SK281542B6 - Spôsob čistenia 10-desacetylbaccatinu iii a taxoteru - Google Patents
Spôsob čistenia 10-desacetylbaccatinu iii a taxoteru Download PDFInfo
- Publication number
- SK281542B6 SK281542B6 SK1163-95A SK116395A SK281542B6 SK 281542 B6 SK281542 B6 SK 281542B6 SK 116395 A SK116395 A SK 116395A SK 281542 B6 SK281542 B6 SK 281542B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- water
- mixture
- phases
- partition coefficient
- iii
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Auxiliary Devices For Music (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Extraction Or Liquid Replacement (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
Abstract
Opísaný je spôsob čistenia 10-desacetylbaccatinu III a Taxoteru odstredivou rozdeľovacou chromatografiou medzi dve čiastočne miešateľné fázy tvorené vodou a nechlórovanými a netoxickými rozpúšťadlami zvolenými z množiny zahŕňajúcej alkoholy, étery, estery, ketóny a alifatické uhľovodíky, ktorého podstata spočíva v tom, že na čistenie 10-desacetylbaccatinu III sa použije zmes alifatického uhľovodíka, esteru, alkoholu a vody, ktorej rozdeľovací koeficient medzi obidve fázy je 0,1 až 10, alebo zmes alifatických ketónov a vody, ktorej rozdeľovací koeficient medzi obidve fázy je 0,1 až 10, a na čistenie Taxoteru sa použije zmes alifatického uhľovodíka, esteru, alkoholu a vody, ktorej rozdeľovací koeficient medzi obidve fázy je 0,1 až 10.ŕ
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka spôsobu čistenia 10-desacetylbaccatinu III a Taxoteru odstredivou rozdeľovacou chromatografiou.
Doterajší stav techniky
10-Desacetylbaccatin III extrahovaný z listov tisu je užitočný na prípravu Taxoteru v podmienkach opísaných napríklad v európskych patentových dokumentoch EP O 253 738 a EP O 336 841 alebo v medzinárodnej patentovej prihláške PCT WO 92/09589.
10-Desacetylbaccatin III získaný extrakciou z listov tisu obsahuje v závislosti od rastlinného druhu, z ktorého sa získal nečistoty, ktoré tvoria v podstate produkty zo skupiny taxoidov, medzi ktoré napríklad patrí 2alfa-benzoyloxy-4-acetoxy-5beta, 20-epoxy-lbeta, 7beta, lObeta, 13alfa,19-pentahydroxy-9-oxo-l 1-taxén, 2aIfa-benzoyloxy-4-acetoxy-5beta, 20-epoxy-1 beta,7alfa,l Obeta, 13alfa-tetrahydroxy-11-taxén alebo taxíny.
Taxoter, ktorý sa získa semisyntézou z 10-desacetylbaccatinu III, obsahuje ako hlavné nečistoty esterifikačné produkty nečistôt obsiahnutých vo východiskovom 10-desacetylbaccatine, ako aj ďalšie nečistoty, ktoré napríklad pochádzajú z epitnerácie uhlíkového atómu v polohe 2' bočného reťazca.
V publikácii Joumal of liquid Chromatography, 15(4), 697-706 (1992) je opísaná separácia zmesi taxolu a cefalomaninu z extaktov z T. baccata rýchlou protiprúdovou chromatografiou. Touto metódou sa získa taxol s maximálnou čistotou 97 %.
10-Desacetylbaccatin III a samotný Taxoter sa môžu obyčajne čistiť metódami kvapalinovej stĺpcovej chromatografie a najmä vysoko účinnej kvapalinovej chromatografie (HPLC) na stĺpci silikagélu, ako je to opísané napríklad v publikácii J. of Chromatography, 587, 300-305 (1991). Aj keď sú tieto metódy vhodné na čistenie niekoľkých desiatok gramov produktu, ich realizácii v priemyselnom meradle bránia nedostatky, medzi ktoré patria veľké objemy spotrebovaných rozpúšťadiel a manipulácia so stacionárnou fázou (silikagél) a odbúranie tejto stacionárnej fázy, ktorá je kontaminovaná toxickými zvyškami, pričom tieto nedostatky majú zásadný charakter a nemožno ich zanedbať.
V prípade taxoidov, ktoré predstavujú zväčša produkty s vysokou toxicitou a nízkou stabilitou, je obzvlášť dôležité mať k dispozícii čistiace metódy majúce dobrú produktivitu, ktoré nevyžadujú použitie pevných stacionárnych fáz, ktorých obstarávacie náklady, použitie a odbúranie sú nákladné, ktoré vyžadujú použitie iba malých objemov rozpúšťadiel a ktoré sú ľahko automatizovateľné a umožňujú tak kontinuálnu produkciu.
Podstata vynálezu
Zistilo sa, a toto zistenie tvorí podstatu vynálezu, že čistenie taxoidov a najmä čistenie Taxoteru a 10-desacetylbaccatinu III sa môže uskutočniť použitím odstredivej rozdeľovacej chromatografie (CPC) alebo veľmi rýchlej protiprúdovej chromatografie, ktorej podstatu opísal napríklad A. Foucault a P. Rosset v Analusis, 16(3), 157-167(1988).
Odstredivá rozdeľovacia chromatografia umožňuje uskutočniť delenie zložiek obsiahnutých v zmesi určenej na delenie medzi dve nemiešateľné kvapalné fázy postupne realizovanými rovnovážnymi stavmi logickým a automatickým spôsobom.
Táto metóda sa vyznačuje veľmi účinným rozdeľovacím mechanizmom, silnou retenciou stacionárnej fázy a veľkou íýchlosťou mobilnej fázy, čo má za následok vynikajúcu separáciu počas niekoľkých hodín.
Odstredivá rozdeľovacia chromatografia vyžaduje použitie dvoch alebo niekoľkých rozpúšťadiel poskytujúcich dve čiastočne miešateľné fázy. Aj keď existuje nekonečné množstvo rozpúšťadiel s takýmto charakterom, je pre priemyselné meradlo obzvlášť dôležité použiť priemyselné nechlórované a netoxické rozpúšťadlá. Z rozpúšťadiel, ktoré sa môžu priemyselne použiť s obmedzeným rizikom, sa môžu uviesť alkoholy, ako napríklad metanol, étery, ako napríklad metyl-terc-butyléter, estery, ako napríklad etylacetát, ketóny, ako napríklad metylizobutylketón a alifatické uhľovodíky, ako napríklad heptán alebo izooktán.
Na uskutočnenie účinného čistenia je nevyhnutné zvoliť zmes rozpúšťadiel, rýchla a úplná separácia ktorých vedie k dvom fázam, pre ktoré rozdeľovači koeficient tvorí 0,1 až 10, výhodne 0,5 až 5, pričom tento rozdeľovači koeficient leží najmä v blízkosti 1.
Produkt, pre ktorý sa rozdeľovači koeficient (K) rovná napríklad 10, je desaťkrát rozpustnejší v hornej fáze než v spodnej fáze. Dôsledkom toho sa bude tento produkt veľmi rýchlo eluovať v prípade, keď vrchná fáza bude mobilná, a iba po dlhom čase a málo špecificky v prípade, kedy bude mobilnou fázou spodná fáza. Naopak v prípade, keď rozdeľovači koeficient K bude blízky 1, bude rozpustnosť produktu prakticky rovnaká v oboch fázach, pričom sa môžu použiť oba elučné postupy, prípadne s cieľom maximálnej separácie vo vzájomnej kombinácii.
Okrem toho je dôležité, aby retencia v stacionárnej fáze, ktorá predstavuje zlomok celkového objemu zariadenia zaujatého rovnovážnou stacionárnou fázou, pričom prietok mobilnej fázy je stály, bola pokiaľ možno čo najvyššia alebo aspoň rovnajúca sa 50 %.
Navyše je vzhľadom na zlepšenie produktivity obzvlášť zaujímavé usporiadanie, v ktorom sa môže pracovať pri zvýšenom prietoku, ktorý je limitovaný maximálnym tlakom vytvoreným rotorom.
Predmetom vynálezu je teda spôsob čistenia 10-desacetylbaccatinu III a Taxoteru odstredivou rozdeľovacou chromatografiou medzi dve čiastočne miesiteľné fázy tvorené vodou a nechlórovanými a netoxickými rozpúšťadlami zvolenými z množiny zahrnujúcej alkoholy, étery, estery, ketóny a alifatické uhľovodíky, ktorého podstata spočíva v tom, že pri čistení 10-desacetylbaccatinu III sa použije zmes alifatického uhľovodíka, esteru, alkoholu a vody, ktorej rozdeľovači koeficient medzi obidve fázy je 0,1 až 10, alebo zmes alifatických ketónov a vody, ktorej rozdeľovači koeficient medzi obe fázy je 0,1 až 10, a na čistenie Taxoteru sa použije zmes alifatického uhľovodíka, esteru, alkoholu a vody, ktorej rozdeľovači koeficient medzi obe fázy je 0,1 až 10.
Výhodne je rozdeľovači koeficient medzi obidve fázy 0,5 až 5. Výhodne sa rozdeľovači koeficient medzi obe fázy rovná 1. Výhodne sa na separáciu 10-desacetylbaccatinu III použije zmes heptánu, etylacetátu, metanolu a vody. Výhodne sa použije zmes heptánu, etylacetátu, metanolu a vody v objemovom pomere 1:2:1:2. Výhodne sa na čistenie 10-desacetylbaccatinu III použije zmes metylizobutylketónu, acetónu a vody. Výhodne sa použije zmes metylizobutylketónu, acetónu a vody v objemovom pomere 2 : 3 : 2. Na čistenie Taxoteru sa výhodne použije zmes heptánu, etylacetátu, metanolu a vody. Výhodne sa použije
SK 281542 Β6 zmes heptánu, etylacetátu, metanolu a vody v objemovom pomere 2:4:3:2.
Uvedená odstredivá rozdeľovacia chromatografia sa môže uskutočniť v ľubovoľnom komerčne dostupnom zariadení prispôsobenom na tento účel, napríklad v zariadeniach, ktoré vyvinula spoločnosť Yoichiro Ito /CRC Crit.Rev.Anal.Chem.,17, 65 (1986) a uviedla na trh firma SANKI Engineering Limited, Kyoto (Japonsko).
V nasledujúcej časti opisu je vynález bližšie objasnený pomocou príkladov jeho konkrétneho uskutočnenia, pričom tieto príklady majú iba ilustračný charakter a nijako neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý je jednoznačne vymedzený definíciou patentových nárokov.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Čistenie Taxoteru
Taxoter (alebo (2R,3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta, 20-epoxy-1 beta, 7beta,10beta-trihydroxy-9-oxo-l 1-taxén-13 alfa-yl-3-/erc-butoxykarbonylamino-3 -fenyl-2-hydroxypropionát) sa získa pôsobením zinku v prítomnosti kyseliny octovej na (2R,3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-Šbeta, 20-epoxy-lbeta-hydroxy-7beta, 10beta-bis-(2,2,2-trichlóretoxykarbonyloxy)-9-oxo-11 -taxén-13alfa-yl-3-terc-butoxykarbonylamino-3-fenyl-2-hydroxypropionát za podmienok opísaných v európskom patente EP O 336 841.
Rozpustí sa 10 g (2R,3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta, 20-epoxy-1 beta-hydroxy-7beta, 10beta-bis-(2,2,2-trichlóretoxykarbonyloxy)-9-oxo-11 -taxén-13alfa-yl-3-terc-butoxykarbonylamino-3-fenyl-2-hydroxypropionátu v 150 cm3 metyl-íerc-butyléteru, a potom sa k získanému roztoku pridá 10 g zinku. Po odparení do sucha sa získa sivý prášok, ktorý sa zavedie do reaktora. Pri miešaní sa pridá v priebehu 5 minút zmes 6 cm3 kyseliny octovej a 50 cm3 acetonitrilu. Zmes sa zahrieva zvonka na vodnom kúpeli s teplotou 45 °C počas jednej hodiny. Po ochladení na ľade sa za silného miešania zavedie 850 cm3 metyl-íercbutyléteru, a potom sa zinočnatá soľ a prebytočný zinok odfiltrujú na sklenej frite s poréznosťou 4.
Filtrát sa zahustí do sucha. Takto sa získa krehký pevný produkt (12 g), ktorý sa bezprostredne vyberie 20 cm3 etylacetátu, 15 cm3 metanolu, 10 cm3 heptánu a 10 cm3 vody. Odstredivá rozdeľovacia chromatografia sa uskutočňuje v zariadení SANKI LLI-07. Odstredivka sa napája dvoma piestovými čerpadlami vybavenými hradiacimi ventilmi limitujúcimi tlak na 5,5 MPa. Jedno z čerpadiel slúži na poháňanie jednej alebo druhej z oboch fáz prostredníctvom rozvodného ventilu. Druhé čerpadlo je vyhradené na nástrek.
Po naplnení zariadenia stacionárnou fázou pri nízkych otáčkach (200 otáčok za minútu) a veľkom prietoku (110 cm3/minútu) sa bezprostredne uskutoční nástrek.
Nastriekavajú sa obe fázy, pričom sa začína vodnou fázou a eluuje sa pri prietoku 60 cm3/minútu vodnou fázou systému hexán-etylacetát-metanol-voda (v objemovom pomere 2:4:3:2).
Berie sa 1,9 litra stacionárnej fázy, čo predstavuje retenciou 71 % a potom sa odoberajú frakcie s objemom 15 cm3. Frakcie 72 až 110 sa zlúčia a zahustia až na objem 140 cm3. Vylúčená zrazenina sa oddelí filtráciou. Takto sa vo výťažku 80,5 % získa 5,2 g trihydrátu Taxoteru s čistotou
99,7 %.
Príklad 2
Čistenie Taxoteru
Postupuje sa rovnako ako v príklade 1, pričom sa však vychádza z 82 g (2R,3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-Šbeta, 20-epoxy-1 beta-hydroxy-7beta, 10beta-bis-(2,2,2-trichlóretoxykarbonyloxy)-9-oxo-11 -taxén-13 alfa-yl-3-terc-butoxykarbonylamino-3-fenyl-2-hydroxypropionátu, 82 g zinku a 150 cm3 zmesi 49,2 cm3 kyseliny octovej a 328 cm3 acetonitrilu a získa sa 115 g surového produktu, ktorý teoreticky obsahuje 49,69 g Taxoteru alebo 53 g trihydrátu Taxoteru.
Surový produkt sa vyberie 450 cm3 metyl-terc-butyléteru a trikrát sa premyje celkom 450 cm3 vody obsahujúcej 15 g chloridu sodného. Vodné fázy sa zlúčia a dvakrát extrahujú 200 cm3 metyl-íerc-butyléteru. Tri éterické extrakty sa zlúčia a zahustia do sucha. Takto sa ziska 72 g krehkého pevného produktu, ktorý sa vyberie 120 cm3 metanolu.
K získanému bledožltému roztoku sa v nasledujúcom poradí pridá 160 cm3 etylacetátu, 80 cm3 vody a 80 cm3 heptánu.
Takto sa získajú dve číre kvapalné fázy s celkovým objemom 460 cm, pričom horná vrstva predstavuje len jednu štvrtinu celkového objemu namiesto 35 % v neprítomnosti Taxoteru.
Zariadenie na odstredivú rozdeľovaciu chromatografiu sa naplní organickou fázou pri prietoku 110 cm’/minútu a rýchlosťou otáčania 200 otáčok za minútu. Keď je zariadenie plné, zvýši sa rýchlosť otáčania na 800 otáčok za minútu. Nastriekne sa vodná fáza a po nástreku organickej fázy sa uskutoční premytie 200 cm3 organickej fázy a eluuje sa pri prietoku 60 cm3/minútu vodnou fázou.
Odoberá sa 2,5 litra nadbytočnej stacionárnej fázy, čo predstavuje retenciu 67,7 %.
Po priechode 200 cm’vodnej mobilnej fázy sa odoberá^ 360 frakcií s objemom 12 až 13 cm3. Frakcie 25 až 110 zahustení až na objem 200 cm3 poskytnú vo výťažku 87 % zrazeninu 46,5 g trihydrátu Taxoteru, s čistotou 99,1 %.> Príklad 3 Čistenie 10-desacetylbaccatinu III
Uskutoční sa odstredivá rozdeľovacia chromatografia v chromatografe SANKI HPCPC, série 1000 s použitím celkového objemu 245 cm3.
Rotor otáčajúci sa rýchlosťou 100 otáčok za minútu sa naplní v zostupnom móde simultánnym čerpaním organickej fázy pri prietoku 6 cm3/minútu a vodné fázy pri prietoku 3 cnr/minútu, ktoré sú súčasťou zmesi metylizobutylketónu, acetónu a vody v objemovom pomere 2:3:2.
Rýchlosť otáčania sa potom zvýši na 1200 otáčok za minútu, a potom sa urobí nástrek 1,5 g 10-desacetylbaccatinu III (surový, v kryštalickom stave) obsahujúceho
83,3 % 10-desacetylbaccatinu III a 3,4 %10-desacetyl-19-hydroxybaccatinu III.
Potom sa eluuje v zostupnom móde vodnou fázou pri prietoku 3 cm’/minútu a každé 2 minúty sa odoberajú frakcie s objemom 6 cm3.
10-Desacetyl-19-hydroxybaccatin III obsahujú frakcie 39 až 52.
Pri 61. frakcii sa smer elúcie obráti, pričom sa naďalej ako mobilná fáza použije organická fáza v zostupnom móde pri prietoku 5 cm’/minútu a každé 2 minúty sa odoberajú frakcie s objemom 10 cm3.
Frakcie 70 až 84, ktoré obsahujú 10-desacetylbaccatin III, sa zahustia pri zníženom tlaku. Po rekryštalizácii z 15 cm3 acetonitrilu sa získa 1,25 g 10-desacetylbaccatinu III solvatovaného acetonitrilom (1 mol/mol) vo forme bielych
SK 281542 Β6 kryštálov, ktorých čistota stanovená veľmi rýchlou chromatografiou je 98 %.
Korigovaný výťažok je 91,2 %.
Claims (9)
1. Spôsob čistenia 10-desacetylbaccatinu III a Taxoteru odstredivou rozdeľovacou chromatografiou medzi dve čiastočne miešateľné fázy tvorené vodou a nechlórovanými a netoxickými rozpúšťadlami zvolenými z množiny zahŕňajúcej alkoholy, étery, estery, ketóny a alifatické uhľovodíky, vyznačujúci sa tým, že na čistenie 10-desacetylbaccatinu III sa použije zmes alifatického uhľovodíka, esteru, alkoholu a vody, ktorej rozdeľovači koeficient medzi obidve fázy je 0,1 až 10, alebo zmes alifatických ketónov a vody, ktorej rozdeľovači koeficient medzi obidve fázy je 0,1 až 10, a na čistenie Taxoteru sa použije zmes alifatického uhľovodíka, esteru, alkoholu a vody, ktorej rozdeľovači koeficient medzi obidve fázy je 0,1 až 10.
2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že rozdeľovači koeficient medzi obidve fázy je 0,5 až5.
3. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že rozdeľovači koeficient medzi obidve fázy sa rovná 1.
4. Spôsob podľa niektorého z nárokov 1 až 3, v y značujúci sa tým, že na separáciu 10-desacetylbaccatinu III sa použije zmes heptánu, etylacetátu, metanolu a vody.
5. Spôsob podľa nároku 4, vyznačujúci sa t ý m , že sa použije zmes heptánu, etylacetátu, metanolu a vody v objemovom pomere 1:2:1:2.
6. Spôsob podľa niektorého z nárokov 1 až 3, v y značujúci sa tým, že sa použije zmes metylizobutylketónu, acetónu a vody.
7. Spôsob podľa nároku 6, vyznačujúci sa t ý m , že sa použije zmes metylizobutylketónu, acetónu a vody v objemovom pomere 2:3:2.
8. Spôsob podľa niektorého z nárokov 1 až 3, v y značujúci sa tým, že na čistenie Taxoteru sa použije zmes heptánu, etylacetátu, metanolu a vody.
9. Spôsob podľa nároku 8, vyznačujúci sa t ý m , že sa použije zmes heptánu, etylacetátu, metanolu a vody v objemovom pomere 2:4:3:2.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9303251A FR2703049B1 (fr) | 1993-03-22 | 1993-03-22 | Procédé de purification des taxoïdes. |
| PCT/FR1994/000300 WO1994021622A1 (fr) | 1993-03-22 | 1994-03-18 | Procede de purification des taxoides |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK116395A3 SK116395A3 (en) | 1996-01-10 |
| SK281542B6 true SK281542B6 (sk) | 2001-04-09 |
Family
ID=9445195
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1163-95A SK281542B6 (sk) | 1993-03-22 | 1994-03-18 | Spôsob čistenia 10-desacetylbaccatinu iii a taxoteru |
| SK1414-2000A SK282842B6 (sk) | 1993-03-22 | 1994-03-18 | Trihydrát (2R,3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy- 1beta,7beta,10beta-trihydroxy-9-oxo-11-taxen-13alfa-yl-3-terc- butoxykarbonylamino-3-fenyl-2-hydroxypropionátu |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1414-2000A SK282842B6 (sk) | 1993-03-22 | 1994-03-18 | Trihydrát (2R,3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy- 1beta,7beta,10beta-trihydroxy-9-oxo-11-taxen-13alfa-yl-3-terc- butoxykarbonylamino-3-fenyl-2-hydroxypropionátu |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5723635A (sk) |
| EP (1) | EP0690852B1 (sk) |
| JP (3) | JP3470721B2 (sk) |
| KR (1) | KR100320802B1 (sk) |
| CN (2) | CN1504465A (sk) |
| AT (1) | ATE149160T1 (sk) |
| AU (1) | AU687039B2 (sk) |
| CA (1) | CA2157905C (sk) |
| CZ (2) | CZ283363B6 (sk) |
| DE (1) | DE69401810T2 (sk) |
| DK (1) | DK0690852T3 (sk) |
| EE (1) | EE03100B1 (sk) |
| ES (1) | ES2098127T3 (sk) |
| FI (1) | FI119023B (sk) |
| FR (1) | FR2703049B1 (sk) |
| GE (1) | GEP20012581B (sk) |
| GR (1) | GR3022681T3 (sk) |
| HU (1) | HU221303B1 (sk) |
| LT (1) | LT3238B (sk) |
| LV (1) | LV11031B (sk) |
| NO (1) | NO312403B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ262917A (sk) |
| PL (1) | PL178496B1 (sk) |
| RU (1) | RU2125563C1 (sk) |
| SK (2) | SK281542B6 (sk) |
| UA (1) | UA43333C2 (sk) |
| WO (1) | WO1994021622A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA941968B (sk) |
Families Citing this family (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2696462B1 (fr) * | 1992-10-05 | 1994-11-25 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé d'obtention de la désacétyl-10 baccatine III. |
| FR2698871B1 (fr) | 1992-12-09 | 1995-02-24 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveau taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| FR2729666A1 (fr) * | 1995-01-25 | 1996-07-26 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procede de preparation du trihydrate du (2r, 3s)- benzoylamino-2-hydroxy-3-phenylpropionate de 4,10-diacetoxy- 2alpha-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1,7beta-dihydroxy-9-oxo- tax-11-en-13alpha-yle |
| US6150541A (en) * | 1995-12-14 | 2000-11-21 | Aventis Pharma S.A. | 4,10-β-diacetoxy-2α-benzoyloxy-5β,20-epoxy-1-hydroxy-9-oxo-19-norcyclopropa[g]t ax-11-en-13α-yl (2R,3S)-3-tert-butoxycarbonylamino-2-hydroxy-3-phenylpropionate dihydrate and its process of preparation |
| FR2750133B1 (fr) * | 1996-06-21 | 1998-08-28 | Ifremer | Procede de purification de phospholipides par chromatographie de partage centrifuge |
| US6174974B1 (en) | 1996-07-05 | 2001-01-16 | Bayer Aktiengesellschaft | Method for producing thermoplastic elastomers |
| US6066748A (en) * | 1997-12-17 | 2000-05-23 | Han; Man Woo | Process of extracting TAXOL® from taxus cuspidata |
| FR2774094B1 (fr) * | 1998-01-26 | 2001-04-13 | Ifremer | Procede de purification de sulfoquinovosyldiacylglycerol par chromatographie de partage centrifuge |
| US6136989A (en) * | 1998-12-30 | 2000-10-24 | Phytogen Life Sciences, Incorporated | Method for high yield and large scale extraction of paclitaxel from paclitaxel-containing material |
| US6891050B2 (en) * | 2001-08-10 | 2005-05-10 | Dabur India Limited | Process for the preparation of taxanes such as paclitaxel, docetaxel and structurally similar analogs |
| US6881852B2 (en) * | 2002-02-05 | 2005-04-19 | Dabur India Limited | Process of purification of paclitaxel and docetaxel |
| US7247738B2 (en) * | 2002-05-07 | 2007-07-24 | Dabur India Limited | Method of preparation of anticancer taxanes using 3-[(substituted-2-trialkylsilyl) ethoxycarbonyl]-5-oxazolidine carboxylic acids |
| US6900342B2 (en) * | 2002-05-10 | 2005-05-31 | Dabur India Limited | Anticancer taxanes such as paclitaxel, docetaxel and their structural analogs, and a method for the preparation thereof |
| US6838569B2 (en) * | 2002-12-16 | 2005-01-04 | Dabur India Limited | Process for preparation of paclitaxel trihydrate and docetaxel trihydrate |
| US8703982B2 (en) | 2003-03-17 | 2014-04-22 | Phyton Holdings Llc | Purification of taxanes |
| US7169307B2 (en) | 2004-09-02 | 2007-01-30 | Jian Liu | Process for the extraction of paclitaxel and 9-dihydro-13-acetylbaccatin III from Taxus |
| US7563814B2 (en) * | 2005-01-03 | 2009-07-21 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Olmesartan medoxomil with reduced levels of impurities |
| RU2457214C2 (ru) * | 2005-03-11 | 2012-07-27 | Вайет | Способ хроматографии в режиме слабого распределения |
| CN1300131C (zh) * | 2005-04-27 | 2007-02-14 | 浙江钱江生物化学股份有限公司 | 赤霉素ga3纯化分离方法 |
| KR20070088784A (ko) * | 2005-10-12 | 2007-08-29 | 시코르, 인크. | 도세탁셀의 결정형 및 이의 제조 방법 |
| JP2009533330A (ja) * | 2006-03-21 | 2009-09-17 | ドクター レディズ ラボラトリーズ リミテッド | ドセタキセルの多形体およびプロセス |
| FR2903104B1 (fr) * | 2006-07-03 | 2008-09-26 | Pierre Fabre Medicament Sa | Purification de la 10-dab iii par chromatographie de partage centrifuge |
| CA2667416C (en) * | 2006-10-20 | 2013-12-17 | Scinopharm Singapore Pte, Ltd. | Process for making crystalline anhydrous docetaxel |
| WO2009006590A2 (en) * | 2007-07-04 | 2009-01-08 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Docetaxel process and polymorphs |
| DE102008031208B4 (de) * | 2008-07-03 | 2010-03-25 | Technische Universität Dortmund | Prozess zur großtechnischen Produktion von Taxanen |
| PL388144A1 (pl) | 2009-05-29 | 2010-12-06 | Przedsiębiorstwo Produkcyjno-Wdrożeniowe Ifotam Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością | Solwaty (2R,3S)-3-tert-butoksykarbonylamino-2-hydroksy-3-fenylopropionianu 4-acetoksy-2α-benzoiloksy -5β,20-epoksy-1,7β,10β-trihydroksy-9-okso-taks-11-en-13α-ylu, sposób ich otrzymywania i zastosowanie |
| US8686165B2 (en) * | 2009-11-04 | 2014-04-01 | Emcure Pharmaceuticals Limited | Process for preparation of taxane derivatives |
| MX341082B (es) | 2010-05-03 | 2016-08-08 | Teikoku Pharma Usa Inc | Formulaciones de pro-emulsion de taxano no acuosas y metodos para hacer y usar las mismas. |
| US8842114B1 (en) | 2011-04-29 | 2014-09-23 | Nvidia Corporation | System, method, and computer program product for adjusting a depth of displayed objects within a region of a display |
| JO3685B1 (ar) | 2012-10-01 | 2020-08-27 | Teikoku Pharma Usa Inc | صيغ التشتيت الجسيمي للتاكسين غير المائي وطرق استخدامها |
| HUP1500603A2 (en) | 2015-12-11 | 2017-06-28 | Rotachrom Tech Kft | Process for the separation of 10-deacetyl baccatin iii |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2601675B1 (fr) * | 1986-07-17 | 1988-09-23 | Rhone Poulenc Sante | Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR2629819B1 (fr) * | 1988-04-06 | 1990-11-16 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation de derives de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii |
| MX9102128A (es) * | 1990-11-23 | 1992-07-08 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Derivados de taxano,procedimiento para su preparacion y composicion farmaceutica que los contiene |
| JPH04367829A (ja) * | 1991-06-17 | 1992-12-21 | Toppan Printing Co Ltd | 焼結体バリスタ素子の製造方法 |
| FR2678930B1 (fr) * | 1991-07-10 | 1995-01-13 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procede de preparation de derives de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii. |
| US5229526A (en) * | 1991-09-23 | 1993-07-20 | Florida State University | Metal alkoxides |
-
1993
- 1993-03-22 FR FR9303251A patent/FR2703049B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-03-04 LT LTIP1891A patent/LT3238B/lt not_active IP Right Cessation
- 1994-03-18 CN CNA031206395A patent/CN1504465A/zh active Pending
- 1994-03-18 CZ CZ972085A patent/CZ283363B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-03-18 DE DE69401810T patent/DE69401810T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-18 CZ CZ952442A patent/CZ283334B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-03-18 CA CA002157905A patent/CA2157905C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-18 SK SK1163-95A patent/SK281542B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1994-03-18 ES ES94910438T patent/ES2098127T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-18 NZ NZ262917A patent/NZ262917A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-03-18 RU RU95122764A patent/RU2125563C1/ru active
- 1994-03-18 JP JP52072194A patent/JP3470721B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-18 HU HU9502758A patent/HU221303B1/hu unknown
- 1994-03-18 CN CN94191548A patent/CN1119860A/zh active Pending
- 1994-03-18 AU AU62853/94A patent/AU687039B2/en not_active Expired
- 1994-03-18 KR KR1019950704029A patent/KR100320802B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-03-18 US US08/522,418 patent/US5723635A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-18 DK DK94910438.4T patent/DK0690852T3/da active
- 1994-03-18 GE GEAP19942884A patent/GEP20012581B/en unknown
- 1994-03-18 WO PCT/FR1994/000300 patent/WO1994021622A1/fr active Application Filing
- 1994-03-18 UA UA95094232A patent/UA43333C2/uk unknown
- 1994-03-18 EP EP94910438A patent/EP0690852B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-18 SK SK1414-2000A patent/SK282842B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1994-03-18 PL PL94310697A patent/PL178496B1/pl unknown
- 1994-03-18 AT AT94910438T patent/ATE149160T1/de active
- 1994-03-21 ZA ZA941968A patent/ZA941968B/xx unknown
- 1994-11-02 EE EE9400110A patent/EE03100B1/xx unknown
-
1995
- 1995-09-13 NO NO19953617A patent/NO312403B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-09-19 FI FI954423A patent/FI119023B/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-09-22 LV LVP-95-292A patent/LV11031B/lv unknown
-
1997
- 1997-02-27 GR GR960402769T patent/GR3022681T3/el unknown
- 1997-08-20 US US08/915,146 patent/US6008385A/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-08-20 US US09/377,488 patent/US6197980B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-02-06 JP JP2003029438A patent/JP4367829B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2003-02-06 JP JP2003029432A patent/JP3953428B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK281542B6 (sk) | Spôsob čistenia 10-desacetylbaccatinu iii a taxoteru | |
| US5969165A (en) | Isolation and purification of paclitaxel and other related taxanes by industrial preparative low pressure chromatography on a polymeric resin column | |
| JP4482555B2 (ja) | ポリエチレンイミン−結合樹脂を使用するタキサンおよびタキサン混合物の精製 | |
| WO2002038556A2 (en) | Process for mass production of gmp paclitaxel and related taxanes | |
| EP1818328A1 (en) | Chromatographic method for the isolation and purification of taxane derivatives | |
| WO1996034973A1 (en) | A method for mass production of taxol from taxus genus plant | |
| US7169307B2 (en) | Process for the extraction of paclitaxel and 9-dihydro-13-acetylbaccatin III from Taxus | |
| WO2004076435A1 (en) | Improved process for isolation and purification of paclitaxel from natural sources | |
| TW389759B (en) | Process for the pruification of taxoids | |
| CA2258066C (en) | Isolation and purification of paclitaxel, and other related taxanes by industrial preparative low pressure chromatography on a polymeric resin column |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| QB4A | Licence contract registered or granted |
Free format text: EXCLUSIVE LICENCE Name of requester: MAY & BAKER LTD., WEST MALLING, KENT, GB Effective date: 20070101 Free format text: NON-EXCLUSIVE LICENCE Name of requester: SANOFI-AVENTIS PHARMA SLOVAKIA S.R.O., BRATISL, SK Effective date: 20100420 |
|
| MK4A | Patent expired |
Expiry date: 20140318 |