FI108137B - Menetelmä uusien farmaseuttisesti aktiivisten spiroisobentsofuraani-, spirobentsopyraani- ja spirobentsotiofeeni-piperidiinijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä uusien farmaseuttisesti aktiivisten spiroisobentsofuraani-, spirobentsopyraani- ja spirobentsotiofeeni-piperidiinijohdannaisten valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI108137B
FI108137B FI935558A FI935558A FI108137B FI 108137 B FI108137 B FI 108137B FI 935558 A FI935558 A FI 935558A FI 935558 A FI935558 A FI 935558A FI 108137 B FI108137 B FI 108137B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
piperidine
formula
spiro
sup
butyl
Prior art date
Application number
FI935558A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI935558A (fi
FI935558A0 (fi
Inventor
Jens Kristian Perregaard
Ejner K Moltzen
Original Assignee
Lundbeck & Co As H
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DK113191A external-priority patent/DK113191D0/da
Priority claimed from DK112991A external-priority patent/DK112991D0/da
Priority claimed from DK15792A external-priority patent/DK15792D0/da
Application filed by Lundbeck & Co As H filed Critical Lundbeck & Co As H
Publication of FI935558A publication Critical patent/FI935558A/fi
Publication of FI935558A0 publication Critical patent/FI935558A0/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI108137B publication Critical patent/FI108137B/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/20—Spiro-condensed ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, ***e
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

108137
Menetelmä uusien farmaseuttisesti aktiivisten spiroiso-bentsofuraani-, spirobentsopyraani- ja spirobentsotiofee-ni-piperidiinijohdannaisten valmistamiseksi 5 Keksintö koskee uusien farmaseuttisesti aktiivisten kaavan I mukaisten spiroisobentsofuraani-, spirobentsopyraani- ja spirobentsotiofeeni-piperidiinijohdannaisten ja niiden happoadditiosuolojen valmistusta, R2 R* 10 /1 K C,H>—zf /—( 1 ».
y_/ x \_o» Qw— li 1 ~\=T \ r5 R* * 15 jossa kaavassa X on CH2, O, S, SO, S02 tai NR10, jolloin R10 on vety, alempi alkyyli, asetyyli, aminoalkyyli, mono- tai dialkyyliaminoalkyyli, alkyylisulfonyyli, p-tolueenisulfo-nyyli, tienyylisulfonyyli, bentsyyli tai fenyyli, joka voi 20 olla substituoitu yhdellä tai useammalla substituentilla ryhmästä halogeeni ja alempi alkyyli, tai R10 on 2-tienyy-li, 3-tienyyli, 2-furanyyli, 3-furanyyli, 2-tiatsolyyli, • | f 2-pyridyyli, 3-pyridyyli tai 4-pyridyyli; : yksi tai kaksi katkoviivoista voi olla sidos; • ·*· 25 kun Y:stä lähtevä katkoviiva tarkoittaa sidosta, niin Y on • · · · N tai CH; tai * * • · kun mainittu katkoviiva ei tarkoita sidosta, niin Y on CH2, * · · NH tai C=0; . Ra - Rd tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä, halogee- 30 nia, alempaa alkyyliä tai trifluorimetyyliä; ···* U on CH2, 0 tai S; tai ·*·.. kun katkoviiva, joka lähtee U:sta, tarkoittaa sidosta, * niin U on CH; .,· Q1 on sidos, tai -(-CH2)m-, jossa m on 1-3, tai CH, ja \ " 35 Q2 on - (-CH2)n-, jossa n on 2-4; 108137 2 R2 ja R3 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä tai ne muodostavat yhdessä etyleenisillan; R4 - R7 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä, halogeenia, alempaa alkyyliä tai trifluorimetyyliä; ja 5 Z2 on O, S, -0-CH2- tai -CHa-0-.
Näillä yhdisteillä on rauhoittava vaikutus ja ne sitoutuvat voimakkaasti sigmareseptoreihin, minkä vuoksi ne ovat käyttökelpoisia psyykkisten ja neurologisten häiriöiden hoidossa.
10 Erilaisia läheisiä yhdisteitä tunnetaan tekniikan tasossa.
US-patenttijulkaisuissa nrot 3 686 186 ja 3 745 165 kuvataan spiro[ftalaani-1,41-piperidiini]- ja spiro[iso-kromaani-3,4'-piperidiini]-yhdisteitä, joissa on mahdol-15 lisesti bentsyylisubstituentti piperidiinin N-atomissa. Ftalaaniyhdisteiden sanotaan olevan käyttökelpoisia antidepressiivisinä aineina, kuten niiden kyky reversoida re-serpiinihypotermia osoittaa, kun taas isokromaaniyhdistei-den on osoitettu olevan käyttökelpoisia hypotriglyseridi-20 meinä.
Saksalainen hakemusjulkaisu (OS) nro 2 458 176 ja vastaava US-patentti julkaisu nro 3 985 889 kuvaavat ylei- • ·'· sesti inter alia 1,3-dihydrospiro [isobentsofuraani-1,4 ' - : .·. piperidiini]- tai 1,3-dihydrospiro [isobentsof uraani-1,3 ' - : m·' 25 pyrrolidiini] -yhdisteiden, jotka on substituoitu renkaan JIV N-atomiin alemmalla alkyylillä, sykloalkyylillä tai fenyy- • 1 li (C2.4) alkyylillä ja joissa mahdollisesti on oksoryhmä • · « liittyneenä furaanirenkaaseen. Yhdisteiden väitetään olevan käyttökelpoisia rauhoittavina lääkkeinä, kuten niiden * 30 kyky vaikuttaa käytökseen ja refleksidepressioon ja lihas- relaksaatioon osoittaa, ja niiden väitetään myös olevan käyttökelpoisia kivun hoidossa, kuten 2-fenyyli-l, 4-ki- • nonilla indusoidulla vääntelykokeella hiirillä osoitetaan.
• ♦
Vain farmakologisia tietoja on kuitenkin esitetty yhdelle 1·· 35 tällaiselle yhdisteelle, jossa ei ole oksosubstituenttia 108137 3 furaanirenkaassa, eli yhdisteelle 1,3-dihydro-1'-metyyli-spiro[isobentsofuraani-1,4'-piperidiini], ja vain neljä tällaista yhdistettä, joilla on substituentti, joka on eri kuin metyyli, piperidiinin N-atomissa on spesifisesti esi-5 tetty, eli 1'-sykiopropyylimetyyli-, 1'-[3-(4-fluoribent-soyyli)propyyli]-, 1'-[4,4-bis(4-fluorifenyyli)butyyli]- ja 1'-asetyyli-1,3-dihydrospiro[isobentsofuraani-1,4'-piperidiini] . Ei ole esitetty indikaatiota vaikutuksesta sigmareseptoreihin.
10 Japanilaisessa patenttijulkaisussa JP Kokai 55 143 980 kuvataan yleisesti inter alia hyvin laaja luokka spiro[kromaanipiperidiini]-yhdisteitä, jotka on mahdollisesti substituoitu piperidiinin N-atomiin alkyyli-, syklo-alkyyli-, allyyli-, aryyli-, aralkyyli- tai aryylisyklo-15 alkyyliryhmällä ja mahdollisesti substituoituja kromaani-renkaassa oksoryhmällä. Kuitenkin mitä tulee tällaisiin spirokromaaniyhdisteisiin, joissa ei ole oksosubstituent-tia kromaanirenkaassa, vain yhdisteitä, joissa on metyyli-, fenyyli- tai bentsyyliryhmä piperidiinin N-atomissa, 20 on spesifisesti esitetty. Näiden yhdisteiden väitetään omaavan allergian vastaista aktiivisuutta eikä mitään eh-. *: ‘; dotusta aktiivisuudesta keskushermostojärjestelmään ole : esitetty.
: ,·. EP-patenttihakemusjulkaisussa nro 0 414 289 AI ku- 4 · · 25 vataan yleisesti luokka 1,2,3,4-tetrahydro-spiro [naftalee- l.‘.‘ ni-1,4'-piperidiini] - ja 1,4-dihydro-spiro [naftaleeni- • · · '"·/ 1,4 1-piperidiini]-johdannaisia, jotka on substituoitu pi- • · · ’·* * peridiinin N-atomiin "hiilivedyllä" ja joiden väitetään omaavan selektiivistä sigmareseptoriantagonistiaktiivi- ’·*” 3 0 suutta. Termi "hiilivety", kuten mainitussa patenttihake- *’**: musjulkaisussa on määritelty, kattaa kaikki mahdolliset ./ suoraketjuiset, sykliset, heterosykliset jne. ryhmät; kui- « · · tenkin vain yhdisteet, joissa on bentsyyli, fenetyyli, ·;·* sykloalkyyl ime tyyli, furyyli- tai tienyylimetyyli tai • 3 5 alempi alkyyli tai alkenyyli "hiilivety"-substituenttina 4 1 08137 piperidiinin typpiatomissa on spesifisesti esitetty. Yhdisteiden on osoitettu syrjäyttävän tritioitu ditolyyli-guanidiini (DTG) sigmapaikoista voimakkuuksilla, jotka ovat suurempia kuin 200 nM. Erityisen edullisena yhdis-5 teenä on mainittu 1'-bentsyyli-1,2,3,4-tetrahydro-spiro-[naftaleeni-1,4'-piperidiini]. EP-patenttihakemusjulkaisussa nro 0 445 974 A2 kuvataan yleisesti vastaavat spiro-[indaani-1,4'-piperidiini] - ja spiro[bentsosyklohepteeni-5,4'-piperidiini]-johdannaiset. Jälleen yhdisteiden vain 10 osoitetaan syrjäyttävän tritioitu ditolyyliguanidiini (DTG) sigmapaikoista voimakkuuksilla, jotka ovat suurempia kuin 200 nM.
Patenttihakemusjulkaisu nro EP-A2-0 431 943 koskee toista erittäin laajaa luokkaa spiropiperidiiniyhdisteitä, 15 jotka on substituoitu piperidiinin N-atomiin. Mainittujen yhdisteiden on väitetty olevan käyttökelpoisia rytmihäiriölääkkeinä ja huonontuneeseen sydämen toimintaan.
Mainitussa hakemusjulkaisussa esitetään esimerkkejä useista yhdisteistä, joista suurin osa sisältää okso- ja/-20 tai sulfonyyliaminosubstituentin spirosyklisessä rengas- järjestelmässä. Jäljelle jäävistä yhdisteistä suurimmalla .V; osalla on toinen polaarinen substituentti, sellainen kuten j nitro, amino, fuusioitunut imidatsoryhmä jne. liittyneenä : .·. spiroytimeen ja/tai niillä on joitakin polaarisia substi- : .·, 25 tuentteja, sellaisia kuten sulfonyyliamino, nitro, amino jne. piperidiinin N-atomin substituentissa. Edelleen jois- * · *..* sakin yhdisteissä on heteroaryylialkyylisubstituenttej a • * · ’·* * piperidiinin N-atomissa, kun taas vain hyvin harvalla niistä yhdisteistä, joista on esimerkki, ei ole tällaisia 30 substituentteja, eli pari 6-metoksi-spiro [2H-l-bentsopy- • * · *.##J raani-2,4 '-piperidiini] : ä, joilla on fenyylisubstituentti « * :·. piperidiinin N-atomissa ja muutamia spiro [3H-l-bentsopy- • ·· ]... raani-3,4 '-piperidiini] :ä, joissa on bentsyyli-, fenetyy- li-, heksyyli- tai heptyylisubstituentti piperidiinin • · • 4 · 108137 5 N-atomissa. Mitään ehdotusta tai osoitusta yhdisteiden vaikutuksesta sigmareseptoreihin ei esitetä.
US-patenttijulkaisussa nro 4 420 485 esitetään 11 -[3 -(6-fluori-1,2-bentsoisoksatsol-3-yyli)propyyli]-5 spiro [bentsofuraani-2 (H) , 4 '-piperidiini] :ä, joissa on mahdollisesti yksi tai kaksi substituenttia bentsofuraaniren-kaassa. Yhdisteiden väitetään olevan käyttökelpoisia verenpainelääkkeinä. Mitään mainintaa tai ehdotusta vaikutuksista psyykkisten tai neurologisten häiriöiden hoitoon 10 ei esitetä.
Saksalainen hakemusjulkaisu (OS) nro 2 827 874, joka vastaa US-patenttijulkaisua nro 4 251 538, esitetään yleisesti luokka 3-[4-(4-fenyyli-piperidin-l-yyli)-butyy-li] - tai 3-[4-(4-fenyyli-tetrahydropyridyyli-l-yyli)-bu-15 tyyli]indolijohdannaisia, jotka on mahdollisesti substi-tuoitu indoli-, piperidinyyli- tai tetrahydropyridyyli-ja/tai fenyyliryhmiin. Yhdisteiden sanotaan osoittavan dopamiinin agonistin vaikutuksia ja serotoniinin uudel-leenottamista inhiboivia vaikutuksia keskushermostojärjes-20 telmässä, ja sen mukaisesti olevan käyttökelpoisia Parkin sonin taudin ja masennuksen hoidossa. Mitään dokumentoin-tia tällaisista vaikutuksista ei ole kuitenkaan esitetty j selitysosassa, eikä mitään farmakologisia tuloksia ole : .·, ollenkaan esitetty ja varmasti mitään osoitusta tai ehdo- J'V 25 tusta vaikutuksesta sigmareseptoriin ei ole esitetty.
* · I
Edelleen selitysosassa esitetyistä yhdisteistä, * · · 6 108737 kaalisiin tietoihin vain sulamispiste yhdelle tällaiselle yhdisteelle on esitetty.
Kansainvälinen patenttihakemusjulkaisu nro WO 91/09594, julkinen 11.7.1991, koskee mm. sigmareseptorin 5 ligandeja, jotka ovat 4-fenyyli-piperidiiniyhdisteitä ja joilla on mahdollisesti substituoitu "heteroaryyli"-alkyy-li-, -alkenyyli-, -alkynyyli-, -alkoksi- tai -alkoksial-kyylisubstituentti piperidiinin N-atomissa. Termi "heteroaryyli" -alkyyli on määritelty mainitsemalla erittäin laaja 10 luokka tällaisia substituentteja. Kuitenkin vain neljä N-substituoitua 4-fenyyli-piperidiiniyhdistettä on spesifisesti esitetty, jotka ovat kaikki 1-(fenyyli-alempi alkyyli) -4-fenyyli-piperidiinejä ja vain neljä yhdistettä, joilla on "heteroaryyli"-alkyylisubstituentti, on spesifi-15 sesti mainittu, jotka kaikki ovat piperatsiini- (eivätkä piperidiini-) yhdisteitä. Yhdisteiden on osoitettu olevan antipsykoottisia.
US-patenttijulkaisusta 4 166 119 tunnetaan spi- ro [dihydrobentsofuraanipiperidiinejä ja -pyrrolidiinejä], 20 joilla on analgeettinen ja rauhoittava vaikutus. Kyseisten yhdisteiden piperidiinityppiatomi voi olla substituoitu indolyylietyyliryhmällä. Julkaisussa ei kuitenkaan kuvata : .·. nyt esitettyjä kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa Q1 ja : ,·. Q2 tulee sisältää vähintään kaksi hiiliatomia.
/'.* 25 Sigmareseptorien biologian ja toiminnan tutkimuk- I‘V sista on esitetty osoituksia, että sigmareseptorin ligan- • · · *#>>·* dit voivat olla käyttökelpoisia psykoosin ja liikehäiriöi- • · · *·* * den, sellaisten kuten dystonia ja hidas dyskinesia, ja motoristen häiriöiden, jotka liittyvät Huntington'n ko- *!**.' 30 reaan tai Tourette'n syndroomaan ja Parkinsonin tautiin, hoidossa (Walker, J.M. et ai., Pharmacological Reviews, ./ 1990, 42, 355) . Tunnettu sigmareseptorin ligandi rimkatso- • · · *... li (rimcazole) osoittaa kliinisesti vaikutusta psykoosin *;·* hoidossa (Snyder, S.H., Largent, B.L., J. Neuropsychiatry, • 35 1989, 1, 7) ja ryhmän sigmareseptorin ligandeja on kuvattu 108137 7 osoittavan antihallusinogeenistä aktiivisuutta eläinmalleissa (kansainvälinen patenttihakemusjulkaisu nro WO 9 103 243) .
Edelleen sigmareseptorin ligandien on raportoitu 5 liittyvän NMDA-reseptorin aivoissa välittämien vaikutusten modulointiin ja toimivan anti-iskeemisinä aineina in vivo-kokeissa (Rao, T.S. et ai., Molecular Pharmacology, 1990, 37, 978) . Iskemian hoidon lisäksi ne voivat myös olla käyttökelpoisia muiden tällaisten NMDA-reseptorin välittä-10 mien vaikutusten, esim. epilepsian ja kouristuksen, hoidossa .
Joidenkin sigmareseptorin ligandien on myös havaittu osoittavan muistinmenetyksen vastaisia vaikutuksia eläinmallissa (Early et ai., Brain Research, 1991, 546, 15 281 - 286). Sigmaligandien on osoitettu vaikuttavan sent raalisiin asetyylikoliinitasoihin eläinmalleissa (Matsuno et ai., Brain Research, 1992, 575, 315 - 319; Junien et ai., Eur. J. Pharm., 1991, 200, 343 - 345) ja niillä voi sen vuoksi olla potentiaalia Alzheimer'n tyyppisen senii-20 lidementian hoidossa.
Lopuksi joidenkin guanidiinijohdannaisten, joilla ·.·. on sigmareseptorin aktiivisuutta, on esitetty olevan käyt- : .·, tökelpoisia rauhoittavina aineina (kansainvälinen patent- ; V tihakemusjulkaisu nro WO 9 014 067).
• · ! 25 Tämän mukaisesti, aineiden, jotka vaikuttavat voi- * · · *"/ makkaasti sigmareseptoreihin keskushermostojärjestelmässä, • · » : ·* uskotaan olevan potentiaalisia käytettäviksi tällaisten • · · V* sairaustilojen terapiassa.
Nyt on havaittu, että kaavan I mukaiset yhdisteet *"*: 30 sitoutuvat sigmareseptoreihin voimakkuuksilla, jotka ta- ·*’*: vallisesti ovat 2-3 suuruusluokkaa suurempia kuin voi- ·· · ./ makkuusraja, joka on esitetty patenttihakemusjulkaisussa . EP 0 414 289 AI. Edelleen, mainitun luokan yhdisteiden on *·;* havaittu osoittavan rauhoittavia vaikutuksia eläinmalleis- 35 sa.
10 813'/ s
Kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden happoaddi-tiosuolat ovat käyttökelpoisia ahdistuksen, psykoosin, epilepsian, kouristuksen, liikehäiriöiden, motoristen häiriöiden, muistinmenetyksen, aivoverisuonisairauksien, Al-5 zheimer'n tyyppisen tai Parkinsonin taudin seniilin dementian hoidossa.
Jotkut yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet voivat esiintyä optisina isomeereinään; ja tällaiset optiset isomeerit kuuluvat kaavan I mukaiseen yhdisteryhmään.
10 Termi alempi alkyyli merkitsee sellaisia haarautu neita tai haarautumattomia ryhmiä, joissa on yhdestä kuuteen hiiliatomia, ne mukaanlukien. Esimerkkejä sellaisista ryhmistä ovat metyyli, etyyli, 1-propyyli, 2-propyyli, 1-butyyli, 2-butyyli, 2-metyyli-2-propyyli, 2-metyyli-l-pro-15 pyyli, metoksi, etoksi, 1-propoksi, 2-propoksi, metyyli-tio, etyylitio, 1-propyylitio, 2-propyylitio, metyylisul-fonyyli, etyylisulfonyyli tai muut samanlaiset.
Halogeeni tarkoittaa fluoria, klooria, bromia tai jodia.
20 Kaavan I mukaiset happoadditiosuolat ovat kaavan I
mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suo-loja, jotka ovat muodostuneet ei-toksisten happojen kans-; ,*t sa. Esimerkkejä tällaisista orgaanisista suoloista ovat .' suolat maleiini-, fumaari-, bentsoe-, askorbiini-, emboni- 25 (embonic) , meripihka-, oksaali-, bis-metyleenisalisyyli-, » · · : metaanisulfoni-, etaanidisulfoni-, etikka-, propioni-, • · ♦ ' ·* viini-, salisyyli-, sitruuna-, glukoni-, maito-, omena-, • · · V · manteli-, kaneli-, sitrakoni-, asparagiini-, steariini-, palmitiini-, itakoni-, glykoli-, p-amino-bentsoe-, gluta- 3 0 miini-, bentseenisulfoni- sekä teofylliinietikkahappojen ·“*; sekä 8-halogeeniteofylliinien, esimerkiksi 8-bromiteofyl- • « · liinin kanssa. Esimerkkejä tällaisista epäorgaanisista * · suoloista ovat suolat kloorivety-, bromivety-, rikki-, *··* sulfamidi-, fosfori- ja typpihappojen kanssa.
• · · 108137 9
Liikehäiriöt ja motoriset häiriöt, joita voidaan hoitaa keksinnön mukaisilla yhdisteillä, ovat esim. dystonia ja hidas dyskinesia ja motoriset häiriöt, jotka liittyvät Huntington'n koreaan tai Tourette'n syndroomaan.
5 Dystonia voi olla akuutti tai hidastunut ja sen voivat aiheuttaa neuroleptit tai sillä voi olla muu syy.
Aivoverisuonisairaudet ovat sellaisia häiriöitä, jotka aiheuttaa aivoinfarkti, aivoverenvuoto, aivovaltimoiden kovettuminen, lukinkalvon alainen verenvuoto, veri-10 tukos aivoissa, aivotulppa tai muu sellainen, esim. iske-mia, hypoksia, anoksia.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden on havaittu syrjäyttävän tritioidun ditolyyliguanidiinin (DTG) sigmakoh-dista in vitro, voimakkuuksilla, jotka ovat suurempia kuin 15 noin 40 nM, ja suurimmalla osalla suurempi kuin 1 nM, eli ne sitoutuvat sigmareseptoreihin paljon voimakkaammin kuin sigmareseptorin ligandit, sellaiset kuten esimerkiksi BMY 14802 ja rimkatsoli. Edelleen useimmat näistä yhdisteistä ovat osoittautuneet hyvin selektiivisiksi ligandeiksi sig-20 mareseptoreihin. Esimerkiksi verrattuna (Xi-adrenoseptorei-hin (adrenoceptor) ja dopamiini-D2-reseptoreihin suurimman ·.·. osan näistä yhdisteistä on havaittu osoittavan sitoutu- misaffiniteettien suhteita (IC50 alfa/sigma- ja dopamii- i ni/sigma, mainitussa järjestyksessä) 30 - 10000. Edelleen • · # j ’/ 25 yhdisteiden on osoitettu osoittavan hyvin voimakkaita rau- • * · ·*-*: hoittavia vaikutuksia eläinten käytöskokeissa erittäin • · · matalina annoksina eli EC50-arvoilla ng - μg/kg -alueella.
• · · ·* Erityisen edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat: ·:··· 30 1' - [4- (l-bentsyyli-3-indolyyli) -1-butyyli] -spiro [isobent- .***. sofuraani-1 (3H) , 4 '-piperidiini] ;
• «I
1' -(3-(3-fenyyli-imidatsolidin-2-on-l-yyli)-1-propyyli)- • · • ’* spiro[isobentsofuraani-1(3H),4'-piperidiini]; 11 - [4- [1- (4-fluorifenyyli) -3-indolyyli] -1-butyyli] -spiro- j ·>_ 35 [isobentsofuraani-1(3H),4'-piperidiini]; • ίο *10 8 7 3 7 1,4-dihydro-l'-[4-[1-(4-fluorifenyyli)-3-indolyyli]-1-bu-tyyli]spiro[3H-2-bentsopyraani-3,4'-piperidiini]; 1' - (4- (l-p-tolueenisulfonyyli-3-indolyyli)-1-butyyli)-spiro[isobentsofuraani-1(3H),4'-piperidiini]; 5 1'-[4-[5-fluori-1-(4-fluorifenyyli)-3-indolyyli]-1-butyy li] spiro[isobentsofuraani-1(3H),4'-piperidiini]; 6-fluori-l'-[4-[1-(4-fluorifenyyli)-3-indolyyli]-1-butyy-li]spiro[isobentsofuraani-1(3H),4'-piperidiini]; 1'-[4-[1-(4-metyylifenyyli)-3-indolyyli]-1-butyyli]spiro-10 [lH-2-bentsopyraani-4(3H),41-piperidiini]; 1- (4-fluorifenyyli)-3-[4-(4-(4-fluorifenyyli)-1-piperidyy-li)-1-butyyli]indoli; 1'-[4-(1-(2-tiatsolyyli)-3-indolyyli)-1-butyyli]spiro[isobentsofuraani-1 (3H) ,4'-piperidiini]; 15 1'-[3 -(5 -fluoribentsofuran-3-yyli)-1-propyyli]spiro[iso- bentsofuraani-1(3H),4'-piperidiini]; 1'- [4 - (5 - fluoribentsofuran-3-yyli)-1-butyyli]spiro[isobentsofuraani-1 (3H) ,41-piperidiini]; 1'- [4- [1-(4-fluorifenyyli)-5-trifluorimetyyli-indatsol-3-20 yyli]-1-butyyli]spiro[isobentsofuraani-1(3H),4'-piperidii ni] ; ·,·. 4-f luorif enyyli-3 - [4- (4- (4-fluorifenyyli) -1-piper idinyy- li)-1-butyyli]-5-trifluorimetyyli-indatsoli; . 1'-(4-(1,2-bentsisoksatsol-3-yyli)-1-butyyli)spiro[iso- * ' ‘ 25 bentsofuraani-1(3H),4'-piperidiini] ; ja ♦ · » MI 1'- [3 -(bentso [b]tiofen-3-yylitio)-1-propyyli]spiro[iso- ♦ * · : bent sof uraani -1 (3H) , 4 1 -piperidiini] .
• I* V · Kaavan I mukaisia yhdisteitä sisältäviä farmaseut tisia koostumuksia voidaan antaa millä tahansa sopivalla ·;··· 30 tavalla, esimerkiksi oraalisesti tablettien, kapseleiden, .***. jauheiden, siirappien jne. muodossa, tai parenteraalisesti
«M
#<* injektioliuosten muodossa. Tällaisten koostumuksien vai- • · ; ” mistamiseksi voidaan käyttää alalla hyvin tunnettuja mene- • · telmiä, ja mitä tahansa farmaseuttisesti hyväksyttäviä • · • · • · · *
« « I
xl 108 737 kantajia, laimentimia, täyteaineita tai muita lisäaineita, joita tavallisesti käytetään alalla, voidaan käyttää.
Tarkoituksenmukaisesti kaavan I mukaisia yhdisteitä annetaan yksikköannosmuodossa, joka sisältää mainittua yh-5 distettä määrän, joka on noin 0,01 - 50 mg.
Päivittäinen kokonaisannos on tavallisesti välillä noin 0,05 - 100 mg ja edullisimmin noin 0,1 - 20 mg keksinnön mukaista aktiivista yhdistettä.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden happoaddi-10 tiosuoloja voidaan valmistaa siten, että a) amidikarbonyyli yhdisteessä, jonka kaava on R2
Rl CH2 _Z2 o 15 J\ ,N~\ H6 /7 \_/ R1t
H \_f III
K R4 jossa R2 - R7 ja Z2 tarkoittavat samaa kuin edellä ja R11 on 2 0 sellainen ryhmä, että CILj-R11 sisältyy ryhmään R* "λ ΝΑ*_r^u"0*- : .·: I il 11 i:·; 25 ····: • · ♦ · · : pelkistetään; b) yhdiste, jonka kaava on 30 R2 ' τ' R\ CH2-Z2 /—-( 35 R5 n* 12 108137 jossa R2 - R7 ja Z2 tarkoittavat samaa kuin edellä, alkyloi-daan alkyloivalla reagenssilla, jonka kaava on R1-V, jossa R1 tarkoittaa kaavan II mukaista ryhmää ja V on sopiva poistuva ryhmä, kuten halogeeni, mesylaatti tai tosylaat-5 ti; tai c) kaavan IV mukaiselle amiinille suoritetaan pelkistävä alkylointi kaavan R1:l-CHO mukaisilla aldehydeillä tai kaavan R1:l-COOH mukaisilla karboksyylihapoilla tai kaavan R12-CO-R13 mukaisilla ketoneilla, jolloin R2 - R7, R11 ja 10 Z2 tarkoittavat samaa kuin edellä ja R12 ja R13 ovat sellaisia ryhmiä, että R12-CH-R13 sisältyy kaavan II mukaiseen ryhmään; tai d) C=Y1-kaksoissidos yhdisteessä, jonka kaava on 15 ,R2
Rl CH2-Z2 ,-( Ra \—J n—Q2- nt JL R» "-Vr'-K u ντϊ X 1 w
R R L
Rd 20 jossa Ra - Rd, X, U, Q1, Q2, R2 - R7 ja Z2 tarkoittavat samaa ·_. kuin edellä ja Y1 on CH tai N, pelkistetään; tai
' e) kaavan VI mukainen yhdiste hapetetaan kaavan VII
• mukaiseksi oksoyhdisteeksi, * 1 » • · : 25 : .·. R2 ri ch2-z2>—( Ra ->yRb [O] R5_\ / M X i -11- )=( r3
....s 30 R3 R' I VI
• · · • » ♦ • · · · • «
• M
R2 ••f 35 R\ . CH=-22/-( f
··;·; ° VII
>=< R3 O^X^V^RC
R5 R4 13 108 7 37 jolloin Ra - Rd, X, U, Q1, Q2, R2 - R7 ja Z2 tarkoittavat samaa kuin edellä; tai f) yhdiste, jonka kaava on 5 /R2
Rl CH2-Z2 y-( R* ff ΙΛ viii r·—f ν' W "u* i r |f W * S'V* io * R‘ H l jossa Ra - Rd, Y, U, Q1, Q2, R2 - R7 ja Z2 tarkoittavat samaa kuin edellä, alkyloidaan alkyloivalla reagenssilla, jonka kaava on R10'-V1, jossa R10’ on alempi alkyyli, alkenyyli, 15 sykloalkyyli, sykloalkyylialkyyli, sykloalkenyyli tai syk-loalkenyylialkyyli ja V1 on sopiva poistuva ryhmä, esim. halogeeni, mesylaatti tai tosylaatti, tai kaavan VIII mukainen yhdiste asyloidaan asyloivalla reagenssilla, jonka kaava on R10"-CO-Hal, jossa Hai on halogeeni ja R10" on ryh-20 mä, joka yhdessä CH2:n kanssa muodostaa ryhmän R10'- minkä jälkeen asyloitu kaavan VIII mukainen yhdiste pelkistetään, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa X = ·.·.· NR10, jolloin R10 on alempi alkyyli tai asetyyli; tai ' :: j g) kaavan VIII mukainen yhdiste aryloidaan ary- ; : 2 5 loivalla aineella, jonka kaava on Ar-V1, jossa Ar on mah- • dollisesti substituoitu fenyyli tai heteroaryyli ja V1 tar- • · · · koittaa samaa kuin edellä, jolloin saadaan kaavan I mukai-nen yhdiste, jossa X = NR10, jolloin R10 on mahdollisesti • · · substituoitu fenyyli tai tienyylisulfonyyli, tienyyli, 3- . 30 tienyyli, 2-furanyyli, 3-furanyyli, 2-tiatsolyyli, 2-pyri- ] ' dyyli, 3-pyridyyli tai 4-pyridyyli; tai • · ..·* h) kaavan VIII mukainen yhdiste asyloidaan asy- ·*·.. loivalla aineella, jonka kaava on R10'-CO-Hal tai Ar-CO-Hal, joissa R10', Ar ja Hai tarkoittavat samaa kuin edellä, jol-35 loin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa X = N-CO-R10, • * * « 14 7 0 δ 7 3 7 jolloin R10 on alempi alkyyli, alkenyyli, sykloalkyyli, sykloalkyylialkyyli, sykloalkenyyli, sykloalkenyylialkyy-li, mahdollisesti subs.tituoitu fenyyli tai heteroaryyli ; tai 5 i) kaavan VIII mukainen yhdiste sulfonyloidaan sul- fonyloivalla aineella, jonka kaava on R10'-SO2-Hal tai Ar-S02-Hal, joissa R10', Ar ja Hai tarkoittavat samaa kuin edellä, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa X = N-CO-R10, jolloin R10 on alempi alkyyli, alkenyyli, syk- 10 loalkyyli, sykloalkyylialkyyli, sykloalkenyyli tai syklo-alkenyylialkyyli; tai j) kaavan VIII mukaiselle yhdisteelle suoritetaan pelkistävä alkylointi karbonyyliyhdisteellä, jonka kaava on R14-CO-R15, jossa R14 ja R15 ovat sellaisia ryhmiä, että 15 R14-CH-R15 on edellä määritelty ryhmä R10; tai k) kaavan IX mukainen hydratsoni syklisoidaan kaavan X mukaiseksi indatsolijohdannaiseksi
2 0 · R2 R10-NH
Rl CH2-Z2 ,-( JI 1 b
Emäs : ;;1 /Λ R3 Rc ιχ ; : Rs R1 Hd : ; : 25 • * · • 0
• · · A
: R2 :v: R^ CH2_z2y—( Ra & R.Jry^N“^u'Q,Y-JYR‘ RS R n" i· x «<
• I
• ·« I · I « i • · • 35 ( i « < »f is 108137 jolloin Ra - Rd, U, Q1, Q2, R2 - R7, R10 ja Z2 tarkoittavat samaa kuin edellä ja Hai on halogeeni; minkä jälkeen saatu kaavan I mukainen yhdiste eristetään vapaana emäksenä tai farmaseuttisesti hyväksyttävänä hap-5 poadditiosuolana.
Menetelmän a) mukainen pelkistys voidaan edullisesti suorittaa inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten dietyylieetterissä tai tetrahydrofuraanissa, litiumalu-miniumhydridin läsnäollessa palautusj äähdytyslämpötilassa. 10 Kaavan III mukaisia amideja valmistetaan tarkoituk senmukaisesti käsittelemällä kaavan IV mukaisia piperidii-nijohdannaisia sopivilla kaavan R1:1-COCl mukaisilla karbok-syylihappoklorideilla emäksen (kaliumkarbonaatti tai trie-tyyliamiini) läsnäollessa.
15 Kaavan XII mukaiset karboksyylihappokloridit
>WrV
Rd • « i ' jossa Ra - Rd, X, Y, U ja Q1 ovat kuten edellä on määritelty M ; ja Q2' on sellainen ryhmä, että Q2'-CH2 on ryhmä Q2, kuten • · · 25 edellä on määritelty, valmistetaan vastaavista karboksyy- • lihapoista tunnetuilla menetelmillä.
Kaavan IV mukaiset piperidiinijohdannaiset valmistetaan seuraavasti:
Spiro [isobentsofuraani-1 (3H) , 4 ' -piperidiini] Marxer * ♦ .··♦. 30 et al.:n julkaisussa J. Org. Chem. 1975, 40, 1427 kuvaa-maila menetelmällä.
• · : *·· 2,3-dihydro-spiro [lH-indeeni-1,4 1 -piperidiini] ja • · · 3,4-dihydro-spiro [naftaleeni-1 (2H) , 4 ' -piperidiini] FR-pa-tenttijulkaisussa nro 1 335 831 kuvatun menetelmän mukai-’·_ ; 35 sesti.
16 1 υ δ 1 5 / 1'-metyyli-spiro[bentso[c] tiofeeni-1(3H),4'-piperi- diini Parham et al.:n julkaisussa J. Org. Chem. 1976, 41, 2628 kuvaaman menetelmän mukaisesti. Vastaava demetyloitu * johdannainen saatiin käsittelemällä etyylikloroformaatil-5 la, jota seurasi välituotteen, etyylikarbamaatti, alkaali-hydrolyysi.
1'-fenyylimetyyli-spirotlH-2-bentsopyraani-4(3H),-41-piperidiini] Yamamoto et al.:n julkaisussa J. Med. Chem., 1981, 24, 194 kuvaaman menetelmän mukaisesti. Vas-10 taava debentsyloitu johdannainen saadaan hydraamalla pal-ladiumkatalyytin läsnäollessa.
3,4-dihydro-l'-fenyylimetyyli-spiro[2H-l-bentsopy-raani-2,4'-piperidiini] Yamamoto et al.:n julkaisussa Chem. Pharm. Bull. 1981, 29, 3494 kuvaaman menetelmän mu-15 kaisesti. Vastaava debentsyloitu johdannainen saadaan käsittelemällä etyylikloroformaatilla, jota seuraa välituotteen, etyylikarbamaatti, aikaiihydrolyysi.
11-fenyylimetyyli-spiro[2H-1-bentsopyraani-2,4 ' -piperidiini] saadaan Yamamoto et al.:n julkaisussa Chem. 20 Pharm. Bull. 1981, 29, 3494 kuvaaman menetelmän mukaisesti. Vastaava debentsyloitu johdannainen saadaan hydraamal-‘‘‘c la palladiumkatalyytin läsnäollessa.
; 1'-fenyylimetyyli-spiro[3H-2-bentsopyraani-3,4'- ;,· ; piperidiini]-1 (4H)-oni Yamamoto et al.:n julkaisussa : : 25 J. Med. Chem., 1981, 24, 194 kuvaaman menetelmän mukaises- ti. Pelkistys litiumaluminiumhydridillä, jota seurasi kä- • · ;*j*. sittely fosforihapolla Marxer et al.:n julkaisussa J. Org.
«
Chem. 1975, 40, 1427 kuvaaman menetelmän mukaisesti antaa ,,tt« 1,4-dihydro-l' -fenyylimetyyli-spiro [3H-2-bentsopyraani- • · ... 30 3,4 '-piperidiini] :ä, mikä debentsyloidaan hydraamalla pal- • · ”* ladiumkatalyytin läsnäollessa.
• · • *·· 1' -bentsyylispiro [4H-l-bentsopyraani-4,4 1 -piperi-
:' diini] saadaan EP-patenttihakemusjulkaisussa 414 289 AI
kuvatulle 11-bentsyyli-1,4-dihydrospiro[naftaleeni-1,4'- . 35 piperidiini]:n synteesimenetelmälle analogisella menetel- • * · 17 108137 mällä. Hydraus palladiumkatalyytin läsnäollessa antoi 2,3-dihydrospiro[4H-l-bentsopyraani-4,4'-piperidiini]:ä.
Spiro[1,3-bentsodioksoli-2,4'-piperidiini]:ä saadaan kuumentamalla palautusj äähdyttäen 1-etoksikarbonyyli-5 4-piperidinonia ja katekolia tolueeniliuoksessa p-toluee-nisulfonihapon läsnäollessa vettä jatkuvasti poistamalla, jota seuraa bentsyyliryhmän poisto hydraamalla palladium-katalyytin läsnäollessa.
Substituentit R2 - R7 liitetään käyttämällä sopivas-10 ti substituoituja lähtöyhdisteitä menetelmissä, jotka ovat analogisia edellä esitettyjen kanssa.
Kaavan IV mukaisen yhdisteen alkylointi menetelmän b) mukaisesti suoritetaan tarkoituksenmukaisesti inertissä orgaanisessa liuottimessa, sellaisessa kuten sopivasti 15 kiehuva alkoholi tai ketoni, edullisesti emäksen (kalium-karbonaatti tai trietyyliamiini) läsnäollessa palautus-j äähdytyslämpötilassa.
Kaavan Rx-V mukaisten alkyloivien reagenssien valmisteita havainnollistavat esimerkit seuraavissa reaktio-20 kaavioissa. Reaktiokaavioiden kaavoissa Ra - Rd, V ja Ar . , ovat kuten edellä on määritelty ja E merkitsee yleisen '·*·' kaavan IV mukaista 1-piperidyyliryhmää. Kaavan II mukaiset ’ : : indeenit valmistetaan tarkoituksenmukaisesti kaavion 1, : · · jossa Ra - Rd ja V ovat kuten edellä on määritelty, mukai- • · · 25 sesti.
• i · • · · • ♦ • * • »· • · · • · · • · «»« • · «t· • · • · * ·· ♦ • ♦ · • « ♦ 4 4 * » * * 4 5 ie 108137
Kaavio 1
Ra
Menetelmä 1 io o
Rd
Ra Ra
Rb\^v. /0H fi Mene- Rb^ ?H
15 XT^^^°ch3 ^.....1 xX^
Rd Rd
Ra
20 .. Rb\^L .OH
Menetelmä 3 --T Menetelä 4
Js -^
Rc J
f ;’: Rd : :'; 25 Ra • ·1
Rc J
....: Rd • *** 30
• M
• · ♦ • · • · • · 1 · · 108137 19
Menetelmä 1 on tavanomainen Reformatsky-konden-saatio, joka suoritetaan aktivoidun sinkin kanssa. Menetelmä 2 koostuu litiumaluminiumhydridipelkistyksestä, joka suoritetaan inertissä orgaanisessa liuottimessa, sellai-5 sessa kuten dietyylieetteri tai terahydrofuraani, palau tus j äähdytyslämpötilassa .
Eliminointi menetelmässä 3 suoritetaan edullisesti sopivassa alkoholissa, esim. metanolissa, vahvan mineraa-lihapon, esim. konsentroidun kloorivetyhapon, läsnäolles-10 sa. Edullisesti menetelmä 4 on käsittely metaanisulfonyy-likloridilla trietyyliamiinin läsnäollessa dikloorimetaa-nissa, jolloin saadaan vastaava metaanisulfonaatti, mutta voi vaihtoehtoisesti olla hydroksiryhmän konversio halogeeniksi sopivaa reagenssia, esim. tionyylikloridia, käyt- 15 tämällä.
Kaavan II mukaiset indaanit valmistetaan kaavion 2, jossa Ra - Rd ja V ovat kuten edellä on määritelty, mukaisesti .
• 1 · • · • · ··· • · · * · · ♦ • 1 · • · m « · · • · • » • 1· • ·« • · • · • » • « · « tl# » ·«
Kaavio 2 20 108137
Ra RC+ Br^\^^OCH3 Menetelmä la Rd m Ra ίο b i Ra R Nr^W_^\^x^och3 Rb Ϊ
r,aXX T + y\~y^*Y
R Rd 15 Menetelmä 2
Rd
Ra ’ .· .·. Menetelmä 4 Rb^l^" • , ; 25 Ra ;'··; R* Rd
Tj ^.Menetelmä 5 V ; JI -iI J Ra ’ s» ' - :·* Rd : ·· Menetelmä 4 .*’·. Ra \ 35 : ’·: Rc/^jTN^
Rd 2i 108137
Menetelmä la on analoginen menetelmälle 1 sillä modifioinnilla, että veden eliminointi suoritetaan suoraan raa'alle tuotteelle käyttämällä konsentroitua kloorivety-happoa. Saatu isomeeriseos pelkistetään menetelmän 2 mu-5 kaisesti. Toinen saaduista isomeereistä eristetään samalla kun jäljelle jäävä seos hydrataan tavanomaisessa Parr'n laitteessa (menetelmä 5) sopivan jalometallikatalyytin, esim. palladium tai platina, läsnäollessa.
Kaavan II mukaisia indoleita valmistetaan tarkoi-10 tuksemukaisimmin joko indolialkaanihaposta, jota havainnollistaa indolibutaanihappo, kuten EP-patenttihakemusjulkaisussa nro 376 607 on kuvattu tai kaavion 3, jossa Re -Rd, Ar ja V ovat kuten edellä on määritelty, mukaisesti.
15 Kaavio 3
Ra Ra O
Rb JL ,0 Mene- Rb. JL XL JL
Tfjrf ' YjTlf ^0E'
Rc/1%xpX‘N^COOCH3 COOCH3
Rd Ar Rd Ar ;V.;' Menetelmä 6 0'''^''°ΕΙ
: RC IJ V
Rd Ar 30 : § 35 R» Är Ra Ar • · 22 1 08 Ί 37 Lähtöaine indoksyyliesteri valmistetaan US-patent-tijulkaisussa nro 4 710 500 ja sen viitteissä kuvatun menetelmän mukaisesti. Alkylointi menetelmässä 5 suoritetaan inertissä, sopivasti kiehuvassa orgaanisessa liuottimessa, 5 esim. alkoholissa tai ketonissa, edullisesti emäksen (kaliumkarbonaatti tai trietyyliamiini) läsnäollessa. Dekar-boksylointi menetelmässä 6 suoritetaan edullisesti termisesti diesterin hydrolyysin dihapoksi jälkeen sopivassa inertissä liuottimessa, esim. kinoliinissa, dimetyylifor-10 mamidissa tai N-metyyli-2-pyrrolidinonissa (NMP) kuparin läsnäollessa.
Indol-3-yylioksipropyylijohdannaisia voidaan myös saada kuumentamalla 3-asetoksi-indoleiden ja 1,3-propy-leeniglykolin seosta rikkihapon läsnäollessa, jolloin saa-15 daan 3 -(indol-3-yylioksi)-1-propanolijohdannaisia, jotka konvertoidaan vastaaviksi metaanisulfonaateiksi tai handeiksi menetelmällä 4.
Kaavan II mukaiset bentsofuraanit ja 2,3-dihydro-bentsofuraanit valmistetaan kaavioiden 4 ja 5, joissa Ra -20 Rd ja E ovat kuten edellä on määritelty, mukaisesti.
• · · • · « • · • 1 «·« • · · ♦ · · « * m • « · • · »··
« ( I
· • · • ·· ♦ 23
Kaavio 4 108137 5 Ra r8
Rb- X ^COOH Mene- Rb·^ >4-^ ^COOCH3
Xqf
Rd Rd
10 H
Ra
Menetelmä 8 "’’''vA:*--S0000"3 Menetelmä 2 15 ”
Rd
Bb>rVrOH Henetetag 20 Χγν —- XyV C00CH3
Bd Rä : .·. Ra
Rb JL XOOH
. : : Menetelmä 11 Ti ry
3: ” -' JfO
k> I * · • · · » • « • « · • · « f · · * • m • · * · « Φ · · 108137 24
Menetelmä 7 on tavanomainen konversio metyylieste-riksi käsittelemällä karboksyylihappoa tionyylikloridilla, jota seuraa metanolin lisääminen välituotteena muodostuvaan karboksyylihapon kloridiin. 2,3-dihydrobentsofuraa-5 neita saadaan pelkistämällä magnesiumilla (menetelmä 8) tässä vaiheessa, kun taas bentsofuraanit saadaan jättämällä tämä vaihe pois. Menetelmä 9 muodostuu alkoholiryhmän konversiosta vastaavaksi kloridiksi käyttämällä tionyyli-kloridia, jota seuraa käsittely dimetyylimalonaatilla so-10 pivassa liuottimessa, esim. NMPrssa, emäksen, edullisesti kalium-tert-butoksidi, läsnäollessa. Menetelmä 11 on samanlainen kuin menetelmä 6, paitsi että dekarboksylaatio suoritetaan ilman kuparilisäystä.
« · % % , t 1 % • 1 · • · • · • 1 · • · · • · « « • · • 4 4 • · • · · ·· • · • · • · · • · • » · 25 1 08 1 37
Kaavio 5 5
Ra Ra R‘yS-<^OOOH *SfV—
Jl J M Menetelmä 12 ; 10 R Rd j Menetelmä 2 1' Ra
Rt)(VjP^a
Rd R" ,, lVienetelma 4 Menetelmä 14
Ra Ra
/V η’γ4;γ__^^ΧΧν «V/L. /'V/'V
i/l YYi^CN
;;; r-^YV R,^Al ::'; 25 Rd Rd « 4 ( i ‘ i *..* Menetelmä 15 ♦ * · * · *
Ra Ra
Rb\ /-. E Hene_ Ob 1 ;:: 30 Ύγ-f^v *%* yV-iT^co-
V p-AjA^ O - „Xf<J
j*·.. Rd j,d <«« • »
• I
26 1 08 137
Menetelmä 12 muodostuu tavanomaisesta karboksyyli-hapon konversiosta amidiksi karboksyylihappokloridin kautta. Sivuketjun pidentäminen suoritetaan hydroksiryhmän konversiolla kloridiksi käsittelemällä edullisesti tionyy-5 likloridilla dikloorimetaanissa muutaman tipan dimetyyli-formamidia läsnäollessa (menetelmä 13) , jota seuraa käsittely syanidisuolalla, esim. kaliumsyanidilla, sopivassa, aproottisessa dipolaarisessa liuottimessa, edullisesti dimetyylisulfoksidissa, 100 - 200 °C:ssa (menetelmä 14). 10 Syanoryhmän hydrolyysi suoritetaan mineraalihapolla kohotetussa lämpötilassa (menetelmä 15).
Kaavan II mukaiset bentso[b]tiofeenit ja 2,3-dihyd-robentso[b]tiofeenit valmistetaan menetelmillä, jotka ovat analogisia kaavioissa 4 ja 5 kuvatuille menetelmille. 15 Bentso[b]tiofen-3-yylimetyylioksietyylijohdannaiset val mistetaan metyylibentso[b]tiofeeni-3-karboksylaatista pelkistämällä metanolijohdannaiseksilitiumaluminiumhydridil-lä, jota seuraa alkylointi etyylibromiasetaatilla ja sitä seuraava pelkistys bentso[b]tiofen-3-yylimetyyliok-20 sietanolijohdannaisiksi, jotka konvertoidaan kohdeyhdis- teiksi menetelmällä 4 . Bentofuran-3-yylimetyylioksietyyli-: ,·, johdannaiset valmistetaan analogisesti.
Bentso[b]tiofeeni-S,S-dioksidijohdannaiset saadaan !'V hapettamalla vastaavat bentso[b]tiofeenijohdannaiset kir-
);*/ 25 jallisuuden standardimenetelmien mukaisesti. Kaavan II
♦ ” mukaiset 2,3-dihydroindolit valmistetaan menetelmälle d) « · « *·* * analogisilla menetelmillä. Kaavan II mukaiset indolonit valmistetaan menetelmälle e) analogisilla menetelmillä. *”*: Kaavan II mukaiset indatsolit valmistetaan menetelmälle j) ·***; 30 analogisilla menetelmillä.
• · ·
Kaavan IV mukaisten amiinien pelkistävä alkylointi menetelmän c) mukaisesti suoritetaan kirjallisuuden stan- ♦ · *···* dardimenetelmillä. Kaavojen Ru-CHO, Ri:l-COOH ja R12-CO-R13 mukaiset aldehydit, karboksyylihapot ja ketonit, mainitus-:\· 35 sa järjestyksessä, ovat joko kaupallisesti saatavia tai 27 108137 niitä valmistetaan standardimenetelmien mukaisesti tai kaavioissa 1-5 kuvattujen menetelmien kanssa analogisten menetelmien mukaisesti.
C=Y1 kaksoissidoksen pelkistys menetelmän d) mukai-5 sesti suoritetaan tarkoituksenmukaisesti katalyyttisellä hydrauksella alkoholissa platinakatalyytin kanssa tai hyd-raamalla diboraanilla tai diboraaniprekursorilla, sellaisella kuten trimetyyliamiini- tai dimetyylisulfidikomplek-silla tetrahydrofuraanissa tai dioksaanissa välillä 0 °C -10 palautusjäähdytyslämpötila, jota seuraa välituotteen, bo- raanijohdannainen, happokatalysoitu hydrolyysi.
Vaihtoehtoisesti kaksoissidos voidaan pelkistää natriumboorihydridillä metanolissa trifluorietikkahapon läsnäollessa (katso esim. Berger et ai., J. Med. Chem.
15 1977, 20, 600).
Kaavan VI mukaisen yhdisteen hapetus menetelmän e) mukaisesti suoritetaan Szabo-Pustay et al.:n, Synthesis, 1979, 276, mukaisesti.
Kaavan VIII mukaisten yhdisteiden alkylointi, asy- 20 lointi tai sulfonylointi menetelmien f), h) ja i), maini- *.·. tussa järjestyksessä, mukaisesti suoritetaan inertissä : .·. liuottimessa, sellaisessa kuten sopivasti kiehuva alkoholi tai ketoni, edullisesti emäksen (kaliumkarbonaatti tai !“.* trietyyliamiini) läsnäollessa. Alkyloivat reagenssit • · · ;;·/ 25 r10'-v1, asyloivat reagenssit R10"-CO-V1, R10'-CO-V1 ja • ·’ Ar-CO-V1 ja sulfonyloivat reagenssit R10'-SO2-V1 ja Ar-SOj-V1, ··« * mainitussa järjestyksessä, ovat kaupallisesti saatavia tai niitä valmistetaan standardimenetelmillä.
Kaavan VIII mukaisen yhdisteen arylointi menetelmän ·”*: 30 g) mukaisesti suoritetaan tarkoituksenmukaisimmin käyttä- ·« · mällä hyvin tunnettua Ullmann-reaktiota. Aryloivat rea- • · ·.,]* genssit Ar-V1 ovat kaupallisesti saatavia.
’···’ Kaavan VIII mukaisten yhdisteiden pelkistävä alky- lointi menetelmän j) mukaisesti suoritetaan kirjallisuuden 35 standardimenetelmien mukaisesti.
h · 108137 28
Kaavan IX mukaisten yhdisteiden renkaan sulkeminen menetelmän k) mukaisesti suoritetaan tarkoituksenmukaisim-min kuumentamalla kaavan IX mukaista yhdistettä sopivassa inertissä orgaanisessa liuottimessa, sellaisessa kuten 5 dimetyyliformamidi, emäksen, edullisesti kalium-tert-bu-toksidin, läsnäollessa.
Kaavan IX mukaiset hydratsonit valmistetaan kaavion 6, jossa Ra - Rd, R10 ja Hai ovat kuten edellä on määritelty, mukaisesti.
10
« I
• « t • 4 • · ··« * · · t · « • · • 1 1 * « • · • · * · · • · · • · • « · « 29 108137
Kaavio 6 5 T T 0
Rb\ /L /CN .
j| Menetelmä 16 j| -
Rc^^f^Hal R'^y^Hal 10 r<1 Rd \ Menetelmä 17 Menetelmä 18 \ R2 , NHR10 r3 y={ Rc^Y^Hal
Rd r4 r5 Rd ^ Menetelmä 17 "O 1 /HR'° 1 :'.: Rb 1 if W.Z1 z; <f ,: » "YV^^X H r6 .·:·; Πε'//Λ'νγ/1^Η3( R3 ^y=\
Rd RT R5 .-. 30 « · * · • 1« · · • · • · 30 1 08 1 3 7
Menetelmä 16 on Grignard'n reagenssin 4-kloori-l-butanolin lisääminen o-halogeenibentsonitriileihin Grignard'n reaktioiden standardiolosuhteissa. Konversio hyd-ratsoniksi (menetelmä 17) suoritetaan kuumentamalla palau-5 tusjäähdyttäen etanolissa hydratsiinin läsnäollessa. Vaih toehtoisesti menetelmästä 16 saatava hydroksijohdannainen voidaan konvertoida amiiniksi vastaavan mesylaatin kautta analogisesti menetelmien 4 ja a) kanssa ennen ketoryhmän konversiota.
10 Seuraavassa keksintöä havainnollistetaan edelleen esimerkeillä, joita ei kuitenkaan voida tulkita rajoittaviksi .
Esimerkki 1 1'-butyylispiro[isobentsofuraani-1(3H),4'-piperi-15 diini], oksalaatti, la
Spiro[isobentsofuraani-1(3H) ,41 -piperidiini] :n (2 g) , n-butyylibromidin (4 g) , kaliumkarbonaatin (5 g) ja kaliumjodidin (0,2 g) seosta 100 ml:ssa 4-metyyli-2-pen-tanonia kuumennettiin palautusjäähdyttäen 16 tuntia. Jääh-20 dyttämisen jälkeen reaktioseos pestiin 100 ml :11a vettä ja konsentroitiin vakuumissa. Otsikon mukainen yhdiste kitey-_· tyi oksalaattisuolana asetonista lisäämällä oksaalihappoa.
Kiteytettiin uudelleen etnoli/eetteri-seoksesta. Saanto: :V 1,2 g, sp. 171 - 173 °C.
• · i •y · 25 Samalla tavalla valmistettiin myös: • ·* 1'-pentyylispiro [isobentsofuraani-1(3H),41-piperidiini] , ··· ·.· · oksalaatti, Ib, sp. 170 - 172 °C.
Esimerkki 2 *:·*: 1' - (4-fenyyli-l-butyyli) spiro [isobentsofuraani-1- ·**'; 30 (3H) , 4 ’-piperidiini] , fumaraatti, 2a *·· Jäällä jäähdytettyyn liuokseen, jossa oli 4-fenyy- • · li-l-butanolia (20 g) ja trietyyliamiinia (15 g) • · *··♦’ 200 ml:ssa dikloorimetaania, lisättiin tipoittain liuosta, jossa oli metaanisulfonyylikloridia (12 ml) 50 ml:ssa di-:*.J 35 kloorimetaania. 1 tunnin sekoittamisen jälkeen 10 °C:ssa 31 108137 reaktioseos pestiin vedellä. Vesifaasin uutto dikloori-metaanilla, yhdistettyjen orgaanisten faasien kuivaus MgS04:n päällä, jota seurasi haihtuvien komponenttien poisto vakuumissa, antoi 29 g heikosti keltaista öljyä, 4-fe-5 nyyli-l-butyylimetaanisulfonaatti, joka oli riittävän puhdasta käytettäväksi seuraavassa vaiheessa.
Spiro[isobentsofuraani-1(3H),41-piperidiini]:n (2 g), 4-fenyyli-l-butyylimetaanisulfonaatin (6 g) ja kaliumkarbonaatin (14 g) seosta 75 mlrssa 4-metyyli-2-pen-10 tanonia kuumennettiin palautusjäähdyttäen 20 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos suodatettiin ja konsentroitiin vakuumissa. Jäljelle jäävä viskoosi öljy laitettiin silikageelipylvääseen (eluentti: eetteri/metanoli/tri- etyyliamiini = 93:5:2), josta saatiin väritöntä öljyä, 15 mikä kiteytyi fumaraattisuolana, 2a, asetonista lisäämällä fumaarihappoa. Saanto: 0,7 g, sp. 197 - 199 °C.
Samalla tavalla valmistettiin myös: 1' -(4-sykloheksyyli-l-butyyli)spiro[isobentsofuraani-1-(3H),4'-piperidiini], oksalaatti, 2b, sp. 139 - 142 °C.
20 2,3-dihydro-11 -(4-fenyyli-l-butyyli)spiro[lH-indeeni-1,4'- _V. piperidiini], fumaraatti, 2c, sp. 207 - 211 °C.
; .·, 11 -(4-fenyyli-l-butyyli)spiro[bentso[c]tiofeeni-1(3H),41 - ; V piperidiini], maleaatti, 2d, sp. 176 - 177 °C.
3.4- dihydro-l'- (4-fenyyli-l-butyyli)spiro[naftaleeni-1- ;;/ 25 (2H) ,4 '-piperidiini, fumaraatti, 2e, sp. 191 - 193 °C.
• ·' 1'-(4-fenyyli-l-butyyli)spiro[lH-2-bentsopyraani-4(3H),41 - ’.· ‘ piperidiini] , maleaatti, 2f, sp. 169 - 170 °C.
1.4- dihydro-l1 -(4-fenyyli-l-butyyli)spiro[3H-2-bentsopy- *:*·: raani-3,4 1 -piperidiini] , maleaatti, 2g, sp. 152 - 153 °C.
·***; 30 3,4-dihydro-l1 - (4-fenyyli-l-butyyli) spiro [2H-l-bentsopy- * « · raani-2,4 1 -piperidiini] , oksalaatti, 2h, sp. 155 - 157 °C.
*... 11 - (4-fenyyli-l-butyyli) spiro [2H-l-bentsopyraani-2,4 1 -pi- *·;·* peridiini] , fumaraatti, 2i, sp. 184 - 185 °C.
:*·.. 1'- (3-sykloheksyylioksi-l-propyyli) spiro [isobentsofuraani- 35 1 (3H) , 4 '-piperidiini] , fumaraatti, 2j, sp. 154 - 155 °C.
Γ 1 108137 32 1'-(3-fenoksi-1-propyyli)spiro[isobentsofuraani-1(3H),4'-piperidiini], 2k, sp. 143 - 144 °C.
1' -(3-fenoksi-l-propyyli)spiro[3H-2-bentsopyraani-3,41 -piperidiini], maleaatti, 2l, sp. 171 - 173 °C.
5 1'-(3-adamantyylioksi-l-propyyli)spiro[3H-2-bentsopyraani- 3,4'-piperidiini], maleatti, 2m, sp. 221 - 224 °C.
1'-(3-metyylitio-l-propyyli)spiro[isobentsofuraani-1-(3H),4'-piperidiini], oksalaatti, 2n, sp. 126 - 127 °C.
1'-(3-sykloheksyylitio-l-propyyli)spiro[isobentsofuraani-10 1(3H),4'-piperidiini], oksalaatti, 2o, sp. 170 - 174 °C.
1'-(3 - fenyylitio-1-propyyli)spiro[isobentsofuraani-1-(3H),4'-piperidiini], oksalaatti, 2p, sp. 152 - 155 °C.
1'-(3-metyylisulfonyyli)-1-propyyli)spiro[isobentsofuraani-1 (3H),4'-piperidiini], 2q, sp. 163 - 164 °C.
15 1'-(3-sykloheksyylisulfonyyli-l-propyyli)spiro[isobentso furaani-1 (3H) , 4 1 -piperidiini] , 2r, sp. 118 - 120 °C.
1'-(3-fenyylisulfonyyli-l-propyyli)spiro[isobentsofuraani-1(3H),41-piperidiini], 2s, sp. 197 - 202 °C.
8'-(4-fenyyli-l-butyyli)spiro[isobentsofuraani-1(3H),31-8-20 atsabisyklo[3,2,1]oktaani], maleaatti, 2t, sp. 180 \\ 181 °C.
: ,·. 1' - [4- (3 -indolyyli)-1-butyyli] - spiro[isobentsofuraani - • V 1 (3H) , 4 ' -piperidiini] , 2u, sp. 150 - 155 °C.
11 - [4- (3-indolyyli) -1-butyyli] -spiro [1H-2-bentsopyraani-;;*/ 25 4 (3H) , 4 ' -piperidiini] , oksalaatti 2v, sp. 222 - 225 °C.
·* 1' - [5- (3-indolyyli) -1-pentyyli] -spiro [ΙΗ-2-bentsopyraani- *.* * 4 (3H) , 4 1 -piperidiini] , oksalaatti, 2x, sp. 145 - 146 °C.
1'-[6-(3-indolyyli)-1-heksyyli]-spiro[1H-2-bentsopyraani-*!**: 4 (3H) , 4 ' -piperidiini] , oksalaatti, 2y, sp. 117 - 118 °C.
·**'; 30 1' - [4- (5,6-dikloori-3-indolyyli) -1-butyyli] - spiro [isobent- «I* sofuraani-l (3H) , 4 ' -piperidiini] , 2z, sp. 122 - 123 °C.
• · · 1' - [4- (5-f luori-3-indolyyli) -1-butyyli] -spiro [isobentso- • · *·;·* furaani-1 (3H) , 4 '-piperidiini] , 2aa, sp . 185 - 187 °C.
j 1'- [4 - (l-metyyli-3-indolyyli)-1-butyyli]-spiro [isobentso- 35 furaani-1 (3H) , 4 '-piperidiini] , 2bb, sp. 101 - 102 °C.
• · 108137 33 3-[4-(4-fenyyli-l-piperidyyli)-1-butyyli]indoli, 2cc, sp.
131 - 132 °C.
3-[4-(4-(3,4-dikloorifenyyli-l-piperidyyli)-1-butyyli]-indoli, 2dd, sp. 118 - 119 °C.
5 5,6-dikloori-3- [4- (4- (4-fluorifenyyli-1-piperidyyli)-1- butyyli]indoli, 2ee, sp. 120 - 121 °C.
3- [6-(4-(4-fluorifenyyli-1-piperidinyyli)-1-heksyyli]-indoli, 2ff, sp. 90 - 91 °C.
3- [4- (4- (2-metoksifenyyli-l-piperidinyyli)-1-butyyli]-10 indoli, oksalaatti, 2gg, sp. 183 - 188 °C.
1'-[4-(l-bentsyyli-3-indolyyli)-1-butyyli]-spiro[isobent-sofuraani-1(3H),4'-piperidiini], 2hh, sp. 166 - 168 °C.
3-[4-(4-(4 -fluorifenyyli-1-piperidyyli)-1-butyyli]indol-2-oni, 2ii, sp. 108 - 110 °C.
15 6-fluori-l1 -(4- (3-indolyyli)-1-butyyli)spiro[isobentso-furaani-1(3H),41-piperidiini], 2jj, sp. 189 - 191 °C. Esimerkki 3 1'-(4-(3-sykloheksyyli-imidatsolidin-2-on-l-yyli)- 1-butyyli)spiro[isobentsofuraani-1(3H),4'-piperi-20 diini], hydrokloridi, 3a ; Seosta, jossa oli l-sykloheksyyli-3-(4-kloori-l- : .·, butyyli)-2-imidatsolidinonia (2,0 g, valmistettu DE-OS- ; .·, julkaisussa 2 035 370 kuvatun menetelmän mukaisesti) , I'V spiro [isobentsofuraani-1 (3H) , 4 ' -piperidiini] :ä (1,5 g), 25 kaliumkarbonaattia (4,4 g) ja kaliumjodidia (0,1 g)
• « I
:>φ·’ 60 ml:ssa metyyli-isobutyyliketonia, kuumennettiin palau- • · · tusjäähdyttäen 17 tuntia. Huoneenlämpötilaan jäähdyttämisen jälkeen seos suodatettiin ja liuotin poistettiin va-*“*! kuumissa. Jäljelle jäävä öljy puhdistettiin pylväskromato- 30 grafisesti (silikageeli, eluentti: etyyliasetaatti/heptaa- ;·* ni/trietyyliamiini = 9:1:1). Otsikon mukainen yhdiste ki- • «· teytyi hydrokloridina asetoni/eetteriseoksesta lisäämällä • · *** HCl:n eetteripitoinen liuos. Saanto: 1,9 g, sp. 203 207 °C.
• · * • « 1 • * 34 10 8?37
Samalla tavalla valmistettiin myös: 11 - (2-(3-fenyyli-imidatsolidin-2-on-l-yyli)-1-etyyli)-spiro[isobentsofuraani-1(3H),4'-piperidiini], hydro-kloridi, 3b, sp. 151 - 154 °C.
5 1'-(3-(3-fenyyli-imidatsolidin-2-on-l-yyli)-1-propyyli)- spiro [isobentsofuraani-1(3H),4'-piperidiini] , hydroklori-di, 3c, sp. 232 - 250 °C.
1'-(2-(3-sykloheksyyli-imidatsolidin-2-on-l-yyli)-1-etyy-li)spiro[isobentsofuraani-1(3H),41-piperidiini] , hydroklo-10 ridi, 3d, sp. 160 - 161 °C.
Esimerkki 4 1'-propyyli-spiro[isobentsofuraani-1(3H),4'-piperidiini] , maleaatti, 4a
Seokseen, jossa oli spiro[isobentsofuraani-1(3H),-15 4'-piperidiini] :ä (3 g), kaliumkarbonaattia (5 g) ja 100 ml vettä 100 ml:ssa tolueenia, lisättiin propionyyli-kloridia (3 g) tipoittain. Huoneenlämpötilassa 3 tunnin sekoittamisen jälkeen tolueenifaasi erotettiin, pestiin vedellä ja konsentroitiin vakuumissa.
20 Jäljelle jäävä öljy liuotettiin 100 ml:aan tetra- hydrofuraania ja litiumaluminiumhydridiä (1 g) lisättiin.
: 3 tunnin kuumentamisen palautusjäähdyttäen jälkeen reak- ; tioseos jäähdytettiin ja peräkkäin lisättiin vettä (2 ml) , ) 9 N NaOH:a (1 ml) ja vettä (5 ml). Seos suodatettiin ja 25 konsentroitiin vakuumissa ja otsikon mukainen yhdiste ki- ♦ · · • ·’ teytyi maleaattisuolana 4a etyyliasetaatista maleiinihap- • · · *.* * poa lisäämällä. Kiteytettiin uudelleen asetoni/eetteriseo- ksesta. Saanto: 0,7 g, sp. 107 - 109 °C.
Samalla tavalla valmistettiin myös: **’*; 30 1' - (5-metyyli-1-heksyyli) -spiro [isobentsofuraani-1 (3H) , 4 ' - • · · ./ piperidiini], oksalaatti, 4b, sp. 162 - 164 °C.
* · · *,,, 11 - (2 - f enyyli-1-etyyli) - spiro [isobentsof uraani-1 (3H) , 4 1 - • · ’*··* piperidiini], maleaatti, 4c, sp. 161 - 163 °C.
: 1' - (3-fenyyli-l-propyyli)-spiro [isobentsofuraani-1 (3H) , 4 ' - :*·.· 35 piperidiini], maleaatti, 4d, sp. 142 - 144 °C.
108137 35 11 -(5-fenyyli-l-pentyyli)-spiro[isobentsofuraani-1(3H), 4 1 -piperidiini], oksalaatti, 4e, sp. 115 - 117 °C.
11 -(6-fenyyli-l-heksyyli)-spiro[isobentsofuraani-1(3H),41 -piperidiini], oksalaatti, 4f, sp. 156 - 157 °C.
5 1'-oktadekanyyli-spiro [isobentsofuraani-1(3H),41-piperi diini] , oksalaatti, 4g, sp. 208 - 210 °C.
Esimerkki 5 1' -[4-[1-(4-fluorifenyyli)-3-indolyyli]-1-butyyli]-spiro[isobentsofuraani-1(3H),4'-piperidiini], 5a 10 Seosta, jossa oli 2u:ta (3 g) , 1-fluori-4-jodibent- seeniä (5 g) , kuparijauhetta (0,5 g) ja kaliumkarbonaattia (2 g) 50 ml:ssa NMP:a, pidettiin 160 - 170 °C:ssa 5 tuntia. Suodattamisen jälkeen lisättiin vettä, minkä jälkeen seurasi uutto eetterillä. Liuottimen poisto vakuumissa 15 antoi punaista öljyä, joka laitettiin silikageelipylvää-seen (eluentti: etyyliasetaatti) . Otsikon mukainen yhdiste 5a kiteytyi oksalaattisuolana asetonista oksaalihappoa lisäämällä. Saanto: 1,3 g, sp. 169 - 170 °C.
Samalla tavalla valmistettiin myös: 20 1,4-dihydro-l'-[4-[1-(4-fluorifenyyli)-3-indolyyli]-1-bu- V, tyyli]spiro[3H-2-bentsopyraani-3,4'-piperidiini], maleaat- ti, 5b, sp. 142 - 143 °C.
! '.1 l'-[4-[l-(3 -1 ienyyli) - 3- indolyyli] -1-butyyli] spiro [iso- ) V bentsofuraani-1 (3H) , 4 1 -piperidiini] , 5c, sp. 182 - 183 °C.
_ y 25 1' -[4-[1-(2 -1ienyyli)-3 -indolyyli]-1-butyyli]spiro[iso- * · » • ·1 bentsofuraani-1 (3H) , 4 ' -piperidiini] , 5d, sp. 198 - 202 °C.
·· · *.1 1 1' - [4- [1- (3-furanyyli) -3-indolyyli] -1-butyyli] spiro [iso- bentsofuraani-1(3H),4'-piperidiini], 5e, sp. 141 - 142 °C. *:2: 1- (4-fluorifenyyli) -3- [4- (4-fenyyli-l-piperidyyli) -1-bu- ·2’: 30 tyyli] indoli, oksalaatti, 5f, sp. 171 - 173 °C.
• · · 1' - [4- [l- (4-pyridyyli) -3-indolyyli] -1-butyyli] spiro [iso- • · bentsofuraani-1(3H),4'-piperidiini] , oksalaatti, 5g, sp.
• · *···1 127 - 129 °C.
1 e 2 * I > 108137 36
Esimerkki 6 1' - (4- (l-metaanisulfonyyli-3-indolyyli)-1-butyyli)-spiro[isobentsofuraani-1(3H),4'-piperidiini], oksalaatti, 6a 5 Liuos, jossa oli NaOH:a (20 g) vedessä (20 ml) , jäähdytettiin 10 °C:seen ja liuosta, jossa oli 4-(3-indo-lyyli)-1-butanolia (4 g) metyleenikloridissa (60 ml), lisättiin yhdessä tetrabutyyliammoniumvetysulfaatin (0,8 g) kanssa. Metaanisulfonyylikloridia (2,5 ml) metyleeniklori-10 dissa (25 ml) lisättiin tipoittain 15 °C:ssa, minkä jälkeen sekoitettiin 20 minuuttia huoneenlämpötilassa. Faasit erotettiin ja orgaaninen faasi pestiin vedellä. Kuivaus magnesiumsulfaatin päällä ja liuottimen poisto vakuumissa antoi öljyä, joka puhdistettiin pyiväskromatografiällä 15 (silikageeli, eluentti: eetteri/metyleenikloridi/heptaa- ni = 1:1:1), jolloin saatiin 1,8 g raskasta öljyä, 4-(l-metaanisulfonyyli-3-indolyyli)-1-butyylimetaanisulfonaat-tia, joka konvertoitiin otsikon mukaiseksi yhdisteeksi menetelmällä, joka on kuvattu esimerkissä 2. Oksalaatti-20 suola kiteytyi asetonista lisäämällä oksaalihappoa. Saan-iV, to: 1,0 g, sp. 83 - 85 °C.
• 4 : ,·, Samalla tavalla valmistettiin myös: ; V 1' - (4- (1 -p-1olueenisulfonyyli-3-indolyyli)-1-butyyli)- . spiro [isobentsofuraani-1 (3H) , 4 1 -piperidiini] , oksalaatti, 25 6b, sp. 201 - 204 °C.
• * · • «' 6-fluori-l'- (4-(1-(2-tienyyli)sulfonyyli-3-indolyyli)-1- • K · *.* * butyyli) spiro [isobentsofuraani-1 (3H) , 4 '-piperidiini] , ok salaatti, 6c, sp. 184 - 186 °C.
*1”: Esimerkki 7 ·’**; 3 0 1(4-(l-asetyyli-3-indolyyli) -1-butyyli) spiro [iso- «· · bentsofuraani-1 (3H) , 4 '-piperidiini] , oksalaatti, 7 *... Liuos, jossa oli asetyylikloridia (0,8 ml) metylee- • · ’···’ nikloridissa (10 ml), lisättiin tipoittain 15 °C:ssa seok- : seen, jossa oli 2u:ta (1,8 g), natriumhydroksidia (1 g) ja 35 tetrabutyyliammoniumvetysulfaattia (0,2 g) metyleeniklori- 37 1 081 37 dissa (40 ml). 1 tunnin sekoittamisen jälkeen huoneenlämpötilassa lisättiin vettä, orgaaninen faasi erotettiin ja kuivattiin magnesiumsulfaatin päällä. Suodatus ja liuottimen poisto vakuumissa antoi viskoosia öljyä, joka puhdis-5 tettiin pylväskromatografisesti (silikageeli, eluentti: heptaani/etyyliasetaatti/trietyyliamiini = 60:40:4). Otsikon mukainen yhdiste kiteytyi oksalaattisuolana asetonista oksaalihappoa lisäämällä. Saanto: 0,45 g, sp. 139 140 °C.
10 Esimerkki 8 1'-[3-[1-(4-fluorifenyyli)-3-indolyylioksi]-1-pro-pyyli]spiro[isobentsofuraani-1(3H),4'-piperidiini], oksalaatti, 8a
Seos, jossa oli 3-asetyylioksi-l-fenyyli-indolia 15 (24 g), 1,3-dihydroksipropaania (240 ml) ja konsentroitua rikkihappoa (10 ml) , kuumennettiin 80 °C:seen 2 tuntia. Lisättiin vettä, minkä jälkeen seurasi uutto eetterillä. Eetterifaasi kuivattiin magnesiumsulfaatin päällä, minkä jälkeen seurasi liuottimen poisto vakuumissa, jolloin saa-20 tiin 3-(l-fenyyli-3-indolyylioksi)-1-propanolia, joka oli riittävän puhdasta käytettäväksi seuraavassa vaiheessa.
; i<t Otsikon mukainen yhdiste saatiin esimerkissä 2 ku- ( i j V vatun menetelmän mukaisesti käyttämällä spiro[isobentso- , furaani-1(3H),41-piperidiini]:ä, ja se kiteytyi oksalaat- i i · ' 25 tisuolana asetonista lisäämällä oksaalihappoa. Saanto: i V 2 g, sp. 151 - 154 °C.
·♦· *.· * Samalla tavalla valmistettiin myös: 1' -[3-[6-kloori-l-(4-fluorifenyyli)-3-indolyylioksi]-1- propyyli] spiro [isobentsofuraani-l (3H) , 4 '-piperidiini] , ·***; 30 oksalaatti, 8b, sp. 180 - 181 °C.
·· · 1' - [3- [5-kloori-l- (4-fluorifenyyli) -3-indolyylioksi] -1- m · *t#*’ propyyli] spiro [isobentsofuraani-1 (3H) , 4 ' -piperidiini] , ’·"* oksalaatti, 8c, sp. 115 - 118 °C.
• * • 9 ·· • · 38 1 O 8 1 3 7 5-kloori-l-(4-fluorifenyyli)-3-[3-(4-(4-metyylifenyyli)-1-piperidinyyli)-1-propyylioksi]indoli, 8d, sp. 111 112 °C.
Esimerkki 9 5 1' - [4-[1-(4-fluorifenyyli)-3-indolyyli]-1-butyy- li]spiro[lH-2-bentsopyraani-4(3H),4'-piperidiini], maleaatti, 9a
Metyyli-4-(3-indolyyli)-butyraatin (103 g) tetra-hydrofuraaniliuosta (500 ml) lisättiin tipoittain suspen-10 sioon, jossa oli litiumaluminiumhydridiä (25 g) tetrahyd-rofuraanissa (1000 ml) 40 °C:ssa, mitä seurasi sekoitus 1 tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Tavanomainen työstö antoi 4-(3-indolyyli)-1-butanolia (96 g) öljynä. Arylointi 1-fluori-4-jodibentseenillä esimerkissä 5 kuvatun menetel-15 män mukaisesti antoi 4-[1-[4-fluorifenyyli)-3-indolyyli]-1-butanolia, joka konvertoitiin otsikon mukaiseksi yhdisteeksi 9a esimerkissä 2 kuvatun menetelmän mukaisesti käyttämällä spiro[lH-2-bentsopyraani-4(3H),41-piperidiini] :ä, Maleaattisuola kiteytyi asetonista lisäämällä male-20 iinihappoa. Saanto: 1,5 g, sp. 189 - 190 °C.
Samalla tavalla valmistettiin myös: ' 1' - [4- [5-fluori-l- (4-fluorifenyyli) -3-indolyyli] -1-butyy- : li] spiro [isobentsofuraani-1 (3H) , 4 ' -piperidiini] , oksalaat- : ti, 9b, sp. 164 - 165 °C.
•(j · 25 1' - [4-[1- (4-fluorifenyyli)-3-indolyyli] -1-butyyli] spiro- [bentso [c] tiofeeni-l (3H) , 4 '-piperidiini] , maleaatti, 9c, • ·
Sp . 179 - 180 °C.
8'-[4-[1-(4-fluorifenyyli)-3-indolyyli]-1-butyylispiro-[isobentsofuraani-1 (3H) , 3 ' -8-atsabisyklo [3,2,1] oktaani] , • · ... 30 maleaatti, 9d, sp. 161 - 162 °C.
*y 6-fluori-l'-[4-[1-(4-fluorifenyyli)-3-indolyyli]-1-butyy- ; *·· li] spiro [isobentsofuraani-1 (3H) , 4 1 -piperidiini] , hydroklo- :***: ridi, 9e, sp. 227 - 231 °C.
• · • · • · 39 108137 1'-[4-[1-(4-fluorifenyyli)-3-indolyyli]-1-butyyli]-6-iso-propyylispiro[isobentsofuraani-1(3H),4'-piperidiini], ok-salaatti, 9f, sp. 129 - 144 °C.
7-fluori-l'-[4- [1-(4-fluorifenyyli)-3-indolyyli]-1-butyy-5 li]spiro [isobentsofuraani-1(3H),4'-piperidiini] , oksalaat-ti, 9g, sp. 186 - 189 °C.
1'-[4-[1-(4-fluorifenyyli)-3-indolyyli]-1-butyyli]-5-me-tyylispiro[isobentsofuraani-1(3H),4'-piperidiini], oksalaatti, 9h, sp. 154 - 156 °C.
10 1'-[4-[1-(4-metyylifenyyli)-3-indolyyli]-1-butyyli]spiro- [lH-2-bentsopyraani-4(3H),4'-piperidiini], fumaraatti, 9i, sp. 186 - 188 °C.
1' -[4-[5-fluori-1-(3-tienyyli)-3-indolyyli] -1-butyyli]-spiro[isobentsofuraani-1(3H),4'-piperidiini] , fumaraatti, 15 9j, sp. 184 - 186 °C.
1'-[4-[1-(3-pyridinyyli)-3-indolyyli]-1-butyyli]spiro[1H- 2-bentsopyraani-4(3H),4'-piperidiini], fumaraatti, 9k, sp. 185 - 187 °C.
1-(4-fluorifenyyli)-3-[4-(4-(4-fluorifenyyli)-1-piperidyy-20 li)-1-butyyli]indoli, oksalaatti, 91, sp. 190 - 191 °C.
, , 1-(4-fluorifenyyli)-3-[4-(4-(4-metyylifenyyli)-1-piperi- ; dyyli)-1-butyyli]indoli, maleaatti, 9m, sp. 130 - 132 °C.
:·: : 1-(4-fluorifenyyli)-3-[4-(4-(4-isopropyylifenyyli) -1-pipe- ; ridyyli)-1-butyyli] indoli, maleaatti, 9n, sp. 160 ; 25 162 °c.
• < I
j '1- (4-fluorifenyyli) -3- [4- (4- (4-dimetyyliaminofenyyli) -1-piperidyyli)-1-butyyli] indoli, fumaraatti, 9o, sp. 180 -182 °C.
l-fenyyli-3- [4- (4- (4-fluorifenyyli) -1-piperidyyli) -1-bu-.···. 30 tyyli] indoli, oksalaatti, 9p, sp. 174 - 176 °C.
1' -[4-(1-(2-tiatsolyyli)-3-indolyyli)-1-butyyli]spiro [iso- « · : *·· bentsofuraani-l (3H) , 4 '-piperidiini] , fumaraatti, 9q, sp.
165 - 167 °C.
• · · • · 108137 40 6-trifluorimetyyli-l1 -[4-[1-(4-fluorifenyyli)-3-indolyy-li]-1-butyyli]spiro[isobentsofuraani-1(3H),4'-piperidii-ni], fumaraatti, 9r, sp. 100 - 105 °C.
4-fluori-11 -[4-[1-(4-fluorifenyyli)-3-indolyyli]-1-butyy-5 li]spiro[isobentsofuraani-1(3H),4'-piperidiini] , oksalaat-ti, 9s, sp. 160 - 163 °C.
1-(4-fluorifenyyli)-3-[4-(4-(3-trifluorimetyylifenyyli)-1-piperidyyli)-1-butyyli]indoli, maleaatti, 9t, sp. 112 - 113 °C.
10 2,3-dihydro-l'-[4-[1-(4-fluorifenyyli)-3-indolyyli]-1-bu tyyli] spiro[4H-l-bentsopyraani-4,4'-piperidiini] , oksa-laatti, 9u, sp. 187 - 192 °C.
6-fluori-l'-[4-[5 -fluori-1-(4-fluorifenyyli)-3-indolyyli]-1-butyyli]spiro[isobentsofuraani-1(H),41-piperidiini], 15 oksalaatti, 9v, sp. 144 - 146 °C.
Esimerkki 10 1'-(4-bentso[b]tiofen-3-yyli)-1-butyyli)spiro[isobentsofuraani- 1 (3H) ,4'-piperidiini], maleaatti, 10a
Liuosta, jossa oli metyylibentso[b]tiofen-3-yyli-20 asetaattia (69 g) kuivassa tetrahydrofuraanissa (100 ml), , , lisättiin tipoittaan suspensioon, jossa oli litiumalumi- '·'· niumhydridiä (10 g) kuivassa tetrahydrof uraanissa (500 ml) : huoneenlämpötilassa, minkä jälkeen seurasi kuumentaminen : palautus jäähdyttäen 1 tunnin ajan. Hydrolyysi vedellä, ·,· · 25 suodatus ja liuottimen poisto antoivat öljyä, joka laitet- : **: tiin silikageelipylvääseen (eluentti: metyleenikloridi) , :*·*: jolloin saatiin 34,5 g bentso [b] tiofen-3-yylietanolia öl jynä .
Tuote liuotettiin 200 ml: aan metyleenikloridia, • ♦ 3 0 tionyylikloridia (20 ml) lisättiin, minkä jälkeen kuumen- T* nettiin palautusjäähdyttäen 5 tuntia. Liuottimen ja yli- ; ’♦· määräisen tionyylikloridin poisto vakuumissa antoi 3-(2- • « · kloori-1-etyyli) -bentso [b] tiofeenia öljynä (45 g).
Kloridi konvertoitiin 4-bentso [b] tiofen-3-yyli-l-*. . 35 butanoliksi käsittelemällä dimetyylimalonaatilla, minkä 108137 41 jälkeen seurasi hydrolyysi, dekarboksylointi ja pelkistys esimerkissä 11 kuvatun menetelmän mukaisesti.
Otsikon mukainen yhdiste 10a valmistettiin 4-bent-so[b]tiofen-3-yyli-l-butanolista ja spiro[isobentsofuraa-5 ni-1(3H),41-piperidiini]:stä esimerkissä 2 kuvatun menetelmän mukaisesti. Saanto: 2,2 g, sp. 144 - 145 °C.
Samalla tavalla valmistettiin myös: 1,4-dihydro-l'-(4-(bentso[b] tiofen-3-yyli)-1-butyyli)-spiro[3H-2-bentsopyraani-3,4'-piperidiini], maleaatti, 10 10b, sp. 172 - 173 °C.
1'-(4-(5-metyylibentso[b]tiofen-3-yyli)-1-butyyli)spiro-[isobentsofuraani-1(3H),4'-piperidiini], maleaatti, 10c, sp. 164 - 165 °C.
Esimerkki 11 15 2,3-dihydro-5-fluori-3-[3-(4-(4-fluorifenyyli)-1- piperidinyyli)-l-propyyli]bentsofuraani, 11a
Suspensioon, jossa oli 5-fluoribentsofuraani-3-karboksyylihappoa (118 g) 800 ml:ssa dikloorimetaania, lisättiin tionyylikloridia (200 ml) ja dimetyyliformamidia 2 0 (1 ml) . 3 tunnin palautusjäähdyttäen kuumentamisen jälkeen , , reaktioseos konsentroitiin vakuumissa ja jäljelle jäänyt öljy liuotettiin 800 ml:aan dikloorimetaania. Metanolia '! · (1,5 1) lisättiin hitaasti ja seosta sekoitettiin 1 tunti.
: Liuottimien poistaminen vakuumissa antoi metyyli-5-fluori- 25 bentsofuraani-3-karboksylaattia (125 g) öljynä.
• > « n • Öljy liuotettiin metanoliin (1,8 1) ja magnesium-lastuja (7 g) lisättiin. Sen jälkeen kun reaktio oli aika-nut lisättiin lisää magnesiumia (80 g) osissa 1,5 tunnin aikana pitäen reaktiolämpötila 30 - 40 °C:ssa. Reaktio- • · .···. 30 seosta sekoitettiin 1 tunti, minkä jälkeen lisättiin vesi- '1' pitoista ammoniumkloridia. Eetterillä uuttaminen, eetteri- • * i *·· faasin kuivaaminen natriumsulfaatin päällä, minkä jälkeen * · · ϊ.ι#ϊ liuottimen poistaminen vakuumissa antoi viskoosia öljyä, : . metyyli-2,3-dihydro-5 -fluoribentsofuraani-3-karboksylaat- [·' . 35 tia (120 g) .
42 108137 Öljy liuotettiin 500 ml:aan kuivaa eetteriä ja lisättiin tipoittain litiumaluminiumhydridin (32 g) suspensioon 600 ml:ssa kuivaa eetteriä. Seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 3 tunnin ajan, minkä jälkeen seurasi 5 hydrolyysi vedellä. Suodatus ja liuottimen poisto vakuu-missa antoi 2,3-dihydro-5-fluori-3-hydroksimetyylibentso-furaania (95 g), joka konvertoitiin 155 g:ksi 2,3-dihydro- 5-fluoribentsofuran-3-yylimetyylimetaanisulfonaattia esimerkissä 2 kuvatulla menetelmällä.
10 Dimetyylimalonaattia (262 g) liuotettiin NMP:iin (2 1) ja kaliumtertbutoksidia (202 g) lisättiin osissa pitäen lämpötila 15 - 20 °C:ssa. Seos kuumennettiin 60 °C:seen ja liuos, jossa oli 2,3-dihydro-5-fluoribentso-furan-3-yylimetyylimetaanisulfonaattia (155 g) NMP:ssa 15 (150 ml), lisättiin tipoittain. Seosta sekoitettiin 4 tun nin ajan 70 - 75 °C:ssa, minkä jälkeen lisättiin kylmää vettä. Eetterillä uuttaminen, eetterifaasin kuivaaminen magnesiumsulfaatin päällä, minkä jälkeen liuottimen poistaminen vakuumissa antoi dimetyyli-2-(2,3-dihydro-5-fluo-20 ribentsofuran-3-yylimetyyli)malonaattia (160 g) öljynä, . . joka oli riittävän puhdasta jatkosynteesiä varten.
Öljy liuotettiin 2 l:aan etanolia ja seos, jossa :·: ! oli 120 g kiinteää kaliumhydroksidia ja 200 ml vettä, li- : sättiin, minkä jälkeen kuumennettiin palautusjäähdyttäen ·,; · 25 2 tuntia. Reaktioseos konsentroitiin vakuumissa, vettä li- I ( · : * : sättiin, minkä jälkeen uutettiin eetterillä. Vesifaasi • · tehtiin happameksi konsentroidulla kloorivetyhapolla ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaanisen faasin kuivaaminen magnesiumsulfaatin päällä ja liuottimen poistaminen vakuu- « · 30 missä antoi viskoosia öljyä, joka liuotettiin NMP:iin T (1 1) ja pidettiin 150 °C:ssa 2 tuntia. Veden lisääminen • · • ’·· ja eetterillä uuttaminen antoi, magnesiumsulfaatin päällä • · · ! kuivaamisen ja liuttimen vakuumissa poiston jälkeen, 77 g :·’ 3- (2,3-dihydro-5-fluoribentsofuran-3~yyli)propionihappoa.
. 35 Litiumaluminiumhydridillä pelkistäminen edellä kuvatun 43 108137 menetelmän mukaisesti antoi 51 g 3 -(2,3-dihydro-5-fluori-bentsofuran-3-yyli)-1-propanolia, joka konvertoitiin 3-(2,3-dihydro-5-fluoribentsofuran-3-yyli)-1-propyylime-taanisulfonaatiksi esimerkissä 2 kuvatulla menetelmällä.
5 Otsikon mukainen yhdiste 11a valmistettiin 3-(2,3- dihydro-5-fluoribentsofuran-3-yyli)-l-propyylimetaanisul-fonaatista (4,2 g) ja 4-(4-fluorifenyyli)piperidiinistä (5,5 g) esimerkissä 2 kuvatulla menetelmällä. Saanto: 1,8 g, sp. 83 - 85 °C.
10 Samalla tavalla valmistettiin myös: 11 -[3-(2,3-dihydro-5-fluoribentsofuran-3-yyli)-1-propyy-li]spiro[isobentsofuraani-1(3H),4' -piperidiini] , 11b, sp. 62 - 63 °C.
Esimerkki 12 15 1' -[4-(2,3-dihydro-5-fluoribentsofuran-3-yyli)-1- butyyli]spiro[isobentsofuraani-1(3H),4'-piperidiini] , oksalaatti, 12.
3-(2,3-dihydro-5-fluoribentsofuran-3-yyli)-1-pro-panolia, joka oli valmistettu esimerkin 11 mukaisesti 20 (51 g), liuotettiin 300 ml:aan dikloorimetaania ja 0,5 ml . , dimetyyliformamidia lisättiin. 20 minuutin aikana lisät- tiin tipoittain 50 ml tionyylikloridia, minkä jälkeen se- ··! · koitettiin 3 tuntia. Jääkylmää vettä lisättiin, orgaaninen : faasi erotettiin, kuivattiin magnesiumsulfaatin päällä ja i 25 konsentroitiin vakuumissa, jolloin saatiin 46 g 3-(3-kloo- i t · : ri-l-propyyli)-2,3-dihydro-5-f luoribentsofuraania öljynä.
Natriumsyanidia (12 g) suspendoitiin dimetyylisulf-oksidiin (180 ml) ja kuumennettiin 80 °C:seen. Liuos, jos-sa oli 3- (3- kloori-1-propyyli) -2,3-dihydro-5-fluoribentso- • · ..... 30 furaania (42 g) 40 ml:ssa dimetyylisulfoksidia, lisättiin tipoittain, minkä jälkeen kuumennettiin 140 °C:seen 15 • · • *·· minuuttia. Jäähdyttämisen jälkeen lisättiin vettä ja eet- I·· ' teriä, eetterifaasi erotettiin, pestiin vedellä ja kuivat- tiin magnesiumsulfaatin päällä. Liuottimen poistaminen \ . 35 vakuumissa antoi viskoosia öljyä, joka laitettiin silika- „ 108137 geelipylvääseen, jolloin saatiin 4-(2,3-dihydro-5-fluori-bentsofuran-3-yyli)butyronitriiliä öljynä (20 g).
Syanidi liuotettiin 100 ml:aan jääetikkahappoa, minkä jälkeen lisättiin konsentroitua kloorivetyhappoa 5 (200 ml). 5 tunnin kuumentamisen palautusjäähdyttäen jäl keen lisättiin vettä, minkä jälkeen uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaanisen faasin kuivaaminen magnesiumsulfaatin päällä ja liuottimen poistaminen vakuumissa antoi 4-(2,3-dihydro-5-fluoribentsofuran-3-yyli)voihappoa (20 g).
10 Happo (8 g) liuotettiin 50 ml:aan dikloorimetaania ja 0,5 ml dimetyyliformamidia lisättiin. Tionyylikloridia (20 ml) lisättiin, minkä jälkeen kuumennettiin palautus-jäähdyttäen 1,5 tuntia. Reaktioseos konsentroitiin kahdesti heptaanin kanssa vakuumissa, jolloin saatiin 4-(2,3-15 dihydro-5-fluoribentsofuran-3-yyli)voihappokloridia (7 g) öljynä.
Liuos, jossa oli spiro[isobentsofuran-1(3H),4'-pi-peridiini]:ä (2 g) ja trietyyliamiinia (3 ml) dikloori-metaanissa (50 ml), jäähdytettiin 5 °C:seen ja 4-(2,3-di-20 hydro-5-fluoribentsofuran-3-yyli)voihappokloridin (3 g) . , liuos dikloorimetaanissa (25 ml) lisättiin tipoittain. Sen / ; jälkeen kun oli sekoitettu 1 tunti huoneenlämpötilassa, : pestiin reaktioseos suolavedellä ja kuivattiin magnesium- : sulfaatin päällä. Liuottimen poistaminen vakuumissa antoi :,· · 25 4,4 g viskoosia öljyä, joka liuotettiin 25 ml:aan kuivaa : tetrahydrofuraania ja lisättiin tipoittain litiumalumini- umhydridin (2,6 g) suspensioon 60 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania. Reaktioseos kuumennettiin palautusjäähdytys-lämpötilaan 2 tunnin ajan ja hydrolysoitiin vedellä. Suo- • · , 3 0 dattaminen ja liuottimen poistaminen vakuumissa antoi *!* viskoosia öljyä, joka laitettiin silikageelipylvääseen ♦ · : **♦ (eluentti: heptaani/etyyliasetaatti/trietyyliamiini ··· ·, ,· 70:25:5), jolloin saatiin 2,9 g otsikon mukaista yhdis- :·. tettä, 12, joka kiteytyi oksalaattisuolana asetonista ok- • · * \ ; 35 saalihappoa lisäämällä. Saanto: 2,2 g, sp. 102 - 103 °C.
108137 45
Esimerkki 13 1'-[4-(2,3-dihydro-3-indolyyli)-1-butyyli]spiro-[1,3-bentsodioksoli-2,4'-piperidiini], oksalaatti, 13a.
5 Liuokseen, jossa oli yhdistettä 25b (4 g) ja BH3- NMe3 (10 g) 100 ml-.ssa dioksaania, lisättiin konsentroitua kloorivetyhappoa (12 ml). Sen jälkeen kun oli sekoitettu 0,5 tuntia, seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 2 tuntia. Seos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja 6 N kloo-10 rivetyhappoa (40 ml) lisättiin, minkä jälkeen kuumennettiin palautusjäähdyttäen 1 tunti. Reaktioseos tehtiin emäksiseksi vesipitoisella natriumhydroksidilla ja uutettiin dikloorimetaanilla. Orgaanisen faasin kuivaaminen magnesiumsulfaatin päällä ja liuottimen poistaminen vakuu-15 missä antoi oranssia öljyä, joka laitettiin silikageeli-pylvääseen (eluentti: etyyliasetaatti/heptaani/trietyyli-amiini = 70:28:2). Otsikon mukainen yhdiste 13a kiteytyi oksalaattisuolana asetonista oksaalihappoa lisäämällä. Saanto: 2,3 g, sp. 182 - 184 °C.
20 Samalla tavalla valmistettiin myös: . , l[4-(2,3-dihydro-3-indolyyli)-1-butyyli]spiro[isobent- / ; sofuraani-l(3H),4'-piperidiini] , oksalaatti, 13b, sp.
161 - 164 °C.
m : l1 -[4-(2,3-dihydro-3-indolyyli)-1-butyyli]spiro[ΙΗ-2-bent- 25 sopyran-4 (3H) , 4 ' -piperidiini] , oksalaatti, 13c, sp. 105 -107 °c.
• · 2,3-dihydro-3- [4- (4- (2-metoksifenyyli) -1-piperidinyyli) -1-butyyli]indoli, oksalaatti, 13d, sp. 160 - 162 °C. Esimerkki 14 • · .···. 30 l'-[2-[5-kloori-l-(4-£luorifenyyli)-3-indolyyliok- si]-1-etyyli]spiro[isobentsofuraani-1(3H),4'-pipe- • · : **· ridiini] , oksalaatti, 14a.
• · ·
Liuokseen, jossa oli metyyli-5-kloori-l-(4-fluori-fenyyli)-3-indoloni-2-karboksylaattia (50 g) ja kaliumkar-. 35 bonaattia (40 g) 500 ml:ssa asetonia, lisättiin tipoittain 46 708737 etyylibromiasetaattia (35 g) 100 ml:ssa asetonia samalla kuumentaen palautusjäähdyttäen. 6 tunnin kuumentamisen palautusjäähdyttäen jälkeen seos suodatettiin ja liuotin poistettiin vakuumissa. Veden lisääminen ja eetterillä 5 uuttaminen antoi magnesiumsulfaatin päällä kuivaamisen ja liuottimen vakuumissa poiston jälkeen viskoosia Öljyä, metyyli -5-kloori-3-etoksikarbonyylimetoksi-1-(4-fluorifenyy-li)indoli-2-karboksylaattia, 62 g.
Öljy liuotettiin 800 ml:aan etanolia ja 30 g ka-10 liumhydroksidia lisättiin. Kuumentaminen palautusjäähdyttäen 4 tuntia, 4 l:n jäämurskaa lisääminen, minkä jälkeen happameksi tekeminen kloorivetyhapolla antoi väritöntä kiinteää ainetta, joka liuotettiin 250 ml taan NMP:a. Kupa-ripronssia (5 g) lisättiin ja seos pidettiin 200 °C:ssa 4 15 tuntia. Veden lisääminen ja uuttaminen etyyliasetaatilla antoi magnesiumsulfaatin päällä kuivaamisen ja liuottimen vakuumissa poiston jälkeen 27 g 5-kloori-l-(4-fluorifenyy-li)-3-indolyylioksietikkahappoa.
Happo liuotettiin 500 ml:aan tetrahydrofuraania ja 20 litiumaluminiumhydridiä (4 g) lisättiin. Sen jälkeen kun , , oli kuumennettu 3 tuntia palautusjäähdyttäen, hydrolysoi- *'*' tiin reaktioseos vedellä, suodatettiin ja konsentroitiin ··' ' vakuumissa, jolloin saatiin 18 g 5-kloori-l-(4-fluorife- : nyyli)-3-(2-hydroksietyylioksi) indolia öljynä, f,· ; 25 Öljy liuotettiin 250 ml:aan dikloorimetaania ja : trietyyliamiinia (10 ml) lisättiin. Metaanisulfonyyliklo- ridia (10 ml) lisättiin tipoittain 0-5 °C:ssa, minkä jälkeen sekoitettiin 4 tuntia. Reaktioseos pestiin vedel-lä, kuivattiin magnesiumsulfaatin päällä ja konsentroitiin • · 30 vakuumissa, jolloin saatiin 5-kloori-l-(4-fluorifenyyli) - "Γ 3-indolyylioksietyylimetaanisulfonaattia (21 g) viskoosina • · • *·· öljynä.
• 11 - [2- [5-kloori-l- (4 - f luorifenyyli) -3 - indolyyliok- :·. si] -1-etyyli] spiro [isobentsofuraani-1 (3H) , 4 ' -piperidiini] . 35 14a valmistettiin 5-kloori-l-(4-fluorifenyyli)-3-indolyy- 47 1 081 37 lioksietyylimetaanisulfonaatista (3 g) ja spiro[isobentso-furaani-1(3H),4'-piperidiini]:stä esimerkissä 2 kuvatulla menetelmällä, mitä seurasi puhdistaminen pylväskromatogra-fialla (silikageeli, eluentti: etyyliasetaatti). Otsikon 5 mukainen yhdiste kiteytyi oksalaattisuolana asetonista. Saanto: 0,8 g, sp. 216 - 217 °C.
Samalla tavalla valmistettiin myös: 5-kloori-l-(4-fluorifenyyli)-3-[2-(4-(4-fluorifenyyli)-1-piperidinyyli)-1-etyylioksi] indoli, 14b, sp. 102 -105 °C. 10 Esimerkki 15 1'-[3-(5-fluoribentsofuran-3-yyli)-1-propyyli]-spiro[isobentsofuraani-1(3H),4'-piperidiini], Oksalaa t ti, 15.
Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin 3-(5-fluori-15 bentsofuran-3-yyli)propionihaposta (3 g) ja spiro[isobentsofuraani-1 (3H),4'-piperidiini]:stä (2 g) esimerkissä 12 kuvatulla menetelmällä. 3- (5-fluoribentsofuran-3-yyli)pro-pionihappo valmistettiin menetelmällä, joka oli samanlainen kuin esimerkissä 11 kuvattu menetelmä 3-(2,3-dihydro-20 5-fluoribentsofuran-3-yyli)propionihapon valmistamiseksi, . , mutta jättämällä pois magnesiumlastuilla pelkistäminen.
/ ; Otsikon mukainen yhdiste 8 kiteytyi oksalaattisuolana ase- tonista lisäämällä oksaalihappoa. Saanto: 2,6 g, sp. 157 -: ί 159 °C.
lii 25 Esimerkki 16 • 1'-[4-(5-fluoribentsofuran-3-yyli)-1-butyyli]sp- : :*J iro [isobentsofuraani-1 (3H) ,4 '-piperidiini] , oksa- laatti, 16.
Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin 4- (5-fluori-30 bentsofuran-3-yyli) voihaposta (3,5 g) ja spiro [isobentso- *3* furaani-l (3H) , 4 ' -piperidiini] :stä (3 g) esimerkissä 12 ku- • · : ** vatulla menetelmällä. 4-(5-fluoribentsofuran-3-yyli)voi- • ·· happo valmistettiin samanlaisella menetelmällä kuin esi- » merkissä 12 on kuvattu 4- (2,3-dihydro-5-f luoribentsofuran-’t ; 35 3-yyli)voihapon valmistamiseksi käyttämällä 3-(5-fluori- • e 4β 108137 bentsofuran-3-yyli) -1-propanolia vastaavan dihydroanalogin asemesta. 3-(5 — fluoribentsofuran-3-yyli)-1-propanoli valmistetaan esimerkissä 11 kuvatulla menetelmällä, mutta jättäen pois magnesiumlastuilla pelkistäminen. Otsikon 5 mukainen yhdiste 16 kiteytyi oksalaattisuolana asetonista oksaalihappoa lisäämällä. Saanto: 4,8 g, sp. 154 - 156 °C. Esimerkki 17 11 “[4-[1-(4-fluorifenyyli)-5-trifluorimetyyli-in-datsol-3-yyli] -1-butyyli] spiro [isobentsofuraani-10 1(3H),4'-piperidiini], 17a.
Suspensioon, jossa oli magnesiumlastuja (135 g) 300 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, lisättiin hitaasti etyylibromidia (140 g), joka oli liuotettu 500 ml:aan kuivaa tetrahydrofuraania, minkä jälkeen kuumennettiin palau-15 tusjäähdyttäen 20 minuuttia. Liuos, jossa oli 4-kloori-l- butanolia (274 g) 500 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisättiin tipoittain palautusjäähdytyslämpötilassa. Sen jälkeen kun oli sekoitettu 20 minuuttia suodatettiin Grignard-liuos ja lisättiin osissa 2-kloori-4-trifluorimetyylibentsonitrii-20 Iin (200 g) liuokseen 600 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraa- , , nia. Reaktioseosta sekoitettiin 16 tuntia huoneenlämpöti- ' lassa, minkä jälkeen lisättiin 2 N kloorivetyhappoa ja • ' - jäätä. Eetterillä uuttaminen, eetterifaasin kuivaaminen • · i magnesiumsulfaatin päällä ja liuottimen poistaminen vakuu- • j · 25 missä antoi viskoosia öljyä, joka laitettiin silikageeli- pylvääseen (eluentti: dikloorimetaani/eetteri = 3:1), jol-loin saatiin 4- (2-kloori-5-trifluorimetyylibentsoyyli) -1- « butanolia (101 g) öljynä.
Öljy (80 g) liuotettiin 800 ml:aan etanolia ja hyd- • · ...# 30 ratsiinihydraattia (160 ml) lisättiin, minkä jälkeen kuu- **’ aiennettiin palautus jäähdyttäen 20 tuntia. Reaktioseos • · • *·· jäähdytettiin ja konsentroitiin vakuumissa. Vettä lisät- • · · : : tiin, minkä jälkeen uutettiin eetterillä. Eetterifaasin ;·* kuivaaminen magnesiumsulfaatin päällä ja liuottimen pois- . 35 taminen vakuumissa antoi 79 g 4-(2-kloori-5-trifluorime- « * * 108137 49 tyylibentsoyyli)-1-butanolin hydratsonia öljynä. Hydratso-ni (20 g) liuotettiin dimetyyliformamidiin ja kalium-tertbutoksidia (10 g) lisättiin. Seos pidettiin 100 - 120 °C:ssa 30 minuuttia, minkä jälkeen lisättiin vesipi-5 toista ammoniumkloridia. Eetterillä uuttaminen, eetteri-asetaattifaasin kuivaaminen magnesiumsulfaatin päällä ja liuottimen poistaminen vakuumissa antoi viskoosia öljyä, joka laitettiin silikageelipylvääseen (eluentti: etyyliasetaatti), jolloin saatiin kiteistä 4-(5-trifluorimetyy-10 li-3-indatsolyyli)-1-butanolia (2,7 g, sp. 177 - 179 °C).
Indatsoli (2,7 g) aryloitiin 1-fluori-4-jodibentseenillä (5 g) esimerkissä 5 kuvatulla menetelmällä, jolloin saatiin 4-[1-(4-fluorifenyyli)-5-trifluorimetyyli-3-indatsolyyli] -1-butanolia (2,7 g, sp. 77 - 79 °C), joka konver-15 toitiin vastaavaksi metaanisulfonaatiksi esimerkissä 2 kuvatulla menetelmällä. Otsikon mukainen yhdiste 17a valmistettiin metaanisulfonaatista (2 g) ja spiro[isobentso-furaani-1(3H),41-piperidiini]:stä (2 g) esimerkissä 2 kuvatulla menetelmällä. Saanto: 1,7 g, sp. 74 - 76 °C.
20 Samalla tavalla valmistettiin myös: , , 4-fluorifenyyli-3-[4-(4-(4-fluorifenyyli)-1-piperidinyy-
» I
/ li)-l-butyyli]-5-trifluorimetyyli-indatsoli, 17b, sp.
; · 124 - 125 °C.
' ' I Esimerkki 18 • · · 25 1[4-(5-trifluorimetyyli-indatsol-3-yyli)-l-butyy- i * · j * ί li]-spiro[isobentsofuraani-l(3H),4'-piperidiini], • · · „ _ :: : 18.
4- (2-kloori-5-trifluorimetyylibentsoyyli)-1-butano-li, joka oli valmistettu kuten esimerkissä 17 on kuvattu, • · ,···, 30 konvertoitiin vastaavaksi metaanisulfonaatiksi esimerkissä 2 kuvatulla menetelmällä. Käsittely spiro[isobentsofuraa- ί ’*· ni-1 (3H) , 4 1 -piperidiini] : llä esimerkissä 2 kuvatun mene- • « · ί,..* telmän mukaisesti antoi 1' - [4- (2-kloori-5-trifluorimetyy- libentsoyyli) -l-butyyli] -spiro [isobentsofuraani-l (3H) , 4 1 - *.·. : 35 piperidiini] :ä. Konversio vastaavaksi hydratsoniksi ja * f < 108137 50 renkaan sulkeminen esimerkissä 17 kuvatun menetelmän mukaisesti antoi otsikon mukaista yhdistettä, 18, sp. 146 -147 °C.
Esimerkki 19 5 1'-[4-(1,2-bentsisoksatsol-3-yyli)-1-butyyli]spiro- [isobentsofuraani-1(3H),4'-piperidiini], oksalaat-ti, 19a, sp. 164 - 165 °C.
Liuosta, jossa oli 1,2-bentsisoksatsoli-3-etikka-happoa (valmistettu menetelmällä, jonka ovat kuvanneet 10 G. Casini et ai. julkaisussa J. Het. Chem. 6, 1969, 279) (18 g), eetteriä, joka oli kyllästetty kuivalla HCl:llä (150 ml) ja metanolia (200 ml), sekoitettiin 2 tuntia huoneenlämpötilassa. Haihtuvien aineiden poistaminen vakuu-missa antoi metyyli-1,2-bentsisoksatsoli-3-asetaattia 15 (17 g) öljynä. Öljy liuotettiin tetrahydrofuraaniin (100 ml) ja lisättiin tipoittain suspensioon, jossa oli litiumaluminiumhydridiä (6 g) tetrahydrofuraanissa (200 ml), 0-10 °C:ssa, minkä jälkeen sekoitettiin 30 minuuttia 15 °C:ssa. Tavallinen työstö antoi 2-(1,2-20 bentsisoksatsol-3-yyli)etanolia (13 g) öljynä.
. , Etanolijohdannainen (13 g) konvertoitiin vastaavaksi si metaanisulfonaatiksi esimerkissä 2 kuvatulla menetel-
( I I
· mällä (saanto: 20 g) .
* i ' ' · Liuos, jossa oli metaanisulfonaatti (20 g) dimetyy-
4 I
f,i : 25 lisulfoksidissa (20 ml), lisättiin suspensioon, jossa oli • » 1 • \l natriumsyanidia (15 g) dimetyylisulfoksidissa (40 ml) , 70 °C:ssa, minkä jälkeen sekoitettiin 30 minuuttia 70 - 80 °C:ssa. Vettä ja eetteriä lisättiin, faasit erotettiin ja eetterifaasi kuivattiin magnesiumsulfaatin päällä.
.···. 30 Liuottimen poistaminen vakuumissa antoi 3-(1,2-bentsisok-« J·* satsol-3-yyli)propionitriiliä kiinteänä aineena (13 g, : *** sp. 67 °C) .
··♦ V,· Nitriili liuotettiin metanoliin (200 ml) ja HC1- * ;·. kyllästettyä eetteriä (200 ml) lisättiin, minkä jälkeen ,·. j 35 sekoitettiin 16 tuntia huoneenlämpötilassa. Reaktioseos * » 108137 51 konsentroitiin vakuumissa, vettä ja eetteriä lisättiin ja faasit erotettiin. Eetterifaasin kuivaaminen magnesiumsulfaatin päällä ja liuottimen poistaminen vakuumissa antoi metyyli-3-(1,2-bentsisoksatsol-3-yyli)propionaattia (13 g) 5 öljynä.
Toistamalla edellä kuvatut vaiheet konvertoitiin 3-(1,2-bentsisoksatsol-3-yyli)propionaatti metyyli-4-(1,2-bentsisoksatsol-3-yyli)butyraatiksi, joka pelkistettiin litiumaluminiumhydridillä edellä kuvatun menetelmän mukai-10 sesti 4-(1,2-bentsisoksatsol-3-yyli)-1-butanoliksi. Menetelmällä, joka on kuvattu esimerkissä 2, saatiin 4-(1,2-bentsisoksatsol-3-yyli)-1-butyylimetaanisulfonaattia.
Otsikon mukainen yhdiste 19a saatiin 4-(1,2-bents-isoksatsol-3-yyli)-l-butyylimetaanisulfonaatista (3,4 g) 15 ja spiro[isobentsofuraani-1(3H),4'-piperidiini]:stä (2 g) esimerkissä 2 kuvatulla menetelmällä. Oksalaattisuola kiteytyi asetonista oksaalihappoa lisäämällä. Saanto: 2,4 g, sp. 164 - 165 °C.
Samalla tavalla valmistettiin myös: 20 3-[4-(4-(4-fluorifenyyli)-1-piperidyyli)-1-butyyli]-1,2- bentsisoksatsoli, oksalaatti, 19b, sp. 174 - 175 °C.
V.· 1-(4-(1,2-bentsisoksatsol-3-yyli) -1-butyyli) spiro [3H-2- : bentsopyraani-3,4' -piperidiini] , oksalaatti, 19c, sp.
; ;·; 162 - 163 °C.
:.\ 25 3 -[4 -(4 -(2,6-dikloorifenyyli)-1-piperidyyli)-1-butyyli]- • I » * 1,2-bentsisoksatsoli, fumaraatti, 19d, sp. 196 - 197 °C.
• * *..! Esimerkki 20 • · · • · · 1'-(3-(1,2-bentsisoksatsol-3-yyli)-1-propyyli]spiro [isobentsofuraani-1 (3H) ,4'-piperidiini], oksa- 30 laatti, 20, sp. 131 - 132 °C.
• · ·
Otsikon mukainen yhdiste 20 valmistettiin 3-(1,2- J’.e< bentsisoksatsol-3-yyli)-1-propanolista (3,2 g), joka oli .···. valmistettu kuten esimerkissä 19 on kuvattu, ja spiro- • · • [isobentsofuraani-1(3H),41-piperidiini]:stä (2 g) menetel- • " 35 mällä, joka on kuvattu esimerkissä 2. Tuote kiteytyi oksa- 108137 52 laattisuolana asetonista oksaalihappoa lisäämällä. Saanto: 2,3 g, sp. 131 - 132 °C.
Esimerkki 21 3-[3-(4-(4-fluorifenyyli)piperidin-1-yyli)-1-pro-5 pyylioksi]-1,2-bentsisotiatsoli, 21.
Seosta, jossa oli 4-(4-fluorifenyyli)piperidiiniä (15 g), etyyli-3-bromipropionaattia (20 g) ja kaliumkarbonaattia (14 g) metyyli-isobutyyliketonissa, kuumennettiin palatusjäähdyttäen 16 tuntia. Suodattaminen ja liuottimen 10 poistaminen vakuumissa antoi 26 g raakaa etyyli-3-(4-(4-fluorifenyyli)-1-piperidyyli)propionaattia öljynä, joka käytettiin suoraan seuraavassa vaiheessa.
Öljy liuotettiin kuivaan tetrahydrofuraaniin (70 ml) ja lisättiin tipoittain suspensioon, jossa oli 15 litiumaluminiumhydridiä (6,5 g) kuivassa tetrahydrofuraanissa (250 ml), 15 °C:ssa typpikaasussa. Sen jälkeen kun oli sekoitettu 30 minuuttia huoneenlämpötilassa lisättiin vettä (6,5 ml), 10 N natriumhydroksidia (7 ml) ja vettä (30 ml) peräkkäin. Suodattaminen ja liuottimen poistaminen 20 antoi 20 g raakaa 3-(4-(4-fluorifenyyli)-1-piperidyyli)-1-propanolia öljynä, joka oli riittävän puhdasta seuraavassa ·/_! vaiheessa käytettäväksi.
: Liuosta, jossa oli 3-(4-(4-fluorifenyyli)-1-piperi- • dyyli)-l-propanolia (10 g) kuivassa tolueenissa (150 ml), : 25 käsiteltiin osissa 50 %:isella natriumhydridin (3 g) ksy- ‘ ' · i leenisuspensiolla. Liuosta, jossa oli 3-kloori-l, 2-bents- • · isotiatsolia (3,6 g) kuivassa tolueenissa (30 ml), lisät- • · · tiin tipoittain huoneenlämpötilassa, minkä jälkeen sekoitettiin 1,5 tuntia huoneenlämpötilassa. Jäätä lisättiin, 30 faasit erotettiin ja vesipitoinen faasi uutettiin eette-...· rillä. Yhdistettyjen orgaanisten faasien kuivaaminen mag- ·*· nesiumsulfaatin päällä ja liuottimien poistaaminen vakuu- .*··. missä antoi öljyä, jolle suoritettiin pylväskromatografia (silikageeli, eluentti: etyyliasetaatti/heptaani/trietyy- • “ 35 liamiini = 50:50:4). Otsikon mukainen yhdiste 21 kiteytyi • · t t · 108137 53 isopropyylieetteri/heptaanin seoksesta. Saanto: 1,5 g, sp.
91 - 92 °C.
Esimerkki 22 1' - (4-(1,2-bentsisotiatsol-3-yyli)-1-butyyli]spiro-5 [isobentsofuraani-1(3H) ,4' -piperidiini], oksalaat- ti, 22.
4-(1,2-bentsisotiatsol-3-yyli)voihappo (C. Branca et ai, Phytochemistry 14, 1975, 2545) (17 g) liuotettiin kuivaan tolueeniin (500 ml) ja jäähdytettiin -10 °C:seen.
10 Di-tert-butyylialuminiumhydridiä (120 ml 1 M liuosta tolu-eenissa) lisättiin tipoittain -10 °C:ssa, minkä jälkeen sekoitettiin 2 tuntia huoneenlämpötilassa. Laimeaa rikkihappoa (2 M, 300 ml) lisättiin, faasit erotettiin, vesipitoinen faasi uutettiin eetterillä ja yhdistetyt orgaaniset 15 faasit kuivattiin magnesiumsulfaatin päällä. Liuottimien poistaminen vakuumissa antoi viskoosia öljyä, joka puhdistettiin pyiväskromatografiällä (silikageeli, eluentti: eetteri). 4-(1,2-bentsisotiatsol-3-yyli)-1-butanoli (5,2 g) saatiin öljynä.
20 Otsikon mukainen yhdiste 22 saatiin 4-(1,2-bents- isotiatsol-3-yyli)-1-butanolista ja spiro[isobentsofura- I | ani-1 (3H) , 4 '-piperidiini] : stä esimerkissä 2 kuvatulla me-: netelmällä. Oksalaattisuola kiteytyi asetonista oksaali- • happoa lisäämällä. Saanto: 2 g, sp. 151 - 152 °C.
j 25 Esimerkki 23 1"(4-fluorifenyyli)-3-[4-[3-(4-fluorifenyyli)-8- • · atsabisyklo [3,2,1] okt-2-en-8-yyli] -1-butyyli] indo- ♦ · * li, 23.
Seos, jossa oli kuivaa eetteriä (600 ml) ja 30 15 %:ista BuLi.:ia heksaanissa (500 ml), jäähdytettiin ·«· ..♦* -45 °C:seen. Liuosta, jossa oli 4-bromi-l-fluoribentseeniä (145 g) kuivassa eetterissä (350 ml) , lisättiin tipoittain • .···. -45 °C:ssa, minkä jälkeen sekoitettiin 1 tunti. Liuosta, # ·* jossa oli 8-metyyli-8-atsabisyklo[3,2,1]oktan-3-onia ** 35 (85 g) kuivassa eetterissä (400 ml) , lisättiin tipoittain 54 10813/ -50 °C:ssa, jota seurasi sekoittaminen 30 minuutin ajan, lämpötilan noustessa -20 °C:seen. Reaktioseos kaadettiin 2 M kloorivetyhappoon ja faasit erotettiin. Eetterifaasi uutettiin 2 M kloorivetyhapolla ja yhdistetyt vesifaasit 5 tehtiin alkaalisiksi vesipitoisella NaOHrlla. Uutto etyyliasetaatilla, orgaanisen faasin kuivaus magnesiumsulfaatin päällä ja liuottimen poisto vakuumissa antoi 3-(4-fluorifenyyli)-3-hydroksi-8-metyyli-8-atsabisyklo[3,2,1]-oktaania (96 g) kiinteänä aineena, sp. 169 °C.
10 Tuote liuotettiin trifluorietikkahappoon (500 ml), jota seurasi kuumennus palautusjäähdyttäen 1 tunnin ajan. Reaktioseos konsentroitiin vakuumissa, vettä lisättiin ja seos tehtiin alkaaliseksi vesipitoisella NaOH:lla (pH > 9). Uutto etyyliasetaatilla, orgaanisen faasin kui-15 vaus magnesiumsulfaatin päällä ja liuottimen poisto vakuumissa antoivat 3-(4-fluorifenyyli)-8-metyyli-8-atsabisyk-lo [3,2,1]okt-2-eenia kiinteänä aineena (91 g, sp. 62 - 63 °C).
Tuote liuotettiin 1,1,1-trikloorietaaniin (550 ml) 20 ja kuumennettiin 70 °C:seen. Lisättiin tipoittain liuosta, jossa oli 2,2,2-trikloorietyylikloroformaattia (14 ml) 1,1,1-trikloorietaanissa (25 ml) 70 °C:ssa, jota seurasi kuumentaminen palautusjäähdyttäen 1 tunnin ajan. 2,2,2-: trikloorietyylikloroformaattia (24 ml) lisättiin enemmän, • 25 jota seurasi kuumentaminen palautusjäähdyttäen 5 tunnin t · « t ajan. Haihtuvien aineiden poisto vakuumissa ja puhdistami- • · nen pylväskromatografisesti (silikageeli, eluentti: mety- • · · leenikloridi) antoi 3-(4-fluorifenyyli)-8-(2,2,2-trikloo- , rietyylioksikarbonyyli)-8-atsabisyklo[3,2,1]okt-2-eenia ^ * 30 (59 g) öljynä.
• · ··.* (4-f luorifenyyli) -8- (2,2,2-trikloorietyylioksikar- bonyyli) -8-atsabisyklo [3,2,1] okt-2-eeni (17 g) liuotettiin .***. jääetikkahappoon (170 ml) , jota seurasi veden (20 ml) li säys. Seosta kuumennettiin 50 °C:seen ja sinkkipölyä : ** 35 (40 g) lisättiin osissa. 2 tunnin sekoittamisen jälkeen * ♦ ·.
• ♦ 108137 55 50 °C:ssa seos suodatettiin ja konsentroitiin vakuumissa. Vettä lisättiin ja seos tehtiin alkaaliseksi vesipitoisella NaOHrlla. Uutto etyyliasetaatilla, orgaanisen faasin kuivaus magnesiumsulfaatin päällä ja liuottimen poisto 5 vakuumissa antoi 3-(4-fluorifenyyli)-8-atsabisyklo[3,2,1]- okt-2-eenia (7 g) öljynä.
Otsikon mukainen yhdiste 23 valmistettiin 3- (4-fluorifenyyli)-8-atsabisyklo[3,2,1] okt-2-eenista esimerkissä 9 kuvatun menetelmän mukaisesti. Saanto: 1,9 g, 10 sp. 74 - 75 °C.
Esimerkki 24 3-[4-[3-(4-fluorifenyyli)-8-atsabisyklo[3.2.1]ok-tan-8-yyli]-1-butyyli]-1,2-bentsisoksatsoli, oksa-laatti, 24, sp. 169 - 170.
15 Liuosta, jossa oli 3-(4-fluorifenyyli)-8-atsabisyk lo [3 , 2 , 1] okt-2-eenia (10 g), liuotettiin jääetikkahappoon (150 ml). Platinaoksidia (0,5 g) lisättiin, jota seurasi käsittely vetykaasulla 3 atm:n paineessa tavanomaisessa Parr'n laitteessa. Suodatus ja liuottimen poisto vakuumis-20 sa antoi viskoosia öljyä. Vettä lisättiin ja seos tehtiin alkaaliseksi (pH > 9) vesipitoisella NaOH:lla. Uutto etyy-•.V liasetaatilla, orgaanisen faasin kuivaus magnesiumsulfaa- • : : tin päällä ja liuottimen poisto vakuumissa antoi 3- (4- : f luorifenyyli)-8-atsabisyklo [3,2,1] -oktaania (9 g) öljynä, j 25 Otsikon mukainen yhdiste 24 saatiin 3-(4-fluorifenyyli)-8- atsabisyklo [3,2,1] -oktaanista ja 4- (1,2-bentsisoksatsol-3- • · e φ ,·;·# yyli) -1-butyylimetaanisulfonaatista (valmistettu kuten ♦ · · esimerkissä 19 on kuvattu) esimerkissä 2 kuvatun menetelmän mukaisesti. Oksalaattisuola kiteytyi asetonista oksaa-30 lihappoa lisäämällä. Saanto: 1,1 g, sp. 169 - 170 °C.
« · ...* Esimerkki 25 1'-(4-fenyyli-l-butyyli)-spiro[1,3-bentsodioksoli- « .···. 2,4 1-piperidiini] , maleaatti , 25a.
• t • · ·
Seosta, jossa oli l-etoksikarbonyyli-4-piperidino-·* ” 35 nia (17 g) , pyrokatekolia (13 g) ja p-tolueenisulfonihap- • · ^ 108137 56 poa (2,5 g) 250 ml:ssa kuivaa tolueenia, kuumennettiin palautusjäähdyttäen poistamalla jatkuvasti vettä. 3 tunnin kuluttua reaktioseos konsentroitiin vakuumissa, 2 %:ista NaOH:a (200 ml) lisättiin, jota seurasi uutto dikloorime-5 taanilla. Magnesiumsulfaatin päällä kuivaamisen ja liuottimen vakuumissa poistamisen jälkeen jäljelle jäävä punainen öljy laitettiin silikageelipylvääseen (eluentti: etyy-liasetaatti/heptaani = 1:1), jolloin saatiin 22 g heikosti keltaista öljyä, 1'-etoksikarbonyyli-spiro[1,3-bentsodiok-10 soli-2,4'-piperidiini].
Öljy liuotettiin etanoliin (250 ml), NaOH:a (10 g) ja vettä (20 ml) lisättiin ja seosta kuumennettiin palautus jäähdyttäen 20 tuntia. Liuottimien poisto vakuumissa, suolaveden lisäys, jota seurasi uutto dikloorimetaanilla, 15 antoi orgaanisen faasin magnesiumsulfaatin päällä kuivauksen ja liuottimen vakuumissa poiston jälkeen punaista öljyä, joka laitettiin silikageelipylvääseen (eluentti: etyyliasetaatti/metanoli/trietyyliamiini = 4:5:1), jolloin saatiin 10 g värittömiä kiteitä, spiro[1,3-bentsodioksoli-20 2,41-piperidiini]:ä, sp. 108 - 110 °C.
Otsikon mukainen yhdiste 25a, joka oli valmistettu \V 4-fenyyli-l-butyylimetaanisulfonaatista (2,3 g) ja spiro- jj I [1,3-bentsodioksoli-2,4'-piperidiini] :stä (1,9 g) esimer- i kissä 2 kuvatun menetelmän mukaisesti, kiteytyi maleaat- • 25 tisuolana asetonista maleiinihappoa lisäämällä. Saanto: 1,6 g, sp. 156 - 157 °C.
* ·
Samalla tavalla valmistettiin myös: • · · 1'-[4 -(3 -indolyyli)-1-butyyli]-spiro[1,3-bentsodioksoli-, 2,4'-piperidiini], 25b, sp. 144 - 149 °C.
30 Esimerkki 26 • · · 1' - [4- (4-fluorifenyyli) -4-hydroksi-l-butyyli] spiro- ·*·.. [isobentsofuraani-1 (3H) , 4 1 -piperidiini] , oksalaat- .*·*. ti, 26a « · ' 11 -(3 -(4-fluoribentsoyyli)-1-propyyli)-spiro[iso- : “ 35 bentsofuraani-1(3H),41-piperidiini], oksalaatti (2 g), * # • * · 57 108137 joka saatiin l-kloori-3-(4-fluoribentsoyyli)-propaanista ja spiro[isobentsofuraani-1(3H),4'-piperidiini]:stä esimerkissä 1 kuvatun menetelmän mukaisesti, liuotettiin 100 ml:aan EtOH:a. Platinaoksidia (0,1 g) lisättiin ja 5 seosta hydrattiin Parr'n laitteessa 3 atm:n vetypaineessa 16 tuntia. Suodatus ja konsentrointi vakuumissa antoivat etyyliasetatti/asetoniseoksen lisäyksen jälkeen kiteistä 26a:ta. Saanto: 1,5 g, sp. 75 - 80 °C.
Samalla tavalla valmistettiin myös: 10 11 -(4-fenyyli-4-hydroksi-l-butyyli)spiro[isobentsofuraani- 1(3H),4'-piperidiini], 26b, sp. 139 - 140 °C.
1'-(4-sykloheksyyli-4-hydroksi-l-butyyli)spiro(isobentsofuraani-1 (3H) , 4 ' -piperidiini] , oksalaatti, 26c, sp. 87 -89 °C.
15 Esimerkki 27 1' - (4- (lH-inden-3-yyli) -1-butyyli) -spiro [isobentso-furaani-1(3H),4'-piperidiini], 27
Aktivoidun sinkin (80 g) suspensio kuivassa tetra- hydrofuraanissa (200 ml) kuumennettiin palautusjäähdytys- 20 lämpötilaan ja muutamia kiteitä jodia lisättiin. 1-inda- nonin (100 g) ja metyyli-4-bromi-krotonaatin (200 g) liuos 500 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania lisättiin tipoittain, : jota seurasi kuumentaminen palautus jäähdyttäen 1 tunti.
| Jäähdyttämisen jälkeen lisättiin jäätä ja vesipitoista : 25 ammoniumkloridia, minkä jälkeen seurasi uutto dikloorime- * · « ;»V taanilla. Liuottimen poisto vakuumissa antoi viskoosia \.l öljyä, joka puhdistettiin silikageelipylväässä (eluentti: • · · * * dikloorimetaani/eetteri = 1:1), jolloin saatiin metyyli-4- (1-hydroksi-indan-l-yyli)-krotonaattia (78 g).
« * ‘ 30 Krotonaatin (20 g) liuos liuotettiin 200 ml:aan * ·« kuivaa eetteriä ja lisättiin tipoittain litiumaluminium-hydridin (10 g) suspensioon 150 ml:ssa kuivaa eetteriä.
•
Sen jälkeen kun oli kuumennettu 1 tunti palautusjäähdyt- • * ’** täen, reaktioseos hydrolysoitiin vedellä. Suodatus, eet- : ’·· 35 terifaasin kuivaus magnesiumsulfaatin päällä ja liuottimen ♦ « • * « * I « « · 108137 58 poisto vakuumissa antoi 4-(1-hydroksi-indan-l-yyli)-1-bu-tanolia (18 g) öljynä.
Alkoholi (16 g) liuotettiin metanoliin (250 ml) ja konsentroitua kloorivetyhappoa (40 ml) lisättiin. 30 mi-5 nuutin sekoittamisen jälkeen huoneenlämpötilassa reaktio-seos konsentroitiin vakuumissa, vettä lisättiin ja seos uutettiin eetterillä. Eetterifaasin kuivaus magnesiumsulfaatin päällä ja liuottimen poisto vakuumissa antoi viskoosia öljyä, joka laitettiin silikageelipylvääseen (elu-10 entti: dikloorimetaani/eetteri = 9:1), jolloin saatiin 4-((1H)inden-3-yyli)-1-butanolia (1,8 g).
Esimerkissä 2 kuvatun menetelmän mukaisesti alkoholi konvertoitiin vastaavaksi metaanisulfonaatiksi ja otsikon mukainen yhdiste 27 saatiin käyttämällä spiro[iso-15 bentsofuraani-1(3H),4'-piperidiini] :ä, sp. 79 - 80 °C. Esimerkki 28 1'-[4-(indan-l-yyli)-1-butyyli]-spiro[isobentsof-uraani-1(3H),4'-piperidiini], oksalaatti, 28
Aktivoidun sinkin (40 g) suspensio kuivassa tetra-20 hydrofuraanissa (150 ml) kuumennettiin palautusjäähdytys- lämpötilaan ja muutamia kiteitä jodia lisättiin. 1-inda-. nonin (50 g) ja metyyli-4-bromi-krotonaatin (100 g) liuos • ;*j 400 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania lisättiin tipoittain, « « f 4 : jota seurasi kuumentaminen palautusjäähdyttäen 1 tunti.
« ' * * : .·. 25 Jäähdyttämisen jälkeen lisättiin jäätä ja pH säädettiin • · · l:ksi konsentroidulla kloorivetyhapolla, minkä jälkeen « · seurasi uutto dikloorimetaanilla. Orgaanisen faasin kon- • · · • « · * sentrointi antoi viskoosia öljyä, joka liuotettiin metanoliin (400 ml). Konsentroitua kloorivetyhappoa (100 ml) * ** 30 lisättiin, ja seosta sekoitettiin 30 minuuttia. Liuotti- * · · mien poisto vakuumissa, veden lisäys ja uutto eetterillä ;·. antoivat magnesiumsulfaatin päällä kuivauksen ja liuotti- • · · men vakuumissa poiston jälkeen öljyä (34 g) . Öljy liuotet- • · ‘Γ tiin 300 ml:aan kuivaa eetteriä ja lisättiin tipoittain 1 '· 35 litiumaluminiumhydridin (21 g) suspensioon. 2 tunnin pa- 108137 59 lautusjäähdyttäen kuumentamisen jälkeen reaktioseos hydrolysoitiin vedellä. Suodatus ja liuottimen poisto vakuumis-sa antoi isomeeriseoksen, josta 4-(1-indanyyli)-but-3-en-1-oli (6 g) voitiin eristää pylväskromatografisesti (sili-5 kageeli, eluentti: dikloorimetaani/eetteri = 9:1). Jäljelle jäävä isomeeriseos (9 g) liuotettiin 150 ml:aan metano-lia ja hydrattiin 3 atm:n vetypaineessa tavanomaisessa Parr'n laitteessa 5 %:isen palladium-hiilellä (6 g) läsnäollessa 12 tuntia. Suodatus ja liuottimen poisto vakuumis-10 sa antoi 6 g 4-(1-indanyyli)-1-butanolia.
Alkoholi konvertoitiin otsikon mukaiseksi yhdisteeksi 28 vastaavan metaanisulfonaatin kautta käyttämällä esimerkissä 2 kuvattuja menetelmiä käyttäen spiro[isobent-sofuraani-1(3H),4'-piperidiini]:ä, sp. 114 - 115 °C.
15 Esimerkki 29 1'-[4-(1-indanyyli)-but-3-en-l-yyli]-spiro[isobent-so£uraani-l(3H),4'-piperidiini], oksalaatti, 29 4-(1-indanyyli)-but-3-en-l-oli, joka oli valmistettu kuten esimerkissä 28 kuvataan, konvertoitiin vastaavak-20 si metaanisulfonaatiksi esimerkissä 2 kuvatulla menetelmällä. Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin esimerkissä \V 2 kuvatulla menetelmällä käyttämällä spiro[isobentsofuraa- ni-1 (3H) , 4 '-piperidiini] :ä, sp. 108 - 109 °C.
: Esimerkki 30
• I f I
108137 60 asetonista oksaalihappoa lisäämällä. Saanto: 0,7 g, sp.
172 - 173 °C.
Esimerkki 31 1 ’-[3-(bentso[b]tiofen-3-yylitio)-l-propyyli]spiro-5 [isobentsofuraani-1(3H),4'-piperidiini], maleaatti, 31a
Bentso[b]tiofen-3-onin (20 g), 3-merkaptopropioni-hapon (25 ml), 2 N kloorivetyhapon (3 ml) liuosta ksylee-nissä (80 ml) kuumennettiin palautusjäähdyttäen 18 tuntia. 10 Vettä (100 ml) ja eetteriä (300 ml) lisättiin ja faasit erotettiin. Eetterifaasi uutettiin 150 ml:11a 2 N NaOH:a, jota seurasi alkalifaasin happamaksi tekeminen konsentroidulla kloorivetyhapolla. Uutto eetterillä, eetterifaasin kuivaus magnesiumsulfaatin päällä ja liuottimen poisto 15 antoivat 15,6 g viskoosia öljyä 3-(bentso[b]tiofen-3-yyli-tio)-propionihappo.
Happo liuotettiin 100 ml:aan tetrahydrofuraania ja lisättiin tipoittain litiumaluminiumhydridin (4 g) suspensioon tetrahydrofuraanissa (150 ml). 3 tunnin kuumentami-20 sen palautusjäähdyttäen jälkeen reaktio tukahdutettiin vedellä, jota seurasi tavanomainen työstö, jolloin saatiin 12,7 g 3-(bentso [b] tiofen-3-yylitio)-1-propanolia öljynä.
·’ Otsikon mukainen yhdiste 31a saatiin esimerkissä 2 * kuvatulla menetelmällä käyttämällä spiro[isobentsofuraani- : 25 1 (3H) , 4 '-piperidiini] : ä, ja se kiteytettiin maleaattina • · * * · · asetonista lisäämällä maleiinihappoa. Saanto: 0,9 g, • · sp. 154 - 155 °C.
♦ ♦ ·
• I I
* Samalla tavalla valmistettiin myös: 1'-[3-(bentso[b]tiofen-3-yylitio)-l-propyyli]spiro[3H-2- * * 30 bentsopyraani-3,41-piperidiini], maleaatti, 31b, sp. 169 - 170 °C.
Esimerkki 32 • ♦ * .·*·, 1' “ [4-(2,3-dihydro-bentso [b] tiofen-3-ylideeni)-1- butyyli]spiro[isobentsofuraani-1(3H),4'-piperidii-; ” 35 ni]-S,S-dioksidi, maleaatti, 32
Liuosta, jossa oli 4- (3-bentso [b] tiofen-3-yyli) -1-butyylimetaanisulfonaattia (4,4 g), joka oli valmistettu 108137 61 kuten esimerkeissä 10 ja 2 on kuvattu, jääetikkahapossa (12 ml), käsiteltiin tipoittain vesipitoisella 30 %:isella vetyperoksidilla huoneenlämpötilassa, jota seurasi kuumentaminen 80 °C:seen 20 minuutiksi. Jäähdytettäessä tuote, 5 4-(3-bentso [b]tiofen-S,S-dioksidi-3-yyli)-1-butyylimetaa- nisulfonaatti, kiteytyi. Saanto: 3,7 g, sp. 100 - 101 °C.
Metaanisulfonaatti (1,4 g) käsiteltiin spiro[iso-bentsofuraani-1(3H),4'-piperidiini].HCl:11a (1,2 g) esi merkissä 2 kuvatun menetelmän mukaisesti, jolloin saatiin 10 otsikon mukainen yhdiste 32, joka kiteytyi maleaattina asetonista lisäämällä maleiinihappoa. Saanto: 1 g, sp.
186 - 187 °C.
Esimerkki 33 1' ** [4- (2,3-dihydro-bentso [b] tiofen-3-yyli) -1-butyy-15 li]spiro[isobentsofuraani-1(3H),4'-piperidiini]- S,S-dioksidi, maleaatti, 33 4-(bentso[b]tiofen-3-yyli)voihapon (8,5 g) hapetus esimerkissä 32 kuvatun menetelmän mukaisesti antoi vastaavan S,S-dioksidin (9,2 g).
20 Hapon (4 g) liuos tetrahydrofuraanissa (25 ml) li sättiin tipoittain litiumaluminiumhydridin (1,3 g) suspen- • » ,!_! sioon tetrahydrofuraanissa (50 ml) 0 °C:ssa, mitä seurasi ‘ sekoitus huoneenlämpötilassa 2 tunnin ajan. Tavallinen : työstö antoi 3 g 4-(2,3-dihydro-bentso [b] tiofen-S, S-diok- : 25 sidi-3-yyli)-l-butanolia, joka konvertoitiin otsikon mu- «tl | kaiseksi yhdisteeksi käsittelemällä spiro [isobentsofuraa- • · ni-l (3H) , 4 1-piperidiini] : llä esimerkissä 2 kuvatun mene- • · ♦ * telmän mukaisesti. Tuote kiteytyi fumaraattina aseto- ni/etanoli-seoksesta lisäämällä fumaarihappoa. Saanto: 30 1,5 g, sp. 197 - 198 °C.
»♦ · ...* Esimerkki 34 • *.t> 11 — [3 — (bentso [b] tiofen-3-yylioksi) -1-propyyli] spi- .·*·. ro [isobentsofuraani-1 (3H) , 4 '-piperidiini] , maleaat- • · ti, 34 c · ’ 35 Seosta, jossa oli bentso [b] tiofen-3-onia (30 g), etyyli-3-bromipropionaattia (73 g) , kaliumkarbonaattia 1 0 Q177 62 (55 g), kaliumjodidia (1,3 g) ja asetonia (600 ml), kuumennettiin palautusjäähdyttäen 18 tuntia. Suodatus ja liuottimen poisto vakuumissa antoi punaista öljyä, joka liuotettiin eetteriin (200 ml) ja kuivattiin magnesiumsul-5 faatin päällä. Eetteriliuos lisättiin tipoittain litium-aluminiumhydridin (5 g) suspensioon eetterissä (100 ml) , jota seurasi kuumennus palautusjäähdyttäen 1 tunnin ajan. Tavallinen työstö antoi viskoosia öljyä, joka laitettiin silikageelipylvääseen (eluentti: isopropyylieetteri), jol-10 loin saatiin 3-(bentso[b]tiofen-3-yylioksi)-1-propanolia (0,54 g) öljynä.
Otsikon mukainen yhdiste saatiin esimerkissä 2 kuvatun menetelmän mukaisesti käyttämällä spiro[isobentsofu-raani-l(3H),4'-piperidiini]:ä, ja se kiteytettiin maleaat-15 tisuolana asetoni/eetteri-seoksesta lisäämällä maleiini- happoa. Saanto: 0,34 g, sp. 116 - 117 °C.
Esimerkki 35 1'-[2-(bentso[b]tiofen-3-yylimetyylioksi)-1-etyy- li]spiro[isobentsofuraani-l (3H) ,4 ' -piperidiini] , 20 fumaraatti, 35a
Metyylibentso[b]tiofeeni-3-karboksylaatin (15 g) : eetteriliuos (50 ml) lisättiin tipoittain litiumaluminium- : ,·, hydridin (3,5 g) suspensioon eeterissä (100 ml), jota seu- i'V . rasi kuumentaminen palautusjäähdyttäen 2 tunnin ajan. Ta- 25 vallinen työstö antoi bentso [b] tiofen-3-yylimetanolia (13,5 g) öljynä.
• · · *·’ * Öljy liuotettiin tetrahydrofuraaniin (50 ml) ja lisättiin tipoittain NaH:n suspensioon (5 g 80 %:ista pa-rafiinisuspensiota) tetrahydrofuraanissa (100 ml), jota 30 seurasi kuumentaminen palautusjäähdyttäen 1 tunnin ajan. Etyylibromiasetaattia (35 g) tetrahydrofuraanissa (50 ml) • «· *... lisättiin 60 °C:ssa, jota seurasi kuumentaminen palautus- • · *** jäähdyttäen 1 tunnin ajan. Etyylibromiasetaattia (20 g) • *·· lisättiin lisää, jota seurasi kuumentaminen palautusjääh- 35 dyttäen 7 tunnin ajan. Reaktio tukahdutettiin vedellä ja 7 08 7 37 63 haihtuvat aineet poistettiin vakuumissa. Jäljelle jäävä öljy laitettiin silikageelipylvääseen (eluentti: etyyli-asetaatti/heptaani 2:8), jolloin saatiin etyylibentso[b]-tiofen-3-yylimetyylioksiasetaattia (5 g) öljynä. Pelkistys 5 litiumaluminiumhydridillä, kuten edellä on kuvattu, antoi 3,8 g 2-(bentso[b]tiofen-3-yylimetyylioksi)etanolia öljynä.
Otsikon mukainen yhdiste 35a saatiin esimerkissä 2 kuvatun menetelmän mukaisesti käyttämällä spiro[isobentso-10 furaani-1(3H),41-piperidiini]:ä ja kiteytettiin fumaraat-tisuolana asetoni/etanoliseoksesta lisäämällä fumaarihap-poa. Saanto: 0,55 g, sp. 149 - 150 °C.
Samalla tavalla valmistettiin myös: 1' -[2-(5-fluoribentsofuran-3-yylimetyylioksi)-1-etyyli]-15 spiro[isobentsofuraani-1(3H),4'-piperidiini] , oksalaatti, 35b, sp. 148 - 149 °C.
1'-[2-(bentsofuran-3-yylimetyylioksi)-1-etyyli]-4-fluori-spiro[isobentsofuraani-1(3H),4-piperidiini], oksalaatti, 35c, sp. 120 - 122 °C.
20 Esimerkki 36 1' - [4- {1- (2-dimetyyliamino-l-etyyli) -3-indolyyli) - • « ; .·. l-butyyli] spiro [isobentsofuraani-1 (3H) , 4 ' -piperi- ; t-# diini] , dihydrokloridi, 36
Liuos, jossa oli 4-(3-indolyyli)-1-butanolia (5 g) 25 kuivassa DMF:ssa (50 ml), jäähdytettiin 10 °C:seen, jota • ·* seurasi käsittely kalium-t-butoksidilla (3 g). 5 minuutin • · · *·* * sekoittamisen jälkeen lisättiin tipoittain 2-kloori-N,N- dimetyyliasetamidia (3,5 g), joka oli liuotettu kuivaan DMF-.iin (10 ml), 10 - 15 °C:ssa. 1 tunnin sekoittamisen ·”*: 30 jälkeen huoneenlämpötilassa lisättiin vettä, jota seurasi uutto etyyliasetaatilla. Orgaanisen faasin kuivaus mag- • · · nesiumsulf aatin päällä ja liuottimen poisto vakuumissa • ♦ **** antoi viskoosin öljyn, 4-(1-dimetyyliaminokarbonyylimetyy- • '·· li-3-indolyyli)-1-butanolin (7 g), joka konvertoitiin 35 1’ [4-(l-dimetyyliaminokarbonyylimetyyli-3-indolyyli)-1-bu- 64 108137 tyyli]spiro[isobentsofuraani-1(3H), 4 '-piperidiini] :ksi esimerkissä 2 kuvatun menetelmän mukaisesti käyttämällä spiro[isobentsofuraani-1(3H),4'-piperidiini] :ä. Saanto: 5,7 g viskoosia öljyä. Tavanomainen pelkistys litiumalu-5 miniumhydridillä antoi otsikon mukaisen yhdisteen 36, joka kiteytyi dihydrokloridina asetonista lisäämällä kloorive-tyhappoa. Saanto: 2,4 g, sp. 244 - 245 °C.
Farmakologia
Jotkin kaavan I mukaisista yhdisteistä on testattu 10 vakiintuneella ja luotettavalla farmakologisella kokeella seuraavasti: 3H-DTG:n sitoutumisen inhibitio rotan aivojen sig- mareseptoreihin in vitro Tällä menetelmällä määritetään in vitro lääkkeillä 15 aikaansaatu 2 nM 3H-DTG:n (1,3-di-o-tolyyliguanidiini) sitoutumisen inhibitio ilman pikkuaivoja olevista rotan aivoista saaduissa homogenaateissa tai membraaneissa oleviin sigmareseptoreihin, kuten Weber et al.:n, julkaisussa Proc. Natl. Acad. Sei. 1986, 83, 8784, menetelmästä on 20 modifioitu.
Kudosvalmisteet: : , Homogenaatti: Rotat (150 - 250 g) tapetaan ja aivot ; , (ilman pikkuaivoja) poistetaan nopeasti ja laitetaan jääl- , le, punnitaan ja homogenoidaan 100 tilavuudessa jääkylmää 25 (0 °C) 50 mM Tris-puskuria (pH 7,7) etanolilla huuhdellus- • ·' sa lasi/tefloni-homogenisaattorissa 0 C°:ssa ja pidetään • · · *·* * jäällä käyttöön asti.
P2-membraanit: Aivot homogenoidaan 10 tilavuudessa 0,32 M sakkaroosia etanolilla huuhdellussa lasi/tefloni- ·***: 30 homogenisaattorissa 10 iskulla ylös ja alas. Homogenaattia sentrifugoidaan 10 minuuttia, 900 x gra, 4 °C:ssa. Superna- * i* *... tantti dekantoidaan ja sitä sentrifugoidaan 20 minuuttia, • · ···* 50000 gm, 4 °C:ssa. Näin saatava pelletti suspendoidaan
: uudelleen 10 tilavuuteen jääkylmää 50 nM Tris-puskuria (pH
:*·,· 35 7,7) ja inkuboidaan 30 minuuttia 37 °C-.ssa. Membraanisus- pensio sentrifugoidaan sitten toiset 20 minuuttia, 50 000 65 1 08 1 37 gm, 4 °C:ssa. Pelletti suspendoidaan uudelleen 50 tilavuuteen jääkylmää Tris-puskuria ja käytetään välittömästi.
Sitoutumisanalyysi: 0,5 ml 50 mM Tris-puskuria (pH 7,7), 0,25 ml syr-5 jäyttäjää (6 x 100 μΜ DTG, 6 x [koeyhdiste] tai Tris-pus-kuri) ja 0,25 ml 6 x 2 nM 3H-DTG:a sekoitetaan 5 ml:n muovisiin koeputkiin ja pidetään 4 °C:ssa käyttöön asti. Si-toutumisreaktio aloitetaan sekoittamalla 0,5 ml:n kudos-suspensio tähän liuokseen ja inkuboidaan 25 °C:ssa 20 mi-10 nuuttia. Lasikuitusuodattimet (Whatman GF/B) laitetaan suodatuslaitteen päälle, joka suljetaan sitten tiiviisti. Juuri ennen suodattamista muodostetaan vakuumi ja suodattimet pestään 0,1 %:isella PEI-liuoksella spraypullosta, jota seuraa yksi pesu Tris-puskurilla. Sitoutumisreaktio 15 pysäytetään suodattamalla koeseos alennetussa paineessa (750 mbar), jota seuraa edelleen 3 pesua 5 ml:lla jääkylmää Tris-puskuria. Suodattimet laitetaan sen jälkeen las-kentapulloihin ja 4 ml tuikeliuosta lisätään. Pullot lasketaan Beckmann-tuikelaskimessa.
20 Puskurit ja liuokset: 50 mM Tris-puskuri pH 7,7: 7,38 g Trizma - 7,7 ja tislattu H20, täytetään 1 litraksi.
100 ml 10 %: inen polyetyleeni-imiini (PEI) : 100 ml ; ·/ tisl. H20:ttä lisätään noin 20 g:aan 50 %:ista PEI:ä, joka r '· 25 liuotetaan sekoittamalla ja kuumentamalla. Laimennetaan * > » : (1 + 99) ennen käyttöä.
• · · ·.· * 6 x 2 nM 3H-DTG: Tarkka tilavuus riippuu erän todel lisesta konsentraatiosta, mutta se tehdään niin lähelle ·;··: 12 nM:a kuin mahdollista. Säiliöt radioaktiiviselle liuok- ·***· 30 selle huuhdellaan 96 %:isessa etanolissa ennen käyttöä.
..* 6 x 100 μΜ DTG: 14,36 mg/100 ml pidetään jäädytet- • · • ** tynä 10 ml:n osissa.
’· ··* 3H-DTG saatiin NEN Research Products1 lta, Du Pont ·*·.. Tanska. Spesifinen aktiivisuus 62,3 Ci/mmol.
.·. : 35 Tunnettuja sigmareseptorin ligandeja BMY 14802 ja rimkatsoli sisällytettiin kokeeseen vertailutarkoituksia varten.
66 1 08137
Taulukko 1 ^^DTG-sitoutumistiedot
Yhdiste IC50 (nM) Yhdiste IC50 (nM) Yhdiste IC50 (nM) 5 1 a ~ 7,3|4c 2,9)11 a 0,31
Ib__3,7 4d__Itllib__0,63 2a_ 0,25 4e__0f20 1 2_ 0,30 2b_ 0,07 4_f__0,20 13a__3,7 2c_ 0,51 4q 4_6 13b__1^0 2d__ 0,77 5a__0,33 13c__4f8 2e 1,2 5b__1f1 13d 2,1 10 2f Γ 0.95 5c__0,25 14a__24
2g_ 0,36 5d__0f24 14b_ 3JI
2b_ 1 ,4 5e__4,7 15 j 0,42 2\__4,3 5f__0,04 1 6__0,1 5 2 i__0^07 53__4,0 17a__0,1 1 2k__0,19 6a__0,05 17b__0,46 2J_ 3,8 6b__0,17 18a__0,56 15 2m__0,47 6c__<H19§__0,08 2n__6,0 7__0,21 19b_ 0f49 20__ 0,26 8a_ 0,21 19c 0,84 2jg__0,32 8b____4,4 2q__43015__0,66 20__0,63 2jr__Mld__il 2J__0,2 on 2s . .. 3,1 9a__0,34 22__0,05
2Λ__5j_4 _9b__0,06 23__2jS
2u_ 0,41 9c_ 0,14 24__1*9
•·:·: 2v_ 1,8 9d__26 25a__H
: :‘; 2x__1.6 9e__0,31 25b__3 6 J v 2χ_ 0,84 91__ 2 7 26a__0.89 i 2z__1 ,5 9q__4,2 26b ' 1,9 : 25 0,3 9h__2,3 26c 0,14 2bb__ 0,30 9 i__0,62 27__0,1 1 i 2cc___LI 9J_ 0,1128 ,__0,15 2dd__Ulk__0,92 29__0,12 2ee__LtlU__H4 30__0,07 2 f f__0,43 9 m__1x1 Ha__0,23 ·:··· 2gg__3,3 9n____^311^__2^6 30 2hh_ 0,02 9o__6,7 3 2__0,89 2ii 5,8 9p__0,28 33 0,95 2jj__1,4 9q 0J2 3 4 ........................................ 0,2 7 : ** aa__2^291_ 0f42 35a__0,73
3b__4,8 9s__ 56 35b_ H
3C_ 1,0 91__3,2 36 Γ 4,5 3d__7j3 10a__0^09__ !·. : 35 4a__2_312b__1,3 BMY 14802 230 *· (4b I Q153| 10c I ~ 0,351 rimkatsolj- 180 67 108137
Taulukosta 1 nähdään, että tässä keksinnössä käytetyt yhdisteet ovat erittäin voimakkaita sigmareseptorin ligan-deja verrattuna referenssiyhdisteisiin, joiden tiedetään alalla olevan sigmareseptorin ligandeja, testattavien yh-5 disteiden voimakkuuksien ollessa suurempia kuin noin 40 nM ja useimmille testatuille yhdisteille suurempia kuin noin 1 nm.
Edelleen näiden yhdisteiden kyky inhiboida 3H-Prazo-sin'n sitoutuminen o^-adrenoseptoreihin rotan aivoista pe-10 räisin olevissa membraaneissa määritettiin in vitro Hyttel, J. et al.:n, J. Neurochem. 1985, 44, 1615; Skars-feldt, T. et al.:n, Eur. J. Pharmacol. 1986, 125, 323, mukaisesti.
Keksinnön mukaiset yhdisteet testattiin lisäksi 15 dopamiini D2-reseptoriin siotutumisaktiivisuuden suhteen van der Welde et al.:n, Eur. J. Pharmacol. 1987, 134, 211, mukaisesti.
Useimmille yhdisteille affiniteetit dti-adrenosepto-reita ja D2-reseptoreita kohtaan olivat heikot verrattuna 20 voimakkaaseen sitoutumiseen sigmareseptoreihin. Näin ollen monet yhdisteistä ovat erittäin selektiivisiä sigmaresep- I t : torin ligandeja, joiden sitoutumisaffinitettien suhteet : _ (IC50 alfa/lC50 sigma ja IC50 dopamiini/IC50 sigma, mainitussa järjestyksessä) ovat 30 - 10000.
;;/ 25 Valo/pimeä-diskriminaatiokoe rotilla • · · • ·* Koe suoritettiin F.C. Colpaert et al.:n, Psycho- • · · *.* ’ pharmacology (1985) 86: 45 - 54, mukaan. Kokeessa käytet tiin Wistar VJU -rottia.
‘t**: Koe suoritettiin käyttämällä kaksilokeroista akti- ·'**: 30 viteettilaatikkoa, jossa rauhoittavien yhdisteiden vaiku-• · · tuksia vähentää aversiota kirkkaastivalaistua ympäristöä • · • · · *... kohtaan voidaan helposti havaita. Laatikko on suunniteltu • · *···* avokattoiseksi koelaatikoksi, josta yksi kolmasosa oli i *.. erotettu lopusta, maalattu mustaksi ja valaistu punaisel- 35 la valolla. Jäljelle jäävä osa laatikosta oli maalattu • · 108137 68 valkoiseksi ja valaistu kirkkaasti. Kummankin alueen pohja oli viivoitettu neliöihin. Käytöksen muutokset rekisteröitiin. Annosryhmistä saadut tiedot analysoitiin käyttämällä varianssin yksifaktorianalyysiä ja Dunnett'n t-koetta.
5 Koeyhdisteitä annettiin intraperitoneaalisesti 45 minuuttia ennen testausta.
Useita yhdisteitä on testattu tässä koemallissa ja ne ovat osoittaneet merkittäviä rauhoittavia aktiivisuuksia ED50-arvojen ollessa ng^g/kg -annosvälillä.
10 Formulaatioesimerkit
Keksinnön mukaiset farmaseuttiset formulaatiot voidaan valmistaa alan tavanomaisilla menetelmillä.
Esimerkiksi: Tabletit voidaan valmistaa sekoittamalla aktiivinen aineosa tavallisten apuaineiden ja/tai 15 laimentimien kanssa ja sen jälkeen puristamalla seos tavanomaisessa tabletointilaitteessa. Esimerkit apuaineista tai laimentimista käsittävät: maissitärkkelyksen, perunatärkkelyksen, talkin, magnesiumstearaatin, gelatiinin, laktoosin, kumit ja muut samanlaiset. Mitä tahansa muita 20 apuaineita tai lisäaineita, joita tavallisesti käytetään tällaisiin tarkoituksiin, sellaisia kuten värit, flavori- ; ,·, aineet, säilöntäaineet jne., voidaan käyttää edellyttäen, i‘V että ne ovat yhteensopivia aktiivisten aineosien kanssa.
'V Injektioliuokset voidaan valmistaa liuottamalla ;;·/ 25 aktiivinen aineosa ja mahdolliset lisäaineet osaan injek- • ♦* tioliuosta, edullisesti steriiliin veteen, säätämällä V * liuos haluttuun tilavuuteen, steriloimalla liuos ja täyt tämällä sopiviin ampulleihin tai pulloihin. Mitä tahansa *:*·: sopivaa lisäainetta, jota tavanomaisesti käytetään alalla, 30 voidaan lisätä, sellaisia kuten toonisuusaineita, säilön- M » täaineita, antioksidantteja jne.
• · • · ·
Tyypillisiä reseptiesimerkkejä keksinnön mukaiseksi • · *·;·* f ormulaatioksi ovat seuraavat: 69 W815? 1) Tabletit, jotka sisältävät 0,5 milligrammaa yhdistettä 3c laskettuna vapaana emäksenä: yhdiste 3c 0,5 mg laktoosi 18 mg 5 perunatärkkelys 27 mg sakkaroosi 58 mg sorbitoli 3 mg talkki 5 mg gelatiini 2 mg 10 povidoni 1 mg magnesiumstearaatti 0,5 mg 2) Tabletit, jotka sisältävät 5 milligrammaa yhdistettä 2m laskettuna vapaana emäksenä: 15 yhdiste 2m 5 mg laktoosi 16 mg perunatärkkelys 45 mg sakkaroosi 106 mg sorbitoli 6 mg 20 talkki 9 mg gelatiini 4 mg : povidoni 3 mg : magnesiumstearaatti 0,6 mg • « 25 3) Siirappi, joka sisältää millilitraa kohti: t t f • yhdiste 6b 2,5 mg • · · *·* * sorbitoli 500 mg tragantti 7 mg *!**: glyseroli 50 mg • : 30 metyyliparaben 1 mg propyyliparaben 0,1 mg etanoli 0,005 ml • · ···’ vesi, täytetään 1 ml:ksi 108137 70 4) Injektioliuos, joka sisältää millilitraa kohti: yhdiste 17a 1 mg etikkahappo 17,9 mg steriili vesi täytetään 1 ml:ksi 5 5) Injektioliuos, joka sisältää millilitraa kohti: yhdiste 17b 0,1 mg sorbitoli 42,9 mg etikkahappo 0,63 mg 10 natriumhydroksidi 22 mg steriili vesi täytetään 1 ml:ksi « « 4 • · • 1 · • · · • · · • · * 1 · • · • · • · · 1 · ♦ · • · • 1 ·

Claims (15)

71 108137
1. Menetelmä farmaseuttisesti aktiivisten kaavan I mukaisten spiroisobentsofuraani-, spirobentsopyraani- ja 5 spirobentsotiofeeni-piperidiinijohdannaisten ja niiden happoadditiosuoloj en valmistamiseksi, /* * Rj CH2—z· >-( I Rb N_/ V \—tf λΛ**- 10 χαα, J V Rd jossa kaavassa X on CH2, O, S, SO, S02 tai NR10, jolloin R10 15 on vety, alempi alkyyli, asetyyli, aminoalkyyli, mono- tai dialkyyliaminoalkyyli, alkyylisulfonyyli, p-tolueenisul-fonyyli, tienyylisulfonyyli, bentsyyli tai fenyyli, joka voi olla substituoitu yhdellä tai useammalla substituen-tilla ryhmästä halogeeni ja alempi alkyyli, tai R10 on 2-20 tienyyli, 3-tienyyli, 2-furanyyli, 3-furanyyli, 2-tiatso-·,·. lyyli, 2-pyridyyli, 3-pyridyyli tai 4-pyridyyli; • t « .’ · yksi tai kaksi katkoviivoista voi olla sidos; kun Y:stä lähtevä katkoviiva tarkoittaa sidosta, niin Y on ; ·/ N tai CH; tai • 25 kun mainittu katkoviiva ei tarkoita sidosta, niin Y on CH2, : NH tai C=0; • · · · Ra - Rd tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä, halogee nia, alempaa alkyyliä tai trifluorimetyyliä; ·;··: U on CH2, O tai S; tai 30 kun katkoviiva, joka lähtee U:sta, tarkoittaa sidosta, «I· niin U on CH; • · • !* Q1 on sidos, tai -(-CH2)m- jossa m on 1-3, tai CH, ja *>-·* Q2 on - (-CH2) n- , jossa n on 2-4; R2 ja R3 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä tai ne : 3 5 muodostavat yhdessä etyleenisillan; 72 1 08 1 37 R4 - R7 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä, halogeenia, alempaa alkyyliä tai trifluorimetyyliä; ja Z2 on O, S, -0-CH2- tai -CH2-0-, tunnettu siitä, että 5 a) amidikarbonyyli yhdisteessä, jonka kaava on R2 RT CH2_2z —/ O k 5tm
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 5 tunnettu siitä, että valmistetaan 1'-[4-(1-bents-yyli-3-indolyyli)-1-butyyli] -spiro[isobentsofuraani -1(3H),4'-piperidiini].
3. Paptenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 1'- [4- [1- (4 — 10 fluorifenyyli)-3-indolyyli]-1-butyyli]-spiro[isobentsofu- raani-1(3H),4'-piperidiini].
4. Patenttvaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 1,4-dihydro-l1 -[4- [1-(4-fluorifenyyli)-3-indolyyli]-1-butyyli]spiro[3H-2- 15 bentsopyraani-3,4'-piperidiini].
5. Paptenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 1'-(4-(1-p-tolu-eenisulfonyyli-3-indolyyli)-1-butyyli)spiro[isobentsofu-raani-1(3H),4'-piperidiini].
5 R2 Rl CH2—Z2 >-( Ra \-L JK N-q2. Qi i. Rb h·—f v_/ —fV >=< Λ. OJl
6. Paptenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 1'-[4-[5-fluori-; 1- (4 - fluorifenyyli)-3-indolyyli] -1-butyyli]spiro [iso- bentsofuraani-1 (3H) , 4 ' -piperidiini] .
7. Paptenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, : : : 25 tunnettu siitä, että valmistetaan 6-fluori-1'- [4- : [1-(4-fluorifenyyli)-3-indolyyli]-1-butyyli]spiro [iso- • · · * bentsofuraani-l (3H) , 4 ' -piperidiini] .
8. Paptenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, *:*·: tunnettu siitä, että valmistetaan 1' - [4-[1-(4-me- ·*”; 30 tyylifenyyli)-3-indolyyli]-1-butyyli]spiro[ΙΗ-2-bentsopy- • · · raani-4 (3H) , 4 ' -piperidiini] . • ·
9. Paptenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, • · *···’ tunnettu siitä, että valmistetaan 1' -[4-(1-(2- :"·., tiatsolyyli)-3-indolyyli)-1-butyyli]spiro[isobentsofuraa- 35 ni-l (3H) , 4 '-piperidiini] . 108137 77
10. Paptenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 1'-[3-(5-fluori-bentsofuran-3-yyli)-1-propyyli] spiro[isobentsofuraani-1(3H),4'-piperidiini].
10 Rd jossa Ra - Rd, Y, U, Q1, Q2, R2 - R7 ja Z2 tarkoittavat samaa kuin edellä, alkyloidaan alkyloivalla reagenssilla, jonka kaava on R10'-V1, jossa R10' on alempi alkyyli, alkenyyli, 15 sykloalkyyli, sykloalkyylialkyyli, sykloalkenyyli tai syk- loalkenyylialkyyli ja V1 on sopiva poistuva ryhmä, esim. halogeeni, mesylaatti tai tosylaatti, tai kaavan VIII mukainen yhdiste asyloidaan asyloivalla reagenssilla, jonka kaava on R10"-CO-Hal, jossa Hai on halogeeni ja R10" on ryh-20 mä, joka yhdessä CH2:n kanssa muodostaa ryhmän R10', minkä jälkeen asyloitu kaavan VIII mukainen yhdiste pelkiste-; tään, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa X = NR10, jolloin R10 on alempi alkyyli tai asetyyli; tai g) kaavan VIII mukainen yhdiste aryloidaan ary- 25 loivalla aineella, jonka kaava on Ar-V1, jossa Ar on mah- '· dollisesti substituoitu fenyyli tai heteroaryyli ja V1 tar- • · · *.* · koittaa samaa kuin edellä, jolloin saadaan kaavan I mukai nen yhdiste, jossa X = NR10, jolloin R10 on mahdollisesti ·;··· substituoitu fenyyli tai tienyylisulfonyyli, tienyyli, 3- 30 tienyyli, 2-furanyyli, 3-furanyyli, 2-tiatsolyyli, 2-pyri-dyyli, 3-pyridyyli tai 4-pyridyyli; tai • « •# ** h) kaavan VIII mukainen yhdiste asyloidaan asy- • · *··* loivalla aineella, jonka kaava on R10'-CO-Hal tai « Ar-CO-Hal, joissa R10', Ar ja Hai tarkoittavat samaa kuin 35 edellä, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa 75 1 087 3? X = N-CO-R10, jolloin R10 on alempi alkyyli, alkenyyli, syk-loalkyyli, sykloalkyylialkyyli, sykloalkenyyli, sykloalke-nyylialkyyli, mahdollisesti substituoitu fenyyli tai hete-roaryyli; tai 5 i) kaavan VIII mukainen yhdiste sulfonyloidaan sul- fonyloivalla aineella, jonka kaava on R10'-SO2-Hal tai Ar-S02-Hal, joissa R10', Ar ja Hai tarkoittavat samaa kuin edellä, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa X = N-CO-R10, jolloin R10 on alempi alkyyli, alkenyyli, syk- 10 loalkyyli, sykloalkyylialkyyli, sykloalkenyyli tai syk-loalkenyylialkyyli; tai j) kaavan VIII mukaiselle yhdisteelle suoritetaan pelkistävä alkylointi karbonyyliyhdisteellä, jonka kaava on R14-CO-R15, jossa R14 ja R15 ovat sellaisia ryhmiä, että
15 R14-CH-R1S on edellä määritelty ryhmä R10; tai k) kaavan IX mukainen hydratsoni syklisoidaan kaavan X mukaiseksi indatsolijohdannaiseksi
20. R2 R10-NH a / M Π *.·. R\ CH2-z2^ S Ϊ Rb ' ·' V—( X N-Q2^ ^Q1 Emäs i :·; '•u II -- : \=/ R* Hai r= ix 25 *s * ' # . « » · r2 : R\ CH2-Z2 /-( f )-( X N-Q2^ ,0' γ-fY ····· 30 W r3 %'S'r» ;:· r5 r‘ r10 i’··· x • · · • · : ’ jolloin Ra - Rd, U, Q1, Q2, R2 - R7, R10 ja Z2 tarkoittavat \ . 35 samaa kuin edellä ja Hai on halogeeni; • · 108137 76 minkä jälkeen saatu kaavan I mukainen yhdiste eristetään vapaana emäksenä tai farmaseuttisesti hyväksyttävänä hap-poadditiosuolana.
10 R6 \ ^-( R” J ' „ R III R5 R4 jossa R2 - R7 ja Z2 tarkoittavat samaa kuin edellä ja R11 on sellainen ryhmä, että CH2-RU sisältyy ryhmään 15 R* ”’yS—t"·"'”'0'" -'Vs> fld « a I < a ·'’ pelkistetään; • '· ·’ b) yhdiste, jonka kaava on : i : 25 jV. R2 !·:1. Rl ch2-z2 j—( \—L Ja nh ,··*. 30 r5 r* • · · « • >9 : ·· jossa R2 - R7 ja Z2 tarkoittavat samaa kuin edellä, alkyloi- • · · • ,· daan alkyloivalla reagenssilla, jonka kaava on R1-!/, jossa > :, R1 tarkoittaa kaavan II mukaista ryhmää ja V on sopiva ♦ 108137 73 poistuva ryhmä, kuten halogeeni, mesylaatti tai tosylaat-ti; tai c) kaavan IV mukaiselle amiinille suorietaan pelkistävä alkylointi kaavan R1:l-CHO mukaisilla aldehydeillä 5 tai kaavan R11-COOH mukaisilla karboksyylihapoilla tai kaavan R12-CO-R13 mukaisilla ketoneilla, jolloin R2 - R7, R11 ja Z2 tarkoittavat samaa kuin edellä ja R12 ja R13 ovat sellaisia ryhmiä, että R12-CH-R13 sisältyy kaavan II mukaiseen ryhmään; tai 10 d) C=Y1-kaksoissidos yhdisteessä, jonka kaava on R2 RT CH2-Z2 >-( Ra is X * Rd jossa Ra - Rd, X, U, Q1, Q2, R2 - R7 ja Z2 tarkoittavat samaa 20 kuin edellä ja Y1 on CH tai N, pelkistetään; tai e) kaavan VI mukainen yhdiste hapetetaan kaavan VII : mukaiseksi oksoyhdisteeksi, : R2 !.·25 R\ CH.-Z2/—( Ra s --{ΡμγλΛ — R5 R4 T R VI Rd • · 30 »·» • · • · * »» !·♦·. RZ Rl CH2-Z2y ( Ra :¾ 3s - *K r Rd 74 108737 jolloin Ra - Rd/ X, U, Q1, Q2, R2 - R7 ja Z2 tarkoittavat samaa kuin edellä; tai f) yhdiste, jonka kaava on
11. Paptenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 1'-[4-(5-fluori-bentsofuran-3-yyli)-1-butyyli]spiro[isobentsofuraani -1(3H),4'-piperidiini].
12. Paptenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 10 tunnettu siitä, että valmistetaan 1'- [4- [1-(4- fluorifenyyli)-5-trifluorimetyyli-indatsol-3-yyli]-1-bu-tyyli]spiro [isobentsofuraani-1(3H),4'-piperidiini] .
13. Paptenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 1'-(4-(1,2-bent- 15 sisoksatsol-3-yyli)-1-butyyli)spiro[isobentsofuraani- 1(3H),41-piperidiini].
14. Paptenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan l'-[3-(bent- so[b]tiofen-3-yylitio)-1-propyyli] spiro[isobentsofuraani- 20 1(3H),4'-piperidiini]. • · · • · · • · ♦ ♦ • · · ♦ · • · • · · 108137 78
FI935558A 1991-06-13 1993-12-10 Menetelmä uusien farmaseuttisesti aktiivisten spiroisobentsofuraani-, spirobentsopyraani- ja spirobentsotiofeeni-piperidiinijohdannaisten valmistamiseksi FI108137B (fi)

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK113191A DK113191D0 (da) 1991-06-13 1991-06-13 Spirocycliske forbindelser
DK112991A DK112991D0 (da) 1991-06-13 1991-06-13 Carbocycliske eller heterocycliske forbindelser
DK113191 1991-06-13
DK112991 1991-06-13
DK15792A DK15792D0 (da) 1992-02-10 1992-02-10 Spirocyclic compounds
DK15792 1992-02-10
DK9200183 1992-06-12
PCT/DK1992/000183 WO1992022554A1 (en) 1991-06-13 1992-06-12 Piperidine derivates having anxiolytic effect

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI935558A FI935558A (fi) 1993-12-10
FI935558A0 FI935558A0 (fi) 1993-12-10
FI108137B true FI108137B (fi) 2001-11-30

Family

ID=27220471

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI935558A FI108137B (fi) 1991-06-13 1993-12-10 Menetelmä uusien farmaseuttisesti aktiivisten spiroisobentsofuraani-, spirobentsopyraani- ja spirobentsotiofeeni-piperidiinijohdannaisten valmistamiseksi
FI992135A FI112480B (fi) 1991-06-13 1999-10-04 Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 4-fenyylipiperidiiniyhdisteiden valmistamiseksi

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI992135A FI112480B (fi) 1991-06-13 1999-10-04 Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 4-fenyylipiperidiiniyhdisteiden valmistamiseksi

Country Status (22)

Country Link
US (4) US5665725A (fi)
EP (4) EP0593511B1 (fi)
JP (3) JP2834577B2 (fi)
KR (1) KR100212231B1 (fi)
AT (2) ATE239022T1 (fi)
AU (1) AU664557B2 (fi)
CA (1) CA2111204C (fi)
CZ (1) CZ289479B6 (fi)
DE (2) DE69226867T2 (fi)
DK (1) DK0593511T3 (fi)
ES (1) ES2123557T3 (fi)
FI (2) FI108137B (fi)
HK (1) HK1009272A1 (fi)
HU (1) HU210869A9 (fi)
IE (3) IE990568A1 (fi)
IL (1) IL102155A0 (fi)
NO (4) NO934494D0 (fi)
NZ (1) NZ243065A (fi)
RU (1) RU2142952C1 (fi)
SG (1) SG48237A1 (fi)
SK (3) SK281747B6 (fi)
WO (1) WO1992022554A1 (fi)

Families Citing this family (101)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW263504B (fi) * 1991-10-03 1995-11-21 Pfizer
GB9305641D0 (en) * 1993-03-18 1993-05-05 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
JPH08511522A (ja) * 1993-06-07 1996-12-03 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド ニューロキニンアンタゴニストとしてのスピロ置換アザ環
US5607936A (en) * 1994-09-30 1997-03-04 Merck & Co., Inc. Substituted aryl piperazines as neurokinin antagonists
GB9510459D0 (en) 1995-05-24 1995-07-19 Zeneca Ltd Bicyclic amines
US5654316A (en) * 1995-06-06 1997-08-05 Schering Corporation Piperidine derivatives as neurokinin antagonists
DE69637097T2 (de) * 1995-10-13 2007-09-20 Neurosearch A/S 8-Azabicyclo(3.2.1)Oct-2-en-Derivate, deren Herstellung und Anwendung
CA2251851A1 (en) * 1996-05-13 1997-11-20 Roger Salmon Bicyclic amines as insecticides
WO1998008816A1 (fr) * 1996-08-26 1998-03-05 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Derives d'indoxyle et psychotropes
GB9623944D0 (en) * 1996-11-15 1997-01-08 Zeneca Ltd Bicyclic amine derivatives
GB9624114D0 (en) * 1996-11-20 1997-01-08 Zeneca Ltd Pesticidal bicyclic amine derivatives
GB9624611D0 (en) * 1996-11-26 1997-01-15 Zeneca Ltd Bicyclic amine compounds
TR199901704T2 (xx) 1996-11-26 1999-12-21 Zeneca Limited 8-Azabisiklo$3.2.1]oktan-, 8-azabisiklo$3.2.1]okt-6-en-,9-azabisiklo$3.3.1] nonan-,9-aza-3-oksabisiklo$3.3.1]nonan-ve 9-aza-3-tiabisiklo$3.3.1]nonan t�revleri, bunlar�n haz�rlanmas� ve insektisidler olarak kullan�mlar�.
GB9704948D0 (en) * 1997-03-11 1997-04-30 Knoll Ag Therapeutic agents
US6376505B1 (en) 1997-05-29 2002-04-23 Eli Lilly And Company 5-HT1A and 5-HT1Dαdalpha antagonists
JP2002500668A (ja) * 1997-05-29 2002-01-08 イーライ・リリー・アンド・カンパニー ５−ＨＴ▲下１Ａ▼および５−ＨＴ▲下１Ｄα▼アンタゴニスト
DE19725664A1 (de) 1997-06-18 1998-12-24 Merck Patent Gmbh 3-Benzylpiperidine
JP3526581B2 (ja) 1997-07-08 2004-05-17 ハー・ルンドベック・アクティーゼルスカブ シタロプラムの製造方法
UA64769C2 (uk) * 1997-11-07 2004-03-15 Х. Луннбек А/С Гідрогалогеніди 1'-[4-[1-(4-фторофеніл)-1н-індол-3-іл]-1-бутил]-спіро[ізобензофуран-1(3н),4'-піперидину], фармацевтична композиція та спосіб лікування
CZ292911B6 (cs) 1997-11-11 2004-01-14 H. Lundbeck A/S Způsob výroby citalopramu
US6013652A (en) * 1997-12-04 2000-01-11 Merck & Co., Inc. Spiro-substituted azacycles as neurokinin antagonists
US6166209A (en) * 1997-12-11 2000-12-26 Hoffmann-La Roche Inc. Piperidine derivatives
PL342989A1 (en) 1998-04-07 2001-07-16 Lundbeck & Co As H Treatment of panic attacks
ES2182509T3 (es) * 1998-04-08 2003-03-01 Wyeth Corp Derivados de n-ariloxietilamina para el tratamiento de la depresion.
SK3502001A3 (en) 1998-09-15 2001-12-03 Lundbeck & Co As H Use of 1'-[4-[1-(4-fluorophenyl)-1h-indole-3-yl]-1-butyl]- spiro[isobenzofuran-1(3h),4'-piperidine] for the treatment of depression
US6506378B1 (en) 1998-12-16 2003-01-14 Arch Development Corporation Vesicular monoamine transporter gene therapy in Parkinson's disease
TWI243173B (en) 1999-11-17 2005-11-11 Akzo Nobel Nv Spiro[2H-1-benzopyran-2,4'-piperidine] derivatives
US6897231B2 (en) 2000-07-31 2005-05-24 Signal Pharmaceuticals, Inc. Indazole derivatives as JNK inhibitors and compositions and methods related thereto
US7211594B2 (en) 2000-07-31 2007-05-01 Signal Pharmaceuticals, Llc Indazole compounds and compositions thereof as JNK inhibitors and for the treatment of diseases associated therewith
JP4745491B2 (ja) * 2000-10-11 2011-08-10 株式会社明治 インドール長鎖アルコール及びこれを含有する医薬
US7429599B2 (en) 2000-12-06 2008-09-30 Signal Pharmaceuticals, Llc Methods for treating or preventing an inflammatory or metabolic condition or inhibiting JNK
AR035521A1 (es) * 2000-12-22 2004-06-02 Lundbeck & Co As H Derivados de 3-indolina y composicion farmaceutica que los comprende
WO2002069973A1 (en) * 2001-03-02 2002-09-12 Sepracor, Inc. Piperidine-piperazine ligand for neurotransmitter receptors
WO2002102387A1 (en) * 2001-06-18 2002-12-27 H. Lundbeck A/S Treatment of neuropathic pain
US20030078278A1 (en) * 2001-06-26 2003-04-24 Pfizer Inc. Spiropiperidine compounds as ligands for ORL-1 receptor
US6727264B1 (en) 2001-07-05 2004-04-27 Synaptic Pharmaceutical Corporation Substituted anilinic piperidines as MCH selective antagonists
DE10153346A1 (de) 2001-10-29 2004-04-22 Grünenthal GmbH Substituierte Indole
WO2003068741A1 (en) 2002-02-13 2003-08-21 Meiji Dairies Corporation Indole derivatives substituted with long-chain alcohols and medicaments containing them
CA2478338A1 (en) 2002-03-08 2003-09-18 Signal Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy for treating, preventing or managing proliferative disorders and cancers
AU2003263155A1 (en) * 2002-09-20 2004-04-08 H. Lundbeck A/S Method for manufacture of dihydroisobenzofuran derivatives
AU2003284984B2 (en) * 2002-10-30 2008-10-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Gamma-aminoamide modulators of chemokine receptor activity
CA2520220A1 (en) * 2003-03-31 2004-10-14 Pirelli & C. S.P.A. Thermoplastic material comprising a vulcanized rubber in a subdivided form
WO2004110387A2 (en) * 2003-06-12 2004-12-23 Agy Therapeutics, Inc. Sigma ligands for neuronal regeneration and functional recovery
US20060052386A1 (en) * 2003-06-12 2006-03-09 Tadeusz Wieloch Sigma ligands for neuronal regeneration and functional recovery
US7008953B2 (en) 2003-07-30 2006-03-07 Agouron Pharmaceuticals, Inc. 3, 5 Disubstituted indazole compounds, pharmaceutical compositions, and methods for mediating or inhibiting cell proliferation
WO2006023852A2 (en) * 2004-08-19 2006-03-02 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Modulators of muscarinic receptors
US7786141B2 (en) * 2004-08-19 2010-08-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Dihydrospiroindene modulators of muscarinic receptors
CA2576144C (en) 2004-08-27 2012-12-11 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Sigma receptor inhibitors
EP1634872A1 (en) * 2004-08-27 2006-03-15 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Pyrazole derivatives as sigma receptor inhibitors
EP1634873A1 (en) 2004-08-27 2006-03-15 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Sigma receptor inhibitors
CA2577089A1 (en) * 2004-08-27 2006-03-02 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Sigma receptor inhibitors
ES2396421T3 (es) 2004-08-27 2013-02-21 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Inhibidores del receptor sigma
KR20070086756A (ko) * 2004-11-29 2007-08-27 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 무스카린성 수용체의 조절제
WO2007028638A1 (en) 2005-09-09 2007-03-15 Euro-Celtique S.A. Fused and spirocycle compounds and the use thereof
CA2625153A1 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by pde inhibition
US20070112017A1 (en) 2005-10-31 2007-05-17 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
WO2007063385A2 (en) * 2005-12-01 2007-06-07 Pfizer Products Inc. Spirocyclic amine histamine-3 receptor antagonists
CA2634456A1 (en) 2005-12-22 2007-07-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
CN101426499A (zh) 2006-02-22 2009-05-06 弗特克斯药品有限公司 毒蕈碱受体调节剂
NZ570497A (en) * 2006-02-22 2011-09-30 Vertex Pharma Spiro condensed 4,4'-quinilino-piperidines derivatives as modulators of muscarinic receptors
MX2008011016A (es) 2006-03-01 2008-09-08 Esteve Labor Dr Inhibidores de receptor sigma.
EP1829875A1 (en) 2006-03-01 2007-09-05 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Pyrazole derivatives as sigma receptor inhibitors
EP1829866A1 (en) 2006-03-02 2007-09-05 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Sigma receptor inhibitors
EP1829867A1 (en) 2006-03-03 2007-09-05 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Imidazole compounds having pharmaceutical activity towards the sigma receptor
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
EP2377531A2 (en) 2006-05-09 2011-10-19 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
US7678808B2 (en) 2006-05-09 2010-03-16 Braincells, Inc. 5 HT receptor mediated neurogenesis
US7858790B2 (en) 2006-06-29 2010-12-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
US7696201B2 (en) 2006-08-15 2010-04-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
EP2051715A2 (en) * 2006-08-18 2009-04-29 Vertex Pharmceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
WO2008030651A1 (en) 2006-09-08 2008-03-13 Braincells, Inc. Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
WO2008067661A1 (en) * 2006-12-05 2008-06-12 Ibco Srl Stretchable scrim wrapping material
AU2008205642B2 (en) 2007-01-12 2013-06-06 Msd K.K. Spirochromanon derivatives
PE20081559A1 (es) 2007-01-12 2008-11-20 Merck & Co Inc DERIVADOS DE ESPIROCROMANONA SUSTITUIDOS COMO INHIBIDORES DE ACETIL CoA CARBOXILASA
CL2008000070A1 (es) * 2007-01-17 2008-07-25 Lg Life Sciences Ltd Monosal del acido maleico (3-[({1-[(2-amino-9h-purin-9-il)metil]ciclopropil}oxi)metil]-8,8-dimetil-3,7-dioxo-2,4,6-trioxa-3 lambda 5-fosfanon-1-il-pivalato; composicion farmaceutica que comprende a dicha monosal; y uso para el tratamiento del virus h
JP2010540640A (ja) * 2007-10-03 2010-12-24 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ムスカリン作用性レセプターのモジュレーター
EP2116539A1 (en) 2008-04-25 2009-11-11 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. 1-aryl-3-aminoalkoxy-pyrazoles as sigma ligands enhancing analgesic effects of opioids and attenuating the dependency thereof
US20100216805A1 (en) 2009-02-25 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
RU2707067C2 (ru) 2009-12-04 2019-11-22 Суновион Фармасьютикалз, Инк. Полициклические соединения и способы их применения
EP2353591A1 (en) 2010-02-04 2011-08-10 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Sigma ligands for potentiating the analgesic effect of opioids and opiates in post-operative pain and attenuating the dependency thereof
EP2353598A1 (en) 2010-02-04 2011-08-10 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Sigma ligands for use in the prevention and/or treatment of postoperative pain
ES2586212T3 (es) * 2010-02-04 2016-10-13 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Polimorfos y solvatos de clorhidrato de 4-[2-[[5-metil-1-(2-naftalenil)-1H-pirazol-3-il]oxi]etil]morfolina
MX2012008721A (es) * 2010-02-16 2012-08-17 Pfizer (r)-4-((4-((4-(tetrahidrofuran-3-iloxi)benzo[d]isoxazol-3-iloxi)m etil) tetrahidro-2h-piran-4-ol, un agonista pacial de receptores 5-ht4.
EP2388005A1 (en) 2010-05-21 2011-11-23 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Sigma ligands for the prevention and/or treatment of emesis induced by chemotherapy or radiotherapy
EP2395003A1 (en) 2010-05-27 2011-12-14 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Pyrazole compounds as sigma receptor inhibitors
EP2415471A1 (en) 2010-08-03 2012-02-08 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Use of sigma ligands in opioid-induced hyperalgesia
EP2524694A1 (en) 2011-05-19 2012-11-21 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Use of sigma ligands in diabetes type-2 associated pain
US20130333095A1 (en) * 2012-06-14 2013-12-19 Michael Dudick Cap with cap replacement section
CA2933511A1 (en) 2013-12-17 2015-06-25 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors (snris) and sigma receptor ligands combinations
GB201511382D0 (en) 2015-06-29 2015-08-12 Imp Innovations Ltd Novel compounds and their use in therapy
PT3413870T (pt) 2016-02-11 2021-09-10 Sigmathera Sas Igmesina para utilização no tratamento de doença de alzheimer
RU2691454C2 (ru) * 2016-03-30 2019-06-14 Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В. Закусова" Использование 3,4,5-триметокси-N'(2,2,6,6-тетраметил-пиперидин-4-илиден)бензогидразида гидрохлорида в качестве анксиолитического средства
EP3490607A4 (en) 2016-07-29 2020-04-08 Sunovion Pharmaceuticals Inc. COMPOUNDS AND COMPOSITIONS, AND USES THEREOF
MA45857A (fr) 2016-07-29 2021-05-19 Sunovion Pharmaceuticals Inc Composés et compositions, et utilisations associées
CN116808023A (zh) 2017-02-16 2023-09-29 桑诺维恩药品公司 治疗精神***症的方法
JP7191085B2 (ja) 2017-08-02 2022-12-16 サノビオン ファーマシューティカルズ インク イソクロマン化合物およびその使用
MX2020008537A (es) 2018-02-16 2021-01-08 Sunovion Pharmaceuticals Inc Sales, formas cristalinas y metodos de produccion de las mismas.
EP3938045A1 (en) 2019-03-14 2022-01-19 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Salts of a isochromanyl compound and crystalline forms, processes for preparing, therapeutic uses, and pharmaceutical compositions thereof
IL297248A (en) 2020-04-14 2022-12-01 Sunovion Pharmaceuticals Inc (s)-(5,4-dihydro-7h-thiano[3,2-c]pyran-7-yl)-n-methylmethanamine for the treatment of neurological and psychiatric disorders
WO2021236879A1 (en) 2020-05-20 2021-11-25 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Method for treating lysosomal storage diseases with histatin peptides

Family Cites Families (80)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2891066A (en) * 1957-08-14 1959-06-16 Parke Davis & Co 4,o-substituted phenyl 1 alkanol piperidines and esters thereof
GB944443A (fi) * 1959-09-25 1900-01-01
FR1335831A (fr) * 1962-10-09 1963-08-23 Res Lab Dr C Janssen Nv Procédé de préparation de nu-(3, 3-diphényl-3-alcanoyl)-propylspiro
US3408356A (en) * 1965-08-31 1968-10-29 Squibb & Sons Inc Long chain esters of 4'-fluoro-4-[4-hydroxy-4-(alpha, alpha, alpha-trifluorotolyl)piperi-dino]butyrophenone and the like
GB1154976A (en) * 1967-02-21 1969-06-11 Pfizer Ltd N-Phenyl Indoline Derivatives
US3476760A (en) * 1967-03-06 1969-11-04 Smithkline Corp Substituted piperidinoalkylthianaphthenes and benzofurans
US3654287A (en) * 1970-08-26 1972-04-04 Mead Johnson & Co Spiroindanylpiperidines
US3686213A (en) * 1970-08-28 1972-08-22 American Cyanamid Co Substituted aminoethyl indoles
US3686186A (en) * 1970-10-05 1972-08-22 William J Houlihan Substituted isochroman or phthalan piperidenes
US3745165A (en) * 1970-10-05 1973-07-10 Sandoz Ag Substituted isochroman or phthalan piperidenes
US4021451A (en) * 1972-05-16 1977-05-03 American Home Products Corporation Process for preparing polycyclic heterocycles having a pyran ring
DE2322470A1 (de) * 1973-05-04 1974-11-21 Boehringer Sohn Ingelheim Neue indolyl-piperidino-(bzw. 1,2,5,6tetrahydro-pyridyl-)butyrophenone und verfahren zu ihrer herstellung
GB1469108A (en) * 1973-06-25 1977-03-30 Kefalas As Thiaxanthene derivative
US4038395A (en) * 1973-06-25 1977-07-26 Kefalas A/S Compositions of and method of treating with the alpha-isomer of 2-chloro-9-[3'-(N'-2-hydroxyethylpiperazino-N)-propylidene]-thiaxanthene, carboxylic acid esters thereof and acid addition salts of these compounds
US3962259A (en) * 1973-12-12 1976-06-08 American Hoechst Corporation 1,3-Dihydrospiro[isobenzofuran]s and derivatives thereof
FR2258843B1 (fi) * 1974-01-30 1977-09-09 Roussel Uclaf
DE2433769A1 (de) 1974-07-13 1976-01-22 Seelemann Baumann Gmbh Vorreisserwalze fuer open-end spinnmaschinen
US3936464A (en) * 1974-10-25 1976-02-03 American Cyanamid Company 1-Acyl-3-[2-(4-phenyl-1-piperidinyl)ethyl]indolines
IL48508A (en) * 1974-12-09 1979-10-31 Roussel Uclaf Pharmaceutical compositions comprising piperidylindole derivatives
FR2354766A1 (fr) * 1976-06-17 1978-01-13 Labaz Derives n-aminoalkyles d'indole et procedes pour les preparer
FR2362628A1 (fr) * 1976-08-26 1978-03-24 Roussel Uclaf Nouveaux derives du piperidyl-indole et leurs sels, procede de preparation et application a titre de medicaments
FR2421900A1 (fr) * 1977-03-17 1979-11-02 Sauba Lab Piperazino-3-indoles, leur procede de preparation et leurs applications therapeutiques
FR2391211A2 (fr) * 1977-05-18 1978-12-15 Roussel Uclaf Nouveaux derives de 2,3-dihydroa(4-(3-indolyl) 1-piperidinyl) methyl 1,4-benzodioxin-2-methanol, un procede de preparation, et leur application comme medicaments
GB1587961A (en) 1977-10-11 1981-04-15 Eadie Bros & Co Ltd Card-clothing
EG13536A (en) * 1977-12-02 1981-12-31 Hoechst Ag Substituted 1,3-dihydrospiro(benzo(c)thiophene)s
US4166119A (en) * 1978-04-14 1979-08-28 American Hoechst Corporation Analgesic and tranquilizing spiro[dihydrobenzofuran]piperidines and pyrrolidines
DE2827874A1 (de) * 1978-06-24 1980-02-07 Merck Patent Gmbh Indolalkylamine und verfahren zu ihrer herstellung
DE2961867D1 (en) * 1978-06-24 1982-03-04 Merck Patent Gmbh Indolylalkyl amines, pharmaceutical preparations containing them and process for their manufacture
US4208417A (en) * 1978-06-29 1980-06-17 Pharmindustrie Indole derivatives and their use as anxiolytics
JPS55139381A (en) * 1979-04-13 1980-10-31 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd Spiroisochroman
JPS55143980A (en) * 1979-04-27 1980-11-10 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd Anti-allergic preparation
SE8004129L (sv) * 1979-07-13 1981-01-14 Roussel Uclaf Nya tetrahydropyridin-4-yl-indolderivat samt salter derav, framstellning och anvendning derav sasom lekemedel samt kompositioner innehallande dessa foreningar
NZ196284A (en) * 1980-02-29 1983-12-16 Kefalas As 1-piperazino-3-phenylindane derivatives:pharmaceutical compositions
US4358456A (en) * 1980-05-03 1982-11-09 John Wyeth & Brother Limited Antipsychotic piperidinomethyl-indole derivatives
US4302589A (en) * 1980-05-08 1981-11-24 American Cyanamid Company Cis-mono and disubstituted-2-methyl-3-[(piperazinyl) and (piperidino)ethyl]indolines, intermediates for their preparation and methods of preparation
DE3267658D1 (en) * 1981-04-27 1986-01-09 Hoechst Roussel Pharma 1-(3-(6-fluoro-1,2-benzisoxasol-3-yl)propyl)-4-hydroxy-4-phenylpiperidines, a process for their preparation and their use as medicaments
EP0077607A1 (en) * 1981-09-17 1983-04-27 Beecham Group Plc N-substituted 3-aryl piperidines and derivatives thereof
US4524207A (en) * 1981-10-20 1985-06-18 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Process for preparing substituted 1,3-dihydrospiro[benzo(c)thiophene]s
US4591586A (en) * 1982-04-09 1986-05-27 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals 6-fluoro-3-[3-(1-heterocyclo)propyl]-1,2-benzisoxazoles for treatment of pain, hypertension and psychoses
US4420485A (en) * 1982-09-29 1983-12-13 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 1'-[3-(1,2-Benzisoxazol-3-yl) proply]spiro[benzofuran-2(3H),3' or 4'-piperidines or 3'-pyrrolidines]
FR2533924A1 (fr) * 1982-10-05 1984-04-06 Roussel Uclaf Nouveaux derives du 4-(1h-indol-3-yl)a-methyl piperidine-1-ethanol, leurs sels, le procede de preparation, l'application a titre de medicaments et les compositions les renfermant
IE55972B1 (en) * 1982-10-07 1991-03-13 Kefalas As Phenylindene derivatives,acid addition salts thereof,and methods of preparation
US4670447A (en) * 1983-08-22 1987-06-02 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Antipsychotic 3-(piperidinyl)- and 3-(pyrrolidinyl)-1H-indazoles
HU198036B (en) * 1983-08-22 1989-07-28 Hoechst Roussel Pharma Process for production of derivatives of 3-piperidil-/1h/-indasole and medical preparatives containing them
US4853470A (en) * 1983-08-22 1989-08-01 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. 3-(piperidinyl)- and 3-(pyrrolidinyl)-1H-indazoles
US4452802A (en) * 1983-08-25 1984-06-05 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Antihypertensive spiro[benzofuran-azalkanes]
GB8422924D0 (en) * 1984-09-11 1984-10-17 Wyeth John & Brother Ltd Prevention of hypertension
GB8427125D0 (en) * 1984-10-26 1984-12-05 Lundbeck & Co As H Organic compounds
EP0367300B1 (en) * 1985-02-28 1992-07-22 Symbol Technologies, Inc. Portable laser diode scanning head
DE3509333A1 (de) * 1985-03-15 1986-09-18 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Substituierte benzimidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen und ihre verwendung als magensaeuresekretionshemmer
IE58370B1 (en) * 1985-04-10 1993-09-08 Lundbeck & Co As H Indole derivatives
DE3521761A1 (de) * 1985-06-19 1987-01-02 Bayer Ag Neue 1,4-dihydropyridine, verfahren zur herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
US4742057A (en) * 1985-12-05 1988-05-03 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Antiallergic thiazole compounds
DE3630903A1 (de) * 1986-09-11 1988-03-24 Thomae Gmbh Dr K Neue tetrahydronaphthalin- und indanderivate, verfahren zu deren herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel
GB8628644D0 (en) * 1986-12-01 1987-01-07 Lunbeck A S H Intermediates
GB8704572D0 (en) * 1987-02-26 1987-04-01 Lundbeck & Co As H Organic compounds
MX173362B (es) * 1987-03-02 1994-02-23 Pfizer Compuestos de piperazinil heterociclicos y procedimiento para su preparacion
EP0302423A3 (en) * 1987-08-07 1991-01-09 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated 1-phenyl-3-(1-piperazinyl)-1h-indazoles, a process and intermediates for their preparation, and the use thereof as medicaments
KR0131327B1 (en) * 1987-08-13 1998-04-17 Glaxo Group Ltd Indole derivatives
US4831031A (en) * 1988-01-22 1989-05-16 Pfizer Inc. Aryl piperazinyl-(C2 or C4) alkylene heterocyclic compounds having neuroleptic activity
FR2640266B2 (fr) * 1988-07-12 1992-07-10 Synthelabo Derives de (hydroxy-1 piperidinyl-2 alkyl) indolones-2, quinoleinones-2, benzo(b)azepinones-2 et benzimidazolones-2, leur preparation et leur application en therapeutique
GB8819024D0 (en) * 1988-08-10 1988-09-14 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
HU207310B (en) * 1988-12-02 1993-03-29 Pfizer Process for producing aryl-piperidine derivatives
GB8830312D0 (en) * 1988-12-28 1989-02-22 Lundbeck & Co As H Heterocyclic compounds
GB8908085D0 (en) * 1989-04-11 1989-05-24 Lundbeck & Co As H New therapeutic use
WO1990014067A2 (en) * 1989-05-02 1990-11-29 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University And The University Of Oregon Methods for treating anxiety with sigma receptor ligands
SE8901889D0 (sv) * 1989-05-26 1989-05-26 Astra Ab Novel 8-substituted-2-aminotetralines
GB8917069D0 (en) * 1989-07-26 1989-09-13 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US5109002A (en) * 1989-09-08 1992-04-28 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Antipsychotic 1-cycloalkylpiperidines
AU629073B2 (en) 1989-12-07 1992-09-24 De Beers Industrial Diamond Division (Proprietary) Limited Material separation
IL96507A0 (en) * 1989-12-08 1991-08-16 Merck & Co Inc Nitrogen-containing spirocycles and pharmaceutical compositions containing them
FR2662696A2 (fr) * 1989-12-13 1991-12-06 Rhone Poulenc Sante Antagonistes de la serotonine, leur preparation et medicaments les contenant.
CA2071897A1 (en) * 1989-12-28 1991-06-29 Richard A. Glennon Sigma receptor ligands and the use thereof
EP0445974A3 (en) * 1990-03-05 1992-04-29 Merck Sharp & Dohme Ltd. Spirocyclic antipsychotic agents
DK152090D0 (da) * 1990-06-22 1990-06-22 Lundbaek A S H Piperidylsubstituerede indolderivater
DK158590D0 (da) * 1990-07-02 1990-07-02 Lundbeck & Co As H Indolderivater
DK181190D0 (da) * 1990-07-30 1990-07-30 Lundbeck & Co As H 3-aryl-indol- eller 3-aryl-indazolderivater
DK238190D0 (da) * 1990-10-03 1990-10-03 Lundbeck & Co As H Depotderivater
DK286990D0 (da) * 1990-12-04 1990-12-04 Lundbeck & Co As H Indanderivater
GB9501222D0 (en) 1995-01-21 1995-03-15 English Card Clothing The Comp Card-clothing wire

Also Published As

Publication number Publication date
SK281747B6 (sk) 2001-07-10
EP0518805A1 (en) 1992-12-16
JPH10316659A (ja) 1998-12-02
HK1009272A1 (en) 1999-05-28
NO994487D0 (no) 1999-09-16
EP0593511B1 (en) 1998-09-02
HU210869A9 (en) 1995-08-28
FI935558A (fi) 1993-12-10
WO1992022554A1 (en) 1992-12-23
IE990567A1 (en) 2001-03-21
NO310275B1 (no) 2001-06-18
DE69226867T2 (de) 1999-05-12
KR940701397A (ko) 1994-05-28
DE69226867D1 (de) 1998-10-08
US6031099A (en) 2000-02-29
RU2142952C1 (ru) 1999-12-20
FI19992135A (fi) 1999-10-04
FI935558A0 (fi) 1993-12-10
DE69233038D1 (de) 2003-06-05
IL102155A0 (en) 1993-01-14
US5665725A (en) 1997-09-09
EP0859004B1 (en) 2003-05-02
CZ272693A3 (en) 1994-04-13
DK0593511T3 (da) 1999-05-31
ES2123557T3 (es) 1999-01-16
EP0593511A1 (en) 1994-04-27
NO994488L (no) 1994-02-11
SK140993A3 (en) 1994-11-09
SK281748B6 (sk) 2001-07-10
ATE170523T1 (de) 1998-09-15
DE69233038T2 (de) 2003-12-11
CA2111204A1 (en) 1992-12-23
US6207677B1 (en) 2001-03-27
CA2111204C (en) 2001-02-27
US5807871A (en) 1998-09-15
JPH111475A (ja) 1999-01-06
NO934494L (no) 1994-02-11
SK280899B6 (sk) 2000-09-12
JP2834577B2 (ja) 1998-12-09
CZ289479B6 (cs) 2002-01-16
IE990568A1 (en) 2001-03-21
AU664557B2 (en) 1995-11-23
NZ243065A (en) 1995-07-26
IE921882A1 (en) 1992-12-16
NO306497B1 (no) 1999-11-15
EP0859004A1 (en) 1998-08-19
ATE239022T1 (de) 2003-05-15
SG48237A1 (en) 1998-04-17
FI112480B (fi) 2003-12-15
EP0853085A1 (en) 1998-07-15
JP3203230B2 (ja) 2001-08-27
NO994488D0 (no) 1999-09-16
NO994487L (no) 1994-02-11
KR100212231B1 (ko) 1999-08-02
NO934494D0 (no) 1993-12-09
JPH06508360A (ja) 1994-09-22
AU1984892A (en) 1993-01-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI108137B (fi) Menetelmä uusien farmaseuttisesti aktiivisten spiroisobentsofuraani-, spirobentsopyraani- ja spirobentsotiofeeni-piperidiinijohdannaisten valmistamiseksi
JP4785881B2 (ja) 医薬
US5696145A (en) 1-benzyl-1,3-dihydroindol-2-one derivatives, their preparation and the pharmaceutical compositions in which they are present
US20040138230A1 (en) Heterocyclic substituted piperazines for the treatment of schizophrenia
JP2008510768A (ja) シグマ受容体阻害剤
JP2007091733A (ja) 複素環化合物
JP2010519171A (ja) ５−ｈｔ６受容体親和性を有する化合物
JPH10512861A (ja) セロトニン関連システムに対する効果を有する化合物
WO2000071517A1 (fr) Compose de phenoxypropylamine
JP2007517014A (ja) Ｎ−置換ピペリジン及びピペラジン誘導体
US20100029629A1 (en) Acyclic compounds having 5-ht6 receptor affinity
WO1993003025A1 (fr) Compose de thiophene
JPH09202784A (ja) 薬学的化合物
CA2296901C (en) Piperidine derivates having anxiolytic effect
JPH05262759A (ja) チオフェン化合物