化合物1および化合物2の合成
2-(2-ブロモ-5-メトキシフェニル)エタノール(1-1)
2-(3-メトキシフェニル)エタノール(10g、65.7mmol)のDCM(200mL)中の溶液に、N-ブロモスクシンイミド(12.8g、72.2mmol)を0℃で加えた。反応液を環境温度で16時間攪拌した。完了した後、NaHSO3溶液(100mL)を反応容器に加え、得られた二相性混合物を分液漏斗に移した。層を分離し、有機層をブライン(1x100mL)で洗浄した。有機層を合わせて、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物をさらに精製を行わず、次のステップに用いた。MS(ESI): m/z 213 [M-18+H]+。
4-ブロモ-3-(2-ヒドロキシエチル)フェノール(1-2)
2-(2-ブロモ-5-メトキシフェニル)エタノール(化合物1-1)(22g、95.2mmol)のDCM(200mL)中の溶液に、DCM(50mL)中のトリブロモボラン(47.5g、190mmol)を0℃で加えた。反応液を環境温度で3時間攪拌した。完了した後、0℃で攪拌しながら、溶液を氷に注いだ。混合物を真空で濾過し、二層に分離した。水層をジクロロメタン(3x100mL)で抽出し、合わせて、洗浄し、乾燥させた。真空で濃縮し、次いでジクロロメタンから結晶化させて、目的の化合物1-2(17g、82%)を白色の固形物として得た。MS(ESI): m/z 199 [M-18+H]+。
5-ブロモ-1-((メチルアミノ)メチル)イソクロマン-8-オール(1-3)
4-ブロモ-3-(2-ヒドロキシエチル)フェノール(化合物1-2)(7g、32.2mmol)および2、2-ジメトキシ-N-メチルエタナミン(4.98g、41.8mmol)のDCM(80mL)中の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸(14.4g、96.6mmol)を0℃で加えた。反応液を環境温度で2時間攪拌した。完了した後、氷水を加えて反応を停止させ、飽和NaHCO3溶液を用いてpHを8に調整し、DCMで抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。粗生成物をさらに精製を行わず、次のステップに用いた。MS(ESI): m/z 272,274[M、M+2]+。
tert-ブチル ((5-ブロモ-8-ヒドロキシイソクロマン-1-イル)メチル)(メチル)カルバメート(1-4)
5-ブロモ-1-((メチルアミノ)メチル)イソクロマン-8-オール(化合物1-3)(8.76g、32.1mmol)の水(400mL)溶液に、二炭酸ジ-tert-ブチル(12.5g、57.7mmol)および重炭酸ナトリウム(5.39g、64.2mmol)を加えた。反応液を環境温度で2時間攪拌した。完了した後、混合物を水(100mLx2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮した。得られた油状物をDCM(100mL)でトリチュレートし、生成物(5g、収率:42.7%)を白色の固形物として回収した。MS(ESI): m/z 272,274 [M-100、M-100+2]+。
Tert-ブチル (8-ヒドロキシイソクロマン-1-イル)メチル(メチル)カルバメート(1-5)
tert-ブチル ((5-ブロモ-8-ヒドロキシイソクロマン-1-イル)メチル)(メチル)カルバメート(化合物1-4)(3.1g、8.32mmol)のメタノール(50mL)中の溶液に、Pd/C(890mg、8.32mmol)を加えた。反応液をH2雰囲気下、環境温度で2時間攪拌した。完了した後、混合物を濾過し、真空で濃縮して、生成物(2.3g、収率:94%)を白色の固形物として得て、これをさらに精製を行わず次のステップに用いた。MS(ESI): m/z 194[M-100+1]+
1-((tert-ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)メチル)イソクロマン-8-イル トリフルオロメタンスルホネート(1-6)
tert-ブチル ((8-ヒドロキシイソクロマン-1-イル)メチル)(メチル)カルバメート(化合物1-5)(2.3g、7.84mmol)およびピリジン(11.8g、150mmol)のDCM(50mL)中の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(10.6g、37.6mmol)を0℃で加えた。混合物を0℃で30分間攪拌した。完了した後、氷水を加えて反応を停止させた。有機層をHCl(0.12M、50mLx3)で洗浄し、乾燥させて、真空で濃縮した。粗生成物をさらに精製を行わず、次のステップに用いた。MS(ESI): m/z 326[M-100+1]+
tert-ブチル メチル((8-(ピリジン-3-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)カルバメート(1-7)
1-(((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)メチル)イソクロマン-8-イル トリフルオロメタンスルホネート(化合物1-6)(3.19g、7.49mmol)の、トルエン(60mL)および水(10mL)中の溶液に、ピリジン-3-イルボロン酸(1.83g、14.9mmol)、炭酸ナトリウム(2.37g、22.4mmol)およびPd(dppf)2Cl2(548mg、749μmol)を加えた。混合物を90℃に加熱し、一晩攪拌した。完了した後、混合物を水(50mLx2)で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲル(PE:EA=20:1からPE:EA=6:1で溶出)で精製し、目的の化合物1-7(2.33g、収率:87.9%)を淡黄色の固形物として得た。MS(ESI): m/z 355 [M + 1]+
N-メチル-1-(8-(ピリジン-3-イル)イソクロマン-1-イル)メタンアミン(1-8)
tert-ブチル メチル((8-(ピリジン-3-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)カルバメート(化合物1-7)(2.3g、6.48mmol)の酢酸エチル(20mL)中の溶液に、HCl/酢酸エチル(3M、5mL)を加えた。反応液を環境温度で16時間攪拌した。完了した後、溶媒を真空で留去した。残留物を水(30mL)中に溶解させ、pHを8に調整した。水層をDCM(30mL×2)で抽出し、有機層を合わせて乾燥させ、濃縮した。目的の化合物1-8(1.5g、収率:91%)を回収した。MS(ESI): m/z 255[M+1]+
rel-(R)-N-メチル-1-(8-(ピリジン-3-イル)イソクロマン-1-イル)メタンアミン ビス-ヒドロクロライド(化合物1)およびrel-(S)-N-メチル-1-(8-(ピリジン-3-イル)イソクロマン-1-イル)メタンアミン ビス-ヒドロクロライド(化合物2)
ラセミ体のN-メチル-1-(8-(ピリジン-3-イル)イソクロマン-1-イル)メタンアミン(化合物1-8)を、キラルカラム(AY-H(250x4.6mm 5um))にロードし、移動相:n-ヘキサン(0.1%DEA):EtOH 0.1%DEA)=85:5から成る移動相で溶出し、rel-(R)-N-メチル-1-(8-(ピリジン-3-イル)イソクロマン-1-イル)メタンアミン(680mg、収率:45.6%)およびrel-(S)-N-メチル-1-(8-(ピリジン-3-イル)イソクロマン-1-イル)メタンアミン(692mg、収率:46.3%)を得た。rel-(R)-N-メチル-1-(8-(ピリジン-3-イル)イソクロマン-1-イル)メタンアミン(692mg、2.71mmol)の遊離塩基を、酢酸エチル(10mL)中に溶解させ、HCl/酢酸エチル(3M、2mL)を0℃で加えた。混合物を室温で30分間攪拌した。完了した後、溶媒を留去し、残留物をEA(30mL)でトリチュレートした。混合物を濾過し、乾燥させて、目的の生成物を固形物(759.64mg、収率:96%)として得た。MS(ESI): m/z 255[M+1]+、ee=100 % (R.T: 17.769 分)。1H NMR (遊離塩基) (400 MHz、CDCl3) δ: 8.65- 8.57 (m, 2H), 7.69-7.66 (dt, J1= 7.8, J2= 2Hz, 1H), 7.38-7.35 (m, 1H), 7.30 -7.24 (m, 1H), 7.19-7.18 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.04-7.02 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.18-5.15 (dd, J1= 9.2, J2= 2Hz, 1H), 4.08-4.03 (m, 1H), 3.91- 3.82 (m, 1H), 2.98-2.89 (m, 2H), 2.67-2.62 (m, 1H), 2.25-2.21 (dd, J1=13.6, J2= 2.4 Hz, 1H), 2.07 (s, 3H)。 rel-(S)-N-メチル-1-(8-(ピリジン-3-イル)イソクロマン-1-イル)メタンアミン(680mg、2.67mmol)の遊離塩基を、酢酸エチル(10mL)に溶解させ、HCl/酢酸エチル(3M、2mL)を0℃で加えた。混合物を室温で30分間攪拌した。完了した後、溶媒を留去し、残留物をEA(30mL)でトリチュレートした。混合物を濾過し、乾燥させて、目的の生成物を固形物(742.8mg、収率:96%)として得た。MS(ESI): m/z 255[M+1]+、ee=100 % (R.T: 23.632 分)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.06 (s, 1H), 8.97-8.95 (d, J = 6 Hz, 1H), 8.76-8.74 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.26-8.22 (dd, J1= 8, J2= 6.0 Hz, 1H), 7.52- 7.40 (m, 2H), 7.24-7.22 (m, 1H), 5.46-5.44 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.21-4.18 (m, 1H), 3.96-3.93 (m, 1H), 3.011-3.01 (m, 3H), 2.69-2.66 (dd, J1=12.8, J2= 2.8 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H)。
化合物3および化合物4の合成
1-(7-ブロモイソクロマン-1-イル)-N-メチルメタンアミン(2-1)
2-(4-ブロモフェニル)エタノール(2g、9.94mmol)のDCM(20mL)中の溶液に、2,2-ジメトキシ-N-メチルエタナミン(2.35g、19.8mmol)を加えた。トリフルオロメタンスルホン酸(14.9g、99.3mmol)を混合物に5-10℃で滴下して加え、混合物を25℃に昇温させて、1時間攪拌した。完了した後、氷水を加えて反応を停止させ、飽和NaHCO3溶液を用いて、pHを8に調整し、DCMで抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させた。粗生成物をさらに精製を行わず、次のステップに用いた。MS(ESI): m/z 256,258[M、M+2]+。
tert-ブチル (7-ブロモイソクロマン-1-イル)メチル(メチル)カルバメート(2-2)
1-(7-ブロモイソクロマン-1-イル)-N-メチルメタンアミンを水(10mL)に懸濁させた。水酸化ナトリウム(5.11g、128mmol)および二炭酸ジ-tert-ブチル(3.23g、14.8mmol)を加え、反応液を環境温度で2時間攪拌した。混合物をDCM(50mL)で希釈し、混合物をブライン(2x30ml)で洗浄した。有機層を合わせて、真空で濃縮し、得られた油状物を石油エーテル(100%)および酢酸エチル(0%)から石油エーテル(95%)および酢酸エチル(5%)の溶出勾配で、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。精製によって、tert-ブチル ((7-ブロモイソクロマン-1-イル)メチル)(メチル)カルバメート(3.13g、8.80mmol)を無色の油状物として得た。MS(ESI): m/z 300[M-55]+、純度: 100%、214 nm; 収率 88.6%。
tert-ブチル メチル((7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)カルバメート(2-3)
tert-ブチル ((7-ブロモイソクロマン-1-イル)メチル)(メチル)カルバメート(3.15g、8.84mmol)のジオキサン(120mL)中の溶液に、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(4.46g、17.6mmol)、Pd(dppf)2Cl2(964mg、1.32mmol)、および酢酸カリウム(2.60g、26.5mmol)を加えた。混合物をN2雰囲気下、100℃で一晩攪拌した。酢酸エチル(50mL)および水(20mL)を反応容器に加え、得られた二相性混合物を分液漏斗に移した。相を分離して、有機層を合わせて、無水Na2SO4で乾燥させた。濾過および真空での濃縮によって油状物を得て、これを石油エーテル(100%)および酢酸エチル(0%)から石油エーテル(95%)および酢酸エチル(5%)の溶媒勾配によって、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、tert-ブチル メチル((7-(4,4,5,5-テトラメチル-1、3,2-ジオキサボロラン-2-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)カルバメート(3.00g、7.43mmol)を白色の固形物として得た。MS[(ESI) m/z: 304 [M-99]+、純度: 100%、214 nm; 収率: 70.5%]。
tert-ブチル メチル((7-(ピリジン-3-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)カルバメート(2-4)
tert-ブチル メチル((7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)カルバメート(1.5g、3.71mmol)のジオキサン(8mL)および水(2mL)中の溶液に、Pd(dppf)2Cl2(271mg、0.371mmol)、炭酸ナトリウム(786mg、7.42mmol)、および3-ブロモピリジン(883mg、5.56mmol)を加えた。混合物をN2雰囲気下、100℃で、マイクロ波容器において0.5時間攪拌した。酢酸エチル(20mL)および水(10mL)を反応容器に加え、得られた二相性混合物を分液漏斗に移した。相を分離し、有機層を合わせて、飽和NaCl水溶液(2x10mL)で洗浄した。有機層を合わせて、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた油状物を、石油エーテル(100%)および酢酸エチル(0%)から石油エーテル(50%)および酢酸エチル(50%)の溶媒勾配を用いて、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、tert-ブチル メチル((7-(ピリジン-3-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)カルバメート(574mg、1.62mmol)を褐色の油状物として得た。MS(ESI): m/z 209[M-55]+、純度: 96%、214 nm; 収率: 44%。
N-メチル-1-(7-(ピリジン-3-イル)イソクロマン-1-イル)メタンアミン(2-5)
tert-ブチル メチル((7-(ピリジン-3-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)カルバメート(574mg、1.62mmol)のTFA/DCM(1/2)(1mL)中の混合物を、室温で一晩攪拌した。混合物を真空で留去し、DCM中に再溶解させた。飽和NaHCO3溶液でpHを8に調整し、DCM(2x10mL)で抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、ラセミ体のN-メチル-1-(7-(ピリジン-3-イル)イソクロマン-1-イル)メタンアミン(370mg、純度:97%、収率:87.1)を無色の油状物として得た。MS(ESI): m/z 254 [M+H]+。
Rel-(R)-N-メチル-1-(7-(ピリジン-3-イル)イソクロマン-1-イル)メタンアミン ジヒドロクロライド(化合物3)およびrel-(S)-N-メチル-1-(7-(ピリジン-3-イル)イソクロマン-1-イル)メタンアミン ジヒドロクロライド(化合物4)
ラセミ体のN-メチル-1-(7-(ピリジン-3-イル)イソクロマン-1-イル)メタンアミン メタンアミン(359mg、1.41mmol)を、OZ-H(4.6x250mm 5umカラム、共溶媒:MeOH(0.1%NH4OH))を用いた分離SFCによって、エナンチオマーに分解した。エナンチオマー、rel-(R)-tert-ブチル メチル((7-(ピリジン-3-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)カルバメート(純度:98%、150mgの無色の油状物、収率:81.9%)およびrel-(S)-tert-ブチル メチル((7-(ピリジン-3-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)カルバメート(純度:98%、140mgの無色の油状物、収率:76.4%)を得た。MS(ESI): m/z 255 [M+H]+。rel-(R)-N-メチル-1-(7-(ピリジン-3-イル)イソクロマン-1-イル)メタンアミン(145mg、570μmol)の、酢酸エチル(10mL)中の溶液に、3N HCl/酢酸エチル(0.5mL、1.5mmol)を加えた。混合物を室温で15分間攪拌した。完了した後、混合物を真空で留去し、酢酸エチルでトリチュレートし、rel-(R)-N-メチル-1-(7-(ピリジン-3-イル)イソクロマン-1-イル)メタンアミン ヒドロクロライド(化合物3)(140mg、純度:99%、ee%:100%、収率:74.3%)を白色の固形物として得た。MS (ESI): m/z 255 [M+1]+。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 9.32 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 9.03-9.01 (m, 1H), 8.87 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.23-8.19 (m, 1H), 7.82-7.75 (m, 2H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.30-4.25 (m, 1H), 3.94-3.83 (m, 2H), 3.49-3.43 (m, 1H), 3.15-3.07 (m, 1H), 2.91-2.85 (m, 1H), 2.82 (s, 3H)。rel-(S)-N-メチル-1-(7-(ピリジン-3-イル)イソクロマン-1-イル)メタンアミン(135mg、531μmol)の酢酸エチル(10mL)中の溶液に、3N HCl/酢酸エチル(0.5mL、1.5mmol)を加えた。混合物を室温で15分間攪拌した。完了した後、混合物を真空で留去し、酢酸エチルでトリチュレートし、rel-(S)-N-メチル-1-(7-(ピリジン-3-イル)イソクロマン-1-イル)メタンアミン ジヒドロクロライド(化合物4)(125mg、純度:99%、ee%:100%、収率:89.8%)を白色の固形物として得た。MS (ESI): m/z 255 [M + 1]+。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 9.31 (s, 1H), 9.03-9.01 (m, 1H), 8.87 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.23-8.19 (m, 1H), 7.82-7.75 (m, 2H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.30-4.25 (m, 1H), 3.94-3.82 (m, 2H), 3.48-3.42 (m, 1H), 3.15-3.07 (m, 1H), 2.91-2.85 (m, 1H), 2.82 (s, 3H)。
化合物5および化合物6の合成
1-(6-ブロモイソクロマン-1-イル)-N-メチルメタンアミン(3-1)
2-(3-ブロモフェニル)エタノール(500mg、2.48mmol)および2,2-ジメトキシ-N-メチルエタナミン(0.886g、7.44mmol)の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸(6mL)を0℃で加えた。反応混合物を60℃に加熱し、16時間攪拌した。完了した後、反応液を冷却し、0℃で重炭酸ナトリウム水溶液でpH=8に中性化した。水性混合物を酢酸エチル(3x100mL)で抽出し、ブライン(1x100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。カラムクロマトグラフィーによって精製し、目的の生成物(500mg、収率:77%)を黄色の固形物として得た。MS (ESI): m/z 256 [M + H]+。
N-メチル-1-(6-(ピリジン-3-イル)イソクロマン-1-イル)メタンアミン(3-2)
1-(6-ブロモイソクロマン-1-イル)-N-メチルメタンアミン(1g、3.90mmol)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(285mg、0.1当量)、ピリジン-3-イルボロン酸(527mg、4.29mmol)、および炭酸ナトリウム水溶液(826mg、6.54mmol)のトルエン(15mL)中の混合物を、窒素ガスでパージした。反応液を100℃で16時間加熱した。完了した後、混合物を冷却し、酢酸エチル(100mL)で希釈し、濾過した。濾液を水(3x100mL)、およびブライン(1x100mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。粗生成物を分取HPLCによって精製し、N-メチル-1-(6-(ピリジン-3-イル)イソクロマン-1-イル)メタンアミン(800mg、収率93%)を黄色の油状物として得た。MS (ESI): m/z 255 [M + H]+。
tert-ブチル メチル((6-(ピリジン-3-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)カルバメート(3-3)
N-メチル-1-(6-(ピリジン-3-イル)イソクロマン-1-イル)メタンアミン(1.2g、4.71mmol)のジクロロメタン(100mL)中の溶液に、トリエチルアミン(1.42g、14.1mmol)および二炭酸ジ-tert-ブチル(1.23g、5.65mmol)を加えた。反応液を環境温度で3時間攪拌した。反応液を乾燥するまで濃縮した。分取TLCプレート(ジクロロメタン:メタノール=10:1で溶出)によって精製し、tert-ブチル メチル((6-(ピリジン-3-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)カルバメート(1.2g、収率:70%)を黄色の油状物として得た。MS (ESI): m/z 355 [M + H]+。
(R)-tert-ブチル メチル((6-(ピリジン-3-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)カルバメート(3-4)および(S)-tert-ブチル メチル((6-(ピリジン-3-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)カルバメート(3-5)
ラセミ体のtert-ブチル メチル((6-(ピリジン-3-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)カルバメート(1.2g、3.38mmol)を、キラルカラムクロマトグラフィー(IC4.6x150mm 5um、共溶媒MeOH(0.1%NH4OH))によって分離し、(R)-tert-ブチル メチル((6-(ピリジン-3-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)カルバメート(500mg、1.41mmol)を黄色の油状物として、(S)-tert-ブチル メチル((6-(ピリジン-3-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)カルバメート(500mg、1.41mmol)を黄色の油状物(収率:83%)として得た。
(R)-N-メチル(6-(ピリジン-3-イル)イソクロマン-1-イル)メタンアミン ビス-塩酸塩(化合物5)
rel-(R)-tert-ブチル メチル((6-(ピリジン-3-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)カルバメート(500mg、1.41mmol)の、ジクロロメタン(30mL)中の溶液に、HCl/1,4-ジオキサン(1.01g、28.2mmol)を加えた。反応液を環境温度で16時間攪拌した。完了した後、混合物を濃縮して乾燥させた。固形物を酢酸エチルでトリチュレートし、濾過して、目的の生成物を白色の固形物として得た。MS (ESI): m/z 255 [M + H]+。1HNMR (400 MHz, MeOH-d4): δ 9.24 (s, 1 H), 8.97 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.87 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.23-8.19 (m, 1 H), 7.75 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.74 (s, 1H), 7.48 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 5.19 (d, J = 8 Hz, 1 H), 4.26-4.31 (m, 1H), 3.89-3.95 (m, 1 H), 3.70 (d, J = 12.8 Hz, 1 H), 3.34-3.40 (m, 1 H), 3.11-3.19 (m, 1 H), 2.90-2.96 (m, 1 H), 2.78 (s, 3H)。
(S)-N-メチル(6-(ピリジン-3-イル)イソクロマン-1-イル)メタンアミン ビス塩酸塩(化合物6)
(S)-tert-ブチル メチル((6-(ピリジン-3-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)カルバメート(500mg、1.41mmol)のジクロロメタン(30mL)中の溶液に、HCl/1,4-ジオキサン(1.01g、28.2mmol)を加えた。反応液を環境温度で16時間攪拌した。完了した後、混合物を乾燥するまで濃縮した。固形物を酢酸エチルでトリチュレートし、濾過して、目的の生成物を白色の固形物として得た。MS (ESI): m/z 255 [M + H]+。1HNMR (400 MHz, MeOH-d4): δ 9.24 (s, 1 H), 8.98 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.88 (d, J = 6 Hz, 1 H), 8.20-8.24 (m, 1 H), 7.76 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.76 (s,1H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 5.21 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.26-4.31 (m, 1H), 3.89-3.95 (m, 1H), 3.69-3.73 (m, 1 H), 3.35-3.40 (m, 1H) 、3.11-3.17 (m, 1 H), 2.90-2.96 (m, 1H), 2.81(s, 3H)。
化合物7および化合物8の合成
1-(5-ブロモイソクロマン-1-イル)-N-メチルメタンアミン(4-1)
2-(2-ブロモフェニル)エタノール(5g、24.8mmol)および2、2-ジメトキシ-N-メチルエタナミン(4.42g、37.2mmol)のDCM(10mL)中の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸(18.6g、124mmol)を加えた。反応液を環境温度で3時間攪拌した。完了した後、混合物を氷水(50mL)で反応を停止させた。NaOH(20%)溶液を加えて、pHを~9に調整した。水性混合物を酢酸エチル(3x100mL)で抽出し、ブライン(1x100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および真空下での溶媒の濃縮によって、目的の生成物を得て、これはさらに精製を行わずに用いるのに適切であった。MS (ESI): m/z 256,258 [M、M+2] +。
tert-ブチル (5-ブロモイソクロマン-1-イル)メチル(メチル)カルバメート(4-2)
1-(5-ブロモイソクロマン-1-イル)-N-メチルメタンアミン(6.34g、24.6mmol)の水(100mL)溶液に、二炭酸ジ-tert-ブチル(8.02g、36.8mmol)を加えた。反応液を環境温度で16時間攪拌した。完了した後、混合物をEA(50mLx2)で抽出し、乾燥させ、濃縮した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー(PEからPE:EA=50:1で溶出)によって精製し、目的の化合物(8g、収率:89%)を無色の油状物として得た。MS (ESI): m/z 256、258 [M-100、M-100+2] +。
tert-ブチル メチル(5-(ピリジン-3-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)カルバメート(4-3)
tert-ブチル ((5-ブロモイソクロマン-1-イル)メチル)(メチル)カルバメート(3g、8.42mmol)のトルエン(30mL)および水(5mL)中の溶液に、ピリジン-3-イルボロン酸(1.54g、12.6mmol)、炭酸ナトリウム(2.67g、25.2mmol)および1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(616mg、842μmol)を加えた。混合物をN2雰囲気下、100℃で16時間加熱した。完了した後、反応液を冷却し、EA(50mL)を加えた。混合物を濾過し、濾液を水(30mLx2)で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EA=20:1からPE:EA=3:1で溶出)によって精製し、目的の化合物(3g、収率:90%)を黄色の油状物として得た。MS (ESI): m/z 355 [M + H] +。
Rel-R-tert-ブチル メチル((5-(ピリジン-3-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)カルバメート(4-4)およびrel-(S)-tert-ブチル メチル((5-(ピリジン-3-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)カルバメート(4-5)
ラセミ体のtert-ブチル メチル((5-(ピリジン-3-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)カルバメート(2g、5.64mmol)をキラルカラムにロードし、分離(カラム:OZ-H(250*4.6mm 5um)および移動相:MeOH(0.1%NH4OH))して、rel-R-tert-ブチル メチル((5-(ピリジン-3-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)カルバメート(4-4)(660mg、収率:33%)およびrel-(S)-tert-ブチル メチル((5-(ピリジン-3-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)カルバメート(4-5)(320mg、収率:16%)を得た。
(R)-N-メチル(5-(ピリジン-3-イル)イソクロマン-1-イル)メタンアミン ビスヒドロクロライド(化合物7)
rel-(R)-tert-ブチル メチル((5-(ピリジン-3-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)カルバメート(659mg、1.86mmol)のDCM(10mL)中の溶液に、HCl/ジオキサン(4M、3mL)を加えた。反応液を環境温度で16時間攪拌した。完了した後、溶媒を留去し、残留物をEAで洗浄し、混合物を濾過し、灰白色の固形物(469.64mg、収率:86.9%)を回収した。MS (ESI): m/z 255 [M + 1] +。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.01 (s, 1H), 8.95-8.94 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.75 -8.73(d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.25-8.22 (m, 1H), 7.52- 7.45 (m, 2H), 7.42-7.39 (m, 1H), 5.29- 5.20 (m, 1H), 4.20-4.16 (m, 1H), 3.84-3.75 (m, 1H), 3.71-3.68 (dd, J1 = 12.8, J2 = 2.8 Hz, 1H), 3.42-3.35 (m, 1H), 3.07- 2.97 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.63-2.58 (m, 1H)。
(S)-N-メチル(5-(ピリジン-3-イル)イソクロマン-1-イル)メタンアミン ビスヒドロクロライド(化合物8)
rel-(S)-tert-ブチル メチル((5-(ピリジン-3-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)カルバメート(319mg、0.902mmol)のDCM(10mL)中の溶液に、HCl/ジオキサン(4M、2mL)を加えた。反応液を環境温度で16時間攪拌した。完了した後、溶媒を留去し、残留物を酢酸エチルで洗浄した。混合物を濾過し、灰白色の固形物(265mg、収率:98%)を回収した。MS (ESI): m/z 255 [M + 1] +。1H NMR (400 MHz,CD3OD) δ 9.01 (s, 1H), 8.95-8.93 (d, J = 6 Hz, 1H), 8.74 -8.72(d, J = 8Hz, 1H), 8.25-8.21 (m, 1H), 7.49- 7.45 (m, 2H), 7.41-7.39 (m, 1H), 5.25- 5.23(m, 1H), 4.20-4.16 (m, 1H), 3.83-3.77 (m, 1H), 3.71-3.67 (dd, J1 = 12.8, J2= 2.4 Hz, 1H), 3.42-3.36 (m, 1H), 3.02- 2.99 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.62-2.57(m, 1H)。
化合物9および化合物10の合成
1-(アミノメチル)-5-ブロモイソクロマン-8-オール(5-1)
4-ブロモ-3-(2-ヒドロキシエチル)フェノール(5g、23.0mmol)および2,2-ジメトキシエタナミン(3.62g、34.5mmol)のDCM(50mL)中の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸(10.3g、69.0mmol)を0℃で加えた。完了した後、氷水(50mL)を加えて反応を停止させ、有機溶媒を留去した。得られた混合物は、さらに精製を行わず次のステップに用いるのに適切であった。MS (ESI): m/z 258,260 [M、M+2]+。
(9H-フルオレン-9-イル)メチル(5-ブロモ-8-ヒドロキシイソクロマン-1-イル)メチルカルバメート(5-2)
1-(アミノメチル)-5-ブロモイソクロマン-8-オール(5.93g、22.9mmol)の、1,4-ジオキサン(50mL)および水(50mL)中の溶液に、(9H-フルオレン-9-イル)メチルカルボノクロリデート(8.87g、34.3mmol)および重炭酸ナトリウム(3.84g、45.8mmol)を加えた。反応液を環境温度で3時間攪拌した。完了した後、有機溶媒を留去し、水層をDCM(50mLx3)で抽出し、乾燥させ、濃縮した。粗製物質をシリカゲル(PE:EA=50:1からPE:EA:DCM=100:30:5で溶出)で精製し、目的の化合物を白色の固形物として得た。MS (ESI): m/z 480,482 [M+H、M+2+H]+。
(9H-フルオレン-9-イル)メチル(8-ヒドロキシイソクロマン-1-イル)メチルカルバメート(5-3)
(9H-フルオレン-9-イル)メチル((5-ブロモ-8-ヒドロキシイソクロマン-1-イル)メチル)カルバメート(4g、8.32mmol)のメタノール(80mL)中の溶液に、Pd/C(890mg、8.32mmol)を加えた。反応液をH2雰囲気下、環境温度で16時間攪拌した。完了した後、混合物を濾過し、濾液を濃縮した。粗製物質(2.3g)を酢酸エチル(200mL)に溶解させ、水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、目的物質を白色の固形物(1.1g)として得た。MS (ESI): m/z 402 [M + H]+。
1-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニルアミノ)メチル)イソクロマン-8-イルトリフルオロメタンスルホネート(5-4)
(9H-フルオレン-9-イル)メチル((8-ヒドロキシイソクロマン-1-イル)メチル)カルバメート(1.5g、3.73mmol)およびピリジン(2.35g、29.8mmol)のDCM(80mL)中の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(2.10g、7.46mmol)を0℃で加えた。反応液を0℃で30分間攪拌した。完了した後、反応液を氷水(50mL)で反応を停止させ;有機層をHCl(0.12M、30mLx3)で洗浄し、乾燥させ、乾燥するまで濃縮した。粗生成物をさらに精製を行わず、次のステップに用いた。MS (ESI): m/z 534 [M + H] +。
(9H-フルオレン-9-イル)メチル(8-(ピリジン-3-イル)イソクロマン-1-イル)メチルカルバメート(5-5)
1-(((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)メチル)イソクロマン-8-イル トリフルオロメタンスルホネート(1.03g、1.93mmol)の、トルエン(30mL)および水(5mL)中の溶液に、ピリジン-3-イルボロン酸(474mg、3.86mmol)、炭酸ナトリウム(613mg、5.79mmol)およびパラジウムトリフェニルホスファン(phosphane)(1:4)(223mg、193μmol)を加えた。混合物を90℃に加熱し、一晩攪拌した。完了した後、水(50mLx2)で反応を停止させ、乾燥させ、真空で濃縮した。組成物をプレTLC(PE:EA=2:1)で精製し、目的の化合物(705mg、収率:79%)を白色の固形物として得た。MS (ESI): m/z 463 [M + H]+。
(8-(ピリジン-3-イル)イソクロマン-1-イル)メタンアミン(5-6)
(9H-フルオレン-9-イル)メチル((8-(ピリジン-3-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)カルバメート(0.7g、1.51mmol)のCH3CN(20mL)中の溶液に、モルホリン(1.04g、12.0mmol)を加えた。反応混合物を70℃に加熱し、その温度で5時間攪拌した。完了した後、混合物をプレHPLCによって精製し、目的の化合物(0.3g、収率:82%)を無色の油状物として得た。MS (ESI): m/z 241 [M + H]+。
rel-(R)-(8-(ピリジン-3-イル)イソクロマン-1-イル)メタンアミン(5-7)およびrel-(S)-(8-(ピリジン-3-イル)イソクロマン-1-イル)メタンアミン(5-8)
ラセミ体の(8-(ピリジン-3-イル)イソクロマン-1-イル)メタンアミンを、キラルカラムにロードし、分離(カラム:IC(250x4.6mm 5um)および移動相:メタノール(0.2%メタノールのアンモニア))し、rel-(R)-(8-(ピリジン-3-イル)イソクロマン-1-イル)メタンアミン(5-7)(106mg、収率:35%)を無色の油状物として、およびrel-(S)-(8-(ピリジン-3-イル)イソクロマン-1-イル)メタンアミン(5-8)(102mg、収率:34%)を無色の油状物として得た。
(R)-(8-(ピリジン-3-イル)イソクロマン-1-イル)メタンアミン ヒドロクロライド(化合物9)
rel-(R)-(8-(ピリジン-3-イル)イソクロマン-1-イル)メタンアミン(0.106g、441μmol)のEA(5mL)中の溶液に、HCl/EA(1mL)を0℃で加えた。反応液を環境温度で30分間攪拌した。完了した後、溶媒を真空で留去した。残留物を酢酸エチル(30mL)でトリチュレートし、濾過し、乾燥させて、目的の化合物(63.74mg、収率:52.2%)を黄色の固形物として得た。MS (ESI): m/z 241 [M + H]+ ee値 = 98% (R.T: 3.56 分)。1H NMR (400 MHz,CD3OD) δ 9.07 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.75-8.73 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.46-7.41 (m, 2H), 7.23-7.22 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.38-5.35 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.22 -4.12 (m, 1H), 4.00 -3.91 (m, 1H), 3.00- 2.91 (m, 3H), 2.67-2.64 (d, J = 12.4 Hz, 1H)。
(S)-(8-(ピリジン-3-イル)イソクロマン-1-イル)メタンアミン ヒドロクロライド(化合物10)
rel-(S)-(8-(ピリジン-3-イル)イソクロマン-1-イル)メタンアミン(0.102g、420μmol)の、酢酸エチル(5mL)中の溶液に、HCl/酢酸エチル(1mL)を0℃で加えた。反応液を環境温度で30分間攪拌した。完了した後、溶媒を真空で留去した。残留物を酢酸エチル(30mL)でトリチュレートし、濾過し、乾燥させて、目的の化合物(75.73 mg、収率: 64.9%)を黄色の固形物として得た。MS (ESI): m/z 241 [M + H]+、ee値 = 95% (R.T: 5.98 分)。1H NMR (400 MHz,CD3OD) δ 9.07 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.74 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.48-7.41 (m, 2H), 7.23-7.21(d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.37-4.35 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.23- 4.11 (m, 1H), 4.01- 3.90 (m, 1H), 3.10- 2.89 (m, 3H), 2.67-2.64 (d, J = 12.8 Hz, 1H)。
rel-(R)-(7-(ピリジン-3-イル)イソクロマン-1-イル)メタンアミン ヒドロクロライド(化合物11)およびrel-(S)-(7-(ピリジン-3-イル)イソクロマン-1-イル)メタンアミン ヒドロクロライド(化合物12)の合成
表題の化合物は、(7-ブロモイソクロマン-1-イル)メタンアミンを1-(7-ブロモイソクロマン-1-イル)-N-メチルメタンアミンに置き換えて、スキーム2に記載される方法を用いて合成した。キラル分離および脱保護によって、rel-(R)-(7-(ピリジン-3-イル)イソクロマン-1-イル)メタンアミン ヒドロクロライド(化合物11)(200mg、純度:100%、e.e.値:99%、収率:71%)を白色の固形物として得た。 MS (ESI): m/z 241[M + H]+。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ.9.30 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 9.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.86 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.23-8.20 (m, 1H), 7.81-7.76 (m, 2H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.29-4.24 (m, 1H), 3.93-3.87 (m, 1H), 3.77-3.73 (m, 1H), 3.38-3.33 (m, 1H), 3.15-3.10 (m, 1H), 2.90-2.85 (m, 1H)。キラル分離および脱保護によってまた、rel-(S)-(7-(ピリジン-3-イル)イソクロマン-1-イル)メタンアミン ヒドロクロライド(化合物12)(180mg、純度:100%、ee値:100%、収率:70%)を白色の固形物として得た。MS (ESI): m/z 241 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 9.28 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 9.00-8.98 (m, 1H), 8.86 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.21-8.18 (m, 1H), 7.79-7.74 (m, 2H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.15 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.30-4.25 (m, 1H), 3.93-3.87 (m, 1H), 3.76-3.72 (m, 1H), 3.37-3.31 (m, 1H), 3.15-3.07 (m, 1H), 2.91-2.85 (m, 1H)。
化合物13および化合物14の合成
(6-ブロモイソクロマン-1-イル)メタンアミン(6-1)
2-(3-ブロモフェニル)エタノール(2g、9.94mmol)および2,2-ジメトキシエタナミン(1.56g、14.90mmol)の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸(7mL)を0℃で加えた。反応液を環境温度で1時間攪拌した。完了した後、混合物を重炭酸ナトリウム水溶液で中性にし、EAで抽出して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濾過し、真空で乾燥するまで濃縮した。混合物をさらに精製を行わず、次のステップに用いた。
tert-ブチル (6-ブロモイソクロマン-1-イル)メチルカルバメート(6-2)
(6-ブロモイソクロマン-1-イル)メタンアミン(2.4g、9.91mmol)の水(150mL)およびテトラヒドロフラン(10mL)中の溶液に、二炭酸ジ-tert-ブチル(2.57g、11.8mmol)を加えた。水酸化ナトリウム(1.18g、29.7mmol)を加え、反応液を室温で16時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン(150mLx3)で洗浄し、有機層を合わせて、乾燥するまで濃縮した。組成物質をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=15:1)によって精製し、tert-ブチル((6-ブロモイソクロマン-1-イル)メチル)カルバメートを着色した油状物として得た(2.4g、収率70%)。MS (ESI): m/z 342 [M + H]+。
tert-ブチル (6-(ピリジン-3-イル)イソクロマン-1-イル)メチルカルバメート(6-3)
tert-ブチル ((6-ブロモイソクロマン-1-イル)メチル)カルバメート(3g、8.76mmol)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(640mg、0.1当量)、ピリジン-3-イルボロン酸(1.38g、11.3mmol)、および炭酸ナトリウム水溶液(1.85g、17.5mmol)のトルエン(60mL)中の混合物を、窒素パージによって脱気した。混合物を次いで100℃に16時間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、濾過した。濾液を水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(PE:EA=1:1)によって精製し、tert-ブチル ((6-(ピリジン-3-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)カルバメート 2.8g(収率90%)を黄色の油状物として得た。MS (ESI): m/z 341 [M + H]+。
(R)-tert-ブチル (6-(ピリジン-3-イル)イソクロマン-1-イル)メチルカルバメート(6-4)および(S)-tert-ブチル (6-(ピリジン-3-イル)イソクロマン-1-イル)メチルカルバメート(6-5)
ラセミ体のtert-ブチル ((6-(ピリジン-3-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)カルバメート(3g、8.81mmol)を、キラルカラム(OZ-H 250x4.6mm 5μm、共溶媒MeOH(0.2%メタノールのアンモニア))に加え、分離して、(R)-tert-ブチル (6-(ピリジン-3-イル)イソクロマン-1-イル)メチルカルバメート(6-4)(1.1g)を黄色の油状物として、および(S)-tert-ブチル (6-(ピリジン-3-イル)イソクロマン-1-イル)メチルカルバメート(6-5) 1.1g(収率72%)を黄色の油状物として得た。MS (ESI): m/z 341 [M + H]+。
(R)-tert-ブチル (6-(ピリジン-3-イル)イソクロマン-1-イル)メチルカルバメート 塩酸塩(化合物13)
(R)-tert-ブチル ((6-(ピリジン-3-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)カルバメート(300mg、881μmol)の酢酸エチル(20mL)中の溶液に、HCl/1,4-ジオキサン(316mg、8.81mmol)を加えた。反応液を環境温度で16時間攪拌した。混合物を濃縮して、表題の化合物(237mg、収率86%)を白色の固形物として得た。MS (ESI): m/z 241 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ 9.24-9.23 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 8.97-8.95 (m, 1 H), 8.87 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 8.22-8.19 (m, 1 H), 7.75 (d, J = 6 Hz, 1 H), 7.75 (s,1H), 7.48 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 5.13-5.12 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 4.31-4.27 (m, 1H), 3.95-3.90 (m, 1 H), 3.65-3.61 (m, 1 H), 3.29-3.25 (m, 1 H) 、3.19-3.13 (m, 1 H), 2.95-2.90(m, 1 H)。
(S)-tert-ブチル (6-(ピリジン-3-イル)イソクロマン-1-イル)メチルカルバメート 塩酸塩(化合物14)
(S)-tert-ブチル ((6-(ピリジン-3-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)カルバメート(300mg、881μmol)の酢酸エチル(20mL)中の溶液に、HCl/1,4-ジオキサン(316mg、8.81mmol)を加えた。反応液を環境温度で16時間攪拌した。混合物を濃縮し、表題の化合物(250mg、収率91%)を白色の固形物として得た。MS (ESI): m/z 241 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ 9.23 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 8.96-8.93 (m, 1 H), 8.86 (d, J = 4 Hz, 1 H), 8.20-8.18 (m, 1 H), 7.75 (d, J = 6 Hz, 1 H),7.74 (s, 1H), 7.47 (d, J = 6 Hz, 1 H), 5.11 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 4.31-4.27 (m, 1H), 3.95-3.90 (m, 1 H), 3.64-3.61 (m, 1 H), 3.29-3.25 (m, 1 H), 3.19-3.13 (m, 1 H), 2.96-2.92(m, 1 H)。
化合物15および化合物16の合成
(5-ブロモイソクロマン-1-イル)メタンアミン(7-1)
2-(2-ブロモフェニル)エタノール(2.5g、14.9mmol)および2,2-ジメトキシエタナミン(3.12g、29.8mmol)の混合物を、氷浴中でトリフルオロメタンスルホン酸(8mL)に加えた。反応液を室温に昇温させ、2時間攪拌した。完了した後、反応を水で停止させ、中性化し、DCMで抽出した。有機層を合わせて、濃縮して真空乾燥させた。粗製物質はさらに精製を行わず用いるのに適切であった。
tert-ブチル (5-ブロモイソクロマン-1-イル)メチルカルバメート(7-2)
(5-ブロモイソクロマン-1-イル)メタンアミン(3.5g)の水(80mL)溶液に、二炭酸ジ-tert-ブチル(3.84g、17.6mmol)および重炭酸ナトリウム(3.71g、44.8mmol)を加えた。テトラヒドロフラン(15mL)を混合物に加え、反応液を環境温度で16時間攪拌した。混合物を濃縮し、次いでカラムクロマトグラフィー(PE:EA=15:1)によって精製し、tert-ブチル ((5-ブロモイソクロマン-1-イル)メチル)カルバメート(3.8g)を白色の固形物として得た。MS(ESI): m/z 342 [M + H]+。
tert-ブチル (5-(ピリジン-3-イル)イソクロマン-1-イル)メチルカルバメート(7-3)
tert-ブチル (5-ブロモイソクロマン-1-イル)メチルカルバメート(2.10g、6.13mmol)および炭酸ナトリウム(1.29g、12.2mmol)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(448mg、0.1当量)に、トルエン(50mL)およびH2O(10mL)中のピリジン-3-イルボロン酸(978mg、7.96mmol)を加えた。反応混合物を90℃に加熱し、その温度でN2保護下、16時間攪拌した。完了した後、混合物を濾過し、次いで濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー(PE:EA=2:1)によって精製し、生成物 1.9gを無色の油状物(収率90%)として得た。MS(ESI): m/z 341[M + H]+
(R)-tert-ブチル (5-(ピリジン-3-イル)イソクロマン-1-イル)メチルカルバメート(7-4)および(S)-tert-ブチル (5-(ピリジン-3-イル)イソクロマン-1-イル)メチルカルバメート(7-5)
ラセミ体のtert-ブチル (5-(ピリジン-3-イル)イソクロマン-1-イル)メチルカルバメート(1.9g)を、キラルカラム(OZ-H 250x4.6mm 5um、共溶媒MeOH)に加え、(R)-tert-ブチル (5-(ピリジン-3-イル)イソクロマン-1-イル)メチルカルバメート(7-4)(0.7g)および(S)-tert-ブチル (5-(ピリジン-3-イル)イソクロマン-1-イル)メチルカルバメート(7-5)(0.75g)を得た。
(R)-(5-(ピリジン-3-イル)イソクロマン-1-イル)メタンアミン ヒドロクロライド(化合物15)
(R)-tert-ブチル (5-(ピリジン-3-イル)イソクロマン-1-イル)メチルカルバメート(350mg、1.02mmol)の酢酸エチル(20mL)中の溶液に、HCl/1,4-ジオキサン(3.4mL、10.2mmol)を加えた。反応液を環境温度で16時間攪拌した。完了した後、混合物を濃縮して、(R)-(5-(ピリジン-3-イル)イソクロマン-1-イル)メタンアミン ヒドロクロライド(化合物15)(222mg、収率:90.2%)を黄色の固形物として得た。MS(ESI): m/z 241 [M + H]+。1H NMR (400 MHz,CD3OD): δ 9.22 (s, 1 H), 8.94 (s, 1 H), 8.73 (s, 1 H), 8.22-8.24 (m, 1 H), 7.40-7.52(m,3 H),5.14-5.16 (d, J = 8 Hz, 1 H), 4.17-4.20 (m, 1 H), 3.78-3.82 (m, 1H), 3.60-3.63 (m, 1 H), 3.25-3.33 (m, 1 H), 2.99-3.03 (m, 1 H) 、2.58-2.62 (m, 1 H)。
(S)-(5-(ピリジン-3-イル)イソクロマン-1-イル)メタンアミン ヒドロクロライド(化合物16)
(S)-tert-ブチル (5-(ピリジン-3-イル)イソクロマン-1-イル)メチルカルバメート(350mg、1.02mmol)の酢酸エチル(20mL)中の溶液に、HCl/1,4-ジオキサン(3.4mL、10.2mmol)を加えた。反応液を環境温度で16時間攪拌した。完了した後、混合物を濃縮して、(S)-(5-(ピリジン-3-イル)イソクロマン-1-イル)メタンアミン ヒドロクロライド(化合物16)(221mg)を黄色の固形物として得た(収率88.9%)。MS(ESI): m/z 241 [M + H]+。1H NMR (400 MHz,CD3OD): δ 9.01 (s, 1 H), 8.95 (s, 1 H), 8.74 (s, 1 H), 8.22-8.24 (m, 1 H), 7.40-7.51 (m,3 H), 5.15-5.16 (d, J = 6 Hz, 1 H), 4.18-4.20 (m, 1 H), 3.78-3.81 (m, 1H), 3.60-3.63 (m, 1 H), 3.26-3.33(m, 1 H), 3.02-3.03 (m, 1 H), 2.59-2.62 (m, 1 H).
化合物17および化合物18の合成
tert-ブチル メチル((5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)カルバメート(8-1)
反応フラスコに、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロライド(806mg、1.46mmol)、酢酸カリウム(2.86g、29.2mmol)、および4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(5.54g、21.9mmol)を加え、窒素で通気した。1,4-ジオキサン(80mL)およびtert-ブチル ((5-ブロモイソクロマン-1-イル)メチル)(メチル)カルバメート(スキーム4で記載した様に合成した)(5.20g、14.60mmol)を次いで加えた。90℃で16時間攪拌した後、混合物を濃縮し、酢酸エチル(200mL)で希釈し、濾過した。濾液をブライン(3x50mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで濃縮して、tert-ブチル メチル((5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)カルバメートを褐色の油状物(3.9g、粗製物質)として得た、MS (ESI): m/z 404 [M + H]+。
tert-ブチル メチル((5-(ピリジン-4-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)カルバメート(8-2)
4-ブロモピリジン(2.21g、14.52mmol)および炭酸ナトリウム(2.05g、194mmol)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(707mg、0.1当量)に、トルエン(60mL)およびH2O(12mL)中のtert-ブチル メチル((5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)カルバメート(粗製物質、3.9g、9.68mmol)を加えた。反応混合物を90℃に加熱し、その温度でN2保護下、16時間攪拌した。完了した後、混合物を濾過し、次いで乾燥するまで濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテルから石油エーテル/酢酸エチル=1/1で溶出)によって精製し、tert-ブチル メチル((5-(ピリジン-4-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)カルバメートを無色の油状物として得た(2.5g、収率:73%)、MS (ESI): m/z 355 [M + H]+。
(R)-tert-ブチル メチル((5-(ピリジン-4-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)カルバメート(8-3)および(S)-tert-ブチル メチル((5-(ピリジン-4-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)カルバメート(8-4)
ラセミ体のtert-ブチル メチル((5-(ピリジン-4-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)カルバメート(3.5g)を、キラルカラムクロマトグラフィー(As-H 250x4.6mm 5um、共溶媒MeOH(0.2%メタノールのアンモニア))によって分離し、(R)-tert-ブチル メチル((5-(ピリジン-4-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)カルバメート(8-3)(1.2g)および(S)-tert-ブチル メチル((5-(ピリジン-4-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)カルバメート(8-4)(1.2g)を得た。
(R)-N-メチル(5-(ピリジン-4-イル)イソクロマン-1-イル)メタンアミン 二塩酸塩(化合物17)
(R)-tert-ブチル メチル((5-(ピリジン-4-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)カルバメート(450mg、1.26mmol)の酢酸エチル(20mL)中の溶液に、4M HCl/1,4-ジオキサン(3.9mL、12.6mmol、4M)を加えた。反応液を環境温度で16時間攪拌した。完了した後、混合物を真空で濃縮して、残留物を得て、これを(石油エーテル/酢酸エチル=10/1、100mL)で洗浄し、目的の生成物を黄色の固形物として得た、MS (ESI): m/z 255 [M + H]+。1HNMR (400 MHz,CD3OD): δ 8.96-8.98 (d, J = 5.2 Hz, 2 H), 8.20-8.21 (d, J = 5.2 Hz, 2 H), 7.45-7.53 (m, 3 H), 5.26-5.27 (m, 1 H), 4.18-4.22 (m, 1 H), 3.69-3.82 (m, 2 H), 3.39-3.44 (m, 1 H), 3.09-3.13 (m, 1 H), 2.83(s, 3 H), 2.65-2.68 (m, 1 H)。
(S)-N-メチル(5-(ピリジン-4-イル)イソクロマン-1-イル)メタンアミン 二塩酸塩(化合物18)
(S)-tert-ブチル メチル((5-(ピリジン-4-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)カルバメート(450mg、1.26mmol)の酢酸エチル(20mL)中の溶液に、4M HCl/1,4-ジオキサン(3.15mL、12.6mmol、4M)を加えた。反応液を環境温度で16時間攪拌した。完了した後、混合物を真空で濃縮して、残留物を得て、これを(石油エーテル/酢酸エチル=10/1、100mL)で洗浄し、目的の生成物を黄色の固形物(250mg、収率:77.8%)として得た、MS (ESI): m/z 255 [M + H]+。1HNMR (400 MHz,CD3OD): δ 8.96-8.98 (d, J = 5.2 Hz, 2 H), 8.20-8.21 (d, J = 5.2 Hz, 2 H), 7.45-7.53 (m, 3 H), 5.26-5.27 (m, 1 H), 4.18-4.22 (m, 1 H), 3.69-3.82 (m, 2 H), 3.39-3.44 (m, 1 H), 3.09-3.13 (m, 1 H), 2.83(s, 3 H), 2.65-2.68 (m, 1 H)。
化合物19および化合物20の合成
tert-ブチル (5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)イソクロマン-1-イル)メチルカルバメート(9-1)
フラスコに、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロライド(384mg、0.525mmol)、酢酸カリウム(1030mg、10.51mmol)、および4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(2.26g、8.93mmol)を加えた。1,4-ジオキサン(50mL)を加えて、フラスコを窒素で通気した。tert-ブチル (5-ブロモイソクロマン-1-イル)メチルカルバメート(7-2)(スキーム7で前に記載したように合成した)(1.8g、5.25mmol)を次いで加えた。90℃で16時間攪拌した後、混合物を濃縮し、酢酸エチル(200mL)で希釈し、濾過した。濾液をブライン(3x50mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、次いで濃縮して、tert-ブチル (5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)イソクロマン-1-イル)メチルカルバメートを褐色の油状物(3.6g、粗製物質)として得た、MS (ESI): m/z 334 [M-55]+。
tert-ブチル (5-(ピリジン-4-イル)イソクロマン-1-イル)メチルカルバメート(9-2)
4-ブロモピリジン(1.45g、9.24mmol)および炭酸ナトリウム(1.63g、15.4mmol)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(563mg、0.77mmol)に、トルエン(50mL)およびH2O(10mL)中のtert-ブチル ((5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)カルバメート(粗製物質、3g、7.70mmol)を加えた。反応混合物を90℃に加熱し、その温度でN2保護下、16時間攪拌した。完了した後、混合物を濾過し、次いで濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテルから石油エーテル/酢酸エチル=1/1で溶出)によって精製し、tert-ブチル (5-(ピリジン-4-イル)イソクロマン-1-イル)メチルカルバメートを無色の油状物(2g、収率:76.4%)として得た、MS (ESI): m/z 285 [M - 55]+。
(R)-tert-ブチル (5-(ピリジン-4-イル)イソクロマン-1-イル)メチルカルバメート(9-3)および(S)-tert-ブチル (5-(ピリジン-4-イル)イソクロマン-1-イル)メチルカルバメート(9-4)
ラセミ体のtert-ブチル (5-(ピリジン-4-イル)イソクロマン-1-イル)メチルカルバメート(4.2g)を、キラルカラム(As-H 250x4.6mm 5um、共溶媒MeOH(1%メタノールのアンモニア))に加え、分離して、(R)-tert-ブチル (5-(ピリジン-4-イル)イソクロマン-1-イル)メチルカルバメート(1.4g)および(S)-tert-ブチル (5-(ピリジン-4-イル)イソクロマン-1-イル)メチルカルバメート(1.4g)を得た。
(R)-(5-(ピリジン-4-イル)イソクロマン-1-イル)メタンアミン 塩酸塩(化合物19)
(R)-tert-ブチル (5-(ピリジン-4-イル)イソクロマン-1-イル)メチルカルバメート(500mg、1.46mmol)の酢酸エチル(20mL)中の溶液に、4M HCl/1,4-ジオキサン(3.6mL、14.5mmol、4M)を加えた。反応混合物を環境温度で16時間攪拌した。完了した後、混合物を濃縮して、(R)-(5-(ピリジン-4-イル)イソクロマン-1-イル)メタンアミン 塩酸塩を白色の固形物として得た。MS (ESI): m/z 241 [M + H]+。1HNMR (400 MHz,CD3OD): δ 8.94-8.96 (d, J = 5.2 Hz, 2 H), 8.18-8.20 (d, J = 4.8 Hz ,2 H), 7.45-7.54 (m, 3 H), 5.16-5.17 (m, 1 H), 4.17-4.21 (m,1 H), 3.60-3.81 (m, 2 H), 3.27-3.33 (m, 1 H), 3.07-3.13 (m, 1H), 2.63-2.67 (m, 1 H)。
(S)-(5-(ピリジン-4-イル)イソクロマン-1-イル)メタンアミン 塩酸塩(化合物20)
(S)-tert-ブチル (5-(ピリジン-4-イル)イソクロマン-1-イル)メチルカルバメート(500mg、1.46mmol)の酢酸エチル(20mL)中の溶液に、4M HCl/1,4-ジオキサン(3.6mL、14.5mmol、4M)を加えた。反応液を環境温度で16時間攪拌した。完了した後、混合物を濃縮して、(S)-(5-(ピリジン-4-イル)イソクロマン-1-イル)メタンアミン 塩酸塩を白色の固形物として得た (0.26 g、収率: 75.4%), MS (ESI): m/z 241 [M+H]+。1HNMR (400 MHz,CD3OD): δ 8.94-8.96 (d, J =5.2 Hz, 2 H), 8.18-8.19 (d, J = 5.2 Hz ,2 H), 7.44-7.54 (m, 3 H), 5.16-5.17 (m, 1 H), 4.17-4.21 (m,1 H), 3.60-3.82 (m, 2 H), 3.27-3.37 (m, 1 H), 3.07-3.13 (m, 1H), 2.63-2.67 (m, 1 H)。
化合物21および化合物22の合成
(tert-ブチル(6-ブロモイソクロマン-1-イル)メチル(メチル)カルバメート(10-1)
1-(6-ブロモイソクロマン-1-イル)-N-メチルメタンアミン(3-1)(スキーム3で前に記載されたように合成した)(2.6g、10.1mmol)のジクロロメタン(30mL)中の溶液に、二炭酸ジ-tert-ブチル(2.42g、11.1mmol)およびトリエチルアミン(2.04g、20.2mmol)を加えた。反応液を環境温度で2時間攪拌した。溶媒を留去し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=9:1)で精製し、tert-ブチル ((6-ブロモイソクロマン-1-イル)メチル)(メチル)カルバメート(3.40g、収率93%)を黄色の油状物として得た。MS: m/z = 356 [M+H]+。
(tert-ブチル メチル((6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)カルバメート(10-2)
1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロライドジクロロメタン複合体(409mg、0.1当量)、酢酸カリウム(1.10g、11.22mmol)、および4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(2.41g、9.52mmol)を加えたフラスコを、窒素で通気した。1,4-ジオキサン(30mL)およびtert-ブチル ((6-ブロモイソクロマン-1-イル)メチル)(メチル)カルバメート(2g、5.61mmol)を次いで加えた。反応液を100℃で16時間攪拌した。反応液を冷却し、濃縮し、酢酸エチル(100mL)で希釈し、濾過した。濾液をブライン(3x100mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し
次いで濃縮して、粗製の(tert-ブチル メチル((6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)カルバメート(2.7g、収率86%)を得た、ESI: m/z = 304 [M-100+H]+、348 [M-55]+。
tert-ブチル メチル((6-(ピリミジン-2-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)カルバメート(10-3)
tert-ブチル メチル((6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)カルバメート(1.3g、3.22mmol)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(213mg、0.1当量)、2-ブロモピリミジン(464mg、2.92mmol)、および炭酸ナトリウム水溶液(620mg、5.85mmol)の、トルエン(20mL)中の混合物を、窒素パージによって脱気した。混合物を次いで100℃で16時間加熱した。反応液を冷却し、酢酸エチル(150mL)で希釈し、濾過した。濾液を濃縮した。粗生成物を石油エーテル:酢酸エチル=6:1で溶出しながら、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、tert-ブチル メチル((6-(ピリミジン-2-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)カルバメート(970mg、収率90%)を黄色の油状物として得た。ESI: m/z =256 [M-100+H]+。
(R)-tert-ブチル メチル((6-(ピリミジン-2-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)カルバメート(10-4)および(S)-tert-ブチル メチル((6-(ピリミジン-2-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)カルバメート(10-5)
ラセミ体のtert-ブチル メチル((6-(ピリミジン-2-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)カルバメート(2.6g、7.31mmol)を、キラルカラム(OJ-H(250*4.6mm 5um)、移動相:MeOH(0.1%NH4OH))に加え、分離して、(R)-tert-ブチル メチル((6-(ピリミジン-2-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)カルバメート(620mg、収率23%)を黄色の油状物として、および(S)-tert-ブチル メチル((6-(ピリミジン-2-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)カルバメート(1.2g、収率46%)を黄色の油状物として得た。
(R)-N-メチル-1-(6-(ピリミジン-2-イル)イソクロマン-1-イル)メタンアミン塩酸塩(化合物21)
(R)-tert-ブチル メチル((6-(ピリミジン-2-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)カルバメート(690mg、1.94mmol)のジクロロメタン(20mL)中の溶液に、HCl/1,4-ジオキサン(4M、2.9mL)を加えた。反応液を環境温度で16時間攪拌した。完了した後、混合物を濃縮して乾燥させ、酢酸エチルでトリチュレートした。濾過ケーキを100mLの酢酸エチルで洗浄し、真空で乾燥させて、目的の生成物を黄色の固形物として得た(533mg、収率93%)。ESI: m/z=256 [M+H]+。1HNMR (400 MHz, MeOH-d4): δ 9.20-9.18(m, 2 H), 8.26 (d, J =7.2 Hz, 2 H), 7.85-7.83 (m, 1 H), 7.52 (d, J =8.4 Hz, 1 H), 5.23 (d, J =7.6 Hz, 1H), 4.32-4.27 (m, 1 H), 3.96-3.90(m, 1 H), 3.74-3.70 (m, 1H), 3.43-3.37 (m, 1 H), 3.20-3.12 (m, 1 H), 2.97-2.91 (m, 1 H), 2.81(s, 3H)。
(S)-N-メチル-1-(6-(ピリミジン-2-イル)イソクロマン-1-イル)メタンアミン 塩酸塩(化合物22)
(S)-tert-ブチル メチル((6-(ピリミジン-2-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)カルバメート(1.2g、3.37mmol)のジクロロメタン(30mL)中の溶液に、HCl/1,4-ジオキサン(5.05mL、20.2mmol、4M)を加えた。反応液を環境温度で16時間攪拌した。完了した後、混合物を濃縮して乾燥させ、残留物を酢酸エチルで洗浄し、目的の生成物を黄色の固形物として得た(538mg、収率:55%)。ESI: m/z=256 [M+H]+。1HNMR (400 MHz, MeOH-d4): δ 9.17 (d, J =4.4 Hz, 2 H), 8.28 (d, J =6.4 Hz, 2 H), 7.82 (t、J =8.4 Hz, 1 H), 7.53 (d, J =6.0 Hz, 1 H), 5.25-5.23 (m, 1H), 4.32-4.28 (m, 1 H), 3.97-3.92 (m, 1 H), 3.75-3.72 (m, 1H), 3.43-3.33 (m, 1 H), 3.19-3.14 (m, 1 H), 2.98-2.83 (m, 1 H) 、2.81 (s, 3H)。
化合物23および化合物24の合成
(S)-N-メチル-1-(5-(ピリミジン-2-イル)イソクロマン-1-イル)メタンアミン 塩酸塩(化合物23)
表題の化合物を、2-ブロモピリミジンを4-ブロモピリジンに置き換えて、スキーム8に記載される方法を用いて合成した。表題の化合物を白色の固形物として単離した(441mg、収率:81.6%)。ESI: m/z=256[M+1] +、ee%=97 % (R.T.: 4.59 分) 1H NMR (400 MHz,CD3OD) δ 9.20-9.18 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.85-7.82 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.74 -7.72 (t, J J = 4.4 Hz, 1H), 7.53 -7.2 (d, J = 4.6 Hz 2H), 5.24-5.21 (m, 1H), 4.23-4.17 (m, 1H), 3.84-3.78 (m, 1H), 3.70-3.66 (dd, J 1= 12.8, J 2=2.8 Hz, 1H), 3.42-3.37 (m, 1H), 3.30-3.25 (m, 1H), 2.92-2.88 (m, 1H), 2.80 (s, 3H)。
(R)-N-メチル-1-(5-(ピリミジン-2-イル)イソクロマン-1-イル)メタンアミン ヒドロクロライド(化合物24)
表題の化合物を、2-ブロモピリミジンを4-ブロモピリジンに置き換えて、スキーム8に記載される方法を用いて合成した。表題の化合物を白色の固形物として単離した(397mg、収率:64.5%)。ESI: m/z =256[M+1]+、ee%=100 % (R.T.: 3.97 分)。1H NMR (400 MHz,CD3OD) δ 9.29-9.28 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.97-7.95 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.75 -7.73 (dd, J1= 6.8、J2=1.2 Hz, 1H), 7.59 -7.53 (m, 2H), 5.26-5.24 (m, 1H), 4.23-4.18 (m, 1H), 3.85-3.79 (m, 1H), 3.72-3.68 (dd, J1= 12.8, J2=3.0 Hz, 1H), 3.43-3.37 (m, 1H), 3.28-3.26 (m, 1H), 2.95-2.90 (m, 1H), 2.81 (s, 3H)。
化合物25および化合物26の合成
Rel-(S)-N-メチル-1-(7-(ピリミジン-5-イル)イソクロマン-1-イル)メタンアミン ヒドロクロライド(化合物25)
表題の化合物を、5-ブロモピリミジンを3-ブロモピリジンに置き換えて、スキーム2に示される方法を用いて合成した。酢酸エチルによってトリチュレートして、目的の生成物を白色の固形物として得た。(90 mg、純度: 95%、ee%: 100%、収率: 80.1%)。MS (ESI): m/z=256[M+1]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.38 (brs, 1H), 9.20 (s, 3H), 8.88 (brs, 1H), 7.74-7.72(m, 2H), 7.38 (d, J2 = 6.4 Hz, 1H), 5.20 (d, J2 = 7.2 Hz, 1H), 4.15-4.11 (m, 1H), 3.85-3.80 (m, 1H), 3.76-3.72 (m, 1H), 3.32-3.27 (m, 1H), 2.97-2.91 (m, 1H), 2.85-2.80 (m, 1H), 2.62-2.60 (m, 3H)。
Rel-(R)-N-メチル-1-(7-(ピリミジン-5-イル)イソクロマン-1-イル)メタンアミン ヒドロクロライド(化合物26)
表題化合物を、5-ブロモピリミジンを3-ブロモピリジンに置き換えて、スキーム2に示される方法を用いて合成した。酢酸エチルによってトリチュレートして、目的の生成物を白色の固形物として得た(140 mg、純度: 100%、ee%: 100%、収率: 85.3%)。MS (ESI): m/z= 256[M+1]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.38 (brs, 1H), 9.20 (s, 3H), 8.88 (brs, 1H), 7.74-7.72 (m, 2H), 7.38 (d, J2= 6.4 Hz, 1H), 5.20 (d, J2= 7.2 Hz, 1H), 4.15-4.11 (m, 1H), 3.85-3.80 (m, 1H), 3.76-3.72 (m, 1H), 3.32-3.27 (m, 1H), 2.97-2.91 (m, 1H), 2.85-2.80 (m, 1H), 2.62-2.60 (m, 3H)。
化合物27および化合物28の合成
tert-ブチル (5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)イソクロマン-1-イル)メチルカルバメート(11-1)
1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロライド(320mg、0.1当量)、酢酸カリウム(859mg、8.76mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(1.88g、7.44mmol)および1,4-ジオキサン(30mL)を加えたフラスコに、窒素を通気した。tert-ブチル ((6-ブロモイソクロマン-1-イル)メチル)(メチル)カルバメート(スキーム7で前に記載されたように合成した)(1.5g、4.38mmol)を次いで加えた。90℃で16時間攪拌した後、反応をLCMSで追跡した。混合物を濃縮し、次いで酢酸エチル(200mL)で希釈し、濾過した。濾液をブライン(3x100mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで濃縮して、粗生成物3を褐色の油状物として得て、これはさらに精製を行わずに用いるのに適切であった。ESI: m/z=290[M-100+H]+、334 [M-55]+。
tert-ブチル (5-(ピリミジン-5-イル)イソクロマン-1-イル)メチルカルバメート(11-2)
5-ブロモピリミジン(1.46g、9.24mmol)および炭酸ナトリウム(1.63g、15.4mmol)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(563mg、0.1当量)の混合物に、トルエン(30mL)およびH2O(8mL)中のtert-ブチル ((5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)カルバメート(粗製物質、3g、7.70mmol)を加えた。反応混合物を90℃に加熱し、その温度でN2保護下、16時間攪拌した。完了した後、混合物を濾過し、次いで濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー(PE:EA=1:1)によって精製し、生成物(2.2g、収率:86%)を無色の油状物として得た。ESI: m/z=286 [M-55]+。
(R)-tert-ブチル (5-(ピリミジン-5-イル)イソクロマン-1-イル)メチルカルバメート(11-3)および(S)-tert-ブチル (5-(ピリミジン-5-イル)イソクロマン-1-イル)メチルカルバメート(11-4)
ラセミ体のtert-ブチル ((5-(ピリミジン-5-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)カルバメート(5.5g)を、キラルカラム(OZ-H 250*4.6mm 5um、共溶媒MeOH(0.2%メタノールのアンモニア))に加え、分離して、(R)-tert-ブチル ((5-(ピリミジン-5-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)カルバメート(1.2g、収率:21.8%)、(S)-tert-ブチル ((5-(ピリミジン-5-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)カルバメート(1.2g、収率:21.8%)を加えた。
rel-(R)-(5-(ピリミジン-5-イル)イソクロマン-1-イル)メタンアミン 塩酸塩(化合物27)
rel-(R)-tert-ブチル ((5-(ピリミジン-5-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)カルバメート(700mg、2.05mmol)の酢酸エチル(20mL)中の溶液に、HCl/1,4-ジオキサン(449mg、12.5mmol)を加えた。反応液を環境温度で16時間攪拌した。完了した後、混合物を濃縮し、生成物(500mg、収率88.0%)を得て、これを分取HPLCによって精製し、(R)-(5-(ピリミジン-5-イル)イソクロマン-1-イル)メタンアミン(400mg)を得た。rel-(R)-(5-(ピリミジン-5-イル)イソクロマン-1-イル)メタンアミン(350mg、1.45mmol)の酢酸エチル(20mL)中の溶液に、HCl/酢酸エチル(156mg、4.35mmol)を加えた。反応液を環境温度で15分間攪拌した。完了した後、混合物を濃縮して、表題の化合物(350mg、収率:61.3%)を黄色の固形物として得た。ESI: m/z=242 [M+H]+。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6):): δ 9.22 (s, 1 H), 8.88 (s, 2H), 8.30 (s, 2 H), 7.38-7.40 (d, J=4.8 Hz, 2 H), 7.29-7.32 (m, 1 H), 5.08-5.10 (d, J=8 Hz, 1 H), 3.97-4.02 (m, 1 H), 3.65-3.71 (m, 1H), 3.40-3.45 (m, 1 H), 3.05-3.12 (m, 1 H), 2.77-2.84 (m, 1 H), 2.50-2.62 (m, 1 H)。
rel-(S)-(5-(ピリミジン-5-イル)イソクロマン-1-イル)メタンアミン 塩酸塩(化合物28)
rel-(S)-tert-ブチル ((5-(ピリミジン-5-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)カルバメート(700mg、2.05mmol)の酢酸エチル(20mL)中の溶液に、HCl/1,4-ジオキサン(3.1mL、12.5mmol)を加えた。反応液を環境温度で16時間攪拌した。完了した後、混合物を濃縮して、生成物を得て(500mg、収率88.0%)、これを分取HPLCによって精製し、(S)-(5-(ピリミジン-5-イル)イソクロマン-1-イル)メタンアミン(400mg)を得た。(S)-(5-(ピリミジン-5-イル)イソクロマン-1-イル)メタンアミン(300mg、1.24mmol)の酢酸エチル(20mL)中の溶液に、HCl/酢酸エチル(1.3mL、3.72mmol)を加えた。反応液を環境温度で15分間攪拌した。完了した後、混合物を濃縮して、表題の化合物(222mg、収率:40%)を黄色の固形物として得た。ESI: m/z=242 [M+H]+。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.22 (s, 1 H), 8.88 (s, 2 H), 8.25 (s, 3 H), 7.38-7.40 (m, 2 H), 7.29-7.32 (m, 1 H), 5.06-5.09 (d, J =9.2 Hz, 1 H), 3.97-4.01 (m, 1 H), 3.66-3.72 (m, 1H), 3.43-3.44 (m, 1 H), 3.08-3.12 (m, 1 H), 2.77-2.80 (m, 1 H), 2.58-2.63 (m, 1 H)。
化合物29および化合物30の合成
表題の化合物を、tert-ブチル メチル((5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)カルバメート(8-2)をtert-ブチル (5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)イソクロマン-1-イル)メチルカルバメートに置き換えて、スキーム11に示される方法を用いて合成した。
rel-(R)-N-メチル-1-(5-(ピリミジン-5-イル)イソクロマン-1-イル)メタンアミン 塩酸塩(化合物29)
ESI: m/z=256 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz,DMSO-d6): δ 9.60 (brs, 1 H), 9.22 (s, 1 H), 8.96 (brs, 1H), 8.89 (s, 2H), 8.78 (brs, 1 H), 7.40-7.36 (m, 2 H), 7.30-7.28 (m, 1 H), 5.24-5.22 (d, J =9.2 Hz, 1 H), 4.01-3.96 (m, 1 H), 3.72-3.66 (m, 1H), 3.55-3.50 (m, 1 H), 3.24-3.21 (m, 1 H), 2.80-2.74 (m, 1 H), 2.64-2.59 (m, 1 H), 2.49-2.48 (m, 3 H)。
rel-(S)-N-メチル-1-(5-(ピリミジン-5-イル)イソクロマン-1-イル)メタンアミン 塩酸塩(化合物30)
ESI: m/z=242 [M+H]+。1H NMR (400 MHz,DMSO-d6): δ 9.58 (brs, 1 H), 9.22 (s, 1 H), 8.96 (brs, 1H), 8.89 (s, 2H), 8.78 (brs, 1 H), 7.41-7.36 (m, 2 H), 7.30-7.28 (m, 1 H), 5.24-5.22 (d, J =9.2 Hz, 1 H), 4.01-3.96 (m, 1 H), 3.72-3.66 (m, 1H), 3.55-3.50 (m, 1 H), 3.24-3.21 (m, 1 H), 2.80-2.74 (m, 1 H), 2.64-2.59 (m, 1 H), 2.60-2.58 (m, 3 H)。
化合物31および化合物32の合成
表題の化合物を、3-ブロモピリダジンを2-ブロモピリミジンで置き換えて、スキーム10に示される方法を用いて合成した。
Rel-(R)-N-メチル-1-(6-(ピリダジン-3-イル)イソクロマン-1-イル)メタンアミン ヒドロクロライド(化合物31)
目的の物質を、白色の固形物として得た(100mg、純度:100%、ee%:100%、収率:81.2%)。MS (ESI): m/z 256[M+1]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.25-9.24 (m, 1H), 9.10 (brs, 1H), 8.74 (brs, 1H), 8.30-8.28(m, 1H), 8.04 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 7.85-7.82(m, 1H), 7.45-7.43 (m, 1H), 5.18 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.18-4.14 (m, 1H), 3.88-3.84 (m, 1H), 3.62-3.58 (m, 1H), 3.34-3.27 (m, 1H), 3.03-2.98 (m, 1H), 2.92-2.89 (m, 1H), 2.64-2.60 (m, 3H)。
Rel-(S)-N-メチル-1-(6-(ピリダジン-3-イル)イソクロマン-1-イル)メタンアミン ヒドロクロライド(化合物32)
目的の物質を白色の固形物として得た。MS (ESI): m/z = 56[M+1]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.25-9.24 (m, 1H), 9.10 (brs, 1H), 8.74 (brs, 1H), 8.30-8.28 (m, 1H), 8.04 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 7.85-7.82 (m, 1H), 7.45-7.43 (m, 1H), 5.18 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.18-4.14 (m, 1H), 3.88-3.84 (m, 1H), 3.62-3.58 (m, 1H), 3.34-3.27 (m, 1H), 3.03-2.98 (m, 1H), 2.92-2.89 (m, 1H), 2.64-2.60 (m, 3H)。
化合物33および化合物34の合成
2,6-ジブロモベンズアルデヒド(12-1)
1,3-ジブロモベンゼン(10g、42.3mmol)のテトラヒドロフラン(100mL)中の溶液に、リチウムジイソプロピルアミド(lithium diisopropylazanide)(5.43g、50.7mmol)を-78℃で加えた。反応液を-78℃で1時間攪拌した。N,N-ジメチルホルムアミド(3.70g、50.7mmol)を加え、反応液を-78℃で2時間攪拌した。完了した後、5N HCl(60mL)を反応液に加え、混合物を室温に昇温させた。混合物をジエチルエーテル(2x100mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(3x100mL)で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および溶媒を留去して、生成物を黄色の固形物(11.5g)として得て、これはさらに精製を行わずに用いるのに適切であった。
(2,6-ジブロモフェニル)メタノール(12-2)
2,6-ジブロモベンズアルデヒド(11.9g、45.46mmol)のメタノール(100mL)中の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(2.57g、68.18mmol)を0℃に加えた。反応液を室温で16時間攪拌した。完了した後、水(100mL)を反応液に加え、混合物を酢酸エチル(3x150mL)で抽出した。有機層を合わせて、無水Na2SO4で乾燥させて、濾過し、濃縮して、真空で乾燥させ、残留物を得た。残留物質をカラムクロマトグラフィー(PE:EA=10:1)で精製して、(2,6-ジブロモフェニル)メタノール(9g、収率74%)を白色の固形物として得た。
tert-ブチル(2,6-ジブロモベンジルオキシ)ジメチルシラン(12-3)
(2,6-ジブロモフェニル)メタノール(5g、18.8mmol)のジクロロメタン(50mL)中の溶液に、tert-ブチルクロロジメチルシラン(4.25g、28.2mmol)および1H-イミダゾール(1.91g、28.2mmol)を0℃で加えた。反応液を環境温度で16時間攪拌した。完了した後、混合物を水(3x100mL)で洗浄し、有機層をNa2SO4で乾燥させた。有機層を濾過し、濃縮して乾燥させた。カラムクロマトグラフィー(PE)によって精製し、生成物を得た(7g、収率:95%)。
tert-ブチル 2-(3-ブロモ-2-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)フェニル)-2-ヒドロキシエチル(メチル)カルバメート(12-4)
tert-ブチル((2,6-ジブロモベンジル)オキシ)ジメチルシラン(2.5g、6.57mmol)のジエチルエーテル(30mL)中の溶液に、n-ブチルリチウム(462mg、7.22mmol)を-78℃で加えた。反応液を-78℃で1時間攪拌した。tert-ブチル メチル(2-オキソエチル)カルバメート(1.25g、7.22mmol)を混合物に加えた。反応液を-78℃で3時間攪拌した。完了した後、NH4Cl水溶液(8mL)を加えて、反応を-78℃で停止させた。次いで、混合物を酢酸エチル(3x50mL)で抽出して、有機層を合わせて乾燥させ、濾過した。混合物を濃縮して、粗生成物4gを黄色の油状物として得て、これはさらに精製を行わずに用いるのに適切であった。ESI: m/z=496 [M+23]+
tert-ブチル(2,6-ジブロモベンジルオキシ)ジメチルシラン(12-5)
tert-ブチル 2-(3-ブロモ-2-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)フェニル)-2-ヒドロキシエチル (メチル)カルバメート(6.5g、13.6mmol)および炭酸ナトリウム(2.88g、27.2mmol)、ピリジン-3-イルボロン酸(2g、16.3mmol)、および[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(995mg、1.36mmol)に、トルエン(60mL)およびH2O(13.6mL)を加えた。反応混合物を90℃に加熱し、16時間攪拌した。完了した後、反応液を冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、残留物を得て、これをカラムクロマトグラフィー(PE:酢酸エチル=4:1)によって精製し、tert-ブチル (2-ヒドロキシ-2-(2-(ヒドロキシメチル)-3-(ピリジン-3-イル)フェニル)エチル)(メチル)カルバメート(5.8g、収率88%)を黄色の油状物として得た。ESI: m/z= 473 [M+H]+。
2-ヒドロキシ-2-(2-(ヒドロキシメチル)-3-(ピリジン-3-イル)フェニル)-N-メチルエタナミニウム クロライド(12-6)
tert-ブチル (2-(2-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-3-(ピリジン-3-イル)フェニル)-2-ヒドロキシエチル)(メチル)カルバメート(400mg、846μmol)の、酢酸エチル(10mL)中の溶液に、HCl/1,4-ジオキサン(304mg、8.45mmol)を加えた。反応液を環境温度で3時間攪拌し、次いで濃縮し、粗生成物(200mg)を黄色の固形物として得て、これをさらに精製を行わず次のステップに用いた。MS: (ESI: m/z=259 [M+H]+。
tert-ブチル 2-ヒドロキシ-2-(2-(ヒドロキシメチル)-3-(ピリジン-3-イル)フェニル)エチル(メチル)カルバメート(12-7)
1-(2-(ヒドロキシメチル)-3-(ピリジン-3-イル)フェニル)-2-(メチルアミノ)エタノール(3g、11.6mmol、粗製物質)のジクロロメタン(50mL)中の溶液に、トリエチルアミン(3.52g、34.8mmol)および二炭酸ジ-tert-ブチル(3.03g、13.9mmol)を加えた。反応液を環境温度で5時間攪拌した。反応液を水(3x30mL)で洗浄し、有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濾過し、濃縮して乾燥させた。粗製物質をカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=20:1)によって精製し、tert-ブチル (2-ヒドロキシ-2-(2-(ヒドロキシメチル)-3-(ピリジン-3-イル)フェニル)エチル)(メチル)カルバメート(3.3g、収率79%)を黄色の固形物として得た。ESI: m/z=359 [M+H]+。
tert-ブチル メチル((4-(ピリジン-3-イル)-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1-イル)メチル)カルバメート(12-8)
tert-ブチル (2-ヒドロキシ-2-(2-(ヒドロキシメチル)-3-(ピリジン-3-イル)フェニル)エチル)(メチル)カルバメート(1.79g、5mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)中の溶液に、-78℃でn-ブチルリチウム(2.5M、2.19mL、5.50mmol)を5分間にわたり滴下して加えた。反応液を-78℃で30分間攪拌した。テトラヒドロフラン(20mL)中の塩化トシル(1.04g、5.50mmol)の溶液を、-78℃で5分間にわたり滴下して加えた。反応液を-78℃で30分間攪拌した。さらに等量のn-ブチルリチウム(2.5M、2.19mL、5.50mmol)を、-78℃で5分間にわたり滴下して加えた。反応液を25℃で16時間攪拌した。完了した後、反応液を0℃で水(80mL)で注意深く反応を停止させ、酢酸エチル(3x100mL)で抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。粗製物質をシリカカラムクロマトグラフィー(1/100から1/20のメタノール:ジクロロメタンで溶出)で精製して、粗生成物を得て、これを逆相シリカゲルクロマトグラフィー(アセトニトリル/水から、0%~60%、0.1%NH4OH/水で溶出)によって精製し、tert-ブチル メチル((4-(ピリジン-3-イル)-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1-イル)メチル)カルバメートを黄色の油状物として得た(250mg、収率:14.7%)、MS ESI: m/z=341 [M+H]+。
(R)-tert-ブチル メチル((4-(ピリジン-3-イル)-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1-イル)メチル)カルバメート(12-9)および(S)-tert-ブチル メチル((4-(ピリジン-3-イル)-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1-イル)メチル)カルバメート(12-10)
ラセミ体のtert-ブチルメチル((4-(ピリジン-3-イル)-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1-イル)メチル)カルバメート(300mg、881μmol)をキラルカラム((AD-H 4.6*250mm 5um)移動相:MeOH(0.2%メタノールのアンモニア))に加え、分離して、(R)-tert-ブチル メチル((4-(ピリジン-3-イル)-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1-イル)メチル)カルバメート(110mg)および(S)-tert-ブチル メチル((4-(ピリジン-3-イル)-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1-イル)メチル)カルバメート(100mg、収率70%)を黄色の油状物として得た。
(R)-N-メチル-1-(4-(ピリジン-3-イル)-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1-イル)メタンアミン 塩酸塩(化合物33)
(R)-tert-ブチル メチル((4-(ピリジン-3-イル)-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1-イル)メチル)カルバメート(140mg、411μmol)の酢酸エチル(10mL)中の溶液に、HCl/EA(88.5mg、2.46mmol)を加えた。反応液を環境温度で30分間攪拌した。完了した後、混合物を濃縮して固形物を得て、これをエーテルでトリチュレートし、目的の生成物(114mg)を黄色の固形物として得た(収率:99%)。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ 9.07 (s, 1 H), 8.91 (d, J=5.2Hz, 1 H), 8.79-8.77 (m, 1 H), 8.23-8.20 (m, 1 H), 7.67-7.59 (m, 3H), 5.64-5.62 (d, J=8 Hz, 1H), 5.44-5.04 (m, 1 H), 5.35-5.33(m, 1H), 3.64-3.60 (m, 1H), 3.35-3.30 (m, 1 H), 2.81 (s,3H)。
(S)-N-メチル-1-(4-(ピリジン-3-イル)-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1-イル)メタンアミン 塩酸塩(化合物34)
(S)-tert-ブチル メチル((4-(ピリジン-3-イル)-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1-イル)メチル)カルバメート(140mg、411μmol)の酢酸エチル(10mL)中の溶液に、HCl/EA(88.5mg、2.46mmol)を加えた。反応液を環境温度で30分間攪拌した。完了した後、混合物を濃縮して固形物を得て、これをエーテルでトリチュレートし、目的の生成物(114mg)を黄色の固形物として得た(収率:97%)。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ 9.07 (s, 1 H), 8.92 (d, J=6 Hz, 1 H), 8.80-8.77 (m, 1 H), 8.24-8.20 (m, 1 H), 7.67-7.58 (m, 3H), 5.64-5.62 (d, J=8 Hz, 1H), 5.44-5.04 (m, 1 H), 5.36-5.32(m, 1H), 3.64-3.60 (m, 1H), 3.35-3.30 (m, 1 H), 2.81 (s,3H)。
化合物35および化合物36の合成
2-(ベンジルオキシ)-1-(3-ブロモ-2-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)フェニル)エタノール(13-1)
(スキーム12において前に記載されたように合成した)tert-ブチル((2,6-ジブロモベンジル)オキシ)ジメチルシラン(9g、23.6mmol)のジエチルエーテル(100mL)中の溶液に、-78℃でn-ブチルリチウム(2.5M、9.44mL、23.6mmol)を5分間にわたり滴下して加えた。反応液を-78℃で30分間攪拌した。2-(ベンジルオキシ)アセトアルデヒド(3.88g、25.9mmol)のジエチルエーテル(5mL)中の溶液を、-78℃で5分間にわたり滴下して加えた。反応液を-78℃で6時間攪拌した。完了した後、0℃で反応を水で慎重に停止させ、酢酸エチル(3x100mL)で抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して乾燥させた。シリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテルから石油エーテル/酢酸エチル=5/1で溶出)によって精製し、2-(ベンジルオキシ)-1-(3-ブロモ-2-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)フェニル)エタノールを白色の固形物として得た(5.8g、収率:54.7%)、 MS (ESI): m/z=473 [M+Na]+。
2-(ベンジルオキシ)-1-(2-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-3-(ピリジン-3-イル)フェニル)エタノール(13-2)
2-(ベンジルオキシ)-1-(3-ブロモ-2-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)フェニル)エタノール(6.6g、14.6mmol)の1,2-ジメトキシエタン/水=5/1(180mL)中の溶液に、炭酸ナトリウム(3.09g、29.2mmol)、ピリジン-3-イルボロン酸(2.69g、21.9mmol)および1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロライド ジクロロメタン複合体(596mg、730μmol)を加えた。反応液を80℃で16時間攪拌した。完了した後、反応液をセライトを介して濾過し、酢酸エチル(3x100mL)で抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、真空で乾燥させた。シリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテルから石油エーテル/酢酸エチル=2/1で溶出)によって精製して、2-(ベンジルオキシ)-1-(2-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-3-(ピリジン-3-イル)フェニル)エタノールを黄色の油状物として得た(5.4g、収率:82.3%)、MS (ESI)= m/z 450 [M+H]+。
2-(ベンジルオキシ)-1-(2-(ヒドロキシメチル)-3-(ピリジン-3-イル)フェニル)エタノール(13-3)
2-(ベンジルオキシ)-1-(2-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-3-(ピリジン-3-イル)フェニル)エタノール(5.4g、12.0mmol)のテトラヒドロフラン(50mL)中の溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオライド(3.13g、12.0mmol)を加えた。反応液を環境温度で3時間攪拌した。完了した後、反応液を濃縮して残留物を得て、これを酢酸エチル(200mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中性にし、ブライン(4x50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(1000/1から40/1のジクロロメタン/メタノールで溶出)によって精製し、2-(ベンジルオキシ)-1-(2-(ヒドロキシメチル)-3-(ピリジン-3-イル)フェニル)エタノールを黄色の固形物として得た(3g、収率:74.6%)、MS (ESI): m/z=336 [M+H]+。
2-(ベンジルオキシ)-1-(2-(ヒドロキシメチル)-3-(ピリジン-3-イル)フェニル)エタノール(13-4)
2-(ベンジルオキシ)-1-(2-(ヒドロキシメチル)-3-(ピリジン-3-イル)フェニル)エタノール(2.6g、7.75mmol)のテトラヒドロフラン(40mL)中の溶液に、-78℃でn-ブチルリチウム(3.46mL、2.5M、8.52mmol)を5分間にわたり滴下して加えた。反応液を-78℃で30分間攪拌した。4-メチルベンゼン-1-スルホニル クロライド(1.62g、8.52mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)中の溶液を、5分間にわたり滴下して加えた。反応液を-78℃で1時間攪拌した。さらにn-ブチルリチウム(3.71mL、2.5M、9.29mmol)を5分間にわたり滴下して加えた。反応液を0℃で3時間攪拌した。完了した後、反応を0℃で水(150mL)で停止させ、酢酸エチル(3x150mL)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮して乾燥させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(100/1から30/1のジクロロメタン/メタノールで溶出)によって精製し、3-(1-((ベンジルオキシ)メチル)-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-4-イル)ピリジンを黄色の油状物として得た(1.1g、収率:44.8%)、MS (ESI): m/z=318 [M+H]+。
(4-(ピリジン-3-イル)-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1-イル)メタノール(13-5)
3-(1-((ベンジルオキシ)メチル)-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-4-イル)ピリジン(1.1g、3.46mmol)のジクロロメタン(50mL)中の溶液に、0℃で、トリフルオロメタンスルホン酸(2.77g、20.7mmol)を加えた。反応液を0℃で1時間攪拌した。完了した後、反応液を飽和重炭酸ナトリウム溶液で中性にし、ジクロロメタン(3x100mL)で抽出して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過によって残留物を得て、これをPrep-TLC(ジクロロメタン/メタノール=20/1で溶出)によって精製し、(4-(ピリジン-3-イル)-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1-イル)メタノールを黄色の油状物として得た(550mg、収率:69.9%)、MS (ESI): m/z=228 [M+H]+。
2-((4-(ピリジン-3-イル)-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1-イル)メチル)イソインドリン-1,3-ジオン(13-6)
(4-(ピリジン-3-イル)-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1-イル)メタノール(450mg、1.98mmol)のジクロロメタン(25mL)中の溶液に、窒素雰囲気下、イソインドリン-1,3-ジオン(407mg、2.77mmol)、トリフェニルホスフィン(776mg、2.96mmol)およびジエチルアゾジカルボキシレート(515mg、2.96mmol)を加えた。反応液を窒素雰囲気下、環境温度で3時間攪拌した。完了した後、反応液を水(50mL)で希釈し、ジクロロメタン(3x50mL)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。真空で濃縮して残留物を得て、これをメタノールで再結晶させて、2-((4-(ピリジン-3-イル)-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1-イル)メチル)イソインドリン-1,3-ジオンを白色の固形物として得た(460mg、収率:65%)、MS (ESI): m/z=357 [M+H]+。
4-(ピリジン-3-イル)-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1-イル)メタンアミン(13-7)
2-((4-(ピリジン-3-イル)-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1-イル)メチル)イソインドリン-1,3-ジオン(760mg、2.13mmol)のジクロロメタン/メタノール=1/1(100mL)中の溶液に、ヒドラジン水和物(80%、662mg、10.6mmol)を加えた。反応混合物を60℃に加熱し、16時間攪拌した。完了した後、反応混合物を室温に冷却し、生じた白色の沈殿物を濾過し、ジクロロメタン(100mL)で洗浄した。濾液を真空で濃縮し、ジクロロメタン(200mL)中に再溶解させ、再び濾過し、濾液を真空で濃縮した。粗生成物を逆相シリカゲルクロマトグラフィー(0%から20%のアセトニトリル/水、0.1%水酸化アンモニウム/水で溶出)で精製し、(4-(ピリジン-3-イル)-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1-イル)メタンアミンを黄色の油状物として得た(200mg、収率:41.5%)、MS (ESI): m/z=227 [M+H]+。
(R)-(4-(ピリジン-3-イル)-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1-イル)メタンアミン(13-8)および(S)-(4-(ピリジン-3-イル)-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1-イル)メタンアミン(13-9)
ラセミ体の(4-(ピリジン-3-イル)-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1-イル)メタンアミン(200mg、883μmol)を、キラルHPLCカラム(共溶媒:MeOH(0.2%メタノールのアンモニア);カラム:AD-H(4.6*250mm、5um))に加え、分離して、(R)-(4-(ピリジン-3-イル)-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1-イル)メタンアミンを黄色の油状物(95mg、収率:47.7%),ee:95%として、および(S)-(4-(ピリジン-3-イル)-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1-イル)メタンアミンを黄色の油状物(95mg、収率:47.7%),ee:96%として得た。
(R)-(4-(ピリジン-3-イル)-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1-イル)メタンアミン ヒドロクロライド(化合物35)
(R)-(4-(ピリジン-3-イル)-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1-イル)メタンアミン(95mg、419μmol)を酢酸エチル(10mL)に溶解した。3M HCl/酢酸エチル(2mL)を加え、反応液を環境温度で5分間攪拌した。完了した後、反応液を真空で濃縮し、残留物を得て、これを(石油エーテル/酢酸エチル=50/1、50mL)で洗浄し、目的の生成物を白色の固形物として得た(76mg、収率:59.4%)、MS (ESI): m/z=227 [M+H]+。1HNMR (400 MHz,CD3OD): δ 9.70 (s, 1 H), 8.91-8.93 (d, J=4.2 Hz, 1 H), 8.77-8.79 (m, 1 H), 8.20-8.24 (m, 1 H), 7.58-7.67 (m, 3 H), 5.57-5.59 (m, 1 H), 5.31-5.43 (m, 2 H), 3.52-3.56 (dd, J1=4.0 Hz, J2=13.6 Hz, 1 H), 3.22-3.27 (m, 1 H)。
(S)-(4-(ピリジン-3-イル)-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1-イル)メタンアミン ヒドロクロライド(化合物36)
(S)-(4-(ピリジン-3-イル)-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1-イル)メタンアミン(95mg、419μmol)を酢酸エチル(10mL)中に溶解した。3M HCl/酢酸エチル(2mL)を加え、反応液を環境温度で5分間攪拌した。完了した後、反応液を真空で濃縮し、残留物を得て、これを(石油エーテル/酢酸エチル=50/1、50mL)で洗浄し、目的の生成物を白色の固形物として得た(76mg、収率:61.2%)、MS (ESI): m/z=227 [M+H]+。1HNMR (400 MHz,CD3OD): δ 8.86-8.87 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.74-8.76 (dd, J1=5.2 Hz, J2=1.2 Hz, 1 H), 8.37-8.40 (m, 1 H), 7.88-7.91 (m, 1 H), 7.56-7.61 (m, 3 H), 5.55-5.57 (m, 1 H), 5.28-5.38 (m, 2 H), 3.49-3.54 (m, 1 H), 3.21-3.27 (m, 1 H)。
化合物37および化合物38の合成
tert-ブチル (4-(ピリジン-4-イル)-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1-イル)メチルカルバメート(14-2)
2-((4-(ピリジン-4-イル)-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1-イル)メチル)イソインドリン-1,3-ジオン(14-1)(1.26g、3.53mmol)(ピリジン-4-イルボロン酸をピリジン-3-イルボロン酸に置き換えて、スキーム13に記載される方法を用いて合成した)の、DCM/EtOH=1/1(100mL)中の溶液に、ジアゼン(1.13g、35.3mmol)を加えた。反応液を80℃で16時間攪拌した。次いで反応混合物を室温に冷却し、生成した白色の沈殿を濾過した。沈殿をジクロロメタン(100mL)で洗浄し、濾液を真空で濃縮した。残留物をTHF(50mL)および水(50mL)で希釈し、4M NaOH(1.76mL、4M、7.06mmol)および二炭酸ジ-tert-ブチル(1.54g、7.06mmol)を加えた。反応液を環境温度で3時間攪拌した。完了した後、混合物を酢酸エチル(3x50mL)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテルから石油エーテル/酢酸エチル=5/1で溶出)で生成し、tert-ブチル (4-(ピリジン-4-イル)-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1-イル)メチルカルバメートを黄色の油状物として得た、600mg、収率:52.1%、MS (ESI) m/z=327 [M+H]+。
(R)-tert-ブチル (4-(ピリジン-4-イル)-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1-イル)メチルカルバメート(14-3)および(S)-tert-ブチル (4-(ピリジン-4-イル)-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1-イル)メチルカルバメート(14-4)
ラセミ体のtert-ブチル ((4-(ピリジン-4-イル)-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1-イル)メチル)カルバメート(540mg、1.65mmol)を、キラルカラム((カラム:AD-H(250*4.6mm 5um);移動相:MeOH(0.2%メタノールのアンモニア))に加え、分離して、(R)-tert-ブチル ((4-(ピリジン-4-イル)-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1-イル)メチル)カルバメートを黄色の油状物(250mg、収率:46.4%、100%ee)として、および(S)-tert-ブチル ((4-(ピリジン-4-イル)-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1-イル)メチル)カルバメートを黄色の油状物(250mg、収率:46.4%、99%ee)として得た。
rel-(R)-(4-(ピリジン-4-イル)-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1-イル)メタンアミン 塩酸塩(化合物37)
(R)-tert-ブチル ((4-(ピリジン-4-イル)-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1-イル)メチル)カルバメート(250mg、765μmol)の酢酸エチル(10mL)中の溶液に、3M HCl/酢酸エチル(10.1mL、3M、30.5mmol)を加えた。反応液を環境温度で16時間攪拌した。次いで真空で濃縮し、残留物を得て、これを酢酸エチル(50mL)で洗浄し、黄色の固形物(純度88%)として得た。逆相シリカゲルクロマトグラフィー(0%から40%のアセトニトリルで溶出、0.1%水酸化アンモニウム/水)によって生成し、目的の生成物を黄色の油状物として得て、これを酢酸エチル(10mL)中に再溶解させた。3M HCl/酢酸エチル(0.5mL)を加え、反応液を環境温度で5分間攪拌した。反応液を真空で濃縮し、残留物を得て、これを酢酸エチル(10mL)で洗浄し、目的の生成物を黄色の固形物(120mg、純度99%、収率:52.6%)として得た、MS (ESI)=m/z 227 [M+H]+、100% ee、1HNMR (400 MHz,CD3OD): δ 8.98 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 8.25 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.81-7.78 (m, 1 H), 7.69-7.65 (m, 2 H), 5.60-5.58 (m, 1 H), 5.50-5.39 (m, 2 H), 3.57-3.53 (m, 1 H), 3.29-3.24 (m, 1 H)。
rel-(S)-(4-(ピリジン-4-イル)-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1-イル)メタンアミン 塩酸塩(化合物38)
(S)-tert-ブチル ((4-(ピリジン-4-イル)-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1-イル)メチル)カルバメート(250mg、765μmol)の酢酸エチル(10mL)中の溶液に、3M HCl/酢酸エチル(10.1mL、3M、30.5mmol)を加えた。反応混合物を環境温度で16時間攪拌した。反応液を真空で濃縮し、黄色の固形物を得た。逆相クロマトグラフィー(0%から40%のアセトニトリル/水、0.1%水酸化アンモニウム/水で溶出)によって生成し、目的の生成物を得て、これを酢酸エチル(10mL)に溶解させた。3M HCl/酢酸エチル(0.5mL)を加え、反応液を環境温度で5分間攪拌した。反応液を真空で濃縮し、残留物を得て、これを石油エーテル/酢酸エチル(50/1、10mL)で洗浄し、目的の生成物を黄色の固形物(46mg、純度99%、収率:19.9%)として得た、MS (ESI)=m/z 227 [M+H]+、 100% ee、1HNMR (400 MHz,CD3OD): 1H NMR δ 8.96 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 8.26 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.82-7.79 (m, 1 H), 7.69-7.66 (m, 2 H), 5.61-5.59 (m, 1 H), 5.52-5.39 (m, 2 H), 3.58-3.54 (m, 1 H), 3.30-3.25 (m, 1 H)。
化合物39および化合物40の合成
(4-(ピリジン-4-イル)-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1-イル)メチルメタンスルホネート(15-2)
(4-(ピリジン-4-イル)-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1-イル)メタノール(15-1)(ピリジン-4-イルボロン酸をピリジン-3-イルボロン酸に置き換えて、スキーム13に記載される方法を用いて合成した)(500mg、2.20mmol)のジクロロメタン(100mL)中の溶液に、0℃で、トリエチルアミン(667mg、6.60mmol)およびメタンスルホニルクロライド(50.4mg、440μmol)のジクロロメタン(3mL)中の溶液を加えた。反応液を0℃で3時間攪拌した。完了した後、水を慎重に加えて0℃で反応を停止させ、ジクロロメタン(3x50mL)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。真空で濃縮して、(4-(ピリジン-4-イル)-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1-イル)メチル メタンスルホネートを黄色の油状物として得た(1.1g、純度58%、収率:95%)、MS(ESI) m/z= 306 [M+H]+。
N-メチル-1-(4-(ピリジン-4-イル)-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1-イル)メタンアミン(15-3)
(4-(ピリジン-4-イル)-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1-イル)メチルメタンスルホネート(1.1g、純度87%、2.08mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)中の溶液に、22%のメチルアミンアルコール(20mL)を加えた。反応混合物を75℃に加熱し、16時間攪拌した。完了した後、反応液を濃縮して残留物を得て、これを酢酸エチル(100mL)で希釈し、ブライン(1x10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取TLC(ジクロロメタン/メタノール=10/1で溶出)によって精製し、N-メチル-1-(4-(ピリジン-4-イル)-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1-イル)メタンアミンを黄色の油状物として得た(400mg、純度73%、収率:58.5%)、MS (ESI) m/z= 241 [M+H]+。
N-tert-ブチル メチル((4-(ピリジン-4-イル)-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1-イル)メチル)カルバメート(15-4)
N-メチル-1-(4-(ピリジン-4-イル)-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1-イル)メタンアミン(440mg、純度73%、1.33mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)中の溶液に、水酸化ナトリウム溶液(2.66mL、1M、2.66mmol)および二炭酸ジ-tert-ブチル(106mg、2.66mmol)を加えた。反応液を環境温度で3時間攪拌した。完了した後、反応液を濃縮して残留物を得て、これを酢酸エチル(100mL)で希釈し、塩水(1x20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物をPrep-TLC(石油エーテル/酢酸エチル=5/3で溶出)によって精製し、tert-ブチル メチル((4-(ピリジン-4-イル)-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1-イル)メチル)カルバメートを黄色の油状物として得た(400mg、収率:88.4%)、 MS (ESI)=m/z 341 [M+H]+。
(R)-tert-ブチル メチル((4-(ピリジン-4-イル)-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1-イル)メチル)カルバメート(15-5)および(S)-tert-ブチル メチル((4-(ピリジン-4-イル)-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1-イル)メチル)カルバメート(15-6)
ラセミ体のtert-ブチル メチル((4-(ピリジン-4-イル)-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1-イル)メチル)カルバメート(400mg、1.17mmol)を、キラルカラム(カラム:AY-H(250*4.6mm 5um);移動相:MeOH(0.2%メタノールのアンモニア))に加え、分離して、(R)-tert-ブチルメチル((4-(ピリジン-4-イル)-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1-イル)メチル)カルバメートを黄色の油状物として(170mg、収率:42.7%、100%ee)、および(S)-tert-ブチルメチル((4-(ピリジン-4-イル)-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1-イル)メチル)カルバメートを黄色の油状物として(175mg、収率:43.9%、99%ee)得た。
(R)-N-メチル-1-(4-(ピリジン-4-イル)-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1-イル)メタンアミン 塩酸塩(化合物39)
rel-(R)-tert-ブチル メチル((4-(ピリジン-4-イル)-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1-イル)メチル)カルバメート(170mg、499μmol)の酢酸エチル(20mL)中の溶液に、3M HCl/酢酸エチル(6.63mL、3M、19.9mmol)を加えた。反応液を環境温度で16時間攪拌した。完了した後、反応液を真空で濃縮して残留物を得て、これを(石油エーテル/酢酸エチル=50/1、50mL)で洗浄して、目的の生成物を黄色の固形物として得た(150mg、純度98%、収率:94.8%)、MS (ESI): m/z 241 [M+H]+、100% ee、1H NMR δ 8.95 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 8.25 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.81-7.79 (m, 1 H), 7.68-7.65 (m, 2 H), 5.65-5.63 (m, 1 H), 5.52-5.40 (m, 2 H), 3.65-3.61 (m, 1 H), 3.37-3.32 (m, 1 H), 2.81 (s, 3 H)。
(S)-N-メチル-1-(4-(ピリジン-4-イル)-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1-イル)メタンアミン 塩酸塩(化合物40)
rel-(S)-tert-ブチル メチル((4-(ピリジン-4-イル)-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1-イル)メチル)カルバメート(170mg、499μmol)の酢酸エチル(20mL)中の溶液に、3M HCl/酢酸エチル(726mg、6.63mL、3M、19.9mmol)を加えた。反応液を環境温度で16時間攪拌した。完了した後、反応液を真空で濃縮して残留物を得て、これを(石油エーテル/酢酸エチル=50/1、50mL)で洗浄し、目的の生成物を黄色の固形物(152mg、純度99%、収率:95.4%)として得た、MS (ESI): m/z 241 [M+H]+、100% ee、1H NMR δ 8.96 (d, J= 6.8 Hz, 1 H), 8.26 (d, J= 6.8 Hz, 1 H), 7.82-7.78 (m, 1 H), 7.67-7.66 (m, 2 H), 5.66-5.64 (m, 1 H), 5.53-5.40 (m, 2 H), 3.65-3.61 (m, 1 H), 3.38-3.32 (m, 1 H), 2.82 (s, 3 H)。
化合物41および化合物42の合成
2-(ベンジルオキシ)-1-(2-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-3-(ピリジン-2-イル)フェニル)エタノール(16-1)
2-(ベンジルオキシ)-1-(3-ブロモ-2-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)フェニル)エタノール(スキーム13で前に記載したように合成した)(4.5g、9.96mmol)の1,4-ジオキサン(50mL)中の溶液に、塩化リチウム(843mg、19.9mmol)、2-(トリブチルスタンニル)ピリジン(5.48g、14.9mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスファン)パラジウム(575mg、498μmol)を加えた。はんのえうきを窒素雰囲気下、110℃で48時間攪拌した。完了した後、反応液をセライトを介して濾過し、真空で濃縮して乾燥させた。残留物を水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(3x100mL)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して乾燥させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテルから石油エーテル/酢酸エチル=1/1で溶出)で精製して、2-(ベンジルオキシ)-1-(2-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-3-(ピリジン-2-イル)フェニル)エタノールを黄色の油状物として得た、3.5g、収率:78.2%、MS (ESI): m/z 450 [M + H]+。
2-(ベンジルオキシ)-1-(2-(ヒドロキシメチル)-3-(ピリジン-2-イル)フェニル)エタノール(16-2)
2-(ベンジルオキシ)-1-(2-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-3-(ピリジン-2-イル)フェニル)エタノール(5.4g、12.0mmol)のテトラヒドロフラン(50mL)中の溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオライド(3.13g、12.0mmol)を加えた。反応液を環境温度で3時間攪拌した。完了した後、反応液を濃縮して残留物を得て、これを酢酸エチル(200mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中性化し、ブライン(4x50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および濃縮による乾燥によって粗生成物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー(1000/1から40/1のジクロロメタン/メタノールで溶出)によって精製し、2-(ベンジルオキシ)-1-(2-(ヒドロキシメチル)-3-(ピリジン-2-イル)フェニル)エタノールを黄色の油状物として得た、3 g、収率: 74.6%、MS (ESI): m/z 336 [M + H]+。
2-(ベンジルオキシ)-1-(2-(ヒドロキシメチル)-3-(ピリジン-2-イル)フェニル)エタノール(16-3)
2-(ベンジルオキシ)-1-(2-(ヒドロキシメチル)-3-(ピリジン-2-イル)フェニル)エタノール(2.6g、7.75mmol)のテトラヒドロフラン(40mL)中の溶液に、-78℃で、n-ブチルリチウム(3.46mL、2.5M、8.52mmol)を5分間にわたり滴下して加えた。反応液を-78℃で30分間攪拌した。4-メチルベンゼン-1-スルホニルクロライド(1.62g、8.52mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)中の溶液を、5分にわたり滴下して加えた。反応液を-78℃で1時間攪拌した。さらに等量のn-ブチルリチウム(3.71mL、2.5M、9.29mmol)を5分にわたり滴下して加えた。反応液を0℃で3時間攪拌した。完了した後、0℃で反応を水(150mL)で停止させ、酢酸エチル(3x150mL)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して真空で乾燥させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(1000/1から30/1のジクロロメタン/メタノールで溶出)によって精製し、2-(1-((ベンジルオキシ)メチル)-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-4-イル)ピリジンを黄色の油状物として得た(1.1g、収率:44.8%)、MS (ESI): m/z 318 [M + H]+。
(4-(ピリジン-2-イル)-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1-イル)メタノール(16-4)
2-(1-((ベンジルオキシ)メチル)-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-4-イル)ピリジン(2.2g、6.93mmol)のジクロロメタン(25mL)中の溶液に、0℃で、トリフルオロメタンスルホン酸(2.31g、15.4mmol)を滴下して加えた。反応液を0℃で1時間攪拌した。完了した後、反応液を飽和重炭酸ナトリウム溶液で中性化し、ジクロロメタン(3x100mL)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して乾燥させた。分取TLC(ジクロロメタン/メタノール=20/1で溶出)によって精製し、(4-(ピリジン-2-イル)-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1-イル)メタノールを黄色の油状物として得た、1 g、収率: 63.6%、MS (ESI): m/z 228 [M + H]+。
2-((4-(ピリジン-2-イル)-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1-イル)メチル)イソインドリン-1,3-ジオン(16-5)
(4-(ピリジン-2-イル)-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1-イル)メタノール(900mg、3.96mmol)のジクロロメタン(50mL)中の溶液に、0℃で、イソインドリン-1,3-ジオン(698mg、4.75mmol)、トリフェニルホスフィン(1.34g、5.14mmol)および(E)-ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(1.19g、5.93mmol)を加えた。反応液を窒素雰囲気下、環境温度で16時間攪拌した。完了した後、反応液を水(50mL)で希釈し、ジクロロメタン(3x50mL)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して真空で乾燥させた。残留物をメタノールで再結晶化させ、2-((4-(ピリジン-2-イル)-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1-イル)メチル)イソインドリン-1,3-ジオンを黄色の固形物として得た、1 g、収率: 70.9%、MS (ESI): m/z 357 [M + H]+。
4-(ピリジン-2-イル)-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1-イル)メタンアミン(16-6)
2-((4-(ピリジン-2-イル)-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1-イル)メチル)イソインドリン-1,3-ジオン(1.26g、3.53mmol)のDCM/EtOH=1/1(100mL)中の溶液に、ジアゼン(1.13g、35.3mmol)を加えた。反応液を80℃で16時間攪拌した。完了した後、反応混合物を室温に冷却し、生成した白色の沈殿を濾過した。沈殿をジクロロメタン(100mL)で洗浄し、濾液を真空で濃縮した。沈殿をTHF(50mL)および水(50mL)中に再溶解させた。4M NaOH(1.76mL、4M、7.06mmol)および二炭酸ジ-tert-ブチル(1.54g、7.06mmol)を加え、反応液を環境温度で3時間攪拌した。完了した後、混合物を酢酸エチル(3x50mL)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して乾燥させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテルから石油エーテル/酢酸エチル=5/1で溶出)によって精製し、tert-ブチル ((4-(ピリジン-2-イル)-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1-イル)メチル)カルバメートを黄色の油状物として得た、600 mg、収率: 52.1%、MS (ESI): m/z 327 [M+H]+。
rel-(R)-tert-ブチル ((4-(ピリジン-2-イル)-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1-イル)メチル)カルバメート(16-7)およびrel-(S)-tert-ブチル ((4-(ピリジン-2-イル)-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1-イル)メチル)カルバメート(16-8)
ラセミ体のtert-ブチル ((4-(ピリジン-2-イル)-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1-イル)メチル)カルバメート(450mg、1.37mmol)を、キラルカラム(SFC-80(Thar、Waters)、カラム:OJ20x250mm、10um(Daicel)、カラム温度:35℃、移動相:CO2/MeOH(0.2%メタノールのアンモニア)=90/10、流速:70g/分、背圧:100bar、検出波長:254nm、サイクル時間:4.0分)に加え、分離し、rel-(R)-tert-ブチル ((4-(ピリジン-2-イル)-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1-イル)メチル)カルバメートを黄色の油状物として、190mg、収率:42.2%、保持時間:3.63分、100%ee、P1、およびrel-(S)-tert-ブチル ((4-(ピリジン-2-イル)-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1-イル)メチル)カルバメートを黄色の油状物として、150mg、収率:33.3%、保持時間:4.33分、100%ee、P2、得た。
(R)-(4-(ピリジン-2-イル)-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1-イル)メタンアミン(化合物41)
rel-(R)-tert-ブチル ((4-(ピリジン-2-イル)-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1-イル)メチル)カルバメート(190mg、582μmol)の酢酸エチル(5mL)中の溶液に、3M HCl/EtOAc(5.8mL、3M、17.4mmol)を加えた。反応液を環境温度で16時間攪拌した。完了した後、反応液を真空で濃縮して、残留物を得て、これを酢酸エチル(50mL)で洗浄し、目的の生成物を白色の固形物として得た、70 mg、収率: 58.3%、MS (ESI): m/z 227 [M+H]+、保持時間: 17.491 分、100% ee。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.92-9.94 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.69-8.72 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.22-8.24 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.08-8.11 (t, J = 6.4 Hz, 1 H), 7.80-7.82 (m, 1 H), 7.69-7.72 (m, 2 H), 5.60-5.62 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 5.36-5.50 (m, 2 H), 3.55-3.58 (m, 1 H), 3.23-3.29 (m, 1 H)。
(S)-(4-(ピリジン-2-イル)-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1-イル)メタンアミン(化合物42)
rel-(S)-tert-ブチル ((4-(ピリジン-2-イル)-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1-イル)メチル)カルバメート(150mg、459μmol)の酢酸エチル(5mL)中の溶液に、3M HCl/EtOAc(4.56mL、3M、13.7mmol)を加えた。反応液を環境温度で16時間攪拌した。完了した後、反応液を真空で濃縮して、残留物を得て、これを酢酸エチル(50mL)で洗浄して、目的の生成物を黄色の固形物として得た、80 mg、収率: 58.3%、MS (ESI): m/z 227 [M + H]+、保持時間: 25.176分、99% ee。1H NMR (400 MHz,CD3OD): δ 8.92-9.94 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.69-8.72 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.22-8.24 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.08-8.11 (t, J = 6.4 Hz, 1 H), 7.80-7.82 (m, 1 H), 7.69-7.72 (m, 2 H), 5.60-5.62 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 5.36-5.50 (m, 2 H), 3.55-3.58 (m, 1 H), 3.23-3.29 (m, 1 H)。
化合物43および化合物44の合成
tert-ブチル メチル((5-(ピリジン-2-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)カルバメート(17-1)
tert-ブチル ((5-ブロモイソクロマン-1-イル)メチル)(メチル)カルバメート(4-2)(スキーム4で前に記載したように合成した)(1g、2.80mmol)のトルエン(5mL)中の溶液に、2-(トリブチルスタンニル)ピリジン(1.23g、3.35mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスファン)パラジウム(323mg、280μmol)および炭酸ナトリウム(593mg、5.60mmol)を加えた。反応液を110℃で12時間攪拌した。完了した後、水(5mL)を反応容器に加え、得られた二相性混合物を分液漏斗に移した。層を分離して、水層をEtOAc(2x50mL)で洗浄した。有機層を合わせて、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(20:1から10:1から5:1の石油エーテル/EtOAc)で精製し、tert-ブチル メチル((5-(ピリジン-2-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)カルバメート(1g、純度:97%、収率:91.7%)を無色の油状物として得た。MS (ESI): m/z 355 [M + H]+。
(R)-tert-ブチル メチル((5-(ピリジン-2-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)カルバメート(17-2)および(S)-tert-ブチル メチル((5-(ピリジン-2-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)カルバメート(17-3)
Tert-ブチル メチル((5-(ピリジン-2-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)カルバメート(800mg、2.24mmol)をキラルカラム(反復SFC、以下を用いる:AY-90(4.6x250mm 5um)、共溶媒:n-ヘキサン(0.1%DEA):EtOH(0.1%DEA)=90:10、カラム温度:40℃、流速:1.0mL/分、検出波長:214nm、およびサイクル時間:22分)に加え、エナンチオマー、(R)-tert-ブチル メチル((5-(ピリジン-2-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)カルバメートおよび(S)-tert-ブチル メチル((5-(ピリジン-2-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)カルバメートに分離した。エナンチオマーをそれぞれ濃縮して、真空で乾燥させた。MS (ESI): m/z 355 [M + H]+、17-2: 純度: 98%、200 mg 無色の油状物、収率: 50.1%; 17-3: 純度: 98%、200 mg 無色の油状物、収率: 50.0%。
rel-(R)-N-メチル-1-(5-(ピリジン-2-イル)イソクロマン-1-イル)メタンアミン 塩酸塩(化合物43)
(R)-tert-ブチル メチル((5-(ピリジン-2-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)カルバメート(200mg、564μmol)のTFA/DCM(1/2)(5mL)中の混合物を、室温で一晩攪拌した。完了した後、反応混合物を真空で濃縮し、残留物を得て、これをNaHCO3水溶液中に分散させ、DCM(20mLx2)で抽出した。有機層を合わせて乾燥させ、真空で濃縮し、目的の生成物を遊離塩基(135mg、純度:100%、収率:94.4%)として、無色の油状物として得た。MS (ESI): m/z 255 [M + H]+。rel-(R)-N-メチル-1-(5-(ピリジン-2-イル)イソクロマン-1-イル)メタンアミン(135mg、530μmol)を3N HCl/EtOAc(2mL)中に再溶解させ、室温で15分間攪拌した。完了した後、混合物を真空で留去させ、粗生成物を得て、これを(EtOAcによって)再結晶によって精製し、真空で乾燥させて、目的の生成物(125mg、純度:100%、ee%:98%、収率:72.1%)を白色の固形物として得た。MS (ESI): m/z 255 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 8.97 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.25-8.18(m, 2H), 7.60-7.57(m, 3H), 5.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.24-4.19 (m, 1H), 3.87-3.71 (m, 2H), 3.44-3.33 (m, 1H), 3.10-3.06 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.65-2.61 (m, 1H)。
rel-(S)-N-メチル-1-(5-(ピリジン-2-イル)イソクロマン-1-イル)メタンアミン 塩酸塩(化合物44)
(S)-tert-ブチル メチル((5-(ピリジン-2-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)カルバメート(200mg、564μmol)のTFA/DCM(1/2)(5mL)中の混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を真空で濃縮し残留物を得て、これを飽和NaHCO3水溶液中に懸濁させ、DCM(20mLx2)で抽出した。有機層を合わせて乾燥させ、真空で濃縮し、目的の生成物を遊離塩基(137mg、純度:98%、収率:95.8%)として、無色の油状物として得た。MS (ESI): m/z 255 [M + H]+。rel-(S)-N-メチル-1-(5-(ピリジン-2-イル)イソクロマン-1-イル)メタンアミン(135mg、530μmol)を3N HCl/EtOAc(2mL)中に再溶解させ、室温で15分間攪拌した。完了した後、混合物を留去して、真空で乾燥させ、EtOAcでトリチュレートし、目的の生成物を塩酸塩(129mg、純度:100%、ee%:98%、収率:74.4%)として、白色の固形物として得た。MS (ESI): m/z 255 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 8.97 (s, 1H), 8.78 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.26-8.17(m, 2H), 7.61-7.57(m, 3H), 5.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.24-4.19 (m, 1H), 3.87-3.72 (m, 2H), 3.45-3.33 (m, 1H), 3.10-3.07 (m, 1H)), 2.84 (s, 3H), 2.65-2.62 (m, 1H)。
rel-(R)-(5-(ピリジン-2-イル)イソクロマン-1-イル)メタンアミン ヒドロクロライド(化合物45)およびrel-(S)-(5-(ピリジン-2-イル)イソクロマン-1-イル)メタンアミン ヒドロクロライド(化合物46)の合成
表題の化合物を、tert-ブチル ((5-ブロモイソクロマン-1-イル)メチル)カルバメート(7-2、スキーム7に記載されるように合成した)をtert-ブチル ((5-ブロモイソクロマン-1-イル)メチル)(メチル)カルバメートに置き換えて、スキーム17に記載される方法を用いて合成した。rel-(R)-(5-(ピリジン-2-イル)イソクロマン-1-イル)メタンアミン ヒドロクロライドを白色の固形物(95mg、純度:100%、ee%:100%、収率:73%)として得た。MS (ESI): m/z 241 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 8.97 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.80-8.74 (m, 1H), 8.25-8.16 (m, 2H), 7.62-7.57 (m, 3H), 5.21-5.19 (m, 1H), 4.23-4.18 (m, 1H), 3.86-3.80 (m, 1H), 3.67-3.63 (m, 1H), 3.30-3.28 (m, 1H), 3.11-3.05 (m, 1H), 2.65-2.60 (m, 1H)。rel-(S)-(5-(ピリジン-2-イル)イソクロマン-1-イル)メタンアミン ヒドロクロライドを白色の固形物として得た(95mg、純度:98%、ee%:100%、収率:71.6%)。MS (ESI): m/z 241 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 8.95 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.78-8.73 (m, 1H), 8.24-8.15 (m, 2H), 7.59-7.54 (m, 3H), 5.19-5.16 (m, 1H), 4.23-4.18 (m, 1H), 3.86-3.80 (m, 1H), 3.67-3.63 (m, 1H), 3.29-3.25 (m, 1H), 3.10-3.02 (m, 1H), 2.66-2.60 (m, 1H)。
(R)-(7-(ピリジン-4-イル)イソクロマン-1-イル)メタンアミン ヒドロクロライド(化合物47)および(S)-(7-(ピリジン-4-イル)イソクロマン-1-イル)メタンアミン ヒドロクロライド(化合物48)の合成
表題の化合物は、ピリジン-4-イルボロン酸をピリジン-3-イルボロン酸に置き換えて、tert-ブチル (7-ブロモイソクロマン-1-イル)メチルカルバメートをtert-ブチル (6-ブロモイソクロマン-1-イル)メチルカルバメートに置き換えて、スキーム6に記載される方法を用いて合成した。(R)-(7-(ピリジン-4-イル)イソクロマン-1-イル)メタンアミン ヒドロクロライド(化合物47)を白色の固形物として得た。MS(ESI): m/z 241 [M + H]+、純度: 100%、保持時間: 3.67分、ee%: 100%、240 mgの灰白色の固形物を得た、収率: 92.6%。1H-NMR(400 MHz, CD3OD): δ 8.89 (d, J = 4.8 Hz, 2 H), 8.46 (d, J = 5.2 Hz, 2 H), 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 5.17 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 4.31-4.26 (m, 1 H), 3.95-3.89 (m, 1 H), 3.76 (d, J = 11.6 Hz, 1 H), 3.38 (m, 1 H), 3.18-3.10 (m, 1 H), 2.93-2.89 (m, 1 H)。
(R)-N-メチル-1-(7-(ピリジン-4-イル)イソクロマン-1-イル)メタンアミン ヒドロクロライド(化合物49)の合成
(R)-tert-ブチル メチル((7-(ピリジン-4-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)カルバメート(18-2)
rel-(R)-tert-ブチル ((7-(ピリジン-4-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)カルバメート(18-1)(ピリジン-4-イルボロン酸をピリジン-3-イルボロン酸に置き換えて、tert-ブチル(7-ブロモイソクロマン-1-イル)メチルカルバメートをtert-ブチル (6-ブロモイソクロマン-1-イル)メチルカルバメートに置き換えて、スキーム6に記載される方法を用いて合成した)(400mg、1.17mmol)の、DMF(10mL)中の溶液に、NaH(油中に60%)(56.1mg、2.34mmol)およびMeI(332mg、2.34mmol)を0℃で加えた。混合物をこの温度で3時間攪拌した。完了した後、反応を過剰な水で停止させ、エーテル(50mLx2)で抽出し、乾燥させ、濃縮して真空で乾燥させた。PE:EtOAc=3:1で溶出しながら、分取TLCで精製し、目的の生成物を得た。MS(ESI): m/z 355 [M + H]+、純度: 100%、260 mgの黄色の油状物を得た、収率: 62.8%。
(R)-N-メチル-1-(7-(ピリジン-4-イル)イソクロマン-1-イル)メタンアミン ヒドロクロライド(化合物49)
rel-(R)-tert-ブチル メチル((7-(ピリジン-4-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)カルバメート(260mg、733μmol)のDCM(6mL)中の溶液に、TFA(500mg、4.39mmol)を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。完了した後、反応液を真空で濃縮し、10%NaOH水溶液およびDCM(50mLx3)に分配させた。有機層を合わせて乾燥させ、真空で留去して、遊離塩基を得た。遊離塩基をEtOAc(3mL)中に再溶解し、3N HCl/EtOAc(0.3mL、786μmol)を0℃で加えた。反応液を15分間攪拌した。完了した後、混合物を真空で濃縮し、EtOAc(20mL)でトリチュレートし、真空で乾燥させて、目的の生成物を得た。MS(ESI): m/z 255 [M + H]+、ee値: 100%、保持時間: 19.44 分、純度: 100%、120 mgの白色の固形物を得た、収率: 93.7%。1H-NMR(400 MHz, CD3OD): δ 8.90 (d, J = 6.4 Hz, 2 H), 8.49 (d, J = 6.4 Hz, 2 H), 7.96 (s, 1 H), 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 5.25 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.32-4.27 (m, 1 H), 3.96-3.84 (m, 2 H), 3.49-3.43 (m, 1 H), 3.18-3.10 (m, 1 H), 2.94 (m, 1 H), 2.83 (s, 3 H)。
(S)-N-メチル-1-(7-(ピリジン-4-イル)イソクロマン-1-イル)メタンアミン ヒドロクロライド(化合物50)の合成
表題の化合物を、rel-(S)-tert-ブチル ((7-(ピリジン-4-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)カルバメートをrel-(R)-tert-ブチル ((7-(ピリジン-4-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)カルバメートに置き換えて、スキーム18に示される方法を用いて合成した。表題の化合物を白色の固形物として得た、MS(ESI): m/z 241 [M + H]+、純度: 100%、保持時間: 3.17 分、ee値: 100%、80 mgの白色の固形物を得た、収率: 30.8%。1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 8.89 (d, J = 6.4 Hz, 2 H), 8.46 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 5.17 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 4.31-4.26 (m, 1 H), 3.95-3.89 (m, 1 H), 3.77-3.74 (m, 1 H), 3.39 (m, 1 H), 3.18-3.10 (m, 1 H), 2.94-2.89 (m, 1 H)。
N-((5-(ピリジン-4-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)エタナミン(化合物51)の合成
tert-ブチル ((5-(ピリジン-4-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)カルバメート(19-1)の合成
tert-ブチル ((5-ブロモイソクロマン-1-イル)メチル)カルバメート(2g、5.84mmol)(スキーム7に記載されるように合成した)のジオキサン/H2O(20mL/15mL)中の溶液に、ピリジン-4-イルボロン酸(860mg、7.00mmol)、ジアセトキシパラジウム(131mg、584μmol)、トリフェニルホスフィン(153mg、584μmol)およびNa2CO3(1.53g、14.5mmol)を加えた。反応液をN2下、80℃で16時間攪拌した。水(20mL)を反応容器に加え、得られた二相性混合物を分液漏斗に移した。層を分離して、水層をEtOAc(3x50mL)で抽出した。有機層を合わせて、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた油状物を、ヘキサン(90%)およびEtOAc(10%)からヘキサン(55%)およびEtOAc(45%)の勾配溶出を用いて、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、tert-ブチル ((5-(ピリジン-4-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)カルバメート(1.20g、3.52mmol)を黄色の油状物として得て、これはさらに精製を行わずに用いるのに適切であった。
tert-ブチル エチル((5-(ピリジン-4-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)カルバメート(19-2)
tert-ブチル ((5-(ピリジン-4-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)カルバメート(250mg、734μmol)のDMF(3mL)中の溶液に、水素化ナトリウム(58.3mg、1.46mmol)をゆっくりと0℃で加えた。反応液を0℃で30分間攪拌した。ヨードエタン(114mg、734μmol)を加え、反応液を環境温度で3時間攪拌した。飽和NH4Cl水溶液(10mL)およびEtOAc(20mL)を反応容器に加え、得られた二相性混合物を分液漏斗に移した。層を分離して、水層をEtOAc(2x20mL)で抽出した。有機層を合わせて、H2Oおよびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた油状物を、ヘキサン(85%)およびEtOAc(15%)からヘキサン(60%)およびEtOAc(40%)の定組成溶離を用いて、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、tert-ブチル エチル((5-(ピリジン-4-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)カルバメート(170mg、461μmol)を黄色のガラス状物質として得た。
N-((5-(ピリジン-4-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)エタナミン塩酸塩(化合物51)
tert-ブチル エチル((5-(ピリジン-4-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)カルバメート(170mg、461μmol)のDCM(1mL)およびHCl-Et2O(5mL)中の溶液を、環境温度で4時間攪拌した。反応混合物を濃縮した。得られた固形物をEt2O(10mL)で洗浄し、真空で乾燥させて、N-((5-(ピリジン-4-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)エタナミン HCl塩(108mg、405μmol)を灰白色の固形物として得た。MS(ESI): m/z 269[M+1]+。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 9.45 (brs, 1H), 8.95 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 8.32 (brs, 1H), 8.03 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.47 (m, 2H), 7.38 (m, 1H), 5.26 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.24 (m, 1H), 3.07 (m, 2H), 2.88 (m, 1H), 2.63 (m, 1H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
N-メチル-1-(5-(チアゾール-5-イル)イソクロマン-1-イル)メタンアミン ヒドロクロライド(化合物52)
表題の化合物は、5-ブロモチアゾールを4-ブロモピリジンで置き換えて、キラル分離ステップ以外はスキーム8に示される方法を用いて合成した。Boc保護した中間体の脱保護によって、粗製物質を得て、これを酢酸エチルでトリチュレートして、目的の生成物を得た(270mg、純度:98%、収率:71.6%)。MS (ESI): m/z 247 [M + H]+、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.22 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.39 -7.31 (m, 3H), 5.14 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.05- 4.02 (m, 1H), 3.76-3.71 (m, 1H), 3.53-3.50 (m, 1H), 3.29-3.25 (m, 1H), 2.86-2.83 (m, 1H), 2.62 (s, 3H)。
N-メチル-1-(5-(ピリミジン-4-イル)イソクロマン-1-イル)メタンアミン 塩酸塩(化合物53)
表題の化合物は、4-クロロピリミジンを4-ブロモピリジンに置き換えて、キラル分離ステップ以外はスキーム8に示される方法を用いて合成した。Boc保護した中間体の脱保護によって、粗製物質を生じ、これを酢酸エチルでトリチュレートして、目的の化合物を淡赤色の固形物として得た(120mg、純度:100%、収率:60.6%)。MS (ESI): m/z 255 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 9.59 (s, 1H), 9.18 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.74-7.73 (m, 1H), 7.56 -7.54 (m, 2H), 5.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.23- 4.20 (m, 1H), 3.72-3.68 (m, 1H), 3.44-3.40 (m, 1H), 3.34-3.32 (m, 1H), 2.93-2.90 (m, 1H), 2.82 (s, 3H)。
N-メチル-1-(5-(ピリダジン-4-イル)イソクロマン-1-イル)メタンアミン 塩酸塩(化合物54)
表題の化合物は、4-ブロモピリダジンを4-ブロモピリジンに置き換えて、キラル分離ステップ以外はスキーム8に示される方法を用いて合成した。Boc保護した中間体の脱保護によって粗製物質を得て、酢酸エチルでトリチュレートし、目的の化合物を淡赤色の固形物として得た(170mg、純度:97%、収率:55.0%)。MS (ESI): m/z 255 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 9.73 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 9.67 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.63-8.61 (m, 1H), 7.57 -7.53 (m, 3H), 5.27- 5.24 (m, 1H), 4.24- 4.19 (m, 1H), 3.84-3.78 (m, 1H), 3.73-3.69 (m, 1H), 3.43-3.40 (m, 1H), 3.21-3.14 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.75-2.69 (m, 1H)。
N-メチル-1-(5-(ピリダジン-4-イル)イソクロマン-1-イル)メタンアミン 塩酸塩(化合物55)
表題の化合物は、3-クロロピリダジンを4-ブロモピリジンに置き換えて、キラル分離ステップ以外はスキーム8に示される方法を用いて合成した。Boc保護した中間体の脱保護によって、粗製物質を得て、これを酢酸エチルでトリチュレートし、目的の化合物(170mg、純度:100%、収率:50.3%)を淡赤色の固形物として得た。MS (ESI): m/z 255 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 9.66 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.65-8.62 (m, 1H), 7.66 -7.58 (m, 3H), 5.27 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.23- 4.20 (m, 1H), 3.85-3.81 (m, 1H), 3.73-3.70 (m, 1H), 3.44-3.39 (m, 1H), 3.21-3.14 (m, 1H), 2.83-2.75 (m, 4H)。
N-メチル-1-(5-(ピラジン-2-イル)イソクロマン-1-イル)メタンアミン 塩酸塩(化合物56)
表題の化合物は、2-クロロピラジンを4-ブロモピリジンに置き換えて、キラル分離ステップ以外はスキーム8に記載される方法を用いて合成した。Boc保護した中間体の脱保護によって、粗製物質を得て、これを酢酸エチルでトリチュレートし、目的の化合物(95mg、純度:97%、収率:49.9%)を淡赤色の固形物として得た。MS (ESI): m/z 255 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 8.98 (s, 2H), 8.78 (s, 1H), 7.55 -7.48 (m, 3H), 5.24 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.22- 4.16 (m, 1H), 3.83-3.78 (m, 1H), 3.71-3.68 (m, 1H), 3.43-3.38 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.77-2.73 (m, 1H)。
7-(ピリミジン-4-イル)イソクロマン-1-イル)メタンアミン ヒドロクロライド(化合物57)
表題の化合物は、4-クロロピリミジンを4-ブロモピリジンに置き換えて、キラル分離ステップ以外はスキーム11に示される方法を用いて合成した。Boc保護した中間体の脱保護によって、粗製物質を得て、これを酢酸エチルでトリチュレートし、目的の化合物を白色の固形物として得た(100mg、純度:100%、収率:72.7%)。MS (ESI): m/z 242 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 9.49 (s, 1H), 9.07 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.17 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.31- 4.26 (m, 1H), 3.96- 3.90 (m, 1H), 3.76-3.72 (m, 1H), 3.38-3.35 (m, 1H), 3.20-3.12 (m, 2H), 2.95-2.91 (m, 1H)。
N-メチル-1-(7-(ピリミジン-4-イル)イソクロマン-1-イル)メタンアミン 塩酸塩(化合物58)
表題の化合物は、ヨウ化メチルをヨウ化エチルに置き換えて、tert-ブチル ((7-(ピリミジン-4-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)カルバメートをtert-ブチル ((5-(ピリジン-4-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)カルバメートに置き換えて、スキーム19に示される方法を用いて合成した。酢酸エチルでトリチュレートして、目的の化合物を白色の固形物として得た(140mg、純度:95%、収率:63.4%)。MS (ESI): m/z 255 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 9.40 (s, 1H), 9.00 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.41-8.39 (m, 1H), 8.24-8.23 (m, 2H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.31- 4.27 (m, 1H), 3.96- 3.91 (m, 1H), 3.82-3.78 (m, 1H), 3.14-3.12 (m, 1H), 2.94-2.90(m, 2H), 2.82 (s, 3H)。
(5-(チアゾール-5-イル)イソクロマン-1-イル)メタンアミン 塩酸塩(化合物59)
表題の化合物は、5-ブロモチアゾールを5-ブロモピリミジンに置き換えて、キラル分離ステップ以外はスキーム11に記載される方法を用いて合成した。Boc保護した中間体の脱保護によって粗製物質を得て、酢酸エチルでトリチュレートし、目的の生成物を得た(274mg、収率=84%)。MS (ESI): m/z 247 [M + H]+ 、1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 9.99 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.50-7.40 (m, 3H), 5.14 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.24-4.21 (m, 1H), 3.85-3.81 (m, 1H), 3.62-3.59 (m, 1H), 3.30-3.24 (m, 1H), 3.10-3.06 (m, 1H), 2.77 (d, J = 16.4 Hz, 1H)。
(5-(ピリミジン-4-イル)イソクロマン-1-イル)メタンアミン 塩酸塩(化合物60)
表題の化合物は、4-クロロピリミジンを5-ブロモピリミジンに置き換えて、キラル分離ステップ以外はスキーム11に記載される方法を用いて合成した。Boc保護した中間体の脱保護によって粗製物質を得て、これを酢酸エチルでトリチュレートし、目的の生成物を橙色の固形物として得た(207mg、収率:63%)。MS (ESI): m/z 242 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 9.54 (s, 1H), 9.13 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 7.54-7.52 (m, 2H), 5.19-5.17 (m, 1H), 4.22-4.17 (m, 1H), 3.83-3.77 (m, 1H), 3.63-3.59 (m, 1H), 3.30-3.25 (m, 2H), 2.91-2.86 (m, 1H)。
(5-(ピリダジン-4-イル)イソクロマン-1-イル)メタンアミン 塩酸塩(化合物61)
表題の化合物は、4-ブロモピリダジンを5-ブロモピリミジンに置き換えて、キラル分離ステップ以外はスキーム11に記載される方法を用いて合成した。Boc保護した中間体の脱保護によって粗製物質を得て、これを酢酸エチルでトリチュレートして、目的の生成物を灰白色の固形物として得た(457mg、収率:63%)。MS (ESI): m/z 242 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 9.76 (s, 1H), 9.69 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.68-8.67 (m, 1H), 7.56-7.51 (m, 3H), 5.20-5.19 (m, 1H), 4.23-4.18 (m, 1H), 3.84-3.78 (m, 1H), 3.65-3.61 (m, 1H), 3.31-3.28 (m, 1H), 3.21-3.14 (m, 1H), 2.75-2.70 (m, 1H)。
(5-(ピリダジン-3-イル)イソクロマン-1-イル)メタンアミン塩酸塩(化合物62)
表題の化合物は、3-クロロピリダジンを5-ブロモピリミジンに置き換えて、キラル分離ステップ以外はスキーム11に記載される方法を用いて合成した。Boc保護した中間体の脱保護によって粗製物質を得て、これを酢酸エチルでトリチュレートし、目的の生成物を淡赤色の固形物として得た(266mg、収率:70.5%)。MS (ESI): m/z 242 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 9.68-9.66 (m, 1H), 8.79-8.77 (m, 1H), 8.66-8.62 (m, 1H), 7.65-7.62 (m, 1H), 7.58-7.55 (m, 2H), 5.22-5.19 (m, 1H), 4.23-4.18 (m, 1H), 3.85-3.79 (m, 1H), 3.66-3.62 (m, 1H), 3.34-3.28 (m, 1H), 3.21-3.14 (m, 1H), 2.79-2.74 (m, 1H)。
(5-(ピラジン-2-イル)イソクロマン-1-イル)メタンアミン 塩酸塩(化合物63)
表題の化合物は、2-クロロピラジンを5-ブロモピリミジンに置き換えて、キラル分離ステップ以外はスキーム11に記載される方法を用いて合成した。Boc保護した中間体の脱保護によって粗製物質を得て、これを酢酸エチルでトリチュレートし、目的の生成物を淡赤色の固形物として得た(240mg、収率:68.9%)。MS (ESI): m/z 242 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 8.93-8.91 (m, 2H), 8.74 (s, 1H), 7.52-7.43 (m, 3H), 5.17-5.15 (m, 1H), 4.20-4.15 (m, 1H), 3.82-3.76 (m, 1H), 3.63-3.59 (m, 1H), 3.33-3.27 (m, 1H), 3.18-3.10 (m, 1H), 2.75-2.71 (m, 1H)。
(5-(イソキサゾール-4-イル)イソクロマン-1-イル)メタンアミン 塩酸塩(化合物64)
表題の化合物は、4-ブロモイソキサゾールを5-ブロモピリミジンに置き換えて、キラル分離ステップ以外はスキーム11に記載される方法を用いて合成した。Boc保護した中間体の脱保護によって粗製物質を得て、これを酢酸エチルでトリチュレートし、目的の生成物を橙色の固形物として得た(106mg、収率:42.4%)。MS (ESI): m/z 242 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 8.92 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.43-7.26 (m, 3H), 5.12-5.10 (m, 1H), 4.25-4.20 (m, 1H), 3.85-3.79 (m, 1H), 3.60-3.56 (m, 1H), 3.27-3.21 (m, 1H), 3.09-3.01 (m, 1H), 2.77-2.71 (m, 1H)。
1-(5-(イソキサゾール-4-イル)イソクロマン-1-イル)-N-メチルメタンアミン 塩酸塩(化合物65)
表題の化合物は、4-ブロモイソキサゾールを4-ブロモピリジンに置き換えて、キラル分離ステップ以外はスキーム11に示される方法を用いて合成した。Boc保護した中間体の脱保護によって粗製物質を得て、これを酢酸エチルでトリチュレートし、目的の生成物を橙色の固形物として得た(106mg、収率:42.4%)。MS (ESI): m/z 242 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, D2O): δ 8.68 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.30-7.24 (m, 2H), 7.14-7.12 (m, 1H), 5.13-5.10 (m, 1H), 4.05-3.99 (m, 1H), 3.73-3.67 (m, 1H), 3.49-3.35 (m, 2H), 2.85-2.77 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.65-2.58 (m, 1H)。
rel-(R)-(5-(チアゾール-5-イル)イソクロマン-1-イル)メタンアミン 塩酸塩(化合物70)
表題の化合物は、5-ブロモチアゾールを4-ブロモピリジンで置き換えて、スキーム9に記載される方法を用いて合成した(322mg、収率:40%)。MS (ESI): m/z 247 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 10.08 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.54-7.46 (m, 3H), 5.18-5.15 (m, 1H), 4.26-4.21 (m, 1H), 3.87-3.81 (m, 1H), 3.64-3.60 (m, 1H), 3.31-3.26 (m, 1H), 3.14-3.07 (m, 1H), 2.83-2.77 (m, 1H)。
rel-(S)-(5-(チアゾール-5-イル)イソクロマン-1-イル)メタンアミン 塩酸塩(化合物71)
表題の化合物は、5-ブロモチアゾールを4-ブロモピリジンに置き換えて、スキーム9に記載される方法を用いて合成した(509mg、収率:63%)。MS (ESI): m/z 247 [M + H]+, 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 10.08-10.05 (m, 1H), 8.46-8.45 (m, 1H),7.54-7.46 (m, 3H), 5.17-5.15 (m, 1H), 4.26-4.21 (m, 1H), 3.87-3.81 (m, 1H), 3.64-3.60 (m, 1H), 3.31-3.25 (m, 1H), 3.14-3.06 (m, 1H), 2.82-2.76 (m, 1H)。
rel-tert-ブチル (R)-メチル((5-(チアゾール-5-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)カルバメート
水素化ナトリウム(138mg、5.76mmol)のDMF(30mL)中の溶液に、rel-(R)-tert-ブチル ((5-(チアゾール-5-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)カルバメート(5-ブロモチアゾールを4-ブロモピリジンに置き換えて、スキーム9に示されるように合成した)(1g、2.88mmol)を0℃で加えた。溶液を0℃で1時間攪拌した。ヨードメタン(817mg、5.76mmol)を加えた。反応液を環境温度で3時間攪拌した。水(90mL)およびEA(20mL)を反応容器に加えて、得られた二相性混合物を分液漏斗に移した。層を分離し、水層をEtOAc(2x30mL)で洗浄した。有機層を合わせて、ブライン(2x50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗製物質を前HPLCで精製し、目的の化合物を黄色の油状物として得た(0.9g、純度:100%、収率:87%)。MS (ESI): m/z 261 [M -100+H]+。
rel-(R)-N-メチル-1-(5-(チアゾール-5-イル)イソクロマン-1-イル)メタンアミン 塩酸塩(化合物68)
rel-(R)-tert-ブチル メチル((5-(チアゾール-5-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)カルバメート(1g、2.77mmol)の3M HCl/EtOAc(30mL)中の溶液を、室温で12時間攪拌した。混合物を真空で濃縮し、粗製物質を得て、EtOAc(30mL)で洗浄し、真空で乾燥させて、目的の生成物を得た(587mg、収率:70%)。MS (ESI): m/z 261 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 10.12 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.54-7.45 (m, 3H), 5.25-5.22 (m, 1H), 4.27-4.22 (m, 1H), 3.88-3.82 (m, 1H), 3.72-3.68 (m, 1H), 3.42-3.35 (m, 1H), 3.14-3.07 (m, 1H), 2.82-2.77 (m, 4H)。
rel-tert-ブチル (S)-メチル((5-(チアゾール-5-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)カルバメート
水素化ナトリウム(138mg、5.76mmol)のDMF(30mL)中の溶液に、rel-(S)-tert-ブチル ((5-(チアゾール-5-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)カルバメート(1g、2.88mmol)を0℃で加えた。次いで、溶液を0℃で1時間攪拌した。ヨードメタン(817mg、5.76mmol)を加えた。反応液を環境温度で3時間攪拌した。水(90mL)および酢酸エチル(20mL)を反応容器に加え、得られた二相性混合物を分液漏斗に移した。層を分離して、水層を酢酸エチル(2x30mL)で洗浄した。有機層を合わせて、飽和NaCl水溶液(2x50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗製物質を前HPLCで精製し、目的の化合物を黄色の油状物として得た(0.9g、純度:100%、収率:87%)。MS (ESI): m/z 261 [M -100+H]+。
rel-(S)-N-メチル-1-(5-(チアゾール-5-イル)イソクロマン-1-イル)メタンアミン 塩酸塩(化合物69)
rel-(S)-tert-ブチル メチル((5-(チアゾール-5-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)カルバメート(1.3g、3.60mmol)の3M HCl/EtOAc(30mL)中の溶液を室温で12時間攪拌した。混合物を真空で濃縮し、粗製物質を得て、EtOAc(30mL)で洗浄し、真空で乾燥させて、目的の生成物を得た(712mg、収率:67%)。MS(ESI): m/z 261 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 10.01 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.53-7.46 (m, 3H), 5.24-5.21 (m, 1H), 4.27-4.22 (m, 1H), 3.88-3.81 (m, 1H), 3.71-3.67 (m, 1H), 3.41-3.36 (m, 1H), 3.14-3.06 (m, 1H), 2.82-2.77 (m, 4H)。
rel-(R)-(5-(イソキサゾール-4-イル)イソクロマン-1-イル)メタンアミン 塩酸塩(化合物86)
表題の化合物は、4-ブロモイソキサゾールを4-ブロモピリジンに置き換えて、スキーム9に記載される方法を用いて、淡黄色の固形物として合成した(353mg、収率:73%)。MS (ESI): m/z 231 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 8.92 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.44-7.26 (m, 3H), 5.12-5.09 (m, 1H), 4.25-4.20 (m, 1H), 3.85-3.79 (m, 1H), 3.59-3.55 (m, 1H), 3.27-3.22 (m, 1H), 3.09-3.01 (m, 1H), 2.77-2.72 (m, 1H)。
rel-(S)-(5-(イソキサゾール-4-イル)イソクロマン-1-イル)メタンアミン 塩酸塩(化合物87)
表題の化合物は、4-ブロモイソキサゾールを4-ブロモピリジンに置き換えて、スキーム9に記載される方法を用いて、淡黄色の固形物として合成した(340mg、収率:68%)。MS (ESI): m/z 231[M+H]+。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 8.92 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.44-7.26 (m, 3H), 5.12-5.09 (m, 1H), 4.25-4.20 (m, 1H), 3.85-3.79 (m, 1H), 3.59-3.55 (m, 1H), 3.27-3.22 (m, 1H), 3.09-3.01 (m, 1H), 2.77-2.72 (m, 1H)。
rel-(R)-1-(5-(イソキサゾール-4-イル)イソクロマン-1-イル)-N-メチルメタンアミン 塩酸塩(化合物84)
表題の化合物は、4-ブロモイソキサゾールを4-ブロモピリジンに置き換えて、スキーム8に記載される方法を用いて、淡橙色の固形物として合成した(252mg、収率:68%)。MS (ESI): m/z 245 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 8.93 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.44-7.27 (m, 3H), 5.19-5.17 (m, 1H), 4.26-4.21 (m, 1H), 3.86-3.80 (m, 1H), 3.67-3.64 (m, 1H), 3.38-3.34 (m, 1H), 3.09-3.01 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.77-2.72 (m, 1H)。
rel-(S)-1-(5-(イソキサゾール-4-イル)イソクロマン-1-イル)-N-メチルメタンアミン 塩酸塩(化合物85)
表題の化合物は、4-ブロモイソキサゾールを4-ブロモピリジンに置き換えて、スキーム8に記載される方法を用いて、淡橙色の固形物として合成した(305mg、収率:73%)。MS (ESI): m/z 245 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 8.93 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.44-7.27 (m, 3H), 5.20-5.17 (m, 1H), 4.26-4.21 (m, 1H), 3.86-3.80 (m, 1H), 3.68-3.64 (m, 1H), 3.38-3.34 (m, 1H), 3.09-3.01 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.79-2.72 (m, 1H)。
rel-(R)-(5-(ピリダジン-4-イル)イソクロマン-1-イル)メタンアミン 塩酸塩(化合物78)
表題の化合物は、4-ブロモピリダジンを4-ブロモピリジンに置き換えて、スキーム9に記載される方法を用いて、淡褐色の固形物として合成した(733mg、収率:99%)。MS (ESI): m/z 242 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 9.76 (s, 1H), 9.70 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.68-8.66 (m, 1H), 7.56-7.53 (m, 3H), 5.21-5.18 (m, 1H), 4.24-4.19 (m, 1H), 3.84-3.78 (m, 1H), 3.65-3.61 (m, 1H), 3.32-3.28 (m, 1H), 3.22-3.14 (m, 1H), 2.75-2.71 (m, 1H)。
rel-(S)-(5-(ピリダジン-4-イル)イソクロマン-1-イル)メタンアミン 塩酸塩(化合物79)
表題の化合物は、4-ブロモピリダジンを4-ブロモピリジンに置き換えて、スキーム9に記載される方法を用いて、淡褐色の固形物として合成した(679mg、収率:90%)。MS (ESI): m/z 242 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 9.77 (s, 1H), 9.71 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.70-8.66 (m, 1H), 7.60-7.57 (m, 3H), 5.22-5.19 (m, 1H), 4.24-4.19 (m, 1H), 3.84-3.78 (m, 1H), 3.66-3.62 (m, 1H), 3.32-3.28 (m, 1H), 3.23-3.15 (m, 1H), 2.75-2.71 (m, 1H)。
rel-tert-ブチル (R)-メチル((5-(ピリダジン-4-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)カルバメート
水素化ナトリウム(143mg、6.00mmol)のDMF(40mL)中の溶液に、DMF(10mL)中のrel-(R)-tert-ブチル ((5-(ピリダジン-4-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)カルバメート(1.02g、3mmol)を0℃で加えた。次いで溶液を0℃で1時間攪拌した。ヨードメタン(425mg、3.00mmol)を0℃で加えた。反応温度を環境温度で3時間攪拌した。水(60mL)を反応容器に加え、酢酸エチル(50mL)を加え、生じた二相性混合物を分液漏斗に移した。層を分離し、水層を酢酸エチル(2x50mL)で洗浄した。有機層を合わせて、飽和NaCl水溶液(2x50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた油状物を、石油エーテル(100%)および酢酸エチル(0%)から石油エーテル(10%)および酢酸エチル(95%)の勾配溶出を用いて、順相HPLCで精製し、rel-(R)-tert-ブチル メチル((5-(ピリダジン-4-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)カルバメート(950mg、2.67mmol、収率:89%)を褐色の油状物として得た。MS(ESI): m/z 356 [M + H]+。
rel-(R)-N-メチル-1-(5-(ピリダジン-4-イル)イソクロマン-1-イル)メタンアミン 塩酸塩(化合物76)
rel-(R)-tert-ブチル メチル((5-(ピリダジン-4-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)カルバメート(0.95g、2.66mmol)の、3M HCl/酢酸エチル(30mL)中の溶液を、室温で12時間攪拌した。混合物を真空で濃縮して粗製物質を得て、酢酸エチル(30mL)で洗浄し、真空で乾燥させて、目的の生成物を淡褐色の固形物として得た(611mg、収率:69%)。MS (ESI): m/z 256 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 9.76 (s, 1H), 9.69 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.68-8.66 (m, 1H), 7.60-7.54 (m, 3H), 5.28-5.26 (m, 1H), 4.24-4.19 (m, 1H), 3.85-3.79 (m, 1H), 3.72 (dd, J = 2.8 Hz, 1H), 3.44-3.39 (m, 1H), 3.22-3.14 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.75-2.71 (m, 1H)。
rel-tert-ブチル (S)-メチル((5-(ピリダジン-4-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)カルバメート
水素化ナトリウム(143mg、6.00mmol)のDMF(40mL)中の溶液に、DMF(10mL)中のrel-(S)-tert-ブチル ((5-(ピリダジン-4-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)カルバメート(1.02g、3mmol)を0℃で加えた。次いで、溶液を0℃で1時間攪拌した。DMF(2mL)中のヨードメタン(425mg、3.00mmol)を0℃で加えた。反応液を環境温度で3時間攪拌した。水(60mL)を反応容器に加え、酢酸エチル(50mL)を加え、生じた二相性混合物を分液漏斗に移した。層を分離し、水層を酢酸エチル(2x50mL)で洗浄した。有機層を合わせて、飽和NaCl水溶液(2x50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた油状物を、石油エーテル(100%)および酢酸エチル(0%)から石油エーテル(10%)および酢酸エチル(95%)の勾配溶出を用いて、順相HPLCで精製し、rel-(R)-tert-ブチル メチル((5-(ピリダジン-4-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)カルバメート(940mg、2.64mmol、収率:88%)を褐色の油状物として得た。MS (ESI): m/z 356 [M + H]+。
rel-(S)-N-メチル-1-(5-(ピリダジン-4-イル)イソクロマン-1-イル)メタンアミン 塩酸塩(化合物77)
rel-(S)-tert-ブチル メチル((5-(ピリダジン-4-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)カルバメート(0.95g、2.66mmol)の、3M HCl/酢酸エチル(30mL)中の溶液を室温で12時間攪拌した。混合物を真空で濃縮し粗製物質を得て、酢酸エチル(30mL)で洗浄し、真空で乾燥させて、目的の生成物を淡褐色の固形物として得た(584mg、収率:66%)。MS (ESI): m/z 256 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 9.76 (s, 1H), 9.69 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.68-8.66 (m, 1H), 7.60 -7.54 (m, 3H), 5.28- 5.26 (m, 1H), 4.24- 4.19 (m, 1H), 3.85-3.79 (m, 1H), 3.72 (dd, J = 2.8 Hz, 1H), 3.44-3.39 (m, 1H), 3.22-3.14 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.75-2.71 (m, 1H)。
rel-(R)-N-メチル-1-(5-(ピラジン-2-イル)イソクロマン-1-イル)メタンアミン(化合物80)
表題の化合物は、2-クロロピラジンを4-ブロモピリジンに置き換えて、スキーム8に記載される方法を用いて、白色の固形物として合成した(730mg、2.85mmol)(純度:100%、収率:75%)。MS (ESI): m/z 256 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 9.08-9.04 (m, 2H), 8.83 (s, 1H), 7.58-7.48 (m, 3H), 5.26 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.22-4.17 (m, 1H), 3.83-3.77 (m, 1H), 3.71-3.68 (m, 1H), 3.43-3.38 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.80-2.74 (m, 1H)。
rel-(S)-N-メチル-1-(5-(ピラジン-2-イル)イソクロマン-1-イル)メタンアミン(化合物81)
表題の化合物は、2-クロロピラジンを4-ブロモピリジンに置き換えて、スキーム8に記載される方法を用いて、白色の固形物として合成した(700mg、純度:100%、収率:94%)。MS (ESI): m/z 256 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 9.07-9.03 (m, 2H), 8.82 (s, 1H), 7.57-7.49 (m, 3H), 5.26 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.22-4.17 (m, 1H), 3.83-3.78 (m, 1H), 3.71-3.68 (m, 1H), 3.43-3.38 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.82-2.75 (m, 1H)。
rel-(R)-(5-(ピラジン-2-イル)イソクロマン-1-イル)メタンアミン 塩酸塩(化合物82)
表題の化合物は、2-クロロピラジンを4-ブロモピリジンに置き換えて、スキーム9に記載される方法を用いて、白色の固形物として合成した(1.14mg、収率:90%)。MS (ESI): m/z 242 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 9.05-9.03 (m, 2H), 8.82 (s, 1H), 7.57-7.46 (m, 3H), 5.19-5.16 (m, 1H), 4.21-4.16 (m, 1H), 3.82-3.76 (m, 1H), 3.63-3.60 (m, 1H), 3.34-3.27 (m, 1H), 3.18-3.13 (m, 1H), 2.79-2.73 (m, 1H)。
rel-(S)-(5-(ピラジン-2-イル)イソクロマン-1-イル)メタンアミン 塩酸塩(化合物83)
表題の化合物は、2-クロロピラジンを4-ブロモピリジンに置き換えて、スキーム9に記載される方法を用いて、白色の固形物として合成した(1.1g、収率:92%)。MS (ESI): m/z 242 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 9.08-9.05 (m, 2H), 8.83 (s, 1H), 7.57-7.47 (m, 3H), 5.19-5.17 (m, 1H), 4.21-4.16 (m, 1H), 3.83-3.78 (m, 1H), 3.61-3.61 (m, 1H), 3.34-3.27 (m, 1H), 3.17-3.15 (m, 1H), 2.79-2.74 (m, 1H)。
rel-(R)-(5-(ピリミジン-4-イル)イソクロマン-1-イル)メタンアミン 塩酸塩(化合物74)
表題の化合物は、4-クロロピリミジンを4-ブロモピリジンに置き換えて、スキーム9に記載される方法を用いて、淡黄色の固形物として合成した(501mg、純度:100%、収率:71%)。MS (ESI): m/z 242 [M + H]+。1HNMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 9.55 (s, 1H), 9.15 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.21 (d, J = 6 Hz ,1 H), 7.71-7.69 (m,1 H), 7.56-7.51 (m, 2 H), 5.17 (d, J = 11.6 Hz, 1 H), 4.23-4.18 (m, 1H), 3.83-3.77 (m, 1H) ,3.61 (d, J = 16 Hz, 1 H), 3.30-3.27 (m,2H), 2.88 (m, 1 H)。
rel-(S)-(5-(ピリミジン-4-イル)イソクロマン-1-イル)メタンアミン 塩酸塩(化合物75)
表題の化合物は、4-クロロピリミジンを4-ブロモピリジンに置き換えて、スキーム9に記載される方法を用いて、淡黄色の固形物として合成した(459mg、収率:48%)。MS (ESI): m/z 241 [M + H]+。1HNMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 9.55 (s, 1H), 9.15 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.21 (d, J = 6 Hz, 1 H), 7.71-7.69 (m,1 H), 7.56-7.51 (m, 2 H), 5.17 (d, J = 11.6 Hz, 1 H), 4.23-4.18 (m, 1H), 3.83-3.77 (m, 1H) ,3.61 (d, J = 16 Hz, 1 H), 3.30-3.27 (m,2H), 2.88 (d, J = 20.4 Hz, 1 H)。
rel-(R)-N-メチル-1-(5-(ピリミジン-4-イル)イソクロマン-1-イル)メタンアミン 塩酸塩(化合物72)
表題の化合物は、4-クロロピリミジンを4-ブロモピリジンに置き換えて、スキーム8に記載される方法を用いて、淡黄色の固形物として合成した(621mg、収率:61%)。MS (ESI): m/z 256 [M + H]+。1HNMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 9.55 (s, 1H), 9.15 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.22 (d, J = 13.2 Hz, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 7.55 (d, J = 13.2 Hz, 2 H), 5.25 (d, J = 11.2 Hz, 1 H), 4.24-4.19 (m, 1H), 3.81 (m, 1H) ,3.69 (d, J = 15.6 Hz, 1 H), 3.40 (m, 1H), 3.33-3.27 (m, 1 H), 2.89 (m, 1 H), 2.82 (s, 3H)。
rel-(S)-N-メチル-1-(5-(ピリミジン-4-イル)イソクロマン-1-イル)メタンアミン 塩酸塩(化合物73)
表題の化合物は、4-クロロピリミジンを4-ブロモピリジンに置き換えて、スキーム8に記載される方法を用いて合成した(1.07g、収率:87%)。MS (ESI): m/z 256 [M + H]+。1HNMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 9.55 (s, 1H), 9.15 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.22 (d, J = 13.2 Hz ,1 H), 7.71 (s, 1 H), 7.55 (d, J = 13.2 Hz, 2 H), 5.25 (d, J = 11.2 Hz, 1 H), 4.24-4.19 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.69 (d, J = 15.6 Hz, 1 H), 3.40 (m, 1H), 3.33-3.27(m, 1 H), 2.89 (m, 1 H), 2.82 (s, 3H)。
rel-(R)-N-メチル-1-(5-(2-メチルピリジン-4-イル)イソクロマン-1-イル)メタンアミン 塩酸塩(化合物120)
表題の化合物は、4-ブロモ-2-メチルピリジンを4-ブロモピリジンに置き換えて、スキーム8に記載される方法を用いて合成した(310mg、収率:78%)。MS (ESI): m/z 269.1 [M + H]+。 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 8.76 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.95 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.53-7.46 (m, 2H), 7.42 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.22-4.17(m, 1H), 3.89-3.77 (m, 1H), 3.70 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.42-3.36 (m, 1H), 3.08-3.05 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 2.64 (d, J = 12.8Hz, 1H)。
rel-(S)-N-メチル-1-(5-(2-メチルピリジン-4-イル)イソクロマン-1-イル)メタンアミン 塩酸塩(化合物121)
表題の化合物は、4-ブロモ-2-メチルピリジンを4-ブロモピリジンに置き換えて、スキーム8に記載される方法を用いて合成した(310mg、収率:84%)。MS (ESI): m/z 269.1 [M + H]+。 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 8.76 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.95 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.53-7.46 (m, 2H), 7.42 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.22-4.17(m, 1H), 3.89-3.77 (m, 1H), 3.70 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.42-3.36 (m, 1H), 3.08-3.05 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 2.64 (d, J = 12.8 Hz, 1H)。
rel-(R)-(5-(2-メチルピリジン-4-イル)イソクロマン-1-イル)メタンアミン 塩酸塩(化合物122)
表題の化合物は、4-ブロモ-2-メチルピリジンを4-ブロモピリジンに置き換えて、スキーム9に記載される方法を用いて合成した(310mg、収率:58%)。MS (ESI): m/z 255.1 [M + H]+。 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 8.76 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.95 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.53-7.46 (m, 2H), 7.42 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.21-4.16 (m, 1H), 3.82-3.76 (m, 1H), 3.61 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.29-3.26 (m, 1H), 3.08-3.06 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.64 (d, J = 13.6 Hz, 1H)。
rel-(S)-(5-(2-メチルピリジン-4-イル)イソクロマン-1-イル)メタンアミン 塩酸塩(化合物123)
表題の化合物は、4-ブロモ-2-メチルピリジンを4-ブロモピリジンに置き換えて、スキーム9に記載される方法を用いて合成した(350mg、収率:17%)。MS (ESI): m/z 255.1 [M + H]+。 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 8.76 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.95 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.51-7.44 (m, 2H), 7.42 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.20-4.17(m, 1H), 3.79-3.76 (m, 1H), 3.61 (d, J = 11.2Hz, 1H), 3.29-3.26 (m, 1H), 3.10-3.02 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.64 (d, J = 16.4Hz, 1H)。
rel-(S)-(5-(オキサゾール-5-イル)イソクロマン-1-イル)メタンアミン 塩酸塩(化合物99)
表題の化合物を、オキサゾール、酢酸パラジウムおよびX-PHOSを、それぞれピリジン-3-イルボロン酸およびPd(dppf)2Cl2に置き換えて、スキーム7に記載される方法を用いて、白色の固形物として合成した(900mg、収率:98%)。MS (ESI): m/z 231 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 8.81 (s, 1 H), 7.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.45 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.13 (dd, J = 2.8 Hz, 8.8 Hz, 1H), 4.25-4.31 (m, 1 H), 3.84-3.90 (m, 1 H), 3.59 (dd, J = 2.8/12.8 Hz, 1 H,), 3.27 (dd, J = 8.8/13.2 Hz, 1H), 3.11-3.17 (m, 1 H), 2.87 (td, J = 3.6/16.8 Hz, 1 H)。
rel-(R)-(5-(オキサゾール-5-イル)イソクロマン-1-イル)メタンアミン 塩酸塩(化合物98)
表題の化合物は、オキサゾール、酢酸パラジウムおよびX-PHOSをそれぞれ、ピリジン-3-イルボロン酸およびPd(dppf)2Cl2に置き換えて、スキーム7に示される方法を用いて、白色の固形物として合成した(900mg、収率:98%)。MS (ESI): m/z 231 [M + H]+.1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 8.81 (s, 1 H), 7.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.45 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.13 (dd, J = 2.8 Hz, 8.8 Hz, 1H), 4.25-4.31 (m, 1H), 3.84-3.90 (m, 1H), 3.59 (dd, J = 2.8/12.8 Hz, 1H,), 3.27 (dd, J = 8.8/13.2 Hz, 1H), 3.11-3.17 (m, 1 H), 2.87 (td, J = 3.6/16.8 Hz, 1H)。
rel-(S)-N-メチル-1-(5-(オキサゾール-5-イル)イソクロマン-1-イル)メタンアミン 塩酸塩(化合物97)
表題の化合物は、オキサゾール、酢酸パラジウムおよびX-PHOSをそれぞれ、ピリジン-3-イルボロン酸およびPd(dppf)2Cl2に置き換えて、スキーム4に示される方法を用いて、白色の固形物として合成した(800mg、収率:75%)。MS (ESI): m/z 245 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 8.43 (s, 1 H), 7.71 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.47 (s, 1 H), 7.43 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.19 (dd, J = 2.8 Hz, 8.8 Hz, 1H), 4.26-4.31 (m, 1H), 3.84-3.90 (m, 1H), 3.66 (dd, J = 2.8/12.8 Hz, 1H), 3.35-3.40 (m, 1 H), 3.10-3.18 (m, 1 H), 2.86 (td, J = 3.6/16.4 Hz, 1H), 2.80 (s, 3 H)。
rel-(R)-N-メチル-1-(5-(オキサゾール-5-イル)イソクロマン-1-イル)メタンアミン 塩酸塩(化合物96)
表題の化合物は、オキサゾール、酢酸パラジウムおよびX-PHOSをそれぞれ、ピリジン-3-イルボロン酸およびPd(dppf)2Cl2に置き換えて、スキーム4に示される方法を用いて、白色の固形物として合成した(950mg、収率:89%)。MS (ESI): m/z 245 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 8.43 (s, 1 H), 7.71 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.43 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.19 (dd, J = 2.8 Hz, 8.8 Hz, 1H), 4.26-4.31 (m, 1H), 3.84-3.90 (m, 1H), 3.66 (dd, J = 2.8/12.8 Hz, 1H), 3.35-3.40 (m, 1 H), 3.10-3.18 (m, 1 H), 2.86 (td, J = 3.6/16.4 Hz, 1H), 2.80 (s, 3 H)。
rel-(R)-(5-(1H-イミダゾール-4-イル)イソクロマン-1-イル)メタンアミン 塩酸塩(化合物112)
表題の化合物は、4-ブロモ-1H-イミダゾールを4-ブロモピリジンに置き換えて、スキーム9に示される方法を用いて、白色の固形物として合成した(450mg、収率:70%)。MS (ESI): m/z 230 [M + H]+, 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 9.09 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.52 -7.45 (m, 3H), 5.15 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.25- 4.23 (m, 1H), 3.87-3.82 (m, 1H), 3.63-3.60 (m, 1H), 3.28-3.23 (m, 1H), 3.12-3.06 (m, 1H), 2.80-2.75 (m, 1H)。
rel-(S)-(5-(1H-イミダゾール-4-イル)イソクロマン-1-イル)メタンアミン 塩酸塩(化合物113)
表題の化合物は、4-ブロモ-1H-イミダゾールを4-ブロモピリジンに置き換えて、スキーム9に示される方法を用いて、白色の固形物として合成した(510mg、純度:99%、収率:80%)。MS (ESI): m/z 230 [M + H]+, 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 9.09 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.53-7.43 (m, 3H), 5.15 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.26-4.21 (m, 1H), 3.88-3.81 (m, 1H), 3.64-3.60 (m, 1H), 3.29-3.23 (m, 1H), 3.14-3.06 (m, 1H), 2.80-2.75 (m, 1H)。
rel-(R)-1-(5-(1H-イミダゾール-4-イル)イソクロマン-1-イル)-N-メチルメタンアミン 塩酸塩(化合物114)
表題の化合物は、4-ブロモ-1H-イミダゾールを4-ブロモピリジンに置き換えて、スキーム8に示される方法を用いて、白色の固形物として合成した(370mg、純度:99%、収率:81%)。MS (ESI): m/z 244 [M + H]+, 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 9.10 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.53 -7.46 (m, 3H), 5.14 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.27- 4.22 (m, 1H), 3.88-3.82 (m, 1H), 3.72-3.68 (m, 1H), 3.40-3.34 (m, 1H), 3.14-3.07 (m, 1H), 2.82-2.76 (m, 4H)。
rel-(S)-1-(5-(1H-イミダゾール-4-イル)イソクロマン-1-イル)-N-メチルメタンアミン 塩酸塩(化合物115)
表題の化合物は、4-ブロモ-1H-イミダゾールを4-ブロモピリジンに置き換えて、スキーム8に示される方法を用いて、白色の固形物として合成した(370mg、純度:97%、収率:84%)。MS (ESI): m/z 244 [M + H]+, 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 9.10 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.53-7.45 (m, 3H), 5.24 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.27-4.22 (m, 1H), 3.88-3.82 (m, 1H), 3.72-3.68 (m, 1H), 3.40-3.34 (m, 1H), 3.13-3.07 (m, 1H), 2.82-2.75 (m, 4H)。
化合物88および化合物89の合成
tert-ブチル ((5-ホルミルイソクロマン-1-イル)メチル)カルバメート(20-1)
tert-ブチル ((5-ブロモイソクロマン-1-イル)メチル)カルバメート(中間体7-2)(5g、12.8mmol)のテトラヒドロフラン(50mL)中の溶液に、n-ブチルリチウム(2.04g、32.0mmol)を-78℃で加え、反応液を-78℃で1時間攪拌した。DMF(2.80g、38.4mmol)を混合物に加えた。反応液を-78℃で2時間攪拌した。完了した後、混合物を塩化アンモニウム水溶液で反応を停止させ、酢酸エチルで希釈し、ブライン(3x50mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得て、次いでカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=4:1)で精製し、tert-ブチル ((5-ホルミルイソクロマン-1-イル)メチル)カルバメートを黄色の油状物として得た(1.7g、収率:34%)。MS (ESI): m/z 314 [M + Na]+。
(Z)-tert-ブチル ((5-((ヒドロキシイミノ)メチル)イソクロマン-1-イル)メチル)カルバメート(20-2)
tert-ブチル ((5-ホルミルイソクロマン-1-イル)メチル)カルバメート(2.3g、7.89mmol)のエタノール(40mL)中の溶液に、ドロキシルアミン ヒドロクロライド(1.48g、21.3mmol)、および水酸化ナトリウム(1.70g、42.6mmol)の脱イオン水(3mL)中の溶液を加えた。反応液を窒素雰囲気下で一晩還流させた。混合物を次いで水で後処理し、酢酸エチル(3x100mL)で抽出した。有機性抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空で留去した。粗生成物を、酢酸エチル:石油エーテル(1:4)の混合物を溶出液として用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物を真空で乾燥させて、(Z)-tert-ブチル ((5-((ヒドロキシイミノ)メチル)イソクロマン-1-イル)メチル)カルバメートを淡黄色の固形物として得た(1.9g、収率:79%)。MS (ESI): m/z 329 [M + Na]+。
tert-ブチル ((5-(5-(トリメチルシリル)イソキサゾール-3-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)カルバメート(20-3)
(Z)-tert-ブチル ((5-((ヒドロキシイミノ)メチル)イソクロマン-1-イル)メチル)カルバメート(2g、6.52mmol)のアセトニトリル(5mL)中の溶液に、エチニルトリメチルシラン(1.91g、19.5mmol)および酸化クロム(IV)(5.46g、65.1mmol)を加えた。反応混合物を80℃に加熱し、その温度で16時間攪拌した。混合物を室温に冷却した。次いで濾過し、DCMで洗浄し、濾液を濃縮した。次いで、DCM(20mL)で希釈し、ブライン(2x10mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。次いでカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=4:1)で精製し、tert-ブチル ((5-(5-(トリメチルシリル)イソキサゾール-3-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)カルバメート(1.12g、収率:41%)を得た。MS (ESI): m/z 303 [M - 100 + H]+, 425 [M + Na]+。
Tert-ブチル ((5-(イソキサゾール-3-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)カルバメート(20-4)
tert-ブチル ((5-(5-(トリメチルシリル)イソキサゾール-3-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)カルバメート(1.5g、3.72mmol)のメタノール(15mL)中の溶液に、炭酸カリウム(102mg、744μmol)を加えた。反応液を環境温度で2時間攪拌した。生成物をLCMSに基づいて確認し、次いで水(10mL)を混合物に加え、得られた混合物をDCM(20mL)で3回抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、留去して真空で乾燥させて、生成物を得た(1g、収率:79%)。MS (ESI): m/z 231 [M - 100 + H]+。
(R)-tert-ブチル ((5-(イソキサゾール-3-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)カルバメート(20-5)および(S)-tert-ブチル ((5-(イソキサゾール-3-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)カルバメート(20-6)
Tert-ブチル ((5-(イソキサゾール-3-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)カルバメート(2g、6.05mmol)を、カラム:AD 20x250mm、5μm(Daicel)、移動相:CO2/エタノール(1%メタノールのアンモニア)=80/20、流速:70g/分、背圧:100bar、サイクル時間:7分、サンプル溶液:60mlメタノール中に2g溶解、注入体積:0.5mL、で2回分離し、(R)-tert-ブチル ((5-(イソキサゾール-3-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)カルバメート(300mg、保持時間 2.26分、ee 100%、収率:15%)および(S)-tert-ブチル ((5-(イソキサゾール-3-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)カルバメート(600mg、保持時間 2.8分、ee 98.8%、収率:30%)を得た。総収率:45%。
rel-(R)-(5-(イソキサゾール-3-イル)イソクロマン-1-イル)メタンアミン 塩酸塩(化合物88)
(R)-tert-ブチル ((5-(イソキサゾール-3-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)カルバメート(290mg、877μmol)の酢酸エチル(25mL)中の溶液に、HCl/酢酸エチル(638mg、17.5mmol)を加えた。反応液を環境温度で5時間攪拌した。混合物を濃縮し、rel-(R)-(5-(イソキサゾール-3-イル)イソクロマン-1-イル)メタンアミン ヒドロクロライド(0.216g、収率91%)を黄色の固形物として得た。MS (ESI): m/z 231 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 8.79 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.45-7.36 (m, 2H), 6.78 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.13- 5.11 (m, 1H), 4.24-4.19 (m, 1H), 3.85-3.79 (m, 1H), 3.60-3.56 (m, 1H), 3.28-3.25 (m, 1H), 3.18-3.10 (m, 1H), 2.92-2.86 (m, 1H)。
rel-(S)-(5-(イソキサゾール-3-イル)イソクロマン-1-イル)メタンアミン 塩酸塩(化合物89)
(S)-tert-ブチル ((5-(イソキサゾール-3-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)カルバメート(590mg、1.78mmol)の酢酸エチル(50mL)中の溶液に、HCl/酢酸エチル(1.29g、35.6mmol)を加えた。混合物を濃縮し、rel-(S)-(5-(イソキサゾール-3-イル)イソクロマン-1-イル)メタンアミン(0.398g、収率:83%)を黄色の固形物として得た。MS (ESI): m/z 231[M+H]+。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 8.79 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.2Hz, 1H), 7.45-7.36 (m, 2H), 6.78 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.14- 5.11 (m, 1H), 4.24-4.19 (m, 1H), 3.85-3.79 (m, 1H), 3.60-3.56 (m, 1H), 3.28-3.25 (m, 1H), 3.18-3.10 (m, 1H), 2.92-2.86 (m, 1H)。
rel-(R)-1-(5-(イソキサゾール-3-イル)イソクロマン-1-イル)-N-メチルメタンアミン 塩酸塩(化合物90)
表題の化合物は、tert-ブチル ((5-ブロモイソクロマン-1-イル)メチル)(メチル)カルバメート(中間体4-2)をtert-ブチル ((5-ブロモイソクロマン-1-イル)メチル)カルバメートに置き換えて、スキーム20に示される方法を用いて、白色の固形物として合成した(0.364g、収率:81%)。MS (ESI): m/z 245 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 8.79 (s, 1H), 7.55 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.45-7.38 (m, 2H), 6.78 (s, 1H), 5.21-5.19 (m, 1H), 4.25-4.20 (m, 1H), 3.85-3.80 (m, 1H), 3.68-3.65 (m, 1H), 3.40-3.35 (m, 1H), 3.18-3.10 (m, 1H), 2.91-2.88 (m, 1H), 2.80 (s, 3H)。
rel-(S)-1-(5-(イソキサゾール-3-イル)イソクロマン-1-イル)-N-メチルメタンアミン 塩酸塩(化合物91)
表題の化合物は、tert-ブチル ((5-ブロモイソクロマン-1-イル)メチル)(メチル)カルバメート(中間体4-2)をtert-ブチル ((5-ブロモイソクロマン-1-イル)メチル)カルバメートに置き換えて、スキーム20に示される方法を用いて、白色の固形物として合成した(0.422g、収率:73%)。MS (ESI): m/z 245 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 8.79 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.45-7.38 (m, 2H), 6.78 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.20- 5.18 (m, 1H), 4.25-4.20 (m, 1H), 3.86-3.80 (m, 1H), 3.68-3.64 (m, 1H), 3.41-3.36 (m, 1H), 3.18-3.10 (m, 1H), 2.92-2.87 (m, 1H), 2.80 (s, 3H)。
化合物92および化合物93の合成
Tert-ブチル (5-アセチルイソクロマン-1-イル)メチル)(メチル)カルバメート(21-1)
tert-ブチル ((5-ブロモイソクロマン-1-イル)メチル)(メチル)カルバメート(中間体7-2)(7.58g、21.3mmol)の1.4-ジオキサン(100mL)中の溶液に、トリブチル(1-エトキシビニル)スタンナン(7.7g、21.3mmol)およびPd(Ph3P)2Cl2(299mg、426μmol)を加えた。反応混合物を90℃に加熱し、その温度で16時間攪拌した。室温に冷却した後、反応液を酢酸エチル(100mL)で処理し、15%のクエン酸水溶液(2x50mL)、H2O(50mL)、およびブライン(50mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル=1:5)によって精製し、目的の化合物を得た(5.3g、収率78%)。MS (ESI): m/z 219 [M + 1 - 100]+
(E)-tert-ブチル ((5-(3-(ジメチルアミノ)アクリロイル)イソクロマン-1-イル)メチル)(メチル)カルバメート(21-2)
Tert-ブチル ((5-アセチルイソクロマン-1-イル)メチル)(メチル)カルバメート(5.3g、16.5mmol)をDMF-DMA(60mL)中に溶解した。反応混合物を110℃に加熱し、その温度で24時間攪拌した。反応混合物を濃縮して乾燥させ、水(150mL)を反応容器に加え、得られた二相性混合物を分液漏斗に移した。層を分離し、水層を酢酸エチル(3x100mL)で洗浄した。有機層を合わせて、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物を酢酸エチルで溶出しながら、シリカクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を褐色の油状物として得た(6.0g、収率:82%)。MS (ESI): m/z 375 [M + H]+
Tert-ブチル ((5-(イソキサゾール-5-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)(メチル)カルバメート(21-3)
(E)-tert-ブチル ((5-(3-(ジメチルアミノ)アクリロイル)イソクロマン-1-イル)メチル)(メチル)カルバメート(6.0g、16.0mmol)のEtOH(100mL)中の溶液に、ヒドロキシルアミン ヒドロクロライド(2.22g、32.0mmol)を加えた。反応混合物を90℃に加熱し、その温度で16時間攪拌した。反応混合物を濃縮して、飽和NaHCO3水溶液(150mL)を反応容器に加えて、得られた二相性混合物を分液漏斗に移した。層を分離して、水層を酢酸エチル(3x100mL)で洗浄した。有機層を合わせて、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物を酢酸エチル:石油エーテル=1:4で溶出しながら、シリカクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を得た(4.4g、収率80%)。MS (ESI): m/z 353 [M + Na]+
rel-(R)-tert-ブチル ((5-(イソキサゾール-5-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)(メチル)カルバメート(21-4)およびrel-(S)-tert-ブチル ((5-(イソキサゾール-5-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)(メチル)カルバメート(21-5)
Tert-ブチル ((5-(イソキサゾール-5-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)(メチル)カルバメート(3.2g、9.29mmol)を、HPLC-AYを用いて、そのエナンチオマー、rel-(R)-tert-ブチル ((5-(イソキサゾール-5-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)(メチル)カルバメートおよびrel-(R)-tert-ブチル ((5-(イソキサゾール-5-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)(メチル)カルバメートに分離した。Rel-(R)-tert-ブチル ((5-(イソキサゾール-5-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)(メチル)カルバメート(1.5g、収率:47%)を白色の固形物として得た。rel-(R)-tert-ブチル ((5-(イソキサゾール-5-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)(メチル)カルバメート(1.2g、収率:38%)を白色の固形物として得た。MS (ESI): m/z 345 [M + H]+
(R)-(5-(イソキサゾール-5-イル)イソクロマン-1-イル)メタンアミン 塩酸塩(化合物92)
rel-(R)-tert-ブチル ((5-(イソキサゾール-5-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)(メチル)カルバメート(1.2g、3.48mmol)の酢酸エチル(10mL)中の溶液に、HCl/酢酸エチル(11.6mL、3.0M、34.8mmol)を加えた。反応液を環境温度で4時間攪拌した。濾過して、表題の化合物を白色の固形物として得た(0.7g、収率82%)。MS(ESI): m/z 245 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 8.51 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.26-5.16 (m, 1H), 4.26-4.23 (m, 1H), 3.88-3.82 (m, 1H), 3.42-3.36 (m, 1H, 3.22-3.15 (m, 1H), 2.92-2.86 (m, 1H), 2.80 (s, 3H)。
(S)-(5-(イソキサゾール-5-イル)イソクロマン-1-イル)メタンアミン 塩酸塩(化合物93)
rel-(S)-tert-ブチル ((5-(イソキサゾール-5-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)(メチル)カルバメート(1.5g、4.35mmol)の酢酸エチル(10mL)中の溶液に、HCl/酢酸エチル(14.4mL、3.0M、43.4mmol)を加えた。反応液を環境温度で4時間攪拌した。濾過して、表題の化合物を白色の固形物として得た(0.9g、収率:85%)。MS(ESI): m/z 245 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 8.51 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.29-4.24 (m, 1H), 3.88-3.82 (m, 1H), 3.66 (dd, J = 3.1/12.9 Hz, 1H), 3.46 -3.36 (m, 1H), 3.25-3.10 (m, 1H), 2.92-2.87 (m, 1H), 2.80 (s, 3H)。
(R)-1-(5-(イソキサゾール-5-イル)イソクロマン-1-イル)-N-メチルメタンアミン(化合物94)
表題の化合物は、tert-ブチル ((5-ブロモイソクロマン-1-イル)メチル)(メチル)カルバメート(中間体4-2)をtert-ブチル ((5-ブロモイソクロマン-1-イル)メチル)カルバメートに置き換えて、スキーム21に示される方法を用いて合成した。濾過して、表題の化合物を白色の固形物として得た(0.7g、収率82%)。MS(ESI): m/z 245 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 8.51 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.26-5.16 (m, 1H), 4.26-4.23 (m, 1H), 3.88-3.82 (m, 1H), 3.42-3.36 (m, 1H、3.22-3.15 (m, 1H), 2.92-2.86 (m, 1H), 2.80 (s, 3H)。
(S)-1-(5-(イソキサゾール-5-イル)イソクロマン-1-イル)-N-メチルメタンアミン(化合物95)
表題の化合物は、tert-ブチル ((5-ブロモイソクロマン-1-イル)メチル)(メチル)カルバメート(中間体4-2)をtert-ブチル ((5-ブロモイソクロマン-1-イル)メチル)カルバメートに置き換えて、スキーム21に示される方法を用いて合成した。濾過して、表題の化合物を白色の固形物として得た(0.9g、収率:85%)。MS(ESI): m/z 245 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 8.51 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.29-4.24 (m, 1H), 3.88-3.82 (m, 1H), 3.66 (dd, J = 3.1/12.9 Hz, 1H), 3.46 -3.36 (m, 1H), 3.25-3.10 (m, 1H), 2.92-2.87 (m, 1H), 2.80 (s, 3H)。
化合物108および化合物109の合成
tert-ブチル ((5-(1-ベンジル-1H-イミダゾール-2-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)カルバメート(22-1)
tert-ブチル ((5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)カルバメート(中間体9-1)(12g、30.8mmol)のDMF/H2O(100/25mL)中の溶液に、K3PO4(13.0g、61.6mmol)およびPd(Ph3P)4(3.55g、3.08mmol)を加えた。1-ベンジル-2-ヨード-1H-イミダゾール(8.74g、30.8mmol)を加えて、反応混合物を120℃に加熱し、この温度で16時間攪拌した。水(300mL)を反応容器に加えて、得られた二相性混合物を分液漏斗に移した。層を分離して、水層を酢酸エチル(3x60mL)で洗浄した。有機層を合わせて、無水Na2SO4で乾燥させて、濾過し、真空で濃縮した。残留物を酢酸エチル:ヘキサン=1:1で溶出しながら、シリカクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を白色の固形物として得た(7.0g、収率:54%)。MS (ESI): m/z 420 [M + H]+
Tert-ブチル ((5-(1H-イミダゾール-2-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)カルバメート(22-2)
tert-ブチル ((5-(1-ベンジル-1H-イミダゾール-2-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)カルバメート(4.5g、10.7mmol)のMeOH(120mL)中の溶液に、H2下、Pd/C(4.5g、45.0mol)を加えた。反応混合物を環境温度で16時間攪拌した。LC-MSによって表題の化合物が20%であり、原材料が70%であることが示された。Pd/C(500mg)を加え、3日間攪拌を継続した。濾過して、濾液を濃縮し、表題の化合物を白色の固形物として得た(3.3g、収率94%)、MS (ESI): m/z 330 [M + H]+
(R)-tert-ブチル ((5-(1H-イミダゾール-2-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)カルバメート(22-3)および(S)-tert-ブチル ((5-(1H-イミダゾール-2-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)カルバメート(22-4)
Tert-ブチル ((5-(1H-イミダゾール-2-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)カルバメート(2.9g、8.8mmol)を、AD 20x250mm、10μm(Daicel)および移動相:CO2/メタノール(0.2%メタノールのアンモニア)=75/25、流速は80g/分、背圧は100Bar、スタック注入のサイクル時間は3.5分、を用いたSFC-80(Thar、Waters)によって、そのエナンチオマー、(R)-tert-ブチル ((5-(1H-イミダゾール-2-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)カルバメートおよび(S)-tert-ブチル ((5-(1H-イミダゾール-2-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)カルバメートに分離した。Tert-ブチル ((5-(1H-イミダゾール-2-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)カルバメート(1.2g、収率42%)を白色の固形物として得て、tert-ブチル ((3R,4R)-3-エチルイソクロマン-4-イル)カルバメート(0.9g、収率:31%、保持時間 0.86分)を白色の固形物として得た。MS (ESI): m/z 330 [M + H]+
(R)-(5-(1H-イミダゾール-2-イル)イソクロマン-1-イル)メタンアミン 塩酸塩(化合物108)
rel-(R)-tert-ブチル ((5-(1H-イミダゾール-2-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)カルバメート(1.2g、3.64mmol)の酢酸エチル/MeOH(20/5mL)中の溶液に、HCl/EA(109mg、36.4mmol)を加えた。反応液を環境温度で16時間攪拌した。濃縮して、表題の化合物を白色の固形物として得た(0.95g、収率:100%)、MS (ESI): m/z 230 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 7.74 (s, 2H), 7.67 - 7.50 (m, 3H), 5.16 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.31 - 4.16 (m, 1H), 3.97 - 3.75 (m, 1H), 3.64 (dd, J = 3.0/13.1 Hz, 1H), 3.28-3.22 (m, 1H), 3.18 - 3.04 (m, 1H), 2.75-2.69 (m, 1H)。
(S)-(5-(1H-イミダゾール-2-イル)イソクロマン-1-イル)メタンアミン 塩酸塩(化合物109)
rel-(S)-tert-ブチル ((5-(1H-イミダゾール-2-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)カルバメート(1.0g、3.03mmol)の酢酸エチル/MeOH(50mL)中の溶液に、HCl/酢酸エチル(15mL、3.0M、3.01mmol)を加えた。反応液を環境温度で16時間攪拌し、濃縮して、表題の化合物を白色の固形物として得た(0.68g、収率:98%)、MS (ESI): m/z 230 [M + H]+。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 7.74 (s, 2H), 7.60 (dt, J = 16.8, 4.4 Hz, 3H), 5.16 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.30 - 4.17 (m, 1H), 3.96 - 3.80 (m, 1H), 3.64 (dd, J = 13.1, 2.9 Hz, 1H), 3.28-3.22 (m, 1H), 3.18 - 3.07 (m, 1H), 2.75-2.69(m, 1H)。
(R)-1-(5-(1H-イミダゾール-2-イル)イソクロマン-1-イル)-N-メチルメタンアミン 塩酸塩(化合物110)
表題の化合物は、tert-ブチル メチル((5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)カルバメート(中間体8-1)をtert-ブチル ((5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)カルバメートに置き換えて、スキーム22に示される方法で、白色の固形物として合成した(0.624g、収率:100%)。MS(ESI): m/z 244 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 7.74 (s, 2H), 7.66-7.49 (m, 3H), 5.25 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.35-4.19 (m, 1H), 3.93-3.81 (m, 1H), 3.74 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.40-3.35 (m, 1H), 3.16-3.06 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.75-2.70 (m, 1H)。
(S)-1-(5-(1H-イミダゾール-2-イル)イソクロマン-1-イル)-N-メチルメタンアミン 塩酸塩(化合物111)
表題の化合物は、tert-ブチル メチル((5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)カルバメート(中間体8-1)をtert-ブチル ((5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)カルバメートに置き換えて、スキーム22に示される方法で、白色の固形物として合成した(0.577g、収率:100%)。MS(ESI): m/z 244 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 7.74 (s, 2H), 7.66 - 7.53 (m, 3H), 5.24 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.32-4.21 (m, 1H), 3.93-3.81 (m, 1H), 3.72 (dd, J = 2.9/12.9 Hz, 1H), 3.39-3.36 (m, 1H), 3.17-3.07 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.75-2.67 (m, 1H)。
(R)-(5-(1H-ピラゾール-4-イル)イソクロマン-1-イル)メタンアミン 塩酸塩(化合物116)
表題の化合物は、1-ベンジル-4-ヨード-1H-ピラゾールを1-ベンジル-2-ヨード-1H-イミダゾールに置き換えて、スキーム22に示される方法で合成した(360mg、64%)。MS (ESI): m/z 230 [M + H]+。保持時間: 10.21, ee値 100%, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.23 (bs, 5 H), 7.94 (s, 2 H), 7.17-7.36 (m, 3 H), 5.04 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.02-4.06 (m, 1 H), 3.70-3.75 (m, 1 H), 3.39 (dd, J = 2.8/9.6 Hz, 1 H), 3.07-3.10 (m, 1 H), 2.89-2.96 (m, 1 H), 2.74-2.79 (m, 1 H)。
(S)-(5-(1H-ピラゾール-4-イル)イソクロマン-1-イル)メタンアミン 塩酸塩(化合物117)
表題の化合物は、1-ベンジル-4-ヨード-1H-ピラゾールを1-ベンジル-2-ヨード-1H-イミダゾールに置き換えて、スキーム22に示される方法で合成した(358mg、収率:74%)。MS (ESI): m/z 230 [M+H]+。保持時間: 13.40、e.e値 100%、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.20 (bs, 5 H), 7.92 (s, 2 H), 7.16-7.36 (m, 3 H), 5.03 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.02-4.07 (m, 1 H), 3.69-3.75 (m, 1 H), 3.38-3.43 (m, 1 H), 3.06-3.12 (m, 1 H), 2.89-2.96 (m, 1 H), 2.73-2.79 (m, 1 H)。
(R)-1-(5-(1H-ピラゾール-4-イル)イソクロマン-1-イル)-N-メチルメタンアミン 塩酸塩(化合物118)
表題の化合物は、tert-ブチル メチル((5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)カルバメート(中間体8-1)をtert-ブチル ((5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)カルバメートに置き換えて、1-ベンジル-4-ヨード-1H-ピラゾールを1-ベンジル-2-ヨード-1H-イミダゾールに置き換えて、スキーム22に示される方法で合成した(380mg、収率:59%)。MS (ESI): m/z 244 [M + H]+。保持時間: 3.47分、ee値 100%、1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 8.41 (s, 2 H), 7.29-7.45 (m, 3 H), 5.18 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.21-4.26 (m, 1 H), 3.80-3.86 (m, 1 H), 3.66 (dd, J = 2.4/12.8 Hz, 1 H), 3.33-3.38 (m, 1 H), 3.06-3.14 (m, 1 H), 2.76-2.80 (m, 4 H)。
(S)-1-(5-(1H-ピラゾール-4-イル)イソクロマン-1-イル)-N-メチルメタンアミン 塩酸塩(化合物119)
表題の化合物は、tert-ブチル メチル((5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)カルバメート(中間体8-1)をtert-ブチル ((5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)カルバメートに置き換えて、1-ベンジル-4-ヨード-1H-ピラゾールを1-ベンジル-2-ヨード-1H-イミダゾールに置き換えて、スキーム22に示される方法で合成した(300mg、収率:55%)。MS (ESI): m/z 244 [M + H]+。保持時間: 3.99、e.e値 100%、1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.36 (s, 2 H), 7.28-7.45 (m, 3 H), 5.18 (d, J =7.2 Hz, 1 H), 4.21-4.26 (m, 1 H), 3.79-3.85 (m, 1 H), 3.65 (dd, J = 2.8/12.8 Hz, 1 H), 3.33-3.38 (m, 1 H), 3.06-3.13 (m, 1 H), 2.76-2.80 (m, 4 H)。
化合物156、157、158および159の合成
3-(2,6-ジブロモフェニル)プロパン酸(23-1)
5℃のギ酸(2mL)の溶液に、温度を10℃以下に維持しながらトリエチルアミン(2.67g、26.4mmol)を滴下して加えた。次いで、2,6-ジブロモベンズアルデヒド(中間体12-1)(1.0g、3.78mmol)、2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-4,6-ジオン(652mg、4.53mmol)を溶液に加え、混合物を4時間還流した。その後、混合物を環境温度に冷却し、氷水に注いだ(8mL)。得られた懸濁液をpH~1になるまで5.5M HClで酸性化し、冷蔵庫で一晩保存した。沈殿した結晶を吸引によって濾過し、水(3x4mL)で洗浄し、3-(2,6-ジブロモフェニル)プロパン酸(854mg、2.55mmol)を黄色の固形物として得た。MS (ESI): m/z 309.1 [M + H]+、1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.03 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 3.32-3.28 (m, 2 H), 2.55-2.51 (m, 2 H)。
3-(2,6-ジブロモフェニル)プロパン-1-オール(23-2)
(テトラヒドロ-1H-フラン-1-イウム-1-イル)トリヒドロボラート(19.4g、226mmol)に、0℃で、3-(2,6-ジブロモフェニル)プロパン酸(35g、113mmol)をゆっくりと加えた。次いで、反応混合物を室温で16時間攪拌した。反応溶液を氷水に注いだ。酢酸エチル(200mL)を溶液に加えた。得られた二相性混合物を分液漏斗に移した。層を分離し、有機層を飽和NH4Cl水溶液(2x60mL)および飽和NaHCO3水溶液(2x100mL)で洗浄した。有機層を合わせて、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた油状物を、石油エーテル(100%)および酢酸エチル(0%)から酢酸エチル(30%)および石油エーテル(70%)の勾配溶出を用いて、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、3-(2,6-ジブロモフェニル)プロパン-1-オール(24.5g、83.3mmol、収率:74%)を白色の固形物として得た。MS (ESI): m/z 277.1 [M - H2O + H]+ 、1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 6.99 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 3.68 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.08-3.05 (m, 2 H), 1.84-1.77 (m, 2 H)。
3-(2-ブロモ-6-ビニルフェニル)プロパン-1-オール(23-3)
3-(2,6-ジブロモフェニル)プロパン-1-オール(20g、68.0mmol)のジオキサン(200mL)および水(100mL)中の溶液に、オルトリン酸カリウム(43.3g、204mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(7.85g、6.80mmol)および4,4,5,5-テトラメチル-2-ビニル-1,3,2-ジオキサボロラン(10.4g、68.0mmol)を加えた。反応混合物を100℃に加熱し、その温度で5時間攪拌した。反応混合物を濃縮した。水(100mL)および酢酸エチル(200mL)を反応容器に加え、得られた二相性混合物を分液漏斗に移した。層を分離して、有機層を水(2x50mL)および飽和NaCl水溶液(50mL)で洗浄した。有機層を合わせて、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた油状物を石油エーテル(100%)および酢酸エチル(0%)から酢酸エチル(30%)および石油エーテル(70%)の勾配溶出を用いて、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、3-(2-ブロモ-6-ビニルフェニル)プロパン-1-オール(9.60g、39.8mmol、収率:58%)を黄色の油状物として得た。MS (ESI):LC-MSによって分子量は検出されなかった。
(3-(2-ブロモ-6-ビニルフェニル)プロポキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン(23-4)
3-(2-ブロモ-6-ビニルフェニル)プロパン-1-オール(15g、62.2mmol)のジクロロメタン(200mL)中の溶液に、tert-ブチルクロロジメチルシラン(12.1g、80.8mmol)、イミダゾール(6.35g、93.3mmol)およびトリエチルアミン(8.80g、87.0mmol)を加えた。反応液を室温で2時間攪拌した。飽和NH4Cl水溶液(50mL)を反応容器に加え、得られた二相性混合物を分液漏斗に移した。層を分離して、有機層を飽和NaHCO3水溶液(2x30mL)および水(30mL)で洗浄した。有機層を合わせて、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた油状物を、石油エーテル(100%)および酢酸エチル(0%)から石油エーテル(95%)および酢酸エチル(5%)の勾配溶出を用いて、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、(3-(2-ブロモ-6-ビニルフェニル)プロポキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン(9.90g、27.8mmol、収率:45%)を無色の油状物として得た。MS (ESI): LC-MSによって分子量は検出されなかった。
(3-(2-ブロモ-6-(オキシラン-2-イル)フェニル)プロポキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン(23-5)
(3-(2-ブロモ-6-ビニルフェニル)プロポキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン(40g、112mmol)のジクロロメタン(400mL)中の溶液に、3-クロロ過安息香酸(34.0g、168mmol)を加えた。反応液を環境温度で16時間攪拌した。懸濁液を濾過した。濾液をDCMで希釈し、Na2SO3水溶液、飽和NaHCO3水溶液、水、およびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた油状物を、石油エーテル(100%)および酢酸エチル(0%)から石油エーテル(85%)および酢酸エチル(15%)の勾配溶出を用いて、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、(3-(2-ブロモ-6-(オキシラン-2-イル)フェニル)プロポキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン(22.5g、純度:90%、収率:54%)を黄色の油状物として得た。MS (ESI): m/z 372.3 [M + H]+, 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.40 (dd, J = 8.0 Hz, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.11 (dd, J = 8.0 Hz, J = 1.2 Hz, 1 H), 6.96 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.04-4.02 (m, 1H), 3.64 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 3.07-3.05 (m, 1 H), 2.92-2.87 (m, 2 H), 2.55-2.53 (m, 1 H), 1.76-1.68 (m, 2 H), 0.84 (s, 9 H), 0.00 (s, 6 H)。
2-アミノ-1-(3-ブロモ-2-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)フェニル)エタノール(23-6)
(3-(2-ブロモ-6-(オキシラン-2-イル)フェニル)プロポキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン(17g、45.7mmol)のエタノール(100mL)中の溶液に、アンモニア水(35mL)を加えた。混合物を65℃で16時間攪拌した。反応溶液を濃縮した。得られた油状物を、酢酸エチル(0%)および石油エーテル(100%)から酢酸エチル(50%)および石油エーテル(50%)の勾配溶出を用いて、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、2-アミノ-1-(3-ブロモ-2-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)フェニル)エタノール(9.78g、収率:55%)を黄色の油状物として得た。MS (ESI): m/z 370 [M -H2O + H]+
、
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.50-7.47 (m, 2 H), 7.11-7.07 (m, 1 H), 4.95 (dd, J = 3.6 Hz, J = 8.0 Hz, 1 H), 3.74-3.69 (m, 2 H), 3.02 (dd, J = 3.6 Hz, J = 12.8 Hz, 1 H), 2.95-2.83 (m, 2 H), 2.78-2.73 (m, 1 H), 2.32 (s, 3 H), 1.83-1.76 (m, 2 H), 0.97 (s, 9 H), 0.09 (s, 6 H)。
3-(2-(2-アミノ-1-ヒドロキシエチル)-6-ブロモフェニル)プロパン-1-オール 塩酸塩(23-7)
2-アミノ-1-(3-ブロモ-2-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)フェニル)エタノール(10.3g、26.5mmol)のメタノール(75mL)中の溶液に、塩化水素(5.79g、159mmol)を加えた。反応液を環境温度で2時間攪拌した。混合物を濃縮した。残留物をさらに精製を行わず、次のステップに用いた。
(6-ブロモ-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c]オキセピン-1-イル)メタンアミン(23-8)
3-(2-(2-アミノ-1-ヒドロキシエチル)-6-ブロモフェニル)プロパン-1-オール 塩酸塩(9.19g、26.4mmol)の1,4-ジオキサン(5mL)中の溶液に、トリメチルシリル トリフルオロメタンスルホネート(35mL)を加えた。反応混合物を65℃に加熱し、この温度で24時間攪拌した。冷却した混合物を氷水に注いだ。反応混合物を直接次のステップに用いた。
tert-ブチル ((6-ブロモ-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c]オキセピン-1-イル)メチル)カルバメート(23-9)
前のステップの溶液に、pH~10まで10N NaOH水溶液を加え、酢酸エチル(100mL)中の二炭酸ジ-tert-ブチル(8.62g、39.5mmol)を加えた。混合物を室温で2時間攪拌した。酢酸エチル(75mL)を加えた。次いで水層を酢酸エチル(100mL)で3回抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた油状物を、DCM(100%)およびMeOH(0%)からDCM(90%)およびMeOH(10%)の定組成溶出を用いて、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、tert-ブチル ((6-ブロモ-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c]オキセピン-1-イル)メチル)カルバメート(4.8g、純度:96%、収率:49%)を黄色の油状物として得た。MS (ESI): m/z 356.1 [M + H]+、1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.49 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.11 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.01 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 5.07 (s, 1 H), 4.71-4.69 (m, 1 H), 4.23-4.20 (m, 1 H), 3.85-3.80 (m, 2 H), 3.53-3.48 (m, 1 H), 3.47-3.41 (m, 1 H), 3.11-3.05 (m, 1 H), 1.88-1.75 (m, 2 H), 1.49 (s, 9 H)。
tert-ブチル ((6-ブロモ-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c]オキセピン-1-イル)メチル)(メチル)カルバメート(23-10)
tert-ブチル ((6-ブロモ-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c]オキセピン-1-イル)メチル)カルバメート(11g、30.8mmol)のTHF(150mL)中の溶液に、水素化ナトリウム(2.76g、92.4mmol)を加えた。混合物を室温で30分間攪拌し、次いでヨードメタン(8.74g、61.6mmol)を加えた。混合物を室温で16時間攪拌した。水(50mL)を反応容器に加え、得られた二相性混合物を分液漏斗に移した。層を分離して、水層を酢酸エチル(2x100mL)で洗浄した。有機層を合わせて、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた油状物を、酢酸エチル(0%)および石油エーテル(100%)から酢酸エチル(10%)および石油エーテル(90%)の勾配溶出を用いて、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、tert-ブチル ((6-ブロモ-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c]オキセピン-1-イル)メチル)(メチル)カルバメート(10.2g、純度:98%、収率:89%)を黄色の油状物として得た。MS (ESI): m/z 370 [M + H]+、1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.50-7.49 (m, 1 H), 7.09-6.98 (m, 2 H), 4.91-4.86 (m, 1 H), 4.13-4.07 (m, 1 H), 3.96-3.64 (m, 2 H), 3.45-3.35 (m, 2 H), 3.13-3.12 (m, 1 H), 2.95 (s, 3 H),1.93 (s, 1 H), 1.67 (s, 1 H) (m, 1 H), 1.41 (s, 9 H)。
tert-ブチル ((6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c]オキセピン-1-イル)メチル)カルバメート(23-11)
tert-ブチル ((6-ブロモ-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c]オキセピン-1-イル)メチル)カルバメート(2.0g、5.61mmol)の1,4-ジオキサン(20mL)中の溶液に、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(1.70g、6.73mmol)、酢酸カリウム(1.64g、16.8mmol)および4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(1.70g、6.73mmol)を加えた。反応混合物を90℃に加熱し、この温度で8時間攪拌した。反応混合物を乾燥するまで濃縮し、さらに精製を行わず、次のステップに用いた。
tert-ブチル メチル((6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c]オキセピン-1-イル)メチル)カルバメート(23-12)
1-(6-ブロモ-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c]オキセピン-1-イル)-N-メチル メタンアミン(2.5g、9.25mmol)の1,4-ジオキサン(30mL)中の溶液に、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(3.50g、13.8mmol)、酢酸カリウム(2.71g、27.7mmol)およびラムダ2-鉄 パラジウム ビス(2-(ジフェニルホスファニル)シクロペンタ-2,4-ジエン-1-イド)ジクロライド(676mg、925μmol)を加えた。反応混合物を95℃で加熱し、その温度で4時間攪拌した。反応溶液を真空で濃縮し、粗生成物を得て、これを直接次のステップに用いた。MS (ESI): m/z 318.1 [M + H]+。
tert-ブチル ((6-(ピリジン-2-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c]オキセピン-1-イル)メチル)カルバメート(23-13)
tert-ブチル ((6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c]オキセピン-1-イル)メチル)カルバメート(2.08g、5.16mmol)の1,4-ジオキサン(20mL)および水(8mL)中の溶液に、炭酸セシウム(5.01g、15.4mmol)、ビス(トリ-tert-ブチルホスフィン)パラジウム(0)(263mg、516μmol)、および2-ブロモピリジン(1.05g、6.70mmol)を加えた。反応混合物を90℃に加熱し、16時間攪拌した。反応混合物を濃縮した。残留物を酢酸エチル(100mL)およびH2O(50mL)で希釈した。水層を酢酸エチル(50mL)で3回抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた油状物を、DCM(100%)およびMeOH(0%)からMeOH(10%)およびDCM(90%)の勾配溶出を用いて、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、tert-ブチル ((6-(ピリジン-2-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c]オキセピン-1-イル)メチル)カルバメート(882mg、純度:98%、収率:48%)を黄色の油状物として得た。MS (ESI): m/z 355 [M + H]+、1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 8.71 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 8.39 (td, J = 2.0/8.0 Hz, 1 H), 7.35-7.33 (m, 1 H), 7.31-7.25 (m, 3 H), 5.07 (s, 1 H), 4.80-4.77 (m, 1 H), 4.24-4.21 (m, 1 H), 3.91-3.84 (m, 2 H), 3.56-3.50 (m, 1 H), 3.16-3.10 (m, 1 H), 2.88-2.81 (m, 1 H), 1.92-1.84 (m, 1 H), 1.77-1.70 (m, 1 H), 1.49 (s, 9 H)。
tert-ブチル メチル((6-(ピリジン-2-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c]オキセピン-1-イル)メチル)カルバメート(23-14)
tert-ブチル メチル((6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c]オキセピン-1-イル)メチル)カルバメート(2.81g、6.75mmol)の1,4-ジオキサン(30mL)および水(10mL)中の溶液に、Cs2CO3(6.58g、20.2mmol)、2-ブロモピリジン(1.59g、10.1mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(780mg、675μmol)を加えた。反応混合物を95℃に加熱し、この温度で16時間攪拌した。反応溶液を濃縮した。酢酸エチル(50mL)および水(40mL)を反応容器に加え、得られた二相性混合物を分液漏斗に移した。層を分離し、有機層を飽和NaCl水溶液(20mL)で洗浄した。有機層を合わせて、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた油状物を、酢酸エチル(0%)および石油エーテル(100%)から酢酸エチル(30%)および石油エーテル(70%)の勾配溶出を用いて、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、tert-ブチル メチル((6-(ピリジン-2-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c]オキセピン-1-イル)メチル)カルバメート(1.69g、収率:68%)を黄色の油状物として得た。MS (ESI): m/z 369.2 [M + H]+、 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 8.61 (d, J = 4.4 Hz, 2 H), 7.94 (td, J = 1.6/7.6 Hz, 1 H), 7.47-7.44 (m, 2H), 7.31-7.23 (m, 3 H), 5.03 (dd, J = 4.0/9.2 Hz, 1 H), 4.17-4.09 (m, 1 H), 3.92-3.76 (m, 2 H),3.70-3.57 (m, 1 H), 3.09-3.04 (m, 1 H), 2.98 (s, 3 H), 2.85-2.75 (m, 1 H), 1.86 (s, 1 H), 1.68-1.66 (m, 1 H), 1.47 (s, 9 H)。
rel-(R)-tert-ブチル (6-(ピリジン-2-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c]オキセピン-1-イル)メチルカルバメート(23-15)およびrel-(S)-tert-ブチル (6-(ピリジン-2-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c]オキセピン-1-イル)メチルカルバメート(23-16)
ラセミ体のtert-ブチル (6-(ピリジン-2-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c]オキセピン-1-イル)メチルカルバメート(1.1g、3.10mmol)を、カラム:OD 20x250mm、10μm(Daicel)および移動相:CO2/メタノール(0.2%メタノールのアンモニア)=85/15を用いた、分取SFCによって、そのエナンチオマーのrel-(R)-tert-ブチル (6-(ピリジン-2-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c]オキセピン-1-イル)メチルカルバメートおよびrel-(S)-tert-ブチル (6-(ピリジン-2-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c]オキセピン-1-イル)メチルカルバメートに分離した。流速は80g/分であり、背圧は100barであり、スタック注入のサイクル時間は8.0分であった。rel-(R)-tert-ブチル (6-(ピリジン-2-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c]オキセピン-1-イル)メチルカルバメート(420mg、収率:38%、保持時間 1.06分)を黄色の固形物として、rel-(S)-tert-ブチル (6-(ピリジン-4-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c]オキセピン-1-イル)メチルカルバメート(410mg、収率:37%、保持時間 1.42分)を黄色の固形物として得た。
rel-(R)-tert-ブチル メチル((6-(ピリジン-2-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c]オキセピン-1-イル)メチル)カルバメート(23-17)およびrel-(S)-tert-ブチル メチル((6-(ピリジン-2-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c]オキセピン-1-イル)メチル)カルバメート(23-18)
ラセミ体のtert-ブチル メチル((6-(ピリジン-2-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c]オキセピン-1-イル)メチル)カルバメート(1300mg、3.52mmol)を、カラム:OZ 20x250mm、10μm(Daicel)および移動相:CO2/IPA(0.2%メタノールのアンモニア)=87/13を用いて、分取SFCによって、そのエナンチオマー、rel-(R)-tert-ブチル メチル((6-(ピリジン-2-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c]オキセピン-1-イル)メチル)カルバメートおよびrel-(S)-tert-ブチル メチル((6-(ピリジン-2-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c]オキセピン-1-イル)メチル)カルバメートに分離した。流速は80g/分であり、背圧は100barであり、スタック注入のサイクル時間は8.0分であった。rel-(R)-tert-ブチル メチル((6-(ピリジン-2-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c]オキセピン-1-イル)メチル)カルバメート(600mg、収率:45%、保持時間 2.89分)を淡黄色の油状物として、rel-(S)-tert-ブチル メチル((6-(ピリジン-2-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c]オキセピン-1-イル)メチル)カルバメート(610mg、収率:47%、保持時間 3.81分)を黄色の油状物として得た。
(R)-(6-(ピリジン-2-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c]オキセピン-1-イル)メタンアミン 塩酸塩(化合物158)
rel-(R)-tert-ブチル ((6-(ピリジン-2-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c]オキセピン-1-イル)メチル)カルバメート(400mg、1.12mmol)のメタノール(10mL)中の溶液に、3M 塩化水素/メタノール(2.24mL、6.72mmol)を加えた。混合物を室温で4時間攪拌した。混合物を濃縮し、表題の化合物(330mg、純度:100%、収率:90%)を白色の固形物として得た。MS (ESI): m/z 255 [M + H]+、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.96 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 8.48-7.39 (m, 4 H), 7.93-7.89 (m, 2 H), 7.43-7.38 (m, 3 H), 5.10-5.08 (m, 1 H), 4.18-4.15 (m, 1 H), 3.99-3.92 (m, 1 H), 3.41-3.33 (m, 2 H), 2.89-2.81 (m, 2 H), 1.72 (s, 2 H)。
(S)-(6-(ピリジン-2-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c]オキセピン-1-イル)メタンアミン 塩酸塩(化合物159)
rel-(S)-tert-ブチル ((6-(ピリジン-2-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c]オキセピン-1-イル)メチル)カルバメート(410mg、1.17mmol)のメタノール(10mL)中の溶液に、3M 塩化水素/メタノール(2.34mL、7.02mmol)を加えた。混合物を室温で4時間攪拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、rel-(S)-(6-(ピリジン-2-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c]オキセピン-1-イル)メタンアミン 塩酸塩(353mg、純度:98%、収率:92%)を白色の固形物として得た。MS (ESI): m/z 255 [M + H]+、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.89 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.47-7.42 (m, 4 H), 7.92-7.90 (m, 2 H), 7.44-7.39 (m, 3 H), 5.10 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.17-4.15 (m, 1 H), 3.99-3.93 (m, 1 H), 3.41-3.32 (m, 2 H), 2.89-2.80 (m, 2 H), 1.72 (s, 2 H)。
(R)-N-メチル-1-(6-(ピリジン-2-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c]オキセピン-1-イル)メタンアミン 塩酸塩(化合物156)
rel-(R)-tert-ブチル メチル((6-(ピリジン-2-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c]オキセピン-1-イル)メチル)カルバメート(590mg、1.60mmol)のメタノール(8mL)中の溶液に、3M 塩化水素/メタノール(4.27mL、12.8mmol)を加えた。反応液を環境温度で16時間攪拌した。溶媒を濃縮して、rel-(R)-N-メチル-1-(6-(ピリジン-2-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c]オキセピン-1-イル)メタンアミン 塩酸塩(506mg、1.48mmol、収率:93%、保持時間 4.29分、ee値100%)を白色の固形物として得た。MS (ESI): m/z 269.2 [M + H]+、 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.99 (s, 1H), 8.95 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.92 (s, 1 H), 8.64 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.08 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.46-7.39 (m, 3 H), 5.28 (dd, J = 4.0/9.2 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 12 Hz, 1H), 4.03-3.97 (m, 1H), 3.53-3.52 (m, 2H), 2.95-2.89 (m, 1H), 2.77-2.73 (m, 1H), 2.65 (t, J = 5.2 Hz, 3H), 1.76-1.71 (m, 2H)。
(S)-N-メチル-1-(6-(ピリジン-2-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c]オキセピン-1-イル)メタンアミン 塩酸塩(化合物157)
rel-(S)-tert-ブチル メチル((6-(ピリジン-2-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c]オキセピン-1-イル)メチル)カルバメート(600mg、1.62mmol)のメタノール(8mL)中の溶液に、3M 塩化水素/メタノール(4.3mL、12.9mmol)を加えた。反応液を環境温度で16時間攪拌した。反応液を環境温度で16時間攪拌した。LC-MSによって、反応が完了したことが示された。溶媒を濃縮して、rel-(S)-N-メチル-1-(6-(ピリジン-2-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c]オキセピン-1-イル)メタンアミン 塩酸塩(520mg、1.53mmol、純度:99%、収率:94%、保持時間 4.89分、ee値 100%)を白色の固形物として得た。MS (ESI): m/z 269.2 [M+H]+、1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 8.97 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.76 (dt, J = 1.2/7.6 Hz, 1H), 8.19 (t, J = 6.8 Hz, 1 H), 8.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55-7.51 (m, 3 H), 5.22 (dd, J = 4.0/10 Hz, 1 H), 4.35-4.30 (m, 1H), 4.07-4.00 (m, 1 H), 3.73-3.64 (m, 2 H), 3.11-3.04 (m, 1 H), 2.95-2.89 (m, 4 H), 1.91-1.81 (m, 2H)。
化合物148、149、150、および151の合成
tert-ブチル ((6-(ピリジン-4-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c]オキセピン-1-イル)メチル)カルバメート(24-1)
tert-ブチル ((6-ブロモ-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c]オキセピン-1-イル)メチル)カルバメート(1.5g、4.21mmol)の1,4-ジオキサン(15mL)および水(5mL)中の溶液に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(486mg、421μmol)、炭酸ナトリウム(1.33g、12.6mmol)およびピリジン-4-イルボロン酸(620mg、5.05mmol)を加えた。反応混合物を90℃に加熱し、この温度で12時間攪拌した。反応溶液を濾過した。濾液を酢酸エチル(50mL)および水(50mL)で希釈した。酢酸エチル(50mL)を反応容器に加えて、得られた二相性混合物を分液漏斗に移した。層を分離して、有機/水層を水(15mL)および飽和NaCl水溶液(15mL)で洗浄した。有機層を合わせて、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた油状物を、水(95%)およびアセトニトリル(5%)から水(45%)およびアセトニトリル(55%)の勾配溶出を用いて、逆相HPLCによって精製し、tert-ブチル ((6-(ピリジン-4-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c]オキセピン-1-イル)メチル)カルバメート(1.07g、純度:98%、収率:72%)を黄色の油状物として得た。MS (ESI): m/z 355.2 [M+H]+, 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4): δ 8.47 (dd, J = 1.5/4.5 Hz, 2 H), 7.24 (dd, J = 1.5/4.5 Hz, 2 H), 7.2-7.14 (m, 2 H), 7.05-7.03 (m, 1 H), 4.71-4.68 (m, 1 H), 4.09-4.06 (m, 1H), 3.78-3.73 (m, 1 H), 3.61-3.57 (m, 1 H), 3.39-3.35 (m, 1 H), 2.91-2.87 (m, 1 H), 2.77-2.72 (m, 1 H), 1.68-1.66 (m, 1 H), 1.60-1.55 (m, 1H), 1.29 (s, 9 H)。
tert-ブチル メチル((6-(ピリジン-4-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c]オキセピン-1-イル)メチル)カルバメート(24-2)
tert-ブチル ((6-ブロモ-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c]オキセピン-1-イル)メチル)(メチル)カルバメート(2.0g、5.40mmol)のジオキサン(30mL)および水(10mL)中の溶液に、ピリジン-4-イルボロン酸(995mg、8.10mmol)、炭酸セシウム(5.27g、16.2mmol)およびラムダ2-鉄 パラジウム ビス(2-(ジフェニルホスファニル)シクロペンタ-2,4-ジエン-1-イド)ジクロライド(395mg、540μmol)を加えた。反応混合物を92℃に加熱し、この温度で6時間攪拌した。反応混合物を濃縮した。残留物を酢酸エチル(150mL)で希釈し、水(40mL)を反応容器に加え、得られた二相性混合物を分液漏斗に移した。層を分離して、有機層を飽和NaCl水溶液(40mL)で洗浄した。有機層を合わせて、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた油状物を石油エーテル(100%)および酢酸エチル(0%)から酢酸エチル(40%)および石油エーテル(60%)の勾配溶出を用いて、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、tert-ブチル メチル((6-(ピリジン-4-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c]オキセピン-1-イル)メチル)カルバメート(1.42g、純度:98%、収率:72%)を黄色の油状物として得た。MS (ESI): m/z 369.2 [M + H]+、1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.65 (d, J = 4.8 Hz, 2 H), 7.23-7.12 (m, 5 H), 4.95 (s, 1 H), 4.15-3.76 (m, 3 H), 3.55-3.37 (m, 1 H), 3.04-2.96 (m, 4 H), 2.82-2.71 (m, 1 H), 1.89 (s, 1 H), 1.63 (s, 1 H), 1.44 (s, 9 H)。
N-メチル-1-(6-(ピリジン-4-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c]オキセピン-1-イル)メタンアミン(24-3)
tert-ブチル メチル((6-(ピリジン-4-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c]オキセピン-1-イル)メチル)カルバメート(1100mg、2.98mmol)のメタノール(10mL)中の溶液に、3M 塩化水素/メタノール(7.9mL、23.8mmol)を加えた。反応液を環境温度で6時間攪拌した。濾液を真空で濃縮した。残留物を20mLの水に溶解し、pH~9まで7N NaOHで塩基性にし、酢酸エチル(5x60mL)で抽出した。有機層を飽和NaCl水溶液(25mL)で洗浄した。有機層を合わせて、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、目的の化合物(697mg、純度:99%、収率:87%)を得た。MS (ESI): m/z 269.2 [M+H]+。
rel-(R)-tert-ブチル (6-(ピリジン-4-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c]オキセピン-1-イル)メチルカルバメート(24-4)およびrel-(S)-tert-ブチル (6-(ピリジン-4-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c]オキセピン-1-イル)メチルカルバメート(24-5)
ラセミ体のtert-ブチル (6-(ピリジン-4-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c]オキセピン-1-イル)メチルカルバメート(1.1g、3.10mmol)を、カラム:SC 20x250mm、10μm(Daicel)および移動相:CO2/メタノール(0.2%メタノールのアンモニア)=70/30を用いて、分取SFCによって、そのエナンチオマー、rel-(R)-tert-ブチル (6-(ピリジン-4-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c]オキセピン-1-イル)メチルカルバメートおよびrel-(S)-tert-ブチル (6-(ピリジン-4-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c]オキセピン-1-イル)メチルカルバメートに分離した。流速は80g/分であり、背圧は100barであり、スタック注入のサイクル時間は5分である。rel-(R)-tert-ブチル (6-(ピリジン-4-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c]オキセピン-1-イル)メチルカルバメート(401mg、収率:36%、保持時間 3.01分)を黄色の固形物として、rel-(S)-tert-ブチル (6-(ピリジン-4-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c]オキセピン-1-イル)メチルカルバメート(387mg、収率:35%、保持時間 3.77分)を黄色の固形物として得た。
rel-(R)-N-メチル-1-(6-(ピリジン-4-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c]オキセピン-1-イル)メタンアミン(化合物148)およびrel-(S)-N-メチル-1-(6-(ピリジン-4-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c]オキセピン-1-イル)メタンアミン(化合物149)
ラセミ体のN-メチル-1-(6-(ピリジン-4-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c]オキセピン-1-イル)メタンアミン(697mg、2.59mmol)を、カラム:OD 20x250mm、10μm(Daicel)および移動相:n-Hex(0.1%DEA):EtOH(0.1%DEA)=9:1を用いて、分取SFCによって、rel-(R)-N-メチル-1-(6-(ピリジン-4-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c]オキセピン-1-イル)メタンアミンおよびrel-(S)-N-メチル-1-(6-(ピリジン-4-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c]オキセピン-1-イル)メタンアミンに分離した。流速は80g/分であり、背圧は100barであり、スタック注入のサイクル時間は14.0分であった。rel-(R)-N-メチル-1-(6-(ピリジン-4-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c]オキセピン-1-イル)メタンアミン(300mg、収率:43%、保持時間 7.442分)を淡黄色の油状物として、rel-(S)-N-メチル-1-(6-(ピリジン-4-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c]オキセピン-1-イル)メタンアミン(300mg、収率:43%、保持時間 9.033分)を黄色の油状物として得た。
rel-(R)-(6-(ピリジン-4-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c]オキセピン-1-イル)メタンアミン(化合物150)
rel-(R)-tert-ブチル ((6-(ピリジン-4-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c]オキセピン-1-イル)メチル)カルバメート(390mg、1.10mmol)の、6mLのメタノール中の混合物に、3M HClのメタノール溶液を3mL加えた。混合物を室温で2時間攪拌した。次いで混合物を濃縮して、目的の化合物(334.4mg、純度:100%、収率:93%)を白色の固形物として得た。MS (ESI): m/z 255 [M + H]+、1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.96 (d, J = 6.5 Hz, 2 H), 8.42 (s, 3 H), 7.94 (d, J = 6.5 Hz, 2 H), 7.40-7.35 (m, 2 H), 7.30 (dd, J = 1.5/7.0 Hz, 1 H), 5.10 (dd, J = 2.5/10.5 Hz, 1 H), 4.17 (dd, J = 3.5/9.0 Hz, 1 H), 4.00-3.95 (m, 1 H), 3.40-3.33 (m, 2 H), 2.88-2.87 (m, 2 H), 1.73 (s, 2 H)。
rel-(S)-(6-(ピリジン-4-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c]オキセピン-1-イル)メタンアミン(化合物151)
rel-(S)-tert-ブチル ((6-(ピリジン-4-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c]オキセピン-1-イル)メチル)カルバメート(377mg、1.06mmol)の、6mLのメタノール中の混合物に、3M HClのメタノール溶液を3mL加えた。混合物を室温で2時間攪拌した。次いで混合物を濃縮して、目的の化合物を白色の固形物(330.2mg、純度:100%、収率:96%)として得た。MS (ESI): m/z 255 [M + H]+、1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.95 (d, J = 5.0 Hz, 2 H), 8.39 (s, 3 H), 7.92(d, J = 5.0 Hz, 2 H), 7.40-7.35 (m, 2 H), 7.30 (dd, J = 1.5/7.0 Hz, 1 H), 5.08 (d, J = 10.0 Hz, 1 H), 4.18 (dd, J = 3.5/9.0 Hz, 1 H), 4.00-3.94 (m, 1 H), 3.41-3.34 (m, 2 H), 2.88-2.87 (m, 2 H), 1.73 (s, 2 H)。
rel-(R)-(6-(ピリミジン-4-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c]オキセピン-1-イル)メタンアミン(化合物166)
表題の化合物を、4-ブロモピリミジンを2-ブロモピリジンに置き換えて、スキーム23に示される方法を用いて、白色の固形物として合成した(400mg、純度:100%、収率:81%)。MS (ESI): m/z 256 [M + H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.28 (s, 1 H), 8.89 (d, J = 4.8 Hz, 2 H), 8.35 (s, 3 H), 7.63 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 7.35-7.28 (m, 3 H), 5.06 (dd, J = 4.8/10.0 Hz, 1 H), 4.16-4.14 (m, 1 H), 3.98-3.91 (m, 1 H), 3.40-3.29 (m, 2 H), 3.06-3.02 (m, 1 H), 2.87-2.80 (m, 1 H), 1.73-1.72 (m, 2 H)。
rel-(S)-(6-(ピリミジン-4-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c]オキセピン-1-イル)メタンアミン(化合物167)
表題の化合物は、4-ブロモピリミジンを2-ブロモピリジンに置き換えて、スキーム23に示される方法を用いて、白色の固形物として合成した(410mg、純度:100%、収率:83%)。MS (ESI): m/z 256 [M + H]+、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.28 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.89 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 8.48 (s, 4 H), 7.63 (dd, J = 1.6/5.2 Hz, 1 H), 7.36-7.27 (m, 3 H), 5.06 (dd, J = 2.4/10.4 Hz, 1 H), 4.17-4.14 (m, 1 H), 3.97-3.91 (m, 1 H), 3.44-3.30 (m, 2 H), 3.07-3.01 (m, 1 H), 2.87-2.80 (m, 1 H), 1.76-1.66 (m, 2 H)。
rel-(R)-(6-(チアゾール-5-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c]オキセピン-1-イル)メタンアミン 塩酸塩(化合物170)
表題の化合物は、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)チアゾールをピリジン-4-イルボロン酸に置き換えて、スキーム24に示される方法を用いて、白色の固形物(358mg、純度:100%、収率:82%)として合成した。MS (ESI): m/z 261.1 [M + H]+、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.25 (s, 1 H), 8.38(s, 3 H), 7.87 (s, 1 H), 7.33-7.24 (m, 3 H), 6.87 (m, 3 H), 5.07 (dd, J = 2.4/10.0 Hz, 1 H), 4.16 (dd, J = 2.4/8.0 Hz, 1 H), 3.95 (td, J = 2.8/11.6 Hz, 1 H), 3.40-3.28 (m, 2 H), 3.08-3.03 (m, 1 H), 2.89-2.83 (m, 1 H), 1.77-1.64 (m, 2 H)。
rel-(S)-(6-(チアゾール-5-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c]オキセピン-1-イル)メタンアミン 塩酸塩(化合物171)
表題の化合物は、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)チアゾールをピリジン-4-イルボロン酸に置き換えて、スキーム24に示される方法を用いて、白色の固形物(358mg、純度:100%、収率:84%)として合成した。MS (ESI): m/z 261.1 [M + H]+、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.24 (s, 1 H), 9.00 (s, 1H), 8.36 (s, 3 H), 7.87 (s, 1 H), 7.33-7.24 (m, 3 H), 5.06 (dd, J = 2.8/10.4 Hz, 1 H), 4.16 (dd, J = 2.4/12.0 Hz, 1 H), 3.95 (td, J = 2.4/11.6 Hz, 1 H), 3.42-3.28 (m, 2 H), 3.08-3.03 (m, 1 H), 2.89-2.83 (m, 1 H), 1.77-1.65 (m, 2 H)。
rel-(R)-(5-フェニルイソクロマン-1-イル)メタンアミン 塩酸塩(化合物130)
表題の化合物は、フェニルボロン酸をピリジン-3-イル-ボロン酸に置き換えて、スキーム7に記載される方法を用いて、白色の固形物として合成した。MS (ESI): m/z 240.2 [M + H]+、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.13 (s, 1 H), 7.48-7.44 (m, 2 H), 7.41-7.28 (m, 5 H), 7.19-7.18 (m, 1 H), 5.05 (d, J = 9.6 Hz,1 H), 4.02-3.97 (m, 1 H), 3.71-3.65 (m, 1 H), 3.44-3.43 (m, 1 H), 3.17-3.10 (m, 1 H), 2.81-2.74 (m, 1 H), 2.58-2.51 (m, 1 H)。
rel-(S)-(5-フェニルイソクロマン-1-イル)メタンアミン 塩酸塩(化合物131)
表題の化合物は、フェニルボロン酸をピリジン-3-イル-ボロン酸に置き換えて、スキーム7に記載される方法を用いて、白色の固形物として合成した。MS (ESI): m/z 240.2 [M+H]+、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.24 (s, 1 H), 7.47-7.44 (m, 2 H), 7.40-7.27 (m, 5 H), 7.19-7.17 (m, 1 H), 5.07 (d, J = 8.0 Hz,1 H), 4.01-3.96 (m, 1 H), 3.70-3.65 (m, 1 H), 3.43-3.41 (m, 1 H), 3.13 (bs, 1 H), 2.80-2.73 (m, 1 H), 2.58-2.51 (m, 1 H)。
rel-(R)-N-メチル-1-(5-フェニルイソクロマン-1-イル)メタンアミン 塩酸塩(化合物128)
表題の化合物は、rel-(R)-tert-ブチル ((5-フェニルイソクロマン-1-イル)メチル)カルバメートをrel-(R)-tert-ブチル ((7-(ピリジン-4-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)カルバメートに置き換えて、スキーム18に示される方法を用いて、白色の固形物として合成した。MS (ESI): m/z 254.2 [M + H]+、1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 7.46-7.43 (m, 2 H), 7.39-7.31 (m, 4 H), 7.25-7.20 (m, 2 H), 5.18 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 4.16-4.11 (m, 1 H), 3.77-3.71 (m, 1H), 3.67-3.63 (m, 1 H), 3.40-3.33 (m, 1 H), 2.96-2.88 (m, 1 H), 2.80 (s, 3 H), 2.59-2.53 (m, 1 H)。
rel-(S)-N-メチル-1-(5-フェニルイソクロマン-1-イル)メタンアミン 塩酸塩(化合物129)
表題の化合物は、rel-(S)-tert-ブチル ((5-フェニルイソクロマン-1-イル)メチル)カルバメートをrel-(R)-tert-ブチル ((7-(ピリジン-4-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)カルバメートに置き換えて、スキーム18に示される方法を用いて、白色の固形物として合成した。MS (ESI): m/z 254.2 [M + H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.35 (bs, 1 H), 8.81 (bs, 1H), 7.47-7.44 (m, 2 H), 7.40-7.32 (m, 4 H), 7.26 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.18 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 5.19 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.021-3.97 (m, 1 H), 3.72-3.66 (m, 1H), 3.56-3.51 (m, 1 H), 3.31-3.23 (m, 1 H), 2.79-2.72 (m, 1 H), 2.61 (t, J = 5.2 Hz, 3 H), 2.60-2.53 (m, 1 H)。
rel-(R)-N-メチル-1-(6-(チアゾール-5-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c]オキセピン-1-イル)メタンアミン 塩酸塩(化合物168)
表題の化合物は、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)チアゾールをピリジン-4-イル-ボロン酸に置き換えて、炭酸セシウムを炭酸ナトリウムに置き換えて、スキーム24に示される方法を用いて、黄色の固形物として合成した。MS (ESI): m/z 275.1 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.60 (s, 1 H), 9.23 (s, 1 H), 8.75 (s, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.34-7.27 (m, 2 H), 7.24-7.22 (m, 1 H), 5.19 (dd, J = 4.4/9.2 Hz, 1 H), 4.17 (dd, J = 2.4/12 Hz, 1 H), 3.97 (td, J = 2.8/11.6 Hz, 1 H), 3.55-3.45 (m, 2 H), 3.09-3.04 (m, 1 H), 2.91-2.85 (m, 1 H), 2.65 (t, J = 5.6 Hz, 3H), 1.78-1.63 (m, 2H)。
rel-(S)-N-メチル-1-(6-(チアゾール-5-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c]オキセピン-1-イル)メタンアミン 塩酸塩(化合物169)
表題の化合物は、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)チアゾールをピリジン-4-イル-ボロン酸に置き換えて、炭酸セシウムを炭酸ナトリウムに置き換えて、スキーム24に示される方法を用いて、黄色の固形物として合成した。MS (ESI): m/z 275.1 [M+H]+、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):): δ 9.60 (s, 1 H), 9.23 (s, 1 H), 8.75 (s, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.34-7.27 (m, 2 H), 7.24-7.22 (m, 1 H), 5.19 (dd, J = 4.0 Hz, J = 9.2 Hz, 1 H), 4.17 (dd, J = 2.4 /12.0 Hz, 1 H), 3.97 (td, J = 3.2 /12.0 Hz, 1 H), 3.53-3.49 (m, 2 H), 3.09-3.04 (m, 1 H), 2.91-2.85 (m, 1 H), 2.65 (t, J = 5.2 Hz, 3 H), 1.79-1.62 (m, 2H)。
rel-(R)-N-メチル-1-(6-(ピリミジン-4-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c]オキセピン-1-イル)メタンアミン 塩酸塩(化合物164)
表題の化合物は、4-クロロピリミジンを4-ブロモピリジンに置き換えて、スキーム24に示される方法を用いて、黄色の固形物として合成した。 MS (ESI): m/z 270.1 [M+H]+、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.77 (s, 1 H), 9.31 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.92 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 8.80 (s, 1 H), 7.66 (dd, J = 1.2/5.2 Hz, 1 H) 7.37-7.33 (m, 2 H), 7.30-7.27 (m, 1 H), 5.24 (dd, J = 4.0 /9.6 Hz, 1 H), 4.16 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.02-3.95 (m, 1 H), 3.55-3.47 (m, 2 H), 3.08-3.04 (m, 1 H), 2.90-2.84 (m, 1 H), 2.65 (t, J = 4.2 Hz, 3 H), 1.75-1.74 (m, 2H)。
rel-(S)-N-メチル-1-(6-(ピリミジン-4-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c]オキセピン-1-イル)メタンアミン 塩酸塩(化合物165)
表題の化合物は、4-クロロピリミジンを4-ブロモピリジンに置き換えて、スキーム24に示される方法を用いて、黄色の固形物として合成した。 MS (ESI): m/z 270.1 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.66 (s, 1 H), 9.30 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 8.91 (d, J = 4.2 Hz, 1 H), 8.77 (s, 1 H), 7.65 (dd, J = 1.2 /4.6 Hz, 1 H) 7.37-7.33 (m, 2 H), 7.29-7.27 (m, 1 H), 5.22 (dd, J = 4.0 /9.2 Hz, 1 H), 4.18-4.15 (m, 1H), 4.01-3.95 (m, 1 H), 3.55-3.47 (m, 2 H), 3.08-3.04 (m, 1 H), 2.91-2.84 (m, 1 H), 2.65 (t, J = 4.2 Hz, 3 H), 1.75-1.74 (m, 2H)。
rel-(R)-N-((5-(ピリジン-4-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)エタナミン 塩酸塩(化合物66)
表題の化合物は、rel-(R)-tert-ブチル ((5-(ピリジン-4-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)カルバメートを(+/-)-tert-ブチル ((5-(ピリジン-4-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)カルバメートに置き換えて、スキーム19に示される方法を用いて、白色の固形物として合成した。MS (ESI): m/z 269.2 [M+H]+、H-NMR: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.49 (s, 1 H), 8.98 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 8.85 (s, 1 H), 8.08 (d, J = 6.4 Hz, 2 H), 7.50-7.46 (m, 2 H), 7.39-7.37 (m, 1 H), 5.28 (d, J = 9.2 Hz,1 H), 4.05-4.00 (m, 1 H), 3.75-3.69 (m, 1 H), 3.58-3.53 (m, 1 H), 3.28-3.21 (m, 1 H), 3.06-3.01 (m, 2 H), 2.89-2.83 (m, 1 H), 2.70-2.64 (m, 1 H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。
rel-(S)-N-((5-(ピリジン-4-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)エタナミン 塩酸塩(化合物67)
表題の化合物は、rel-(S)-tert-ブチル ((5-(ピリジン-4-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)カルバメートを(+/-)-tert-ブチル ((5-(ピリジン-4-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)カルバメートに置き換えて、スキーム19に示される方法を用いて、白色の固形物として合成した。MS (ESI): m/z 269.2 [M+H]+、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.56 (s, 1 H), 8.99 (d, J = 6.4 Hz, 2 H), 8.87 (s, 1 H), 8.11 (d, J = 6.4 Hz, 2 H), 7.51-7.46 (m, 2 H), 7.40-7.37 (m, 1 H), 5.29 (d, J = 9.2 Hz,1 H), 4.05-3.99 (m, 1 H), 3.75-3.69 (m, 1 H), 3.57-3.52 (m, 1 H), 3.29-3.21 (m, 1 H), 3.06-3.01 (m, 2 H), 2.90-2.83 (m, 1 H), 2.70-2.64 (m, 1 H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。
化合物105の合成
(S)-tert-ブチル メチル((5-(オキサゾール-2-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)カルバメート
(S)-tert-ブチル (5-ブロモイソクロマン-1-イル)メチル(メチル)カルバメート(1.0g、2.80mmol)のトルエン(4mL)中の溶液に、テトラ-キス(トリフェニルホスファン)パラジウム(485mg、420μmol)および2-(トリブチルスタンニル)オキサゾール(748mg、2.09mmol)を、N2雰囲気下、室温で加えた。N2雰囲気下、室温で10分間攪拌した後、密閉したバイアルをBiotage Smith Synthesisにおいて、130℃で2時間、マイクロ波照射した。得られた混合物を濃縮し、石油エーテル(100%)およびEtOAc(0%)から石油エーテル(90%)およびEtOAc(10%)の勾配溶出を用いて、順相HPLCによって精製し、(S)-tert-ブチル メチル((5-(オキサゾール-2-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)カルバメート(500mg、収率:69%)を無色の油状物として得た。MS (ESI): m/z 367 [M + Na]+。
(S)-N-メチル-1-(5-(オキサゾール-2-イル)イソクロマン-1-イル)メタンアミン ジヒドロクロライド(化合物105)
(S)-tert-ブチル メチル((5-(オキサゾール-2-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)カルバメート(480mg、1.39mmol)の4M HCl/EtOAc(20mL)中の溶液を、室温で2時間攪拌した。反応をLCMSによって追跡した。濃縮した後、残留物をEtOAc(2x5mL)で洗浄し、(S)-N-メチル-1-(5-(オキサゾール-2-イル)イソクロマン-1-イル)メタンアミン ジヒドロクロライド(330mg、収率:97%)を白色の固形物として得た。MS (ESI): m/z 245 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 8.04 (s, 1H), 7.89 (dd, J = 1.6/7.6 Hz, 1 H), 7.44-7.37 (m, 3H), 5.17 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 4.25-4.20 (m, 1 H), 3.85-3.79 (m, 1 H), 3.64-3.60 (m, 1H), 3.37-3.26 (m, 2H), 3.20-3.15 (m, 1H), 2.76 (s, 3H)。
化合物126および化合物127の合成
(R)-1-(5-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)イソクロマン-1-イル)-N-メチルメタンアミン ジヒドロクロライド(化合物126)
(R)-tert-ブチル (5-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)イソクロマン-1-イル)メチル(メチル)カルバメート(500mg、1.3mmol、1.0当量)のHCl/EA(20mL、3M)中の溶液を、室温で2時間攪拌した。混合物を濃縮し、(R)-1-(5-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)イソクロマン-1-イル)-N-メチルメタンアミン ジヒドロクロライド(300mg、収率:65%)を得た、 MS (ESI): m/z 269 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.28 (bs, 3H), 7.75 (bs, 2H), 7.47-7.42 (m, 2H), 7.33-7.31 (m, 1H), 5.11 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.04-3.98 (m, 1H), 3.73-3.67 (m, 1 H), 3.46-3.45 (m, 1H), 3.13-3.05 (m, 1 H), 2.90-2.82 (m, 1 H), 2.76 (s, 6 H), 2.68-2.62 (m, 1H)。
(R)-tert-ブチル (5-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)イソクロマン-1-イル)メチル(メチル)カルバメート
(R)-tert-ブチル (5-ブロモイソクロマン-1-イル)メチル(メチル)カルバメート(500mg、1.4mmol、1.0当量)のジオキサン/H2O(30mL、5:1)中の溶液に、2,6-ジメチルピリジン-4-イルボロン酸(423mg、2.8mmol、2.0当量)、K2CO3(580mg、4.2mmol、3.0当量)およびPd(PPh3)4(161mg、0.14mmol、0.1当量)を加え、次いで10時間還流して攪拌し、LC-MSによって追跡した。反応混合物を濃縮して乾燥させ、残留物をシリカゲルカラム(P.E:EA=3:1)によって精製し、(R)-tert-ブチル (5-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)イソクロマン-1-イル)メチル(メチル)カルバメート(500mg、収率:93%)を得た、MS (ESI): m/z 269 [M -100 + H]+。
(S)-tert-ブチル (5-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)イソクロマン-1-イル)メチル(メチル)カルバメート
(S)-tert-ブチル (5-ブロモイソクロマン-1-イル)メチル(メチル)カルバメート(500mg、1.4mmol、1.0当量)のジオキサン/H2O(30mL、5:1)中の溶液に、2,6-ジメチルピリジン-4-イルボロン酸(423mg、2.8mmol、2.0当量)、K2CO3(580mg、4.2mmol、3.0当量)およびPd(PPh3)4(161mg、0.14mmol、0.1当量)を加え、次いで10時間還流して攪拌し、LC-MSで追跡した。反応混合物を濃縮して乾燥させ、残留物をシリカゲルカラム(P.E:EA=3:1)によって精製し、(S)-tert-ブチル (5-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)イソクロマン-1-イル)メチル(メチル)カルバメートを得た(500mg、収率:93%), MS (ESI): m/z 269 [M -100 + H]+。
(S)-1-(5-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)イソクロマン-1-イル)-N-メチルメタンアミン ジヒドロクロライド(化合物127)
(S)-tert-ブチル (5-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)イソクロマン-1-イル)メチル(メチル)カルバメート(500mg、1.3mmol、1.0当量)のHCl/EA(20mL、3M)中の溶液を、室温で2時間攪拌した。混合物を濃縮し、(S)-1-(5-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)イソクロマン-1-イル)-N-メチルメタンアミン ジヒドロクロライドを得た(300mg、収率:65%), MS (ESI): m/z 269 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.28 (bs, 3H), 7.75 (bs, 2H), 7.47-7.42 (m, 2H), 7.33-7.31 (m, 1H), 5.11 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.04-3.98 (m, 1H), 3.73-3.67 (m, 1 H), 3.46-3.45 (m, 1H), 3.13-3.05 (m, 1 H), 2.90-2.82 (m, 1 H), 2.76 (s, 6 H), 2.68-2.62 (m, 1H)。
化合物124および化合物125の合成
(R)-tert-ブチル (5-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)イソクロマン-1-イル)メチル(メチル)カルバメート
(R)-tert-ブチル (5-ブロモイソクロマン-1-イル)メチル(メチル)カルバメート(500mg、1.4mmol、1.0当量)のジオキサン/H2O(30mL、5:1)中の溶液に、2,6-ジメチルピリジン-4-イルボロン酸(423mg、2.8mmol、2.0当量)、K2CO3(580mg、4.2mmol、3.0当量)、およびPd(PPh3)4(161mg、0.14mmol、0.1当量)を加え、次いで10時間還流して攪拌し、LC-MSで追跡した。混合物を濃縮し、次いでシリカゲルカラム(P.E:EA=3:1)によって精製し、(R)-tert-ブチル (5-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)イソクロマン-1-イル)メチル(メチル)カルバメートを得た(500mg、収率:93%), MS (ESI): m/z 283 [M -100 + H]+。
(R)-1-(5-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)イソクロマン-1-イル)-N-メチルメタンアミン ジヒドロクロライド(化合物124)
(R)-tert-ブチル (5-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)イソクロマン-1-イル)メチル(メチル)カルバメート(500mg、1.3mmol、1.0当量)のHCl/EA(20mL、3M)中の溶液を、室温で2時間攪拌し、LC-MSで追跡した。混合物を濃縮し、(R)-1-(5-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)イソクロマン-1-イル)-N-メチルメタンアミン ジヒドロクロライドを得た(500mg、収率:98%)。MS (ESI): m/z 283 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.43-9.30 (bs, 1 H), 8.97-8.80 (bs, 1 H), 7.77 (bs, 2 H), 7.49-7.44 (m, 2 H), 7.35-7.32 (m, 1 H), 5.24 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.05-3.99 (m, 1 H), 3.75-3.69 (m, 1 H), 3.59-3.53 (m, 1 H), 3.28-3.21 (m, 1 H), 2.90-2.73 (m, 7 H), 2.69-2.61 (m, 4 H)。
(S)-tert-ブチル (5-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)イソクロマン-1-イル)メチル(メチル)カルバメート
(S)-tert-ブチル (5-ブロモイソクロマン-1-イル)メチル(メチル)カルバメート(500mg、1.4mmol、1.0当量)のジオキサン/H2O(30mL、5:1)中の溶液に、2,6-ジメチルピリジン-4-イルボロン酸(423mg、2.8mmol、2.0当量)、K2CO3(580mg、4.2mmol、3.0当量)、およびPd(PPh3)4(161mg、0.14mmol、0.1当量)を加え、次いで10時間還流して攪拌し、LC-MSで追跡した。反応混合物を濃縮して乾燥させ、残留物をシリカゲルカラム(P.E:EA=3:1)によって精製し、(S)-tert-ブチル (5-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)イソクロマン-1-イル)メチル(メチル)カルバメートを得た(500mg、収率:93%),MS (ESI): m/z 283 [M -100 + H]+。
(S)-1-(5-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)イソクロマン-1-イル)-N-メチルメタンアミン ジヒドロクロライド(化合物125)
(S)-tert-ブチル (5-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)イソクロマン-1-イル)メチル(メチル)カルバメート(500mg、1.3mmol、1.0当量)のHCl/EA(20mL、3M)中の溶液を、室温で2時間攪拌し、LC-MSで追跡した。混合物を濃縮し、(S)-1-(5-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)イソクロマン-1-イル)-N-メチルメタンアミン ジヒドロクロライド(300mg、収率:65%)を得た。MS (ESI): m/z 283 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.32-9.17 (bs, 1 H), 8.91-8.76 (bs, 1 H), 7.75 (bs, 2 H), 7.49-7.42 (m, 2 H), 7.35-7.30 (m, 1 H), 5.22 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.05-3.99 (m, 1 H), 3.75-3.69 (m, 1 H) 、3.59-3.54 (m, 1 H), 3.28-3.21 (m, 1 H), 2.90-2.73 (m, 7 H), 2.69-2.61 (m, 4 H)
rel-(R)-N-((5-(ピリジン-4-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)シクロプロパンアミン 塩酸塩(化合物180)
rel-(R)-(5-(ピリジン-4-イル)イソクロマン-1-イル)メタンアミン(650mg、2.70mmol)のメタノール(3mL)中の溶液に、(1-エトキシシクロプロポキシ)トリメチルシラン(705mg、4.05mmol)、酢酸(162mg)およびナトリウムシアノボロハイドライド(339mg、5.40mmol)、4Aモレキュラー・シーブ(0.2g)を順に加え、得られた混合物を室温で3時間、および50℃で16時間攪拌した。冷却し、真空で濃縮した後、残留物をNaHCO3(水溶液、飽和)およびDCMに分配した。水層を分離して、DCMで抽出し、有機層を合わせて乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。粗生成物の精製(フラッシュカラムクロマトグラフィー、5%MeOH/DCM)によって、表題の化合物を淡黄色の固形物として得た(310mg、1.11mmol、収率41%)。MS (ESI): m/z 281.1 [M+H]+。rel-(R)-N-((5-(ピリジン-4-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)シクロプロパンアミン(200mg、713μmol)のメタノール(3mL)中の溶液に、3M 塩化水素/メタノール(0.71mL、2.13mmol)を加えた。反応液を環境温度で30分間攪拌した。混合物を濃縮し、凍結乾燥させて、rel-(R)-N-((5-(ピリジン-4-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)シクロプロパンアミン 塩酸塩(213mg、603μmol、収率84%)を黄色の油状物として得た。
MS (ESI): m/z 281.1 [M + H]+、1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 8.95 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 8.19 (d, J = 6.4 Hz, 2 H), 7.54-7.51 (m, 2 H), 7.47-7.44 (m, 1 H), 5.28 (dd, J = 2.0 Hz, J = 9.6 Hz, 1 H), 4.22-4.17 (m, 1 H), 3.84-3.77 (m, 2 H), 3.51-3.45 (m, 1 H), 3.12-3.06 (m, 1 H), 2.91-2.86 (m, 1 H), 2.69-2.65 (m, 1 H), 1.09-0.94 (m, 4 H)。
rel-(S)-N-((5-(ピリジン-4-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)シクロプロパンアミン 塩酸塩(化合物181)
rel-(S)-(5-(ピリジン-4-イル)イソクロマン-1-イル)メタンアミン(750mg、3.12mmol)のメタノール(2mL)中の溶液に、(1-エトキシシクロプロポキシ)トリメチルシラン(815mg、4.68mmol)、酢酸(3滴)、ナトリウムシアノボロハイドライド(392mg、6.24mmol)、4個のモレキュラー・シーブ(0.05g)を順次加えて、得られた混合物を室温で3時間、および50℃で16時間攪拌した。冷却し真空で濃縮した後、残留物をNaHCO3(水溶液、飽和)およびDCMに分配した。水層を分離して、DCMで抽出し、有機層を合わせて乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。粗生成物を精製(フラッシュカラムクロマトグラフィー、5%MeOH/DCM)して、表題の化合物を淡黄色の固形物として得た(330mg、1.17mmol、収率38%)。MS (ESI): m/z 281 [M+H]+。rel-(S)-N-((5-(ピリジン-4-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)シクロプロパンアミン(220mg、784μmol)のメタノール(3ml)中の溶液に、3M 塩化水素/メタノール(0.78mL、2.35mmol)を加えた。反応液を環境温度で30分間攪拌した。混合物を濃縮し、凍結乾燥させて、rel-(S)-N-((5-(ピリジン-4-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)シクロプロパンアミン 塩酸塩(223mg、631μmol、収率80%)を黄色の油状物として得た。MS (ESI): m/z 281.1 [M + H]+、1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 8.95 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 8.19 (d, J = 6.4 Hz, 2 H), 7.54-7.51 (m, 2 H), 7.48-7.44 (m, 1 H), 5.29 (dd, J = 2.0 Hz, J = 9.6 Hz, 1 H), 4.22-4.17 (m, 1 H), 3.84-3.77 (m, 2 H), 3.51-3.45 (m, 1 H), 3.14-3.06 (m, 1 H), 2.92-2.86 (m, 1 H), 2.69-2.64 (m, 1 H), 1.09-0.94 (m, 4 H)。
(R)-1-(5-(1H-イミダゾール-1-イル)イソクロマン-1-イル)-N-メチルメタンアミン 塩酸塩(化合物182)
密閉したチューブにおいて、(R)-tert-ブチル ((5-ブロモイソクロマン-1-イル)メチル)(メチル)カルバメート(900mg、2.52mmol)のNMP(10mL)中の溶液に、炭酸セシウム(821mg、2.52mmol)、1,10-フェナントロリン(90.8mg、504μmol)、1H-イミダゾール(514mg、7.56mmol)およびヨウ化銅(I)(95.9mg、504μmol)を加えた。反応混合物を110℃に加熱し、その温度で24時間攪拌した。冷却した混合物を濾過した。水(30mL)およびEtOAc(50mL)を濾液に加え、得られた二相性混合物を分液漏斗に移した。層を分離して、有機層を水(15mLx2)および飽和NaCl水溶液(15mL)で洗浄した。有機層を合わせて、無水Na
2SO
4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた油状物を、石油エーテル(100%)およびEtOAc(0%)からEtOAc(65%)および石油エーテル(35%)の勾配溶出を用いて、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、(R)-tert-ブチル ((5-(1H-イミダゾール-1-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)(メチル)カルバメート(735mg、2.14mmol、収率:85%)を黄色の油状物として得た。MS(ESI): m/z 344 [M + H]
+。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3): δ 7.59 (s, 1H), 7.38-7.30 (m, 2H), 7.21-7.16 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 5.05-5.02(m, 1H), 4.06-4.04 (m, 1H), 3.96-3.79 (m, 2H), 3.72-3.66 (m, 1H), 2.99-2.94 (m, 1H), 3.42-3.31 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.71-2.64 (m, 1H), 2.48-2.44 (m, 1H), 1.49 (s, 9H)。(R)-tert-ブチル ((5-(1H-イミダゾール-1-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)(メチル)カルバメート(700mg、2.03mmol)のEtOAc(5mL)中の溶液に、3M 塩化水素/酢酸エチル(4.03mL、12.1mmol)を加えた。反応液を環境温度で16時間攪拌した。混合物を濃縮して、(R)-1-(5-(1H-イミダゾール-1-イル)イソクロマン-1-イル)-N-メチルメタンアミン 塩酸塩(546mg、1.95mmol、収率:96%)を黄色の固形物として得た。キラルHPLC:カラム AS-H(250x4.6mm、5μm);移動相:n-ヘキサン(0.1%DEA):EtOH(0.1%DEA)=80:20;温度=40℃;流速=1.0mL/分;保持時間=5.460分;e.e値:100%。MS(ESI): m/z 244 [M + H]
+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.65 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.58-7.50 (m, 3H), 5.29 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.07-4.02 (m, 1H), 3.78-3.72 (m, 1H), 3.62-3.57 (m, 1H), 3.27-3.16 (m, 1H), 2.74-2.67 (m, 1H), 2.63-2.53 (m, 1H), 2.51 (s, 3H).
スキーム25
tert-ブチル (5-(2-ブロモアセチル)イソクロマン-1-イル)メチルカルバメート(25-2)
tert-ブチル ((5-アセチルイソクロマン-1-イル)メチル)カルバメート(10.0g、32.6mmol)のジクロロメタン(160mL)およびメタノール(80mL)中の溶液に、テトラブチルアンモニウム トリブロマイド(17.2g、36.0mmol)を0℃で加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。混合物をジクロロメタン(1000mL)で抽出し、H2O(300mL)およびブライン(300mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空で濃縮した。粗製物質を、二炭酸ジ-tert-ブチルのDCM中の溶液に0℃で加えた。トリエチルアミン(13.2g、130.4mmol)を加えて、混合物を12時間攪拌した。水を加え、混合物をDCMで抽出した。有機層を合わせて、中性になるまで水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空で濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(10-20%酢酸エチル/P.E)によって精製した(5.2g、収率:42%)。MS (ESI): m/z 407 [M + Na]+。
tert-ブチル (5-(オキサゾール-4-イル)イソクロマン-1-イル)メチルカルバメート(25-4)
tert-ブチル ((5-(2-ブロモアセチル)イソクロマン-1-イル)メチル)カルバメート(5.2g、13.5mmol)のホルムアミド(15mL)中の溶液を、110℃で2時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、水で希釈した。これを酢酸エチル(120mLx3)で抽出した。有機層を合わせて、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(10-20%酢酸エチル/P.E)によって精製し、純粋な物質を得た(700mg、収率=15%)。MS (ESI): m/z 353 [M + Na]+。
(R)-tert-ブチル (5-(オキサゾール-4-イル)イソクロマン-1-イル)メチルカルバメート(25-6)および(S)-tert-ブチル (5-(オキサゾール-4-イル)イソクロマン-1-イル)メチルカルバメート(25-8)
ラセミ混合物(25-4)(700mg)を、キラルHPLC{カラム:OJ 20*250mm、10um(Daicel)および移動相:CO2/IPA(0.2%メタノールのアンモニア)=85/15}によって分離し、(R)-tert-ブチル (5-(オキサゾール-4-イル)イソクロマン-1-イル)メチルカルバメート(300mg、収率:43%、保持時間 1.84分、ee:100%)を油状物として、(S)-tert-ブチル (5-(オキサゾール-4-イル)イソクロマン-1-イル)メチルカルバメート(300mg、収率:43%、保持時間 1.24分、ee:100%)を油状物として得た。
(R)-(5-(オキサゾール-4-イル)イソクロマン-1-イル)メタンアミン HCl塩(化合物100)
(R)-tert-ブチル (5-(オキサゾール-4-イル)イソクロマン-1-イル)メチルカルバメート(300mg、0.91mmol)の、1mLのメタノール中の溶液に、3N HCl溶液(3mL、9.1mmol)を0℃で加えた。反応液を0℃で3時間攪拌した。溶媒を蒸発させた後、粗製物質を酢酸エチルで洗浄し、真空で乾燥させて、目的の化合物(200mg、収率:73%)の塩酸塩を白色の固形物として得た。キラルHPLC:カラム IG 4.6*100mm、5um;移動相:MeOH(0.2%メタノールのアンモニア);温度=40.5℃;流速=0.8mL/分;保持時間=2.73分;エナンチオ純度:100%ee。MS (ESI): m/z 231 [M-HCl+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.52 (s, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 8.20 (bs, 3 H), 7.73 (d, J =7.6 Hz, 1 H), 7.37-7.28 (m, 2 H), 5.06 (d, J =7.6 Hz, 1 H), 4.13-4.08 (m, 1 H), 3.81-3.75 (m, 1 H), 3.45-3.40 (m, 1 H), 3.17-3.10 (m, 1 H), 3.00-2.96 (m, 1 H), 2.94-2.80 (m, 1 H)。
(S)-(5-(オキサゾール-4-イル)イソクロマン-1-イル)メタンアミン HCl塩(化合物101)
(S)-tert-ブチル (5-(オキサゾール-4-イル)イソクロマン-1-イル)メチルカルバメート(300mg、0.91mmol)の、1mLのメタノール中の溶液に、3N HCl溶液(3mL、9.1mmol)を0℃で加えた。反応液を0℃で3時間攪拌した。溶媒を蒸発させた後、粗製物質を酢酸エチルで洗浄し、真空で乾燥させて、目的の化合物(200mg、収率:73%)の塩酸塩を白色の固形物として得た。キラルHPLC:カラム IG 4.6*100mm、5um;移動相:MeOH(0.2%メタノールのアンモニア);温度=39.3℃;流速=0.8mL/分;保持時間=3.44分;エナンチオ純度:100%ee。MS (ESI): m/z 231 [M-HCl+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.52 (s, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 8.21 (bs, 3 H), 7.73 (d, J =7.2 Hz, 1 H), 7.37-7.28 (m, 2 H), 5.06 (d, J =7.6 Hz, 1 H), 4.13-4.08 (m, 1 H), 3.81-3.75 (m, 1 H), 3.44-3.40 (m, 1 H), 3.17-3.10 (m, 1 H), 3.00-2.94 (m, 1 H), 2.85-2.80 (m, 1 H)。
tert-ブチル (5-アセチルイソクロマン-1-イル)メチル(メチル)カルバメート(25-1)
tert-ブチル ((5-ブロモイソクロマン-1-イル)メチル)(メチル)カルバメート(15.0g、42.0mmol)の1,4-ジオキサン(160mL)中の溶液に、ジクロロパラジウム;ビス(トリフェニルホスファン)(884mg、1.26μmol)およびトリブチル(1-エトキシビニル)スタンナン(16.7g、46.2mmol)を加え、90℃で一晩攪拌した。室温に冷却した後、反応液を酢酸エチル(400mL)で処理し、15%クエン酸水溶液(2x200mL)、H2O(200mL)およびブライン(200mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させて、真空で濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(10-20%酢酸エチル/P.E)で精製し、表題の化合物を得た(9.6g、収率:72%)。MS (ESI): m/z 342 [M + Na]+。
tert-ブチル (5-(2-ブロモアセチル)イソクロマン-1-イル)メチル(メチル)カルバメート(25-3)
tert-ブチル ((5-アセチルイソクロマン-1-イル)メチル)(メチル)カルバメート(6.3g、19.7mmol)の、ジクロロメタン(80mL)およびメタノール(40mL)中の溶液に、テトラブチルアンモニウム トリブロマイド(9.49g、19.7mmol)を0℃で加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。混合物をジクロロメタン(500mL)で抽出し、H2O(100mL)およびブライン(100mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空で濃縮した。粗製物質を二炭酸ジ-tert-ブチルおよびDIPEA(5.09g、39.4mmol)のCH2Cl2中の溶液に0℃で加えた。混合物を12時間攪拌した。水を加え、混合物をCH2Cl2で抽出した。有機層を合わせて、中性になるまで水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空で濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(10-20%酢酸エチル/P.E)によって精製し、純粋な物質を得た(5.0g、収率:64%)。MS (ESI): m/z 420 [M + Na]+
tert-ブチル メチル((5-(オキサゾール-4-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)カルバメート(25-5)
tert-ブチル ((5-(2-ブロモアセチル)イソクロマン-1-イル)メチル)(メチル)カルバメート(4.6g、11.4mmol)のホルムアミド(10mL)中の溶液を、110℃で2時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、水で希釈した。混合物を酢酸エチル(120mLx3)で抽出し、有機層を合わせて、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(10-20%酢酸エチル/P.E)で精製し、純粋な物質を得た(1.1g、収率=27%)。MS (ESI): m/z 367 [M + Na]+。
(R)-tert-ブチル メチル((5-(オキサゾール-4-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)カルバメート(25-7)および(S)-tert-ブチル メチル((5-(オキサゾール-4-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)カルバメート(25-9)
ラセミ混合物(25-5)(1.1g)を、キラルHPLC{カラム:IC 20*250mm、10um(Daicel)および移動相:CO2/IPA CO2/EtOH(1%メタノールのアンモニア)=80/20}によって分離し、(R)-tert-ブチル メチル((5-(オキサゾール-4-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)カルバメート(380mg、収率:34%、保持時間 2.21分、ee:100%)を油状物として、(S)-tert-ブチル メチル((5-(オキサゾール-4-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)カルバメート(350mg、収率:32%、保持時間 3.11分、ee:100%)を油状物として得た。
(R)-N-メチル-1-(5-(オキサゾール-4-イル)イソクロマン-1-イル)メタンアミン HCl塩(化合物102)
(R)-tert-ブチル メチル((5-(オキサゾール-4-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)カルバメート(380mg、1.1mmol)の、1mLのメタノール中の溶液に、3N HCl溶液(4mL、11.0mmol)を0℃で加えた。反応液を0℃で3時間攪拌した。溶媒を蒸発させた後、粗製物質を酢酸エチルで洗浄し、真空で乾燥させ、目的の化合物(300mg、収率:72%)の塩酸塩を白色の固形物として得た。キラルHPLC:カラム AY-H 4.6*100mm、5um;移動相:EtOH(1%メタノールのアンモニア);温度=40.1℃;流速=1mL/分;保持時間=1.22分;エナンチオ純度:100%ee。MS (ESI): m/z 245 [M-HCl+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.26 (bs, 1 H), 8.78 (bs, 1 H), 8.52 (s, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 7.73 (d, J =7.2 Hz, 1 H), 7.36 (t, J =7.6 Hz, 1 H), 7.26 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 5.18 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.08-4.12 (m, 1 H), 3.77-3.83 (m, 1 H), 3.51-3.55 (m, 1 H), 3.23-3.28 (m, 1 H), 2.94-3.01 (m, 1 H), 2.81-2.86 (m, 1 H), 2.61 (t, J = 5.2 Hz, 3 H)。
(S)-N-メチル-1-(5-(オキサゾール-4-イル)イソクロマン-1-イル)メタンアミン HCl塩(化合物103)
(S)-tert-ブチル メチル((5-(オキサゾール-4-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)カルバメート(350mg、1.0mmol)の1mLのメタノール中の溶液に、3N HCl溶液(3mL、10.0mmol)を0℃で加えた。反応液を0℃で3時間攪拌した。溶媒を蒸発させた後、粗製物質を酢酸エチルで洗浄し、真空で乾燥させて、目的の化合物(300mg、収率:78%)の塩酸塩を白色の固形物として得た。キラルHPLC:カラム AY-H 4.6*100mm、5um;移動相:EtOH(1%メタノールのアンモニア);温度=40.1℃;流速=1mL/分;保持時間=2.40分;エナンチオ純度:100%ee。MS (ESI): m/z 245 [M-HCl+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.46 (bs, 1 H), 8.83 (bs, 1 H), 8.52 (s, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.33-7.37 (m, 1 H), 7.26 (d, J =7.6 Hz, 1 H), 5.21 (d, J =9.2 Hz, 1 H), 4.07-4.12 (m, 1 H), 3.76-3.82 (m, 1 H), 3.50-3.55 (m, 1 H), 3.21-3.29 (m, 1 H), 2.93-3.00 (m, 1 H), 2.80-2.86 (m, 1 H), 2.61 (t, J = 5.2 Hz, 3 H)。
(R)-tert-ブチル (5-ブロモイソクロマン-1-イル)メチルカルバメート(26-1)および(S)-tert-ブチル (5-ブロモイソクロマン-1-イル)メチルカルバメート(26-2)
{機器:SFC-80(Thar、Waters)カラム:AD 20*250mm、10um(Daicel)、移動相:CO2/EtOH(1%メタノールのアンモニア)=87/13}によって、粗製tert-ブチル N-[(5-ブロモ-3,4-ジヒドロ-1H-2-ベンゾピラン-1-イル)メチル]カルバメート(7-2)(6000mg)を2つのキラルピークに分離し、(R)-tert-ブチル (5-ブロモイソクロマン-1-イル)メチルカルバメート(2700mg、収率 45%、ee:100%、保持時間 1.82分)を白色の固形物として、(S)-tert-ブチル (5-ブロモイソクロマン-1-イル)メチルカルバメート(2200mg、収率 36%、ee:100%、保持時間 2.62分)を白色の固形物として得た。
(R)-tert-ブチル ((5-ブロモイソクロマン-1-イル)メチル)(メチル)カルバメート(26-3)
(R)-tert-ブチル ((5-ブロモイソクロマン-1-イル)メチル)カルバメート(900mg、2.62mmol)のTHF(15mL)中の溶液に、0℃で、水素化ナトリウム(156mg、5.24mmol)を加えた。混合物を室温で15分間攪拌した。ヨードメタン(1.11g、7.86mmol)を加えた。反応液を環境温度で16時間攪拌した。水(10mL)およびEA(20mL)を反応容器に加え、得られた二相性混合物を分液漏斗に移した。層を分離し、有機層を飽和NaCl水溶液(15mL)で洗浄した。有機層を合わせて、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた油状物を、石油エーテル(100%)からEtOAc(35%)および石油エーテル(65%)の勾配溶出を用いて、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、(R)-tert-ブチル ((5-ブロモイソクロマン-1-イル)メチル)(メチル)カルバメート(744mg、2.09mmol、収率82.6%)を黄色の油状物として得た。MS (ESI): m/z 256 [M-100]+。
(S)-tert-ブチル ((5-ブロモイソクロマン-1-イル)メチル)(メチル)カルバメート(26-4)
(S)-tert-ブチル ((5-ブロモイソクロマン-1-イル)メチル)カルバメート(900mg、2.62mmol)のTHF(15mL)中の溶液に、0℃で、水素化ナトリウム(156mg、5.24mmol)を加えた。混合物を室温で15分間攪拌した。次いでヨードメタン(1.11g、7.86mmol)を加えた。反応液を環境温度で16時間攪拌した。水(10mL)およびEA(20mL)を反応容器に加え、得られた二相性混合物を分液漏斗に移した。層を分離し、有機層を飽和NaCl水溶液(15mL)で洗浄した。有機層を合わせて、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた油状物を、石油エーテル(100%)からEtOAc(35%)および石油エーテル(65%)の勾配溶出を用いて、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、(S)-tert-ブチル ((5-ブロモイソクロマン-1-イル)メチル)(メチル)カルバメート(700mg、1.96mmol、収率74.8%)を黄色の油状物として得た。MS (ESI): m/z 256 [M-100]+
(R)-tert-ブチル (5-(1H-ピラゾール-1-イル)イソクロマン-1-イル)メチル(メチル)カルバメート(26-5)
(R)-tert-ブチル ((5-ブロモイソクロマン-1-イル)メチル)(メチル)カルバメート(1.3g、3.66mmol)の1,4-ジオキサン(20mL)中の溶液に、N2雰囲気下、室温で、1H-ピラゾール(750mg、11.00mmol)、CuI(350mg、1.84mmol)、炭酸セシウム(2.39g、7.32mmol)およびN,N’-ジメチル-1,2-エタンジアミン(323mg、3.67mmol)を加えた。次いで、N2雰囲気下、混合物を110℃で2日間攪拌した。室温に冷却した後、残留物を濾過し、濾液を濃縮した。得られた混合物を、石油エーテル(100%)およびEtOAc(0%)から石油エーテル(80%)およびEtOAc(20%)の勾配溶出を用いて、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、(R)-tert-ブチル 5-(1H-ピラゾール-1-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)(メチル)カルバメート(600mg、収率:48%)を無色の油状物として得た。MS (ESI): m/z 244, 288, 366 [M-100+1, M-56+1, M+Na]+。
(S)-tert-ブチル (5-(1H-ピラゾール-1-イル)イソクロマン-1-イル)メチル(メチル)カルバメート(26-6)
(S)-tert-ブチル ((5-ブロモイソクロマン-1-イル)メチル)(メチル)カルバメート(900mg、2.54mmol)の1,4-ジオキサン(20mL)中の溶液に、N2雰囲気下、室温で、1H-ピラゾール(518mg、7.62mmol)、CuI(241mg、1.27mmol)、炭酸セシウム(1.66g、5.08mmol)およびN,N’-ジメチル-1,2-エタンジアミン(224mg、2.54mmol)を加えた。次いで混合物をN2雰囲気下、110℃で2日間攪拌した。室温に冷却した後、残留物を濾過し、濾液を濃縮した。得られた混合物を、石油エーテル(100%)およびEtOAc(0%)から石油エーテル(80%)およびEtOAc(20%)の勾配溶出を用いて、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、(S)-tert-ブチル ((5-(1H-ピラゾール-1-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)(メチル)カルバメート(360mg、収率:40%)を無色の油状物として得た。MS (ESI): m/z 244, 288, 366 [M-100+1, M-56+1, M+Na]+。
(R)-1-(5-(1H-ピラゾール-1-イル)イソクロマン-1-イル)-N-メチルメタンアミン(化合物186)
(R)-tert-ブチル (5-(1H-ピラゾール-1-イル)イソクロマン-1-イル)メチル(メチル)カルバメート(600mg、1.74mmol)のEtOAc(20mL)中の溶液に、HCl/EA(4M、10mL)を0℃で加えた。反応液を環境温度で4時間攪拌した。完了した後、溶媒を留去し、残留物をEtOAc(2x10mL)で洗浄し、目的の化合物(450mg、収率:82%)の塩酸塩を白色の固形物として得た。キラルHPLC:カラム:AY-H(250x4.6mm、5um;移動相:n-ヘキサン(0.1%DEA):EtOH(0.1%DEA)=80:20;温度=40℃;流速=1.0mL/分;保持時間=18.67分;エナンチオ純度:100%ee。MS (ESI): m/z 244 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ: 8.13 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.53-7.45 (m, 3H), 6.74 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 5.24-5.22 (m, 1H), 4.22-4.17 (m, 1H), 3.83-3.78 (m, 1H), 3.73-3.70 (m, 1H), 3.42-3.38 (m, 1H), 2.93-2.87 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.48-2.44 (m, 1H)。
(S)-1-(5-(1H-ピラゾール-1-イル)イソクロマン-1-イル)-N-メチルメタンアミン(化合物187)
(S)-tert-ブチル (5-(1H-ピラゾール-1-イル)イソクロマン-1-イル)メチル(メチル)カルバメート(2)(360mg、1.04mmol)のEtOAc(20mL)中の溶液に、HCl/EA(4M、10mL)を0℃で加えた。反応液を環境温度で4時間攪拌した。完了した後、溶媒を留去し、残留物をEtOAc(2x10mL)で洗浄し、目的の化合物(2、230mg、収率:70%)の塩酸塩を白色の固形物として得た。キラルHPLC:カラム:AY-H(250x4.6mm、5um;移動相:n-ヘキサン(0.1%DEA):EtOH(0.1%DEA)=80:20;温度=40℃;流速=1.0mL/分;保持時間=23.18分;エナンチオ純度:100%ee。MS (ESI): m/z 244 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.95-7.94 (m, 1H), 7.86-7.85 (m, 1H), 7.45-7.35 (m, 3H), 6.59 (m, 1H), 5.16-5.15 (m, 1H), 4.15-4.11 (m, 1H), 3.76-3.71 (m, 1H), 3.65-3.62 (m, 1H), 3.36-3.32 (m, 1H), 2.89-2.82 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.43-2.38 (m, 1H)。
(R)-tert-ブチル (5-ブロモイソクロマン-1-イル)メチル((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)カルバメート(27-1)
(R)-tert-ブチル ((5-ブロモイソクロマン-1-イル)メチル)カルバメート(2.0g、5.84mol)のDMF(20mL)中の溶液に、N2雰囲気下、0℃で水素化ナトリウム(463mg、11.6mmol)を加えた。室温で30分間攪拌した後、SEMCl(1.93g、11.6mmol)を混合物に加え、室温で2時間攪拌した。反応をLCMSで追跡した。反応が完了した後、H2O(20mL)を加えて反応を停止させた。得られた混合物をDCM(2x20mL)で抽出した。有機層を合わせて、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた混合物を、石油エーテル(100%)およびEtOAc(0%)から石油エーテル(90%)およびEtOAc(10%)の勾配溶出を用いて、順相HPLCによって精製し、(R)-tert-ブチル((5-ブロモイソクロマン-1-イル)メチル)((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)カルバメート(2.20g、収率:80%)を無色の油状物として得た。MS (ESI): m/z 494、496 [M + Na]+。
(S)-tert-ブチル (5-ブロモイソクロマン-1-イル)メチル((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)カルバメート(27-2)
(S)-tert-ブチル ((5-ブロモイソクロマン-1-イル)メチル)カルバメート(2.0g、5.84mmol)のDMF(10mL)中の溶液に、水素化ナトリウム(580mg、14.5mmol)を0℃で加えた。室温で30分間攪拌した後、SEMCl(2.41g、14.5mmol)を混合物に加え、室温で2時間攪拌した。水(20mL)を反応容器に加え、得られた混合物をEtOAc(2x20mL)で抽出した。有機層を合わせて、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた混合物を、石油エーテル(100%)およびEtOAc(0%)から石油エーテル(95%)およびEtOAc(5%)の勾配溶出を用いて、順相HPLCによって精製し、(S)-tert-ブチル ((5-ブロモイソクロマン-1-イル)メチル)((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)カルバメート(2.30g、4.86mmol)を無色の油状物として得た。MS (ESI): m/z 494、496 [M + Na]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.45-7.42 (m, 1H), 7.24-7.03 (m, 2 H), 5.07-4.97 (m, 2 H), 4.77-4.66 (m, 1 H), 4.11-4.08 (m, 1 H), 3.81-3.65 (m, 2 H), 3.52-3.44 (m, 3 H), 2.82-2.79 (m, 2 H), 1.50 (s, 9 H), 0.94-0.85 (m, 2 H), 0.00 (s, 9 H)。
(R)-tert-ブチル (5-(1H-ピラゾール-1-イル)イソクロマン-1-イル)メチル((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)カルバメート(27-3)
(R)-tert-ブチル ((5-ブロモイソクロマン-1-イル)メチル)((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)カルバメート(1.0g、2.12mmol)の1,4-ジオキサン(30mL)中の溶液の密閉したチューブに、1H-ピラゾール(432mg、6.36mmol)、CuI(200mg、1.06mmol)、炭酸セシウム(1.38g、4.24mmol)、およびN,N’-ジメチル-1,2-エタンジアミン(187mg、2.12mmol)を、N2雰囲気下、室温で加えた。N2雰囲気下、室温で10分間攪拌した後、チューブを110℃で3日間加熱した。反応液をTLCで追跡した。室温に冷却した後、混合物を濾過した。濾液を濃縮し、石油エーテル(100%)およびEtOAc(0%)から石油エーテル(90%)およびEtOAc(10%)の勾配溶出を用いて、順相HPLCによって精製し、(R)-tert-ブチル((5-(1H-ピラゾール-1-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)カルバメート(560mg、収率:49%)を無色の油状物として得た。MS (ESI): m/z 482 [M + Na]+。
(S)-tert-ブチル (5-(1H-ピラゾール-1-イル)イソクロマン-1-イル)メチル((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)カルバメート(27-4)
(S)-tert-ブチル ((5-ブロモイソクロマン-1-イル)メチル)((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)カルバメート(1.0g、2.12mmol)の1,4-ジオキサン(30mL)中の溶液の密閉したチューブに、1H-ピラゾール(432mg、6.36mmol)、CuI(200mg、1.06mmol)、炭酸セシウム(1.38g、4.24mmol)およびN,N’-ジメチル-1,2-エタンジアミン(187mg、2.12mmol)を、N2雰囲気下、室温で加えた。次いで、混合物を110℃で3日間攪拌した。濃縮した後、得られた混合物を、石油エーテル(100%)およびEtOAc(0%)から石油エーテル(90%)およびEtOAc(10%)の勾配溶出を用いて、順相HPLCによって精製し、(S)-tert-ブチル ((5-(1H-ピラゾール-1-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)カルバメート(550mg、収率:56%)を無色の油状物として得た。MS (ESI): m/z 482 [M + Na]+。
(R)-(5-(1H-ピラゾール-1-イル)イソクロマン-1-イル)メタンアミン 塩酸塩(化合物188)
(R)-tert-ブチル ((5-(1H-ピラゾール-1-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)カルバメート(500mg、1.08mmol)のEA(5mL)中の溶液に、4N HCl/EA(10mL)を室温で加えた。次いで、混合物を室温で3時間攪拌した。得られた混合物を濃縮し、残留物をEA(2x10mL)で洗浄し、粗生成物を得た。キラルHPLCによる精製によって、白色の固形物(300mg、収率:82%)を得た。キラルHPLC:カラム:AY-H(100x4.6mm、5um;移動相:MeOH(0.2%メタノールのアンモニア);温度=40℃;CO2流速=3.6mL/分;共溶媒 流速=0.4mL/分;共溶媒%10;総流量:4;保持時間=3.27分;エナンチオ純度:98% ee。MS (ESI): m/z 230 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.06-7.90 (m, 2H), 7.47-7.42 (m, 3H), 6.69-6.65 (m, 1H), 5.14 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.20-4.15 (m, 1H), 3.81-3.76 (m, 1H), 3.63-3.60 (m, 1H), 3.29-3.26 (m, 1H), 2.94-2.86 (m, 1H), 2.47-2.42 (m, 1H)。
(S)-(5-(1H-ピラゾール-1-イル)イソクロマン-1-イル)メタンアミン 塩酸塩(化合物189)
(S)-tert-ブチル ((5-(1H-ピラゾール-1-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)カルバメート(550mg、1.20mmol)のEA(5mL)中の溶液に、4N HCl/EA(10mL)を室温で加えた。次いで混合物を室温で4時間攪拌した。濃縮した後、残留物をEA(2x10mL)で洗浄し、白色の固形物として得た(320mg、収率:90%)。MS (ESI): m/z 230 [M+H]+。(キラル分析結果:2つのピーク(1:19))。固形物をキラル-HPLCによって精製した。{機器:SFC-80(Thar、Waters);カラム:AY 20*250mm、10um(Daicel);カラム温度:35℃;移動相:CO2/MeOH(0.2%メタノールのアンモニア)=80/20;流速:80g/分;背圧:100bar;検出波長:214nm;サイクル時間:5.0分;サンプル溶液:16mlのメタノール中に320mg溶解;注入体積:1.0mL}。250mgの淡黄色の油状物を得た。(S)-(5-(1H-ピラゾール-1-イル)イソクロマン-1-イル)メタンアミン(250mg、1.09mmol)のEA(5mL)中の溶液に、4M HCl/EA溶液(5mL)を加えた。次いで混合物を室温で10分間攪拌し、溶媒を真空で留去して、沈殿をEA(2x10mL)で洗浄し、白色の固形物を得た(222mg、収率:67%)。キラルHPLC:カラム:AY-H(100x4.6mm、5um;移動相:MeOH(0.2%メタノールのアンモニア);温度=40.2℃;CO2流速=3.6mL/分;共溶媒 流速=0.4mL/分;共溶媒% 10;総流量:4;保持時間=3.63分;エナンチオ純度:96% ee。MS (ESI): m/z 230 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.97-7.80 (m, 2H), 7.48-7.37 (m, 3H), 6.62-6.58 (m, 1H), 5.12 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.19-4.15 (m, 1H), 3.79-3.75 (m, 1H), 3.61-3.59 (m, 1H), 3.31-3.27 (m, 1H), 2.95-2.88 (m, 1H), 2.47-2.44 (m, 1H)。
(R)-tert-ブチル ((5-(1H-イミダゾール-1-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)(メチル)カルバメート
密閉したチューブにおいて、(R)-tert-ブチル (5-ブロモイソクロマン-1-イル)メチルカルバメート(900mg、2.52mmol)のNMP(10mL)中の溶液に、炭酸セシウム(821mg、2.52mmol)、1,10-フェナントロリン(90.8mg、504μmol)、1H-イミダゾール(514mg、7.56mmol)およびヨウ化銅(I)(95.9mg、504μmol)を加えた。反応混合物を110℃に加熱し、この温度で24時間攪拌した。混合物を冷却し、濾過した。水(30mL)およびEA(50mL)を濾液に加え、得られた二相性混合物を分液漏斗に移した。層を分離し、有機層を水(2x15mL)および飽和NaCl水溶液(15mL)で洗浄した。有機層を合わせて、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた油状物を、石油エーテル(100%)からEtOAc(65%)および石油エーテル(35%)の勾配溶出を用いて、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、(R)-tert-ブチル ((5-(1H-イミダゾール-1-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)(メチル)カルバメート(735mg、2.14mmol、収率85%)を黄色の油状物として得た。MS(ESI): m/z 344 [M + H]+、H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.59 (s, 1H), 7.38-7.30 (m, 1H), 7.21-7.16 (m, 2H),7.06 (s, 1H), 5.05-5.02 (m, 1H), 4.06-4.04 (m, 1H), 3.96-3.79 (m, 1H), 3.72-3.66 (m, 1H), 3.42-3.31 (m, 1H), 3.01(s, 3H), 2.71-2.64 (m, 1H), 2.48-2.44 (m, 1H), 1.49 (s, 9H)。
(R)-1-(5-(1H-イミダゾール-1-イル)イソクロマン-1-イル)-N-メチルメタンアミン 塩酸塩(化合物182)
(R)-tert-ブチル ((5-(1H-イミダゾール-1-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)(メチル)カルバメート(700mg、2.03mmol)のEtOAc(5mL)中の溶液に、塩化水素(441mg、12.1mmol)を加えた。反応液を環境温度で16時間攪拌した。混合物を濃縮し、(R)-1-(5-(1H-イミダゾール-1-イル)イソクロマン-1-イル)-N-メチルメタンアミン 塩酸塩(546mg、1.95mmol、収率96.2%)を黄色の固形物として得た。キラルHPLC:カラム AS-H(250*4.6mm 5um);移動相:n-ヘキサン(0.1%DEA):EtOH(0.1%DEA)=80:20;温度=40℃;流速=1.0mL/分;保持時間=5.460分;エナンチオ純度:100% ee。MS (ESI): m/z 244 [M + H]+。1H NMR (400 MHz,DMSO-d6): δ 9.65 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.58-7.50 (m, 3H), 5.29 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.07-4.02 (m, 1H), 3.78-3.72 (m, 1H), 3.62-3.57 (m, 1H), 3.27-3.16 (m, 1H), 2.74-2.67 (m, 1H), 2.63-2.53 (m, 1H), 2.51 (s, 3H)。
(S)-tert-ブチル ((5-(1H-イミダゾール-1-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)(メチル)カルバメート
密閉したチューブにおいて、(S)-tert-ブチル ((5-ブロモイソクロマン-1-イル)メチル)(メチル)カルバメート(600mg、1.68mmol)のNMP(10mL)中の溶液に、1,10-フェナントロリン(302mg、1.68mmol)、炭酸セシウム(1.09g、3.36mmol)および1H-イミダゾール(343mg、5.04mmol)およびヨウ化銅(I)(319mg、1.68mmol)を加えた。反応混合物を110℃に加熱し、この温度で2日間攪拌した。冷却した混合物を濾過した。水(20mL)および酢酸エチル(50mL)を濾液に加え、得られた二相性混合物を分液漏斗に移した。層を分離して、有機層を水(2x10mL)および飽和NaCl水溶液(15mL)で洗浄した。有機層を合わせて、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた油状物を、石油エーテル(100%)からEtOAc(65%)および石油エーテル(35%)の勾配溶出を用いて、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、(S)-tert-ブチル ((5-(1H-イミダゾール-1-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)(メチル)カルバメート(200mg、582μmol、収率34%)を黄色の油状物として得た。MS(ESI): m/z 344 [M + H]+ 、H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.59 (s, 1H), 7.38-7.30 (m, 2H), 7.21-7.14 (m, 2H),7.06 (s, 1H), 5.06-4.99 (m, 1H), 4.06-4.04 (m, 1H), 3.96-3.78 (m, 2H), 3.72-3.66 (m, 1H), 3.42-3.31 (m, 1H), 3.01(s, 3H), 2.71-2.64 (m, 1H), 2.48-2.44 (m, 1H), 1.49 (s, 9H)。
(S)-1-(5-(1H-イミダゾール-1-イル)イソクロマン-1-イル)-N-メチルメタンアミン 塩酸塩(化合物183)
(S)-tert-ブチル ((5-(1H-イミダゾール-1-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)(メチル)カルバメート(250mg、727μmol)の酢酸エチル(3mL)中の溶液に、塩化水素(132mg、3.63mmol)を加えた。反応液を環境温度で16時間攪拌した。表題の化合物が生成されたことがLC-MSで示された。混合物を濃縮し、(S)-1-(5-(1H-イミダゾール-1-イル)イソクロマン-1-イル)-N-メチルメタンアミン(153mg、632μmol、収率87%)を灰白色の固形物として得た。キラルHPLC:カラム AS-H(250*4.6mm 5um);移動相:n-ヘキサン(0.1%DEA):EtOH(0.1%DEA)=80:20;温度=40℃;流速=1.0mL/分;保持時間=18.271分;エナンチオ純度:100%ee。MS (ESI): m/z 244 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, MeOD-d4): δ 9.26 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.58-7.52 (m, 3H), 5.23 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.25-4.21 (m, 1H), 3.87-3.82 (m, 1H), 3.75-3.71 (m, 1H), 3.42-3.36 (m, 1H), 2.94-2.82 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.51-2.49 (m, 1H)。
(S)-tert-ブチル ((5-(1H-イミダゾール-1-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)カルバメート
(S)-tert-ブチル ((5-ブロモイソクロマン-1-イル)メチル)カルバメート(400mg、1.16mmol)のNMP(8mL)中の溶液に、1H-イミダゾール(236mg、3.48mmol)、ヨウ化銅(I)(110mg、580μmol)、炭酸セシウム(755mg、2.32mmol)、および(S)-1-((1-ベンジルピロリジン-2-イル)メチル)-2-メチル-1H-イミダゾール(148mg、580μmol)を加えた。混合物を密閉したチューブにおいて、110℃で48時間攪拌した。混合物を冷却し、濾過した。水(20mL)および酢酸エチル(20mL)を濾液に加え、得られた二相性混合物を分液漏斗に移した。層を分離して、有機層を水(2x15mL)および飽和NaCl水溶液(15mL)で洗浄した。有機層を合わせて、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた油状物を、石油エーテル(100%)からEtOAc(65%)および石油エーテル(35%)の勾配溶出を用いて、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、(S)-tert-ブチル ((5-(1H-イミダゾール-1-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)カルバメート(196mg、597μmol)を黄色の油状物として得た。MS (ESI): m/z 330 [M + H]+、 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.59 (s, 1H),7.35-7.31 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.18-7.16 (m, 1H), 7.06(s, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.86(d, J = 7.2, 1H), 4.14-4.05 (m, 1H), 3.88-3.83 (m, 1H), 3.71-3.65(m, 1H), 3.37-3.31 (m, 1H), 2.79-2.71 (m, 1H), 2.42-2.37 (m, 1H), 1.44(s, 9H)。
(S)-(5-(1H-イミダゾール-1-イル)イソクロマン-1-イル)メタンアミン 塩酸塩(化合物185)
(S)-tert-ブチル ((5-(1H-イミダゾール-1-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)カルバメート(180mg、546μmol)のEtOAc(6mL)中の溶液に、塩化水素(119mg、3.27mmol)を加えた。反応液を環境温度で5時間攪拌した。混合物を濃縮し、(S)-(5-(1H-イミダゾール-1-イル)イソクロマン-1-イル)メタンアミン 塩酸塩(147mg、489μmol、収率:90%)を淡黄色の固形物として得た。キラル HPLC:カラム AD-H(100*4.6mm 5um);共溶媒:MeOH(1%メタノールのアマニアル);CO2 流速:3.4;共溶媒 流速:0.6;共溶媒:15%;総流量:4;温度=39.3℃;保持時間=4.23分;エナンチオ純度:98.7%ee。MS(ESI): m/z 230 [M + H]+。1H NMR (400 MHz,MeOD-d4): δ 9.31 (s, 1H), 7.89-7.60 (m, 2H), 7.58-7.54 (m, 3H), 5.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.24-4.21 (m, 1H), 3.87-3.82 (m, 1H), 3.67-3.63 (m, 1H), 3.30-3.27 (m, 1H), 2.94-2.87 (m, 1H), 2.54-2.49 (m, 1H)。
(R)-tert-ブチル ((5-(1H-イミダゾール-1-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)カルバメート
(R)-tert-ブチル ((5-ブロモイソクロマン-1-イル)メチル)カルバメート(500mg、1.46mmol)のNMP(10mL)中の溶液に、1H-イミダゾール(298mg、4.38mmol)、(S)-1-((1-ベンジルピロリジン-2-イル)メチル)-2-メチル-1H-イミダゾール(186mg、730μmol)、炭酸セシウム(951mg、2.92mmol)およびヨウ化銅(I)(138mg、730μmol)を加えた。混合物をN2保護下、110℃で48時間攪拌した。冷却した混合物を水(30mL)およびEtOAc(30mL)で希釈し、溶液を濾過した。濾液を分液漏斗に移した。層を分離し、有機層を水(2x20mL)および飽和NaCl水溶液(20mL)で洗浄した。有機層を合わせて、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた油状物を、石油エーテル(100%)からEtOAc(90%)および石油エーテル(10%)の定組成溶出を用いて、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、(R)-tert-ブチル ((5-(1H-イミダゾール-1-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)カルバメート(99.9mg、303μmol)を黄色の懸濁液として得た。MS (ESI): m/z 330 [M + H]+。
(R)-(5-(1H-イミダゾール-1-イル)イソクロマン-1-イル)メタンアミン 塩酸塩(化合物184)
(R)-tert-ブチル ((5-(1H-イミダゾール-1-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)カルバメート(200mg、607μmol)のEtOAc(6mL)中の溶液に、塩化水素(1.21mL、3.64mmol)を加えた。反応液を環境温度で5時間攪拌した。混合物を濃縮し、(R)-(5-(1H-イミダゾール-1-イル)イソクロマン-1-イル)メタンアミン 塩酸塩(161mg、533μmol、87.8%)を黄色の固形物として得た。キラルHPLC:カラム AD-H(100*4.6mm 5um);共溶媒:MeOH(1%メタノールのアマニアル);CO2流速:3.4;共溶媒流速:0.6;共溶媒:15%;総流量:4;温度=41.6℃;保持時間=2.63分;エナンチオ純度:98.6%ee。MS(ESI): m/z 230 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, MeOD-d4): δ 9.31-9.30 (m, 1H), 7.89-7.84 (m, 2H), 7.58-7.54 (m, 3H), 5.17-5.16 (m, 1H), 4.24-4.21 (m, 1H), 3.87-3.82 (m, 1H), 3.67-3.64 (m, 1H), 3.30-3.26 (m, 1H), 2.94-2.87 (m, 1H), 2.54-2.49 (m, 1H)。
(R)-tert-ブチル メチル((5-(オキサゾール-2-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)カルバメート
オキサゾール(203mg、2.94mmol)のTHF(20mL)中の溶液の密閉したチューブに、n-ブチルリチウム(225mg、3.52mmol)を-78℃で加えた。-78℃で0.5時間攪拌した後、得られた溶液を塩化亜鉛(801mg、5.88mmol)で処理し、室温に昇温させた。(R)-tert-ブチル ((5-ブロモイソクロマン-1-イル)メチル)(メチル)カルバメート(700mg、1.96mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(452mg、392μmol)を反応混合物に加えた。密閉したチューブを、Biotage Smith Synthesisで110℃で2時間、マイクロ波照射した。反応液をLCMSで追跡した。濃縮した後、得られた混合物を、石油エーテル(100%)およびEtOAc(0%)から石油エーテル(90%)およびEtOAc(10%)の勾配溶出を用いて、順相HPLCによって精製して、(R)-tert-ブチルメチル((5-(オキサゾール-2-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)カルバメート(550mg、1.59mmol)を黄色の固形物として得た。MS (ESI): m/z 245 [M-100+1]+。
(R)-N-メチル-1-(5-(オキサゾール-2-イル)イソクロマン-1-イル)メタンアミン 塩酸塩(化合物104)
(R)-tert-ブチル メチル((5-(オキサゾール-2-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)カルバメート(530mg、1.53mmol)のHCl/EA(20mL)中の混合物を、室温で2時間攪拌した。濃縮した後、残留物をEA(2x10mL)で洗浄し、(R)-N-メチル-1-(5-(オキサゾール-2-イル)イソクロマン-1-イル)メタンアミン(370mg、1.51mmol)を黄色の固形物として得た。キラルHPLC:OZ-H(250*4.6mm 5um);移動相:n-ヘキサン(0.1%DEA):EtOH(0.1%DEA)=70:30;温度:40℃;保持時間=5.81分;エナンチオ純度:100%ee。MS (ESI): m/z 245 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.11 (s, 1H), 7.89-7.87 (m, 1H), 7.46-7.41 (m, 3H), 5.17-5.15 (m, 1H), 4.24-4.18 (m, 1H), 3.84-3.78 (m, 1H), 3.64-3.60 (m, 1H), 3.36-3.25 (m, 2H), 3.17-3.11 (m, 1H), 2.75 (s, 3H)。
(R)-tert-ブチル (5-(オキサゾール-2-イル)イソクロマン-1-イル)メチル((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)カルバメート
オキサゾール(216mg、3.14mmol)のTHF(30mL)中の溶液の密閉したチューブに、n-ブチルリチウム(242mg、3.78mmol)を-78℃で加えた。-78℃で0.5時間攪拌した後、得られた溶液を塩化亜鉛(858mg、6.30mmol)で処理し、室温に昇温させた。(R)-tert-ブチル((5-ブロモイソクロマン-1-イル)メチル)((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)カルバメート(1.0g、2.10mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(2.42g、2.10mmol)を反応混合物に加えた。密閉したチューブを、Biotage Smith Synthesisで105℃で2時間、マイクロ波照射した。反応をLCMSで追跡した。濃縮した後、得られた混合物を、石油エーテル(100%)およびEtOAc(0%)から石油エーテル(90%)およびEtOAc(10%)の勾配溶出を用いて、順相HPLCによって精製し、R)-tert-ブチル((5-(オキサゾール-2-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)カルバメート(540mg、収率:56%)を無色の油状物として得た。MS (ESI): m/z 483 [M + Na]+。
(R)-(5-(オキサゾール-2-イル)イソクロマン-1-イル)メタンアミン 塩酸塩(化合物106)
(R)-tert-ブチル ((5-(オキサゾール-2-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)カルバメート(540mg、1.17mmol)のEA(5mL)中の溶液に、4N HCl/EA(10mL)を室温で加えた。次いで、混合物を室温で3時間攪拌した。濃縮した後、残留物をEA(2x10mL)で洗浄し、目的の生成物(300mg、収率:85%)を白色の固形物として得た。MS (ESI): m/z 231 [M + H]+。(R)-(5-(オキサゾール-2-イル)イソクロマン-1-イル)メタンアミン(300mg、1.30mmol)のDCM(20mL)中の溶液に、二炭酸ジ-tert-ブチル(567mg、2.60mmol)および2M NaOHのH2O中の溶液(1.3mL)を室温で加えた。次いで、混合物を室温で16時間攪拌した。水(10mL)を反応容器に加え、得られた二相性混合物を分液漏斗に移した。層を分離して、水層をDCM(2x15mL)で抽出した。有機層を合わせて、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた混合物を、石油エーテル(100%)およびEtOAc(0%)から石油エーテル(80%)およびEtOAc(20%)の勾配溶出を用いて、順相HPLCによって精製し、(R)-tert-ブチル ((5-(オキサゾール-2-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)カルバメート(200mg、605μmol)を無色の油状物として得た。MS (ESI): m/z 353 [M + Na]+。(R)-tert-ブチル ((5-(オキサゾール-2-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)カルバメート(200mg、605μmol)のEtOAc(5mL)中の溶液に、HCl/EA(4M、5mL)を0℃で加えた。反応液を環境温度で4時間攪拌した。完了した後、溶媒を留去し、残留物をEtOAc(2x10mL)で洗浄して、目的の化合物(200mg、収率:77%)の塩酸塩を淡黄色の固形物として得た。キラルHPLC:カラム:Enantiopak AD(4.6x100mm、5um);共溶媒:MeOH(0.2%メタノールのアンモニア);温度=39.6℃;CO2流速=3mL/分;共溶媒流速:1;共溶媒%:25;総流量:4;保持時間=1.54分;エナンチオ純度:99%ee。MS (ESI): m/z 231 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.18-8.15 (m, 1H), 7.94-7.92 (m, 1 H), 7.54-7.47 (m, 3 H), 5.15 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 4.28-4.24 (m, 1 H), 3.88-3.83 (m, 1 H), 3.61-3.58 (m, 1 H), 3.38-3.26 (m, 2 H), 3.21-3.17 (m, 1 H)。
(S)-tert-ブチル (5-(オキサゾール-2-イル)イソクロマン-1-イル)メチル((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)カルバメート
オキサゾール(261mg、3.79mmol)のTHF(20mL)中の溶液の密閉したチューブに、n-ブチルリチウム(291mg、4.55mmol)を-78℃で加えた。-78℃で0.5時間攪拌した後、得られた溶液を塩化亜鉛(1.03g、7.58mmol)で処理し、室温に昇温させた。(S)-tert-ブチル((5-ブロモイソクロマン-1-イル)メチル)((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)カルバメート(1.2g、2.53mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(583mg、505μmol)を反応混合物に加えた。密閉したチューブを、Biotage Smith Synthesisで105℃で2時間、マイクロ波照射した。反応液をLCMSで追跡した。濃縮した後、得られた混合物を、石油エーテル(100%)およびEtOAc(0%)から石油エーテル(90%)およびEtOAc(10%)の勾配溶出を用いて、順相HPLCによって精製し、(S)-tert-ブチル((5-(オキサゾール-2-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)カルバメート(700mg、収率:58%)を無色の油状物として得た。MS (ESI): m/z 483 [M + Na]+。
(S)-(5-(オキサゾール-2-イル)イソクロマン-1-イル)メタンアミン 塩酸塩(化合物107)
(S)-tert-ブチル ((5-(オキサゾール-2-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)カルバメート(680mg、1.47mmol)のEA(5mL)中の溶液に、HCl/EA(10mL)を室温で加えた。次いで混合物を室温で2時間攪拌した。濃縮した後、残留物をEA(2x10mL)で洗浄した。得られた固形物をH2O(20mL)中に溶解させ、2N NaOH溶液でpH=10に調節した。混合物をDCM(10x20mL)で抽出した。有機性画分を合わせて、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、目的の生成物を黄色の油状物として得た(280mg、収率:80%)。MS (ESI): m/z 231 [M+H]+。(S)-(5-(オキサゾール-2-イル)イソクロマン-1-イル)メタンアミン(280mg、1.21mmol)のDCM(20mL)中の溶液に、2N NaOH溶液(1.21mL)および二炭酸ジ-tert-ブチル(528mg、2.42mmol)を室温で加えた。次いで混合物を室温で16時間攪拌した。水(10mL)を反応容器に加え、得られた二相性混合物を分液漏斗に移した。層を分離し、水層をDCM(2x15mL)で抽出した。有機層を合わせて、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた混合物を、石油エーテル(100%)およびEtOAc(0%)から石油エーテル(80%)およびEtOAc(20%)の勾配溶出を用いて、順相HPLCによって精製し、(S)-tert-ブチル ((5-(オキサゾール-2-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)カルバメート(250mg、収率:63%)を無色の油状物として得た。MS (ESI): m/z 353 [M + Na]+。(S)-tert-ブチル ((5-(オキサゾール-2-イル)イソクロマン-1-イル)メチル)カルバメート(250mg、756μmol)のEtOAc(5mL)中の溶液に、HCl/EA(4M、5mL)を0℃で加えた。反応液を環境温度で4時間攪拌した。完了した後、溶媒を留去し、残留物をEtOAc(2x10mL)で洗浄し、目的の化合物(160mg、収率:70%)の塩酸塩を淡黄色の固形物として得た。キラル HPLC:カラム:AY-H(4.6x100mm、5um);共溶媒:MeOH(0.2%メタノールのアンモニア);温度=40℃;CO2流速=3.6mL/分;共溶媒流速:0.4;共溶媒%:10;総流量:4;保持時間=4.24分;エナンチオ純度:100%ee。MS (ESI): m/z 231 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.19-8.15 (m, 1H), 7.94-7.92 (m, 1H), 7.54-7.48 (m, 3H), 5.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.28-4.23 (m, 1H), 3.89-3.83 (m, 1H), 3.61-3.58 (m, 1H), 3.38-3.25 (m, 2H), 3.21-3.16 (m, 1H)。
(R)-(6-(2-メチルピリジン-4-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c]オキセピン-1-イル)メタンアミン 二塩酸塩(化合物198)
表題の化合物は、4-ブロモ-2-メチルピリジンを2-ブロモピリジンに置き換えて、スキーム23に記載される方法を用いて、白色の固形物として合成した(310mg、収率=88%)。(ESI): m/z 269 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.77 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.84 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.46-7.34 (m, 3H),5.05 (dd, J = 2.8/10.4 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 9.6Hz, 1H), 4.04-3.98 (m, 1H), 3.61-3.49 (m, 2H), 3.04-2.98 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 1.90-1.85 (m, 2H)。
(S)-(6-(2-メチルピリジン-4-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c]オキセピン-1-イル)メタンアミン 二塩酸塩(化合物199)
表題の化合物は、4-ブロモ-2-メチルピリジンを2-ブロモピリジンに置き換えて、スキーム23に記載される方法を用いて、白色の固形物として合成した(270mg、収率=94%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.77 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.84 (d, J = 5.6 Hz, 1H),7.46-7.34 (m, 3H), 5.05 (dd, J = 2.8/10.4 Hz, 1H,), 4.33 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.04-3.98 (m, 1H), 3.61-3.49 (m, 2H), 3.04-2.98 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 1.90-1.85 (m, 2H)。(ESI): m/z 269 [M + H]+
(R)-N-メチル-1-(6-(2-メチルピリジン-4-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c]オキセピン-1-イル)メタンアミン 二塩酸塩(化合物196)
表題の化合物は、4-ブロモ-2-メチルピリジンを2-ブロモピリジンに置き換えて、スキーム23に記載される方法を用いて、白色の固形物として合成した(208mg、収率=78%)。MS(ESI): m/z 245 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.86-8.81 (m, 1 H), 7.53-7.51 (m, 2H), 7.40-7.32 (m, 2H), 5.07-5.04 (m, 1H), 4.35-4.30 (m, 1H), 4.03-3.97 (m, 1H), 3.59-3.45 (m, 2H), 3.30-3.24 (m, 1H), 3.09-3.04 (m, 1H), 1.92-1.88 (m, 2H)。キラルHPLC:カラム:AY-H 100x4.6mm 5um;共溶媒:EtOH(1%メタノールのアンモニア);CO2流速:3.6;共溶媒流速:0.4;共溶媒%:10;カラム温度:40℃;保持時間=10.43分;エナンチオ純度:100%ee。
(S)-N-メチル-1-(6-(2-メチルピリジン-4-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c]オキセピン-1-イル)メタンアミン 二塩酸塩(化合物197)
表題の化合物は、4-ブロモ-2-メチルピリジンを2-ブロモピリジンに置き換えて、スキーム23に記載される方法を用いて、白色の固形物として合成した(201mg、収率=75.0%)。MS(ESI): m/z 245 [M + H]
+。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 8.81-8.62 (m, 1 H), 7.52-7.31 (m, 4 H), 5.06-5.04 (m, 1H), 4.35-4.30 (m, 1H), 4.03-3.97 (m, 1H), 3.59-3.45 (m, 2H), 3.30-3.24 (m, 1H), 3.09-3.04 (m, 1H), 1.92-1.87 (m, 2H)。キラルHPLC:カラム:AY-H 100x4.6mm 5um;共溶媒:EtOH(1%メタノールのアンモニア);CO
2流速:3.6;共溶媒流速:0.4;共溶媒%:10;カラム温度:40℃;保持時間=8.14分;エナンチオ純度:96%ee。
tert-ブチル N-{[6-(1,3-オキサゾール-5-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロ-2-ベンゾオキセピン-1-イル]メチル}カルバメート(28-1)
tert-ブチル N-[(6-ブロモ-1,3,4,5-テトラヒドロ-2-ベンゾオキセピン-1-イル)メチル]カルバメート(6.0g、16.9mmol)のDMA(60mL)中の溶液に、1,3-オキサゾール(1.75g、25.4mmol)、K2CO3(7.0g、50.7mmol)およびPd(OAc)2(759mg、3.38mmol)、X-Phos(3.21g、6.76mmol)をN2下で加えた。混合物を120℃で5時間攪拌した。混合物を室温に冷却した。水(200mL)を反応容器に加え、得られた混合物をEtOAc(3x120mL)で抽出した。有機層を合わせて、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(P.E/EA=3/1)で精製し、tert-ブチル N-{[6-(1,3-オキサゾール-5-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロ-2-ベンゾオキセピン-1-イル]メチル}カルバメート(3.4g、9.88mmol)を黄色の油状物として得た(収率:58%)。MS(ESI) m/z: 245 [M-Boc]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.97 (s, 1 H), 7.39-7.37 (m, 1 H), 7.25-7.24 (m, 2 H), 7.12 (s, 1 H), 5.06 (bs, 1 H), 4.77-4.74 (m, 1 H), 4.25-4.21 (m, 1 H), 4.15-4.10 (m, 2 H), 3.51-3.45 (m, 1 H), 3.25-3.19 (m, 1 H), 2.97-2.90 (m, 1 H), 1.93-1.76 (m, 2 H), 1.47 (s, 9 H)。
(R)-tert-ブチル (6-(オキサゾール-5-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c]オキセピン-1-イル)メチルカルバメート(28-2)および(S)-tert-ブチル (6-(オキサゾール-5-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c]オキセピン-1-イル)メチルカルバメート(28-3)の合成
tert-ブチル N-{[6-(1,3-オキサゾール-5-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロ-2-ベンゾオキセピン-1-イル]メチル}カルバメート(3.2g、9.29mmol)を、カラム:RRWHELK 20x250mm、10um(Daicel)および移動相:CO2/IPA(0.2%メタノールのアンモニア)=70/30を用いてキラル分離し、(R)-tert-ブチル (6-(オキサゾール-5-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c]オキセピン-1-イル)メチルカルバメート(1.3g)を黄色の油状物として得た。キラルHPLC:カラム:(R,R)-Whelk-O1 4.6x100mm 5um;共溶媒:IPA(0.1%DEA);CO2流速:2.8;共溶媒流速:1.2;共溶媒%:30;カラム温度:40℃;保持時間=1.2分;エナンチオ純度:99%ee;および(S)-tert-ブチル (6-(オキサゾール-5-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c]オキセピン-1-イル)メチルカルバメート(1.3g)を黄色の油状物として得た。キラル:カラム:(R,R)-Whelk-O1 4.6x100mm 5um;共溶媒:IPA(0.1%DEA);CO2流速:2.8;共溶媒流速:1.2;共溶媒%:30;カラム温度:40℃;保持時間=1.46分;エナンチオ純度:96%ee。
1-[(1R)-6-(1,3-オキサゾール-5-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロ-2-ベンゾオキセピン-1-イル]メタンアミン(HCl塩)(化合物178)の合成
tert-ブチル N-{[(1R)-6-(1,3-オキサゾール-5-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロ-2-ベンゾオキセピン-1-イル]メチル}カルバメート(330mg、958μmol)の、3M HCl/MeOH(15mL)中の溶液を、室温で3時間攪拌した。混合物を真空で濃縮し、残留物をEA/MeOH(5/1)(8mL)に加えた。得られた混合物を室温で10分間攪拌し、次いで濾過した。固形物を濾過し、真空で乾燥させ、1-[(1R)-6-(1,3-オキサゾール-5-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロ-2-ベンゾオキセピン-1-イル]メタンアミン(HCl塩)(208mg、740μmol)を白色の固形物として得た(収率=78%)。MS(ESI): m/z 245 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.86-8.81 (m, 1 H), 7.53-7.51 (m, 2H), 7.40-7.32 (m, 2H), 5.07-5.04 (m, 1H), 4.35-4.30 (m, 1H), 4.03-3.97 (m, 1H), 3.59-3.45 (m, 2H), 3.30-3.24 (m, 1H), 3.09-3.04 (m, 1H), 1.92-1.88 (m, 2H)。キラルHPLC:カラム:AY-H 100x4.6mm 5um;共溶媒:EtOH(1%メタノールのアンモニア);CO2流速:3.6;共溶媒流速:0.4;共溶媒%:10;カラム温度:40℃;保持時間=10.43分;エナンチオ純度:100%ee。
1-[(1S)-6-(1,3-オキサゾール-5-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロ-2-ベンゾオキセピン-1-イル]メタンアミン(HCl塩)(化合物179)の合成
tert-ブチル N-{[(1S)-6-(1,3-オキサゾール-5-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロ-2-ベンゾオキセピン-1-イル]メチル}カルバメート(330mg、958μmol)の3M HCl/MeOH(15mL)中の溶液を、室温で3時間攪拌した。混合物を真空で濃縮し、残留物をEA/MeOH(5/1)(8mL)に加えた。得られた混合物を室温で10分間攪拌し、次いで濾過した。固形物を回収し、真空で乾燥させて、1-[(1S)-6-(1,3-オキサゾール-5-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロ-2-ベンゾオキセピン-1-イル]メタンアミン(201mg、715μmol)を白色の固形物として得た(収率:75.0%)。MS(ESI): m/z 245 [M + H]
+。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 8.81-8.62 (m, 1 H), 7.52-7.31 (m, 4 H), 5.06-5.04 (m, 1H), 4.35-4.30 (m, 1H), 4.03-3.97 (m, 1H), 3.59-3.45 (m, 2H), 3.30-3.24 (m, 1H), 3.09-3.04 (m, 1H), 1.92-1.87 (m, 2H)。キラルHPLC:カラム:AY-H 100x4.6mm 5um;共溶媒:EtOH(1%メタノールのアンモニア);CO
2流速:3.6;共溶媒流速:0.4;共溶媒%:10;カラム温度:40℃;保持時間=8.14分;エナンチオ純度:96%ee。
tert-ブチル N-メチル-N-{[(1R)-6-(1,3-オキサゾール-5-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロ-2-ベンゾオキセピン-1-イル]メチル}カルバメート(29-1)の合成
tert-ブチル N-{[(1R)-6-(1,3-オキサゾール-5-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロ-2-ベンゾオキセピン-1-イル]メチル}カルバメート(900mg、2.61mmol)のDMF(8mL)中の溶液に、水素化ナトリウム(311mg、7.83mmol)およびヨードメタン(1.84g、13.0mmol)を加えた。反応液を環境温度で2時間攪拌した。水を反応容器にゆっくりと加え、混合物をEt2O(3x20mL)で抽出した。有機層を合わせて、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(P.E/EA=4/1)によって精製し、tert-ブチル N-メチル-N-{[(1R)-6-(1,3-オキサゾール-5-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロ-2-ベンゾオキセピン-1-イル]メチル}カルバメート(750mg、2.09mmol)を黄色の油状物として得た(収率=80%)。MS (ESI): m/z 259 [M-Boc]+。
tert-ブチル N-メチル-N-{[(1S)-6-(1,3-オキサゾール-5-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロ-2-ベンゾオキセピン-1-イル]メチル}カルバメート(29-2)の合成
tert-ブチル N-{[(1S)-6-(1,3-オキサゾール-5-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロ-2-ベンゾオキセピン-1-イル]メチル}カルバメート(900mg、2.61mmol)のDMF(8mL)中の溶液に、水素化ナトリウム(311mg、7.83mmol)およびヨードメタン(1.11g、7.83mmol)を加えた。反応混合物を環境温度で2時間攪拌した。水(30mL)を反応容器にゆっくりと加え、混合物をEt2O(3x20mL)で抽出した。有機層を合わせて、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(P.E/EA=4/1)で精製し、tert-ブチル N-メチル-N-{[(1S)-6-(1,3-オキサゾール-5-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロ-2-ベンゾオキセピン-1-イル]メチル}カルバメート(700mg、1.95mmol)を黄色の油状物として得た(収率:75%)。MS (ESI): m/z 259 [M-Boc]+。
メチル({[(1R)-6-(1,3-オキサゾール-5-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロ-2-ベンゾオキセピン-1-イル]メチル})アミン(HCl塩)(化合物176)の合成
tert-ブチル N-メチル-N-{[(1R)-6-(1,3-オキサゾール-5-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロ-2-ベンゾオキセピン-1-イル]メチル}カルバメート(750mg、2.09mmol)の3M HCl/MeOH(30mL)中の溶液を、室温で2時間攪拌した。次いで混合物を真空で濃縮した。残留物をEA(10mL)に加えた。混合物を室温で10分間攪拌し、次いで濾過した。固体を回収し、真空で乾燥させ、メチル({[(1R)-6-(1,3-オキサゾール-5-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロ-2-ベンゾオキセピン-1-イル]メチル})アミン(HCl塩)(592mg、2.00mmol)を白色の固形物として得た(収率:96.1%)。MS(ESI): m/z 259 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.54-8.51 (m, 1 H), 7.52-7.50 (m, 1 H), 7.39-7.30 (m, 3H), 5.15-5.12 (m, 1H), 4.34-4.29 (m, 1H), 4.03-3.96 (m, 1H), 3.64-3.59 (m, 2H), 3.31-3.25 (m, 1H), 3.10-3.03 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 1.90-1.87 (m, 2 H)。キラルHPLC:カラム:AY-H 100x4.6mm 5um;共溶媒:EtOH(1%メタノールのアンモニア);CO2流速:3.6;共溶媒流速:0.4;共溶媒%:10;カラム温度:40℃;保持時間=4.98分;エナンチオ純度:99%ee。
rel-メチル({[(1S)-6-(1,3-オキサゾール-5-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロ-2-ベンゾオキセピン-1-イル]メチル})アミン(HCl塩)(化合物177)の合成
tert-ブチル N-メチル-N-{[(1S)-6-(1,3-オキサゾール-5-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロ-2-ベンゾオキセピン-1-イル]メチル}カルバメート(700mg、1.95mmol)の、3M HCl/MeOH(30mL)中の溶液を、室温で2時間攪拌した。次いで、混合物を真空で濃縮した。残留物をEA(10mL)に加えた。混合物を室温で10分間攪拌し、次いで濾過した。固形物を回収し、真空で乾燥させて、メチル({[(1S)-6-(1,3-オキサゾール-5-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロ-2-ベンゾオキセピン-1-イル]メチル})アミン(HCl塩)(550mg、1.86mmol)を白色の固形物として得た(収率=96%)。MS(ESI): m/z 259 [M + H]
+。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 8.58-8.56 (m, 1 H), 7.52-7.32 (m, 4 H), 5.15-5.13 (m, 1 H), 4.34-4.31 (m, 1 H), 4.01-3.99 (m, 1 H), 3.66-3.62 (m, 2H), 3.30-3.27 (m, 1 H), 3.09-2.87 (m, 4H), 1.90-1.89 (m, 2 H)。キラルHPLC:カラム:AY-H 100x4.6mm 5um;共溶媒:EtOH(1%メタノールのアンモニア);CO
2流速:3.6;共溶媒流速:0.4;共溶媒%:10;カラム温度:40.1℃;保持時間=3.48分;エナンチオ純度:99%ee。
N-[(6-アセチル-1,3,4,5-テトラヒドロ-2-ベンゾオキセピン-1-イル)メチル]カルバメート(30-1)の合成
tert-ブチル N-[(6-ブロモ-1,3,4,5-テトラヒドロ-2-ベンゾオキセピン-1-イル)メチル]カルバメート(6.0g、16.8mmol)の1,4-ジオキサン(70mL)中の溶液に、トリブチル(1-エトキシエテニル)スタンナン(9.10g、25.2mmol)およびPd(PPh3)2Cl2(2.35g、3.36mmol)をN2下で加えた。混合物を90℃で4時間攪拌した。次いで反応混合物を室温に冷却し、1M HCl(水溶液)(50.0mL、50.0mmol)を加えた。混合物を室温で1時間攪拌した。次いでNaHCO3(飽和水溶液)を加えてpH8に調整した。混合物をEA(3x50mL)で抽出した。有機層を合わせて、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(P.E/EA=4/1)によって精製し、tert-ブチル N-[(6-アセチル-1,3,4,5-テトラヒドロ-2-ベンゾオキセピン-1-イル)メチル]カルバメート(1.80g、5.63mmol)を黄色の油状物として得た(収率=34%)。MS(ESI): m/z 220 [M-Boc]+。
tert-ブチル N-({6-[(2E)-3-(ジメチルアミノ)プロプ-2-イノイル]-1,3,4,5-テトラヒドロ-2-ベンゾオキセピン-1-イル}メチル)カルバメート(30-3)の合成
tert-ブチル N-[(6-アセチル-1,3,4,5-テトラヒドロ-2-ベンゾオキセピン-1-イル)メチル]カルバメート(1.8g、5.63mmol)のDMF-DMA(30mL)中の溶液を、110℃で24時間攪拌した。混合物を乾燥するまで濃縮し、粗製のtert-ブチル N-({6-[(2E)-3-(ジメチルアミノ)プロプ-2-イノイル]-1,3,4,5-テトラヒドロ-2-ベンゾオキセピン-1-イル}メチル)カルバメート(2.5g)を褐色の油状物として得た。MS(ESI): m/z 375 [M + H]+。
tert-ブチル N-{[6-(1,2-オキサゾール-5-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロ-2-ベンゾオキセピン-1-イル]メチル}カルバメート(30-5)の合成
粗製のtert-ブチル N-({6-[(2E)-3-(ジメチルアミノ)プロプ-2-イノイル]-1,3,4,5-テトラヒドロ-2-ベンゾオキセピン-1-イル}メチル)カルバメート(2.5g)のEtOH(30mL)中の溶液に、NH2OH HCl(578mg、8.39mmol)を加えた。反応混合物を85℃に加熱し、この温度で2時間攪拌した。冷却した後、飽和NaHCO3水溶液(20mL)を反応容器に加え、得られた混合物を真空で濃縮し、EtOHを留去した。残留物をDCM(3x20mL)で抽出した。有機層を合わせて、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(P.E/EA=3/1)によって精製し、tert-ブチル N-{[6-(1,2-オキサゾール-5-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロ-2-ベンゾオキセピン-1-イル]メチル}カルバメート(1.40g、4.06mmol)を黄色の油状物として得た(収率=73%、2ステップ)。MS(ESI): m/z 245 [M-Boc]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.33 (s, 1 H), 7.40-7.38 (m, 1 H), 7.28-7.25 (m, 2 H), 6.32 (s, 1 H), 5.07 (bs, 1 H), 4.77-4.75 (m, 1 H), 4.25-4.22 (m, 1 H), 3.89-3.84 (m, 2 H), 3.52-3.45 (m, 1 H), 3.22-3.17 (m, 1 H), 2.94-2.89 (m, 1 H), 1.93-1.77 (m, 2 H), 1.47 (s, 9 H)。
(R)-tert-ブチル (6-(イソキサゾール-5-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c]オキセピン-1-イル)メチルカルバメート(30-7)および(S)-tert-ブチル (6-(イソキサゾール-5-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c]オキセピン-1-イル)メチルカルバメート(30-9)の合成
Tert-ブチル N-{[6-(1,2-オキサゾール-5-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロ-2-ベンゾオキセピン-1-イル]メチル}カルバメート(1.4g、4.06mmol)を、キラルカラム:OD 20x250mm、10um(Daicel)、移動相:CO2/MEOH(0.2%メタノールのアンモニア)=80/20で精製し、(R)-tert-ブチル (6-(イソキサゾール-5-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c]オキセピン-1-イル)メチルカルバメート(550mg)を黄色の油状物として得た。キラルHPLC:カラム:EnantioPak OD 4.6x100mm 5um;共溶媒:MeOH(0.2%メタノールのアンモニア);CO2流速:3.6;共溶媒流速:0.4;共溶媒%:10;カラム温度:40℃;保持時間=1.51分;エナンチオ純度:100%ee;および(S)-tert-ブチル (6-(イソキサゾール-5-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c]オキセピン-1-イル)メチルカルバメート(550mg)を黄色の油状物として得た。キラルHPLC:カラム:EnantioPak OD 4.6x100mm 5um;共溶媒:MeOH(0.2%メタノールのアンモニア);CO2流速:3.6;共溶媒流速:0.4;共溶媒%:10;カラム温度:40.1℃;保持時間=2.38分;エナンチオ純度:98%ee。
1-[(1R)-6-(1,2-オキサゾール-5-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロ-2-ベンゾオキセピン-1-イル]メタンアミン(HCl塩)(化合物206)の合成
(R)-tert-ブチル (6-(イソキサゾール-5-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c]オキセピン-1-イル)メチルカルバメート(550mg、1.59mmol)の3M HCl/MeOH(30mL)中の溶液を、室温で2時間攪拌した。混合物を真空で濃縮した。EA(8mL)を残留物に加え、混合物を室温で10分間攪拌した。混合物を濾過した。固形物を回収し、真空で乾燥させて、1-[(1R)-6-(1,2-オキサゾール-5-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロ-2-ベンゾオキセピン-1-イル]メタンアミン(HCl塩)(368mg、1.31mmol)を白色の固形物として得た(収率=82%)。MS(ESI): m/z 245 [M + H]+。1H NMR (CD3OD、400 MHz): δ 8.50 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.50-7.48 (m, 1 H), 7.40-7.33 (m, 2 H), 6.56 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 5.05-5.02 (m, 1 H), 4.35-4.30 (m, 1 H), 4.02-3.95 (m, 1 H), 3.59-3.55 (m, 1 H), 3.52-3.46 (m, 1 H), 3.26-3.20 (m, 1 H), 3.06-2.99 (m, 1 H), 1.92-1.86 (m, 2 H)。キラルHPLC:カラム:AY-H 100x4.6mm 5um;共溶媒:EtOH(1%メタノールのアンモニア);CO2流速:3.2;共溶媒流速:0.8;共溶媒%:20;カラム温度:40℃;保持時間=4.4分;エナンチオ純度:100%ee。
1-[(1S)-6-(1,2-オキサゾール-5-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロ-2-ベンゾオキセピン-1-イル]メタンアミン(HCl塩)(化合物207)の合成
(S)-tert-ブチル (6-(イソキサゾール-5-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c]オキセピン-1-イル)メチルカルバメート(550mg、1.59mmol)の3M HCl/MeOH(30mL)中の溶液を、室温で2時間攪拌した。混合物を真空で濃縮した。EA(8mL)を残留物に加え、混合物を室温で10分間攪拌した。混合物を濾過した。固形物を回収し、真空で乾燥させて、1-[(1S)-6-(1,2-オキサゾール-5-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロ-2-ベンゾオキセピン-1-イル]メタンアミン(HCl塩)(283mg、1.00mmol)を白色の固形物として得た(収率=63%)。MS(ESI): m/z 245 [M + H]+。1H NMR (CD3OD、400 MHz): δ 8.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.51-7.48 (m, 1H), 7.40-7.33 (m, 2H), 6.56 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.05-5.02 (m, 1H), 4.35-4.30 (m, 1H), 4.02-3.95 (m, 1H), 3.59-3.55 (m, 1H), 3.52-3.46 (m, 1H), 3.26-3.20 (m, 1H), 3.06-2.99 (m, 1H), 1.92-1.86 (m, 2H)。キラルHPLC:カラム:AY-H 100x4.6mm 5um;共溶媒:EtOH(1%メタノールのアンモニア);CO2流速:3.2;共溶媒流速:0.8;共溶媒%:20;カラム温度:40℃;保持時間=2.66分;エナンチオ純度:100%ee。
tert-ブチル (6-アセチル-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c]オキセピン-1-イル)メチル(メチル)カルバメート(30-2)の合成
tert-ブチル N-[(6-ブロモ-1,3,4,5-テトラヒドロ-2-ベンゾオキセピン-1-イル)メチル]-N-メチルカルバメート(4.1g、11.1mmol)の1,4-ジオキサン(50mL)中の溶液に、トリブチル(1-エトキシエテニル)スタンナン(6.05g、16.7mmol)およびPd(PPh3)2Cl2(1.56g、2.22mmol)をN2下で加えた。混合物を90℃で4時間攪拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、1M HCl(水溶液)(33.3mL、33.3mmol)を加えた。混合物を室温で1時間攪拌した。次いでNaHCO3(飽和水溶液)を加えてpHを8に調整した。混合物をEA(3x40mL)で抽出した。有機層を合わせて、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(PE/EA=4/1)によって精製し、tert-ブチル (6-アセチル-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c]オキセピン-1-イル)メチル(メチル)カルバメート(2.2g、6.61mmol)を黄色の油状物として得た(収率:59.4%)。MS(ESI): m/z 234 [M-Boc]+。
N-({6-[(2E)-3-(ジメチルアミノ)プロプ-2-イノイル]-1,3,4,5-テトラヒドロ-2-ベンゾオキセピン-1-イル}メチル)-N-メチルカルバメート(30-4)の合成
tert-ブチル (6-アセチル-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c]オキセピン-1-イル)メチル(メチル)カルバメート(1.97g、5.92mmol)のDMF-DMA(20mL)中の溶液を、110℃で24時間攪拌した。混合物を乾燥するまで濃縮し、tert-ブチル N-({6-[(2E)-3-(ジメチルアミノ)プロプ-2-イノイル]-1,3,4,5-テトラヒドロ-2-ベンゾオキセピン-1-イル}メチル)-N-メチルカルバメート(2.5g)を褐色の油状物として得た。MS(ESI): m/z 389 [M + H]+。
tert-ブチル N-メチル-N-{[6-(1,2-オキサゾール-5-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロ-2-ベンゾオキセピン-1-イル]メチル}カルバメート(30-6)の合成
粗製のtert-ブチル N-({6-[(2E)-3-(ジメチルアミノ)プロプ-2-イノイル]-1,3,4,5-テトラヒドロ-2-ベンゾオキセピン-1-イル}メチル)-N-メチルカルバメート(2.5g)のEtOH(30mL)中の溶液に、NH2OH HCl(612mg、8.87mmol)を加えた。反応混合物を85℃に加熱し、この温度で2時間攪拌した。次いで混合物を室温に冷却した。飽和NaHCO3水溶液(15mL)を反応容器に加え、得られた混合物を真空で濃縮した。残留物をDCM(3x15mL)で抽出した。有機層を合わせて無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(PE/EA=4/1)によって精製し、tert-ブチル N-メチル-N-{[6-(1,2-オキサゾール-5-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロ-2-ベンゾオキセピン-1-イル]メチル}カルバメート(1.80g、5.02mmol)を黄色の油状物として得た(収率=85%)。MS(ESI): m/z 259 [M-Boc]+。
(R)-tert-ブチル (6-(イソキサゾール-5-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c]オキセピン-1-イル)メチル(メチル)カルバメート(30-8)および(S)-tert-ブチル (6-(イソキサゾール-5-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c]オキセピン-1-イル)メチル(メチル)カルバメート(30-10)の合成
Tert-ブチル N-メチル-N-{[6-(1,2-オキサゾール-5-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロ-2-ベンゾオキセピン-1-イル]メチル}カルバメート(1.8g、5.02mmol)を、キラルカラム:OD 20x250mm、10um(Daicel)、移動相:CO2/MEOH(0.2%メタノールのアンモニア)=80/20で分離し、(R)-tert-ブチル (6-(イソキサゾール-5-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c]オキセピン-1-イル)メチル(メチル)カルバメート(700mg)を黄色の油状物として得た。キラル HPLC:カラム:EnantioPak OD 4.6x100mm 5um;共溶媒:MeOH(0.2%メタノールのアンモニア);CO2流速:3.6;共溶媒 流速:0.4;共溶媒%:10;カラム温度:39.9℃;保持時間=1.12分;エナンチオ純度:99%ee;および(S)-tert-ブチル (6-(イソキサゾール-5-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c]オキセピン-1-イル)メチル(メチル)カルバメート(700mg)を黄色の油状物として得た。キラルHPLC:カラム:EnantioPak OD 4.6x100mm 5um;共溶媒:MeOH(0.2%メタノールのアンモニア);CO2流速:3.6;共溶媒流速:0.4;共溶媒%:10;カラム温度:40℃;保持時間=1.63分;エナンチオ純度:99%ee。
メチル({[(1R)-6-(1,2-オキサゾール-5-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロ-2-ベンゾオキセピン-1-イル]メチル})アミン(HCl塩)(化合物200)の合成
(R)-tert-ブチル (6-(イソキサゾール-5-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c]オキセピン-1-イル)メチル(メチル)カルバメート(700mg、1.95mmol)の3M HCl/MeOH(30mL)中の溶液を、室温で2時間攪拌した。次いで混合物を真空で濃縮した。残留物にEA(10mL)を加えた。混合物を室温で10分間攪拌し、次いで濾過した。固体を回収し、真空で乾燥させて、メチル({[(1R)-6-(1,2-オキサゾール-5-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロ-2-ベンゾオキセピン-1-イル]メチル})アミン(HCl塩)(443mg、1.50mmol)を白色の固形物として得た(収率=77%)。MS(ESI): m/z 259 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 6.50 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.50-7.48 (m, 1H), 7.40-7.34 (m, 2H), 6.56 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.16-5.13 (m, 1H), 4.34-4.29 (m, 1H), 4.03-3.96 (m, 1H), 3.68-3.60 (m, 2H), 3.26-3.20 (m, 1H), 3.07-3.00 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 1.92-1.86 (m, 2H)。キラルHPLC:カラム:OD-H(4.6x100x5um);共溶媒:MeOH(0.2%メタノールのアンモニア);CO2流速:3.4;共溶媒流速:0.6;共溶媒%:15;カラム温度:40.3℃;保持時間=1.81分;エナンチオ純度:97%ee。
メチル({[(1S)-6-(1,2-オキサゾール-5-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロ-2-ベンゾオキセピン-1-イル]メチル})アミン(HCl塩)(化合物201)の合成
(S)-tert-ブチル (6-(イソキサゾール-5-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c]オキセピン-1-イル)メチル(メチル)カルバメート(700mg、1.95mmol)の3M HCl/MeOH(30mL)中の溶液を、室温で2時間攪拌した。次いで混合物を真空で濃縮した。残留物にEA(10mL)を加えた。混合物を室温で10分間攪拌し、次いで濾過した。固形物を回収し、真空で乾燥させ、メチル({[(1S)-6-(1,2-オキサゾール-5-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロ-2-ベンゾオキセピン-1-イル]メチル})アミン(HCl塩)(400mg、1.35mmol)を白色の固形物として得た。MS(ESI): m/z 259 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 6.50 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.50-7.48 (m, 1H), 7.40-7.34 (m, 2H), 6.56 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.16-5.13 (m, 1H), 4.34-4.29 (m, 1H), 4.03-3.96 (m, 1H), 3.68-3.60 (m, 2H), 3.26-3.20 (m, 1H), 3.07-3.00 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 1.92-1.86 (m, 2H)。キラルHPLC:カラム:OD-H(4.6x100x5um);共溶媒:MeOH(0.2%メタノールのアンモニア);CO2流速:3.4;共溶媒流速:0.6;共溶媒%:15;カラム温度:37℃;保持時間=3.56分;エナンチオ純度:99%ee。
化合物132-147は、スキーム12に記載される方法を用いて、適切なアリールボロン酸をピリジン-3-ボロン酸に置き換えて合成されうる。化合物152-155、160-163、172-175は、スキーム23に記載される方法を用いて、適切なヘテロアリールブロマイドを2-ブロモピリジンに置き換えて合成されうる。化合物190-193は、スキーム26に示される方法を用いて、1,3,4-トリアゾールをピラゾールに置き換えて合成されうる。化合物194および195は、スキーム7に記載される方法を用いて、ピリジン-4-ボロン酸をピリジン-3-ボロン酸に置き換えて、およびN,N-ジメチル-2,2-ジメトキシエタナミンを2,2-ジメトキシエタナミンに置き換えて合成されうる。
生物学的アッセイ
マウス最大電気ショックアッセイ(MES)
マウス最大電気ショックアッセイ(MES)は、全身性強直性間代性発作のモデルであり、脳内の全ての神経回路が最大限に活性である場合に、てんかん発作の広がりを抑制することが可能な化合物の効能を示す。これらのてんかん発作は再現性が高く、電気生理学的にヒトのてんかん発作と一致する。全てのMES試験について、麻酔薬(0.5%テトラカイン HCl)を含む電解質溶液でプライムした角膜電極によって、60Hzの交流(マウスにおいて50mA、およびラットにおいて150mA)を0.2秒間供給した。動物は、てんかん発作のうち後脚強直性伸筋の要素が無くなれば、MES誘発性のてんかん発作から「保護された」とした。MESにおける抗痙攣活性の初期スクリーニングは、N=4のオスCF-1マウス/用量/時点によって行った。既定の用量および時点は、投与後0.25および0.5時間において、3および30mg/kgであった。ED
50の定量化は、ピーク効果時(TPE)に行った。TPEの決定のために、MES試験の0.25、0.5、1.0、2.0および4.0時間前において、または以前の研究からの時点に基づいて、N=4のマウス群を試験化合物で処理した。ED
50の定量化に関して、100%保護または毒性、および0%保護(すなわち少なくとも4つの試験用量)の範囲内で、少なくとも2つのポイントが明確に確立されるまで、様々な用量の試験化合物でN=8のマウス群を試験した。それぞれの条件についてのデータはN/Fとして表し、ここで、N=保護された動物の数、およびF=試験した動物の数であった。ED50、95%信頼区間、回帰直線の勾配、および勾配のS.E.M.は、プロビット解析によって計算した。ラットにおける試験は、最初にN=4のオスSprague-Dawleyラット/用量/時点によって行った。既定の用量および時点は、30mg/kg、並びに0.25、0.5、1.0、2.0および4.0時間であった。ED50の定量化は、前記のマウスについて記載されるものと同様に行った。
部分てんかんの6Hz精神運動性てんかん発作モデル
部分てんかんの6Hz 44mA 精神運動性てんかん発作モデルは、M. E. Barton, et al., Epilepsy Research, 47, (2001), pp 217-227に記載され、治療抵抗性辺縁系てんかん発作について、マウスの行動スクリーニングアッセイを提供する。6Hzモデルにおいて、本明細書で提供される化合物は、角膜電極を介して送達される、低周波数(6Hz)、長時間(3秒)刺激によって誘発される精神運動性てんかん発作を阻害する能力についてスクリーニングされる。これらのてんかん発作は、ヒトにおいて観察される部分てんかん発作のモデルであると考えられる。6Hz試験では、MES試験について記載されたものと同じ方法を用いた。角膜電極を介して、マウスに44mAの電流(2回のCC97:試験されたマウスの97%において痙攣電流)を3秒間与え、精神運動性てんかん発作を誘発した。一般に、てんかん発作は、最初の一瞬の気絶、その直後の少なくとも1秒間続く下顎クローヌス、前肢クローヌス、感覚毛のれん縮、およびストラウブ挙尾反応によって特徴付けた。これらの行動を示さない動物は、「保護された」とした。6Hz 44mAてんかん発作モデルにおける抗痙攣活性の最初の定性的なスクリーニングは、N=4のオスCF-1マウス/用量/時点によって行った。既定の用量および時点は、投与後0.5および2時間において、30、100および300mg/kgであった。他の試験データによって支持されている場合、用量および/または時点を調整した。ED50の定量化は、ピーク効果時間(TPE)において行った。TPEの決定のために、電気刺激の0.25、0.5、1.0、2.0、および4.0時間前において、または以前の研究からの時点に基づいて、マウスを試験化合物で処理した。100%保護または毒性、および0%保護(すなわち少なくとも4つの試験用量)の範囲内で、少なくとも2つのポイントが明確に確立されるまで、様々な用量の試験化合物でN=8のマウス群を試験した。それぞれの条件についてのデータはN/Fとして表され、ここで、N=保護された動物の数、およびF=試験した動物の数であった。ED50、95%信頼区間、回帰直線の勾配、および勾配のS.E.M.は、プロビット解析によって計算した。このモデルから得られたデータは、本明細書で提供される化合物の抗てんかん特性の特定において、MESと一致する。
内側側頭葉てんかん(MTLE)マウスモデル
MTLEマウスモデルは、側頭葉てんかん(TLE)を有するヒト患者において観察される特徴の多くを再現しており、Duveau, V., et al, CNS Neuroscience & Therapeutics 2016, 22, 497-506において記載されている。MTLEマウスは、最初の神経毒性事象、背側海馬へのカイニン酸(KA)の一側性海馬内注入によって特徴付けられ、これは数時間継続する非痙攣性てんかん重積を誘発する。この最初の事象の後に、潜在的フェーズが続く。KA注入の4週間後、自発性再発海馬発作波(HPD)は、てんかん性海馬においてのみ記録され、動物の一生にわたって安定であり定性化したままである。これらのHPDは毎時約30-60回自発的に生じ、動物が静かな覚醒状態にある場合は、一般に15-20秒継続し、行動の停止および/または軽度の運動自動症に関連する。
成体のオスC57/Bl6マウスに、カイニン酸(50nL中に1nmol)を定位的に注入し、右海馬に1つの双極電極を埋め込み、次いでスクリーニングプロトコルにおける試験化合物の評価の4週間前に回復させた。試験化合物の用量あたり15匹のMTLEマウスのサイズの群を用いて、一般にラテン方格用量プロトコルを用いて、化合物の用量応答曲線を2週間にわたり評価した。動物はそれぞれの対照として用いた。デジタルEEG記録は、化合物の注入の60-180分前(参照期間)に、自由に動いている動物において行った。偽注入(ビヒクル)を投与し、EEGを120分間記録した。この観察期間の後、全ての動物がビヒクルまたは試験物質投与のいずれかを受け、EEGを注入後4時間にわたって記録した。動物の行動に伴う影響が認められた。EEGデータは、それぞれのMTLEマウスについて全体で6時間の間の海馬発作波(HPD)の生の数字データおよび持続時間として提示され、解析した。データ解析にはHPDの数および持続時間が含まれ、15分のビンで提示された。
神経薬理学アッセイ(SmartCube(登録商標))
提示された化合物の、神経および神経疾患および障害を治療するための有用性を実証するために、S.L. Roberds et al., Front. Neurosci. 2011 Sep 9;5:103 (doi: 10.3389/fnins.2011.00103) (「Roberds」)に記載される神経薬理学スクリーニングを用いて、例示的な化合物を評価した。Roberdsで報告されているように、精神疾患は一般に細胞間コミュニケーションまたは回路の障害に起因するため、疾患関連評価項目における向上の検出において、非損傷系が有用である。これらの評価項目は一般に、本質的に行動性であり、しばしば人間の観察および解釈を必要とする。精神疾患に関連する行動的影響について多くの化合物を試験するのを促進するため、PsychoGenics, Inc. (Tarrytown, NY, 「PGI」)は、SmartCube(登録商標)、化合物処理マウスの行動をデジタル化ビデオで取得し、コンピューターアルゴリズムで解析する自動化システムを開発した (D. Brunner et al., Drug Discov. Today 2002, 7:S107-S112)。PGI分析システムは、SmartCube(登録商標)からのデータを用いて、多くの参照化合物の大規模な一群を用いて得られた行動特性のデータベースを、試験化合物の行動特性と比較した。(データベースの構成、並びに当該方法の妥当性確認は、さらにRoberdsに記載されている。)このように、試験化合物の神経薬理学的効果は、抗神経病薬、抗不安薬、および抗うつ剤などの主なクラスの化合物との類似性によって予測されうる。
SmartCube(登録商標)システムによって、投与される用量における試験化合物の活性が所定の神経薬理的薬剤のクラスに一致する確率を示す、活性特性が生じる。(例えば、Roberds、図2および3を参照されたい。)試験化合物は多数のクラスの薬剤と同時に比較され、そのため測定したそれぞれの行動的影響(例えば、抗不安薬活性、鎮痛剤活性など)について、個別の確率が生成される。以下の表において、測定した、それぞれの行動的影響についてのこれらの確率を報告する:
ここで、LOQは定量化の限界である。
提示された化合物は、Pharmasolve(登録商標)(N-メチル-2-ピロリドン)、ポリエチレングリコール、およびプロピレングリコールの混合物中に溶解させ、行動試験の15分前に腹腔内投与した。それぞれの化合物について、注入は3回の異なる用量で投与した。測定したそれぞれの行動的影響について、最も効果的な用量についての結果を示す。以下の表において、DP:抗鬱病薬;AX:抗不安薬;SD:鎮静睡眠薬;PS:抗精神病薬;MS:気分安定薬;AD:ADHD;CE:向知性薬;AG:鎮痛剤;UN:未分類のCNS活性剤。
表中の多くの化合物の有効性は、SmartCube(登録商標)システムにおいても決定した。完全な用量応答曲線を得るために必要であれば、用量範囲は上昇または減少するが、試験化合物は0.3、1、3、10および30mg/kg(mpk)の用量において、定期的に試験した。化合物の最小有効量(MED)は、化合物の有効性の尺度である。MEDは、SmartCubeにおいて総活性の50%以上を有する用量(mpk)として定義した。化合物の有効量は、以下の方法のビンにおいて、mpkにおける有効値で、以下の表に示される:
試験の結果、現在医薬組成物および化学的化合物の特許請求の範囲から除外されていないさらなる種および属が、本出願の発明者にとって特許性がないことが判明する場合がある。そのような場合、出願人の特許請求の範囲における事後的な種および属の除外は、特許出願手続きの成果物であって、発明者の発明の概念または説明を反映するものではないとみなされる。本発明は、組成物の局面において、公共の所有物であるものを除いて、式Iで示される全ての化合物である。