C1 (ru) | Способ выделения биологически активных изомеров дигидрокверцетина | |
| NO742277L (no) | ||
| CN102321029A (zh) | 一种奥硝唑化合物及其新制法 | |
| CN114634269B (zh) | 一种从废水中回收烟酰胺的方法 | |
| JP4087589B2 (ja) | カンプトテシンの製造方法 | |
| JP2625809B2 (ja) | 抗生物質の濃縮精製方法 | |
| KR101090047B1 (ko) | 밀베마이신류의 정제법 | |
| CN115772200A (zh) | 一种高纯度根皮苷的制备方法 | |
| RU2441018C1 (ru) | Способ хроматографической очистки октреотида | |
| WO2000032621A1 (en) | PROCESS FOR PURIFICATION OF N- [N-(3,3-DIMETHYLBUTYL) -L-α-ASPARTYL] -L-PHENYLALANINE 1-METHYL ESTER | |
| CN113845496A (zh) | 一种同步高效分离多种紫杉烷的方法 | |
| RU2317093C1 (ru) | Способ выделения биологически активных изомеров дигидрокверцетина | |
| JPH03200766A (ja) | Ｌ―トリプトフアンの分離法 | |
| EP1477471A1 (en) | Process for purifying pravastin sodium from a fermentation broth |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |