CN1504465A - 塔佐泰勒三水合物 - Google Patents

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Abstract

用离心分配色谱法纯化紫杉化合物(塔佐泰勒、10－脱乙酰－将果赤霉素III)的方法。

Description

塔佐泰勒三水合物
本申请是申请日为1994年3月18日、申请号为94191548.4、发明名称为“紫杉化合物的纯化方法”这一专利申请的分案申请。
本发明涉及用离心分配色谱法纯化紫杉化合物(taxoides)的方法。
更具体地，本发明涉及一种塔佐泰勒(Taxotere)和10-脱乙酰浆果赤霉素III的纯化方法。
在例如EP0253738或EP0336841中或在PCT国际申请WO92/09589所描述的条件下，由紫杉叶提取的10-脱乙酰浆果赤霉素III可用于制备塔佐泰勒。
由紫杉叶提取得到的10-脱乙酰浆果赤霉素III，因其来源种类导致所含杂质主要是紫杉化合物类产物，例如，2α-苯甲酸基-4-乙酸基-5β，20-桥氧基-1β，7β，10β，13α，19-五羟基-9-氧代-11-紫杉烯(taxene)，2α-苯甲酸基-4-乙酸基-5β，20-桥氧基-1β、7α、10β、 13α-四羟基-11-紫杉烯或紫杉碱。
由10-脱乙酰浆果赤霉素III半合成法得到的塔佐泰勒含有的主要杂质是10-脱乙酰浆果赤霉素III中的杂质的酯化产物，以及来自例如其侧链2′位碳的差向异构作用的其他杂质。
10-脱乙酰浆果赤霉素III和塔佐泰勒本身一般都可采用液相色谱柱法，尤其是高效液相色谱(HPLC)二氧化硅柱法纯化。然而，如果这些方法特别适合纯化几十克，则它们往工业上延伸会遇到诸如消耗溶剂的量、被有毒残留物污染的载体(二氧化硅)的操作与销毁之类的限制，这些限制变得极为重要。
在构成毒性往往很高、很不稳定的产品的紫杉化合物的情况下，特别重要的是提出这样一些纯化方法，它们具有很高的生产率，不需要价格昂贵、使用和销毁成本高的固体载体，只需要使用少量的溶剂，并且连续生产很容易自动化。
现在已发现，并且正是构成本发明的目的，紫杉化合物的纯化，特别是塔佐泰勒和10-脱乙酰浆果赤霉素III的纯化，可采用离心分配色谱法(CPC)或高速逆流色谱法实施，其原理例如由A.Foucault和P.Rosset，Analusis，16(3)，157-167(1988)作过描述。
离心分配色谱法是通过以逻辑和自动方式相继建立平衡，使待分离的混合物组分在两种不相混溶的液相之间进行分配。
该方法的特点在于高效分配机制、固定相很强的保留性能、移动相的高速度，这些特点导致在几小时内实现充分分离。
离心分配色谱法需要使用能够提供两种部分混溶相的两种或多种溶剂。尽管具有这种特性的溶剂数量无限，但在工业上尤其重要的是使用不含氯、无毒的工业溶剂。在工业上可使用的危险性最小的溶剂中，可以列举诸如甲醇之类的醇、甲基异丁基酮之类的酮和正庚烷或异辛烷之类的脂族烃、甲基叔丁基醚之类的醚、乙酸乙酯之类的酯。
为了实现有效纯化，必需选择一种溶剂混合物，该混合物快速完全分离得到两相，它们的分配系数为0.1-10，优选为0.5-5，更优选为1附近。
分配系数(K)例如是10的产品，在上面相的溶解性比在下面相高10倍。因此，若上面的相是移动相，则很快被洗脱，若下面的相是移动相，则很长时间之后被洗脱，且分辨率低。相反地，当K在1附近时，其溶解度在两相中实际上是相同的，两种洗脱方式都能使用，或许能将这两种洗脱方式结合起来使用，以达到最大的分辨率。
在10-脱乙酰浆果赤霉素III的特殊情况下，脂族烃、酯、醇和水的混合物是特别适合的，如庚烷-乙酸乙酯-甲醇-水(以体积计为1-2-1-2)混合物，特别是脂族酮和水的混合物，如甲基异丁基酮-丙酮-水(以体积计为2-3-2)混合物。
此外，流动相的流量固定时，固定相保留(被待平衡固定相占据的该设备总体积的分数)应尽可能高，至少等于50％是必要的。
另外，为了提高生产率，能在受到转子所施加的最大压力制约的高流量下工作是特别有利的。
在塔佐泰勒的特定情况下，使用脂族烃、酯、醇和水的混合物是有利的，例如正庚烷-乙酸乙酯-甲醇-水(以体积计为2-4-3-2)体系，它的保留为80％，分配系数为约0.5，这样得到的峰很窄，可快速洗脱，于是生产率很明显地提高。
离心分配色谱法可采用任何能达到此效果的已生产的设备如由Yoichiro Ito[CRC crit.Rev.Anal.chem，17 65(1986)]或京都Sanki工程有限公司(日本)生产的设备实施。
当采用本发明方法得到塔佐泰勒和10-脱乙酰浆果赤霉素III时，本发明还涉及纯化的塔佐泰勒和10-脱乙酰浆果赤霉素III。
下述实施例表明本发明是如何实施的。
实施例1；塔佐泰勒的纯化
塔佐泰勒[即(2R，3S)3-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-2-羟基丙酸(4-乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20-桥氧基-1α，7β，10β-三羟基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-基)酯，是在EP0336841中描述的条件下，在乙酸存在下用锌处理下述化合物得到的：(2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-2-羟基-丙酸[4-乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20-桥氧基-1β-羟基-7β，10β-双-(2，2，2-三氯-乙氧基羰基氧)-9-氧代-11-紫杉烯-13α-基]酯。
将10克(2R，3S)3-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-2-羟基-丙酸[4-乙酸基-2α-苯甲酸基-5β、20-桥氧基-1β-羟基-7β，10β-双-(2，2，2-三氯乙氧基羰基氧)-9-氧代-11-紫杉烯-13α-基]酯溶入到150厘米3甲基叔丁基醚中，然后加10克锌。在蒸发至干后，得到灰色粉末，将该粉末放入反应器中。
然后搅拌，加入6厘米3乙酸和50厘米3乙腈的混合物，历时5分钟。在反应器外面用45℃水浴加热1小时。在冰浴中冷却后，在剧烈搅拌下加入850厘米3甲基叔丁基醚，然后用孔隙度为4的烧结玻璃器皿过滤锌盐和过量的锌。
将滤液浓缩至干这样得到沫状物(meringue)(12克)，立刻将它放到20厘米3乙酸乙酯、15厘米3甲醇、10厘米3正庚烷和10厘米3水中。
在Sanki LLI-07设备上进行离心分配色谱。使用各自配备有能够将压力限制到55巴的节流阀的两台活塞泵给离心机供料。一台泵借助选择阀输送两相中的一相或另一相；另一泵留给注入用。
在低旋转(200转/分)和高流量(110厘米3/分)下固定相填满该设备之后，立即进行注入。
由水相开始注入两相，并且用水相以流量60厘米3/分洗脱正庚烷-乙酸乙酯-甲醇-水(以体积计2-4-3-2)体系。回收1.9升固定相，即保留为71％，然后回收馏分，每个馏分为15厘米3。将第72-110个馏分合并，浓缩到体积140厘米3。过滤分离所生成的沉淀。这样得到5.2克塔佐泰勒三水合物，以内标归一化法测定达99.7％，产率为80.5％。
实施例2：塔佐泰勒的纯化
如实施例1那样操作，但使用82克(2R，3S)3-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-2-羟基丙酸[4-乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20-桥氧基-1β-羟基-7β，10β-双-(2，2，2-三氯-乙氧基羰基氧)-9-氧代-11-紫杉烯-13α-基]酯、82克锌和150厘米3由49.2厘米3乙酸和328厘米3乙腈组成的混合物，得到115克粗产物，该产物在理论上含有49.69克塔佐泰勒，即53克塔佐泰勒三水合物。
用450厘米3甲基叔丁基醚再提取上述粗产物，然后用总量450厘米3含15克氯化钠的水洗涤3次。合并的水相2次用200厘米3甲基叔丁基醚提取。将三次醚化提取物合并，浓缩至干。这样得到72克沫状物，它再用120厘米3甲醇溶解。
在得到的浅黄色溶液里，依次加入160厘米3乙酸乙酯、80厘米3水和80厘米3正庚烷。
于是得到总体积为460厘米3的二个透明液相，其上层只是总体积的约1/4而不是在无塔佐秦勒的情况下的35％。
离心分配色谱设备是以流量110厘米3/分和旋转速度为200转/分用有机相充满的。设备被充满后，将旋转速度提高到800转/分。加入水相，然后在注入有机相之后，用200厘米3有机相洗涤；再用水相以流量60厘米3/分洗脱。
回收2.5升过量固定相，即保留为67.7％。
在通过200厘米3移动水相后，回收360个馏分，每个馏分为12-13厘米3。第25-110个馏分浓缩至体积200厘米3，得到46.5克塔佐泰勒三水合物沉淀，其纯度为99.1％，产率为87.7％。
实施例3：10-脱乙酰浆果赤霉素III的纯化
在总体积245厘米3的Sanki HPCPC系列1000色谱仪上进行离心分配色谱分离。
通过将甲基异丁基酮-丙酮-水(按体积计为2-3-2)混合物以有机相流量6厘米3/分和水相流量3厘米3/分同时泵送，以下行方式使转子以100转/分旋转。
然后将旋转速度增加到1200转/分，再加入1.5克已结晶粗10-脱乙酰浆果赤霉素III，其含有83.3％10-脱乙酰浆果赤霉素III和3.4％10-脱乙酰-19-羟基浆果赤霉素III。
其后以下行方式用水相、流量为3厘米3/分洗脱，每隔2分钟回收馏分，每个馏分为6厘米3。
在第39-52个馏分中含有10-脱乙酰-19-羟基浆果赤霉素III。
在第61个馏分，反转洗脱方向，这时以上行方式使用有机相作为流动相，流量为5厘米3/分，并且每隔2分钟回收馏分，每个馏分为10厘米3。
第70-84个馏分含有10-脱乙酰浆果赤霉素III，将这些馏分减压浓缩。于15厘米3乙腈中重结晶之后，得到1.25克白色晶体状的、乙腈溶剂化的10-脱乙酰浆果赤霉素III(1摩尔/摩尔)采用内标归一化法由HPLC测定其纯度为98％。
产率(修正)是91.2％。

Claims (1)

1.(2R，3S)3-叔丁氧羰基氨基-3-苯基-2-羟基丙酸(4-乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20-桥氧基-1β，7β，10β-三羟基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-基)酯的三水合物或塔佐泰勒的三水合物。
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