NO310275B1 - Piperidinderivater med anxiolytisk effekt - Google Patents

Piperidinderivater med anxiolytisk effekt Download PDF

Info

Publication number
NO310275B1
NO310275B1 NO19994488A NO994488A NO310275B1 NO 310275 B1 NO310275 B1 NO 310275B1 NO 19994488 A NO19994488 A NO 19994488A NO 994488 A NO994488 A NO 994488A NO 310275 B1 NO310275 B1 NO 310275B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
sup
piperidine
fluorophenyl
butyl
spiro
Prior art date
Application number
NO19994488A
Other languages
English (en)
Other versions
NO994488L (no
NO994488D0 (no
Inventor
Ejner Knud Moltzen
Jens Kristian Perregaard
Original Assignee
Lundbeck & Co As H
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DK113191A external-priority patent/DK113191D0/da
Priority claimed from DK112991A external-priority patent/DK112991D0/da
Priority claimed from DK15792A external-priority patent/DK15792D0/da
Publication of NO994488L publication Critical patent/NO994488L/no
Application filed by Lundbeck & Co As H filed Critical Lundbeck & Co As H
Publication of NO994488D0 publication Critical patent/NO994488D0/no
Publication of NO310275B1 publication Critical patent/NO310275B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/20—Spiro-condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, ***e
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører anvendelse en klasse piperidinforbindelser som angitt i krav 1 og som har anxiolytisk effekt og som kraftig binder seg til sigmareseptorene og følgelig er anvendelige ved behandling av psykiske og neurologiske lidelser ved fremstilling av farmasøytiske preparater til behandling av angst, psykose, epillepsi, konvulsjon, bevegelsesforstyrrelser, motoriske forstyrrelser, amnesi, cerebrovaskulære sykdommer og senil demens av Alzheimer-type.
Forskjellige relaterte forbindelser er kjent fra tidligere teknikk.
Således beskriver US patentene nr. 3.686.186 og 3.745.165 spiro[ftalan-1,4'-piperidin]- og spiro[isokroman-3,41 - piperidin]-forbindelser som eventuelt har en benzyl-substituent på piperidin N-atomet. Ftalanforbindelsene sies å være anvendelige som antidepressive midler, noe som er utvist ved deres evne til å reversere reserpin hypotermia, mens isokromanforbindelsene er angitt å være anvendelige
som hypotriglyceridemiske midler.
Tysk utlegningsskrift nr. 2.458.176 og det tilsvarende US patent nr. 3.985.889 beskriver generisk bl.a. 1,3-dihy-drospiro[isobenzofuran-1,4'-piperidin]- eller 1,3-dihy-drospiro-[isobenzofuran-1,3'-pyrrolidin]-forbindelser substituert ved ring N-atomet med lavere alkyl, cykloalkyl eller f enyl (C2-4) alkyl og som eventuelt har en oksogruppe festet til furan- ringen. Forbindelsene er påstått å være anvendelige som beroligende midler som vist ved at de har den egenskap å oppvise effekter på oppførsel og reflekssenkning og på muskelavslapning, og de er også
hevdet å være anvendelige ved behandling av smerte som vist i 2-fenyl-1,4-kinon-indusert vridningsassay i mus. Imidlertid er det kun presentert farmakologiske data for én slik forbindelse uten en oksosubstituent i furanringen,
dvs. forbindelsen 1,3-dihydro-l'-metyl-spiro[isobenzofuran-1,4'-piperidin], og kun fire slike forbindelser med en
substituent som er forskjellig fra metyl på piperidin Il-åt omet er spesielt beskrevet, nemlig 1'-cyklopropylmetyl-, 11 -[3-(4-fluor-benzoyl)propyl],1'-[4,4-bis (4-fluorfenyl)butyl]- og 1'-acetyl-1,3-dihydro-spiro[isobenzofuran-1,4'-piperidin]. Det er ikke gitt noen indikasjon av effekt på sigmareseptorer.
Japansk patentpublikasjon JP Kokai 55 143.980 beskriver generisk bl.a. en meget bred klasse spiro[kroman-piperidin]-forbindelser som eventuelt er substituert ved piperidin N-atomet med en alkyl-, cykloalkyl-, allyl-, aryl-, aralkyl- eller arylcykloalkylgruppe og eventuelt substituert i kromanringen med en oksogruppe. Når det gjelder slike spiro-kromanforbindelser som ikke har noen oksosubstituent i kromanringen er imidlertid kun forbindelser som har en metyl-, fenyl- eller benzylgruppe ved piperidin N-atomet spesielt beskrevet. Disse forbindelser er hevdet å ha antiallergisk aktivitet og ingen antydning av aktivitet på det sentrale nervesystem er nevnt.
Europeisk patentsøknad nr. EP 0 414 289 Al beskriver generisk en klasse 1,2,3,4-tetrahydro-spiro[naftalen-1,4'-piperidin]-derivater og 1, 4-dihydrospiro[haftalen-1,4'-piperidin]-derivater substituert ved piperidin N-atomet med et "hydrokarbon" og påstått å ha selektiv sigma-reseptor-antagonistisk aktivitet. Uttrykket "hydrokarbon" som definert i nevnte patent, dekker alle mulige rettkjedede, cykliske, heterocykliske osv. grupper, men kun forbindelser som har benzyl, fenetyl, cykloalkylmetyl, furyl- eller tienylmetyl eller lavere alkyl eller alkenyl som "hydrokarbon"-substituenten ved piperidinnitrogenatomet er spesielt beskrevet. Forbindelsen er angitt å erstatte tritiert di-toylguanidin (DTG) fra sigmaseter med effekt større enn 200 nM. Som spesielt foretrukket forbindelse er det nevnt 1'-benzyl-1,2,3,4-tetrahydro-spiro[naftalen-1,4'-piperidin]. Europeisk patentpublikasjon nr. EP 0 445 974 A2 beskriver generisk de tilsvarende spiro[indan-1,4'-piperidin]- og spiro[benzocyklohepten-5, 4'-piperidin]-derivater. Igjen blir forbindelsene kun angitt å erstatte tritiert di-tolyl-guanidin (DTG) fra sigmaseter med effekt større enn 200 nM.
EP søknad nr. EP-A2-0 431 943 vedrører en ytterligere
ekstremt bred klasse spiropiperidinforbindelser substituert ved N-piperidinatomet. Nevnte forbindelser er hevdet å være anvendelige som antiarrytmiske midler og ved svekket hj erte-pumpefunksj on.
Den nevnte søknad eksemplifiserer flere forbindelser, hvorav hoveddelen inneholder en okso- og/eller en sulfonylamino-substituent i det spirocykliske ringsystem. Av de gjenværende forbindelser har hoveddelen en annen polar substituent, såsom nitro, amino, en fusert imidazogruppe osv. festet til spirokjernen og/eller de har enkelte polare substituenter, såsom sulfonylamino, nitro, amino osv. i substituenten på piperidin N-atomet. Videre har enkelte av forbindelsene heteroarylalkyl-substituenter på piperidin N-atomet, mens kun meget få av de forbindelser som er eksemplifisert, ikke har slike substituenter, dvs. et par 6-metoksy-spiro-[2H-l-benzopyran-2,4'-piperidiner] som har en fenylsubstituent på piperidin N-atomet og et par spiro[3H-l-benzopyran-3, 4'-piperidiner] som har en benzyl-, fenetyl-, heksyl- eller heptyl-substituent på piperidin N-atomet. Ingen antydning eller indikasjon på effekt av forbindelsene på sigmareseptorene er gitt.
US patent nr. 4.420.485 beskriver 11 -[3-(6-fluor-1,2-benzoisoxaol-3-yl)propyl]-spiro[benzofuran-2(H)-4'-piperidiner] som eventuelt har en eller to substituenter i benzofuranringen. Forbindelsene blir angitt å være anvendelige som antihypertensive midler. Ingen beskrivelse eller antydning av effekter i behandlingen av psykiske eller neurologiske lidelser er gitt.
Tysk utlegningsskrift nr. 28 27 874, tilsvarende til US patent nr. 4.251.538, beskriver generisk en klasse av 3-[4-(4-fenyl-piperidin-l-yl)-butyl]- eller 3-[4-(4-fenyl-tetrahydropyridyl-l-yl)-butyl]indolderivater, eventuelt substituert i indol-, piperidinyl- eller tetrahydropyridyl-og/eller fenylgruppene. Det hevdes at forbindelsene viser dopaminagonisteffekter og serotoningjenopptaknings inhi-berende effekter i det sentrale nervesystem, og følgelig at de er anvendelige ved behandlingen av Parkinsons sykdom og depresjon. Imidlertid er ingen dokumentasjon for slike effekter gitt i beskrivelsen, ingen farmakologiske data er i det hele tatt gitt, og slett ingen indikasjon eller antyd- ning av effekt på sigmareseptoren er gitt.
Ytterligere er hoveddelen av forbindelsene som er opplistet i beskrivelsen, hvorav innlysende kun et par faktisk har blitt fremstilt, tetrahydropyridylforbindelser og/eller de har en oksosubstituent i butylkjeden. Kun et par piperidylforbindelser uten en oksosubstituent i butylkjeden er nevnt, nemlig 3[4-(4-fenyl-l-piperidyl)-butyl]-indol og 1-metyl-, 1-fenyl- og 2-metyl-derivatene derav såvel som derivater derav substituert med halogen, metyl eller trifluormetyl i 4-fenylsubstituenten på piperidylgruppen derav. Med hensyn til fysiske data er kun smeltepunkt for én slik forbindelse gitt.
Internasjonal patentsøknad nr. WO 91/09594, publisert 11. juli 1991, angår bl.a. sigmareseptorligander som er 4-fenyl-piperidinforbindelser og som har en eventuelt substituert "heteroaryl"-alkyl, -alkenyl, -alkynyl, - alkoksy eller -alkoksy-alkyl-substituent på piperidin N-atomet. Uttrykket "heteroaryl"-alkyl er definert ved å nevne en meget bred klasse av slike substituenter. Imidlertid er kun fire N-substituerte 4-fenyl-piperidin-forbindeler spesielt beskrevet, som alle er 1-(fenyl-lavere alkyl)-4-fenyl-piperi-diner og kun fire forbindelser som har en "heteroaryl"-alkylsubstituent er spesielt nevnt, som alle er piperazin- (og ikke piperidin)-forbindelser. Forbindelsene er angitt å være antipsykotiske midler.
Fra studier av biologien og funksjonen av sigmareseptorer har det blitt presentert bevis for at sigmareseptorligander kan være anvendelige ved behandlingen av psykoser og bevegelsesforstyrrelser, såsom dystonia og forsinket dyskinesia, og motoriske forstyrrelser assosiert med Huntingtons chorea eller Tourettes syndrom og i Parkinsons sykdom (Walker, J. M. et al, Pharmacological Reviews, 1990, 42, 355). Den kjente sigmareseptorligand rimcasol viser kliniske effekter i behandlingen av psykose (Snyder, S. H., Largent, B. L., J. Neuropsychiatry 198 9, 1, 7) og en gruppe sigmareseptorligander har blitt beskrevet å utvise anti-hallusinogen aktivitet i dyremodeller (Internasjonal patent-publikasjon WO 9103243).
Videre har sigmareseptorligander blitt rapportert å være involvert i modulering av NMDA reseptormedierte hendelser i hjernen og å virke som anti-ischemiske midler i in vivo-forsøk (Rao, T. S. et al., Molecular Pharmacology, 1990, 37, 978). I tillegg til ischemi kan de være anvendelige ved behandling av andre, såsom NMDA-reseptormedierte hendelser, f.eks. epilepsi og kramper.
I tillegg har enkelte sigmareseptorligander blitt funnet å vise anti-hukommelsestapeffekter i en dyremodell (Early et al., Brain Research, 1991, 546, 281-286). Det er vist at sigmaligander influerer på sentrale acetylcholin-nivåer i dyremodeller (Matsuno et al. Brain Research 1992, 575, 315-319; Junien et al, Eur. J. Pharm. 1991, 200, 343-345) og kan følgelig ha potensiale ved behandling av senil demens av Alzheimer-type.
Endelig har enkelte guanidinderivater som har sigmaresep-toraktivitet blitt beskrevet å være anvendelige som anxiolytiske midler (Internasjonal patentpublikasjon WO 9014067).
Følgelig er midler som potensielt virker på sigmareseptorene i sentralnervesystemet antatt å være av potensiell nytte ved behandlingen av slike tilstander.
Det har nå blitt funnet at en viss klasse piperidinforbindelser binder til sigmareseptorer med styrker som generelt er 2-3 størrelsesordener høyere enn potensgrensen som er angitt i europeisk patentpublikasjon EP 0 414 289 Al. Videre har forbindelsene av nevnte klasse blitt funnet å vise anxiolytiske effekter i dyremodeller.
Nevnte klasse forbindelser består av forbindelser som har den generelle formel I
hvor R<1> er
en gruppe som har den generelle formel II:
hvor X er CHR<10>, 0, S, SO, S02 eller NR<10>, idet R<10> er hydrogen, eller fenyl, eventuelt substituert med en eller to substituenter uavhengig valgt fra et halogenatom: den stiplede linje kan være en binding; når den stiplede linje som strekker seg fra Y angir en binding, er Y lik N eller CH; eller når nevnte stiplede linje ikke angir en binding, er Y lik CH2, C=0 eller C=S;
Ra - Rd er uavhengig er hverandre valgt fra hydrogen, halogen, eller trifluormetyl;
U er CH2, 0 eller S;
Q<1> er en binding, og Q<2> er alkylen med 2-5 C-atomer,
R<2> og R<3> er uavhengig av hverandre hydrogen, eller de kan være bundet sammen for derved å danne en etylen- eller propylenbro;
R<4> til R<7> er uavhengig av hverandre valgt fra hydrogen, halogen, Ci-C6 alkyl, C1-C6 alkoksyl, hydroksyl, Ci-C6 alkyltio, Ci-C6 alkyl- eller di Ci-C6 amino, cyano, trifluormetyl, eller trifluormetyltio; og
Z<1> er halogen eller C1-C6 alkoksy, Z<2> er hydrogen og Z<3> er en binding, eller syreaddisjonssalter derav.
Følgelig fremskaffer foreliggende oppfinnelse anvendelsen av piperidinforbindelser med den ovenfor definerte generelle formel I eller syreaddisjonssalter for disse, for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av angst, psykose, epilepsi, kramper, bevegelsesforstyrrelser, motoriske forstyrrelser, hukommelsestap, cerebrovaskulære lidelser, senil demens av Alzheimertype eller Parkinsons sykdom.
Enkelte av forbindelsene av formel I kan eksistere som optiske isomere derav, og slike optiske isomere er også omfattet av oppfinnelsen.
Uttrykket alkyl er ment å bety en Ci-C2o rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe og på samme måte bety alkenyl en C2-
C2o rettkjedet eller forgrenet alkenylgruppe med en eller flere umettede bindinger i kjeden. Cykloalkyl betegner en karbocyklisk ring med 3 til og med 8 karbonatomer eller en bicyklisk eller tricyklisk karbocyklisk forbindelse, såsom adamantyl.
Uttrykkene lavere alkyl, lavere alkoksyl, lavere alkyltio osv. betegner slike forgrenede eller uforgrenede grupper som har fra 1 til og med 6 karbonatomer. Eksempler på slike grupper er metyl, etyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl, 2-metyl-2-propyl, 2-metyl-l-propyl, metoksy, etoksy, 1-propoksy, 2-propoksy, metyltio, etyltio, 1-propyltio, 2-propyltio, metylsulfonyl, etylsulfonyl eller lignende.
Halogen betyr fluor, klor, brom eller jod.
Uttrykket "sulfonyl" blit brukt i betydningen alkyl- eller aryl-substituert sulfonyl, og på lignende måte blir "acyl" brukt i betydningen alkyl- eller arylkarbonyl.
Syreaddisjonssaltene ifølge oppfinnelsen er farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene av formel I dannet med ikke-toksiske syrer. Eksempler på slike organiske salter er de med eplesyre, fumarsyre, benzosyre, ascorbinsyre, emboninsyre, ravsyre, oksalsyre, bis-metylensalicylsyre, metansulfonsyre, etandisulfonsyre, eddiksyre, propionsyre, vinsyre, salicylsyre, sitronsyre, glukonsyre, melkesyre, malinsyre, mandelsyre, kanelsyre, citrakonsyre, asparagin-syre, stearinsyre, palmitinsyre, itaconsyre, glykolsyre, p-amino-benzosyre, glutaminsyre, benzensulfonsyre og theofyllin eddiksyrer, såvelsom 8-halotheofylliner, f.eks. 8-brom-theofyllin. Eksempler på slike organiske salter er de med saltsyrer, hydrobromsyrer, svovelsyrer, sulfaminsyrer, fosforsyrer og salpetersyrer.
Bevegelsesforstyrrelsene og de motoriske forstyrrelser som kan behandles med preparatet ifølge oppfinnelsen er f.eks. dystonia og tardiv dyskinesia og motorisk forstyrrelse assosiert med Huntintons chorea eller Tourettes syndrom. Dystonia kan være akutt eller tardiv og kan være forårsaket av neurolepsi eller ha andre årsaker.
Cerebrovaskulære lidelser er slike lidelser som er forårsaket av cerebralt infarkt, cerebral blødning, cerebral arteriosklerose, subarachnoid blødning, cerebrale trom-boser, cerebral emboli eller lignende, f.eks. ischemi, hypoxia, anoxia.
Forbindelsene anvendt ifølge oppfinnelsen har blitt funnet å erstatte tritiert di-tolylguanidin (DTG) fra sigmaseter in vitro med effekter bedre enn omkring 40 nM, og størstedelen bedre enn 1 nM, dvs. de binder ved sigmareseptorene mye kraftigere enn sigmareseptorligandene såsom f.eks. BMY 14802 og rimcazol. Videre har de fleste av de foreliggende for- bindelser vist seg å være meget selektive ligander for sigmareseptorene. For eksempel, sammenlignet med 6i-adrenoreseptorene og dopamin D2-reseptorene har hoveddelen av foreliggende forbindelser blitt funnet å utvise størrelser på bindingsaffiniteter (henholdsvis IC50 alfa/sigma og dopamin/sigma) på 30-10000. Videre har forbindelsene vist seg å vise meget sterke anxiolytiske effekter i dyreoppførselsforsøk i ekstremt lave doser, dvs. med EC50-verdier i ng - ig/kg-området.
Spesielt foretrukne forbindelser er: 1-(4-Fluorfenyl)-3-[4-(4-(4-fluorfenyl)-1-piperidyl)-1-butyl]indol;
4-fluorfenyl-3-[4-(4-(4-fluorfenyl)-1-piperidinyl)-1-butyl]-5-trifluormetylindazol.
Foreliggende oppfinnelse vedrører også forbindelser som angitt i krav 3.
Foreliggende oppfinnelse fremskaffer også en farmasøytisk blanding omfattende minst én slik ny piperidinforbindelse som angitt i krav 3 eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav i kombinasjon med ett eller flere farmasøytisk akseptable bæremidler eller fortynningsmidler.
De farmasøytiske blandinger ifølge foreliggende oppfinnelse kan tilføres pasienten på enhver passende måte, f.eks. oralt i form av tabletter, kapsler, pulvere, siruper osv., eller parenteralt i form av oppløsinger for injeksjon. For å fremstille slike blandinger kan fremgangsmåter som er velkjent i faget brukes, og alle farmasøytisk akseptable bæremidler, fortynningsmidler, eksipienter eller andre additiver vanligvis brukt i faget, kan anvendes.
Passende blir forbindelsene ifølge oppfinnelsen tilført i enhetsdoseform inneholdende nevnte forbindelse i en mengde på omkring 0,01 til 50 mg.
Den totale daglige dose ligger vanligvis i området på omkring 0,05 - 100 mg, og mest foretrukket omkring 0,1 - 20 mg av den aktive forbindelse ifølge oppfinnelsen.
Forbindelsene av formel I kan fremstilles ved:
a) reduksjon av amidkarbonylet av en forbindelse av formel
III
hvor R<2->R7 og Z<1->Z<3> er som tidligere definert og R<11> er en slik gruppe at CH2-R<11> er en gruppe omfattet av definisjonen av R<1>; b) alkylering av en forbindelse av formel IV hvor R2-R7 og Z1-Z3 er som tidigere definert, med et alkyleringsmiddel av formel R<1->V, hvor R<1> er som tidligere definert og V er en passende avgående gruppe, såsom halogen, mesylat eller tosylat; c) reduktiv alkylering av aminer av formel IV med aldehyder av formel R<1:L->CH0 eller karboksylsyrer av formel R<n->COOH eller ketoner av formel R<12->CO-R<13> hvor R<2->R<7>, R11 og Z^Z<3> er som tidligere definert og R<12> og R13 er slike grupper at R<12->CH-R<13> er en gruppe omfattet av definisjonen av R<1>; d) reduksjon av C=Y<1->dobbeltbindingen i en forbindelse med formel V hvor Ra-Rd, X, U, Q<1>, Q2, R2-R7 og Zx<->Z<3> er som tidligere definert og Y<1> er CH eller N; e) oksydasjon av en forbindelse av formel VI til en oksoforbindelse av formel VII: hvor Ra-Rd, X, U, Q1, Q2, R<2->R<7>, og Z^Z3 er som tidligere definert; f) alkylering av en forbindelse av formel VIII for å erholde en forbindelse av generell formel I hvor X = NR<10>', idet R<10>' er lavere alkyl, alkenyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, cykloalkenyl eller cykloalkenylalkyl,
hvor Ra-Rd, Y, U, Q<1>, Q<2>, R<2>-R<7>, og Zx<->Z<3> er som tidligere definert, med et alkyleringsmiddel av formel R<10>'-V<1>, hvor
R<10>' er som tidligere definert og V<1> er en passende avgående gruppe, f.eks. halogen, mesylat eller tosylat; eller å acylere en forbindelse av formel VIII med et acyleringsmiddel av formel R<10>"-CO-Hal, hvor Hal er halogen og R<10>" er en gruppe som sammen med CH2 danner gruppen R10', og deretter redusere den acylerte forbindelse av formel VIII; g) arylering av en forbindelse av formel VIII for å erholde en forbindelse av generell formel I hvor X=NR<10>"', idet R10'" er eventuelt substituert fenyl eller heteroaryl, med et aryleringsmiddel av formel Ar-V<1> hvor Ar er eventuelt substituert fenyl eller heteroaryl og V<1> er som tidligere definert; h) for å erholde en forbindelse med den generelle formel I hvor X=N-CO-R<10>' eller N-CO-Ar, hvor R<10>' og Ar er som tidligere definert, å acylere en forbindelse med formel VIII med et acyleringsmiddel av formel R<10>'-CO-Hal eller Ar-CO-Hal, hvor Hal er som tidligere definert; i) for å erholde en forbindelse av generell formel I hvor X=N-S02-R<10>' eller N-S02-Ar, hvor R10' og Ar er som tidligere definert, å sulfonylere en forbindelse av formel VIII med et sulfonyleringsmiddel av formel R<10>'-SO2-Hal eller Ar-S02-Hal, hvor Hal er som tidligere definert; j) reduktiv alkylering av forbindelser av formel VIII med karbonylforbindelser av formel R<14->CO-R<15> hvor R<14> og R<15> er slike grupper at R<14->CH-R<15> er en gruppe R<10> som tidligere definert; k) å utføre en ringlukningsreaksjon av hydrazonet IX til indazolderivatet X
hvor Ra-Rd, U, Q<1>, Q<2>, R<2>-R<7>, R1<0> og Zx<->Z<3> er som tidligere definert og Hal er halogen;
1) å redusere det kvaterniserte pyridinderivat av formel
XI
hvor R<1->R<7>, Z<1> og V<1> er som tidligere definert;
hvoretter forbindelsen av formel I isoleres som den fri base eller et farmasøytisk akseptabelt syreadisjonssalt derav.
Reduksjonen i henhold til fremgangsmåte a) kan fortrinnsvis utføres i et inert organisk oppløsingsmiddel, såsom dietyleter eller tetrahydrofuran i nærvær av litiumaluminiumhydrid ved tilbakeløpstemperatur.
Amidene av formel III blir passende fremstilt ved å behandle piperidinderivater av formel IV med passende karboksylsyreklorider av formel R1:L-C0C1 i nærvær av base (kaliumkarbonat eller trietylamin). Når R<n->CH2 betegner en gruppe av formel -D-B-A-R, er de tilsvarende karboksylsyreklorider av formel R<11->C0C1 enten kommersielt tilgjengelige eller fremstilles i henhold til standard fremgangsmåter.
Når R<1:L->CH2 betegner en gruppe av formel II blir de tilsvarende karboksylsyreklorider av formel XII
hvor Ra-Rd, X, Y, U og Q<1> er som tidligere definert og Q<2>' er en slik gruppe at Q<2>'-CH2 er en gruppe Q<2> som tidligere definert, fremstilt fra de tilsvarende karboksylsyrer ved kjente fremgangsmåter.
Piperidinderivatene av formel IV, hvor Z<1> og Z<2> er bundet sammen, blir fremstilt som følger: Spiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin] i henhold til fremgangsmåten beskrevet av Marxer et al, J. Org. Chem. 1975, 40, 1427.
2,3-Dihydro-spiro[lH-inden-1,4<1->piperidin] og 3,4-dihydro-spiro[naftalen-1(2H),4'-piperidin] i henhold til fremgangs-måten beskrevet i fransk patent nr. 1.335.83.1.
1'-Metyl-spiro[benzo[c]tiofen-1(3H),4'-piperidin] i henhold til fremgangsmåten beskrevet av Parham et al, J. Org. Chem. 1976, 41, 2628. Det tilsvarende demetylerte derivat ble erholdt ved behandling med etylklorformiat, fulgt av alkalisk hydrolyse av det intermediære etylkarbamat.
1<1->Fenylmetyl-spiro[lH-2-benzopyran-4(3H),4'-piperidin] i henhold til metoden beskrevet av Yamamoto et al, J. Med. Chem. 1981, 24, 194. Det tilsvarende debenzylerte derivat erholdes ved hydrogenering i nærvær av en palladiumkatalysator.
3,4-Dihydro-l'-fenylmetyl-spiro[2H-l-benzopyran-2,4'-piperidin] erholdes i henhold til metoden beskrevet av Yamamoto et al, Chem. Pharm., Bull. 1981, 29, 3494. Det tilsvarende debenzylerte derivat erholdes ved behandlig med etylklorformiat fulgt av alkalisk hydrolyse av det intermediære etylkarbamat.
1'-Fenylmetyl-spiro[2H-l-benzopyran-2,4'-piperidin] erholdes i henhold til metoden beskrevet av Yamamoto et al. Chem. Pharm. Bull. 1981, 29, 3494. Det tilsvarende debenzylerte derivat erholdes ved hydrogenering med tilstedeværelse av en palladiumkatalysator.
1<1->Fenylmetyl-spiro[3H-2-benzopyran-3,4'-piperidin]-1(4H)-on i henhold til metoden beskrevet av Yamamoto et al, J. Med. Chem. 1981, 24. 194. Reduksjon med litium-aluminiumhydrid fulgt av behandling med fosforsyre i henhold til fremgangs-måten beskrevet av Marxer et al, J. Org. Chem. 1975, 40, 1427, gir 1,4-dihydro-l'-fenylmetyl-spiro [3H-2-benzopyran-3 , 4 ' -piperidin] , som blir debenzylert ved hydrogenering i nærvær av en palladiumkatalysator.
1<1->Benzylspiro[4H-l-benzopyran-4,4'-piperidin] erholdes ved en fremgangsmåte som er analog med metoden beskrevet i EP 0 414 289 Al for syntesen av 1'-benzyl-1,4-dihydrospiro[naf-talen-1, 4 ' -piperidin] . Hydrogenering i nærvær av en pal-
ladiumkatalysator ga 2,3-dihydrospiro[4H-l-benzopyran-4,41 - piperidin].
Spiro[1,3-benzodioksol-2,4'-piperidin] erholdes ved å koke under tilbakeløp l-etoksykarbonyl-4-piperidinon og cathecol i toluenbppløsning i nærvær av p-toluensulfonsyre med kontinuerlig fjerning av vann, fulgt av fjerning av benzylgruppen med hydrogenering i nærvær av en palladiumkatalysator.
Substituentene R2-R7 blir innført ved å anvende passende substituerte utgangsforbindelser ved metoder som er analoge med dem som er nevnt ovenfor.
Piperidinderivatene av formel IV hvor Z<1> og Z<2> ikke er bundet til hverandre fremstilles ved kjente metoder, se f.eks. US patent nr. 2.891.066; McElvain et al, J. Amer. Chem. Soc. 1950, 72, 3133; Bally et al, Chem. Ber. 1887(1987?), 20, 2590.
Alkylering av en forbindelse av formel IV i henhold til fremgangsmåte b) blir passende utført i et inert organisk oppløsningsmiddel, såsom en passende kokende alkohol eller keton, fortrinnsvis i nærvær av en base (kaliumkarbonat eller trietylamin) ved tilbakeløpstemperatur.
Alkyleringsreagensene av formel R<1->V hvor R<1> betegner -D-B-A-R hvor A er 0, S eller en binding, og D, B og R er som tidligere definert, fremstilles ved standard metoder ifølge litteraturen. De tilsvarende sulfoksyder og sulfoner blir erholdt ved oksydering av sulfidene i henhold til metoder velkjent i faget.
Slike alkyleringsmidler hvor A
representerer en gruppe
hvor W er 0 eller S, fremstilles ved metoden beskrevet i DE-OS nr. 2035370.
Preparatene av alkyleringsmidler av formel R<1->V hvor R<1 >betegner en gruppe som har den generelle formel II er illustrert ved eksempler i de følgende reaksjonsskjemaer. I formlene av reaksjonsskjemaene er Ra-Rd, V og Ar som tidligere definert, og E betegner en piperidylgruppe av generell formel IV. Indener av formel II blir passende fremstilt i henhold til Skjema 1, hvor Ra-Rd og V er som tidligere definert.
Fremgangsmåte 1 er en konvensjonell Reformatsky-kondensa-sjon utført med aktivert sink. Metode 2 består av en litiumaluminiumhydridreduksjon utført i et inert organisk oppløsningsmiddel, såsom dietyleter eller tetrahydrofuran ved tilbakeløpstemperatur.
Elimineringen i metode 3 blir fortrinnsvis utført i en passende alkohol, f.eks. metanol, i nærvær av en sterk mineralsyre, f.eks. konsentrert saltsyre. Fortrinnsvis er metode 4 behandling med metansulfonylklorid i nærvær av trietylamin eller diklormetan, noe som således gir det tilsvarende metansulfonat, men kan alternativt være en konversjon av hydroksygruyppen til et halogen ved hjelp av et passende reagens, f.eks. tionylklorid.
Indaner av formel II fremstilles i henhold til Skjema 2, hvor Ra-Rd og V er som tidligere definert.
Metode la er analog med metode 1, med den modifikasjon at elimineringen av vann utføres direkte på råproduktet ved hjelp av konsentrert saltsyre. Blandingen av isomere som erholdes, reduseres i henhold til Metode 2. En av isomerene som erholdes isoleres, mens den gjenværende blanding hydro-generes i en konvensjonell Parr-apparatur (Metode 5) i nærvær av en egnet edelmetallkatalysator, f.eks. palladium eller platina.
Indoler med formel II blir mest passende fremstilt enten fra indolalkansyre, eksemplifisert ved indolbutansyre som beskrevet i europeisk patentsøknad nr. 376607, eller i henhold til Skjema 3, hvor Ra-Rd, Ar og V er som tidligere definert.
Utgangs-indoksylesteren blir fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i US patent nr. 4.710.500 samt referanser deri. Alkyleringen i metode 5 blir utført i et inert, passende kokende, organisk oppløsingsmiddel, f.eks. en alkohol eller et keton, fortrinnsvis i nærvær av en base (kaliumkarbonat eller trietylamin). Dekarboksyleringen i metode 6 utføres fortrinnsvis termisk etter hydrolyse av diesteren til disyren, i et passende inert oppløsningsmiddel, f. eks. quinolin, dimetylformamid eller N-metyl-2-pyrrolidinon (NMP) i nærvær av kobber.
Indol-3-yloksypropylderivater kan også erholdes ved oppvarming av en blanding av 3-acetoksyindoler og 1,3-pro-pylenglykol i nærvær av svovelsyre, for derved å erholde 3-(indol-3-yloksy)-1-propanolderivater, som blir omdannet til de tilsvarenmde metansulfonater eller halogenider ved metode 4.
Benzofuraner og 2,3-dihydrobenzofuraner av formel II fremstilles i henhold til Skjema 4 og 5, hvor Ra-Rd og E er som tidligere definert.
Metode 7 er en konvensjonell konversjon til metyleteren ved behandling av karboksylsyren med tionylklorid fulgt av tilsetning av metanol til det intermediære karboksyl-syreklorid. 2,3-dihydrobenzofuraner erholdes ved reduksjon med magnesium (metode 8) ved dette trinn, mens benzofuranene erholdes ved å hoppe over dette trinn. Metode 9 består av konversjon av alkoholgruppen til det tilsvarende klorid ved hjelp av tionylklorid, fulgt av behandling med dimetylmalonat i et passende oppløsnings-middel, f.eks. NMP, i nærvær av base, fortrinnsvis kaliumtert-butoksyd. Metode 11 er lik metode 6, bortsett fra at dekarboksyleringen utføres uten tilsetning av kobber.
Metode 12 består av en konvensjonell konversjon av karboksylsyren til amidet via karboksylsyrekloridet. For-lengelse av sidekjeden blir utført ved konversjon av hydroksygruppen til kloridet ved behandling med fortrinnsvis tionylklorid i diklormetan i nærvær av et par dråper dimetylformamid (metode 13) , fulgt av behandling med et cyanidsalt, f.eks. kaliumcyanid, i et passende aprotisk dipolart oppløsningsmiddel, fortrinnsvis dimetylsulfoksyd, , ved 100-200°C (metode 14). Hydrolyse av cyanogruppen blir utført med mineralsyre ved høy temperatur (metode 15).
Benzo[b]tiofener og 2,3-dihydrobenzo[b]tiofener av formel II fremstilles ved metoder som er analoge med metodene beskre- vet i skjema 4 og 5. Benzo[b]tiofen-3-ylmetylok-syetylderivater fremstilles fra metylbenzo[b]tiofen-3-karboksylat ved reduksjon til metanolderivatet med litiumaluminiumhydrid, fulgt av alkylering med etylbromacetat og påfølgende reduksjon til benzo[b]tiofen-3-ylmetyloksyetanol-derivater som blir konvertert til mål-forbindelsene via metode 4. Benzofuran-3-ylmetyloksyetyl-derivater blir fremstilt på analog måte.
Benzo[b]tiofen-S,S-dioksyd-derivater erholdes ved oksydering av de tilsvarende benzo[b]tiofen-derivater i henhold til standard metoder fra litteraturen. 2,3-dihydroindoler av formel II fremstilles ved metoder som er analoge til metode d). Indoloner av formel II fremstilles ved metoder som er analoge til metode e). Indazoler av formel II fremstilles ved metoder som er analoge til metode j).
Reduktiv alkylering av aminer av formel IV i henhold til metode c) utføres ved standard prosedyre ifølge litteraturen. Aldehydene, karboksylsyrene og ketonene av henholdsvis formel R<n->CHO, R<n>COOH og R12-CO-R<13> er enten kommersielt tilgjengelige eller fremstilles i henhold til standard fremgangsmåter eller i henhold til metoder som er analoge med metodene beskrevet i skjemaene 1-5.
Reduksjon av C=Y<1> dobbeltbindingen i henhold til metode d) blir passende utført ved katalytisk hydrogenering i en alkohol med en platinakatalysator eller ved hydrogenering med diboran eller en diboranprecursor, såsom trimetylamin-eller dimetylsulfidkompleks i tetrahydrofuran eller dioksan fra 0°C til tilbakeløpstemperatur, fulgt av syrekatalysert hydrolyse av det intermediære boranderivat.
Alternativt kan dobbeltbindingen reduseres ved natriumbor-hydrid i metanol i nærvær av difluoreddiksyre (se f.eks. Berger et al, J. Med. Chem. 1977, 20, 600).
Oksydering av en forbindelse med formel VI i henhold til metode d) blir utført ifølge Szabo-Pustay et al., Synthesis, 1979, 276.
Alkylering, acylering eller sulfonylering av forbindelser av formel VIII i henhold til metodene f), h) og i) blir utført henholdsvis i et inert oppløsningsmiddel, såsom passende kokende alkohol eller keton, fortrinnvis i nærvær av en base (kaliumkarbonat eller trietylamin). Alkyleringsreagensene R<10>'-V<1>, acyleringsreagensene R10"-CO-V<1>, R^-CO-V<1> og
Ar-CO-V<1>, og Ar-CO-V<1> og sulfinyleringsreagensene R<1>°<,->S02-V<1 >og Ar-SC^-V<1> er henholdsvis kommersielt tilgjengelige eller blir fremstilt ved standard fremgangsmåter.
Arylering av en forbindelse av formel VIII i henhold til metode g) blir mest passende utført ved å anvende den velkjente Ullmann-reaksjon. Aryleringsreagensene Ar-V<1> er kommersielt tilgjengelige.
Reduktiv alkylering av forbindelser av formel VIII i henhold til metode j) blir utført ved standard metoder ifølge litteraturen.
Ringlukningen av forbindelser av formel IX i metode k) blir mest passende utført ved å varme opp en forbindelse med formel IX i et passende inert organisk oppløsningsmiddel, såsom dimetylformamid, i nærvær av en base, fortrinnsvis kaliumtert-butoksyd.
Hydrazoner av formel IX fremstilles i henhold til skjema 6, hvor Ra-Rd, R<10> og Hal er som tidligere definert.
Metode 16 er en addisjon av Grignard-reagenset av 4-klor-l-butanol til o-halo-benzonitriler under standard betingelser for Grignard-reaksjoner. Konversjon til hydrazonet (metode 17) blir utført ved tilbakeløp i etanol i nærvær av et hydrazin. Alternativt kan hydroksyderivatet som stammer fra metode 16 konverteres til aminet via det tilsvarende mesylat analogt til metode 4 og a) før konversjon av ketogruppen.
Reduksjonen i henhold til metode 1) blir mest passende utført ved katalytisk hydrogenering i en alkohol med en platinakatalysator. Forbindelser av formel V, VI og VIII blir fremstilt ved metodene a), b), j), k) eller 1). Forbindelser av formel XI blir fremstilt ved å behandle en forbindelse av formel R<1->V<1> med et 4-aryl-pyridin i en passende kokende alkohol.
I det følgende blir oppfinnelsen ytterligere illustrert ved eksempler, som imidlertid ikke skal betraktes som begrensende.
3-[4-(4-(3,4-Diklorfenyl)-1-piperidyl)-1-butyl]indol, 2dd, smp. 118-119°C.
5,6-Diklor-3[4-(4-(4-fluorfenyl)-1-piperidyl) -1-butyl]indol, 2ee, smp. 120-121°C.
3-[6-(4-(4-Fluorfenyl)-1-piperidinyl)-1-heksyl]indol, 2ff, smp. 90-91°C.
3-[4-(4-(2-Metoksyfenyl)-1-piperidinyl)-1-butyl]indol, oksalat, 2gg, smp. 183-188°C.
1'-[4-(l-Benzyl-3-indolyl)-1-butyl]-spiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin], 2hh, smp. 166-168°C.
3-[4-(4-(4-Fluorfenyl)-1-piperidyl)-1-butyl]indol-2-on, 2ii, smp. 108-110°C.
6-Fluor-l1 -(4-(3-indolyl)-1-butyl)spiro[isobenzofuran-1(3H), 4'-piperidin], 2jj, smp. 189-91°C.
Eksempel 3
1'-(4-(3-Cykloheksylimidazolidin-2-on-l-yl)-1-butyl)-spiro[isobenzofuran-1(3H),4<1->piperidin], hydroklorid, 3a.
En blanding av l-cykloheksyl-3-(4-klor-l-butyl)-2-imida-zolidinon (2,0 g, fremstilt ifølge metoden beskrevet i tysk OS 2035370), spiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin] (1,5 g), kaliumkarbonat (4,4 g) og kaliumjodid (0,1 g) i 60 ml metylisobutylketon ble kokt under tilbakeløp i 17 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen filtrert og oppløsningsmidlet fjernet in vacuo. Den gjenværende olje ble renset med kolonnekromatografi (silikagel, elueringsmiddel: etylacetat/heptan/trietylamin = 9:1:1). Tittelforbindelsen krystalliserte som hydrokloridet fra en aceton/eter-blanding ved tilsetning av en eterisk oppløsning av HC1. Utbytte: 1,9 g, smp. 203-207°C.
På lignende måte ble det også fremstilt: 1'(2-(3-Fenylimidazolidin-2-on-l-yl)-1-etyl)spiro[isobenzo-furan-1 ( 3H) , 4 ' -piperidin] , hydroklorid, 3b, smp. 151-154°C. 1'(3-(3-Fenylimidazolidin-2-on-l-yl)-1-propyl)spiro[iso-benzof uran-1 ( 3H) , 4 ' -piperidin] , hydroklorid, 3c, smp. 232-250°C.
1<1>(2-(3-Cykloheksylimidazolidin-2-on-l-yl)-1-etyl)spiro-[i-sobenzofuran-1(3H),4<1->piperidin], hydroklorid, 3d, smp. 160-161°C.
Eksempel 4
1'-Propyl-spiro[isobenzofuran-1(3H),4<1->piperidin], maleat, 4a
Til en blanding av spiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]
(3 g), kaliumkarbonat (5 g) og 100 ml vann i 100 ml toluen, ble propionylklorid (3 g) tilsatt dråpevis. Etter omrøring i 3 timer ved romtemperatur ble toluenfasen adskilt, vasket med vann og konsentrert in vacuo.
Den gjenværende olje ble oppløst i 100 ml tetrahydrofuran og litiumaluminiumhydrid (1 g) ble tilsatt. Etter 3 timers koking ved tilbakeløp ble reaksjonsblandingen avkjølt og vann (2 ml), 9N NaOH (1 ml) og vann (5 ml) suksessivt til-satt. Blandingen ble filtrert og konsentrert in vacuo, og tittelforbindelsen krystalliserte som maleatsaltet, 4a, fra etylacetat ved tilsetning av maleinsyre. Omkrystallisert fra aceton/eter-blanding. Utbytte: 0,7 g, smp. 107-109°C.
På lignende måte ble det også fremstilt: 1'-(5-Metyl-l-heksyl)-spiro[isobenzofuran-1(3H), 4'-piperidin], oksalat, 4b, smp. 162-164°C. 1'-(2-fenyl-l-etyl)-spiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin] , maleat, 4c, smp. 161-163°C. 11 -(3-fenyl-1-propyl)-spiro[isobenzofuran-1(3H),41-piperidin], maleat, 4d, smp. 142-144°C.
1'-(5-Fenyl-l-pentyl)-spiro[isobenzofuran-1(3H), 4'-piperidin], oksalat, 4e, smp. 115-117°C.
1'-(6-Fenyl-l-hekyl)-spiro[isobenzofuran-1(3H), 4 ' - piperidin], oksalat, 4f, smp. 156-157°C.
1<1->Oktadekanyl-spiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin],oksalat, 4g, smp. 208-210°C.
Eksempel 5
1'-[4-[1-(4-Fluorfenyl)-3-indolyl]-1-butyl]-spiro[isobenzo-furan-1 (3H) , 4 ' -piperidin] , 5a
En blanding av 2u (3 g), 1-fluor-4-jodbenzen (5 g), kobberpulver (0,5 g) og kaliumkarbonat (2 g) i 50 ml NMP ble holdt ved 160-170°C i 5 timer. Etter filtering ble vann tilsatt, fulgt av ekstraksjon med eter. Fjerning av opp-løsningsmiddel in vacuo ga en rød olje, som ble påført en kiselgelkolonne (elueringsmiddel: etylacetat) . Tittelforbindelsen, 5a, krystalliserte som oksalatsaltet fra aceton ved tilsetning av oksalsyre. Utbytte: 1,3 g, smp. 169-170°C.
På lignende måte ble det også fremstilt: 1, 4-Dihydro-l'-[4-[1-(4-Fluorfenyl)-3-indolyl]-1-butyl]-spiro
[3H-2-benzopyran-3,4<1->piperidin] maleat, 5b, smp. 142-143°C.
1'-[4-[1-(3-Tienyl)-3-indolyl]-1-butyl]spiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin], 5c, smp. 182-183°C.
1'-[4-[1-(2-Tienyl)-3-indolyl]-1-butyl]spiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin], 5d, smp. 198-202°C.
1'-[4-[1-(3-Furanyl)-3-indolyl]-1-butyl]spiro[iso-benzofuran-1 (3H) , 4 1 -piperidin] , 5e, smp. 141-142°C. 1' -(4-Fluorfenyl)-3-[4-(4-fenyl-l-piperidyl)-1-butyl]indol, oksalat, 5f, smp. 171-173°C.
1'-[4-[1-(4-Pyridyl)-3-indolyl]-1-butyl]spiro[isoben-zofuran-1 (3H) , 4 ' -piperidin] , oksalat, 5g, smp. 127-129°C.
Eksempel 6
1'-(4-(1-Metansulfonyl-3-indolyl)-1-butyl)spiro[isobenzo-furan-1 ( 3H) , 4 1 -piperidin] , oksalat, 6a
En oppløsning av NaOH (20 g) i vann (20 ml) ble avkjølt til 10°C, og en oppløsning av 4-(3-indolyl)-1-butanol (4 g) i metylenklorid (60 ml) ble tilsatt sammen med tetrabutyl-ammonium-hydrogensulfat (0,8 g). Metansulfonylklorid (2,5 ml) i metylenklorid (25 ml) ble tilsatt dråpevis ved 15°C, etterfulgt av omrøring i 20 min ved romtemperatur. Fasene ble separert og den organiske fase vasket med vann. Tørking over magnesiumsulfat og fjerning av oppløsningsmiddel in vacuo ga en olje som ble renset med kolonnekromatografi (kiselgel, elueringsmiddel: eter/metylenklorid/heptan = 1:1:1), noe som gav 1,8 g av en tung olje, 4-(1-metansulfo-nyl-3-indolyl)-1-butyl-metansulfonat, som ble omdannet til tittelforbindelsen ved metoden beskrevet i eksempel 2. Oksa-latsaltet krystalliserte fra aceton ved tilsetning av oksalsyre. Utbytte: 1,0 g, smp. 83-85°C.
På lignende måte ble det også fremstilt: 1'-(4-(l-p-Toluensulfonyl-3-indolyl)-1-butyl)spiro[iso-benzo-furan-1(3H),4<1->piperidin], oksalat, 6b, smp. 210-204°C.
6-Fluor-l'-(4-(1-(2-tienyl)sulfonyl-3-indolyl)-1-butyl)-spiro[isobenzofuran-1(3H),4<1->piperidin], oksalat, 6c, smp. 184-186°C.
Eksempel 7
1'-(4-(l-Acetyl-3-indolyl)-1-butyl)spiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin], oksalat, 7
En oppløsning av acetylklorid (0,8 ml) i metylenklorid (10 ml) ble tilsatt dråpevis ved 15°C til en blanding av 2u (1,8 g), natriumhydroksyd (1 g) og tetrabutylammonium-hydrogensulfat (0,2 g) i metylenklorid (40 ml). Etter omrøring ilt ved romtemperatur ble vann tilsatt, den organiske fase adskilt og tørket over magnesiumsulfat. Filtrering og fjerning av oppløsingsmiddel in vacuo gav en viskøs olje som ble renset med kolonnekromatografi (kiselgel, eluerings-middel: heptan/etylacetat/trietylamin = 60:40:4). Tittelforbindelsen krystalliserte som oksalatsaltet fra aceton ved tilsetning av oksalsyre. Utbytte 0,45 g, smp. 139-140°C.
Eksempel 8
1'-[3-[1-(4-Fluorfenyl)-3-indolyloksy]-1-propyl]spiro[iso-benzof uran-1 ( 3H) , 4 ' -piperidin] , oksalat, 8a
En blanding av 3-acetyloksy-l-fenylindol (24 g) , 1,3-dihydroksypropan (240 ml) og konsentrert svovelsyre (10 ml) ble oppvarmet til 80°C i 2 timer. Vann ble tilsatt, fulgt av ekstraksjon med eter. Eterfasen ble tørket over magnesiumsulfat, etterfulgt av fjerning av oppløsingsmiddel in vacuo, noe som gir 3-(1-fenyl-3-indolyloksy)-1-propanol, som er tilstrekkelig ren for bruk i neste trinn. Tittelforbindelsen ble erholdt ved metoden beskrevet i eksempel 2 ved å bruke spiro[isobenzofuran-1(3H),4<1->piperidin] og krystalliserte som oksalatsaltet fra aceton ved tilsetning av oksalsyre. Utbytte 2 g, smp. 151-154°.
På lignende måte ble det også fremstilt: 1'-[3-[6-Klor-l-(4-fluorfenyl)-3-indolyloksy]-1-propyl]-spiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin], oksalat, 8b, smp. 180-181°C.
1'-[3-[5-Klor-l-(4-fluorfenyl)-3-indolyloksy]-1-propyl]-spiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin], oksalat, 8c, smp. 115-118°C.
5-Klor-l-(4-fluorfenyl)-3-[3-(4-(4-metylfenyl)-1-piperidinyl) -1-propyloksy]indol, 8d, smp. 111-112°C.
Eksempel 9
1'-[4-[1-(4-Fluorfenyl)-3-indolyl]-1-butyl]spiro[1H-2-benzopyran-4(3H),4<1->piperidin], maleat, 9a
En tetrahydrofuranoppløsning (500 ml) av metyl 4-(3-indolyl)-butyrat (103 g) ble tilsatt dråpevis til en suspensjon av litiumaluminiumhydrid (25 g) in tetrahydrofuran (1000 ml) ved 40°C, etterfulgt av omrøring ilt ved romtemperatur. Vanlig opparbeidelse gav 4-(3-indolyl)-1-butanol (96 g) som en olje. Årylering med l-fluor-4-jodbenzen i henhold til metoden i eksempel 5 gav 4-[l-[4-fluorfenyl)-3-indolyl]-1-butanol, som ble omdannet til tittelforbindelsen 9a ved metoden beskrevet i eksempel 2 ved å bruke spiro[1 H-2-benzopyran-4(3H) , 4'-piperidin]. Maleat- saltet krystalliserte fra aceton ved tilsetning av maleinsyre. Utbytte: 1,5 g, smp. 189-190°C.
På lignende måte ble det også fremstilt: 1'-[4-[5-Fluor-l-(4-fluorfenyl)-3-indolyl]-1-butyl]spiro-[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin], oksalat, 9b, smp. 164-165°C. 1'-[4-[1-(4-Fluorfenyl)-3-indolyl]-1-butyl]spiro[benzo-[c]tiofen-l(3H),4<1->piperidin], maleat, 9c, smp. 179-180°C. 8'-[4-[1-(4-Fluorfenyl)-3-indolyl]-1-butylspiro[isobenzo-furan-1 ( 3H) , 4 1 -piperidin] , hydroklorid, 9d, smp. 161-162°C. 6- Fluor-l'-[4-[1-(4-fluorfenyl)-3-indolyl]-1-butyl]spiro-(isobenzofuran-1(3H),4<1->piperidin], hydroklorid, 9e, smp. 227-231°C. 1'-[4-[1-(4-Fluorfenyl)-3-indolyl]-1-butyl]-6-isopropyl-spiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin] , oksalat, 9f, smp. 129-144°C. 7- Fluor-l'-[4-[1-(4-fluorfenyl)-3-indolyl]-1-butyl]spiro-[isobenzofuran-1(3H),4<1->piperidin],oksalat, 9g, smp. 186-18 9°C. 1'-[4-[1-(4-Fluorfenyl)-3-indolyl]-1-butyl]-5-metylspiro-[isobenzofuran-1(3H)-4'-piperidin], oksalat, 9h, smp. 154-156°C. 1'-[4-[1-(4-Metylfenyl)-3-indolyl]-1-butyl]spiro[2H-2-benzopyran-4(3H),4'-piperidin], fumarat, 9i, smp. 186-188°C. 1'-[4-[5-Fluor-l-(3-tienyl)-3-indolyl]-1-butyl]-spiro[iso-benzof uran-1 ( 3H) , 4 ' -piperidin] , fumarat, 9j, smp. 184-86°C. I<1->[4-[1-(3-Pyridinyl)-3-indolyl]-1-butyl]spiro[1H-2-benzopyran-4(3H),4'-piperidin], fumarat, 9k, smp. 185-187°C. 1-(4-Fluorfenyl)-3- [4-(4-(4-fluorfenyl)-1-piperidyl)-1-butyl]indol, oksalat, 91, smp. 190-191°C. 1-(4-Fluorfenyl)-3-[4-(4-(4-metylfenyl)-1-piperidyl)-1-butyl]indol, maleat, 9m, smp. 130-132°C. 1-(4-Fluorfenyl)-3-[4-(4-(4-isopropylfenyl)-1-piperidyl)-1-butyl]indol, maleat, 9n, smp. 160-162°C. 1-(4-Fluorfenyl)-3-[4-(4-(4-dimetylaminofenyl)-1-piperidyl)-1-butyl]indol, fumarat, 9o, smp. 180-182°C. l-Fenyl-3-[4-(4-(4-fluorfenyl)-1-piperidyl)-1-butyl]indol-oksalat, 9p, smp. 174-176°C. 11 -[4-(1-(2-Tiazolyl)-3-indolyl)-1-butyl]spiro[isobenzo-furan-1 (3H) , 4 '-piperidin] , fumarat, 9q, smp. 165-167°C. 6-Trifluormetyl-1'-[4-[1-(4-fluorfenyl)-3-indolyl]-1-butyl]-spiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin], fumarat, 9r, smp. 100-105°C.
4-Fluor-l'[4-[1-(4-fluorfenyl)-3-indolyl]-1-butyl]spiro-[isobenzofuran-1(3H) , 4'-piperidin], oksalat, 9s, smp. 160-163°C.
1-(4-Fluorfenyl)-3-[4-(4-(3-trifluormetylfenyl)-1-piperidyl)-1-butyl]indol, maleat, 9t, smp. 112-113°C. 2,3-Dihydro-l'-[4-[1-(4-fluorfenyl)-3-indolyl]-1-butyl]spiro[4H-l-benzopyran-4,4'-piperidin], oksalat, 9u, smp. 187-92°C.
6-Fluor-l'-[4-[5-fluor-l-(4-fluorfenyl)-3-indolyl]-1-butyl]-spiro[isobenzofuran-1(H),4'-piperidin], oksalat, 9v, smp. 144-146°C.
Eksempel 10
1'-(4-(Benzo[b]tiofen-3-yl)-1-butyl)spiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin], maleat, 10a
En oppløsning av metylbenzo[b]tiofen-3-ylacetat (69 g) i tørr tetrahydrofuran (100 ml) ble tilsatt dråpevis til en suspensjon av litiumaluminiumhydrid (10 g) i tørr tetra-hydrofuran (500 ml) ved romtemperatur, fulgt av koking ved tilbakeløp i 1 time. Hydrolyse med vann, filtrering og fjerning av oppløsningsmiddel gav en olje som ble påført en kiselgelkolonne (elueringsmiddel : metylenklorid), noe som gir 34,5 g benzo[b]tiofen-3-yl-etanol som en olje. Produktet ble oppløst i 200 ml metylenklorid, tionylklorid
(20 ml) ble tilsatt, fulgt av koking ved tilbakeløp i 5 timer. Fjerning av oppløsningsmiddel og overskuddd av tionylklorid in vacuo gav 3-(2-klor-l-etyl)-benzo[b]tiofen som en olje (45 g). Kloridet ble omdannet til 4-benzo[b]-t-iofen-3-yl-l-butanol via behandling med dimetylmalonat, fulgt av hydrolyse, dekarboksylering og reduksjon i henhold til metoden beskrevet i eksempel 11.
Tittelforbindelsen 10a ble fremstilt fra 4-benzo[b]tiofen-3-yl-l-butanol og spiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin] ved metoden beskrevet i eksempel 2.
Utbytte: 2,2 g, smp. 144-145°C.
På lignende måte ble det også fremstilt: 1,4-Dihydro-l1 -(4-(benzo[b]tiofen-3-yl)-1-butyl)spiro[3H-2-benzopyran-3,4<1->piperidin], maleat, 10b, smp. 172-173°C. 1'-(4-(5-Metylbenzo[b]tiofen-3-yl)-1-butyl)spiro[isobenzo-furan-1 ( 3H) , 4 ' -piperidin] , maleat, 10c, smp. 164-165.
Eksempel 11
2,3-Dihydro-5-fluor-3-[3-(4-(4-fluorfenyl)-1-piperidinyl)-1-propyl]benzofuran, lia
Til en suspensjon av 5-fluorbenzofuran-3-karboksylsyre (118
g) i 800 ml diklormetan ble tionylklorid (200 ml) og dimetylformamid (1 ml) tilsatt. Etter koking ved tilbakeløp
i 3 t ble reaksjonsblandingen konsentrert in vacuo og den gjenværende olje oppløst i 800 ml diklormetan. Metanol (1,5 1) ble langsomt tilsatt, og blandingen ble omrørt ilt. Fjerning av oppløsningsmidler in vacuo etterlot metyl-5-fluorbenzofuran-3-karboksylat (125 g) som en olje. Oljen ble oppløst i metanol (1,8) og magnesiumspon (7 g) ble tilsatt. Etter at reaksjonen hadde startet, ble ytterligere magnesium (80 g) tilsatt porsjonsvis i løpet av 1,5 t under opprettholdelse av reaksjonstemperaturen ved 30-40°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt ilt, fulgt av tilsetning av vandig ammoniumklorid. Ekstraksjon med eter, tørking av eterfasen over natriumsulfat, fulgt av fjerning av opp-
løsningsmidlet in vacuo etterlot en viskøs olje, metyl 2,3-dihydro-5-fluorbenzofuran-3-karboksylat (120 g).
Oljen ble oppløst i 500 ml tørr eter og tilsatt dråpevis til en suspensjon av litiumaluminiumhydrid (32 g) i 600 ml tørr eter. Blandingen ble kokt under tilbakeløp i 3 t fulgt av hydrolyse med vann. Filtrering og fjerning av oppløsningsmiddel in vacuo gav 2,3-dihydro-5-fluor-3-hydroksymetyl-benzofuran (95 g), som ble omdannet til 155 g 2,3-dihydro-5-fluorbenzofuran-3-ylmetyl metansulfonat ved metoden beskrevet i eksempel 2.
Dimetylmalonat (262 g) ble oppløst i NMP (2 1) og kalium-tert-butoksyd (202 g) ble tilsatt porsjonsvis under opprettholdelse av temperaturen ved 15-20°C. Blandingen ble oppvarmet til 60°C, og en oppløsning av 2,3-dihydro-5-fluorbenzofuran-3-ylmetyl-metansulfonat (155 g) i NMP ble tilsatt dråpevis. Blandingen ble omrørt i 4 timer ved 70-75°C fulgt av tilsetning av kaldt vann. Ekstraksjon med eter, tørking av eterfasen over magnesiumsulfat fulgt av fjerning av oppløsningsmidlet in vacuo gav dimetyl-2-(2,3-dihydro-5-fluorbenzofuran-3-ylmetyl)malonat (160 g) som en olje, som var tilstrekkelig ren for videre syntese.
Oljen ble oppløst i 2 1 etanol, og en blanding av 120 g fast kaliumhydroksyd og 200 ml vann ble tilsatt, fulgt av koking ved tilbakeløp i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert in vacuo, vann ble tilsatt, fulgt av ekstraksjon med eter. Vannfasen ble surgjort med konsentrert saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Tørking av den organiske fase over magnesiumsulfat og fjerning av opp-løsningsmidlet in vacuo gav en viskøs olje, som ble oppløst i NMP (1 1) og holdt ved 150°C i 2 t. Tilsetning av vann og ektraksjon med eter ga, etter tørking over magnesiumsulfat og fjerning av oppløsningsmiddel in vacuo, 77 g av 3-(2,3-dihydro-5-fluorbenzofuran-3-yl)-propionsyre. Reduksjon med litiumaluminiumhydrid ved metoden beskrevet ovenfor gav 51 g 3-(2, 3-dihydro-5-fluorbenzofuran-3-yl)-1-propanol som ble omdannet til 3- (2,3-dihydro-5-fluor-benzofuran-3-yl)-1-propyl metansulfonat ved metoden beskrevet i eksempel 2. Tittelforbindelsen lia, ble fremstilt fra 3-(2,3-dihydro-5-fluor-benzofuran-3-yl)-1-propyl-metansulfonat (4,2 g) og 4-(4-fluorfenyl)piperidin (5,5 g) ved metoden beskrevet i eksempel 2. Utbytte: 1,8 g. smp. 83-85°C.
På lignende måte ble det også fremstilt: 1'-[3-(2,3-Dihydro-5-fluor-benzofuran-3-yl)-1-propyl]-spiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin], 11b, smp. 62-63°C.
Eksempel 12
1'-[4-(2,3-Dihydro-5-fluor-benzofuran-3-yl)-1-butyl]-spiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin] , oksalat, 12 3- (2, 3-Dihydro-5-fluor-benzofuran-3-yl)-1-propanol, fremstilt som beskrevet i eksempel 11 (51 g), ble oppløst i 300 ml diklormetan og 0,5 ml dimetylformamid ble tilsatt.
I løpet av 20 minutter ble 50 ml tionylklorid tilsatt dråpevis, fulgt av omrøring i 3 timer. Iskaldt vann ble tilsatt, den organiske fase adskilt, tørket over magne-siumsulf at og konsentrert in vacuo for å gi 4 6 g av 3(3-klor-l-propyl)-2,3-dihydro-5-fluor-benzofuran som en olje. Natriumcyanid (12 g) ble suspendert i dimetylsulfoksyd (180 ml) og oppvarmet til 80°C. En oppløsning av 3-(3-klor-l-propyl)-2,3-dihydro-5-fluor-benzofuran (42 g) i 40 ml dimetylsulfoksyd ble tilsatt dråpevis, fulgt av oppvarming til 140°C i 15 min. Etter avkjøling ble eter og vann tilsatt, eterfasen ble adskilt, vasket med vann og tørket over magnesiumsulfat. Fjerning av oppløsningsmidlet in vacuo etterlot en viskøs olje som ble påført en kiselgelkolonne, noe som gav 4-(2,3-dihydro-5-gluor-benzofuran-3-yl)butyronitril som en olje (20 g).
Cyanidet ble oppløst i 100 ml iseddiksyre, etterfulgt av tilsetning av konsentrert saltsyre (200 ml). Etter koking ved tilbakeløp i 5 t ble vann tilsatt, fulgt av ekstraksjon med etylacetat. Tørking av den organiske fase over magne-siumsulf at og fjerning av oppløsningsmidlet in vacuo gav 4- (2, 3-dihydro-5-fluor-benzofuran-3-yl)smørsyre (20 g). Syren (8 g) ble oppløst i 50 ml diklormetan og 0,5 ml dimetylformamid ble tilsatt. Tionylklorid (20 ml) ble tilsatt, fulgt av koking ved tilbakeløp i 1,5 t. Reaksjonsblandingen ble konsentrert to ganger med heptan in vacuo, noe som gav 4-(2,3-dihydro-5-fluor-benzofuran-3-yl)-smørsyre-klorid (7 g) som en olje. En oppløsning av spiro-[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin] (2 g) og trietylamin (3 ml) i diklormetan (50 ml) ble avkjølt til 5°C og en oppløsning av 4-(2,3-dihydro-5-fluor-benzofuran-3-yl)-smørsyreklorid (3 g) i diklormetan (25 ml) ble tilsatt dråpevis. Etter omrøring ilt ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen vasket med saltvann og tørket over magnesiumsulfat. Fjerning av oppløsningsmidlet in vacuo gav 4,4 g av en viskøs olje, som ble oppløst i 25 ml tørr tetra-hydrofuran og tilsatt dråpevis til en suspensjon av litium-aluminiumhydrid (2,6 g) i 60 ml tørr tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 2 t og hydrolysert med vann. Filtrering og fjerning av oppløsningsmiddel in vacuo gav en viskøs olje som ble påført en kiselgelkolonne (elueringsmiddel: heptan/etylacetat/trietylamin=70:25:5), noe som gav 2,9 g av tittelforbindelsen, 12, som krystalliserte som oksalatsaltet fra aceton ved tilsetning av oksalsyre. Utbytte: 2,2 g, smp. 102-103°C.
Eksempel 13
1'-[4-(2,3-Dihydro-3-indolyl)-1-butyl]spiro[1,3-benzo-dioksol-2,4'-piperidin], oksalat, 13a
Til en oppløsning av 25b (4 g) og BH3-NMe3 (10 g) i 100 ml dioksan ble konsentrert saltsyre (12 ml) tilsatt. Etter omrøring i 0,5 t ble blandingen kokt under tilbakeløp i 2 t. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og 6N saltsyre (40 ml) ble tilsatt, fulgt av koking ved tilbakeløp ilt. Reak-sjonsblandingen ble gjort alkalisk med vandig natriumhydroksyd og ekstrahert med diklormetan. Tørking av den organiske fase over magnesiumsulfat og fjerning av oppløsningsmidlet in vacuo gav en orange olje, som ble påført en kiselgelkolonne (elueringsmiddel: etylacetat/heptan/trietylamin = 70:28:2). Tittelforbindelsen, 13a, krystalliserte som oksalatsaltet fra aceton ved tilsetning av oksalsyre. Utbytte: 2,3 g, smp. 182-184°C.
På lignende måte ble det også fremstilt: 11 -[4-(2,3-Dihydro-3-indolyl)-1-butyl]spiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin], oksalat, 13b, smp. 161-164°C. 1'[4-(2,3-dihydro-3-indolyl)-1-butyl]spiro[lH-2-benzopyran-4(3H),4'-piperidin], oksalat, 13c, smp. 105-107°C. 2,3-Dihydro-3-[4-(4-(2-metoksyfenyl)-1-piperidinyl)-1-butyl]indol, oksalat, 13d, smp. 160-162°C.
Eksempel 14
1'-[2-[5-Klor-l-(4-fluorfenyl)-3-indolyloksy]-1-etyl]spiro-[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin], oksalat, 14a
Til en oppløsning av metyl 5-klor-l-(4-fluorfenyl)-3-indolon-2-karboksylat (50 g) og kaliumkarbonat (40 g) i 500 ml aceton ble etylbromacetat (35 g) i 100 ml aceton tilsatt dråpevis under tilbakeløpstemperatur. Etter koking ved tilbakeløp i 6 timer ble blandingen filtrert og oppløsningsmidlet fjernet in vacuo. Tilsetning av vann og ekstraksjon med eter gav etter tørking over magnesiumsulfat og fjerning av oppløsningsmiddel in vacuo en viskøs olje, metyl-5-klor-3-etyloksykarbonylmetoksy-l-(4-fluorfenyl)-indol-2-karboksylat, 62 g. Oljen ble oppløst i 800 ml etanol og 30 g kaliumhydroksyd ble tilsatt. Koking ved tilbakeløp i 4 timer, tilsetning av 4 1 knust is fulgt av surgjøring med saltsyre gav et farge- løst fast stoff, som ble oppløst i 250 ml NMP. Kobberbronse (5 g) ble tilsatt, og blandingen ble holdt ved 200°C i 4 timer. Tilsetning av vann og ekstraksjon med etylacetat gav, etter tørking over magnesiumsulfat og fjerning av oppløsningsmiddel in vacuo, 27 g 5-klor-l-(4-fluorfenyl)-3-indolyloksy-eddiksyre.
Syren ble oppløst i 500 ml tetrahydrofuran og litiumaluminiumhydrid (4 g) ble tilsatt. Etter koking ved tilbakeløp i 3 timer ble reaksjonsblandingen hydrolysert med vann, filtrert og konsentrert in vacuo for å gi 18 g av 5-klor-l-(4-fluorfenyl)-3-(2-hydroksyeyloksy)-indol som en
ol je.
Oljen ble oppløst i 250 ml diklormetan og trietylamin (10 ml) ble tilsatt. Metansulfonylklorid (10 ml) ble tilsatt dråpevis ved 0-5°C fulgt av omrøring i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert in vacuo, noe som gav 5-klor-l-(4-fluor-fenyl) -3-indolyloksyetyl-metansulfonat (21 g) som en viskøs ol je.
1,-[2-[5-Klor-l-(4-fluorfenyl)-3-indolyloksy]-1-etyl]spiro-[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin] , 14a, ble fremstilt fra 5-klor-l-(4-fluorfenyl)-3-indolyloksyetyl-metansulfonat (3
g) og spiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin] ved metoden beskrevet i eksempel 2, fulgt av rensing ved
kolonnekromato-grafi (kiselgel, eluent: etylacetat). Tittelforbindelsen krystalliserte som oksalatsaltet fra aceton. Utbytte: 0,8 g, smp. 216-217°C.
På lignende måte ble det også fremstilt: 5-Klor-l-(4-fluorfenyl)-3-[2-(4-(4-fluorfenyl)-1-piperidinyl) -1-etyloksy] indol, 14b, smp. 102-105°C.
Eksempel 15
1'-[3-(5-Fluorbenzofuran-3-yl) -1-propyl]spiro[isoben-zofuran-1 (3H),4'-piperidin],oksalat, 15
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 3-(5-fluorbenzofuran-3-yl)propionsyre (3 g) og spiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin] (2 g) ved metoden beskrevet i eksempel 12. 3-(5-Fluor-benzofuran-3-yl)-propionsyre ble fremstilt ved en fremgangsmåte lik fremstillingen av 3-(2,3-dihydro-5-fluor-benzofuran-3-yl)-propionsyre, som beskrevet i eksempel 11, men ved å utelate reduksjonen med magnesiumspon. Tittelforbindelsen, 8, krystalliserte som oksa-latsaltet fra aceton ved tilsetning av oksalsyre. Utbytte: 2,6 g. smp. 157-160°C.
Eksempel 16
1'-[4-(5-Fluorbenzofuran-3-yl)-1-butyl]-spiro[isobenzo-furan-1 (3H),4'-piperidin], oksalat, 16
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 4-(5-fluorbenzofuran-3- yl)smørsyre (3,5 g) og spiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin] (3 g) ved metoden beskrevet i eksempel 12. 4- (5-Fluor-benzofuran-3-yl)smørsyre ble fremstilt ved en fremgangsmåte analog til fremstillingen av 4-(2,3-dihydro-5- fluor-benzofuran-3-yl)smørsyre som beskrevet i eksempel 12, ved å tilføre 3-(5-fluorbenzofuran-3-yl)-1-propanol i stedet for den tilsvarende dihydroanalog. 3-(5-Fluorbenzo-furan-3-yl)-1-propanol fremstilles ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 11, men under utelatelse av reduksjon med magnesiumspon. Tittelforbindelsen, 16, krystalliserte som oksalatsaltet fra aceton ved tilsetning av oksalsyre. Utbytte: 4,8 g, smp. 154-156°C.
Eksempel 17
1'-[4-[1-(4-Fluorfenyl)-5-trifluormetylindazol-3-yl]-1-butyl]spiro[isobenzofuran-1(3H),4<1->piperidin], 17a
Til en suspensjon av magnesiumspon (135 g) i 300 ml tørr tetrahydrofuran ble etylbromid (140 g) oppløst i 500 ml tørr tetrahydrofuran langsomt tilsatt, fulgt av koking ved tilbakeløp i 20 min. En oppløsning av 4-klor-l-butanol (274 g) i 500 ml tetrahydrofuran ble tilsatt dråpevis ved til-bakeløpstemperatur. Etter omrøring i 20 min ble Grignard-oppløsningen filtrert og tilsatt porsjonsvis til en opp-løsning av 2-klor-4-trifluormetylbenzonitril (200 g) i 600 ml tørr tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 26 timer ved romtemperatur fulgt av tilsetning av 2N saltsyre og is.
Ekstraksjon med eter, tørking av eterfasen over magnesium-sulf at og fjerning av oppløsningsmiddel in vacuo etterlot en viskøs olje som ble påført en kiselgelkolonne (elueringsmiddel: diklormetan/eter = 3:1), noe som gav 4-(2-klor-5-trifluormetylbenzoyl)-1-butanol (101 g) som en olje. Oljen (80 g) ble oppløst i 800 ml etanol og hydrazinhydrat (160 ml) ble tilsatt, fulgt av koking ved tilbakeløp i 20 t. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og konsentrert in vacuo. Vann ble tilsatt, fulgt av ekstraksjon med eter. Tørking av eterfasen over magnesiumsulfat og fjerning av oppløsningsmiddel in vacuo gav 79 g av hydrazonet av 4-(2-klor-5-trifluormetyl-benzoyl)-1-butanol som en olje. Hydrazonet (20 g) ble oppløst i dimetylformamid og kalium-tert-butoksyd (10 g) ble tilsatt. Blandingen ble holdt ved 100-120°C i 30 min, fulgt av tilsetning av vandig ammoniumklorid. Ekstraksjon med etylacetat, tørking av etylacetatfasen over magnesiumsulfat og fjerning av oppløsningsmiddel in vacuo ga en viskøs olje som ble påført en kiselgelkolonne (elueringsmiddel: etylacetat).
Dette gav krystallinsk 4-(5-trifluormetyl-3-indazolyl)-1-butanol (2,7 g, smp. 177-179°C) . Indazolet (2,7 g) ble arylert med 1-fluor-4-jodbenzen (5 g) ved metoden beskrevet i eksempel 5, noe som gav 4-([1-(4-fluorfenyl-5-trifluormetyl-3-indazolyl]-1-butanol (2,7 g, smp. 77-79°C) , som ble omdannet til det tilsvarende metansulfonat ved metoden beskrevet i eksempel 2. Tittelforbindelsen, 17a, ble fremstilt fra metansulfonatet (2 g) og spiro[isobenzofuran-1(3H),4'piperidin] (2 g) ved metoden beskrevet i eksempel 2. Utbytte: 1,7 g, smp. 74-76°C.
På lignende måte ble det også fremstilt: 4- Fluorfenyl-3-[4-(4-(4-fuorfenyl)-1-piperidinyl)-1-butyl]-5- trifluormetyl-indazol, 17b, smp. 124-25°C. Eksempel 18 11 -[4-(5-Trifluormetylindazol-3-yl)-1-butyl]-spiro-[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin], 18 4-(2-Klor-5-trifluormetylbenzoyl)-1-butanol, fremstilt som beskrevet i eksempel 17, ble omdannet til det tilsvarende metansulfonat ved metoden beskrevet i eksempel 2. Behandling med spiro[isobenzofuran-1(3H),4'piperidin] ifølge metoden beskrevet i eksempel 2 gav 1'-[4-(2-klor-5-trifluormetyl-benzoyl)-1-butyl]-spiro[isobenzofuran-1(3H), 4'-piperidin]. Omdannelse til det tilsvarende hydrazon og ringslutning ifølge metoden beskrevet i eksempel 17 gav tittelforbindelsen, 18, smp. 146-147°C.
Eksempel 19
1'-(4-(1,2-Benzisoksasol-3-yl)-1-butyl)spiro[isobenzofuran-1(3H)4'-piperidin], oksalat, 19a, smp. 164-165°C
En oppløsning av 1,2-benzisoksasol-3-eddiksyre (fremstilt ifølge G. Casini et al, J. Het. Chem., 6, 1969, 279) (18
g) , eter mettet med tørr HC1 (150 ml) og metanol (200 ml) ble omrørt i 2 t ved romtemperatur. Fjerning av de flyktige
stoffer in vacuo gav metyl-1,2-benzisoksasol-3-acetat (17
g) som en olje.
Oljen ble oppløst i tetrahydrofuran (100 ml) og tilsatt
dråpevis til en suspensjon av litiumaluminiumhydrid (6 g) i tetrahydrofuran (200 ml) ved 0-10°C, fulgt av omrøring i 30 min ved 15°C. Vanlig opparbeidelse gav 2-(1,2-benzisok-sazol-3-yl)etanol (13 g) som en olje.
Etanolderivatet (13 g) ble omdannet til det tilsvarende metansulfonat ved metoden beskrevet i eksempel 2 (utbytte: 20 g) .
En oppløsning av metansulfonatet (20 g) i dimetylsulfoksyd (20 ml) ble tilsatt til en suspensjon av natriumcyanid (15
g) i dimetylsulf oksyd (40 ml) ved 70°C, fulgt av omrøring i 30 min ved 70-80°C. Vann og eter ble tilsatt, fasene ble
adskilt og eterfasen tørket over magnesiumsulfat. Fjerning av oppløsningsmidlet in vacuo gav 3-(l,2-benzisoksazol-3-yl)-propionitril som et fast stoff (13 g, smp. 67°C). Nitrilet ble oppløst i metanol (200 ml) og HCl-mettet eter (200 ml) ble tilsatt, fulgt av omrøring i 16 t ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble konsentrert in vacuo, vann og eter tilsatt, og fasene adskilt. Tørking av eterfasen over magnesiumsulfat og fjerning av oppløsningsmiddel in vacuo gav metyl-3-(1,2-benzisoksazol-3-yl)propionat (13
g) som en olje.
Ved å gjenta de ovenfor angitte trinn ble 3-(l,2-ben-zisoksasol-3-yl)proprionatet omdannet til metyl-4-(1,3-benzisoksazol-3-yl)butyrat, som ble redusert med litiumaluminiumhydrid ifølge fremgangsmåten beskrevet ovenfor til 4-(1,2-benzisoksasol-3-yl)-1-butanol. Ved metoden beskrevet i eksempel 2 ble 4-(1,2-benzisoksazol-3-yl)-1-butyl-metansulfonat erholdt.
Tittelforbindelsen 19a ble erholdt fra 4-(1,2-benzisok-sazol-3-yl)-1-butyl-metansulfonat (3,4 g) og spiro[iso-benzof uran-1 ( 3H) , 4 ' -piperidin] (2 g) ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 2. Oksalatsaltet krystalliserte fra aceton ved tilsetning av oksalsyre. Utbytte: 2,4 g, smp. 164-165°C.
På lignende måte ble det også fremstilt: 3-[4-(4-(4-Fluorfenyl)-1-piperidyl)-1-butyl-l,2-benzisok-sazol, oksalat, 19b, smp. 175-175°C.
1-(4-(1,2-Benzisoksazol-3-yl)-1-butyl)spiro[3H-2-benzo-pyran-3,4'-piperidin], oksalat, 19c, smp. 162-63°C. 3-[4-(4-(2,6-Diklorfenyl)-1-piperidyl)-1-butyl]-1,2-benzisoksazol, fumarat, 19d, smp. 196-197°C.
E::,"» empel 20
1;-(3-(1, 2-Benzisoksazol-3-yl)-1-propyl) spiro[isobenzo-furan-1 (3H) , 4 '-piperidin] , oksalat, 20, smp: 131-132°C
Tittelforbindelsen 20 ble fremstilt fra 3-(1,2-benzisoksa-zol-3-yl)-1-propanol (3,2 g), fremstilt som beskrevet i eksempel 19 og spiro[isobenzofuran-1(3H) , 41-piperidin] (2
g) ved metoden beskrevet i eksempel 2. Produktet krystalliserte som oksalatsaltet fra aceton ved tilsetning av
oksalsyre. Utbytte: 2,3 g. Smp. 131-132°C.
Eksempel 21
3-[3-(4-(4-Fluorfenyl)-piperidin-l-yl)-1-propyloksy]-1,2-benzisotiazol, 21
En blanding av 4-(4-fluorfenyl)-piperidin (15 g) , etyl-3-brompropionat (20 g) og kaliumkarbonat (14 g) i metylisobutylketon ble kokt under tilbakeløp i 16 t. Filtrering og fjerning av oppløsningsmiddel in vacuo gav 26 g av grov etyl-3-(4-(4-fluorfenyl)-1-piperidyl)propionat som en olje som ble brukt direkte i neste trinn.
Oljen ble oppløst i tørr tetrahydrofuran (70 ml) og tilsatt dråpevis til en suspensjon av litiumaluminiumhydrid (6,5 g) i tørr tetrahydrofuran (250 ml) ved 15°C under nitrogengass. Etter omrøring i 30 min ved romtemperatur ble vann (6,5 ml), 10 N natriumhydroksyd (7 ml) og vann (30 ml) tilsatt. Filtrering og fjerning av oppløsningsmiddel ga 20 g grov 3-(4-(4-fluorfenyl)-1-piperidyl)-1-propanol som en olje som var tilstrekkelig ren for bruk i neste trinn. En oppløsning av 3-(4-(4-fluorfenyl)-1-piperidyl)-1-propanol (10 g) i tørr toluen (150 ml) ble behandlet porsjonsvis med en 50% xylen-suspensjon av natriumhydrid (3 g). En oppløsning av 3-klor-l,2-benzisotiazol (3,6 g) in tørr toluen (30 ml) ble tilsatt dråpevis ved romtemperatur, fulgt av omrøring i 1,5 t ved romtemperatur. Is ble tilsatt, fasene adskilt og den vandige fase ekstrahert med eter. Tørking av de kombinerte organiske faser over magnesiumsulfat og fjerning av oppløsningsmidler in vacuo ga en olje som ble påført for kolonnekromatografi (kiselgel, elueringsmiddel: etylacetat/heptan/trietylamin = 50:50:4). Tittelforbindelsen 21 krystalliserte fra en blanding av isopropyleter/heptan. Utbytte 1,5 g, smp. 91-92°C.
Eksempel 22
1'-(4-(1,2-Benzisotiazol-3-yl)-1-butyl)spiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin], oksalat, 22
4-(1,2-Benzisotiazol-3-yl)smørsyre (C. Branca et al, Phyto-chemistry 14, 1975, 2545) (17 g) ble oppløst i tørr toluen (500 ml) og avkjølt til -10°C. Di-tert-butyl-aluminiumhydrid (120 ml) av en 1 M oppløsning i toluen) ble tilsatt dråpevis ved -10°C, fulgt av omrøring i 2 timer ved romtemperatur. Fortynnet svovelsyre (2 M, 300 ml) ble tilsatt, fasene adskilt, den vandige fase ekstrahert med eter, og de kombi-nerte organiske faser tørket over
magnesiumsulfat. Fjerning av oppløsningsmidler in vacuo etterlot en viskøs olje, som ble opprenset ved kolonnekromatografi (kiselgel, eluerings-middel:eter). 4-(1,2-Benzisotiazol-3-yl)-1-butanol (5,2 g) ble erholdt som en olje.
Tittelforbindelsen 22 ble erholdt fra 4-(1,2-benzisotiazol-3-yl)-1-butanol og spiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin] ved metoden beskrevet i eksempel 2. Oksalatsaltet krystalliserte fra aceton ved tilsetning av oksalsaltet. Utbytte: 2 g. Smp. 151-152°C.
Eksempel 23
1-(4-Fluorfenyl)-3-[4-[3-(4-fluorfenyl)-8-azabicyklo-[3,2,1]-okt-2-en-87-yl]-1-butyl]-indol, 23
En blanding av tørr eter (600 ml) og 15% BuLi i heksan (500 ml) ble avkjølt til -45°C. En oppløsning av 4-brom-l-fluorbenzen (145 g) i tørr eter (350 ml) ble tilsatt dråpevis ved -4 5°C fulgt av omrøring ilt. En oppløsning av 8-metyl-8-azabicyklo[3,2,1]oktan-3-on (85 g) i tørr eter (4 00 ml) ble tilsatt dråpevis ved -50°C, fulgt av omrøring i 30 min, hvor temperaturen steg til -20°C. Reaksjonsblandingen ble helt opp i 2 M saltsyre og fasene adskilt. Eterfasen ble ekstrahert med 2 M saltsyre og de kombinerte vandige faser ble gjort alkalisk med vandig NaOH. Ekstraksjon med etylacetat, tørking av den organiske fase over magnesiumsulfat og fjerning av oppløsningsmiddel in vacuo gav 3-(4-fluorfenyl)-3-hydroksy-8-metyl-8-azabicyklo[3,2,1]oktan (96 g) som et fast stoff, smp. 169°C.
Produktet ble oppløst i trifluoreddiksyre (500 ml) fulgt av koking ved tilbakeløp ilt. Reaksjonsblandingen ble konsentrert in vacuo, vann tilsatt og blandingen gjort alkalisk med vandig NaOH (pH>9). Ekstraksjon med etylacetat, tørking av den organiske fase over magnesiumsulfat og fjerning av oppløsningsmiddel in vacuo gav 3-(4-fluorfenyl)-8-metyl-8-azabicyklo[3,2,1]okt-2-en som et fast stoff (91 g, smp. 62-63°C) .
Produktet ble oppløst i 1,1,1-trikloretan (550 ml) og oppvarmet til 70°C. En oppløsning av 2,2,2-trikloretyl-klorformiat (14 ml) i 1,1,1-trikloretan (25 ml) ble tilsatt dråpevis ved 70°C, fulgt av koking ved tilbakeløp ilt. Ytterligere 2,2,2-trikloretyl-klorformiat (24 ml) ble tilsatt, etterfulgt av koking ved tilbakeløp i 5 t. Fjerning av flyktige materialer in vacuo og rensing ved kolonne-kromatografi (kiselgel, elueringsmiddel: metylenklorid) gav 3-(4-fluorfenyl-8-(2, 2, 2-trikloretyloksy-karbonyl)-8-azabicyklo[3,2,1]okt-2-en (59 g) som en olje.
(4-Fluorfenyl)-8-(2,2,2-trikloretyloksykarbonyl)-8-azabi-cyklo [3,2,1]okt-2-en (17 g) ble oppløst i iseddiksyre (170 ml), fulgt av tilsetning av vann (20 ml). Blandingen ble oppvarmet til 50°C og sinkstøv (40 g) ble tilsatt i porsjoner. Etter omrøring i 2 t ved 50°C ble blandingen filtrert og konsentrert in vacuo. Vann ble tilsatt og blandingen gjort alkalisk med vandig NaOH. Ekstraksjon med etylacetat, tørking av den organiske fase over magnesium-sulf at og fjerning av oppløsningsmiddel in vacuo etterlot 3-(4-fluorfenyl)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-en (7 g) som en olje.
Tittelforbindelsen 23 ble fremstilt fra 3-(4-fluorfenyl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-2-en i henhold til metoden beskrevet i eksempel 9. Utbytte 1,9 g, smp. 74-75°C.
Eksempel 24
3-[4-[3-(4-Fluorfenyl)-8-azabicyklo[3, 2,1]oktan-8-yl]-1-butyl]-1,2-benzisoksazol, oksalat, 24, smp. 169-170°C
En oppløsning av (3-(4-fluorfenyl)-8-azabicyklo[3,2,1] okt-2-en (10 g) ble oppløst i iseddiksyre (150 ml). Platinaoksyd (0,5 g) ble tilsatt, fulgt av behandling med hydrogengass ved 3 atm trykk i en konvensjonell Parr-apparatur. Filtrering og fjerning av oppløsningsmiddel in vacuo etterlot en viskøs olje. Vann ble tlsatt og blandingen gjort alkalisk (pH>9) med vandig NaOH. Ekstraksjon med etylacetat, tørking av den organiske fase over magnesiumsulfat og fjerning av oppløsningsmiddel in vacuo gav 3-(4-fluorfenyl)-8-azabi-cyklo[3,2,1]-oktan (9 g) som en olje. Tittelforbindelsen 24 ble erholdt fra 3-(4-fluorfenyl)-8-azabicyklo[3,2,1]oktan og 4-(l,2-ben-zisoksazol-3-yl)-1-butyl metansulfonat (fremstilt som beskrevet i eksempel 19) ved metoden beskrevet i eksempel 2. Oksalatsaltet krystalliserte fra aceton ved tilsetning av oksalsyre. Utbytte 1,1 g, smp. 169-170°C.
Eksempel 25
1'-(4-Fenyl-l-butyl)-spiro[1,3-benzodioksol-2,4'-piperidin] , maleat, 25a
En blanding av l-etoksykarbonyl-4-piperidinon (17 g), pyrocatechol (13 g) og p-toluensulfonsyre (2,5 g) i 250 ml tørr toluen ble kokt under tilbakeløp med kontinuerlig fjerning av vann. Etter 3 timer ble reaksjonsblandingen konsentrert in vacuo, 2% NaOH (200 ml) ble tilsatt, fulgt av ekstraksjon med diklormetan. Etter tørking over magnesium-sulfat og fjerning av oppløsningsmiddel in vacuo ble den gjenværende røde olje påført en kiselgelkolonne (elueringsmiddel: etylacetat/heptan = 1:1), noe som gir 22 g av en lett gul olje, 1'-etoksykarbonyl-spiro[1,3-benzodioksol-2,4<1->piperidin].
Oljen ble oppløst i etanol (250 ml), NaOH (10 g) og vann
(20 ml) ble tilsatt og blandingen ble kokt under tilbakeløp i 20 t. Fjerning av oppløsningsmidlene in vacuo, tilsetning av saltvann fulgt av ekstraksjon med diklormetan gav, etter tørking av den organiske fase over magnesiumsulfat og
fjerning av oppløsningsmidlet in vacuo, en rød olje som ble påført en kiselgelkolonne (elueringsmiddel: etylacetat/- metanol/trietylamin = 4:5:1), noe som gav 10 g fargeløse krystaller, spiro[1,3-benzodioksol-2,4<1->piperidin], smp. 108-110°C.
Tittelforbindelsen, 25a, fremstilt fra 4-fenyl-l-butyl-metansulfonat (2,3 g) og spiro[1,3-benzodioksol-2,4'-piperidin] (1,9 g) ifølge metoden beskrevet i eksempel 2 krystalliserte som maleatsaltet fra aceton ved tilsetning av maleinsyre. Utbytte 1,6 g, smp. 156-157°C.
På lignende måte ble det også fremstilt: 1'-4-(3-indolyl)-1-butyl]-spiro[1,3-benzodioksol-2,4'-piperidin], 25b, smp. 144-149°C.
Eksempel 26
1'-[4-(4-Fluorfenyl)-4-hydroksy-l-butyl]-spiro[isoben-zofuran-1 (3H),4'-piperidin],oksalat, 26a
1'-(3-(4-Fluorbenzoyl)1-propyl)-spiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin], oksalat (2 g), erholdt fra l-klor-3-(4-fluorbenzoyl)-propan og spiro[isobenzofuran-1(3H),-4'piperidin] ved metoden beskrevet i eksempel 1, ble oppløst i 100 ml EtOH. Platinaoksyd (0,1 g) ble tilsatt, og blandingen ble hydrogenert i en Parr-apparatur ved 3 atm hydrogentrykk i 16 timer. Filtrering og konsentrasjon in vacuo gav, etter tilsetning av en blanding av etylacetat/aceton krystallinsk 26a. Utbytte 1,5 g, smp. 75-80°C.
På lignende måte ble det også fremstilt: 11 -(4-Fenyl-4-hydroksy-l-butyl)-spiro[isobenzofuran-1(3H),4'piperidin], 26b, s,p. 139-140°C.
1'-(4-Cykloheksyl-4-hydroksy-l-butyl)spiro[isobenzofuran-1(3H) , 4'-piperidin], oksalat, 26c, smp. 87-89°C.
Eksempel 27
1'-(4-(lH-Inden-3-yl)-1-butyl)-spiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin], 27
En suspensjon av aktivert sink (80 g) i tørr tetrahydrofuran (200 ml) ble oppvarmet til tilbakeløp og et par krystaller jod ble tilsatt. En oppløsning av 1-indanon (100
g) og metyl-4-brom-krotonat (200 g) i 500 ml tørr tetrahydrofuran ble tilsatt dråpevis, fulgt av koking under
tilbakeløp ilt. Etter avkjøling ble is og vandig ammmoniumklorid tilsatt, fulgt av ekstraksjon med diklor-
metan. Fjerning av oppløsningsmidlet in vacuo ga en viskøs olje som ble renset på en kiselgelkolonne (elueringsmiddel: diklormetan/eter = 1:1), noe som gir metyl 4-(l-hydroksyindan-l-yl)-krotonat (78 g).
En oppløsning av krotonatet (20 g) ble oppløst i 200 ml tørr eter og tilsatt dråpevis til en suspensjon av litiumaluminiumhydrid (10 g) i 150 ml tørr eter. Etter koking ved tilbakeløp ilt ble reaksjonsblandingen hydrolysert med vann. Filtrering, tørking av eterfase over magnesiumsulfat og fjerning av oppløsningsmiddel in vacuo ga 4-(1-hydroksyindan-l-yl)-1-butanol (18 g) som en olje. Alkoholen (16 g) ble oppløst i metanol (250 ml) og konsentrert saltsyre (40 ml) ble tilsatt. Etter omrøring i 30 min ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen konsentrert in vacuo, vann ble tilsatt og blandingen ekstrahert med eter.
Tørking av eterfasen over magnesiumsulfat og fjerning av oppløsningsmiddel in vacuo ga en viskøs olje som ble påført en kiselgelkolonne (elueringsmiddel: diklormetan/eter = 9:1), noe som gir 4-((1H)inden-3-yl)-1-butanol (1,8 g). Ved metoden beskrevet i eksempel 2 ble alkoholen omdannet til det tilsvarende metansulfonat og tittelforbindelsen 27 ble erholdt ved å bruke spiro[isobenzofuran-1(3H),41 - piperidin], smp. 79-80°C.
Eksempel 28
11 -[4-Indan-l-yl)-1-butyl]-spiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin], oksalat, 28
En suspensjon av aktivert sink (40 g) i tørr tetrahydrofuran (150 ml) ble oppvarmet til tilbakeløp og et par krystaller jod ble tilsatt. En oppløsning av 1-indanon (50
g) og metyl-4-brom-krotonat (100 g) i 400 ml tørr tetrahydrofuran ble tilsatt dråpevis, etterfulgt av koking
ved tilbakeløp ilt. Etter avkjøliung ble det tilsatt is, og pH ble justert til 1 med konsentrert saltsyre, fulgt av ekstraksjon med diklormetan. Konsentrasjon av den organiske fase etterlot en viskøs olje som ble oppløst i etanol (400
ml). Konsentrert saltsyre (100 ml) ble tilsatt og blandingen omrørt i 30 min.
Fjerning av oppløsningsmidler in vacuo, tilsetning av vann og ekstraksjon med eter gav etter tørking over magnesiumsulfat og fjerning av oppløsningsmiddel in vacuo en olje (34 g). Oljen ble oppløst i 300 ml tørr eter og tilsatt dråpevis til en suspensjon av litiumaluminiumhydrid (21 g). Etter koking ved tilbakeløp i 2 t ble reaksjonsblandingen hydroly-sert med vann. Filtrering og fjerning av oppløsningsmiddel in vacuo gav en blanding av isomerer fra 4-(1-indanyl)-but-3-en-l-ol (6 g) kunne bli isolert ved kolonnekromatografi (kiselgel, elueringsmiddel: diklormetan/eter = 9:1). Den gjenværende blanding av isomerer (9 g) ble oppløst i 150 ml metanol og hydrogenert ved 3 atm hydrogentrykk i en konvensjonell Parr-apparatur ved tilstedeærelse av 5% palladium på trekull (6 g) i 12 timer. Filtrering og fjerning av oppløsningsmiddel in vacuo gav 6 g 4-(1-indanyl)-1-butanol.
Alkoholen ble omdannet til tittelforbindelsen, 28, via det tilsvarende metansulfonat ifølge fremgangsmåtene beskrevet i eksempel 2 ved å bruke spiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin], smp. 114-115°C.
Eksempel 2 9
1'-[4-(1-indanyl)-but-3-en-l-yl)-spiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin], oksalat, 29
4-(1-Indanyl)but-3-en-l-ol, fremstilt som beskrevet i eksempel 28, ble omdannet til det tilsvarende metansulfonat ved metoden beskrevet i eksempel 2. Tittelforbindelsen ble fremstilt ved metoden beskrevet i eksempel 2 under anvendelse av spiro[isobenzofuran-1(3H) , 4'-piperidin] , smp. 108-109°C.
Eksempel 30
1'-(4-2,3-Dihydro-l-(4-fluorfenyl)-3-indolyl)-1-butyl)spiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin], oksalat, 30
Til en oppløsning av 5a (2g) i trifluoreddiksyre (30 ml) ble det tilsatt natriumcyanoborid (0,5 g) i metanol (25 ml) til-satt dråpevis. Etter omrøring i 2 timer ved romtemperatur ble blandingen konsentrert in vacuo, etylacetat (50 ml) ble tilsatt, fulgt av vask med 2N natriumhydroksyd (2 x 50 ml). Tørking av den organiske fase over natriumsulfat og fjerning av oppløsningsmiddel in vacuo gav tittelbasen, som krystalliserte som oksalatsaltet fra aceton ved tilsetning av oksalsyre. Utbytte: 0,7 g, smp. 172-173°C.
Eksempel 31
1'-[3-(Benzo[b]tiofen-3-yltio)-1-propyl]spiro[isobenzo-furan-1 ( 3H) , 4 ' -piperidin] , maleat, 31a
En oppløsning av benzo[b]tiofen-3-on (20 g), 3-merkapto-propionsyre (25 ml), og 2N saltsyre (3 ml) i xylen (80 ml) ble kokt ved tilbakeløp i 18 t. Vann (100 ml) og eter (300 ml) ble tilsatt og fasene ble adskilt. Eterfasen ble ekstrahert med 150 ml 2N NaOH, fulgt av surgjøring av den alkaliske fase med konsentrert saltsyre. Ekstraksjon med eter, tørking av eterfasen over magnesiumsulfat og fjerning av oppløsningsmiddel gav 15,6 g av en viskøs olje, 3-(benzo[b]tiofen-3-yltio)-propionsyre.
Syren ble oppløst i 100 ml tetrahydrofuran og tilsatt dråpevis til en suspensjon av litiumaluminiumhydrid (4 g) i tetrahydrofuran (150 ml). Etter koking ved tilbakeløp i 3 t ble reaksjonen stoppet med vann, fulgt av vanlig opparbeidelse, dette gav 12,7 g av 3-(benzo[b]tiofen-3-yltio)-1-propanol som en olje.
Tittelforbindelsen 31a ble erholdt ved metoden beskrevet i eksempel 2 ved å bruke spiro[isobenzofuran-1(3H),4<1->piperidin] og krystallisert som maleatet fra aceton ved tilsetning av maleinsyre. Utbytte: 0,9 g, smp. 154-155°C.
På lignende måte ble det også fremstilt: 11 -[3-(Benzo[b]tiofen-3-yltio)-1-propyl]spiro[3H-2-benzo-pyran-3,4'-piperidin], maleat, 31b, smp. 169-170°C.
Eksempel 32
1'-[4-(2,3-Dihydro-benzo[b]tiofen-3-yliden)-1-butyl]spiro-[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-S,S-dioksyd, maleat, 32
En oppløsning av 4-(3-benzo[b]tiofen-3-yl)-1-butyl-metansulfonat (4,4 g), fremstilt som beskrevet i eksempel 10 og 2, i iseddiksyre (12 ml) ble behandlet dråpevis med vandig 30% hydrogenperoksyd ved romtemperatur, fulgt av oppvarming til 80°C i 20 min. Ved avkjøling krystalliserte produktet, 4-(3-benzo[b]tiofen-S,S-dioksyd-3-yl)-1-butyl-metansulf onat. Utbytte: 3,7 g, smp 100-101°C.
Metansulfonatet (1,4 g) ble behandlet med spiro[isobenzo-furan-1 (3H) , 4 * -piperidin] -HC1 (1,2 g) i henhold til metoden beskrevet i eksempel 2, noe som gir tittelforbindelsen 32, som krystallierte som maleatet fra aceton ved tilsetning av maleinsyre. Utbytte: 1 g, smp. 186-187°C.
Eksempel 33
1'- [4-(2,3-Dihydrobanzo[b]tiofen-3-yl)-1-butyl]spiro[iso-benzof uran-1 (3H) , 4'-piperidin]-S,S-dioksyd, maleat, 33 Oksydasjon av 4-(benzo[b]tiofen-3-yl)smørsyre (8,5 g) i henhold til metoden beskrevet i eksempel 32 ga det tilsvarende S,S-dioksyd (9,2 g).
En oppløsing av syren (4 g) i tetrahydrofuran (25 ml) ble tilsatt dråpevis til en suspensjon av litiumaluminiumhydrid (1,3 g) i tetrahydrofuran (50 ml) ved 0°C, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 2 t. Vanlig opparbeidelse gav 3 g av 4-(2,3-dihydro-benzo[b]tiofen-S,S-dioksyd-3-yl)-1-butanol, som ble omdannet til tittelforbindelsen ved behandling med spiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin] ifølge metoden beskrevet i eksempel 2. Produktet krystalliserte som furna- ratet fra en aceton/etanolblanding ved tilsetning av fumarsyre. Utbytte: 1,5 g, smp. 197-189°C.
Eksempel 34
1'-[3-(Benzo[b]tiofen-3-yloksy)-1-propyl]spiro[isobenzo-furan-1 (3H) , 4 ' -piperidin] , maleat, 34
En blanding av benzo[b]tiofen-3-on (30 g) , etyl-3-brom-propionat (73 g) , kaliumkarbonat (55 g), kaliumjodid (1,3
g) og aceton (600 ml) ble kokt ved tilbakeløp i 18 t. Filtrering og fjerning av oppløsningsmiddel in vacuo gav en
rød olje som ble oppløst i eter (200 ml) og tørket over magnesium-sulfat. Eteroppløsningen ble tilsatt dråpevis til en suspensjon av litiumaluminiumhydrid (5 g) i eter (100 ml), fulgt av koking ved tilbakeløp ilt. Vanlig opparbeidelse gav en viskøs olje som ble påført en kiselgelkolonne (elueringsmiddel: isopropyleter), noe som gav 3-(benzo[b]-tiofen-3-yloksy)-1-propanol (0,54 g) som en olje. Tittel-forbindelsen ble erholdt i henhold til metoden beskrevet i eksempel 2 ved å bruke spiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperi-din] og krystalliserte som maleatsaltet fra en aceton/eter-blanding ved tilsetning av maleinsyre. Utbytte: 0,34 g, smp. 116-117°C.
Eksempel 35
11 -[2-(Benzo[b]tiofen-3-ylmetyloksy)-1-etyl]spiro[isobenzo-furan-1 (3H) , 4 '-piperidin] , fumarat, 35a
En eteroppløsning (50 ml) av metylbenzo[b]tiofen-3-kar-boksylat ('15 g) ble tilsatt dråpevis til en suspensjon av litiumaluminiumhydrid (3,5 g) i eter (100 ml), fulgt av koking ved tilbakeløp i 2 t. Vanlig opparbeidelse ga benzo-[b]tiofen-3-yl-metanol (13,5 g) som en olje.
Oljen ble oppløst i tetrahydrofuran (50 ml) og tilsatt dråpevis til en suspensjon av NaH (5 g av en 80% parafin-suspensjon) i tetrahydrofuran (100 ml), etterfulgt av koking ved tilbakeløp ilt. Etylbromacetat (35 g) i tetrahydrofuran (50 ml) ble tilsatt ved 60°C, fulgt av koking ved tilbakeløp ilt. Ytterligere bromacetat (20 g) ble tilsatt, fulgt av koking ved tilbakeløp i 7 t. Reaksjonen ble stoppet med vann og de flyktige stoffer fjernet in vacuo. Den gjen- værende olje ble påført en kiselgelkolonne (elueringsmiddel: etylacetat/heptan 2:8), noe som gir etyl-benzo[b]tiofen-3-ylmetyloksyacetat (5 g) som en olje. Reduksjon med litiumaluminiumhydrid som beskrevet ovenfor gav 3,8 g 2-(benzo[b]tiofen-3-ylmetyl)-etanol som en olje.
Tittelforbindelsen 35a ble erholdt ved metoden beskrevet i eksempel 2 ved å bruke spiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin] og krystalliserte som fumaratsaltet fra en aceton/etanol-blanding ved tilsetning av fumarsyre. Utbytte: 0,55 g, smp. 149-150°C.
På lignende måte ble det også fremstilt: 11 -[2-(5-Fluorbenzofuran-3-ylmetyloksy)-1-etyl]spiro-[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin],dihydroklorid, 36
En oppløsning av 4-(3-indolyl)-1-butan (5 g) i tørr DMF (50 ml) ble avkjølt til 10°C, fulgt av behandling med kalium-t-butoksyd (3 g). Etter omrøring i 5 min, ble 2-klor-N,N-dimetylacetamid (3,5 g) oppløst i tørr DMF (10 ml) tilsatt dråpevis ved 10-15°C. Etter omrøring ilt ved romtemperatur ble vann tilsatt, fulgt av ekstraksjon med etylacetat. Tørking av den organiske fase over magnesium-sulf at og fjerning av oppløsningsmidlet in vacuo etterlot en viskøs olje, 4-(l-dimetylamino-karbonylmetyl-3-indolyl)-1-butanol (7 g), som ble omdannet til l'-[4-(l-dimetylaminokarbonylmetyl-3-indolyl)-1-butyl]spiro[iso-benzof uran-1 ( 3H) , 4 ' -piperidin] ved metoden beskrevet i eksempel 2 ved å bruke spiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]. Utbytte: 5,7 g av en viskøs olje. Vanlig reduksjon med litiumaluminiumhydrid gav tittelforbindelsen 36, som krystalliserte som dihydrokloridet fra aceton ved tilsetning av saltsyre. Utbytte: 2,4 g, smp. 244-245°C.
Farmakologi
Enkelte av forbindelsene av formel I har blitt undersøkt i henhold til en etablert og pålitelig farmakologisk test som følger: Inhibering av 3H- DTG- binding til sigma- reseptorer i rottehjerne in vitro
Ved denne metode blir inhiberingen med medikamenter av bindingen av 2 nM <3>H-DTG (1,3,di-o-tolyl-guanidin) til sigma-reseptorer i homogenater eller membraner fra rottehjerne uten cerebellum bestemt in vitro som modifisert fra Weber et al., Proe. Nati. Acad. Sei. 1986, 83, 8784.
Vevspreparater:
Homogenat: Rotter (150-250 g) blir dekapitert og hjernene (uten cerebellum) blir raskt fjernet og plassert på is, veiet og homogenisert i 100 volumdeler iskald (0°C) 50 mM Tris-buffer (pH 7,7) i en etanolrenset glass/teflon-homogenisator ved 0°C og holdt på is inntil bruk.
P2-membraner: Hjerner homogeniseres i 10 volumdeler 0,32 M sukrose i en etanolrenset glass/teflon-homogenisator med 10 slag opp og ned. Homogenatet sentrifugeres i 10 min ved 900 x gm ved 4°C. Supernatanten dekanteres og sentrifugeres i 20 min ved 50.000 gm ved 4°C. Den resulterende pellet resuspenderes i 10 volumdeler iskald 50 nM Tris-buffer (pH 7,7) og inkuberes i 30 min ved 37°C. Membransuspensjonen blir så sentrifugert i ytterligere 20 min ved 50.000 gm ved 4°C. Pelleten resuspenderes i 50 volumdeler iskald Trisbuffer og brukes umiddelbart.
Bindingsanalyse:
0,5 ml 50 mM Tris-buffer (pH 7,7), 0,25 ml erstatnings-materiale (6 x 100 im DTG, 6 x [forsøksforbindelse] eller Tris-buffer), og 0,25 ml 6x2 nM <3>H-DTG blandes i 5 ml forsøksrør av plast og holdes ved 4°C inntil bruk. Bindingsreaksjonen startes opp ved å blande 0,5 ml vevssuspensjon inn i denne oppløsning og inkubere ved 25°C i 20 min. Glassfiberfiltere (Whatman GF/B) plasseres på filtermaskinen, som så blir tett lukket. Like før filtrering tilføres vakuum, og filtrene vaskes med 0,1% PEI-oppløsning fra en sprayflaske, fulgt av én vask med Tris-buffer. Bindingsreak-sjonen stoppes ved filtrering av assayblandingen ved redusert trykk (750 mbar), fulgt av ytterligere tre vasker med 5 ml iskald Trisbuffer. Filtrene plasseres så i telle- begre og 4 ml scintilla-sjonsoppløsning tilsettes. Begrene blir så opptelt i en Beckmann scintillasjonsteller.
Buffere og oppløsninger:
50 mM Tris-buffer pH 7,7:7,38 g Trizma-7.7 pluss destillert H20 til 1 liter. 100 ml 10% polyetylenimin (PEI): 100 ml destillert H20 tilsettes til omkring 20 g 50% PEI, som blir gjort oppløselig ved omrøring og oppvarming. Fortynnet (1+99) før bruk. 6 x 2 nM 3H-DTG: Det nøyaktige volum avhenger av porsjonens faktiske konsentrasjon, men blir laget så nær som mulig 12 nM. Beholderne for den radioaktive oppløsning renses i 96% etanol før bruk. 6 x 100 im DTG: 14,36 mg/100 ml holdes frosset i 10 ml porsjoner. <3>H-DTG ble erholdt fra NEN Research Products, Du Pont Denmark, spesifikk aktivitet 62,3 Ci/mmol.
De kjente sigmareseptorligander BMY 14802 og rimcazole ble inkludert i forsøket for sammenligningsformål. Det kan observeres fra tabell 1 at forbindelsene som blir brukt i foreliggende oppfinnelse er meget kraftige sigmareseptorligander sammenlignet med referanseforbindelsene som er kjent i faget for å være sigmareseptorligander, idet effektene av forbindelsene som er undersøkt er bedre enn omkring 40 nm, og for de fleste av forbindelsene som er undersøkt, bedre enn omkring 1 nm.
Videre ble egenskapen hos de foreliggende forbindelser til å inhibere bindingen av <3>H-Prazosin til ctl-adrenoseptorer i membraner fra rottehjerne bestemt in vitro i henhold til Hyttel, J. et al., J. Neurochem., 1985, 44, 1615; Skarsfel-dt, T. et al., Eur. J. Pharmacol, 1986, 125, 323.
Videre ble forbindelsene ifølge oppfinnelsen undersøkt med hensyn til dopamin D2-reseptorbindingsaktivitet i henhold til van der Welde et al, Eur. J. Pharmacol. 1987, 134, 211.
For de fleste forbindelser var affiniteten for ctl-adrenoseptorer og D2-reseptorer svake sammenlignet med den kraftige binding til sigmareseptorer. Således er forbindelsene meget selektive sigmareseptor-ligander som har bindingsaffinitets-forhold (henholdsvis IC50 alfa/ICso sigma og IC50 dopamin/IC50 sigma) på 30-10000.
Lys/ mørke- diskrimineringsforsøk hos rotter
Forsøket ble utført i samsvar med F.C. Colpaert et al., Psychopharmacology (1985) 86: 45-54. Det ble benyttet Wistar WU-rotter i forsøket.
Forsøket ble utført ved å bruke et tokammers aktivitetsbur hvor virkningene av anxiolytiske forbindelser til å redusere aversjon mot kraftig opplyste omgivelser lett kan bli påvist. Buret var utformet som et forsøksbur med åpen topp, hvorav en tredjedel var avdelt fra resten, malt svart og bestrålt med rødt lys. Resten av buret var farget hvitt og klart opplyst. Gulvet av hvert område var oppdelt i fir-kanter. Oppførselsendringer ble nedtegnet. Data erholdt fra dosegrupper ble analysert ved å bruke enkeltfaktoranalyse for varians, og Dunnetts t-test. Forsøksforbindelser ble gitt intraperitonealt 45 min før undersøkelse.
Flere forbindelser har blitt undersøkt i denne forsøks-modell og viste signifikante anxiolytiske aktiviteter med ED5o-verdier i ng-ig/kg -doseområdet.
Formuleringseksempler
De farmasøytiske formuleringer ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved konvensjonelle metoder i faget.
For eksempel kan tabletter bli fremstilt ved å blande den aktive bestanddel med vanlige adjuvanter og/eller fortynningsmidler og deretter presse blandingen i en konvensjonell tabletteringsmaskin. Eksempler på adjuvanter eller fortyn-ningsmidlet omfatter: Kornstivelse, potetstivelse, talkum, magnesiumstarat, gelatin, laktose, gummier og lignende.
Andre adjuvanter eller additiver vanligvis brukt for slike formål, såsom fargestoff, smaksstoff, konserveringsmidler osv. kan brukes, forutsatt at de er kompatible med de aktive bestanddeler.
Oppløsninger for injeksjoner kan fremstilles ved å oppløse den aktive bestanddel og mulige additiver i en del av opp-løsningsmidlet for injeksjon, fortrinnsvis sterilt vann, ved å justere oppløsningen til ønsket volum, sterilisere oppløsningen og fylle den i passende ampuller eller begre. Ethvert passende additiv som konvensjonelt blir brukt i faget kan tilsettes, såsom tonisitetsmidler, konserveringsmidler, antioksydanter osv.
Typiske eksempler på oppskrifter for formuleringen ifølge oppfinnelsen er som følger: 1) Tabletter inneholdende 0,5 milligram av forbindelse 3c utregnet som den fri base: 2) Tabletter inneholdende 5 milligram av forbindelse 2m utregnet som den fri base: 3) Sirupinnhold pr milliliter: 4) Oppløsning for injeksjon inneholdende pr. milliliter: 5) Oppløsning for injeksjon inneholdende pr. milliliter:

Claims (5)

1. Anvendelse av piperidinforbindelse med den generelle formel I hvor R<1> er en gruppe av formel II: hvor X er CHR<10>, 0, S, SO, S02 eller NR<10> hvor R<10> er hydrogen eller fenyl eventuelt substituert med en eller to substituenter uavhengig valgt fra et halogenatom, den stiplede linje kan være en binding; når den stiplede linje som starter fra Y indikerer en binding, er Y lik N eller CH; eller, når nevnte stiplede linje ikke indikerer en binding, er Y lik CH2, C=0 eller C=S; Ra-Rd er uavhengig av hverandre valgt fra hydrogen, halogen eller trifluormetyl; U er CH2, 0 eller S; Q<1> er en binding og Q<2> er alkylen som har 2-5 C-atomer, og R<2> og R<3> er hydrogen eller de kan være bundet sammen for derved å danne en etylen- eller propylen-bro;R<*> til R<7> er uavhengig av hverandre valgt fra hydrogen, halogen, C^ Cg alkyl, C^-Cg alkoksy, hydroksyl, Cx- C6 alkyltio, C^- Cg alkyl- eller di (C^-Cg) alkylamino, cyano, trifluormetyl eller trifluormetyltio; og Z<1> er halogen eller C^-Cg alkoksy, Z<2> er hydrogen og Z<3> er en binding; eller et syreaddisjonssalt derav ved fremstilling av et farmasøytisk preparat til behandling av angst, psykose, epillepsi, konvulsjon, bevegelsesforstyrrelser, motoriske forstyrrelser, amnesi, cerebrovaskulære sykdommer og senil demens av Alzheimer-type.
2. Anvendelse ifølge krav 1 hvor forbindelsen av den generelle formel I er valgt fra de følgende: 1-(4-fluorfenyl)-3-[4-(4-(4-fluorfenyl)-1-piperdiyl)-1-butyl]indol og 4-fluorfenyl-3-[4-(4-(4-fluorfenyl)-1-piperidinyl)-1-butyl]-5-trifluormetyl-indazol.
3. Piperdinforbindelse, karakterisert ved at den har den generelle formel I hvor R<1> er en gruppe av formel II: hvor X er CHR<10>, 0, S, SO, S02 eller NR<10> hvor R<10> er hydrogen eller fenyl eventuelt substituert med en eller to substituenter uavhengig valgt fra et halogenatom, den stiplede linje kan være en binding; når den stiplede linje som starter fra Y indikerer en binding er Y=N eller CH; eller, når nevnte stiplede linje ikke indikerer en binding, er Y CH2, C=0 eller C=S; Ra-Rd er uavhengig av hverandre valgt fra hydrogen, halogen eller trifluormetyl; U er CH2f O eller S; eller Q<1> er valgt fra en binding og Q<2> er alkyl en som har 2-5 C-atomer, og R<2> og R<3> er hydrogen eller de kan være bundet sammen for derved å danne en etylen- eller propylen-bro; R<4> til R<7> er uavhengig av hverandre valgt fra hydrogen, halogen, Ci-Cg alkyl, C^Cg alkoksy, hydroksyl, C^Cg alkyltio, Ci-Cg alkyl- eller di { C^- Cg) alkylamino, cyano, trifluormetyl eller trifluormetyltio; og Z<1> er halogen eller C^-Cg alkoksy, Z<2> er hydrogen og Z<3> er en binding; med det forbehold at dersom X er NH, Y er CH og den stiplede linje som løper ut fra Y indikerer en binding, så kan -Q<1>-U-Q<2> ikke være alkyl som har mindre enn 5 karbonatomer og hvor forbindelsen ikke kan være l-metyl-3-[4-(4-fenyl-1-piperidyl)-butyl]-indol eller l-fenyl-3-[4-(4-fenyl-1-piperidinyl)-butyl]-indol; samt et syreaddisjonssalt derav.
4 . Forbindelse ifølge krav 3, karakterisert ved at den er valgt fra de følgende: 1-(4-fluorfenyl)-3-[4-(4-(4-fluorfenyl)-1-piperdiyl)-1-butyl]indol og 4-fluorfenyl-3-[4-(4-(4-fluorfenyl)-1-piperidinyl)-1-butyl]-5-trifluormetyl-indazol.
5. Farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved at den omfatter i det minste en piperidinforbindelse ifølge krav 3 eller et far-masøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav i kombinasjon med ett eller flere farmasøytisk akseptable bærematerialer eller fortynningsmidler.
NO19994488A 1991-06-13 1999-09-16 Piperidinderivater med anxiolytisk effekt NO310275B1 (no)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK113191A DK113191D0 (da) 1991-06-13 1991-06-13 Spirocycliske forbindelser
DK112991A DK112991D0 (da) 1991-06-13 1991-06-13 Carbocycliske eller heterocycliske forbindelser
DK15792A DK15792D0 (da) 1992-02-10 1992-02-10 Spirocyclic compounds
PCT/DK1992/000183 WO1992022554A1 (en) 1991-06-13 1992-06-12 Piperidine derivates having anxiolytic effect

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO994488L NO994488L (no) 1994-02-11
NO994488D0 NO994488D0 (no) 1999-09-16
NO310275B1 true NO310275B1 (no) 2001-06-18

Family

ID=27220471

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO934494D NO934494D0 (no) 1991-06-13 1993-12-09 Piperidinderivater med anxiolytisk effekt
NO934494A NO306497B1 (no) 1991-06-13 1993-12-09 Anvendelse av piperidinderivater til fremstilling av medikamenter til behandling av psykiske og nevrologiske lidelser
NO19994488A NO310275B1 (no) 1991-06-13 1999-09-16 Piperidinderivater med anxiolytisk effekt
NO994487A NO994487D0 (no) 1991-06-13 1999-09-16 Piperidinderivater med anxiolytisk effekt

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO934494D NO934494D0 (no) 1991-06-13 1993-12-09 Piperidinderivater med anxiolytisk effekt
NO934494A NO306497B1 (no) 1991-06-13 1993-12-09 Anvendelse av piperidinderivater til fremstilling av medikamenter til behandling av psykiske og nevrologiske lidelser

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO994487A NO994487D0 (no) 1991-06-13 1999-09-16 Piperidinderivater med anxiolytisk effekt

Country Status (22)

Country Link
US (4) US5665725A (no)
EP (4) EP0593511B1 (no)
JP (3) JP2834577B2 (no)
KR (1) KR100212231B1 (no)
AT (2) ATE239022T1 (no)
AU (1) AU664557B2 (no)
CA (1) CA2111204C (no)
CZ (1) CZ289479B6 (no)
DE (2) DE69226867T2 (no)
DK (1) DK0593511T3 (no)
ES (1) ES2123557T3 (no)
FI (2) FI108137B (no)
HK (1) HK1009272A1 (no)
HU (1) HU210869A9 (no)
IE (3) IE990568A1 (no)
IL (1) IL102155A0 (no)
NO (4) NO934494D0 (no)
NZ (1) NZ243065A (no)
RU (1) RU2142952C1 (no)
SG (1) SG48237A1 (no)
SK (3) SK281747B6 (no)
WO (1) WO1992022554A1 (no)

Families Citing this family (101)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW263504B (no) * 1991-10-03 1995-11-21 Pfizer
GB9305641D0 (en) * 1993-03-18 1993-05-05 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
JPH08511522A (ja) * 1993-06-07 1996-12-03 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド ニューロキニンアンタゴニストとしてのスピロ置換アザ環
US5607936A (en) * 1994-09-30 1997-03-04 Merck & Co., Inc. Substituted aryl piperazines as neurokinin antagonists
GB9510459D0 (en) 1995-05-24 1995-07-19 Zeneca Ltd Bicyclic amines
US5654316A (en) * 1995-06-06 1997-08-05 Schering Corporation Piperidine derivatives as neurokinin antagonists
DE69637097T2 (de) * 1995-10-13 2007-09-20 Neurosearch A/S 8-Azabicyclo(3.2.1)Oct-2-en-Derivate, deren Herstellung und Anwendung
CA2251851A1 (en) * 1996-05-13 1997-11-20 Roger Salmon Bicyclic amines as insecticides
WO1998008816A1 (fr) * 1996-08-26 1998-03-05 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Derives d'indoxyle et psychotropes
GB9623944D0 (en) * 1996-11-15 1997-01-08 Zeneca Ltd Bicyclic amine derivatives
GB9624114D0 (en) * 1996-11-20 1997-01-08 Zeneca Ltd Pesticidal bicyclic amine derivatives
GB9624611D0 (en) * 1996-11-26 1997-01-15 Zeneca Ltd Bicyclic amine compounds
TR199901704T2 (xx) 1996-11-26 1999-12-21 Zeneca Limited 8-Azabisiklo$3.2.1]oktan-, 8-azabisiklo$3.2.1]okt-6-en-,9-azabisiklo$3.3.1] nonan-,9-aza-3-oksabisiklo$3.3.1]nonan-ve 9-aza-3-tiabisiklo$3.3.1]nonan t�revleri, bunlar�n haz�rlanmas� ve insektisidler olarak kullan�mlar�.
GB9704948D0 (en) * 1997-03-11 1997-04-30 Knoll Ag Therapeutic agents
US6376505B1 (en) 1997-05-29 2002-04-23 Eli Lilly And Company 5-HT1A and 5-HT1Dαdalpha antagonists
JP2002500668A (ja) * 1997-05-29 2002-01-08 イーライ・リリー・アンド・カンパニー ５−ＨＴ▲下１Ａ▼および５−ＨＴ▲下１Ｄα▼アンタゴニスト
DE19725664A1 (de) 1997-06-18 1998-12-24 Merck Patent Gmbh 3-Benzylpiperidine
JP3526581B2 (ja) 1997-07-08 2004-05-17 ハー・ルンドベック・アクティーゼルスカブ シタロプラムの製造方法
UA64769C2 (uk) * 1997-11-07 2004-03-15 Х. Луннбек А/С Гідрогалогеніди 1'-[4-[1-(4-фторофеніл)-1н-індол-3-іл]-1-бутил]-спіро[ізобензофуран-1(3н),4'-піперидину], фармацевтична композиція та спосіб лікування
CZ292911B6 (cs) 1997-11-11 2004-01-14 H. Lundbeck A/S Způsob výroby citalopramu
US6013652A (en) * 1997-12-04 2000-01-11 Merck & Co., Inc. Spiro-substituted azacycles as neurokinin antagonists
US6166209A (en) * 1997-12-11 2000-12-26 Hoffmann-La Roche Inc. Piperidine derivatives
PL342989A1 (en) 1998-04-07 2001-07-16 Lundbeck & Co As H Treatment of panic attacks
ES2182509T3 (es) * 1998-04-08 2003-03-01 Wyeth Corp Derivados de n-ariloxietilamina para el tratamiento de la depresion.
SK3502001A3 (en) 1998-09-15 2001-12-03 Lundbeck & Co As H Use of 1'-[4-[1-(4-fluorophenyl)-1h-indole-3-yl]-1-butyl]- spiro[isobenzofuran-1(3h),4'-piperidine] for the treatment of depression
US6506378B1 (en) 1998-12-16 2003-01-14 Arch Development Corporation Vesicular monoamine transporter gene therapy in Parkinson's disease
TWI243173B (en) 1999-11-17 2005-11-11 Akzo Nobel Nv Spiro[2H-1-benzopyran-2,4'-piperidine] derivatives
US6897231B2 (en) 2000-07-31 2005-05-24 Signal Pharmaceuticals, Inc. Indazole derivatives as JNK inhibitors and compositions and methods related thereto
US7211594B2 (en) 2000-07-31 2007-05-01 Signal Pharmaceuticals, Llc Indazole compounds and compositions thereof as JNK inhibitors and for the treatment of diseases associated therewith
JP4745491B2 (ja) * 2000-10-11 2011-08-10 株式会社明治 インドール長鎖アルコール及びこれを含有する医薬
US7429599B2 (en) 2000-12-06 2008-09-30 Signal Pharmaceuticals, Llc Methods for treating or preventing an inflammatory or metabolic condition or inhibiting JNK
AR035521A1 (es) * 2000-12-22 2004-06-02 Lundbeck & Co As H Derivados de 3-indolina y composicion farmaceutica que los comprende
WO2002069973A1 (en) * 2001-03-02 2002-09-12 Sepracor, Inc. Piperidine-piperazine ligand for neurotransmitter receptors
WO2002102387A1 (en) * 2001-06-18 2002-12-27 H. Lundbeck A/S Treatment of neuropathic pain
US20030078278A1 (en) * 2001-06-26 2003-04-24 Pfizer Inc. Spiropiperidine compounds as ligands for ORL-1 receptor
US6727264B1 (en) 2001-07-05 2004-04-27 Synaptic Pharmaceutical Corporation Substituted anilinic piperidines as MCH selective antagonists
DE10153346A1 (de) 2001-10-29 2004-04-22 Grünenthal GmbH Substituierte Indole
WO2003068741A1 (en) 2002-02-13 2003-08-21 Meiji Dairies Corporation Indole derivatives substituted with long-chain alcohols and medicaments containing them
CA2478338A1 (en) 2002-03-08 2003-09-18 Signal Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy for treating, preventing or managing proliferative disorders and cancers
AU2003263155A1 (en) * 2002-09-20 2004-04-08 H. Lundbeck A/S Method for manufacture of dihydroisobenzofuran derivatives
AU2003284984B2 (en) * 2002-10-30 2008-10-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Gamma-aminoamide modulators of chemokine receptor activity
CA2520220A1 (en) * 2003-03-31 2004-10-14 Pirelli & C. S.P.A. Thermoplastic material comprising a vulcanized rubber in a subdivided form
WO2004110387A2 (en) * 2003-06-12 2004-12-23 Agy Therapeutics, Inc. Sigma ligands for neuronal regeneration and functional recovery
US20060052386A1 (en) * 2003-06-12 2006-03-09 Tadeusz Wieloch Sigma ligands for neuronal regeneration and functional recovery
US7008953B2 (en) 2003-07-30 2006-03-07 Agouron Pharmaceuticals, Inc. 3, 5 Disubstituted indazole compounds, pharmaceutical compositions, and methods for mediating or inhibiting cell proliferation
WO2006023852A2 (en) * 2004-08-19 2006-03-02 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Modulators of muscarinic receptors
US7786141B2 (en) * 2004-08-19 2010-08-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Dihydrospiroindene modulators of muscarinic receptors
CA2576144C (en) 2004-08-27 2012-12-11 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Sigma receptor inhibitors
EP1634872A1 (en) * 2004-08-27 2006-03-15 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Pyrazole derivatives as sigma receptor inhibitors
EP1634873A1 (en) 2004-08-27 2006-03-15 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Sigma receptor inhibitors
CA2577089A1 (en) * 2004-08-27 2006-03-02 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Sigma receptor inhibitors
ES2396421T3 (es) 2004-08-27 2013-02-21 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Inhibidores del receptor sigma
KR20070086756A (ko) * 2004-11-29 2007-08-27 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 무스카린성 수용체의 조절제
WO2007028638A1 (en) 2005-09-09 2007-03-15 Euro-Celtique S.A. Fused and spirocycle compounds and the use thereof
CA2625153A1 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by pde inhibition
US20070112017A1 (en) 2005-10-31 2007-05-17 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
WO2007063385A2 (en) * 2005-12-01 2007-06-07 Pfizer Products Inc. Spirocyclic amine histamine-3 receptor antagonists
CA2634456A1 (en) 2005-12-22 2007-07-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
CN101426499A (zh) 2006-02-22 2009-05-06 弗特克斯药品有限公司 毒蕈碱受体调节剂
NZ570497A (en) * 2006-02-22 2011-09-30 Vertex Pharma Spiro condensed 4,4'-quinilino-piperidines derivatives as modulators of muscarinic receptors
MX2008011016A (es) 2006-03-01 2008-09-08 Esteve Labor Dr Inhibidores de receptor sigma.
EP1829875A1 (en) 2006-03-01 2007-09-05 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Pyrazole derivatives as sigma receptor inhibitors
EP1829866A1 (en) 2006-03-02 2007-09-05 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Sigma receptor inhibitors
EP1829867A1 (en) 2006-03-03 2007-09-05 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Imidazole compounds having pharmaceutical activity towards the sigma receptor
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
EP2377531A2 (en) 2006-05-09 2011-10-19 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
US7678808B2 (en) 2006-05-09 2010-03-16 Braincells, Inc. 5 HT receptor mediated neurogenesis
US7858790B2 (en) 2006-06-29 2010-12-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
US7696201B2 (en) 2006-08-15 2010-04-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
EP2051715A2 (en) * 2006-08-18 2009-04-29 Vertex Pharmceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
WO2008030651A1 (en) 2006-09-08 2008-03-13 Braincells, Inc. Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
WO2008067661A1 (en) * 2006-12-05 2008-06-12 Ibco Srl Stretchable scrim wrapping material
AU2008205642B2 (en) 2007-01-12 2013-06-06 Msd K.K. Spirochromanon derivatives
PE20081559A1 (es) 2007-01-12 2008-11-20 Merck & Co Inc DERIVADOS DE ESPIROCROMANONA SUSTITUIDOS COMO INHIBIDORES DE ACETIL CoA CARBOXILASA
CL2008000070A1 (es) * 2007-01-17 2008-07-25 Lg Life Sciences Ltd Monosal del acido maleico (3-[({1-[(2-amino-9h-purin-9-il)metil]ciclopropil}oxi)metil]-8,8-dimetil-3,7-dioxo-2,4,6-trioxa-3 lambda 5-fosfanon-1-il-pivalato; composicion farmaceutica que comprende a dicha monosal; y uso para el tratamiento del virus h
JP2010540640A (ja) * 2007-10-03 2010-12-24 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ムスカリン作用性レセプターのモジュレーター
EP2116539A1 (en) 2008-04-25 2009-11-11 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. 1-aryl-3-aminoalkoxy-pyrazoles as sigma ligands enhancing analgesic effects of opioids and attenuating the dependency thereof
US20100216805A1 (en) 2009-02-25 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
RU2707067C2 (ru) 2009-12-04 2019-11-22 Суновион Фармасьютикалз, Инк. Полициклические соединения и способы их применения
EP2353591A1 (en) 2010-02-04 2011-08-10 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Sigma ligands for potentiating the analgesic effect of opioids and opiates in post-operative pain and attenuating the dependency thereof
EP2353598A1 (en) 2010-02-04 2011-08-10 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Sigma ligands for use in the prevention and/or treatment of postoperative pain
ES2586212T3 (es) * 2010-02-04 2016-10-13 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Polimorfos y solvatos de clorhidrato de 4-[2-[[5-metil-1-(2-naftalenil)-1H-pirazol-3-il]oxi]etil]morfolina
MX2012008721A (es) * 2010-02-16 2012-08-17 Pfizer (r)-4-((4-((4-(tetrahidrofuran-3-iloxi)benzo[d]isoxazol-3-iloxi)m etil) tetrahidro-2h-piran-4-ol, un agonista pacial de receptores 5-ht4.
EP2388005A1 (en) 2010-05-21 2011-11-23 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Sigma ligands for the prevention and/or treatment of emesis induced by chemotherapy or radiotherapy
EP2395003A1 (en) 2010-05-27 2011-12-14 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Pyrazole compounds as sigma receptor inhibitors
EP2415471A1 (en) 2010-08-03 2012-02-08 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Use of sigma ligands in opioid-induced hyperalgesia
EP2524694A1 (en) 2011-05-19 2012-11-21 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Use of sigma ligands in diabetes type-2 associated pain
US20130333095A1 (en) * 2012-06-14 2013-12-19 Michael Dudick Cap with cap replacement section
CA2933511A1 (en) 2013-12-17 2015-06-25 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors (snris) and sigma receptor ligands combinations
GB201511382D0 (en) 2015-06-29 2015-08-12 Imp Innovations Ltd Novel compounds and their use in therapy
PT3413870T (pt) 2016-02-11 2021-09-10 Sigmathera Sas Igmesina para utilização no tratamento de doença de alzheimer
RU2691454C2 (ru) * 2016-03-30 2019-06-14 Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В. Закусова" Использование 3,4,5-триметокси-N'(2,2,6,6-тетраметил-пиперидин-4-илиден)бензогидразида гидрохлорида в качестве анксиолитического средства
EP3490607A4 (en) 2016-07-29 2020-04-08 Sunovion Pharmaceuticals Inc. COMPOUNDS AND COMPOSITIONS, AND USES THEREOF
MA45857A (fr) 2016-07-29 2021-05-19 Sunovion Pharmaceuticals Inc Composés et compositions, et utilisations associées
CN116808023A (zh) 2017-02-16 2023-09-29 桑诺维恩药品公司 治疗精神***症的方法
JP7191085B2 (ja) 2017-08-02 2022-12-16 サノビオン ファーマシューティカルズ インク イソクロマン化合物およびその使用
MX2020008537A (es) 2018-02-16 2021-01-08 Sunovion Pharmaceuticals Inc Sales, formas cristalinas y metodos de produccion de las mismas.
EP3938045A1 (en) 2019-03-14 2022-01-19 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Salts of a isochromanyl compound and crystalline forms, processes for preparing, therapeutic uses, and pharmaceutical compositions thereof
IL297248A (en) 2020-04-14 2022-12-01 Sunovion Pharmaceuticals Inc (s)-(5,4-dihydro-7h-thiano[3,2-c]pyran-7-yl)-n-methylmethanamine for the treatment of neurological and psychiatric disorders
WO2021236879A1 (en) 2020-05-20 2021-11-25 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Method for treating lysosomal storage diseases with histatin peptides

Family Cites Families (80)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2891066A (en) * 1957-08-14 1959-06-16 Parke Davis & Co 4,o-substituted phenyl 1 alkanol piperidines and esters thereof
GB944443A (no) * 1959-09-25 1900-01-01
FR1335831A (fr) * 1962-10-09 1963-08-23 Res Lab Dr C Janssen Nv Procédé de préparation de nu-(3, 3-diphényl-3-alcanoyl)-propylspiro
US3408356A (en) * 1965-08-31 1968-10-29 Squibb & Sons Inc Long chain esters of 4'-fluoro-4-[4-hydroxy-4-(alpha, alpha, alpha-trifluorotolyl)piperi-dino]butyrophenone and the like
GB1154976A (en) * 1967-02-21 1969-06-11 Pfizer Ltd N-Phenyl Indoline Derivatives
US3476760A (en) * 1967-03-06 1969-11-04 Smithkline Corp Substituted piperidinoalkylthianaphthenes and benzofurans
US3654287A (en) * 1970-08-26 1972-04-04 Mead Johnson & Co Spiroindanylpiperidines
US3686213A (en) * 1970-08-28 1972-08-22 American Cyanamid Co Substituted aminoethyl indoles
US3686186A (en) * 1970-10-05 1972-08-22 William J Houlihan Substituted isochroman or phthalan piperidenes
US3745165A (en) * 1970-10-05 1973-07-10 Sandoz Ag Substituted isochroman or phthalan piperidenes
US4021451A (en) * 1972-05-16 1977-05-03 American Home Products Corporation Process for preparing polycyclic heterocycles having a pyran ring
DE2322470A1 (de) * 1973-05-04 1974-11-21 Boehringer Sohn Ingelheim Neue indolyl-piperidino-(bzw. 1,2,5,6tetrahydro-pyridyl-)butyrophenone und verfahren zu ihrer herstellung
GB1469108A (en) * 1973-06-25 1977-03-30 Kefalas As Thiaxanthene derivative
US4038395A (en) * 1973-06-25 1977-07-26 Kefalas A/S Compositions of and method of treating with the alpha-isomer of 2-chloro-9-[3'-(N'-2-hydroxyethylpiperazino-N)-propylidene]-thiaxanthene, carboxylic acid esters thereof and acid addition salts of these compounds
US3962259A (en) * 1973-12-12 1976-06-08 American Hoechst Corporation 1,3-Dihydrospiro[isobenzofuran]s and derivatives thereof
FR2258843B1 (no) * 1974-01-30 1977-09-09 Roussel Uclaf
DE2433769A1 (de) 1974-07-13 1976-01-22 Seelemann Baumann Gmbh Vorreisserwalze fuer open-end spinnmaschinen
US3936464A (en) * 1974-10-25 1976-02-03 American Cyanamid Company 1-Acyl-3-[2-(4-phenyl-1-piperidinyl)ethyl]indolines
IL48508A (en) * 1974-12-09 1979-10-31 Roussel Uclaf Pharmaceutical compositions comprising piperidylindole derivatives
FR2354766A1 (fr) * 1976-06-17 1978-01-13 Labaz Derives n-aminoalkyles d'indole et procedes pour les preparer
FR2362628A1 (fr) * 1976-08-26 1978-03-24 Roussel Uclaf Nouveaux derives du piperidyl-indole et leurs sels, procede de preparation et application a titre de medicaments
FR2421900A1 (fr) * 1977-03-17 1979-11-02 Sauba Lab Piperazino-3-indoles, leur procede de preparation et leurs applications therapeutiques
FR2391211A2 (fr) * 1977-05-18 1978-12-15 Roussel Uclaf Nouveaux derives de 2,3-dihydroa(4-(3-indolyl) 1-piperidinyl) methyl 1,4-benzodioxin-2-methanol, un procede de preparation, et leur application comme medicaments
GB1587961A (en) 1977-10-11 1981-04-15 Eadie Bros & Co Ltd Card-clothing
EG13536A (en) * 1977-12-02 1981-12-31 Hoechst Ag Substituted 1,3-dihydrospiro(benzo(c)thiophene)s
US4166119A (en) * 1978-04-14 1979-08-28 American Hoechst Corporation Analgesic and tranquilizing spiro[dihydrobenzofuran]piperidines and pyrrolidines
DE2827874A1 (de) * 1978-06-24 1980-02-07 Merck Patent Gmbh Indolalkylamine und verfahren zu ihrer herstellung
DE2961867D1 (en) * 1978-06-24 1982-03-04 Merck Patent Gmbh Indolylalkyl amines, pharmaceutical preparations containing them and process for their manufacture
US4208417A (en) * 1978-06-29 1980-06-17 Pharmindustrie Indole derivatives and their use as anxiolytics
JPS55139381A (en) * 1979-04-13 1980-10-31 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd Spiroisochroman
JPS55143980A (en) * 1979-04-27 1980-11-10 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd Anti-allergic preparation
SE8004129L (sv) * 1979-07-13 1981-01-14 Roussel Uclaf Nya tetrahydropyridin-4-yl-indolderivat samt salter derav, framstellning och anvendning derav sasom lekemedel samt kompositioner innehallande dessa foreningar
NZ196284A (en) * 1980-02-29 1983-12-16 Kefalas As 1-piperazino-3-phenylindane derivatives:pharmaceutical compositions
US4358456A (en) * 1980-05-03 1982-11-09 John Wyeth & Brother Limited Antipsychotic piperidinomethyl-indole derivatives
US4302589A (en) * 1980-05-08 1981-11-24 American Cyanamid Company Cis-mono and disubstituted-2-methyl-3-[(piperazinyl) and (piperidino)ethyl]indolines, intermediates for their preparation and methods of preparation
DE3267658D1 (en) * 1981-04-27 1986-01-09 Hoechst Roussel Pharma 1-(3-(6-fluoro-1,2-benzisoxasol-3-yl)propyl)-4-hydroxy-4-phenylpiperidines, a process for their preparation and their use as medicaments
EP0077607A1 (en) * 1981-09-17 1983-04-27 Beecham Group Plc N-substituted 3-aryl piperidines and derivatives thereof
US4524207A (en) * 1981-10-20 1985-06-18 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Process for preparing substituted 1,3-dihydrospiro[benzo(c)thiophene]s
US4591586A (en) * 1982-04-09 1986-05-27 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals 6-fluoro-3-[3-(1-heterocyclo)propyl]-1,2-benzisoxazoles for treatment of pain, hypertension and psychoses
US4420485A (en) * 1982-09-29 1983-12-13 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 1'-[3-(1,2-Benzisoxazol-3-yl) proply]spiro[benzofuran-2(3H),3' or 4'-piperidines or 3'-pyrrolidines]
FR2533924A1 (fr) * 1982-10-05 1984-04-06 Roussel Uclaf Nouveaux derives du 4-(1h-indol-3-yl)a-methyl piperidine-1-ethanol, leurs sels, le procede de preparation, l'application a titre de medicaments et les compositions les renfermant
IE55972B1 (en) * 1982-10-07 1991-03-13 Kefalas As Phenylindene derivatives,acid addition salts thereof,and methods of preparation
US4670447A (en) * 1983-08-22 1987-06-02 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Antipsychotic 3-(piperidinyl)- and 3-(pyrrolidinyl)-1H-indazoles
HU198036B (en) * 1983-08-22 1989-07-28 Hoechst Roussel Pharma Process for production of derivatives of 3-piperidil-/1h/-indasole and medical preparatives containing them
US4853470A (en) * 1983-08-22 1989-08-01 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. 3-(piperidinyl)- and 3-(pyrrolidinyl)-1H-indazoles
US4452802A (en) * 1983-08-25 1984-06-05 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Antihypertensive spiro[benzofuran-azalkanes]
GB8422924D0 (en) * 1984-09-11 1984-10-17 Wyeth John & Brother Ltd Prevention of hypertension
GB8427125D0 (en) * 1984-10-26 1984-12-05 Lundbeck & Co As H Organic compounds
EP0367300B1 (en) * 1985-02-28 1992-07-22 Symbol Technologies, Inc. Portable laser diode scanning head
DE3509333A1 (de) * 1985-03-15 1986-09-18 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Substituierte benzimidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen und ihre verwendung als magensaeuresekretionshemmer
IE58370B1 (en) * 1985-04-10 1993-09-08 Lundbeck & Co As H Indole derivatives
DE3521761A1 (de) * 1985-06-19 1987-01-02 Bayer Ag Neue 1,4-dihydropyridine, verfahren zur herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
US4742057A (en) * 1985-12-05 1988-05-03 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Antiallergic thiazole compounds
DE3630903A1 (de) * 1986-09-11 1988-03-24 Thomae Gmbh Dr K Neue tetrahydronaphthalin- und indanderivate, verfahren zu deren herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel
GB8628644D0 (en) * 1986-12-01 1987-01-07 Lunbeck A S H Intermediates
GB8704572D0 (en) * 1987-02-26 1987-04-01 Lundbeck & Co As H Organic compounds
MX173362B (es) * 1987-03-02 1994-02-23 Pfizer Compuestos de piperazinil heterociclicos y procedimiento para su preparacion
EP0302423A3 (en) * 1987-08-07 1991-01-09 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated 1-phenyl-3-(1-piperazinyl)-1h-indazoles, a process and intermediates for their preparation, and the use thereof as medicaments
KR0131327B1 (en) * 1987-08-13 1998-04-17 Glaxo Group Ltd Indole derivatives
US4831031A (en) * 1988-01-22 1989-05-16 Pfizer Inc. Aryl piperazinyl-(C2 or C4) alkylene heterocyclic compounds having neuroleptic activity
FR2640266B2 (fr) * 1988-07-12 1992-07-10 Synthelabo Derives de (hydroxy-1 piperidinyl-2 alkyl) indolones-2, quinoleinones-2, benzo(b)azepinones-2 et benzimidazolones-2, leur preparation et leur application en therapeutique
GB8819024D0 (en) * 1988-08-10 1988-09-14 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
HU207310B (en) * 1988-12-02 1993-03-29 Pfizer Process for producing aryl-piperidine derivatives
GB8830312D0 (en) * 1988-12-28 1989-02-22 Lundbeck & Co As H Heterocyclic compounds
GB8908085D0 (en) * 1989-04-11 1989-05-24 Lundbeck & Co As H New therapeutic use
WO1990014067A2 (en) * 1989-05-02 1990-11-29 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University And The University Of Oregon Methods for treating anxiety with sigma receptor ligands
SE8901889D0 (sv) * 1989-05-26 1989-05-26 Astra Ab Novel 8-substituted-2-aminotetralines
GB8917069D0 (en) * 1989-07-26 1989-09-13 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US5109002A (en) * 1989-09-08 1992-04-28 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Antipsychotic 1-cycloalkylpiperidines
AU629073B2 (en) 1989-12-07 1992-09-24 De Beers Industrial Diamond Division (Proprietary) Limited Material separation
IL96507A0 (en) * 1989-12-08 1991-08-16 Merck & Co Inc Nitrogen-containing spirocycles and pharmaceutical compositions containing them
FR2662696A2 (fr) * 1989-12-13 1991-12-06 Rhone Poulenc Sante Antagonistes de la serotonine, leur preparation et medicaments les contenant.
CA2071897A1 (en) * 1989-12-28 1991-06-29 Richard A. Glennon Sigma receptor ligands and the use thereof
EP0445974A3 (en) * 1990-03-05 1992-04-29 Merck Sharp & Dohme Ltd. Spirocyclic antipsychotic agents
DK152090D0 (da) * 1990-06-22 1990-06-22 Lundbaek A S H Piperidylsubstituerede indolderivater
DK158590D0 (da) * 1990-07-02 1990-07-02 Lundbeck & Co As H Indolderivater
DK181190D0 (da) * 1990-07-30 1990-07-30 Lundbeck & Co As H 3-aryl-indol- eller 3-aryl-indazolderivater
DK238190D0 (da) * 1990-10-03 1990-10-03 Lundbeck & Co As H Depotderivater
DK286990D0 (da) * 1990-12-04 1990-12-04 Lundbeck & Co As H Indanderivater
GB9501222D0 (en) 1995-01-21 1995-03-15 English Card Clothing The Comp Card-clothing wire

Also Published As

Publication number Publication date
SK281747B6 (sk) 2001-07-10
EP0518805A1 (en) 1992-12-16
JPH10316659A (ja) 1998-12-02
HK1009272A1 (en) 1999-05-28
NO994487D0 (no) 1999-09-16
EP0593511B1 (en) 1998-09-02
HU210869A9 (en) 1995-08-28
FI935558A (fi) 1993-12-10
WO1992022554A1 (en) 1992-12-23
IE990567A1 (en) 2001-03-21
DE69226867T2 (de) 1999-05-12
KR940701397A (ko) 1994-05-28
DE69226867D1 (de) 1998-10-08
US6031099A (en) 2000-02-29
RU2142952C1 (ru) 1999-12-20
FI19992135A (fi) 1999-10-04
FI935558A0 (fi) 1993-12-10
DE69233038D1 (de) 2003-06-05
IL102155A0 (en) 1993-01-14
US5665725A (en) 1997-09-09
EP0859004B1 (en) 2003-05-02
CZ272693A3 (en) 1994-04-13
DK0593511T3 (da) 1999-05-31
ES2123557T3 (es) 1999-01-16
EP0593511A1 (en) 1994-04-27
NO994488L (no) 1994-02-11
SK140993A3 (en) 1994-11-09
SK281748B6 (sk) 2001-07-10
ATE170523T1 (de) 1998-09-15
DE69233038T2 (de) 2003-12-11
CA2111204A1 (en) 1992-12-23
US6207677B1 (en) 2001-03-27
CA2111204C (en) 2001-02-27
US5807871A (en) 1998-09-15
JPH111475A (ja) 1999-01-06
NO934494L (no) 1994-02-11
SK280899B6 (sk) 2000-09-12
JP2834577B2 (ja) 1998-12-09
CZ289479B6 (cs) 2002-01-16
IE990568A1 (en) 2001-03-21
AU664557B2 (en) 1995-11-23
NZ243065A (en) 1995-07-26
IE921882A1 (en) 1992-12-16
NO306497B1 (no) 1999-11-15
EP0859004A1 (en) 1998-08-19
ATE239022T1 (de) 2003-05-15
SG48237A1 (en) 1998-04-17
FI112480B (fi) 2003-12-15
EP0853085A1 (en) 1998-07-15
JP3203230B2 (ja) 2001-08-27
NO994488D0 (no) 1999-09-16
NO994487L (no) 1994-02-11
KR100212231B1 (ko) 1999-08-02
NO934494D0 (no) 1993-12-09
FI108137B (fi) 2001-11-30
JPH06508360A (ja) 1994-09-22
AU1984892A (en) 1993-01-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO310275B1 (no) Piperidinderivater med anxiolytisk effekt
CA2615726C (en) Indol-3-yl-carbonyl-spiro-piperidine derivatives as v1a receptor antagonists
JPH10512861A (ja) セロトニン関連システムに対する効果を有する化合物
JP2007517014A (ja) Ｎ−置換ピペリジン及びピペラジン誘導体
PL191863B1 (pl) Tetrahydro-૪-karboliny
EP0963987B1 (en) Spiro(piperidine-4,1&#39;-pyrrolo(3,4-c)pyrrole)
CA2296901C (en) Piperidine derivates having anxiolytic effect
MXPA99005459A (en) Espiro [piperidin-4,1&#39;-pirrolo [3,4-c] pirr
MXPA00002342A (en) Tetrahydro gamma-carbolines
CZ208399A3 (cs) Spiro[piperidin-4,l-pyrrol[3,4-c]pyrrol]

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees