SK281747B6 - Použitie piperidínových derivátov na výrobu farmaceutických prostriedkov, piperidínové deriváty a farmaceutické prostriedky - Google Patents

Použitie piperidínových derivátov na výrobu farmaceutických prostriedkov, piperidínové deriváty a farmaceutické prostriedky Download PDF

Info

Publication number
SK281747B6
SK281747B6 SK1004-99A SK100499A SK281747B6 SK 281747 B6 SK281747 B6 SK 281747B6 SK 100499 A SK100499 A SK 100499A SK 281747 B6 SK281747 B6 SK 281747B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
piperidine
alkyl
spiro
mixture
Prior art date
Application number
SK1004-99A
Other languages
English (en)
Inventor
Ejner K. Moltzen
Jens Kristian Perregaard
Original Assignee
H. Lundbeck A/S
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DK113191A external-priority patent/DK113191D0/da
Priority claimed from DK112991A external-priority patent/DK112991D0/da
Priority claimed from DK15792A external-priority patent/DK15792D0/da
Application filed by H. Lundbeck A/S filed Critical H. Lundbeck A/S
Publication of SK281747B6 publication Critical patent/SK281747B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/20—Spiro-condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, ***e
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/10—Spiro-condensed systems

Abstract

Použitie piperidínových derivátov na výrobu farmaceutických prostriedkov s protiúzkostným účinkom, na liečenie psychóz, epilepsie, kŕčových stavov, porúch pohyblivosti, motorických porúch, amnézie, cerebrovaskulárnych ochorení, senilnej demencie Alzheimerovho typu alebo Parkinsonovej choroby, piperidínové deriváty všeobecného vzorca (I), a farmaceutické prostriedky s ich obsahom.ŕ

Description

Vynález sa týka použitia piperidínových derivátov na výrobu farmaceutických prostriedkov s protiúzkostným účinkom. Vynález sa týka aj farmaceutického prostriedku s obsahom týchto látok a použitých účinných látok.
Doterajší stav techniky
Je známy rad piperidínových derivátov na použitie v lekárstve.
V US patentových spisoch č. 3 686 186 a 3 745 165 sa opisujú spiro[ftalan-l,4'-piperidínové] a spirojizochróman-3,4'-piperidínové] deriváty, prípadne substituované na atóme dusíka piperidínového kruhu benzylovým zvyškom. Ftalanové deriváty je možné použiť ako antidepresívne látky vzhľadom na ich schopnosť odstrániť zníženú teplotu, vyvolanú rezerpínom, izochrómanové zlúčeniny je možné používať ako látky, znižujúce koncentráciu triglyceridov v krvnom sére.
V DOS č. 2 458 176 a zodpovedajúcom US patentovom spise č. 3 985 889 sa opisujú napríklad 1,3-dihydrospiro[izobenzofurán-l,4'-piperidínové] alebo 1,3-dihydrospiro[izobenzofúrán-l,3'-piperidínové] deriváty, substituované na dusíkovom kruhu nižším alkylovým zvyškom, cykloalkylovým zvyškom alebo fenylalkylovým zvyškom s 2 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti a prípadne s oxoskupinou, viazanou na fiiránový kruh. Možné použitie týchto látok je použitie v lekárstve ako upokojujúcich prostriedkov vzhľadom na to, že látky sú schopné znižovať reflexy a uvoľniť svalové napätie, okrem toho majú látky aj analgetický účinok, ako je možné preukázať pri myšiach na kŕčoch, vyvolaných 2-fenyl1,4-chinónom. Len pre jediný typ zlúčenín s oxoskupinou na furánovom kruhu, a to pre 1,3-dihydro-ľ-metylspiro[izobenzofiirán-l,4'-piperidín] sa uvádzajú farmakologické údaje a vyslovene sa uvádzajú len štyri zlúčeniny, ktoré majú na atóme dusíka piperidínového kruhu substituent, odlišný od metylovej skupiny. Ide o ľ-cyklopropylmetylpiperidín, ľ-[3-(4-fluórbenzoyl)propyl]piperidín, ľ-[4,4-bis-(4-fluórfenyl)butyl]piperidín a ľ-acetyl-l,3-dihydrospiro[izobenzofurán-l,4'-piperidín]. Nikde sa neuvádza, že by tieto látky mohli mať nejaký účinok na sigma-receptor.
Vo zverejnenej japonskej patentovej prihláške JP Kokai 55 143 980 sa okrem iného opisuje veľmi široká skupina spiro[chrómanpiperidínových] derivátov, prípadne substituovaných na dusíkovom atóme piperidínového kruhu alkylovou, cykloalkylovou, alylovou, arylovou, aralkylovou alebo aryleykloalkylovou skupinou a prípadne substituovaných na chrómanovom kruhu oxoskupinou. Avšak pokiaľ ide o spirochrómanové zlúčeniny bez oxoskupiny na chrómanovom kruhu, uvádzajú sa len zlúčeniny s metylovou, fenylovou alebo benzylovou skupinou na atóme dusíka piperidínového kruhu. Uvádza sa, že tieto látky majú antialergickú účinnosť, v spise však nie je ani zmienka o účinnosti na centrálny nervový systém.
Európsky patentový spis č. EP 414 289 Al opisuje všeobecne skupinu l,2,3,4-tetrahydrospiro[naftalén-l,4'-piperidínových] a 1,4-dihydrospiro [naftalén-l,4'-piperidínových] derivátov, substituovaných na atóme dusíka piperidínu uhľovodíkovým zvyškom, uvádza sa, že látky sú selektívnymi antagonistami sigma-receptorov. Pod pojmom „uhľovodíkový zvyšok“ sa v spise uvádzajú najrôznejšie skupiny s priamym reťazcom a tiež s cyklickým, heterocyklickým reťazcom a ďalšie podobné skupi ny. Špecificky sú uvedené len látky, nesúce ako substituent na dusíkovom atóme piperidínu benzylovú, fenetylovú, cykloalkylmetylovú, furylmetylovú, tienylmetylovú, nižšiu alkylovú alebo nižšiu alkenylovú skupinu. Uvádza sa, že uvedené látky môžu odstrániť zo sigma-receptorov di-tolylguanidín (DTG), značený tríciom s účinnosťou vyššou než 200 nM. Ako zvlášť výhodná látka sa uvádza 1 '-benzyl-1,2,3,4-tetrahydrospiro[naftalén-1,4'-piperidín]. V európskom patentovom spise č. 445 974 A2 sa všeobecne uvádza skupina zodpovedajúcich spirojindán-1,^'-piperidínových] a spiro[benzocykloheptén-5,4'-piperidínových] derivátov. Tiež o týchto zlúčeninách sa uvádza, že sú schopné odstrániť zo sigma-receptorov DTG, značený tríciom s účinnosťou vyššou než 200 nM.
V európskom patentovom spise č. 431 943 A2 sa opisuje ďalšia veľmi široká skupina spiropiperidínových zlúčenín, substituovaných na dusíkovom atóme piperidínu. Uvádza sa, že tieto látky sú účinné proti arytmii a v prípade narušenej sily sťahu srdcového svalu.
Uvedený patentový spis uvádza celý rad zlúčenín, z ktorých väčšina obsahuje ako substituent na spirocyklickom kruhovom systéme oxoskupinu a/alebo sulfonylaminoskupinu. Vo zvyšku zlúčenín nesie hlavnú časť zlúčeniny iný polárny substituent, napríklad nitroskupinu, aminoskupinu, kondenzovanú imidazoskupinu a podobne, tieto skupiny sú viazané na spirocyklické jadro a/alebo nesú niektoré poláme substituenty, napríklad sulfonylaminoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu a podobne, ako substituent na dusíkovom atóme piperidínu. Okrem toho nesú niektoré z týchto zlúčenín na dusíkovom atóme piperidínu heteroarylalkylové substituenty, veľmi malý podiel látok, uvedených v príkladovej časti tieto substituenty nenesie, ide napríklad o dva 6-metoxyspiro[2H-l-benzopyrán-2,4'-piperidínové] deriváty, nesúce na dusíkovom atóme piperidínu fenylovú skupinu a o niekoľko spiro[3H-l-benzopyrán-3,4'-piperidínových] derivátov, ktoré nesú na dusíkovom atóme piperidínu benzylovú, fenetylovú, hexylovú alebo heptylovú skupinu. V spise sa neuvádza, že by tieto látky mohli mať nejaký účinok na sigma-receptory.
V US patentovom spise č. 4 420 485 sa opisujú ľ-[3-(6-fluór-l,2-benzoizoxazol-3-yl)propyl]spiro[benzofurán-2(H)-4'-piperidíny], prípadne nesúce na benzofuránovom kruhu jeden alebo dva substituenty. Uvádza sa, že látky je možné použiť na zníženie zvýšeného krvného tlaku. Možnosť ich použitia na liečenie psychických alebo neurologických porúch sa neuvádza.
V DOS č. 28 27 874 a v zodpovedajúcom US patentovom spise č. 4 251 538 sa všeobecne opisuje skupina 3-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)butyl] alebo 3-[4-(4-fenyltetrahydropyridyl-l-yl)butyl]indolových derivátov, prípadne substituovaných na indolovom, piperidínovom, tetrahydropyridylovom a/alebo fenylovom kruhu. Uvádza sa, že látky sú antagonisti dopamínu a môžu spôsobiť inhibíciu spämého príjmu serotonínu v centrálnom nervovom systéme, látky je teda možné použiť na liečenie Parkinsonovej choroby a depresie. Táto účinnosť však nie je v opise doložená a nie sú uvedené žiadne farmakologické údaje ani dôkaz alebo len uvedenie možnosti účinku na sigma-receptory.
Okrem toho väčšina zlúčenín, v spise uvedených, z ktorých zrejme len malý počet bol skutočne pripravený, sú tetrahydropyridylové deriváty a/alebo látky, nesúce na butylovom reťazci oxoskupinu. Uvádza sa len niekoľko piperidylových derivátov bez oxoskupiny na butylovom reťazci, a to 3-[4-(4-fenyl-l-piperidyl)butyl]indol a jeho 1-metylový, 1-fenylový a 2-metylový derivát a tiež jeho
SK 281747 Β6 ďalšie deriváty, v ktorých substituentom na fenylovom kruhu v polohe 4 piperidylového jadra je atóm halogénu, metyl alebo trifluórmetyl. Pokiaľ ide o fyzikálne-chemické údaje, uvádza sa len teplota topenia pre jedinú z uvedených látok.
V zverejnenej patentovej prihláške č. WO 91/09594 (11. júla 1991) sa opisujú látky, schopné sa viazať na sigma-receptory. Ide o 4-fenylpiperidínové deriváty, ktoré sú pripadne na atóme dusíka piperidínu substituované heteroarylalkylovou, heteroarylalkenylovou, heteroarylalkinylovou skupinou, heteroarylalkoxyskupinou alebo heteroarylalkoxyalkylovou skupinou. Pojem „heteroaryl“-alkyl pritom zahŕňa veľmi širokú skupinu substituentov. Výslovne sa však uvádzajú len štyri z týchto N-substituovaných 4-fenyl-piperidínových zlúčenín, ide o 1 -(fenyl-nižší alkyl)-4-fenylpiperidin, špecificky sa uvádzajú tiež len štyri zlúčeniny s „heteroaryľ-alkylovým substituentom, vo všetkých prípadoch ide o piperazínové a nie o piperidínové zlúčeniny. Pre uvedené látky sa uvádza antipsychotický účinok.
Štúdia biológie a funkcie sigma-receptorov preukázali, že látky, schopné sa viazať na tieto receptory je možné používať na liečenie psychóz a porúch pohyblivosti, ako je dystónia a tardívna dyskinézia a aj na liečenie motorických porúch, ako je Huntingtonova chorea, Tourettov syndróm a Parkinsonova choroba, ako bolo opísané v publikácii Walker J. M. a ďalší, Pharmacological Reviews, 1990,42, 355. Známa látka tohto typu, rimcazol, je klinicky účinná pri liečení psychózy podľa publikácie Snyder S. H., Largent B. L., J. Neuropsychiatry 1989, 1, 7) a okrem toho bolo preukázané, že skupina ďalších látok, schopných sa viazať na sigma-receptory má u zvierat antihalucinogénny účinok podľa medzinárodnej zverejnenej prihlášky č. WO 9103243.
Okrem toho sa uvádza, že látky, schopné sa viazať na sigma-receptory sa zúčastňujú modulácie javov, sprostredkovaných receptormi NMDA v mozgu, takže in vivo majú tieto látky antiischemický účinok, ako bolo opísané v Rao T. S. a ďalší, Molecular Pharmacology, 1990, 37, 978. Okrem ischémie je možné tieto látky použiť pri liečení ďalších javov, sprostredkovaných receptormi NMDA, napríklad pri liečení epilepsie a iných kŕčových stavov.
Niektoré látky, schopné sa viazať na sigma-receptory majú na živočíšnom modeli aj antiamnezický účinok podľa publikácie Rarly a ďalší, Brain Research 1991, 546,281 - 286.
Ďalšie látky uvedeného typu môžu ovplyvniť aj koncentráciu acetocholínu v centrálnom nervovom systéme na živočíšnom modeli podľa publikácie Matsuno a ďalší, Brain Research, 1992, 575, 315 - 319 a Junien a ďalší, Eur. J. Pharm., 1991,200, 343 - 345 a mohli by teda mať svoje potenciálne využitie pri liečení senilnej demencie Alzheimerovho typu.
Konečne bolo opísané, že niektoré guanidínové deriváty s účinnosťou na sigma-receptory by mohli byť použité ako látky proti úzkosti podľa zverejnenej medzinárodnej patentovej prihlášky č. WO 9014067.
Je teda zrejmé, že látky, ktoré majú silný účinok na sigma receptory v centrálnom nervovom systéme, budú mať pravdepodobne potenciálne využitie pri liečení opísaných stavov.
Teraz bolo preukázané, že určitá skupina piperidínových derivátov sa viaže na sigma-receptory s účinnosťou, ktorá je všeobecne o dva až tri rády vyššia než je hraničná účinnosť, uvedená v EP 414 289 Al. Okrem toho bol preukázaný protiúzkostný účinok týchto látok na živočíšnom modeli.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvorí použitie piperidínových derivátov všeobecného vzorca (I)
kde
R1 znamená skupinu -D-B-A-R, kde
B znamená vloženú skupinu až s 20 atómami, ktorá sa volí z Ci-C20alkylénovej skupiny, C2-C20alkenylénovej a Cj-C^alkinylénovej skupiny, uvedené skupiny môžu mať priamy alebo rozvetvený reťazec a prípadne sú substituované hydroxyskupinou, prípadne esterifikovanou alifatickou karboxylovou skupinou s 2 až 24 atómami uhlíka,
A znamená chemickú väzbu alebo dvojväzbovú skupinu, ktorá sa volí z O, S, SO, SO2 a
W znamená atóm kyslíka alebo síry a prerušovaná čiara znamená prípadnú väzbu,
R znamená Ci-C20alkyl, C2-C2oalkenyl, C3-C8cykloalkyl, adamantyl, C3-C8cykloalkenyl, fenyl, C3-C8cykloalkyl(CrC2o)alkyl, C3-C8cykloalkenyl(Č1-C20)alkyl, fenyl(CrC2o)alkyl, pričom akákoľvek alkylová skupina je prípadne substituovaná jednou alebo dvoma hydroxyskupinami, ktoré sú prípadne esterifikované alifatickou karboxylovou kyselinou s 2 až 24 atómami uhlíka a akákoľvek fenylová skupina je prípadne substituovaná jedným alebo väčším počtom substituentov vybraných zo skupiny halogén, Ci-Qalkyl, Ci-C6alkoxyskupina, hydroxyskupina, Ci-C6alkyltioskupina, CrC6alkylsulfonylová skupina, CrC6alkyl- alebo di(CrC6)alkylaminoskupina, kyanoskupina, trifluórmetyl alebo trifluórmetyltioskupina a
D je CR8R9, pričom R8 a R’ sú nezávisle vybrané zo substituentov definovaných pre R4 - R7 alebo C3-C8cykloalkylénová skupina a
R2 a R3 nezávisle znamenajú atóm vodíka, C]-C6alkyl alebo môžu byť spolu spojené, pričom vytvárajú etylénový alebo propylénový mostík,
R4 až R7 nezávisle znamenajú atóm vodíka, atóm halogénu, CrC6alkyl, CrC6alkoxyskupinu, hydroxyskupinu, CrC6alkyltioskupinu, CrC6alkyl- alebo di(CrC6)alkylaminoskupinu, kyanoskupinu, trifluórmetyl alebo trifluórmetyltioskupinu a
Z1 znamená skupinu CH2,0 alebo S,
Z2 a Z3 nezávislé znamenajú chemickú väzbu, CH2, O alebo S s výhradou, že Z1 nemôže byť S alebo O, keď Z2 je S alebo O, a že Z2 a Z3 nemôžu znamenať chemickú väzbu súčasne alebo
Z1 a Z2 môžu spoločne tvoriť skupinu -CH=CH-, alebo v prípade, že Z3 znamená chemickú väzbu, môžu Z1 a Z2 spoločne tvoriť trojčlennú dvojväzbovú skupinu, obsahujúcu jeden heteroatóm kyslíka alebo síry;
s výhradou, že ak Z3 znamená chemickú väzbu, a Z1 a Z2 spoločne znamenajú dvojčlennú dvojväzbovú uhľovodíkovú skupinu, pripadne obsahujúcu jednu nenasýtenú väzbu, potom skupina D-B-A-R nemôže byť fenyl(C2-C3)alkylová skupina, C!-C6alkylová skupina alebo Cr -C6alkenylová skupina, ako aj adičných solí týchto látok s kyselinami na výrobu farmaceutického prostriedku na liečenie úzkosti, psychóz, epilepsie, kŕčových stavov, porúch pohyblivosti, motorických porúch, amnézie, cerebrovaskulámych ochorení, senilnej demencie Alzheimerovho typu alebo Parkinsonovej choroby.
Použitou zlúčeninou všeobecného vzorca (I) je zlúčenina, v ktorej aspoň jeden zo symbolov Z1, Z2 a Z3 znamená atóm kyslíka alebo síry,
Z3 znamená chemickú väzbu, Z2 znamená atóm kyslíka alebo síry a Z1 znamená skupinu CH2 alebo Z1 a Z2 spoločne tvoria skupinu CH2-O-CH2,
Z* znamená skupinu CH2, Z2 je atóm kyslíka a Z3 znamená skupinu CH2 alebo Z3 znamená atóm kyslíka a Z*-Z2 je skupina CH=CH alebo Z1 znamená atóm kyslíka, Z3 je atóm kyslíka a Z2 znamená chemickú väzbu.
Podstatu vynálezu tvorí aj piperidínový derivát všeobecného vzorca (I)
R2
kde
R1 znamená skupinu -D-B-A-R, kde
B znamená vloženú skupinu až s 20 atómami, ktorá sa volí z CrC2o alkylénovej skupiny, C2-C2oälkenylénovej a C2-C2Oalkinylénovej skupiny, uvedené skupiny môžu mať priamy alebo rozvetvený reťazec a prípadne sú substituované hydroxyskupinou, pripadne esterifikovanou alifatickou karboxylovou skupinou s 2 až 24 atómami uhlíka, A znamená chemickú väzbu alebo dvojväzbovú skupinu, ktorá sa volí z O, S, SO, SO2 a
W znamená atóm kyslíka alebo síry a prerušovaná čiara znamená prípadnú väzbu,
R znamená CpC^alkyl, C2-C2oalkenyl, C3-C8cykloalkyl, adamantyl, C3-C8cykloalkenyl, fenyl, C3-Cscykloalkyl (CrC2o)alkyl, C3-C8cykloalkenyl(Ci-C2o)alkyl, fenyl(Cr -C20)alkyl, pričom akákoľvek alkylová skupina je prípadne substituovaná jednou alebo dvoma hydroxyskupinami, ktoré sú prípadne esterifikované alifatickou karboxylovou kyselinou s 2 až 24 atómami uhlíka a akákoľvek fenylová skupina je prípadne substituovaná jedným alebo väčším počtom substituentov vybraných zo skupiny halogén, C|-C6alkyl, Ci-C6alkoxyskupina, hydroxyskupina, CrC6alkyltioskupina, CrC6alkylsulfonylová skupina,
CrC6alkyl- alebo di(CrC6)alkylaminoskupma, kyanoskupina, trifluórmetyl alebo trifluórmetyltioskupina a D je CRSR’, pričom R8 a R’ sú nezávisle vybrané zo substituentov definovaných pre R4 - R7 alebo C3-C8cykloalkylénová skupina a
R2 a R3 nezávisle znamenajú atóm vodíka, C[-C6alkyl alebo môžu byť spolu spojené, pričom vytvárajú etylénový alebo propylénový mostík,
R4 až R7 nezávisle znamenajú atóm vodíka, atóm halogénu, Ci-C6alkyl, CrC6alkoxyskupinu, hydroxyskupinu, C|-C6alkyltioskupinu, Q-C^alkyl- alebo di(Ci-C6)alkylaminoskupinu, kyanoskupinu, trifluórmetyl alebo trifluórmetyltioskupinu a
Z1 znamená skupinu CH2,0 alebo S,
Z2 a Z3 nezávislé znamenajú chemickú väzbu, CH2, O alebo S s výhradou, že Z1 nemôže byť S alebo O, keď Z2 je S alebo O, a že Z2 a Z3 nemôžu znamenať chemickú väzbu súčasne alebo
Z1 a Z2 môžu spoločne tvoriť skupinu -CH=CH-, alebo v prípade, že Z3 znamená chemickú väzbu, môžu Z1 a Z2 spoločne tvoriť trojčlennú dvojväzbovú skupinu, obsahujúcu jeden heteroatóm kyslíka alebo síry;
s výhradou, že ak Z3 znamená chemickú väzbu, a Z1 a Z2 spoločne znamenajú dvojčlennú dvojväzbovú uhľovodíkovú skupinu, prípadne obsahujúcu jednu nenasýtenú väzbu, potom skupina D-B-A-R nemôže byť fenyl(Cr -C3)alkylová skupina, CrC6alkylová skupina alebo C2-C6alkenylová skupina;
ak Z3 znamená atóm kyslíka, Z2 a Z1 znamenajú skupiny CH2 a D-B-A-R znamená prípadne substituovaný fenetyl, potom R6 nemôže byť metoxyskupina a ak Z1 znamená atóm kyslíka a Z2 a Z3 znamenajú skupiny CH2, potom skupina D-B-A-R nemôže byť fenetyl, alebo heptyl alebo hexyl, prípadne substituovaný hydroxyskupinou, ako aj adičné soli týchto látok s kyselinami.
Predmetom vynálezu je piperidínový derivát, v ktorom aspoň jeden zo symbolov Z1, Z2 a Z3 znamená atóm kyslíka alebo síry,
Z3 znamená chemickú väzbu, Z2 znamená atóm kyslíka alebo síry a Z1 znamená skupinu CH2 alebo Z1 a Z2 spoločne tvoria skupinu CH2-O-CH2,
Z1 znamená skupinu CH2, Z2 znamená atóm kyslíka a Z3 znamená skupinu CH2 alebo Z3 je atóm kyslíka a Z*-Z2 znamená skupinu CH=CH alebo Z1 znamená atóm kyslíka, Z3 znamená atóm kyslíka a Z2 znamená chemickú väzbu.
Niektoré zlúčeniny všeobecného vzorca (I) môžu existovať vo forme optických izomérov. Tieto izoméry taktiež spadajú do rozsahu vynálezu.
Pod pojmom alkyl sa rozumie alkylová skupina s priamym alebo rozvetveným reťazcom, podobne pod pojmom alkenyl sa rozumie alkenylová skupina s priamym alebo rozvetveným reťazcom, obsahujúcim jednu alebo väčší počet nenasýtených väzieb. Pojem cykloalkyl označuje uhlíkový kruh, pričom môže isť tiež o bicyklické alebo tricyklické systémy, napríklad adamantyl.
Príkladom alkylových skupín môžu byť metyl, etyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl, 2-metyl-2-propyl, 2-metyl-l-propyl, príkladom alkoxyskupín môžu byť metoxyskupina, etoxyskupina, 1-propoxyskupina, 2-propoxyskupina, príkladom ďalších zvyškov s obsahom uvedených skupín môžu byť metyltioskupina, etyltioskupina, 1-propyltioskupina, 2-propyltio-skupina, metylsulfonyl, etylsulfonyl a podobne.
SK 281747 Β6
Atómom halogénu môže byť atóm chlóru, fluóru, brómu alebo jódu.
Pod pojmom „sulfonyl“, ktorý je používaný v alkylsulfonylových alebo arylsulfonylových skupinách sa rozumie sulfonylová skupina, substituovaná uvedeným zvyškom, podobne je pojem „acyl“ používaný v alkylkarbonylových alebo arylkarbonylových skupinách.
Pod pojmom Jedna alebo dve prerušované čiary môžu tvoriť väzbu“ sa rozumie, že každá z prerušovaných čiar môže alebo nemusí predstavovať väzbu, to znamená, že kruh alebo bočný reťazec môžu alebo nemusia obsahovať dvojitú väzbu v polohách, v ktorých sú vo vzorci (II) naznačené, prerušované čiary môžu súčasne znamenať väzbu a že susediace prerušované čiary neznamenajú väzbu súčasne.
Prípadné substituenty na fenylových skupinách vo význame R je možné nezávisle voliť z atómu halogénu, alkylových skupín, alkoxyskupín, hydroxyskupín, alkyltioskupín, alkylsulfonylových skupín, alkylaminoskupin, dialkylaminoskupín, kyanoskupín, trifluórmetylových skupín alebo trifluórmetyltioskupín, pričom jednotlivé väzby obsahujú uvedené rozmedzie uhlíkových atómov. Každá fenylová skupina môže niesť jeden alebo väčší počet substituentov.
Adičné soli zlúčenín podľa vynálezu s kyselinami sú farmaceutický prijateľné soli zlúčenín všeobecného vzorca (I), vytvorené s netoxickými kyselinami. Príkladom solí s organickými kyselinami môžu byť soli s kyselinou maleínovou, filmárovou, benzoovou, askorbovou, embonovou, jantárovou, šťaveľovou, bis-metylénsalicylovou, metánsulfónovou, etándisulfónovou, octovou, propiónovou, vínnou, salicylovou, citrónovou, glukónovou, mliečnou, jablkovou, mandľovou, škoricovou, citrakónovou, asparágovou, stearovou, palmitovou, itakónovou, glykolovou, p-aminobenzoovou, glutámovou, benzénsulfónovou a teofylínoctovou, môže ísť aj o 8-halogénteofylíny, napríklad s 8-brómteofylín. Príkladom anorganických solí môžu byť soli s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, sulfamovou, fosforečnou a dusičnou.
Poruchami pohyblivosti a motorickými poruchami, ktoré je možné liečiť farmaceutickými prostriedkami podľa vynálezu sú napríklad dystónia a tardívna dyskinézia a poruchy, spojené s Huntingtonovou choreou alebo Tourettovým syndrómom. Dystónia môže byť akútna alebo oneskorená a môže byť spôsobená podávaním neuroleptík alebo inou príčinou.
Cerebrovaskuláme ochorenia sú poruchy, spôsobené mozgovým infarktom, krvácaním do mozgu, mozgovou trombózou, mozgovou embóliou a podobne, napríklad ischémiou, nedostatkom kyslíka alebo anexiou.
Bolo preukázané, že zlúčeniny podľa vynálezu sú schopné odstrániť in vivo ditolylguanidín (DTG), značený tríciom zo sigma-receptorov s účinnosťou vyššou než 40 nM, vo veľkej väčšine vyššou než 1 nM, to znamená, že sú schopné sa viazať na sigma-receptory oveľa účinnejšie než iné látky, napríklad BMY 14802 a rimeazol. Okrem toho sa väčšina zlúčenín podľa vynálezu viaže na sigma-receptory veľmi selektívne. Napríklad v porovnaní s alfa-adrenoreceptormi a s receptormi dopamínu D2, bolo preukázané, že prevažná časť zlúčenín podľa vynálezu má pomer afinity väzby (IC50 alfa/sigma a dopamín/sigma) 30 až 10 000. Okrem toho bolo preukázané, že zlúčeniny podľa vynálezu majú veľmi silný protiúzkostný účinok u živočíchov vo veľmi nízkych dávkach, hodnoty ECJ0 sa pohybujú v oblasti ng - pg/kg.
Zvlášť výhodnými zlúčeninami podľa vynálezu sú nasledujúce látky:
ľ-(3 -adamantyloxy-1 -propyl)spiro [3 Η-2-benzopyrán-3,4'-piperidín] a '-(3-(3-fenylimidazolidín-2-on-l -yl)-1 -propyl)spiro[izobenzofurán-1 (3H),4'-piperidín].
Podstatu vynálezu tvorí aj farmaceutický prostriedok, obsahujúci aspoň jeden nový piperidínový derivát podľa vynálezu alebo jeho farmaceutický prijateľnú adičnú soľ s kyselinou alebo jeho prekurzor v kombinácii s jedným alebo väčším počtom farmaceutický prijateľných nosičov alebo riedidiel.
Farmaceutické prostriedky podľa vynálezu je možné podávať akoukoľvek vhodnou cestou, napríklad perorálne vo forme tabliet, kapsúl, práškov, sirupov a podobne alebo tiež parenterálne vo forme injekčných roztokov. Tieto prostriedky je možné vyrobiť známymi postupmi a pri ich výrobe je možné použiť akýkoľvek farmaceutický prijateľný nosič, riedidlo, pomocnú látku alebo inú obvyklú prísadu.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa obvykle podávajú v liekovej forme s obsahom jednotlivej dávky, ktorá sa pohybuje v rozmedzí 0,01 až 50 mg.
Celková denná dávka sa pohybuje obvykle v rozmedzí 0,05 až 100, výhodne 0,1 až 20 mg účinnej látky podľa vynálezu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) je možné pripraviť tak, že sa:
a) redukuje karbonylamid v zlúčenine všeobecného vzorca (III)
kde
R2 až R7 a Z1 až Z3 majú uvedený význam a
R11 znamená takú skupinu, že skupina CH2-RU spadá do uvedeného významu pre R1, alebo sa
b) alkyluje zlúčenina všeobecného vzorca (IV)
R1
(iv), kde
R2 až R7 a Z1 až Z3 majú uvedený význam, pôsobením alkylačného činidla všeobecného vzorca
R1-V, kde
R1 má uvedený význam a
V znamená ľahko odštiepiteľnú skupinu, napríklad atóm halogénu, mesylát alebo tosylát, alebo sa
c) vykonáva reduktívna alkylácia amínu všeobecného vzorca (IV) pôsobením aldehydov všeobecného vzorca R”-CHO alebo karboxylových kyselín so vzorcom Rn-COOH alebo ketónových zlúčenín so vzorcom R'2-CO-R13, kde
R2 až R7, R11 a Z1 až Z3 majú uvedený význam a
R12 a R13 majú taký význam, že skupina RI2-CO-R13 spadá do významu R1 alebo sa
SK 281747 Β6
d) redukuje dvojitá väzba v skupine C = Y1 zlúčeniny všeobecného vzorca (V)
(V), kde
Ra až Rd, X, U, Q1, Q2, R2 až R7 a Z1 až Z3 majú uvedený význam a
Yi znamená skupinu CH alebo atóm dusíka, alebo sa
e) oxiduje zlúčenina všeobecného vzorca (VI) na oxozlúčeninu všeobecného vzorca (VII)
(Vil), kde
Ra až Rd, X, U, Q1, Q2, R2 až R7 a Z1 až Z3 majú uvedený význam, alebo sa
f) alkyluje zlúčenina všeobecného vzorca (VIII) na zlúčeninu všeobecného vzorca (I), v ktorej X znamená skupinu NR10, v ktorej R10 znamená nižší alkyl, alkenyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, cykloalkenyl alebo cykloalkenylalkyl,
kde
Ra až Rd, Y, U, Q1, Q2, R2 až R7 a Z1 až Z3 majú uvedený význam, pôsobením alkylačného činidla všeobecného vzorca
R10 - V1, kde
R10' má uvedený význam a
V1 znamená ľahko odštiepiteľnú skupinu ako atóm halogénu, mesylát alebo tosylát, alebo sa zlúčenina všeobecného vzorca (VIII) acyluje pôsobením acylačného činidla všeobecného vzorca skupinu NR10 , v ktorom R10' znamená fenyl alebo heteroaryl, prípadne substituovaný, pôsobením arylačného činidla všeobecného vzorca
Ar-V1, kde
Ar znamená fenyl alebo heteroaryl, prípadne substituovaný a
V1 má uvedený význam, alebo sa
h) pri výrobe zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom X znamená skupinu všeobecného vzorca N-CO-R10 alebo skupinu N-CO-Ar, v ktorej Rlff a Ar majú uvedený význam, acyluje zlúčenina všeobecného vzorca (VIII) pôsobením acylačného činidla všeobecného vzorca
R10' - CO - Hal alebo Ar - CO - Hal, kde
Hal, R10 a Ar majú uvedený význam, alebo sa
i) pri výrobe zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom X znamená skupinu N-SO2-R10 alebo N-SO2-Ar, kde R10 a Ar majú uvedený význam, sulfónuje zlúčenina všeobecného vzorca (VIII) pôsobením sulfonačného činidla všeobecného vzorca
R10' - SO2 - Hal alebo Ar - SO2 - Hal, kde
Hal, R10' a Ar majú uvedený význam, alebo sa
j) podrobí reduktívnej alkylácii zlúčenina všeobecného vzorca (VIII) pôsobením karbonylovej zlúčeniny všeobecného vzorca
R14-CO-R15, kde
R14 a R15 sú také skupiny, že skupina R14-CH-R15 spadá do uvedeného významu R10, alebo sa
k) uzavrie kruh v hydrazónovej zlúčenine všeobecného vzorca (IX) za vzniku indazolového derivátu všeobecného vzorca (X)
kde
Ra až Rd, U, Q1, Q2, R2 až R7, R10 a Z1 až Z3 majú uvedený význam a
Hal znamená atóm halogénu, alebo sa
1) redukuje kvartemizovaný pyridínový derivát všeobecného vzorca (XI)
R10- - CO - Hal, kde
Hal znamená atóm halogénu a
R10 znamená skupinu, tvoriacu so skupinou CH2 skupinu R10', a na to sa acylová zlúčenina všeobecného vzorca (VIII) redukuje, alebo sa
g) aryluje zlúčenina všeobecného vzorca (VIII) za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom X znamená
kde
R1 až R7, Z1 a V1 majú uvedený význam,
SK 281747 Β6 a na to sa zlúčenina všeobecného vzorca (I) izoluje vo forme voľnej bázy alebo vo forme jej adičnej soli s kyselinou, prijateľnou z farmaceutického hľadiska.
Redukcia podľa postupu a) sa výhodne vykonáva v inertnom organickom rozpúšťadle, napríklad dietyléteri alebo tetrahydrofuráne v prítomnosti lítiumalumíniumhydridu pri teplote varu pod spätným chladičom.
Amidy všeobecného vzorca (III) sa ľahko pripravia tak, že sa na piperidínový derivát všeobecného vzorca (IV) pôsobí vhodným chloridom karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca Rn-COCl v prítomnosti bázy ako uhličitanu draselného alebo trietylamínu. V prípade, že skupina R-CH2 znamená skupinu všeobecného vzorca -D-B-A-R, sú zodpovedajúce chloridy karboxylových kyselín všeobecného vzorca Rn-COCl bežne dodávané alebo je možné ich pripraviť bežnými postupmi.
V prípade, že RU-CH2 znamená skupinu všeobecného vzorca (II), je možné zodpovedajúce chloridy karboxylových kyselín všeobecného vzorca (XII)
kde
R“ až Rd, X, Y, U a Q1 majú uvedený význam a
Q2 má taký význam , že skupina Q2 -CH2 znamená skupinu Q2 v uvedenom význame, pripraviť zo zodpovedajúcich karboxylových kyselín známymi postupmi.
Piperidínové deriváty všeobecného vzorca (IV), v ktorých Z* a Z2 sú spolu spojené, je možné pripraviť nasledujúcim spôsobom:
Spiro[izobenzoíurán-l(3H),4'-piperidín] je možné získať podľa publikácie Marxer a ďalší, J. Org. Chem,, 1975,40,1427.
2.3- Dihydrospiro[lH-indén-l,4'-piperidín] a 3,4-dihydrospiro[naftalén-l(2H)>4'-pipcridin] je možné získať spôsobom podľa francúzskeho patentového spisu č. 1 335 831.
'-Metyl-spiro[benzo[c]tiofén-1 (3H),4'-piperidín] je možné získať spôsobom podľa publikácie Parham a ďalší, J. Org. Chem., 1976, 41, 2628. Zodpovedajúci demetylovaný derivát bol získaný pôsobením etylchlórmravčanu s následnou alkalickou hydrolýzou etylkarbamátu, získaného ako medziprodukt.
ľ-Fenylmetyl-spiro[2H-2-benzopyrán-4(3H),4'-piperidín] je možné získať podľa publikácie Yamamoto a ďalší, J. Med. Chem., 1981, 24, 194. Zodpovedajúci debenzylovaný derivát je možné získať hydrogenáciou v prítomnosti katalyzátora na báze paládia.
3.4- Dihydro-1 '-fenylmetylspiro[2H-1 -benzopyrán-2,4'-piperidm] je možné získať podľa publikácie Yamamoto a ďalší, Chem. Pharm. Bull., 1981, 29, 3494. Zodpovedajúci debenzylovaný derivát je možné získať pôsobením etylchlórmravčanu s následnou alkalickou hydrolýzou etylkarbamátu, získaného ako medziprodukt.
ľ-Fenylmetylspiro[2H-2-benzopyrán-2,4'-pipcridín] je možné získať podľa publikácie Yamamoto a ďalší, Chem. Pharm. Bull., 1981, 29, 3494. Zodpovedajúci debenzylovaný derivát je možné získať hydrogenáciou v prítomnosti katalyzátora na báze paládia.
'-F enylmety 1-spir o [3 H-2-benzopyrán-3,4'-piperidín]-l-(4H)-on sa získa podľa publikácie Yamamoto a ďalší, J. Med. Chem., 1981, 24, 194. Redukciou pôsobením lítiumalumíniumhydridom a potom kyselinou fosforečnou podľa publikácie Marxer a ďalší, J. Org. Chem., 1975, 40, 1427 sa získa 1,4-dihydro-ľ-fenylmetyl-spiro[3H-2-benzopyrán-3,4'-piperidín], ktorý sa debenzyluje hydrogenáciou v prítomnosti katalyzátora na báze paládia.
'-Benzylspiro[4H-l-benzopyrán-4,4'-piperidín] sa získa spôsobom, ktorý je analogický postupu, ktorý bol opísaný v EP 414 289 Al pre syntézu ľ-benzyl-l,4-dihydrospiro[naftalén-l,4'-piperidínu]. Hydrogenáciou v prítomnosti katalyzátora na báze paládia sa získa 2,3-dihydrospiro[4H-1 -benzopyrán-4,4'-piperidín],
Spiro[l,3-benzodioxol-2,4'-piperidín] sa získa tak, že sa roztok l-etoxykarbonyl-4-piperidinónu a katecholu v toluéne zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom v prítomnosti kyseliny p-toluénsulfónovej za nepretržitého odstraňovania vody, a na to sa benzylová skupina odštiepi hydrogenáciou v prítomnosti katalyzátora na báze paládia.
Substituenty R2 až R7 sa zavádzajú tak, že sa na vhodne substituované východiskové látky pôsobí analogickými postupmi, ako je uvedené.
Piperidínové deriváty všeobecného vzorca (IV), v ktorých Z1 a Z2 nie sú spojené, je možné pripraviť známymi postupmi, napríklad podľa US č. 2 891 066 alebo podľa publikácii McElvain a ďalší, J. Amer. Chem. Soc., 1950, 72, 3134 a Bally a ďalší, Chem. Ber., 1887, 20, 2590.
Alkyláciu zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) podľa postupu b) je možné ľahko uskutočniť v inertnom organickom rozpúšťadle, napríklad v alkohole alebo ketóne s vhodnou teplotou varu, výhodne v prítomnosti bázy ako uhličitanu draselného alebo trietylamínu pri teplote varu reakčnej zmesi pod spätným chladičom.
AlkylaČné činidlo všeobecného vzorca R‘-V, v ktorom R’ znamená skupinu -D-B-A-R, v ktorej A znamená atóm kyslíka alebo síry alebo chemickú väzbu a D, B a R majú uvedený význam, je možné pripraviť postupmi uvedenými v literatúre. Zodpovedajúce sulfoxidy a sulfóny sa získajú oxidáciou sulfidov známym spôsobom. AlkylaČné činidlá, v ktorých A znamená skupinu všeobecného vzorca
kde
W znamená atóm kyslíka alebo síry, je možné pripraviť spôsobom podľa DOS 2 035 370.
Príprava alkylačných činidiel všeobecného vzorca R1-V, v ktorom R1 znamená skupinu všeobecného vzorca (II), je formou príkladov naznačená v nasledujúcich reakčných schémach. Vo všeobecných vzorcoch týchto reakčných schém majú Ra - Rd, V a Ar uvedený význam a E znamená 1-piperidylovú skupinu všeobecného vzorca (IV). Indény všeobecného vzorca (II) je možné ľahko pripraviť podľa schémy 1, v ktorej Ra až Rd a W majú uvedený význam.
SK 281747 Β6
Schéma 1:
R*
Metóda la je analogická metóde 1 s tým rozdielom, že odstránenie vody sa vykonáva priamo na surovom produkte pôsobením koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Získaná zmes izomérov sa redukuje metódou 2. Jeden zo získaných izomérov sa izoluje a zvyšná zmes sa hydrogenuje na bežnom Parrovom prístroji metódou 5 v prítomnosti vhodného katalyzátora na báze ušľachtilého kovu, napríklad paládia alebo platiny.
Indoly všeobecného vzorca (II) sa ľahko pripravia z indolalkánových kyselín ako kyseliny indolbutánovej podľa EP č. 376 607 alebo podľa schémy 3, v ktorej R’ až Rd, Ar a V majú uvedený význam.
Schéma 3:
R<
Metóda 1 je bežná kondenzácia podľa Reformatskyho, vykonávaná s použitím aktivovaného zinku. Metóda 2 spočíva v redukcii lítiumalumíniumhydridom v inertnom organickom rozpúšťadle, napríklad dietyléteri alebo tetrahydrofuráne pri teplote varu pod spätným chladičom.
Eliminácia v metóde 3 sa výhodne vykonáva vo vhodnom alkohole, napríklad metanole v prítomnosti silnej anorganickej kyseliny, napríklad koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Metóda 4 sa výhodne vykonáva pôsobením metánsulfonylchloridu v prítomnosti trietylamínu v dichlórmetáne za vzniku zodpovedajúceho metánsulfonátu, môže však tiež ísť o premenu hydroxylovej skupiny na atóm halogénu pôsobením vhodného reakčného činidla, napríklad tionylchloridu.
Indány všeobecného vzorca (II) je možné pripraviť podľa schémy 2, v ktorej symboly R* až Rd a V majú uvedený význam.
Schéma 2:
Východiskový indoxylester je možné pripraviť spôsobom podľa US č. 4 710 500 a podľa literatúry, ktorá je v tomto patentovom spise uvedená. Alkylácia podľa metódy 5 sa vykonáva v inertnom rozpúšťadle s vhodnou teplotou varu, napríklad v alkohole alebo ketóne, výhodne v prítomnosti bázy ako uhličitanu draselného alebo trietylamínu. Dekarboxylácia podľa metódy 6 sa výhodne vykonáva pôsobením tepla po hydrolýze diesteru na kyselinu vo vhodnom inertnom rozpúšťadle, napríklad v chinolíne, dimetylformamide alebo v N-metyl-2-pyrolidinóne (NMP) v prítomnosti medi.
Indol-3-yloxypropylové deriváty je možné pripraviť aj tak, že sa zmes 3-acetoxyindolu a 1,3-propylénglykolu zohrieva v prítomnosti kyseliny sírovej, čím sa získajú 3-(indol-3-yloxy)-l-propanolové deriváty, ktoré sa prevedú na zodpovedajúce metánsulfonáty alebo halogenidy metódou 4.
Benzofuránové a 2,3-dihydrobenzoíuránové deriváty všeobecného vzorca (II) je možné pripraviť podľa reakčných schém 4 a 5, v ktorých Ra až R“ a E majú uvedený význam.
Schéma 4;
Metóda 7 sa vykonáva ako bežná premena na metylester tak, že sa na karboxylovú kyselinu pôsobí tionylchloridom s následnou adíciou metanolu na chlorid karboxylovej kyseliny, ktorý sa získa ako medziprodukt.
2,3-dihydrobenzofuránové deriváty je možné získať pôsobením horčíka, to znamená redukciou podľa metódy 8, avšak benzofuránové deriváty sa získajú pri vynechaní tohto stupňa. Metóda 9 spočíva v premene alkoholovej skupiny na zodpovedajúci chlorid pôsobením tionylchloridu s nasledujúcim spracovaním pôsobením dimetylmalonátu vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad NMP v prítomnosti bázy, výhodne terc-butoxidu draselného. Metóda 11 je analogická metóde 6 s tým rozdielom, že sa dekarboxylácia vykonáva bez pridávania medi.
Schéma 5;
Metóda 12 je bežná premena karboxylovej kyseliny na amid cez chlorid karboxylovej kyseliny. Predĺženie bočného reťazca sa dosiahne premenou hydroxyskupiny na chlorid, výhodne pôsobením tionylchloridu v dichlórmetáne v prítomnosti niekoľkých kvapiek dimetylformamidu podľa metódy 13 s následným pôsobením kyanidu, napríklad kyanidu draselného vo vhodnom aprotickom dipolámom rozpúšťadle, výhodne dimetylsulfoxidu pri teplote 100 až 200 °C podľa metódy 14. Hydrolýza kyanoskupiny sa uskutoční pôsobením anorganickej kyseliny pri zvýšenej teplote podľa metódy 15.
Benzo[b]tiofény a 2,3-dihydrobenzo[b]tiofény všeobecného vzorca (Π) sa pripravujú postupmi, analogickými postupom podľa schém 4 a 5. Benzo[b]tiofén-3-ylmetyloxymetylové deriváty sa pripravujú z metylbenzo[b]tiofén-3-karboxylátu redukciou metanolového derivátu pôsobením lítiumalumíniumhydridu s následnou alkyláciou etylbrómacetátom a potom redukciou na benzo[b]tiofén-3-ylmetyloxyetanolové deriváty, ktoré je potom možné previesť na výsledné produkty metódou 4. Obdobným spôsobom je možné získať aj benzoíurán-3-ylmetyloxyetylové deriváty.
Benzo[b]tiofén-S,S-dioxidové deriváty je možné získať oxidáciou zodpovedajúcich benzo[b]tiofénových derivátov postupmi, opísanými v literatúre. 2,3-dihydroindolové deriváty všeobecného vzorca (II) je možné pripraviť postupmi, analogickými metóde d). Indolóny všeobecného vzorca (II) je možné získať postupmi, analogickými metóde e). Indazolové deriváty všeobecného vzorca (II) je možné pripraviť postupmi, analogickými metóde j).
Reduktívna alkylácia amínov všeobecného vzorca (IV) podľa metódy c) sa vykonáva pomocou postupov, opísaných v literatúre. Aldehydy, karboxylové kyseliny a ketóny všeobecných vzorcov Rn-CHO, R-COOH a R12-CO-R13 sú bežne dodávané alebo je možné ich pripraviť niektorým z bežných postupov alebo niektorou z metód, analogickou metódam zo schém 1 až 5.
Redukcia dvojitej väzby C = Y1 spôsobom podľa metódy d) sa ľahko vykonáva katalytickou hydrogenáciou v alkohole pôsobením katalyzátora na báze platiny alebo hydrogenáciou dibóranom alebo prekurzorom dibóranu, napríklad trimetylamínom alebo komplexom dimetylsulíidu v tetrahydrofuráne alebo dioxáne s následnou hydrolýzou bóranového derivátu, získaného ako medziprodukt v prítomnosti kyseliny ako katalyzátora.
Dvojitú väzbu je možné redukovať aj pôsobením hydroborátu sodného v metanole v prítomnosti kyseliny trifluóroctovej podľa publikácie Berger a ďalší, J. Med. Chem., 1977,20,600.
Oxidáciu zlúčeniny všeobecného vzorca (VI) podľa metódy d) je možné uskutočniť spôsobom podľa publikácie Szabo-Pustay a ďalší, Synthesis, 1979,276.
Alkylácia, acylácia alebo sulfonylácia zlúčenín všeobecného vzorca (VIII) podľa metód f), h) a i) sa vykonáva v inertnom rozpúšťadle, napríklad v alkohole alebo ketóne s vhodnou teplotou varu, výhodne v prítomnosti bázy ako uhličitanu draselného alebo trietylamínu. Alkylačné činidlá všeobecného vzorca R101-V1, acylačné činidlo všeobecných vzorcov Rl0-CO-V‘, Rl0'-CO-V' a Ar-CO-V’ a sulfonylačné činidlá všeobecných vzorcov Rio-S02-V’ a Ar-SOj-V* sa bežne dodávajú alebo je možné ich pripraviť pomocou bežných postupov.
Arylácia zlúčeniny všeobecného vzorca (VIII) podľa postupu g) sa najľahšie vykonáva s použitím známej Ullmanovej reakcie. Arylačné činidlá Ar-V1 sa bežne dodávajú.
Reduktívna alkylácia zlúčenín všeobecného vzorca (VIII) metódou j) sa vykonáva známymi postupmi.
SK 281747 Β6
Uzavretie kruhu v zlúčeninách všeobecného vzorca (IX) podľa metódy k) sa najľahšie vykonáva zohriatím zlúčeniny všeobecného vzorca (IX) vo vhodnom inertnom organickom rozpúšťadle, napríklad dimetylformamide v prítomnosti bázy, výhodne terc-butoxidu draslíka.
Hydrazóny všeobecného vzorca (IX) je možné pripraviť podľa nasledujúcej schémy 6, v ktorej Ra až Rd, R10 a Hal majú uvedený význam.
Schéma 6
Metóda 16 je adícia Grignardovho reakčného činidla na 4-chlór-l-butanol a o-halogénbenzonitrily za štandardných podmienok pre tento typ reakcie. Premena hydrazónu podľa metódy 17 sa vykonáva v etanole pri teplote varu pod spätným chladičom v prítomnosti hydrazínu. Hydroxyderivát, ktorý je produktom metódy 16 je možné previesť na amín cez zodpovedajúci mesylát spôsobom, analogickým metóde 4 a metóde a) pred premenou ketoskupiny.
Redukcia podľa postupu 1) sa najľahšie vykonáva katalyzátorom hydrogenácie v alkohole s použitím katalyzátora na báze platiny. Zlúčeniny všeobecných vzorcov (V), (VI) a (VIII) je možné pripraviť metódami a), b), j), k) alebo 1). Zlúčeniny všeobecného vzorca (XI) je možné získať tak, že sa na zlúčeniny všeobecného vzorca R1-V1 pôsobí 4-arylpyridínom v alkohole s vhodnou teplotou varu.
Vynález bude vysvetlený nasledujúcimi príkladmi, ktoré však nemajú slúžiť na obmedzenie jeho rozsahu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
I ’-Butylspirofizobenzofurán-1 (3H),4'-piperidín]oxalát, 1 a
Zmes 2 g spiro[izobenzofurán-l(3H),4'-piperidínu], 4 g n-butylbromidu, 5 g uhličitanu draselného a 0,2 g jodidu draselného v 100 ml 4-metyl-2-pentanónu sa 16 hodín zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom. Po ochladení sa reakčná zmes premyje 100 ml vody a potom sa odparí vo vákuu. Produkt kryštalizuje ako oxalát z acetónu po pridaní kyseliny šťaveľovej. Po prekiyštalizovaní zo zmesi etanolu a éteru sa získa 1,2 g produktu s teplotou topenia 171 až 173 °C.
Obdobným spôsobom je možné pripraviť aj ľ-pentylspiro[izobenzofurán-l(3H),4'-piperidín]oxalát, lb, s teplotou topenia 170 až 172 °C.
Príklad 2 '-(4-Fenyl-1 -butyl)spiro[izobenzofurán-1 (3H),4 ’-piperidin] fumarát, 2a
K roztoku 20 g 4-fenyl-l-butanolu a 15 g trietylamínu v 200 ml dichlórmetánu sa za chladenia ľadom pridá po kvapkách roztok 12 ml metánsulfonylchloridu v 50 ml dichlórmetánu. Zmes sa I hodinu mieša pri teplote 10 °C a potom sa premyje vodou. Vodná fáza sa extrahuje dichlórmetánom, organické fázy sa spoja, vysušia síranom horečnatým a prchavé zložky sa odparia vo vákuu, čím sa získa 29 g žltastého oleja, 4-fenyl-1-butylmetánsulfonátu, ktorý je dostatočne čistý na použitie v nasledujúcom stupni.
Zmes 2 g spiro[izobenzofurán-l(3H),4'-piperidínu], 6g 4-fenyl-l-butylmetánsulfonátu a 14 g uhličitanu draselného v 75 ml 4-metyl-2-pentanónu sa 20 hodín zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom. Po ochladení sa reakčná zmes prefiltruje a odparí vo vákuu. Zvyšný disperzný olej sa nanesie na stĺpec silikagélu, ako elučné činidlo sa použije zmes éteru, metanolu a trietylamínu v pomere 93 : 5 : 2, čím sa získa bezfarebný olej, ktorý kryštalizuje ako fumarát 2a z acetónu po pridaní kyseliny filmárovej. Celkom sa získa 0,7 g produktu s teplotou topenia 197 až 199 °C.
Obdobným spôsobom ako v predchádzajúcom príklade je možné získať aj nasledujúce zlúčeniny: 1 '-(4-cyklohexyl-1 -butyl)spiro[izobenzofiirán-1 (3 H),4'-piperidínjoxalát, 2b, teplota topenia 139 až 142 °C,
2.3- dihydro-1 '-(4-fenyl-1 -butyl)spiro[ 1 H-indén-1,4'-piperidínjfiimarát, 2c, teplota topenia 207 až 211 °C, ľ-(4-fenyl-l-butyl)spiro[benzo[c]tiofén-l(3H),4'-piperidínjmaleát, 2d, teplota topenia 176 až 177 °C,
3.4- dihydro-1 '-(4-fenyl-1 -butyl)spiro[naftalén-1 (2H),4'-piperidin] fumarát, 2e, teplota topenia 191 až 193 °C, '-(4-fenyl-1 -butyl)spiro[ 1 H-2-benzopyrán-4(3H),4'-piperidínjmaleát, 2f, teplota topenia 169 až 170 °C,
1.4- dihydro-1 '-(4-fenyl-1 -butyl)spiro[3H-2-benzopyrán-3,4'-piperidín]maleát, 2g, teplota topenia 152 až 153 °C,
3.4- dihydro-1 '-(4-fenyl-1 -butyl)spiro [2H-1 -benzopyrán-2,4'-piperidín]oxalát, 2h, teplota topenia 155 až 157 °C, ľ-(4-fenyl-l-butyl)spiro[2H-l-benzopyrán-2,4’-piperidínjfumarát, 2i, teplota topenia 184 až 185 °C, '-(3-cyklohexyloxy-1 -propyl)spiro[izobenzofurán-l(3H),4'-piperidín]fumarát, 2j, teplota topenia 154 až 155 °C, ľ-(3 -fenoxy-1 -propyl)spiro[izobenzofurán-1 (3H),4'-piperidín], 2k, teplota topenia 143 až 144 °C, ľ-(3-fenoxy-l-propyl)spiro[3H-2-benzopyrán-3,4'-piperidínjmaleát, 21, teplota topenia 171 až 173 °C, 1 '-(3 -adamantyloxy-1 -propyl)spiro [3 Η-2-benzopyrán-3,4'-piperidín]maleát, 2m, teplota topenia 221 až 224 °C, 1 '-(3-metyltio-1 -propyl)spiro[izobenzofurán-1 (3H),4'-piperidínjoxalát, 2n, teplota topenia 126 až 127 °C, 1 '-(3-cyklohexyltio-1 -propyl)spiro[izobenzofurán-l(3H),4'-piperidín|oxalát, 2o, teplota topenia 170 až 174°C, ľ-(3-fenyltio-l-propyl)spiro[izobenzofurán-l(3H),4'-piperidín] oxalát, 2p, teplota topenia 152 až 155 °C, 1 '-(3 -metylsulfonyl-1 -propyl)spiro [izobenzofurán-l(3H),4'-piperidín], 2q, teplota topenia 163 až 164 °C,
SK 281747 Β6 '-(3-cyklohexylsulfonyl-1 -propyl)spiro[izobenzofitrán-l(3H),4'-piperidín], 2r, teplota topenia 118 až 120 °C, ľ-(3-fenylsulfonyl-l-propyl)spiro[izobenzofurán-l(3H),4'-piperidín], 2s, teplota topenia 197 až 202 °C, 8'-(4-fenyl-l -butyl)spiro[izobenzofurán-1 (3H),4'-8azabicyklo[3,2,l]oktán]maleát, 2ζ teplota topenia 180 až 181 °C, ľ-[4-(3-indolyl)-l-butyl)spiro[izobenzofurán-l(3H),4'-piperidín], 2u, teplota topenia 150 až 155 °C, 1 '-(4-(3-indolyl)-1 -butyl)spiro[l Η-2-benzopyrán-4(3H),4'-piperidín]oxalát, 2v, teplota topenia 222 až 255 °C, '-[5 -(3 -indolyl)-1 -pentyl)spiro[ 1 Η-2-benzopyTán-4(3H),4'-piperidín]oxalát, 2x, teplota topenia 145 až 146 °C, ľ-[6-(3-indolyl)-l-hexyl]spiro[lH-2-benzopyrán-4(3H),4'-piperidín]oxalát, 2y, teplota topenia 117 až 118 °C, ľ-[4-(5,6-dichlór-3-indolyl)-l-butyl]spiro[izobenzofurán-l(3H),4'-piperidín], 2z, teplota topenia 122 až 123 °C, ľ-[4-(5-fluór-4-indolyl)-l-butyl]spiro[izobenzofurán-l(3H),4'-piperidín], 2aa, teplota topenia 185 až 187 °C, 1 '-[4-( l-metyl-3-indolyl)-1 -butyljspirofizobenzofurán-l(3H),4'-piperidín], 2bb, teplota topenia 101 až 102 °C,
3-[4-(4-fenyl-l-piperidyl)-l-butyl]indol, 2cc, teplota topenia 131 až 132 °C, 3-(4-(4-(3,4-dichlórfenyl)-1 -piperidyl)-1 -butyljindol, 2dd, teplota topenia 118 až 119 °C, 5,6-dichlór-3-[4-(4-(4-fluórfenyl)-l-piperidyl)-l-butyl]indol, 2ee, teplota topenia 120 až 121 °C, 3-[6-(4-(4-fluórfenyl)-1 -piperidinyl)-1 -hexyl] indol, 2ff, teplota topenia 90 až 91 °C, 3-[4-(4-(2-metoxyfenyl)-1 -piperidinyl)-1 -butyljindol oxalát, 2gg, teplota topenia 183 až 188 °C, '-[4-(l -benzyl-3-indolyl)-1 -butyl]spiro[izobenzoíurán-l(3H),4'-piperidín], 2hh, teplota topenia 166 až 168 °C, 3-[4-(4-(4-fluórfenyl)-1 -piperidyl)-1 -butyl]indol-2/on, 2ii, teplota topenia 108 až 110 °C, 6-fluór-1 '-(4-(3-indolyl)-1 -butyl)spiro[izobenzofurán-1 (3Η),4'-ρϊροι^ίη], 2jj, teplota topenia 189 až 191 °C.
Príklad 3 '-(4-(3 -Cyklohexylimidazolidín-2-on-1 -yl)-1 -butyl)spiro[izobenzofurán-l(3H),4'-piperidín]hydrochlorid, 3a
Zmes 20 g l-cyklohexyl-3-(4-chlór-l-butyl)-2-imidazolidinónu, pripraveného podľa DOS č. 2 035 370,1,5 g spiro-[izobenzofurán-l(3H),4'-piperidínu], 4,4 g uhličitanu draselného a 0,1 g jodidu draselného v 60 ml metylizobutylketónu sa zohrieva 17 hodín na teplotu varu pod spätným chladičom. Po ochladení na teplotu miestnosti sa zmes prefiltruje a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Zostávajúci olej sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu, ako elučné činidlo sa použije zmes etylacetátu, heptánu a trietylamínu v pomere 9:1:1. Výsledný produkt kryštalizuje vo forme hydrochloridu zo zmesi acetónu a éteru pridaním éterového roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Získa sa 1,9 g produktu s teplotou topenia 203 až 207 °C. Obdobným spôsobom je možné pripraviť aj nasledujúce produkty:
'-(2-(3-fenylimidazolidin-2-on-1 -yl)-1 -etyl)spiro[izobenzofurán-l(3H),4'-piperidín]hydrochlorid, 3b, teplota topenia 151 až 154 °C, '-(3-(3-fenylimidazolidin-2-on-1 -yl)-1 -propyl)spiro[izobenzofurán-l(3H),4'-piperidín]hy(hOchlorid, 3c, teplota topenia 232 až 250 °C, '-(2-(3-cyklohexylimidazolidin-2-on-1 -yl)-1 -etyl)spiro[izobenzofurán-l(3H),4'-piperidín]hydrochlorid, 3d, teplota topenia 160 až 161 °C.
Príklad 4 '-Propylspirofizobenzofurán-1 (3H),4'-piperidín]maleát, 4a
K zmesi 3 g spiro[izobenzofurán-l(3H),4'-piperidínu], 5 g uhličitanu draselného a 100 ml vody v 100 ml toluénu sa po kvapkách pridajú 3 g propiónchloridu. Zmes sa 3 hodiny mieša pri teplote miestnosti, potom sa toluénová fáza oddelí, premyje sa vodou a odparí vo vákuu.
Zvyšný olej sa rozpustí v 100 ml tetrahydrofuránu a pridá sa 1 g lítiumalumíniumhydridu. Zmes sa 3 hodiny zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom, potom sa ochladí a postupne sa pridajú 2 ml vody, 1 ml 9N hydroxidu sodného a potom ešte 5 ml vody. Zmes sa prefiltruje a odparí vo vákuu, výsledný produkt kryštalizuje vo forme maleátu 4a z etylacetátu po pridaní kyseliny maleínovej. Po prekryštalizovaní zo zmesi acetónu a éteru sa získa 0,7 g produktu s teplotou topenia 107 až 109 °C. Obdobným spôsobom je možné pripraviť aj nasledujúce výsledné látky: ľ-(5-metyl-l-hexyl)spiro[izobenzofurán-l(3H),4'-piperidínjoxalát, 4b, teplota topenia 162 až 164 °C, 1 '-(2-fenyl-1 -etyl)spiro[izobenzofurán-l (3H),4'-piperidínjmaleát, 4c, teplota topenia 161 až 163 °C, 1 '-(3-fenyl-1 -propyl)spiro[izobenzofiirán-1 (3H),4'-piperidínjmaleát, 4d, teplota topenia 142 až 144 °C, 1 '-(5-fenyl-1 -pentyl)spiro[izobenzoíurán-1 (3H),4'-piperidínjoxalát, 4e, teplota topenia 115 až 117 °C, 1 '-(6-fenyl-1 -hexyl)spiro[izobenzoíurán- l(3H),4'-piperidínjoxalát, 4f, teplota topenia 156 až 157 °C, ľ-oktadekanyl-spiro[izobenzofurán-l(3H),4'-piperidín]oxalát, 4g, teplota topenia 208 až 210 °C.
Príklad 5 ľ-[4-[l-(4-Fluórfenyl)-3-indolyl]-l-butyl]spiro[izobenzofiirán-l(3H),4'-piperidín], 5a
Zmes 3 g zlúčeniny 2u, 5 g l-fluór-4-jódbenzénu, 0,5 g práškovej medi a 2 g uhličitanu draselného v 50 ml NMP sa udržuje 5 hodín na teplote 160 až 170 °C. Po filtrácii sa pridá voda a potom sa zmes extrahuje éterom. Odparením rozpúšťadla vo vákuu sa získa olej, ktorý sa nanesie na stĺpec silikagélu, ako elučné činidlo sa použije etylacetát. Výsledný produkt 5a kryštalizuje z acetónu vo forme oxalátu po pridaní kyseliny šťaveľovej. Získa sa 1,3 g produktu s teplotou topenia 169 až 170 °C. Obdobným spôsobom je možné pripraviť aj nasledujúce výsledné látky:
1,4-dihydro-1 '-[4-[ 1 -(4-fluórfenyl)-3-indolylj-1 -butyljspiro[3H-2-benzopyrán-3,4'-piperidín]maleát, 5b, teplota topenia 142 až 143 °C,
1[4-[ 1 -(3-tienyl)-3-indolylJ-1 -butyl]spiro[izobenzofurán-l(3H),4'-piperidín], 5c, teplota topenia 182 až 183 °C, ľ-[4-[l-(2-tienyl)-3-indolylJ-l-butyl]spiro[izobenzofurán-l(3H),4'-piperidín], 5d, teplota topenia 198 až 202 °C,
1'- [4-[ 1 -(3 -furanyl)-3 -indolyl] -1 -butyl]spiro[izobenzofúrán-l(3H),4'-piperidín], 5e, teplota topenia 141 až 142 °C,
-(4-fluórfenyl)-3 - [4-(4-fenyl-1 -piperidy 1)-1 -butyl]indoloxalát, 5f, teplota topenia 171 až 173 °C, '-[4-[ 1 -(4-pyridyl)-3-indolyl]-1 -butyl]spiro[izobenzofurán-l(3H),4'-piperidín] oxalát, 5g, teplota topenia 127 až 129 °C.
Príklad 6 ľ-(4-(l-Metánsulfonyl-3-indolyl]-l-butyl)spiro[izobenzofúrán-l(3H),4'-piperidín]oxalát, 6a
Roztok 20 g hydroxidu sodného vo vode sa ochladí na teplotu 10 °C a potom sa pridá roztok 4 g 4-(3-indolyl)-l-butanolu v 60 ml metylénchloridu spolu s 0,8 g tctrabutylamóniumhydrogénsulfátom. Potom sa pri teplote 15 °C po kvapkách pridá 2,5 ml metánsulfonylchloridu v 25 ml metylénchloridu a potom sa zmes mieša ešte 20 minút pri teplote miestnosti. Fáza sa oddelí a organická fáza sa premyje vodou. Zmes sa vysuší síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu, čím sa získa olej, ktorý sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu, ako elučné činidlo sa použije zmes éteru, metylénchloridu a heptánu v pomere 1:1:1, čím sa získa 1,8 g ťažkého oleja, 4-(l-metánsulfonyl-3-indolyl)-l-butyl-metánsulfonátu, ktorý sa prevedie na výsledný produkt spôsobom opísaným v príklade 2. Výsledný oxalát kryštalizuje z acetónu po pridaní kyseliny šťaveľovej. Získa sa 1,0 g produktu s teplotou topenia 83 až 85 °C.
Obdobným spôsobom je možné pripraviť aj nasledujúce výsledné látky:
'-(4-( 1 -toluénsulfonyl-3 -indolyl)-1 -butyl)spiro[izobenzofiirán-l(3H),4'-piperidín]oxalát, 6b, teplota topenia 201 až204°C,
6-fluór-1 '-(4-( 1 -(2-tienyl)sulfonyl-3-indolyl)-1 -butyl)spiro[izobenzofurán-l(3H),4'-piperidín]oxalát, 6c, teplota topenia 184 až 186 °C.
Príklad 7 '-(4-( 1 -Acetyl-3 -indolyl)-1 -butyl)spiro[izobenzofurán-l(3H),4'-piperidín]oxalát, 7
Roztok 0,8 ml acetylchloridu v 10 ml metylénchloridu sa po kvapkách pri teplote 15 °C pridá k zmesi 1,8 g zlúčeniny 2u, 1 g hydroxidu sodného a 0,2 g hydrogensíranu tetrabutylamónneho v 40 ml metylénchloridu. Zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti, potom sa pridá voda a organická fáza sa oddelí a suší síranom horečnatým. Po filtrácii a odparení rozpúšťadla vo vákuu sa získa viskózny olej, ktorý sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu, ako elučné činidlo sa použije zmes heptánu, etylacetátu a trietylamínu v pomere 60 : 40 : 4. Výsledný produkt vykryštalizuje vo forme oxalátu z acetónu po pridaní kyseliny šťaveľovej. Získa sa 0,45 g produktu s teplotou topenia 139 až 140 °C.
Príklad 8
1'-[3-[ 1 -(4-Fluórfenyl)-3-indolyloxy]- l-propyl]spiro[izobenzofurán-1 (3H),4'-piperidín]oxalát, 8a
Zmes 24 g 3-acetyloxy-l-fenylindolu, 240 ml 1,3-dihydroxypropánu a 10 ml koncentrovanej kyseliny sírovej sa zohrieva 2 hodiny na teplotu 80 °C. Potom sa pridá voda a vzniknutá fáza sa extrahuje éterom. Éterová fáza sa vysuší síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu, čím sa získa 3-(l-fenyl-3-indolyloxy)-l-propanol, ktorý je dostatočne čistý na použitie v nasledujúcom stupni.
Výsledný produkt sa získa spôsobom, opísaným v príklade 2 s použitím spiro[izobenzofurán-l(3H),4'-piperidínu], s následnou kryštalizáciou oxalátu z acetónu po pridaní kyseliny šťaveľovej. Získajú sa 2 g produktu s teplotou topenia 151 až 154 °C.
Obdobným spôsobom je možné získať aj nasledujúce výsledné látky:
1'- [3 -[6-chlór-1 -(4-fluórfenyl)-3-indoly loxy]-1 -propy 1] spiro[izobenzofúrán-l(3H),4'-piperidín]oxalát, 8b, teplota topenia 180 až 181 °C,
1'- [3 - [5-chlór-1 -(4-fluórfeny l)-3-indoly loxy] -1 -propyl] spiro[izobenzofúrán-l(3H),4'-piperidín]oxalát, 8c, teplota topenia 115 až 118 °C,
5- chlór-l-(4-fluórfenyl)-3-[3-(4-(4-metylfenyl)-l-piperidín)-l-propyloxy] indol, 8d, teplota topenia 111 až 112°C.
Príklad 9 ľ- [4-[ 1 -(4-Fluórfenyl)-3 -indolyl]-1 -butyl] spiro[ 1H-2-benzopyrán-4(3H),4'-piperidín]maleát, 9a
Roztok 103 g metyl-4-(3-indolyl)butyrátu v 500 ml tetrahydrofuránu sa po kvapkách pridá k suspenzii 25 g lítiumalumíniumhydridu v 1000 ml tetrahydrofuránu pri teplote 40 °C a potom sa zmes ešte 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti. Po obvyklom spracovaní zmesi sa získa 96 g 4-(3-indolyl-l-butanolu vo forme oleja. Aryláciou pôsobením l-fluór-4-jódbenzénu spôsobom, opísaným v príklade 5 sa získa 4-[l-(4-fluórfenyl)-3-indolyl]-1-butanol, ktorý sa prevedie na výsledný produkt 9a spôsobom, opísaným v príklade 2 s použitím spiro[lH-2-benzopyrán-4(3H),4'-piperidínu]. Maleát kryštalizuje z acetónového roztoku po pridaní kyseliny maleínovej. Získa sa 1,5 g produktu s teplotou topenia 189 až 190 °C. Obdobným spôsobom je možné pripraviť aj nasledujúce výsledné látky:
ľ- [4-[5 -fluór-1 -(4-fluórfeny l)-3 -indolyl]-1 -butyl] spiro[izobenzofúrán-l(3H),4'-piperidín]oxalát, 9b, teplota topenia 164 až 165 °C, ’- [4-[ 1 -(4-fluórfenyl)-3-indolyl]-1 -butyl]spiro[benzo[c]tiofén-l(3H),4'-piperidín]maleát, 9c, teplota topenia 179 až 180 °C,
8'- [4-[ 1 -(4-fluórfenyl)-3 -indolyl] -1 -buty l]spiro[izobenzofurán-l(3H),3'-8-azabicyklo[3,2,l]oktán]maleát, 9d, teplota topenia 161 až 162 °C,
6- fluór- ľ-[4-[ 1 -(4-fluórfenyl)-3 -indolyl]-1 -butyl] spiro[izobenzofúrán-l(3H),4'-piperidín]hydrochlorid, 9e, teplota topenia 227 až 231 °C, '-[4-[ 1 -(4-fluórfenyl)-3-indolyl]-1 -butyl]-6-izopropylspiro[izobenzofúrán-l(3H),4'-piperidín]oxalát, 9f, teplota topenia 129 až 134 °C,
7- fluór-1[4-[ 1 -(4-fluórfenyl)-3-indolyl]-1 -butyl] spiro[izobenzofiirán-l(3H),4'-piperidín]oxalát, 9g, teplota topenia 186 až 189 °C, '-[4-[ 1 -(4-fluórfenyl)-3-indolylJ-1 -butyl]-5-metyl-spiro[izobenzofurán-l(3H),4'-piperidín]oxalát, 9h, teplota topenia 154 až 156 °C, '-[4-[ 1 -(4-metylfenyl)-3-indolyl]-1 -butyl]-spiro[l H-2-benzopyrán-4(3H),4'-piperidín]fúmarát, 9i, teplota topenia 186 až 188 °C,
SK 281747 Β6 ľ-[4-[5-fluór-l-(3-tienyl)-3-indolyl]-l-butyl]-6-izopropyl-spirotizobenzofurán-l(3H),4'-piperidín]fumarát, 9j, teplota topenia 184 až 186 °C, ’-[4-[ 1 -(3-pyridinyl)-3-indolyl] -1 -butyl]spiro[ 1H-2-benzopyrán-4(3H),4'-pipcridín]fumarát, 9k, teplota topenia 185 až 187 °C, l-(4-fluórfenyl)-3-[4-(4-(4-fluórfenyl)-1 -piperidyl)-1 -butyl] indoloxalát, 91, teplota topenia 190 až 191 °C, 1 -(4-fluórfenyl)-3-[4-(4-(4-metylfenyl)-1 -piperidyl)-1 -butyl]indolmaleát, 9m, teplota topenia 130 až 132 °C, l-(4-fluórfenyl)-3-[4-(4-(4-izopropylfenyl)-l-piperidyl)-1-butyl]indolmaleát, 9n, teplota topenia 160 až 162 °C, 1 -(4-fluórfenyl)-3- [4-(4-(4-dimetylaminofenyl)-1 -piperidyl)-1-butyl] indolfumarát, 9o, teplota topenia 180 až 182 C, l-fenyl-3-[4-(4-(4-fluórfenyl)-l-piperidyl)-l-butyl]indoloxalát, 9p, teplota topenia 174 až 176 °C, ľ-[4-[l-(2-tiazolyl)-3-indolyl]-l-butyl]spiro[izobenzofurán-l(3H),4'-piperidín] fumarát, 9q, teplota topenia 165 až 167 °C,
6-trifluórmety 1-1'- [4-[ 1 -(4-fluórfeny l)-3 -indolyl]-1 -butyl]spiro[izobenzoftirán-1 (3H),4'-piperidín]fumarát, 9r, teplota topenia 100 až 105 °C,
4-fluór-ľ-[4-[l-(4-fluórfenyl)-3-indolyl]-l-butyl]spiro[izobenzofurán-l(3H),4'-piperidín]oxalát, 9s, teplota topenia 160 až 163 °C, l-(4-fluórfenyl)-3-[4-(4-(3-trifluórmetylfenyl)-l-piperidyl)-l-butyl]indolmaleát, 9t, teplota topenia 112 až 113 °C,
2,3-dihydro-ľ-[4-[l-(4-fluórfenyl)-3-indolyl]-l-butyl]spiro[4H-l-bcnzopyrán-4,4'-piperidín]oxalát, 9u, teplota topenia 187 až 192 °C, 6-fluór-ľ-[4-[5-fluór-l-(4-fluórfenyl)-3-indolyl]-l-butyI]spiro[izobenzofurán-l(H),4'-piperidín]oxalát, 9v, teplota topenia 144 až 146 °C.
Príklad 10 '-[4-(Benzo[b]tiofén-3-yl)-1 -butyl]spiro[izobenzofurán-l(3H),4'-piperidín] maleát, 10a
Roztok 69 g metylbenzo[b]tiofén-3-yl-acetátu v 100 ml bezvodého tetrahydrofuránu sa po kvapkách pridá k suspenzii lOg lítiumalumíniumhydridu v 500 ml bezvodého tetrahydrofuránu pri teplote miestnosti a potom sa zmes jednu hodinu zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom. Hydrolýzou pôsobením vody, filtráciou a odparením rozpúšťadla sa získa olej, ktoiý sa nanesie na vrchol metylénchloridového stĺpca, ako elučné činidlo sa použije metylénchlorid, čím sa získa 34,5 g benzo[b]tiofén-3-yl-etanolu vo forme oleja.
Produkt sa rozpustí v 200 ml metylénchloridu, pridá sa 20 ml tionylchloridu a potom sa zmes 5 hodín zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom. Odstránením rozpúšťadla a prebytku tionylchloridu vo vákuu sa získa 45 g 3-(2-chlór-l-etyl)benzo[b]tiofénu vo forme oleja.
Chlorid sa prevedie na 4-benzo[b]tiofén-3-yl-l-butanol pôsobením dimetylmalonátu s následnou hydrolýzou, dekarboxyláciou a redukciou spôsobom podľa príkladu 11.
Výsledný produkt 10a bol pripravený zo 4-benzo[b]tiofén-3-yl-l-butanolu a spiro[izobenzofurán-l(3H),4'-piperidmu] spôsobom podľa príkladu 2. Získa sa 2,2 g produktu s teplotou topenia 144 až 145 °C.
Obdobným spôsobom je možné získať aj nasledujúce výsledné látky:
l,4-dihydro-ľ-(4-(benzo[b]tiofén-3-yl)-l-butyl)spiro[3H-2-benzopyrán-3,4'-piperidln]maleát, 10b, teplota topenia 172 až 173 °C, ľ-(4-(5-metylbenzo[b]tiofenyl-3-yl)-l-butyl)spiro[izobenzofurán-l(3H),4'-piperidín]maleát, 10c, teplota topenia 164 až 165 °C.
Príkladll
2.3- Dihydro-5-fluór-3-[3-(4-(4-fluórfenyl)-l-piperidinyl)-l-propyl]benzofiirán, 11a
K suspenzii 113 g kyseliny 5-fluórbenzofurán-3-karboxylovej v 800 ml dichlórmetánu sa pridá 200 ml tionylchloridu a 1 ml dimetylformamidu. Zmes sa zohrieva hodiny na teplotu varu pod spätným chladičom, potom sa koncentruje vo vákuu a získaný olej sa rozpustí v 800 ml dichlórmetánu. Potom sa pomaly pridá 1,5 litra metanolu a zmes sa ešte jednu hodinu mieša. Odparením rozpúšťadiel vo vákuu sa získa 5-fluórbenzoíurán-3-karboxylát v množstve 125 g vo forme oleja.
Tento olej sa rozpustí v 1,8 1 metanolu a pridá sa 7 g horčíka vo forme pilín. Sotva je reakcia zahájená, pridá sa ešte po jednotlivých podieloch v priebehu 1,5 hodiny celkom 80 g horčíka, pričom teplota reakčnej zmesi sa udržuje v rozmedzí 30 až 40 °C. Potom sa reakčná zmes ešte jednu hodinu mieša, na konci tohto času sa pridá vodný roztok chloridu amónneho. Zmes sa extrahuje éterom, éterová fáza sa vysuší síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu, čím sa získa 120 g viskózneho oleja, metyl-2,3-dihydro-5-fluórfurán-3-karboxylátu.
Tento olej sa rozpustí v 500 ml bezvodého éteru a roztok sa po kvapkách pridá k suspenzii 32 g lítiumalumíniumhydridu v 600 ml bezvodého éteru. Zmes sa 3 hodiny zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom a potom sa hydrolyzuje vodou. Filtráciou a odparením rozpúšťadla vo vákuu sa získa 95 g 2,3-dihydro-5-fluór-3-hydroxymetylbenzofuránu, ktoiý sa prevedie na 155 g
2.3- dihydro-5-fluórbenzofurán-3-ylmetyl-metánsulfonátu spôsobom podľa príkladu 2.
262 g dimetylmalonátu sa rozpustí v 2 litroch NMP a potom sa po častiach pridáva 202 g terc-butoxidu draselného, pričom teplota zmesi sa udržuje v rozmedzí 15 až 20 °C. Potom sa zmes zohreje na 60 °C a po kvapkách sa pridá roztok 155 g 2,3-dihydro-5-fluórbenzofurán-3-ylmetylmetánsulfonátu v 150 ml NMP. Zmes sa mieša hodiny pri teplote 70 až 75 °C a potom sa pridá chladná voda. Zmes sa extrahuje éterom, éterová fáza sa vysuší síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu, čím sa získa 160 g dimetyl-2-(2,3-dihydro-5-fluórbenzofuran-3-ylmetyl)malonátu vo forme oleja, ktorý je dostatočne čistý na použitie v nasledujúcom stupni.
Tento olej sa rozpustí v 2 litroch etanolu, pridá sa zmes 120 g pevného hydroxidu draselného a 200 ml vody a zmes sa 2 hodiny zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom. Potom sa reakčná zmes odparí vo vákuu, pridá sa voda a zmes sa extrahuje éterom. Vodná fáza sa okyslí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje sa etylacetátom. Vysušením organickej fázy síranom horečnatým a odparením rozpúšťadla vo vákuu sa získa viskózny olej, ktorý sa rozpustí v 1 litri NMP a roztok sa 2 hodiny udržuje na teplote 150 °C. Po pridaní vody a extrakciou zmesi éterom sa éterový extrakt vysuší síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu, čím sa získa 77 g kyseliny 3-(2,3-dihydro-5-fluórbenzofurán-3-yl)propiónovej. Redukciou pôsobením lítiumalumíniumhydridu uvedeným spôsobom sa získa 51 g
SK 281747 Β6
-(2,3 -dihydro-5-fluórbenzofurán-3 -yl)-1 -propanolu, ktorý sa prevedie na 3-(2,3-dihydro-5-fluórbenzofurán-3-yl)-1-propyl-metán-sulfonát spôsobom, ktorý bol opísaný v príklade 2.
Výsledný produkt 11 a bol pripravený s použitím 4,2 g 3-(2,3-dihydro-5-fluórbenzofiirán-3-yl)-l-propylmetánsulfonátu a 5,5 g 4-(4-fluórfenyl) piperidínu spôsobom podľa príkladu 2. Získa sa 1,8 g produktu s teplotou topenia 83 až 85 °C.
Obdobným spôsobom je možné pripraviť aj nasledujúce zlúčeniny: ľ-[3-(2,3-dihydro-5-fluórbenzofurán-3-yl)-l-propyl]spiro[izobenzofurán-l(3H),4'-piperidín], 11b, teplota topenia 62 až 63 °C,
Príklad 12 ľ-[4-(2,3-Dihydro-5-fluórbenzofuran-3-yl)-l-butyl]spiro[izobenzofurán-l(3H), 4'-piperidín]oxalát, 12 g 3-(2,3-dihydro-5-fluórbenzoíurán-3-yl)-l-propanolu, pripraveného spôsobom podľa príkladu 11 sa rozpustí v 300 ml dichlórmetánu a pridá sa 0,5 ml dimetylformamidu. V priebehu 20 minút sa potom po kvapkách pridá 50 ml tionylchloridu a potom sa zmes 3 hodiny mieša. Potom sa pridá voda, chladená ľadom a odparí sa vo vákuu, čím sa získa 46 g 3-(3-chlór-l-propyl)-2,3-dihydro-5-fluórbenzofuránu vo forme oleja.
g kyanidu sodného sa pridá do suspenzie v 180 ml dimetylsulfoxidu a suspenzia sa zohreje na 80 °C. Potom sa po kvapkách pridá ešte roztok 42g 3-(3-chlór-l-propyl)-2,3-dihydro-5-fluórbenzofuránu v 40ml dimetylsulfoxidu, a na to sa zmes zohrieva 15 minút na teplotu 140 °C. Po ochladení sa pridá éter a voda, éterová fáza sa oddelí, premyje sa vodou a vysuší síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu, čím sa získa viskózny olej, ktorý sa čistí na stĺpci silikagélu, čím sa získa 20 g 4'-(2,3-dihydro-5-fluórbenzofiirán-3-yl)butyronitrilu vo forme oleja.
Kyanid sa rozpustí v 100 ml ľadovej kyseliny octovej a pridá sa 200 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Zmes sa 5 hodín zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom a potom sa pridá voda a zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická fáza sa vysuší síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu, čím sa získa 20 g kyseliny 4-(2,3-dihydro-5-fluórbenzofuran-3-yl)maslovej.
g tejto kyseliny sa rozpustí v 50 ml dichlórmetánu a pridá sa 0,5 ml dimetylformamidu. Potom sa pridá ešte 20 ml tionylchloridu a zmes sa 1,5 hodiny zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom. Potom sa k zmesi dvakrát pridá heptán a zmes sa vždy odparí vo vákuu, čím sa získa 7 g chloridu kyseliny 4-(2,3-dihydro-5-fluórbenzofurán-3-yl)maslovej vo forme oleja.
Roztok 2 g spiro[izobenzofurán-l(3H),4'-piperidínu] a 3 ml trietylamínu v 50 ml dichlórmetánu sa ochladí na 5 °C a potom sa po kvapkách pridá roztok 3 g chloridu kyseliny 4-(2,3-dihydro-5-fluórbenzofurán-3-yl)maslovej v 25 ml dichlórmetánu. Zmes sa mieša ešte 1 hodinu pri teplote miestnosti, potom sa reakčná zmes premyje vodným roztokom chloridu sodného a vysuší síranom horečnatým. Odstránením rozpúšťadla vo vákuu sa získa 4,4 g viskózneho oleja, ktorý sa rozpustí v 25 ml bezvodého tetrahydroíuránu a roztok sa po kvapkách pridá k suspenzii 2,6 g lítiumalumíniumhydridu v 60 ml bezvodého tetrahydrofiiránu. Reakčná zmes sa dve hodiny zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom a potom sa hydroly zuje vodou. Po filtrácii a odstránení rozpúšťadla vo vákuu sa získa viskózny olej, ktorý sa nanesie na stĺpec silikagélu, ako elučné činidlo sa použije zmes heptánu, etylacetátu a trietylamínu v pomere 70 : 25 : 5, čím sa získa 2,9 g výsledného produktu 12, ktorý kryštalizuje vo forme oxalátu z acetónu po pridaní kyseliny šťaveľovej. Získa sa 2,2 g produktu s teplotou topenia 102 až 103 °C.
Príklad 13 ľ-[4-(2,3-Dihydro-3-indolyl)-l-butyl]spiro[l,3-benzodioxol-2,4'-piperidín]oxalát, 13a
K roztoku 4 g zlúčeniny 25b a 10 g BH3NMe3 v 100 ml dioxánu sa pridá 12 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Po miešaní celkom 1/2 hodiny sa zmes 2 hodiny zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom. Potom sa zmes ochíadí na teplotu miestnosti a pridá sa 40 ml 6N kyseliny chlorovodíkovej, a na to sa zmes 1 hodinu zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom. Potom sa reakčná zmes alkalizuje vodným roztokom hydroxidu sodného a extrahuje dichlórmetánom. Organická fáza sa vysuší síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu, čím sa získa oranžový olej, ktorý sa chromatograíuje na stĺpci silikagélu, ako elučné činidlo sa použije etylacetát, heptán a trietylamín v pomere 70 : 28 : 2. Výsledný produkt 13a vykryštalizuje z acetónu vo forme oxalátu po pridaní kyseliny šťaveľovej. Získa sa celkom 2,3 g produktu s teplotu topenia 182 až 184 °C.
Obdobným spôsobom je možné získať aj nasledujúce výsledné látky:
’-[4-(2,3-Dihydro-3-indolyl)-l -butyl]spiro[izobenzofurán-l(3H),4'-piperidín]oxalát, 13b, teplota topenia 161 až 164 °C, '-[4-(2,3 -dihydro-3-indolyl)-1 -butyl]spiro[lH-2-benzoíurán-4(3H),4'-piperidín]oxalát, 13c, teplota topenia 105 až 107 °C,
2,3-dihydro-3-[4-(4-(3-metoxyfenyl)-l-piperidinyl)-1-butyl] indoloxalát, 13d, teplota topenia 160 až 162 °C.
Príklad 14 '-[2-[5-Chlór-(4-fluórfenyl)-3-indolyloxy]-l -etyljspiro[izobenzofurán-1 (3H),4'-piperidín] oxalát, 14a
K roztoku 50 g metyl-5-chlór-l-(4-fluórfenyl)-3-indolón-2-karboxylátu a 40 g uhličitanu draselného v 500 ml acetónu sa pri teplote varu pod spätným chladičom po kvapkách pridá roztok 35 g etylbrómacetátu v 100 ml acetónu. Po zohrievaní na teplotu varu pod spätným chladičom ďalších 6 hodín sa zmes prefiltruje a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Pridá sa voda a zmes sa extrahuje éterom, čím sa po vysušení síranom horečnatým a po odstránení rozpúšťadla vo vákuu získa 62 g viskózneho oleja, metyl-5-chlór-3-etoxykarbonymetoxy-l-(4-íluórfenyl)indol-2-karboxylátu.
Tento olej sa rozpustí v 800 ml etanolu a pridá sa 30 g hydroxidu draselného. Zmes sa zohrieva 4 hodiny na teplotu varu pod spätným chladičom, potom sa pridajú 4 litre drveného ľadu a zmes sa okyslí kyselinou chlorovodíkovou, čím sa získa bezfarebná pevná látka, ktorá sa rozpustí v 250 ml NMP. Pridá sa 5 g medeného bronzu a zmes sa 4 hodiny zohrieva na teplotu 200 °C. Po pridaní vody a extrakcii etylacetátom sa po vysušení síranom horečnatým a odstránení rozpúšťadla vo vákuu získa 27 g kyseliny 5-chlór-l-(4-fluórfenyl)-3-indolyloxyoctovej.
SK 281747 Β6
Táto kyselina sa rozpustí v 500 ml tetrahydrofuránu a pridajú sa 4 g lítiumalumíniumhydridu. Zmes sa 3 hodiny zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom, potom sa reakčná zmes hydrolyzuje pôsobením vody, odfiltruje a odparí vo vákuu, čím sa získa 18 g 5-chlór-l-(4-fluórfenyl)-3-(2-hydroxyetyloxy)indolu vo forme oleja.
Tento olej sa rozpustí v 250 ml dichlórmetánu a pridá sa 10 ml trietylamínu. Potom sa po kvapkách pri teplote 0 až 5 °C pridá 10 ml metánsulfonylchloridu a potom sa zmes ešte 4 hodiny mieša. Po tomto čase sa zmes premyje vodou, vysuší síranom horečnatým a odparí vo vákuu, čím sa získa 21 g 5-chlór-l-(4-fluórfenyl)-3-indolyloxy-etyl-metán-sulfonátu vo forme viskózneho oleja.
ľ-[2-[5-chlór-(4-fluórfenyl)-3-indolyloxy]-l-etyl]spiro[izobenzofiirán-l (3 H), 4'-piperidín], 14a sa pripraví z 3 g 5-chlór-l-(4-fluórfenyl)-3-indolyloxyetyl-metán-sulfonátu a spiro[izobenzofúrán-l(3H),4'-piperidínu] spôsobom, opísaným v príklade 2 s následným čistením produktu chromatografiou na stĺpci silikagélu s použitím etylacetátu ako elučného činidla. Výsledný produkt kryštalizuje vo forme oxalátu z acetónu. Získa sa 0,8 g produktu s teplotou topenia 216 až 217 °C.
Obdobným spôsobom je možné pripraviť aj nasledujúcu výslednú látku:
5-chlór-(4-fluórfenyl)-3-[2-(4-(4-fluórfenyl)-l-piperidinyl)-l-etoxy]indol, 14b, teplota topenia 102 až 105 °C.
Príklad 15 ľ-[3-(5-Fluórbenzofúrán-3-yl)-l-propyl]spiro[izobenzofiirán-l(3H),4'-piperidín]oxalát, 15
Výslednú látku je možné pripraviť s použitím 3 g kyseliny 3-(5-fluórbenzofurán-3-yl)propiónovej a 2g spiro[izo-benzofúrán-l(3H),4'-piperidínu] spôsobom, opísaným v príklade 12. Kyselina 3-(5-fluórbenzofúrán-3-yl)propiónová bola pripravená obdobným spôsobom ako kyselina 3-(2,3-dihydro-5-fluórbenzofúrán-3-yl)propiónová v príklade 11, avšak vynecháva sa redukcia pôsobením kovového horčíka. Výsledný produkt 8 kryštalizuje vo forme oxalátu z acetónu po pridaní kyseliny šťaveľovej. Získa sa 2,6 g produktu s teplotou topenia 157 až 159 °C.
Príklad 16 '-[4-(5-Fluórbenzofurán-3-yl)-1 -butyl]spiro[izobenzofúrán-l(3H),4’-piperidín]oxalát, 16
Výsledný produkt bol pripravený s použitím 3,5 g kyseliny 4-(5-fluórbenzofurán-3-yl)maslovej a 3 g spiro[izobenzofurán-l(3H),4'’piperidínu] spôsobom, opísaným v príklade 12. Kyselina 4-(5-fluórbenzofurán-3-yl) maslová bola pripravená obdobným spôsobom ako kyselina 4-(2,3-dihydro-5-fluórbenzofúrán-3-yl)maslová v príklade 12 s tým rozdielom, že sa použije 3-(5-fluórbenzofúrán-3-yl)-l-propanol namiesto zodpovedajúceho dihydroanalógu. 3-(5-fluórbenzofurán-3-yl)-l-propanol možno pripraviť spôsobom, opísaným v príklade 11 s tým rozdielom, že sa nevykonáva redukcia kovovým horčíkom. Výsledný produkt 16 kryštalizuje vo forme oxalátu z acetónu po pridaní kyseliny šťaveľovej. Získa sa 4,8 g produktu s teplotou topenia 154 až 156 °C.
Príklad 17 ľ- [4-[ 1 -(4-Fluórfenyl)-5-trifluórmetylindazol-3 -y 1]-1 -butyl]spiro[izobenzofúrán-1 (3H),4'-piperidín], 17a
K suspenzii 135 g horčíkových pilín v 300 ml bezvodého tetrahydrofuránu sa pomaly pridá roztok 140 g etylbromidu v 500 ml bezvodého tetrahydrofuránu a potom sa zmes 20 minút zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom. Potom sa po kvapkách stále pri teplote varu pod spätným chladičom pridá roztok 274 g 4-chlór-l-butanolu v 500 ml tetrahydrofuránu. Zmes sa ešte 20 minút mieša, potom sa tento Grignardov roztok odfiltruje a po častiach sa pridá k roztoku 200 g trifluórmetylbenzonitrílu v 600 ml bezvodého tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa potom mieša ešte 16 hodín pri teplote miestnosti, potom sa pridá zmes IN kyseliny chlorovodíkovej a ľadu. Vzniknutá zmes sa extrahuje éterom, éterová fáza sa vysuší síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu na viskózny olej, ktorý sa chromatografúje na stĺpci silikagélu, pričom sa ako elučné činidlo použije zmes dichlórmetánu a éteru v pomere 3 : 1, čím sa získa 101 g 4-(2-chlór-5-tri-fluórmetylbenzoyl)-l-butanolu vo forme oleja.
g tohto oleja sa rozpustí v 800 ml etanolu a potom sa pridá 160 ml hydrazínhydrátu, a na to sa zmes 20 hodín varí pod spätným chladičom. Potom sa reakčná zmes ochladí a odparí vo vákuu. Pridá sa voda a zmes sa extrahuje éterom. Éterová fáza sa vysuší síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu, čím sa získa 79 g hydrazónu 4-(2-chlór-5-trifluórmetylbenzoyl)-l-butanolu vo forme oleja. 20 g tohto hydrazínu sa rozpustí v dimetylformamide a k roztoku sa pridá 10 g terc-butoxidu draselného. Zmes sa udržuje ešte 30 minút na teplote 100 až 120 °C a potom sa pridá vodný roztok chloridu amónneho. Zmes sa extrahuje etylacetátom, etylacetátová fáza sa vysuší síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu na viskózny olej, ktorý sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu, pričom ako elučné činidlo sa použije etylacetát, čím sa získa 2,7 g kryštalického 4-(5-trifluórmetyl-3-indazolyl)-l-butanolu s teplotou topenia 177 až 179 °C. 2,7 g tohto indazolu sa aryluje pôsobením 5 g l-fluór-4-jódbenzénu spôsobom, opísaným v príklade 5, čím sa získa 2,7 g 4-[l-(4-fluórfenyl)-5-trifluórmetyl-3-indazolyl]-l-butanolu s teplotou topenia 77 až 79 °C, ktorý sa prevedie na zodpovedajúci metánsulfonát spôsobom, opísaným v príklade 2. Výsledný produkt 17a sa pripraví z 2 g metánsulfonátu s 2 g spiro[izobenzofurán-l(3H),4'-piperidínu] spôsobom, opísaným v príklade 2. Získa sa 1,7 mg produktu s teplotou topenia 74 až 76 °C.
Obdobným spôsobom je možné pripraviť aj nasledujúcu výslednú látku:
4-fluórfenyl-3 -[4-(4-(4-fluórfenyl)-1 -piperidinyl)-1 -butyl]-5-trifluórmetylindazol, 17b s teplotou topenia 124 až 125 °C.
Príklad 18 ľ-[4-(5-Trifluórmetylindazol-3-yl)-l-butyl]spiro[izobenzo-fúrán-l(3H),4'-pipcridín], 18
4-(2-chlór-5-trifluórmetylbenzoyl)-1 -butanol, pripravený podľa príkladu 17 sa prevedie na zodpovedajúci metánsulfonát spôsobom podľa príkladu 2. Pôsobením spiro[izobenzofurán-l(3H),4'-piperidínu] spôsobom podľa príkladu 2 sa získa ľ-[4-(2-chlór-5-trifluórmetylbenzoyl)-1 -butyljspirojizobenzofúrán-1 (3H),4'-piperidín].
SK 281747 Β6
Premenou na zodpovedajúci hydrazón a uzavretím kruhu spôsobom podľa príkladu 17 sa získa výsledný produkt 18 s teplotou topenia 146 až 147 °C.
Príklad 19 ľ-[4-( 1,2-Benzizoxazol-3 -yl)-1 -butyl] spiro[izobenzofurán-1(3 H),4'-piperidín] oxalát, 19a, teplota topenia 164 až 165 °C
Roztok 18 g kyseliny l,2-benzizoxazol-3-octovej, pripravenej podľa publikácie G. Casini a ďalší, J. Het. Chem., 6, 1969, 279, 150 ml éteru, nasýteného bezvodým chlorovodíkom a 200 ml metanolu sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti. Potom sa prchavé zložky odstránia vo vákuu, čím sa získa 17 g metyl-l,2-benzizoxazol-3-acetátu vo forme oleja.
Tento olej sa rozpustí v 100 ml tetrahydrofuránu a po kvapkách sa pridá k suspenzii 6 g lítiumalumíniumhydridu v 200 ml tetrahydrofiiránu pri teplote 0 až 10 °C, a na to sa zmes mieša ešte 30 minút pri teplote 15 °C. Po obvyklom spracovaní sa získa 13 g 2-(l,2-benzizoxazol-3-yl)etanolu vo forme oleja.
g tohto etanolového derivátu sa prevedie na zodpovedajúci metánsulfonát spôsobom, opísaným v príklade 2, získa sa 20 g tohto produktu.
Roztok 20 g získaného metánsulfonátu v 20 ml dimetylsulfoxidu sa pridá k suspenzii 15 g kyanidu sodného v 40 ml dimetylsulfoxidu pri teplote 70 °C a potom sa zmes ešte 30 minút mieša pri teplote 70 až 80 °C. Potom sa pridá voda a éter, obe fázy sa oddelia a éterová fáza sa vysuší síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu, čím sa získa 13 g 3-(l,2-benzizoxazol-3-yl)propionitrilu vo forme pevnej látky s teplotou topenia 67 °C.
Tento nitril sa rozpusti v 200 ml metanolu a potom sa pridá 200 ml éteru, nasýteného chlorovodíkom, a na to sa zmes ešte 16 hodín mieša pri teplote miestnosti. Potom sa reakčná zmes odparí vo vákuu, pridá sa voda a éter a obe fázy sa oddelia. Éterová fáza sa vysuší síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu, čím sa získa 13 g metyl-3-(l,2-benzizoxazol-3-yl)propionátu vo forme oleja.
Opakovaním uvedených stupňov je možné previesť
3- (l,2-benzizoxazol-3-yl)propionát na metyl-4-(l,2-benzizoxazol-3-yl)butyrát, ktorý sa redukuje lítiumalumíniumhydridom spôsobom, ktorý bol opísaný za vzniku
4- (l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-butanolu. Spôsobom podľa príkladu 2 sa potom získa 4-(l,2-benzizoxazol-3-y 1)-1 -butylmetánsulfonát.
Výsledný produkt 19a sa získa s použitím 3,4 g 4-(l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-butylmetán-sulfonátu a 2 g spiro[izobenzofurán-l(3H),4'-piperidínu] spôsobom podľa príkladu 2. Oxalát vykryštalizuje z aceónu po pridaní kyseliny šťaveľovej. Získa sa 2,4 g produktu s teplotou topenia 164 až 165 °C.
Obdobným spôsobom je možné pripraviť aj nasledujúce výsledné látky:
-[4-(4-(4-fluórfenyl)-1 -piperidy 1)-1 -butyl]-1,2-benzizoxazoloxalát, 19b, teplota topenia 174 až 175 °C, 1 -[4-( 1,2-benzizoxazol-3 -yl)-1 -butyl] spiro[3H-2-benzopyrán-3,4'-piperidín]oxalát, 19c, teplota topenia 162 až 163 °C, 3-[4-(4-(2,6-dichlórfenyl)-l-piperidyl)-l-butyl]-l,2-benzizoxazolfumarát, 19d, teplota topenia 196 až 197 °C.
Príklad 20 '-(3 -(1,2-Benzizoxazol-3-yl)-1 -propyl)spiro[izobenzofúrán-l(3H),4'-piperidín]oxalát, 20, teplota topenia 131 až 132 °C
Výsledný produkt 20 je možné pripraviť z 3,2 g 3-(l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-propanolu, pripraveného spôsobom podľa príkladu 19 a 2 g spirofizobenzofuránl(3H),4'-piperidínu] spôsobom podľa príkladu 2. Produkt kryštalizuje ako oxalát z acetónu po pridaní kyseliny šťaveľovej. Získa sa 2,3g produktu s teplotu topenia 131 až 132 °C.
Príklad 21
3-[3-(4-(4-Fluórfenyl)piperidín-l-yl)-l-propyloxy]-l,2-benzizotiazol, 21
Zmes 15 g 4-(4-fluórfenyl)piperidínu, 20 g etyl-3-brómpropionátu a 14 g uhličitanu draselného v metylizobutylketóne sa 16 hodín zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom. Po filtrácii a odparení rozpúšťadla vo vákuu sa získa 26 g surového etyl-3-(4-(4-fluórfenyl)-l-piperidyl)propionátu vo forme oleja, ktorý sa priamo použije v nasledujúcom stupni.
Získaný olej sa rozpustí v 70 ml bezvodého tetrahydrofuránu a roztok sa po kvapkách pridá k suspenzii 6,5 g lítiumalumíniumhydridu v 250 ml bezvodého tetrahydrofiiránu pri teplote 15 °C pod dusíkom. Po 30 minútach miešania pri teplote miestnosti sa pridá 6,5 ml vody, 7 ml 10N hydroxidu sodného a potom ešte 30 ml vody. Zmes sa odfiltruje a rozpúšťadlo sa odparí, čím sa získa 20 g surového 3-(4-(4-fluórfenyl)-l-piperidyl)-l-propanolu vo forme oleja s čistotou, dostatočnou na použitie v nasledujúcom stupni.
Roztok 10 g 3-(4-(4-fluórfenyl)-l-piperidyl)-l-propanolu v 150 ml bezvodého toluénu sa spracováva tak, že sa k nemu po častiach pridáva 50% suspenzia 3 g hydridu sodíka v xyléne.
Roztok 3,6 g 3-chlór-l,2-benzizotiazolu v 30 ml bezvodého toluénu sa pridá pri teplote miestnosti k roztoku, ktorý bol získaný v predchádzajúcom stupni a zmes sa mieša ešte 1,5 hodiny pri teplote miestnosti. Pridá sa ľad, fázy sa oddelia a vodná fáza sa extrahuje éterom. Organické fázy sa spoja, vysušia sa síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu, čím sa získa olej, ktorý sa chromatografuje na stĺpci silikagélu, ako elučné činidlo sa použije zmes etylacetátu, heptánu a trietylamínu v pomere 50 : 4. Výsledný produkt 21 vykryštalizuje zo zmesi izopropyléteru a heptánu. Získa sa 1,5 g produktu s teplotou topenia 91 až 92 °C.
Príklad 22
1-(4-(1,2-Benzoizoxazol-3 -yl)-1 -butyl)spiro[izobenzoíurán-l(3H),4'-piperidín]oxalát, 22 g kyseliny 4-(l,2-benzizotiazol-3-yl)maslovej, získanej podľa C. Branca a ďalší, Phytochemistty 14, 1975, 2545 sa rozpustí v 500 ml bezvodého toluénu a roztok sa ochladí na -10 °C. Potom sa po kvapkách pridá pri teplote -10 DC 120 ml IM roztoku di-terc-butylalumíniumhydridu v toluéne a potom sa zmes ešte 2 hodiny mieša pri teplote miestnosti. Potom sa pridá ešte 300 ml 2M roztoku kyseliny sírovej, fázy sa oddelia, vodná fáza sa extrahuje éterom, organické fázy sa spoja,
SK 281747 Β6 vysušia sa síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu, čím sa získa viskózny olej, ktorý sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu, ako elučné činidlo sa použije éter. Týmto spôsobom sa získa 5,2 g (4-(1,2-benzizotiazol-3-yl)-l-butanolu vo forme oleja.
Výsledný produkt 22 sa získa s použitím 4-(1,2-benzizotiazol-3-yl)-l-butanolu a spirofizobenzofurán-l(3H),4'-piperidínu] spôsobom podľa príkladu 2. Oxalát vykryštalizuje z acetónu po pridaní kyseliny šťaveľovej. Získajú sa 2g produktu s teplotou topenia 151 až 152 °C.
Príklad 23 l-(4-Fluórfenyl)-3-[4-[3-(4-fluórfenyl)-8-azabicyklo[3,2, l]okt-2-en-8-yl] -1 -butyljindol, 23
Zmes 600 ml bezvodého éteru a 500 ml 15% roztoku butyllítia v hexáne sa ochladí na -45 °C. Potom sa pri tejto teplote po kvapkách pridá roztok 145 g 4-bróm-l-fluórbenzénu v 350 ml bezvodého éteru a zmes sa ešte jednu hodinu mieša. Potom sa pridá po kvapkách pri teplote -50 °C ešte roztok 85 g 8-metyl-8-azabicyklo- [3.2.1] oktan-3-onu v 400 ml bezvodého éteru, zmes sa ešte 30 minút mieša a potom sa teplota zvýši na -20 °C. Potom sa reakčná zmes vleje do 2M kyseliny chlorovodíkovej a v pare sa oddelí. Éterová fáza sa extrahuje 2M kyselinou chlorovodíkovou, vodné fázy sa spoja a alkalizujú sa vodným roztokom hydroxidu sodného. Tento roztok sa potom extrahuje etylacetátom, organická fáza sa vysuší síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu, čím sa získa 96 g 3-(4-fluórfenyl)-3-hydroxy-8-metyl-8-azabicyklo[3,2,l]oktánu vo forme pevnej látky s teplotou topenia 169 °C.
Získaný produkt sa rozpustí v 500 ml kyseliny trifluóroctovej a roztok sa zohrieva 1 hodinu na teplotu varu pod spätným chladičom. Potom sa reakčná zmes odparí vo vákuu, pridá sa voda a zmes sa alkalizuje až na pH 9 vodným roztokom hydroxidu sodného. Zmes sa extrahuje etylacetátom, organická fáza sa vysuší síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu, čím sa získa 91 g 3-(4-fluórfenyl)-8-metyl-8-azabicyklo[3,2,l]okt-2-enu s teplotou topenia 62 až 63 °C.
Výsledný produkt sa rozpustí v 550 ml 1,1,1-trichlóretánu a zohreje sa na 70 °C. Potom sa pri teplote 70 °C po kvapkách pridá roztok 14 ml 2,2,2-trichlóretylchlórmravčanu v 25 ml 1,1,1-trichlóretánu a potom sa zmes 1 hodinu varí pod spätným chladičom. Potom sa pridá ešte 24 ml 2,2,2-tri-chlóretylchlórmravčanu a zmes sa ešte 5 hodín varí pod spätným chladičom. Prchavý podiel sa odparí vo vákuu a odparok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu, ako elučné činidlo sa použije metylénchlorid, čím sa získa 59 g 3-(4-fluórfenyl)-8-(2,2,2-trichlóretyloxykarbonyl)-8-azabicyklo[3,2,1] okt-2-enu vo forme oleja.
g (4-fluórfenyl)-8-(2,2,2-trichlóretyloxykarbonyl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-2-enu sa rozpustí v 170 ml ľadovej kyseliny octovej a potom sa pridá 20 ml vody. Zmes sa zohreje na 50 °C a po častiach sa pridá 40 g práškového zinku. Potom sa zmes mieša ešte 2 hodiny pri teplote 50 °C, prefíltruje sa a odparí vo vákuu. Pridá sa voda a zmes sa alkalizuje vodným roztokom hydroxidu sodného. Potom sa zmes extrahuje etylacetátom, organická fáza sa vysuší síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu, čím sa získa 7 g 3-(4-fluórfenyl)-8-azabicyklo- [3.2.1] okt-2-enu vo forme oleja.
Výsledný produkt 23 sa pripraví z 3-(4-fluórfenyl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-2-enu spôsobom, opísaným v prí klade 9. Získa sa 1,9 g produktu s teplotou topenia 74 až 75 °C.
Príklad 24
3-[4-[3-(4-Fluórfenyl)-8-azabicyklo[3,2,l]oktan-8-yl]-l-butyl]-l,2-benzizoxazol oxalát, 24, teplota topenia 169 ažl70°C
Roztok 10 g 3-(4-fluórfenyl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-2-enu sa rozpustí v 150 ml ľadovej kyseliny octovej. Potom sa pridá ešte 0,5 g oxidu platičitého a zmes sa hydrogenuje pri tlaku plynného vodíka 0,3 MPa v bežnom Parrovom prístroji. Po filtrácii a odstránení rozpúšťadla vo vákuu sa získa viskózny olej. Pridá sa voda a zmes sa alkalizuje na pH vyššie než 9 vodným roztokom hydroxidu sodného. Zmes sa extrahuje etylacetátom, organická fáza sa vysuší síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu, čím sa získa 9 g 3-(4-fluórfenyl)-8-azabicyklo[3,2,l]oktánu vo forme oleja. Výsledný produkt 24 sa získa z 3-(4-fluórfenyl)-8-azabicyklo[3,2,l]oktánu a 4-(l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-butylmetánsulfonátu, pripraveného podľa príkladu 19, spôsobom podľa príkladu 2. Oxalát vykryštalizuje z acetónu po pridaní kyseliny šťaveľovej s teplotou topenia 169 až 170 °C.
Príklad 25 ľ-(4-Fenyl-l-butyl)spiro[l,3-benzodioxol-2,4'-piperidínjmaleát, 25a
Zmes 17 g l-etoxykarbonyl-4-piperidinónu, 13 g pyrokatecholu a 2,5 g kyseliny p-toluénsulfónovej v 250 ml bezvodého toluénu sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom a súčasne sa kontinuálne odvádza voda. Po 3 hodinách sa reakčná zmes odparí vo vákuu, pridá sa 200 ml roztoku hydroxidu sodného s koncentráciou 2 % hmotnostné a zmes sa extrahuje dichlórmetánom. Po vysušení síranom horečnatým a odparením rozpúšťadla vo vákuu sa získa červený olej, ktorý sa chromatografiije na stĺpci silikagélu, ako elučné činidlo sa použije zmes etylacetátu a heptánu v pomere 1 : 1, čím sa získa 22 g nažltlého oleja, ľ-etoxykarbonyl-spiro[l,3-benzodioxol-2,4'-piperidínu].
Tento olej sa rozpustí v 250 ml etanolu, pridá sa 10 g hydroxidu sodného a 20 ml vody a zmes sa 20 hodín zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom. Potom sa rozpúšťadlo odparí vo vákuu, pridá sa roztok chloridu sodného vo vode a zmes sa extrahuje dichlórmetánom, organická fáza sa vysuší síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu, čím sa získa červený olej, ktorý sa chromatografuje na stĺpci silikagélu, ako elučné činidlo sa použije zmes etylacetátu, metanolu a trietylamínu v pomere 4:5:1, získa sa 10 g bezfarebných kryštálikov, spiro[l,3-benzodioxol-2,4'-piperidínu] s teplotou topenia 108 až 110 °C.
Výsledný produkt 25a) sa pripraví z 2,3 g 4-fenyl-l-butylmetánsulfonátu a 1,9 g spiro[l,3-benzodioxol-2,4'-piperidínu] spôsobom podľa príkladu 2, zlúčenina kryštalizuje ako maleát z acetónu po pridaní kyseliny maleínovej. Získa sa 1,6 g produktu s teplotou topenia 156 až 157 °C.
Obdobným spôsobom je možné pripraviť aj nasledujúcu zlúčeninu: ľ-[4-(3-indol)-l-butyl]spiro[l,3-benzodioxol-2,4'-piperidín], 25b, teplota topenia 144 až 149 °C.
Príklad 26
1[4-(4-Fluórfenyl)-4-hydroxy-1 -butyl] spiro[izobenzofurán-l(3H),4'-piperidín]oxalát, 26a g ľ-(3-(4-fluórbenzoyl)-l-propyl)spiro[izobenzofurán-l(3H),4'-piperidín]oxalátu, získaného z l-chlór-3-(4-fluórbenzoyl)propánu a spiro[izobenzofurán-l(3H),4'-piperidínu] spôsobom podľa príkladu 1 sa rozpustí v 100 ml etanolu. Pridá sa 0,1 g oxidu platičitého a zmes sa hydrogenuje v Parrovom prístroji pri tlaku vodíka 0,3 MPa celkom 16 hodín. Po filtrácii a odparení vo vákuu sa po pridaní zmesi etylacetátu a acetónu získa 1,5 g kryštalického produktu 26a) s teplotou topenia 75 až 80 °C.
Obdobným spôsobom je možné pripraviť aj nasledujúce zlúčeniny:
'-(4-fenyl-4-hydroxy-1 -butyl)spiro[izobenzofiirán-l(3H),4'-piperidín], 26b, teplota topenia 139 až 140 °C, l'-(4-cyklohexyl-4-hydroxy-l-butyl)spiro[izobenzofurán-l(3H),4'-piperidín]oxalát, 26c, teplota topenia 87 až 89 °C.
Príklad 27 '-(4-( 1 H-Inden-3-yl)-l-butyl)spiro[izobenzofurán-l(3H),4'-piperidín], 27
Suspenzia 80 g aktivovaného zinku v 200 ml bezvodého tetrahydrofuránu sa zohreje na teplotu varu pod spätným chladičom a pridá sa niekoľko kryštálikov jódu. Potom sa po kvapkách pridá roztok 100 g 1-indanónu a 200 g metyl-4-brómkrotonátu v 500 ml bezvodého tetrahydrofiiránu a zmes sa 1 hodinu zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom. Po ochladení sa pridá zmes ľadu a vodného roztoku chloridu amónneho a zmes sa extrahuje dichlórmetánom. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu, čím sa získa viskózny olej, ktorý sa čistí chromatografiou na silikagéli, ako elučné činidlo sa použije zmes dichlórmetánu a éteru v pomere 1:1, čím sa získa 78 g metyl-4-(1 -hydroxyindan-1 -yl)krotonátu.
Roztok 20 g tohto krotonátu sa rozpustí v 200 ml bezvodého éteru a roztok sa po kvapkách pridá k suspenzii 10 g lítiumalumíniumhydridu v 150 ml bezvodého éteru. Zmes sa 1 hodinu zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom a potom sa hydrolyzuje pôsobením vody. Potom sa zmes odfiltruje, éterová fáza sa vysuší síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu, čím sa získa 18 g 4-(l-hydroxy-indan-l-yl)-l-butanolu vo forme oleja.
g alkoholu, získaného v predchádzajúcom stupni sa rozpustí v 250 ml metanolu a pridá sa 40 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Zmes sa mieša 30 minút pri teplote miestnosti, potom sa odparí vo vákuu, pridá sa voda a zmes sa extrahuje éterom. Éterová fáza sa vysuší síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu na viskózny olej, ktorý sa chromatografuje na stĺpci silikagélu, ako elučné činidlo sa použije zmes dichlórmetánu a éteru v pomere 9 : 1, čim sa získa 1,8 g 4-((1 H)inden-3-yl)-l -butanolu.
Tento alkohol sa spôsobom, opísaným v príklade 2 prevedie na zodpovedajúci metánsulfonát, výsledný produkt 27 sa získa s použitím spiro[izobenzofiirán-l(3H),4'-piperidínu] a produkt má teplotu topenia 79 až 80 °C.
Príklad 28 ľ-[4-(Indan-l-yl)-l-butyl]spiro[izobenzofurán-l(3H),4'-piperidín]oxalát, 28
Suspenzia 40 g aktivovaného zinku v 150 ml bezvodého tetrahydrofuránu sa zohreje na teplotu varu pod spätným chladičom a pridá sa niekoľko kryštálikov jódu. Potom sa po kvapkách pridá ešte roztok 50 g 1-indanónu a 100 g metyl-4-brómkrotonátu v 400 ml bezvodého tetrahydrofuránu a potom sa zmes 1 hodinu zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom. Po ochladení sa pridá ľad a pH zmesi sa upraví na hodnotu 1 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a na to sa zmes extrahuje dichlórmetánom. Odparením organickej fázy sa získa viskózny olej, ktorý sa rozpustí v 400 ml metanolu. K zmesi sa pridá 100 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a zmes sa potom 30 minút mieša. Rozpúšťadlo sa odpar! vo vákuu, pridá sa voda a zmes sa extrahuje éterom, éterová fáza sa vysuší síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu, čím sa získa 34 g oleja, ktorý sa rozpustí v 300 ml bezvodého éteru a roztok sa po kvapkách pridá k suspenzii 21 g lítiumalumíniumhydridu. Zmes sa 2 hodiny zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom a potom sa reakčná zmes hydrolyzuje pôsobením vody. Filtráciou a odparením rozpúšťadla vo vákuu sa získa zmes izomérov, z ktorých je možné izolovať 6 g 4-(l-indanyl)but-3-en-l-ol chromatografiou na stĺpci silikagélu a éteru v pomere 9:1. Zvyšná zmes 9 g izoméru sa rozpustí v 150 ml metanolu a hydrogenuje pri tlaku 0,3 MPa vodíka v bežnom Parrovom prístroji v prítomnosti 6 g 5% paládia na aktívnom uhlí celkom 12 hodín. Po filtrácii a odstránení rozpúšťadla vo vákuu sa týmto spôsobom získa 6 g 4-(l-indanyl)-l-butanolu.
Tento alkohol sa prevedie na výsledný produkt 28 cez zodpovedajúci metánsulfonát spôsobom podľa príkladu 2 s použitím spiro[izobenzofurán-l(3H),4'-piperidínu], produkt má teplotu topenia 114 až 115 °C.
Príklad 29 ľ-[4-(Indanyl)but-3-en-l-yl]spiro[izobenzofurán-l(3H),4'-piperidín]oxalát, 29
4-(l-Indanyl)-but-3-en-l-ol, pripravený podľa príkladu 28, sa prevedie na zodpovedajúci metánsulfonát spôsobom podľa príkladu 2. Výsledný produkt sa pripraví spôsobom podľa príkladu 2 s použitím spiro[izobenzofiirán-l(3H),4'-piperidínu], produkt má teplotu topenia 108 až 109 °C.
Príklad 30
-(4-(2,3-Dihydro-l -(4-fluórfenyl)-3-indolyl)-1 -butyl)-spiro[izobenzofurán-l(3H),4'-piperidín]oxalát, 30
K roztoku 2 g zlúčeniny 5a v 30 ml kyseliny trifluóroctovej sa po kvapkách pridá roztok 0,5 g kyánhydroborátu sodného v 25 ml metanolu. Zmes sa 2 hodiny mieša pri teplote miestnosti, odparí sa vo vákuu, pridá sa 50 ml etylacetátu a zmes sa premyje 2 x 50 ml 2N hydroxidu sodného. Organická fáza sa vysuší síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu, čím sa získa výsledný produkt, ktorý kryštalizuje ako oxalát z acetónu po pridaní kyseliny šťaveľovej. Získa sa 0,7 g produktu s teplotou topenia 172 až 173 °C.
SK 281747 Β6
Príklad 31 '-[3-(Benzo[b]tiofen-3-yltio)-1 -propyl]spiro[izobenzofurán-l(3H),4'-piperidín] maleát, 31a
Roztok 20 g benzo[b]tiofen-3-onu, 25 ml kyseliny 3-merkaptopropiónovej, 3 ml 2N kyseliny chlorovodíkovej v 80 ml xylénu sa 18 hodín zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom. Potom sa pridá 100 ml vody a 300 ml éteru a fázy sa oddelia. Éterová fáza sa extrahuje 150 ml 2N hydroxidu sodného a potom sa alkalická fáza okyslí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Zmes sa extrahuje éterom, éterová fáza sa vysuší síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí, čím sa získa 15,6 g viskózneho oleja kyseliny 3-(benzo[b]tiofen-3-yltio)propiónovej.
Získaná kyselina sa rozpustí v 100 ml tetrahydroíuránu a roztok sa po kvapkách pridá k suspenzii 4 g lítiumalumíniumhydridu v 150 ml tetrahydrofiiránu. Zmes sa 3 hodiny zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom a potom sa reakcia zastaví pridaním vody a zmes sa bežným spôsobom spracováva, čím sa získa 12,7 g 3-(benzo[b]tiofen-3-yltio)-l-propanolu vo forme oleja.
Výsledný produkt 31a sa získa spôsobom podľa príkladu 2 s použitím spiro[izobenzofurán-l(3H),4'-piperidínu] a kryštalizuje ako maleát z acetónu po pridaní kyseliny maleínovej. Získa sa 0,9 g produktu s teplotou topenia 154 až 155 °C.
Obdobným spôsobom je možné pripraviť aj nasledujúcu zlúčeninu: ľ-[3-(benzo[b]tiofen-3-yltio)-l-propyl]spiro[3H-2-benzopyrán-3,4'-piperidín]maleát, 31b, teplota topenia 169 -170°C.
Príklad 32 ľ-[4-(2,3-Dihydrobenzo[b]tiofen-3-ylidén)-l-butyl]spiro[izobenzofurán-l(3H),4'-piperidín]-S,S-dioxidmaleát, 32
Roztok 4,4 g 4-(3-benzo[b]tiofen-3-yl)-l-butylmetán· sulfonátu, pripraveného podľa príkladu 10 a 2 v 12 ml ľadovej kyseliny octovej sa zmieša s 30 % vodným peroxidom vodíka, ktorý sa pridáva po kvapkách pri teplote miestnosti, potom sa zmes zohreje 20 minút na 80 °C. Po ochladení dôjde ku kryštalizácii produktu, 4-(3-benzo[b]tiofén-S, S-dioxid-3 -yl)-1 -butylmetánsulfonátu, získa sa 3,7 g produktu s teplotou topenia 100 až 101 °C.
1,4 g získaného metánsulfonátu sa spracováva pôsobením 1,2 g spiro[izobenzofurán-l(3H),4'-piperidín]hydrochloridu spôsobom podľa príkladu 2, čím sa získa výsledný produkt 32, ktorý kryštalizuje ako maleát z acetónu po pridaní kyseliny maleínovej. Získa sa 1 g tohto produktu s teplotou topenia 186 až 187 °C.
Príklad 33 '-[4-(2,3-Dihydrobenzo[b]tiofen-3-yl)-1 -butyljspiro[izobenzofurán-l(3H),4'-piperidín]-S,S-dioxidmaleát, 33
Oxidáciou 8,5 g kyseliny 4-(benzo[b]tiofen-3-yl)maslovej spôsobom podľa príkladu 32 sa získa 9,2 g zodpovedajúceho S,S-dioxidu.
Roztok 4 g tejto kyseliny v 25 ml tetrahydrofiiránu sa po kvapkách pridá k suspenzii 1,3 g lítiumalumíniumhydridu v 50 ml tetrahydrofiiránu pri teplote 0 °C a potom sa zmes mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti. Po obvyklom spracovaní reakčnej zmesi sa získajú 3 g 4-(2,3-dihydrobenzo[b]tiofén-S,S-dioxid-3-yl)-l-butanolu, ktorý sa prevedie na výsledný produkt pôsobením spirojizobenzofiirán-l(3H),4'-piperidínu] spôsobom podľa príkladu 2. Produkt kryštalizuje ako fumarát zo zmesi acetónu a etanolu po pridaní kyseliny filmárovej. Získa sa celkom 1,5 g produktu s teplotou topenia 197 až 198 °C.
Príklad 34 ľ-[3-(Benzo[b]tiofen-3-yloxy)-l-propyl]spiro[izobenzofurán-lOHjA'-piperidín] maleát, 34
Zmes 30 g benzo[b]tiofen-3-onu, 73 g etyl-3-brómpropionátu, 55 g uhličitanu draselného, 1,3 g jodidu draselného a 600 ml acetónu sa 18 hodín zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom. Zmes sa prefiltruje a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu, čím sa získa červený olej, ktorý sa rozpustí v 200 ml éteru a éterový extrakt sa vysuší síranom horečnatým. Potom sa éterový roztok po kvapkách pridá k suspenzii 5 g lítiumalumíniumhydridu v 100 ml éteru a potom sa zmes ešte 1 hodinu varí pod spätným chladičom. Po bežnom spracovaní zmesi sa získa olej, ktorý sa chromatografuje na stĺpci silikagélu, ako elučné činidlo sa použije izopropyléter, čím sa získa 0,54 g 3-(benzo[b]tiofen-3-yloxy)-l-propanolu vo forme oleja.
Výsledný produkt sa získa spôsobom podľa príkladu 2 s použitím spiro[izobenzofurán-l(3H),4'-piperidínu] a kryštalizuje ako maleát zo zmesi acetónu a éteru po pridaní kyseliny maleínovej. Získa sa 0,34 g produktu s teplotou topenia 116 až 117 °C.
Príklad 35 ľ-[2-(Benzo[b]tiofen-3-ylmetyloxy)-l-etyl]spiro[izobenzofiirán-1 (3H),4'-piperidín]fumarát, 35a
Roztok 15 g metylbenzo[b]tiofén-3-karboxylátu v 50 ml éteru sa po kvapkách pridá k suspenzii 3,5 g lítiumalumíniumhydridu v 100 ml éteru a zmes sa potom varí 2 hodiny pod spätným chladičom. Bežným spracovaním zmesi sa získa 13,5 g benzo[b]tiofen-3-ylmetanolu vo forme oleja.
Tento olej sa rozpustí v 50 ml tetrahydrofuránu a roztok sa po kvapkách pridá k suspenzii hydridu sodíka (5 g 80 % suspenzie v parafíne) v 100 ml tetrahydrofuránu a potom sa zmes 1 hodinu zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom. Pri teplote 60 °C sa pridá ešte roztok 35 g etylbrómacetátu v 50 ml tetrahydrofiiránu a zmes sa 1 hodinu varí pod spätným chladičom. Potom sa pridá ešte 20 g etylbrómacetátu a zmes sa ešte 7 hodín varí pod spätným chladičom. Potom sa reakcia zastaví pridaním vody a prchavý podiel sa odstráni odparením vo vákuu. Zvyšný olej sa chromatografuje na stĺpci silikagélu, ako elučné činidlo sa použije zmes etylacetátu a heptánu 2 : 8, čím sa získa 5 g etylbenzo[b]tiofen-3-ylmetyloxyacetátu vo forme oleja. Po redukcii pôsobením lítiumalumíniumhydridu rovnakým spôsobom, ako je uvedené sa získa 3,8 g 2-(benzo[b]tiofen-3-ylmetyloxy)etanolu vo forme oleja.
Výsledný produkt 35a sa získa spôsobom podľa príkladu 2 s použitím spiro[izobenzofurán-l(3H),4'-piperidínu] a kryštalizuje vo forme fumarátu zo zmesi acetónu a etanolu po pridaní kyseliny filmárovej. Získa sa 0,55 g produktu s teplotou topenia 149 až 150 °C.
SK 281747 Β6
Obdobným spôsobom je možné pripraviť aj nasledujúce zlúčeniny:
'-[2-(5-fluórbenzofurán-3-ylmetyloxy)-1 -etyljspirofizobenzofurán-l(3H),4'-piperidín]oxalát, 35b, teplota topenia 148 až 149 °C.
'-[2-(benzofurán-3-ylmetyloxy)-1 -etyl]spiro[izobenzofurán-l(3H),4'-piperidín] oxalát, 35c, teplota topenia 120 až 122 °C.
Príklad 36 ľ-[4-( 1 -(2-Dimetylamino-1 -etyl)-3 -indolyl)-1 -butyl] spi ro[izobenzofurán-l(3H), 4'-piperidín]dihydrochlorid, 36
Roztok 5 g 4-(3-indolyl)-l-butanolu v 50 ml bezvodého dimetylformamidu sa ochladí na 10 °C a potom sa pridajú 3 g terc-butoxidu draslíka. Zmes sa 5 minút mieša a potom sa po kvapkách pri teplote 10 až 15 °C pridá roztok 3,5 g 2-chlór-N,N-dimetylacetamidu v 10 ml bezvodého dimetylformamidu. Zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti, potom sa pridá voda a zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická fáza sa vysuší síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu, čím sa získa 7 g 4-(l-dimetylaminokarbonylmetyl-3-indolyl)-l-butanolu vo forme viskózneho oleja, ktorý sa prevedie na ľ-[4-(l-dimetylaminokarbonylmetyl-3-indolyl)-l-butyl]spiro[izobenzofurán-l(3H),4'-piperidín] spôsobom podľa príkladu 2 s použitím spiro[izobenzofurán-l(3H),4'-piperidínu]. Získa sa 5,7 g viskózneho oleja. Bežnou redukciou pôsobením lítiumalumíniumhydridu sa získa výsledný produkt 36, ktorý kryštalizuje vo forme dihydrochloridu z acetónu po pridaní kyseliny chlorovodíkovej. Získa sa 2,4 g produktu s teplotou topenia 244 až 245 °C.
Farmakológia
Niektoré zlúčeniny všeobecného vzorca (I) boli podrobené skúškam bežnými farmakologickými postupmi nasledujúcim spôsobom:
Inhibícia väzby 3H-DTG na sigma receptory mozgu potkanov in vitro
Týmto spôsobom je možné stanoviť in vitro látky, schopné pôsobiť inhibíciu väzby 2 nM 3H-DTG (1,3-di-o-tolylguanidínu) na sigma-receptory v homogenátoch alebo v membránach potkanieho mozgu bez mozočka. Ide o modifikovaný postup podľa publikácie Weber a ďalší, Proc. Natl. Acad. Sci., 1986, 83,8784.
Tkanivové preparáty
Homogenát:
Potkany s hmotnosťou 150 až 250 g sa dekapitujú a rýchlo sa odstránia mozgy bez mozočka, uložia sa do ľadu, zvážia a homogenizujú v 100 objemoch 50 mM tris-pufra s pH 7,7 a teplotou 0 °C v sklenenom homogenizátore s teflónovým povlakom, vypláchnutým etanolom. Postup sa vykonáva pri teplote 0 °C a homogenát sa uloží do ľadu až do použitia.
P2-membrány:
Mozgy sa homogenizujú v 10 objemoch 0,32 M sacharózy v homogenizátore zo skla s teflónovým povlakom, vypláchnutom etanolom 10 pohybmi piesta tam a späť. Homogenát sa odstredí 10 minút pri 900 g a pri teplote 4 °C. Supematant sa zleje a odstredí 20 minút pri 50 000 g a teplote 4 °C, Výsledná usadenina sa znova uvedie do suspenzie v 10 objemoch 50 nM tris-pufra o pH 7,7, chladeného ľadom a zmes sa inkubuje 30 minút pri teplote 37 °C. Suspenzia membrán sa potom odstredí ďalších 20 minút pri 50 000 g a teplote 4 °C. Usadenina sa potom znova uvedie do suspenzie v 50 objemoch trispufra, chladeného ľadom a okamžite sa použije.
Stanovenie väzby:
0,5 ml 50 mM tris-pufra o pH 7,7, 0,25 ml tris-pufra alebo skúmanej látky v šesťnásobnej koncentrácii alebo 6 x 100 μΜ DTG a 0,25 ml 6 x 2 nM 3H-DTG sa zmieša v skúmavkách z plastickej hmoty s objemom 5 ml a zmes sa udržuje na teplote 4 °C až do použitia. Väzbová reakcia sa začne tak, že sa do tohto roztoku pridá 0,5 ml suspenzie tkaniva a po premiešaní sa zmes 20 minút inkubuje pri teplote 25 °C. Filtre zo sklenených vlákien (Whatman GF/B) sa vložia do filtračného zariadenia, ktoré sa potom pevne uzavrie. Tesne pred filtráciou sa vytvorí podtlak a filtre sa premyjú 0,1 % roztokom PEI a potom ešte tris-pufrom.
Väzbová reakcia sa zastaví filtráciou skúmaného roztoku vzorky za zníženého tlaku 75 kPa a potom sa filtre ešte trikrát premyjú vždy 5 ml tris-pufra, vychladeného ľadom. Potom sa filtre vložia do nádobky scintilačného počítača a pridajú sa 4 ml scintilačného roztoku. Výsledok sa odčíta na scintilačnom počítači (Beckmann).
Pufre a roztoky:
mM tris-pufra o pH 7,7: 7,38 g Trizma-7,7, destilovaná voda do 1 litra.
100 ml 10 % polyetylénimínu (PEI): 100 ml destilovanej vody sa pridá k 20 g 50% PEI a zmes sa mieša a zohreje, pred použitím sa riedi v pomere 1 : 99.
6x2 nM 3H-DTG: presný objem závisí od okamžitej koncentrácie vzorky, avšak koncentrácia má byť pokiaľ možno presne 12 nM. Nádobky pre rádioaktívny roztok sa pred použitím vypláchnu 96 % etanolom.
x 100 μΜ DTG: 14,36 mg/100 ml sa udržuje v zmrazenom stave v podieloch po 10 ml.
3H-DTG je možné získať od NEW Research Products, Du Pont, Dánsko. Špecifická aktivita 62,3 Ci/mmol.
Na porovnanie boli použité známe látky, schopné sa viazať na sigma-receptory, BMY 14802 a rimcazol.
Tabuľka 1 v**· Hdtg
ztúčenina ICw(nM) zlúčenina ICwlnM) zlúčenina ICso(nM)
1a 73 4c 2.9 11a &
1b 3.7 4d 1.1 11b 0.63
2a 0,25 4a 0,20 12 0.30
2b 0.07 4f 0,20 13a 3,7
2c 0,51 4g 46 13b 1.0
2d OJI 5a 0.33 13c 43
26 u 5b 1.1 13d 2.1
2f 0.95 5c 0,25 14a 24
2g 0.35 5d 024 14b 3.8
2h M 5e 4,7 15 0,42
2i 43 5f 0,04 16 0,15
2) 0,07 5fl 4.0 17a 0,11
2k 0.19 6a 0,05 17b 0,46
21 33 6b 0,17 18a 0.56
2m 0,47 6c 0.1 19a 0,08
2n 6,0 7 0,21 19b 0,49
2o 0,28 8e 0,21 19c 0,84
2p 0,32 8b 1.7 19d 4,4
2q 430 8a 0,66 20 0,83 02
2r 3,0 8d 11 21
2a 3.1 9a 034 22 0,05
21 5.4 9b 0,06 23 2fi
2u 0,41 9c 0,14 24 13
2v 13 9d 26 25a 11
2x 13 9a 0,31 25b 36
äy 0.54 9f 27 26a 0,89 12
2z 1.5 9g 42 26b
2m 03 9h 23 26c 0,14
2bb 0,30 9i 0,62 27 0,11
2cc 1.1 si 0,11 28 0,15
2dd 1.7 9k 0,92 29 0,12
2m 1.0 9i 0,14 30 0,07
2ff 0,43 9m 13 31a 0,23
2gg 33 9n 6,3 31b 2.6
2hh 0,02 9o 6.7 32 0,89
2fl 53 Sp 028 33 0,95
2JJ M Sq 0,12 34 0,27
3a 23 9r 0.42 35a 0.73
3b 4,8 9a 56 35b 23
3c 1.0 9t 33 36 4.5
3d 7,3 10a 0,09
4a 23 10b 13 BMY14802 230
4b 0,53 10c 0,35 nmcazoi 180
Z tabuľky 1 je zrejmé, že zlúčeniny podľa vynálezu sú látky, ktoré sa veľmi účinne viažu na sigma-receptory v porovnaní so známymi látkami s týmto účinkom, účinnosť pre zlúčeniny podľa vynálezu je vyššia než 40 nM a pre väčšinu z nich vyššia než 1 nM.
Okrem toho bola stanovená in vitro aj schopnosť zlúčenín podľa vynálezu spôsobiť inhibíciu väzby 3H-Prazozínu na alfaradrenoreceptory v membránach potkanieho mozgu spôsobom podľa publikácie Hyttel J. a ďalší, J. Neurochem., 1985, 44, 1615 a Skarsfeldt T. a ďalší, Eur. J. Pharmacol., 1986,125,323.
Okrem toho boli zlúčeniny podľa vynálezu podrobené skúškam na svoju schopnosť viazať sa na dopamínové Dj-receptory podľa publikácie van der Welde a ďalší, Eur. J. Pharmacol., 1987,134,211.
Pre väčšinu týchto látok bola afinita pre alfaradrenoreceptory slabá v porovnaní s vysokou účinnosťou väzby na sigma-receptory. To znamená, že väzba týchto látok na sigma-receptory je veľmi selektívna, pomer afinity väzby IC50 alfa/ICM sigma a IC30 dopamín/IC3o sigma je približne 30 až 10 000.
Pokusy na potkanoch s tmavou a svetlou komorou
Táto skúška bola vykonaná spôsobom podľa publikácie F. C. Colpaert a ďalší, Psychopharmacology (1985) 86: 45 - 54. Na skúšku boli použité potkany kmeňa Wistar WU.
Test bol vykonaný s použitím dvoch komôr, v ktorých látky s protiúzkostným účinkom boli schopné prekonať nechuť potkanov proti vstupu do komory, ostro osvetlenej. Klietka bola upravená ako pokusná klietka s otvorenou hornou stenou, 1/3 klietky bola oddelená, vymaľovaná na čierno a osvetlená červeným svetlom. Zvyšok klietky bol vymaľovaný na bielo a bol jasne osvetle ný. Podlaha každej z oblastí bola rozdelená na štvorce. Potom bolo pozorované chovanie potkanov, vložených do takto upravenej klietky. Údaje boli analyzované analýzou variancie a Dunnettovým t-testom. Skúmané látky boli podávané intraperitoneálne 45 minút pred pokusom.
Týmto spôsobom bol skúmaný rad zlúčenín podľa vynálezu, pričom bolo možné pozorovať štatisticky významný protiúzkostný účinok, hodnoty EDS0 boli v oblasti dávky ng až pg/kg.
Farmaceutické prostriedky
Farmaceutické prostriedky podľa vynálezu je možné pripraviť bežnými postupmi.
Napríklad tablety je možné vyrobiť tak, že sa účinná zložka zmieša s bežnými pomocnými látkami a/alebo riedidlami a potom sa zmes lisuje na bežnom tabletovacom stroji. Ako príklad bežných pomocných látok alebo riedidiel je možné uviesť kukuričný škrob, zemiakový škrob, mastenec, stearan horečnatý, želatínu, laktózu, rôzne druhy gumy a podobne. Je však možné použiť aj akékoľvek ďalšie pomocné látky alebo prísady, obvykle používané na tieto účely, ako sú farbivá, chuťové látky, konzervačné prostriedky a podobne za predpokladu, že sú kompatibilné s účinnými zložkami.
Roztoky pre injekčné podanie je možné pripraviť tak, že sa účinná zložka a prípadne ďalšie zložky rozpustia v časti rozpúšťadla pre injekčné podanie, výhodne v sterilnej vode, roztok sa upraví na požadovaný objem, potom sa sterilizuje a plní do vhodných ampúl alebo fľaštičiek. K roztoku môžu byť pridané akékoľvek prísady, bežne v odbore používané, napríklad prostriedky na úpravu izotonicity, konzervačné prostriedky, antioxidačné látky a podobne.
Ďalej budú uvedené príklady typického zloženia niektorých prostriedkov podľa vynálezu:
1) Tablety s obsahom 0,5 mg zlúčeniny 3c vo voľnej forme:
zlúčenina 3 c 0,5mg laktóza 18,0mg zemiakový škrob 27,0mg sacharóza 58,0mg sorbitol 3,0mg mastenec 5,0mg želatína 2,0mg polyvinylpyrolidón 1,0mg stearan horečnatý 0,5mg.
2) Tablety s obsahom 5 mg zlúčeniny 2m vo voľnej for me:
zlúčenina 2m 5,0mg laktóza 16,0mg zemiakový škrob 45,0mg sacharóza 106,0 mg sorbitol 6,0mg mastenec 9,0mg želatína 4,0mg polyvinylpyrolidón 3,0mg stearan horečnatý 0,6mg.
3) Sirup, obsahujúci v 1 ml nasledujúce zložky:
zlúčenina 6b 2,5mg sorbitol 500,0mg tragakant 7,0mg
glycerol 50,0 mg
metylparabén 1,0 mg
propylparabén 0,1 mg
etanol 0,005 ml
voda do 1 ml.
4) Injekčný roztok, obsahujúci v 1 ml nasledujúce zložky:
zlúčenina 17a 1,0 mg kyselina octová 17,9 mg sterilná voda do 1 ml.
5) Injekčný roztok, obsahujúci v 1 ml:
zlúčenina 17b sorbitol kyselina octová hydroxid sodný sterilná voda
0,1 mg
42,9 mg
0,63 mg 22,0 mg do 1 ml.
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (11)

1. Použitie piperidínových derivátov všeobecného kde
R1 znamená skupinu -D-B-A-R, kde
B znamená vloženú skupinu až s 20 atómami, ktorá sa volí z Ci-C20alkylénovej skupiny, C2-C20alkenylénovej a C2-C2oalkinylénovej skupiny, uvedené skupiny môžu mať priamy alebo rozvetvený reťazec a prípadne sú substituované hydroxyskupinou, prípadne esterifikovanou alifatickou karboxylovou skupinou s 2 až 24 atómami uhlíka, A znamená chemickú väzbu alebo dvoj väzbovú skupinu, ktorá sa volí z O, S, SO, SO2 a
W znamená atóm kyslíka alebo síry a prerušovaná čiara znamená prípadnú väzbu,
R znamená CfC^oalkyl, C2-C20alkenyl, C3-C8cykloalkyl, adamantyl, C3-Cg cykloalkenyl, fenyl, C3-C8cykloalkyl(Ci-C20)alkyl, C3-C8cykloalkenyl(CrC2o)alkyl, fenyl(Cr -C20)alkyl, pričom akákoľvek alkylová skupina je prípadne substituovaná jednou alebo dvoma hydroxyskupinami, ktoré sú prípadne esterifikované alifatickou karboxylovou kyselinou s 2 až 24 atómami uhlíka a akákoľvek fenylová skupina je prípadne substituovaná jedným alebo väčším počtom substituentov vybraných zo skupiny halogén, CrC6alkyl, Ct-Cóalkoxyskupina, hydroxyskupina, CrC6alkyltioskupina, CrC6alkylsulfonylová skupina, CrC6alkyl- alebo difCj-Cejalkylaminoskupina, kyanoskupina, trifluórmetyl alebo trifluórmetyltioskupina a
D je CR8R9, pričom R8 a R9 sú nezávisle vybrané zo substituentov definovaných pre R4 až R7 alebo C3-C8cykloalkylénová skupina a
R2 a R3 nezávisle znamenajú atóm vodíka, CrC6alkyl alebo môžu byť spolu spojené, pričom vytvárajú etylénový alebo propylénový mostík,
R4 až R7 nezávisle znamenajú atóm vodíka, atóm halogénu, Ci-C6alkyl, C|-C6alkoxyskupinu, hydroxyskupinu, CrCsalkyltioskupinu, CrC8alkyl- alebo di(C1-C6)alkylaminoskupinu, kyanoskupinu, trifluórmetyl alebo trifluórmetyltioskupinu a
Z1 znamená skupinu CH2,0 alebo S,
Z2 a Z3 nezávislé znamenajú chemickú väzbu, CH2, O alebo S s výhradou, že Z1 nemôže byť S alebo O, keď Z2 je S alebo O, a že Z2 a Z3 nemôžu znamenať chemickú väzbu súčasne alebo
Z1 a Z2 môžu spoločne tvoriť skupinu -CH=CH-, alebo v prípade, že Z3 znamená chemickú väzbu, môžu Z1 a Z2 spoločne tvoriť trojčlennú dvojväzbovú skupinu, obsahujúcu jeden heteroatóm kyslíka alebo síry;
s výhradou, že ak Z3 znamená chemickú väzbu, a Z1 a Z2 spoločne znamenajú dvojčlennú dvojväzbovú uhľovodíkovú skupinu, prípadne obsahujúcu jednu nenasýtenú väzbu, potom skupina D-B-A-R nemôže byť fenyl(Ci-C3)alkylová skupina, C,-C6alkylová skupina alebo C2-C6alkcnylová skupina, ako aj adičných solí týchto látok s kyselinami na výrobu farmaceutického prostriedku na liečenie úzkosti, psychóz, epilepsie, kŕčových stavov, porúch pohyblivosti, motorických porúch, amnézie, cerebrovaskulámych ochorení, senilnej demencie Alzheimerovho typu alebo Parkinsonovej choroby.
2. Použitie podľa nároku 1, pričom použitou zlúčeninou všeobecného vzorca (I) je zlúčenina, v ktorej aspoň jeden zo symbolov Z1, Z2 a Z3 znamená atóm kyslíka alebo síry.
3. Použitie podľa nároku 1, pričom použitou zlúčeninou všeobecného vzorca (I) je zlúčenina, v ktorej Z3 znamená chemickú väzbu, Z2 znamená atóm kyslíka alebo síry a Z1 znamená skupinu CH2 alebo Z1 a Z2 spoločne tvoria skupinu CH2-O-CH2.
4. Použitie podľa nároku 2, pričom použitou zlúčeninou všeobecného vzorca (I) je zlúčenina, v ktorej Z1 znamená skupinu CH2, Z2 je atóm kyslíka a Z3 znamená skupinu CH2 alebo Z3 znamená atóm kyslíka a Z’-Z2 je skupina CH=CH alebo Z1 znamená atóm kyslíka, Z3 je atóm kyslíka a Z2 znamená chemickú väzbu.
5. Použitie podľa nároku 1, pričom použitou zlúčeninou všeobecného vzorca (I) je niektorá z nasledujúcich látok:
1 '-(3 -adamantyloxy-1 -propyljspiro [3 Η-2-benzopyrán-3,4'-piperidín] a ľ-(3-(3 -fenylimidazolidín-2-on-1 -y 1)-1 -propyl)spiro[izobenzofurán-1 (3 H),4'-piperidín].
6. Piperidínový derivát všeobecného vzorca (I) kde
R1 znamená skupinu -D-B-A-R, kde
B znamená vloženú skupinu až s 20 atómami, ktorá sa volí z C]-C2o alkylénovej skupiny, C2-C20alkenylénovej a
SK 281747 Β6
C2-C20alkinylénovcj skupiny, uvedené skupiny môžu mať priamy alebo rozvetvený reťazec a prípadne sú substituované hydroxyskupinou, prípadne esterifikovanou alifatickou karboxylovou skupinou s 2 až 24 atómami uhlíka, A znamená chemickú väzbu alebo dvoj väzbovú skupinu, ktorá sa volí z O, S, SO, SO2 a
W znamená atóm kyslíka alebo síry a prerušovaná čiara znamená prípadnú väzbu,
R znamená CpC^oalkyl, C2-C20alkenyl, C3-C8cykloalkyl, adamantyl, C3-C8cykloalkenyl, fenyl, C3-C8cyldoalkyl (Ci-C20)alkyl, C3-C8cykloalkenyl(CrC2o)alkyl, fenyl(Cr -C20)alkyl, pričom akákoľvek alkylová skupina je prípadne substituovaná jednou alebo dvoma hydroxyskupinami, ktoré sú prípadne esterifikované alifatickou karboxylovou kyselinou s 2 až 24 atómami uhlíka a akákoľvek fenylová skupina je prípadne substituovaná jedným alebo väčším počtom substituentov vybraných zo skupiny halogén, Ci-C6alkyl, C1-C6alkoxyskupina, hydroxyskupina, CrC6alkyltioskupina, CrC6alkylsulfonylová skupina, CrC6alkyl- alebo di(C,-C6)alkylaminoskupina, kyanoskupina, trifluórmetyl alebo trifluórmetyltioskupina a
D je CR8R9, pričom R8 a R9 sú nezávisle vybrané zo substituentov definovaných pre R4 až R7 alebo C3-C8cykloalkylénová skupina a
R2 a R3 nezávisle znamenajú atóm vodíka, C,-C6alkyl alebo môžu byť spolu spojené, pričom vytvárajú etylénový alebo propylénový mostík,
R4 až R7 nezávisle znamenajú atóm vodíka, atóm halogénu, CpCíalkyl, CrC6alkoxyskupinu, hydroxyskupinu, CrCsalkyltioskupinu, CrC6alkyl- alebo di(Ci-C6)alkylaminoskupinu, kyanoskupinu, trifluórmetyl alebo trifluórmetyltioskupinu a
Z1 znamená skupinu CH2,0 alebo S,
Z2 a Z3 nezávislé znamenajú chemickú väzbu, CH2> O alebo S s výhradou, že Z1 nemôže byť S alebo O keď Z2 je S alebo O, a že Z2 a Z3 nemôžu znamenať chemickú väzbu súčasne alebo
Z1 a Z2 môžu spoločne tvoriť skupinu -CH=CH-, alebo v prípade, že Z3 znamená chemickú väzbu, môžu Z1 a Z2 spoločne tvoriť trojčlennú dvojväzbovú skupinu, obsahujúcu jeden heteroatóm kyslíka alebo síry;
s výhradou, že ak Z3 znamená chemickú väzbu, a Z1 a Z2 spoločne znamenajú dvojčlennú dvojväzbovú uhľovodíkovú skupinu, prípadne obsahujúcu jednu nenasýtenú väzbu, potom skupina D-B-A-R nemôže byť fenyl(Cr -C3)alkylová skupina, C]-C6alkylová skupina alebo C2-C6alkenylová skupina;
ak Z3 znamená atóm kyslíka, Z2 a Z1 znamenajú skupiny CH2 a D-B-A-R znamená prípadne substituovaný fenetyl, potom R6 nemôže byť metoxyskupina a ak Z1 znamená atóm kyslíka a Z2 a Z3 znamenajú skupiny CH2, potom skupina D-B-A-R nemôže byť fenetyl, alebo heptyl alebo hexyl, prípadne substituovaný hydroxyskupinou, ako aj adičné soli týchto látok s kyselinami.
7. Piperidínový derivát podľa nároku 6, v ktorom aspoň jeden zo symbolov Z1, Z2 a Z3 znamená atóm kyslíka alebo síry.
8. Piperidínový derivát podľa nároku 6, v ktorom Z3 znamená chemickú väzbu, Z2 znamená atóm kyslíka ale bo síry a Z1 znamená skupinu CH2 alebo Z1 a Z2 spoločne tvoria skupinu CH2-O-CH2.
9. Piperidínový derivát podľa nároku 7, v ktorom Z1 znamená skupinu CH2, Z2 znamená atóm kyslíka a Z3 znamená skupinu CH2 alebo Z3 je atóm kyslíka a Z1 -Z2 znamená skupinu CH=CH alebo Z1 znamená atóm kyslíka, Z3 znamená atóm kyslíka a Z2 znamená chemickú väzbu.
10. Piperidínový derivát podľa nároku 6, zvolený z nasledujúcich zlúčenín:
1 ’-(3-adamantyloxy-1 -propyl)spiro[3H-2-benzopyrán-3,4'-piperidín] a
1 '-(3-(3-fenylimidazolidin-2-on-1 -yl)-1 -propyl)spiro[izobenzofurán-1 (3H),4'-piperidín].
11. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje aspoň jeden piperidínový derivát podľa nároku 6 alebo jeho farmaceutický akceptovateľnú adičnú soľ s kyselinami v kombinácii s jedným alebo viacerými farmaceutický akceptovateľnými nosičmi alebo rozpúšťadlami.
SK1004-99A 1991-06-13 1992-06-12 Použitie piperidínových derivátov na výrobu farmaceutických prostriedkov, piperidínové deriváty a farmaceutické prostriedky SK281747B6 (sk)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK113191A DK113191D0 (da) 1991-06-13 1991-06-13 Spirocycliske forbindelser
DK112991A DK112991D0 (da) 1991-06-13 1991-06-13 Carbocycliske eller heterocycliske forbindelser
DK15792A DK15792D0 (da) 1992-02-10 1992-02-10 Spirocyclic compounds
PCT/DK1992/000183 WO1992022554A1 (en) 1991-06-13 1992-06-12 Piperidine derivates having anxiolytic effect

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK281747B6 true SK281747B6 (sk) 2001-07-10

Family

ID=27220471

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1409-93A SK280899B6 (sk) 1991-06-13 1992-06-12 Použitie piperidínových derivátov, piperidínový derivát a farmaceutický prostriedok
SK1004-99A SK281747B6 (sk) 1991-06-13 1992-06-12 Použitie piperidínových derivátov na výrobu farmaceutických prostriedkov, piperidínové deriváty a farmaceutické prostriedky
SK1005-99A SK281748B6 (sk) 1991-06-13 1992-06-12 Použitie piperidínových derivátov na výrobu farmaceutických prostriedkov, piperidínové deriváty a farmaceutické prostriedky

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1409-93A SK280899B6 (sk) 1991-06-13 1992-06-12 Použitie piperidínových derivátov, piperidínový derivát a farmaceutický prostriedok

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1005-99A SK281748B6 (sk) 1991-06-13 1992-06-12 Použitie piperidínových derivátov na výrobu farmaceutických prostriedkov, piperidínové deriváty a farmaceutické prostriedky

Country Status (22)

Country Link
US (4) US5665725A (sk)
EP (4) EP0593511B1 (sk)
JP (3) JP2834577B2 (sk)
KR (1) KR100212231B1 (sk)
AT (2) ATE170523T1 (sk)
AU (1) AU664557B2 (sk)
CA (1) CA2111204C (sk)
CZ (1) CZ289479B6 (sk)
DE (2) DE69226867T2 (sk)
DK (1) DK0593511T3 (sk)
ES (1) ES2123557T3 (sk)
FI (2) FI108137B (sk)
HK (1) HK1009272A1 (sk)
HU (1) HU210869A9 (sk)
IE (3) IE990568A1 (sk)
IL (1) IL102155A0 (sk)
NO (4) NO934494D0 (sk)
NZ (1) NZ243065A (sk)
RU (1) RU2142952C1 (sk)
SG (1) SG48237A1 (sk)
SK (3) SK280899B6 (sk)
WO (1) WO1992022554A1 (sk)

Families Citing this family (101)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW263504B (sk) * 1991-10-03 1995-11-21 Pfizer
GB9305641D0 (en) * 1993-03-18 1993-05-05 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
JPH08511522A (ja) * 1993-06-07 1996-12-03 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド ニューロキニンアンタゴニストとしてのスピロ置換アザ環
US5607936A (en) * 1994-09-30 1997-03-04 Merck & Co., Inc. Substituted aryl piperazines as neurokinin antagonists
GB9510459D0 (en) 1995-05-24 1995-07-19 Zeneca Ltd Bicyclic amines
US5654316A (en) * 1995-06-06 1997-08-05 Schering Corporation Piperidine derivatives as neurokinin antagonists
CA2233541C (en) * 1995-10-13 2002-04-30 Neurosearch A/S 8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-ene derivatives, their preparation and use
CN1067069C (zh) * 1996-05-13 2001-06-13 曾尼卡有限公司 作为杀虫剂的双环胺
WO1998008816A1 (fr) * 1996-08-26 1998-03-05 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Derives d'indoxyle et psychotropes
GB9623944D0 (en) * 1996-11-15 1997-01-08 Zeneca Ltd Bicyclic amine derivatives
GB9624114D0 (en) * 1996-11-20 1997-01-08 Zeneca Ltd Pesticidal bicyclic amine derivatives
GB9624611D0 (en) * 1996-11-26 1997-01-15 Zeneca Ltd Bicyclic amine compounds
EA199900502A1 (ru) 1996-11-26 2000-02-28 Зенека Лимитед 8-азабицикло[3.2.1]октан-, 8-азабицикло[3.2.1]окт-6-ен-, 9-азабицикло[3.3.1]нонан-, 9-аза-3-оксабицикло[3.3.1]нонан- и 9-аза-3-тиабицикло[3.3.1]нонанпроизводные, их получение и их применение в качестве инсектицидов
GB9704948D0 (en) * 1997-03-11 1997-04-30 Knoll Ag Therapeutic agents
AU7378698A (en) * 1997-05-29 1998-12-30 Eli Lilly And Company 5-ht1a and 5-ht1dalpha antagonists
US6376505B1 (en) 1997-05-29 2002-04-23 Eli Lilly And Company 5-HT1A and 5-HT1Dαdalpha antagonists
DE19725664A1 (de) 1997-06-18 1998-12-24 Merck Patent Gmbh 3-Benzylpiperidine
PT1015416E (pt) 1997-07-08 2002-03-28 Lundbeck & Co As H Metodo para a producao de citalopram
UA64769C2 (uk) * 1997-11-07 2004-03-15 Х. Луннбек А/С Гідрогалогеніди 1'-[4-[1-(4-фторофеніл)-1н-індол-3-іл]-1-бутил]-спіро[ізобензофуран-1(3н),4'-піперидину], фармацевтична композиція та спосіб лікування
BR9714925A (pt) 1997-11-11 2003-07-22 Lundbeck & Co As H Método para preparação de citalopran, composto e composição farmacêutica antidepressiva
US6013652A (en) * 1997-12-04 2000-01-11 Merck & Co., Inc. Spiro-substituted azacycles as neurokinin antagonists
US6166209A (en) * 1997-12-11 2000-12-26 Hoffmann-La Roche Inc. Piperidine derivatives
AU3025899A (en) * 1998-04-07 1999-10-25 H. Lundbeck A/S Treatment of panic attacks
ATE223379T1 (de) * 1998-04-08 2002-09-15 Wyeth Corp N-aryloxyethylaminderivate zur behandlung der depression
CN1317969A (zh) * 1998-09-15 2001-10-17 H·隆德贝克有限公司 抑郁症的治疗
US6506378B1 (en) 1998-12-16 2003-01-14 Arch Development Corporation Vesicular monoamine transporter gene therapy in Parkinson's disease
TWI243173B (en) 1999-11-17 2005-11-11 Akzo Nobel Nv Spiro[2H-1-benzopyran-2,4'-piperidine] derivatives
US6897231B2 (en) * 2000-07-31 2005-05-24 Signal Pharmaceuticals, Inc. Indazole derivatives as JNK inhibitors and compositions and methods related thereto
US7211594B2 (en) 2000-07-31 2007-05-01 Signal Pharmaceuticals, Llc Indazole compounds and compositions thereof as JNK inhibitors and for the treatment of diseases associated therewith
JP4745491B2 (ja) * 2000-10-11 2011-08-10 株式会社明治 インドール長鎖アルコール及びこれを含有する医薬
US7429599B2 (en) 2000-12-06 2008-09-30 Signal Pharmaceuticals, Llc Methods for treating or preventing an inflammatory or metabolic condition or inhibiting JNK
AR035521A1 (es) * 2000-12-22 2004-06-02 Lundbeck & Co As H Derivados de 3-indolina y composicion farmaceutica que los comprende
WO2002069973A1 (en) * 2001-03-02 2002-09-12 Sepracor, Inc. Piperidine-piperazine ligand for neurotransmitter receptors
WO2002102387A1 (en) * 2001-06-18 2002-12-27 H. Lundbeck A/S Treatment of neuropathic pain
US20030078278A1 (en) * 2001-06-26 2003-04-24 Pfizer Inc. Spiropiperidine compounds as ligands for ORL-1 receptor
US6727264B1 (en) 2001-07-05 2004-04-27 Synaptic Pharmaceutical Corporation Substituted anilinic piperidines as MCH selective antagonists
DE10153346A1 (de) 2001-10-29 2004-04-22 Grünenthal GmbH Substituierte Indole
DE60233076D1 (de) 2002-02-13 2009-09-03 Meiji Dairies Corp Indolderivate substituiert mit langkettigen alcoholen und sie enthaltende arzneimittel
JP2005533748A (ja) 2002-03-08 2005-11-10 シグナル ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 増殖性障害および癌を治療、予防、または管理するための併用療法
AU2003263155A1 (en) * 2002-09-20 2004-04-08 H. Lundbeck A/S Method for manufacture of dihydroisobenzofuran derivatives
JP2006511500A (ja) * 2002-10-30 2006-04-06 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド γ−アミノアミド系のケモカイン受容体活性調節剤
DE60308421T2 (de) * 2003-03-31 2007-09-06 Pirelli & C. S.P.A. Thermoplastisches material enthaltend vulkanisierten kautschuk in unterteilter form
US20060052386A1 (en) * 2003-06-12 2006-03-09 Tadeusz Wieloch Sigma ligands for neuronal regeneration and functional recovery
WO2004110387A2 (en) * 2003-06-12 2004-12-23 Agy Therapeutics, Inc. Sigma ligands for neuronal regeneration and functional recovery
US7008953B2 (en) 2003-07-30 2006-03-07 Agouron Pharmaceuticals, Inc. 3, 5 Disubstituted indazole compounds, pharmaceutical compositions, and methods for mediating or inhibiting cell proliferation
US7786141B2 (en) * 2004-08-19 2010-08-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Dihydrospiroindene modulators of muscarinic receptors
CN101031296A (zh) * 2004-08-19 2007-09-05 弗特克斯药品有限公司 毒蕈碱受体调节剂
BRPI0514736A (pt) 2004-08-27 2008-06-24 Esteve Labor Dr inibidores do receptor sigma
EP1634872A1 (en) * 2004-08-27 2006-03-15 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Pyrazole derivatives as sigma receptor inhibitors
RU2417987C2 (ru) 2004-08-27 2011-05-10 Лабораторьос Дель Др.Эстеве, С.А. Ингибиторы сигма-рецептора
EP1634873A1 (en) 2004-08-27 2006-03-15 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Sigma receptor inhibitors
JP5139061B2 (ja) * 2004-08-27 2013-02-06 ラボラトリオス デル ドクトール エステベ エセ．ア． シグマ受容体阻害剤
AU2005309365B2 (en) * 2004-11-29 2011-10-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
JP2009507800A (ja) 2005-09-09 2009-02-26 ユーロ−セルティーク エス．エイ． 縮合およびスピロ環化合物ならびにその使用
JP2009512711A (ja) 2005-10-21 2009-03-26 ブレインセルス，インコーポレイティド Ｐｄｅ阻害による神経新生の調節
AU2006308889A1 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Braincells, Inc. GABA receptor mediated modulation of neurogenesis
WO2007063385A2 (en) * 2005-12-01 2007-06-07 Pfizer Products Inc. Spirocyclic amine histamine-3 receptor antagonists
CN101374519A (zh) 2005-12-22 2009-02-25 弗特克斯药品有限公司 毒蕈碱性受体调节剂
EP1987034B1 (en) * 2006-02-22 2011-07-20 Vertex Pharmceuticals Incorporated Spiro condensed piperidines as modulators of muscarinic receptors
WO2007100664A2 (en) 2006-02-22 2007-09-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
EP1829875A1 (en) 2006-03-01 2007-09-05 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Pyrazole derivatives as sigma receptor inhibitors
EP1994032A1 (en) 2006-03-01 2008-11-26 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Pyrazole derivatives as sigma receptor inhibitors
EP1829866A1 (en) 2006-03-02 2007-09-05 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Sigma receptor inhibitors
EP1829867A1 (en) 2006-03-03 2007-09-05 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Imidazole compounds having pharmaceutical activity towards the sigma receptor
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
US7678808B2 (en) 2006-05-09 2010-03-16 Braincells, Inc. 5 HT receptor mediated neurogenesis
AU2007249399A1 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
CN101500565A (zh) 2006-06-29 2009-08-05 弗特克斯药品有限公司 毒蕈碱性受体的调节剂
EP2051712A2 (en) 2006-08-15 2009-04-29 Vertex Pharmceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
AU2007284350A1 (en) * 2006-08-18 2008-02-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
US7998971B2 (en) 2006-09-08 2011-08-16 Braincells Inc. Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
CN101622127A (zh) * 2006-12-05 2010-01-06 Ibco有限责任公司 可拉伸织造织物包装材料
EP2120569B1 (en) 2007-01-12 2013-08-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Spirochromanon derivatives
PE20081559A1 (es) 2007-01-12 2008-11-20 Merck & Co Inc DERIVADOS DE ESPIROCROMANONA SUSTITUIDOS COMO INHIBIDORES DE ACETIL CoA CARBOXILASA
CL2008000070A1 (es) * 2007-01-17 2008-07-25 Lg Life Sciences Ltd Monosal del acido maleico (3-[({1-[(2-amino-9h-purin-9-il)metil]ciclopropil}oxi)metil]-8,8-dimetil-3,7-dioxo-2,4,6-trioxa-3 lambda 5-fosfanon-1-il-pivalato; composicion farmaceutica que comprende a dicha monosal; y uso para el tratamiento del virus h
WO2009045519A1 (en) * 2007-10-03 2009-04-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
EP2116539A1 (en) 2008-04-25 2009-11-11 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. 1-aryl-3-aminoalkoxy-pyrazoles as sigma ligands enhancing analgesic effects of opioids and attenuating the dependency thereof
WO2010099217A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
RU2557059C2 (ru) 2009-12-04 2015-07-20 Суновион Фармасьютикалз, Инк. Полициклические соединения и способы их применения
EP2353591A1 (en) 2010-02-04 2011-08-10 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Sigma ligands for potentiating the analgesic effect of opioids and opiates in post-operative pain and attenuating the dependency thereof
EP2353598A1 (en) 2010-02-04 2011-08-10 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Sigma ligands for use in the prevention and/or treatment of postoperative pain
RU2560150C2 (ru) * 2010-02-04 2015-08-20 Лабораторьос Дель Др. Эстеве, С.А. Полиморфы и сольваты гидрохлорида 4-[2-[[5-метил-1-(2-нафталинил)-1н-пиразол-3-ил]окси]этил]морфолина
MX2012008721A (es) * 2010-02-16 2012-08-17 Pfizer (r)-4-((4-((4-(tetrahidrofuran-3-iloxi)benzo[d]isoxazol-3-iloxi)m etil) tetrahidro-2h-piran-4-ol, un agonista pacial de receptores 5-ht4.
EP2388005A1 (en) 2010-05-21 2011-11-23 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Sigma ligands for the prevention and/or treatment of emesis induced by chemotherapy or radiotherapy
EP2395003A1 (en) 2010-05-27 2011-12-14 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Pyrazole compounds as sigma receptor inhibitors
EP2415471A1 (en) 2010-08-03 2012-02-08 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Use of sigma ligands in opioid-induced hyperalgesia
EP2524694A1 (en) 2011-05-19 2012-11-21 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Use of sigma ligands in diabetes type-2 associated pain
US20130333095A1 (en) * 2012-06-14 2013-12-19 Michael Dudick Cap with cap replacement section
BR112016013754A2 (pt) 2013-12-17 2017-08-08 Esteve Labor Dr Recaptação de serotonina-norepinefrina inibidores (irsns) e combinações dos ligantes do receptor sigma
GB201511382D0 (en) 2015-06-29 2015-08-12 Imp Innovations Ltd Novel compounds and their use in therapy
SI3413870T1 (sl) 2016-02-11 2021-12-31 Sigmathera Sas Igmezin za uporabo pri zdravljenju alzheimerjeve bolezni
RU2691454C2 (ru) * 2016-03-30 2019-06-14 Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В. Закусова" Использование 3,4,5-триметокси-N'(2,2,6,6-тетраметил-пиперидин-4-илиден)бензогидразида гидрохлорида в качестве анксиолитического средства
EP3494119A4 (en) 2016-07-29 2020-03-25 Sunovion Pharmaceuticals Inc. CONNECTIONS AND COMPOSITIONS AND USES THEREOF
EP3490607A4 (en) 2016-07-29 2020-04-08 Sunovion Pharmaceuticals Inc. COMPOUNDS AND COMPOSITIONS, AND USES THEREOF
WO2018151861A1 (en) 2017-02-16 2018-08-23 Sunovion Pharamaceuticials Inc. Methods of treating schizophrenia
EP3661929B1 (en) 2017-08-02 2021-07-14 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Isochroman compounds and uses thereof
MX2020008537A (es) 2018-02-16 2021-01-08 Sunovion Pharmaceuticals Inc Sales, formas cristalinas y metodos de produccion de las mismas.
CA3130849A1 (en) 2019-03-14 2020-09-17 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Salts of a isochromanyl compound and crystalline forms, processes for preparing, therapeutic uses, and pharmaceutical compositions thereof
WO2021211489A1 (en) 2020-04-14 2021-10-21 Sunovion Pharmaceuticals Inc. (s)-(4,5-dihydro-7h-thieno[2,3-c]pyran-7-yl)-n-methylmethanamine for treating neurological and psychiatric disorders
WO2021236879A1 (en) 2020-05-20 2021-11-25 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Method for treating lysosomal storage diseases with histatin peptides

Family Cites Families (80)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2891066A (en) * 1957-08-14 1959-06-16 Parke Davis & Co 4,o-substituted phenyl 1 alkanol piperidines and esters thereof
GB944443A (sk) * 1959-09-25 1900-01-01
FR1335831A (fr) * 1962-10-09 1963-08-23 Res Lab Dr C Janssen Nv Procédé de préparation de nu-(3, 3-diphényl-3-alcanoyl)-propylspiro
US3408356A (en) * 1965-08-31 1968-10-29 Squibb & Sons Inc Long chain esters of 4'-fluoro-4-[4-hydroxy-4-(alpha, alpha, alpha-trifluorotolyl)piperi-dino]butyrophenone and the like
GB1154976A (en) * 1967-02-21 1969-06-11 Pfizer Ltd N-Phenyl Indoline Derivatives
US3476760A (en) * 1967-03-06 1969-11-04 Smithkline Corp Substituted piperidinoalkylthianaphthenes and benzofurans
US3654287A (en) * 1970-08-26 1972-04-04 Mead Johnson & Co Spiroindanylpiperidines
US3686213A (en) * 1970-08-28 1972-08-22 American Cyanamid Co Substituted aminoethyl indoles
US3686186A (en) * 1970-10-05 1972-08-22 William J Houlihan Substituted isochroman or phthalan piperidenes
US3745165A (en) * 1970-10-05 1973-07-10 Sandoz Ag Substituted isochroman or phthalan piperidenes
US4021451A (en) * 1972-05-16 1977-05-03 American Home Products Corporation Process for preparing polycyclic heterocycles having a pyran ring
DE2322470A1 (de) * 1973-05-04 1974-11-21 Boehringer Sohn Ingelheim Neue indolyl-piperidino-(bzw. 1,2,5,6tetrahydro-pyridyl-)butyrophenone und verfahren zu ihrer herstellung
GB1469108A (en) * 1973-06-25 1977-03-30 Kefalas As Thiaxanthene derivative
US4038395A (en) * 1973-06-25 1977-07-26 Kefalas A/S Compositions of and method of treating with the alpha-isomer of 2-chloro-9-[3'-(N'-2-hydroxyethylpiperazino-N)-propylidene]-thiaxanthene, carboxylic acid esters thereof and acid addition salts of these compounds
US3962259A (en) * 1973-12-12 1976-06-08 American Hoechst Corporation 1,3-Dihydrospiro[isobenzofuran]s and derivatives thereof
FR2258843B1 (sk) * 1974-01-30 1977-09-09 Roussel Uclaf
DE2433769A1 (de) 1974-07-13 1976-01-22 Seelemann Baumann Gmbh Vorreisserwalze fuer open-end spinnmaschinen
US3936464A (en) * 1974-10-25 1976-02-03 American Cyanamid Company 1-Acyl-3-[2-(4-phenyl-1-piperidinyl)ethyl]indolines
IL48508A (en) * 1974-12-09 1979-10-31 Roussel Uclaf Pharmaceutical compositions comprising piperidylindole derivatives
FR2354766A1 (fr) * 1976-06-17 1978-01-13 Labaz Derives n-aminoalkyles d'indole et procedes pour les preparer
FR2362628A1 (fr) * 1976-08-26 1978-03-24 Roussel Uclaf Nouveaux derives du piperidyl-indole et leurs sels, procede de preparation et application a titre de medicaments
FR2421900A1 (fr) * 1977-03-17 1979-11-02 Sauba Lab Piperazino-3-indoles, leur procede de preparation et leurs applications therapeutiques
FR2391211A2 (fr) * 1977-05-18 1978-12-15 Roussel Uclaf Nouveaux derives de 2,3-dihydroa(4-(3-indolyl) 1-piperidinyl) methyl 1,4-benzodioxin-2-methanol, un procede de preparation, et leur application comme medicaments
GB1587961A (en) 1977-10-11 1981-04-15 Eadie Bros & Co Ltd Card-clothing
EG13536A (en) * 1977-12-02 1981-12-31 Hoechst Ag Substituted 1,3-dihydrospiro(benzo(c)thiophene)s
US4166119A (en) * 1978-04-14 1979-08-28 American Hoechst Corporation Analgesic and tranquilizing spiro[dihydrobenzofuran]piperidines and pyrrolidines
DE2827874A1 (de) * 1978-06-24 1980-02-07 Merck Patent Gmbh Indolalkylamine und verfahren zu ihrer herstellung
DE2961867D1 (en) * 1978-06-24 1982-03-04 Merck Patent Gmbh Indolylalkyl amines, pharmaceutical preparations containing them and process for their manufacture
US4208417A (en) * 1978-06-29 1980-06-17 Pharmindustrie Indole derivatives and their use as anxiolytics
JPS55139381A (en) * 1979-04-13 1980-10-31 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd Spiroisochroman
JPS55143980A (en) * 1979-04-27 1980-11-10 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd Anti-allergic preparation
SE8004129L (sv) * 1979-07-13 1981-01-14 Roussel Uclaf Nya tetrahydropyridin-4-yl-indolderivat samt salter derav, framstellning och anvendning derav sasom lekemedel samt kompositioner innehallande dessa foreningar
NZ196284A (en) * 1980-02-29 1983-12-16 Kefalas As 1-piperazino-3-phenylindane derivatives:pharmaceutical compositions
US4358456A (en) * 1980-05-03 1982-11-09 John Wyeth & Brother Limited Antipsychotic piperidinomethyl-indole derivatives
US4302589A (en) * 1980-05-08 1981-11-24 American Cyanamid Company Cis-mono and disubstituted-2-methyl-3-[(piperazinyl) and (piperidino)ethyl]indolines, intermediates for their preparation and methods of preparation
EP0063799B1 (en) * 1981-04-27 1985-11-27 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated 1-(3-(6-fluoro-1,2-benzisoxasol-3-yl)propyl)-4-hydroxy-4-phenylpiperidines, a process for their preparation and their use as medicaments
EP0077607A1 (en) * 1981-09-17 1983-04-27 Beecham Group Plc N-substituted 3-aryl piperidines and derivatives thereof
US4524207A (en) * 1981-10-20 1985-06-18 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Process for preparing substituted 1,3-dihydrospiro[benzo(c)thiophene]s
US4591586A (en) * 1982-04-09 1986-05-27 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals 6-fluoro-3-[3-(1-heterocyclo)propyl]-1,2-benzisoxazoles for treatment of pain, hypertension and psychoses
US4420485A (en) * 1982-09-29 1983-12-13 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 1'-[3-(1,2-Benzisoxazol-3-yl) proply]spiro[benzofuran-2(3H),3' or 4'-piperidines or 3'-pyrrolidines]
FR2533924A1 (fr) * 1982-10-05 1984-04-06 Roussel Uclaf Nouveaux derives du 4-(1h-indol-3-yl)a-methyl piperidine-1-ethanol, leurs sels, le procede de preparation, l'application a titre de medicaments et les compositions les renfermant
IE55972B1 (en) * 1982-10-07 1991-03-13 Kefalas As Phenylindene derivatives,acid addition salts thereof,and methods of preparation
HU198036B (en) * 1983-08-22 1989-07-28 Hoechst Roussel Pharma Process for production of derivatives of 3-piperidil-/1h/-indasole and medical preparatives containing them
US4853470A (en) * 1983-08-22 1989-08-01 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. 3-(piperidinyl)- and 3-(pyrrolidinyl)-1H-indazoles
US4670447A (en) * 1983-08-22 1987-06-02 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Antipsychotic 3-(piperidinyl)- and 3-(pyrrolidinyl)-1H-indazoles
US4452802A (en) * 1983-08-25 1984-06-05 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Antihypertensive spiro[benzofuran-azalkanes]
GB8422924D0 (en) * 1984-09-11 1984-10-17 Wyeth John & Brother Ltd Prevention of hypertension
GB8427125D0 (en) * 1984-10-26 1984-12-05 Lundbeck & Co As H Organic compounds
DE3687127T2 (de) * 1985-02-28 1993-05-06 Symbol Technologies Inc Tragbarer abtastkopf mit einer laserdiode.
DE3509333A1 (de) * 1985-03-15 1986-09-18 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Substituierte benzimidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen und ihre verwendung als magensaeuresekretionshemmer
IE58370B1 (en) * 1985-04-10 1993-09-08 Lundbeck & Co As H Indole derivatives
DE3521761A1 (de) * 1985-06-19 1987-01-02 Bayer Ag Neue 1,4-dihydropyridine, verfahren zur herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
US4742057A (en) * 1985-12-05 1988-05-03 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Antiallergic thiazole compounds
DE3630903A1 (de) * 1986-09-11 1988-03-24 Thomae Gmbh Dr K Neue tetrahydronaphthalin- und indanderivate, verfahren zu deren herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel
GB8628644D0 (en) * 1986-12-01 1987-01-07 Lunbeck A S H Intermediates
GB8704572D0 (en) * 1987-02-26 1987-04-01 Lundbeck & Co As H Organic compounds
MX173362B (es) * 1987-03-02 1994-02-23 Pfizer Compuestos de piperazinil heterociclicos y procedimiento para su preparacion
EP0302423A3 (en) * 1987-08-07 1991-01-09 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated 1-phenyl-3-(1-piperazinyl)-1h-indazoles, a process and intermediates for their preparation, and the use thereof as medicaments
IL87437A0 (en) * 1987-08-13 1989-01-31 Glaxo Group Ltd Indole derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4831031A (en) * 1988-01-22 1989-05-16 Pfizer Inc. Aryl piperazinyl-(C2 or C4) alkylene heterocyclic compounds having neuroleptic activity
FR2640266B2 (fr) * 1988-07-12 1992-07-10 Synthelabo Derives de (hydroxy-1 piperidinyl-2 alkyl) indolones-2, quinoleinones-2, benzo(b)azepinones-2 et benzimidazolones-2, leur preparation et leur application en therapeutique
GB8819024D0 (en) * 1988-08-10 1988-09-14 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
WO1990006303A1 (en) * 1988-12-02 1990-06-14 Pfizer Inc. Arylpiperidine derivatives
GB8830312D0 (en) * 1988-12-28 1989-02-22 Lundbeck & Co As H Heterocyclic compounds
GB8908085D0 (en) * 1989-04-11 1989-05-24 Lundbeck & Co As H New therapeutic use
AU642881B2 (en) * 1989-05-02 1993-11-04 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University And The University Of Oregon Methods for treating anxiety with sigma receptor ligands
SE8901889D0 (sv) * 1989-05-26 1989-05-26 Astra Ab Novel 8-substituted-2-aminotetralines
GB8917069D0 (en) * 1989-07-26 1989-09-13 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US5109002A (en) * 1989-09-08 1992-04-28 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Antipsychotic 1-cycloalkylpiperidines
AU629073B2 (en) 1989-12-07 1992-09-24 De Beers Industrial Diamond Division (Proprietary) Limited Material separation
IL96507A0 (en) * 1989-12-08 1991-08-16 Merck & Co Inc Nitrogen-containing spirocycles and pharmaceutical compositions containing them
FR2662696A2 (fr) * 1989-12-13 1991-12-06 Rhone Poulenc Sante Antagonistes de la serotonine, leur preparation et medicaments les contenant.
EP0507863A4 (en) * 1989-12-28 1993-07-07 Virginia Commonwealth University Sigma receptor ligands and the use thereof
EP0445974A3 (en) * 1990-03-05 1992-04-29 Merck Sharp & Dohme Ltd. Spirocyclic antipsychotic agents
DK152090D0 (da) * 1990-06-22 1990-06-22 Lundbaek A S H Piperidylsubstituerede indolderivater
DK158590D0 (da) * 1990-07-02 1990-07-02 Lundbeck & Co As H Indolderivater
DK181190D0 (da) * 1990-07-30 1990-07-30 Lundbeck & Co As H 3-aryl-indol- eller 3-aryl-indazolderivater
DK238190D0 (da) * 1990-10-03 1990-10-03 Lundbeck & Co As H Depotderivater
DK286990D0 (da) * 1990-12-04 1990-12-04 Lundbeck & Co As H Indanderivater
GB9501222D0 (en) 1995-01-21 1995-03-15 English Card Clothing The Comp Card-clothing wire

Also Published As

Publication number Publication date
KR100212231B1 (ko) 1999-08-02
CA2111204C (en) 2001-02-27
IE990568A1 (en) 2001-03-21
JPH10316659A (ja) 1998-12-02
SG48237A1 (en) 1998-04-17
KR940701397A (ko) 1994-05-28
US6207677B1 (en) 2001-03-27
EP0593511B1 (en) 1998-09-02
DE69233038D1 (de) 2003-06-05
DE69233038T2 (de) 2003-12-11
EP0853085A1 (en) 1998-07-15
JP2834577B2 (ja) 1998-12-09
FI935558A (fi) 1993-12-10
CZ272693A3 (en) 1994-04-13
JP3203230B2 (ja) 2001-08-27
NO310275B1 (no) 2001-06-18
JPH111475A (ja) 1999-01-06
NO934494L (no) 1994-02-11
IE990567A1 (en) 2001-03-21
ES2123557T3 (es) 1999-01-16
NO994487D0 (no) 1999-09-16
DK0593511T3 (da) 1999-05-31
NO994488L (no) 1994-02-11
EP0518805A1 (en) 1992-12-16
DE69226867T2 (de) 1999-05-12
EP0859004A1 (en) 1998-08-19
ATE239022T1 (de) 2003-05-15
FI935558A0 (fi) 1993-12-10
HU210869A9 (en) 1995-08-28
AU1984892A (en) 1993-01-12
SK140993A3 (en) 1994-11-09
NO994487L (no) 1994-02-11
HK1009272A1 (en) 1999-05-28
NZ243065A (en) 1995-07-26
FI19992135A (fi) 1999-10-04
NO994488D0 (no) 1999-09-16
NO306497B1 (no) 1999-11-15
RU2142952C1 (ru) 1999-12-20
SK280899B6 (sk) 2000-09-12
US6031099A (en) 2000-02-29
US5807871A (en) 1998-09-15
EP0593511A1 (en) 1994-04-27
IL102155A0 (en) 1993-01-14
FI108137B (fi) 2001-11-30
US5665725A (en) 1997-09-09
AU664557B2 (en) 1995-11-23
WO1992022554A1 (en) 1992-12-23
ATE170523T1 (de) 1998-09-15
CA2111204A1 (en) 1992-12-23
IE921882A1 (en) 1992-12-16
FI112480B (fi) 2003-12-15
EP0859004B1 (en) 2003-05-02
NO934494D0 (no) 1993-12-09
DE69226867D1 (de) 1998-10-08
SK281748B6 (sk) 2001-07-10
CZ289479B6 (cs) 2002-01-16
JPH06508360A (ja) 1994-09-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK281747B6 (sk) Použitie piperidínových derivátov na výrobu farmaceutických prostriedkov, piperidínové deriváty a farmaceutické prostriedky
CA2716369C (en) Phenoxypropylamine compounds
US6294555B1 (en) 1-[(1-Substituted-4-piperidinyl)methyl]-4-piperidine derivative, process for producing the same, medicinal compositions containing the same and intermediates of these compounds
US5663431A (en) 1-benzenesulfonyl-1,3-dihydro-indol-2-one derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions in which they are present
JP3898219B2 (ja) フエニルインドール化合物
WO1994027994A1 (en) Piperidine derivatives, their preparation and use
CA2296901C (en) Piperidine derivates having anxiolytic effect

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20100612