NO162556B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyridylfenyl- og difenylforbindelser. - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyridylfenyl- og difenylforbindelser. Download PDFInfo
- Publication number
- NO162556B NO162556B NO830368A NO830368A NO162556B NO 162556 B NO162556 B NO 162556B NO 830368 A NO830368 A NO 830368A NO 830368 A NO830368 A NO 830368A NO 162556 B NO162556 B NO 162556B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- formula
- acid
- solution
- mixture
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 27
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 12
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical class C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 131
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 32
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 26
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 13
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 6
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 17
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- PWACSDKDOHSSQD-IUTFFREVSA-N acrivastine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(\C=1N=C(\C=C\C(O)=O)C=CC=1)=C/CN1CCCC1 PWACSDKDOHSSQD-IUTFFREVSA-N 0.000 claims description 7
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical group NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 claims description 2
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001734 carboxylic acid salts Chemical class 0.000 claims 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 50
- 206010027654 Allergic conditions Diseases 0.000 abstract description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 3
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 abstract description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 abstract 3
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 abstract 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 145
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 104
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 90
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 80
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 45
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 43
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 43
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 38
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- -1 pheneramines Chemical compound 0.000 description 29
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 27
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 24
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 24
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 23
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 22
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 19
- 239000000047 product Substances 0.000 description 19
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 18
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 17
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 16
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 15
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 14
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 13
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 12
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 12
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 11
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 11
- CBEQULMOCCWAQT-WOJGMQOQSA-N triprolidine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(\C=1N=CC=CC=1)=C/CN1CCCC1 CBEQULMOCCWAQT-WOJGMQOQSA-N 0.000 description 11
- 229960001128 triprolidine Drugs 0.000 description 11
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 10
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 10
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 10
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 10
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 9
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 9
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 9
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- HKLRVZSQJCQGQN-UHFFFAOYSA-M triphenyl(2-pyrrolidin-1-ylethyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C1CCCN1CC[P+](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 HKLRVZSQJCQGQN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 8
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 7
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 7
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 7
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 7
- FEYDZHNIIMENOB-UHFFFAOYSA-N 2,6-dibromopyridine Chemical compound BrC1=CC=CC(Br)=N1 FEYDZHNIIMENOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N Allylamine Chemical compound NCC=C VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl benzene Natural products OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- GPAAZRAEAPEXOR-UHFFFAOYSA-N (6-bromopyridin-2-yl)-(4-methylphenyl)methanone Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC(Br)=N1 GPAAZRAEAPEXOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 5
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 5
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 5
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 4
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 4
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 4
- BPCXARYUCJPSPX-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-(4-methylbenzoyl)pyridine-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC(C)=CC=2)=N1 BPCXARYUCJPSPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- YIIHEMGEQQWSMA-UHFFFAOYSA-M 2-(dimethylamino)ethyl-triphenylphosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CCN(C)C)C1=CC=CC=C1 YIIHEMGEQQWSMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- SYSRNUAOBOQPPX-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-6-(1,3-dioxolan-2-yl)pyridine Chemical compound BrC1=CC=CC(C2OCCO2)=N1 SYSRNUAOBOQPPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SWLNWADDIGJVCF-UHFFFAOYSA-N 3-(6-bromopyridin-2-yl)-3-(4-chlorophenyl)-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound C=1C=CC(Br)=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=C(Cl)C=C1 SWLNWADDIGJVCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WBRBZYSBVGPHBM-UHFFFAOYSA-N 6-[1-(4-chlorophenyl)-3-(dimethylamino)propyl]pyridine-2-carboxylic acid Chemical compound C=1C=CC(C(O)=O)=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=C(Cl)C=C1 WBRBZYSBVGPHBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 3
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PBFYHTHYHAPPJO-UHFFFAOYSA-N (6-bromopyridin-2-yl)-(4-chlorophenyl)methanone Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC(Br)=N1 PBFYHTHYHAPPJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXVWGKWBAXMCQ-RZMWGWOTSA-N (e)-3-[6-[(e)-3-(dimethylamino)-1-(4-methylphenyl)prop-1-enyl]pyridin-2-yl]prop-2-enoic acid Chemical compound C=1C=CC(\C=C\C(O)=O)=NC=1C(=C/CN(C)C)/C1=CC=C(C)C=C1 JOXVWGKWBAXMCQ-RZMWGWOTSA-N 0.000 description 2
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 2
- KKCZPVROBRXZKM-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylphenyl)-3-pyrrolidin-1-ylpropan-1-one Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)CCN1CCCC1 KKCZPVROBRXZKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XCBGGQJOBKMLMV-RGVLZGJSSA-N 3-[(e)-1-(4-methylphenyl)-3-pyrrolidin-1-ylprop-1-enyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(\C=1C=C(C=CC=1)C(O)=O)=C/CN1CCCC1 XCBGGQJOBKMLMV-RGVLZGJSSA-N 0.000 description 2
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NZHAUOLVIWXXBC-UHFFFAOYSA-N 6-[2-(4-methylphenyl)-1,3-dioxolan-2-yl]pyridine-2-carbaldehyde Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1(C=2N=C(C=O)C=CC=2)OCCO1 NZHAUOLVIWXXBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 2
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- ZZCNKSMCIZCVDR-UHFFFAOYSA-N barium(2+);dioxido(dioxo)manganese Chemical compound [Ba+2].[O-][Mn]([O-])(=O)=O ZZCNKSMCIZCVDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WXNOJTUTEXAZLD-UHFFFAOYSA-L benzonitrile;dichloropalladium Chemical compound Cl[Pd]Cl.N#CC1=CC=CC=C1.N#CC1=CC=CC=C1 WXNOJTUTEXAZLD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 2
- ZDIGNSYAACHWNL-UHFFFAOYSA-N brompheniramine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=C(Br)C=C1 ZDIGNSYAACHWNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SOYKEARSMXGVTM-UHFFFAOYSA-N chlorphenamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=C(Cl)C=C1 SOYKEARSMXGVTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 2
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MFOGEUSQCOFSEA-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[1-(4-methylphenyl)-3-pyrrolidin-1-ylprop-1-enyl]benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(C(=CCN2CCCC2)C=2C=CC(C)=CC=2)=C1 MFOGEUSQCOFSEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N picolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 2
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 2
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphonoacetate Chemical compound CCOC(=O)CP(=O)(OCC)OCC GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 2
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 2
- CKGKXGQVRVAKEA-UHFFFAOYSA-N (2-methylphenyl)-phenylmethanone Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 CKGKXGQVRVAKEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDSRHMLEPCMXHS-UHFFFAOYSA-N (3-bromophenyl)-(4-chlorophenyl)methanone Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC(Br)=C1 JDSRHMLEPCMXHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIRBFLHMELPKFP-UHFFFAOYSA-N (3-bromophenyl)-(4-methoxyphenyl)methanone Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC(Br)=C1 VIRBFLHMELPKFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMRAJWNBIABFSO-UHFFFAOYSA-N (3-bromophenyl)-(4-methylphenyl)methanone Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC(Br)=C1 DMRAJWNBIABFSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYLHMBIFGKMXHZ-UHFFFAOYSA-N (4-bromophenyl)-(4-methylphenyl)methanone Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 HYLHMBIFGKMXHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRRSFOZOETZUPG-FFHNEAJVSA-N (4r,4ar,7s,7ar,12bs)-9-methoxy-3-methyl-2,4,4a,7,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-ol;hydrate Chemical compound O.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC WRRSFOZOETZUPG-FFHNEAJVSA-N 0.000 description 1
- NGZUXRILUJZWFX-UHFFFAOYSA-N (6-bromopyridin-2-yl)-(4-methoxyphenyl)methanone Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC(Br)=N1 NGZUXRILUJZWFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLUHXTHDSHKVEH-UHFFFAOYSA-N (6-bromopyridin-2-yl)-[4-(trifluoromethyl)phenyl]methanone Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC(Br)=N1 HLUHXTHDSHKVEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLVXSMXXNPDYJN-UHFFFAOYSA-N (6-bromopyridin-2-yl)-phenylmethanone Chemical compound BrC1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=N1 MLVXSMXXNPDYJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGEIHUWKAOYJIX-NEHYNPCWSA-N (e)-3-[3-[(e)-1-(4-chlorophenyl)-3-pyrrolidin-1-ylprop-1-enyl]phenyl]prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C1=CC=CC(C(=C\CN2CCCC2)\C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 RGEIHUWKAOYJIX-NEHYNPCWSA-N 0.000 description 1
- VJSYEMSUESMXJG-OGCVIRRGSA-N (e)-3-[3-[(e)-1-(4-methylphenyl)-3-pyrrolidin-1-ylprop-1-enyl]phenyl]prop-2-enoic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(\C=1C=C(\C=C\C(O)=O)C=CC=1)=C/CN1CCCC1 VJSYEMSUESMXJG-OGCVIRRGSA-N 0.000 description 1
- RGEIHUWKAOYJIX-SLCNVKLDSA-N (e)-3-[3-[(z)-1-(4-chlorophenyl)-3-pyrrolidin-1-ylprop-1-enyl]phenyl]prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C1=CC=CC(C(=C/CN2CCCC2)\C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 RGEIHUWKAOYJIX-SLCNVKLDSA-N 0.000 description 1
- HKWDJJZWXONDBN-CDSBARFGSA-N (e)-3-[3-[(z)-1-(4-methoxyphenyl)-3-pyrrolidin-1-ylprop-1-enyl]phenyl]prop-2-enoic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(\C=1C=C(\C=C\C(O)=O)C=CC=1)=C\CN1CCCC1 HKWDJJZWXONDBN-CDSBARFGSA-N 0.000 description 1
- QIEKLLXMYOVJSD-RDVIPMJXSA-N (e)-3-[3-[(z)-3-(dimethylamino)-1-(4-methylphenyl)prop-1-enyl]phenyl]prop-2-enoic acid Chemical compound C=1C=CC(\C=C\C(O)=O)=CC=1C(=C/CN(C)C)\C1=CC=C(C)C=C1 QIEKLLXMYOVJSD-RDVIPMJXSA-N 0.000 description 1
- VJSYEMSUESMXJG-GQJKPHSHSA-N (e)-3-[3-[1-(4-methylphenyl)-3-pyrrolidin-1-ylprop-1-enyl]phenyl]prop-2-enoic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(C=1C=C(\C=C\C(O)=O)C=CC=1)=CCN1CCCC1 VJSYEMSUESMXJG-GQJKPHSHSA-N 0.000 description 1
- MCZMCBAJVRAREX-OFAWCBBISA-N (e)-3-[6-[(e)-1-(4-chlorophenyl)-3-pyrrolidin-1-ylprop-1-enyl]pyridin-2-yl]prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C1=CC=CC(C(=C\CN2CCCC2)\C=2C=CC(Cl)=CC=2)=N1 MCZMCBAJVRAREX-OFAWCBBISA-N 0.000 description 1
- VASGBKKPLLJXLX-UKRUMFJESA-N (e)-3-[6-[(e)-1-(4-methoxyphenyl)-3-pyrrolidin-1-ylprop-1-enyl]pyridin-2-yl]prop-2-enoic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(\C=1N=C(\C=C\C(O)=O)C=CC=1)=C/CN1CCCC1 VASGBKKPLLJXLX-UKRUMFJESA-N 0.000 description 1
- IPEXAVFUXNRDGM-HCFYBUKHSA-N (e)-3-[6-[(e)-1-(4-methylphenyl)-3-pyrrolidin-1-ylprop-1-enyl]pyridin-2-yl]prop-2-enamide;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1=CC(C)=CC=C1C(\C=1N=C(\C=C\C(N)=O)C=CC=1)=C/CN1CCCC1 IPEXAVFUXNRDGM-HCFYBUKHSA-N 0.000 description 1
- MEJZJXZLZRICDE-DUPDGBOPSA-N (e)-3-[6-[(e)-1-phenyl-3-pyrrolidin-1-ylprop-1-enyl]pyridin-2-yl]prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C1=CC=CC(C(=C\CN2CCCC2)\C=2C=CC=CC=2)=N1 MEJZJXZLZRICDE-DUPDGBOPSA-N 0.000 description 1
- KOMPDDDATMIWQH-NMDAZEQHSA-N (e)-6-[6-[(z)-1-(4-methylphenyl)-3-pyrrolidin-1-ylprop-1-enyl]pyridin-2-yl]hex-5-enoic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(\C=1N=C(\C=C\CCCC(O)=O)C=CC=1)=C\CN1CCCC1 KOMPDDDATMIWQH-NMDAZEQHSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEMAXNMORYQANA-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-3-pyrrolidin-1-ylpropan-1-one Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)CCN1CCCC1 MEMAXNMORYQANA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 1-propanol Substances CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPYKCPWNPPBBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromophenyl)-1,3-dioxolane Chemical compound BrC1=CC=CC(C2OCCO2)=C1 VYPYKCPWNPPBBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVMSWPWPYJVYKY-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpropyl formate Chemical compound CC(C)COC=O AVMSWPWPYJVYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVNVMLQIFKCIQC-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-6-[2-(4-methylphenyl)-1,3-dioxolan-2-yl]pyridine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1(C=2N=C(Br)C=CC=2)OCCO1 WVNVMLQIFKCIQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJZDLXSREWVBSM-UHFFFAOYSA-N 3-(6-bromopyridin-2-yl)-n,n-dimethyl-3-(4-methylphenyl)propan-1-amine Chemical compound C=1C=CC(Br)=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=C(C)C=C1 JJZDLXSREWVBSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVYLDDXZJLHXDR-SRZZPIQSSA-N 3-[(e)-1-(4-methylphenyl)-3-pyrrolidin-1-ylprop-1-enyl]benzaldehyde Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(\C=1C=C(C=O)C=CC=1)=C/CN1CCCC1 KVYLDDXZJLHXDR-SRZZPIQSSA-N 0.000 description 1
- XCBGGQJOBKMLMV-JAIQZWGSSA-N 3-[(z)-1-(4-methylphenyl)-3-pyrrolidin-1-ylprop-1-enyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(\C=1C=C(C=CC=1)C(O)=O)=C\CN1CCCC1 XCBGGQJOBKMLMV-JAIQZWGSSA-N 0.000 description 1
- VJGZULRNJKPZSH-LPYMAVHISA-N 3-[3-[(e)-1-(4-methylphenyl)-3-pyrrolidin-1-ylprop-1-enyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(\C=1C=C(CCC(O)=O)C=CC=1)=C/CN1CCCC1 VJGZULRNJKPZSH-LPYMAVHISA-N 0.000 description 1
- VJGZULRNJKPZSH-XKZIYDEJSA-N 3-[3-[(z)-1-(4-methylphenyl)-3-pyrrolidin-1-ylprop-1-enyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(\C=1C=C(CCC(O)=O)C=CC=1)=C\CN1CCCC1 VJGZULRNJKPZSH-XKZIYDEJSA-N 0.000 description 1
- RGEIHUWKAOYJIX-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[1-(4-chlorophenyl)-3-pyrrolidin-1-ylprop-1-enyl]phenyl]prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C=CC1=CC=CC(C(=CCN2CCCC2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 RGEIHUWKAOYJIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJGZULRNJKPZSH-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[1-(4-methylphenyl)-3-pyrrolidin-1-ylprop-1-enyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(C=1C=C(CCC(O)=O)C=CC=1)=CCN1CCCC1 VJGZULRNJKPZSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJUISQYDZCVFTK-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[1-(4-methylphenyl)-3-pyrrolidin-1-ylprop-1-enyl]phenyl]prop-2-enoic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(C=1C=CC(C=CC(O)=O)=CC=1)=CCN1CCCC1 AJUISQYDZCVFTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSEVZZPRELLXPS-DEDYPNTBSA-N 3-[6-[(e)-1-(4-methylphenyl)-3-pyrrolidin-1-ylprop-1-enyl]pyridin-2-yl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(\C=1N=C(CCC(O)=O)C=CC=1)=C/CN1CCCC1 ZSEVZZPRELLXPS-DEDYPNTBSA-N 0.000 description 1
- PBOOZQFGWNZNQE-UHFFFAOYSA-N 3-bromobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC(Br)=C1 PBOOZQFGWNZNQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRNJIKRLQJRKMM-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethyl)benzonitrile Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(C#N)C=C1 DRNJIKRLQJRKMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVLDVRCLYQQMME-UDWIEESQSA-N 4-[(e)-1-(4-methylphenyl)-3-pyrrolidin-1-ylprop-1-enyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(\C=1C=CC(=CC=1)C(O)=O)=C/CN1CCCC1 CVLDVRCLYQQMME-UDWIEESQSA-N 0.000 description 1
- BUIZYAOLOIPVND-LICLKQGHSA-N 4-[(e)-1-pyridin-2-yl-3-pyrrolidin-1-ylprop-1-enyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1C(\C=1N=CC=CC=1)=C/CN1CCCC1 BUIZYAOLOIPVND-LICLKQGHSA-N 0.000 description 1
- CVLDVRCLYQQMME-NDENLUEZSA-N 4-[(z)-1-(4-methylphenyl)-3-pyrrolidin-1-ylprop-1-enyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(\C=1C=CC(=CC=1)C(O)=O)=C\CN1CCCC1 CVLDVRCLYQQMME-NDENLUEZSA-N 0.000 description 1
- CVLDVRCLYQQMME-UHFFFAOYSA-N 4-[1-(4-methylphenyl)-3-pyrrolidin-1-ylprop-1-enyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(C=1C=CC(=CC=1)C(O)=O)=CCN1CCCC1 CVLDVRCLYQQMME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLOSJPZSZWUDSK-UHFFFAOYSA-N 4-carboxybutyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CCCCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 MLOSJPZSZWUDSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVPYQKSLYISFPO-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=C(C=O)C=C1 AVPYQKSLYISFPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDJAAZYHCCRJOK-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzonitrile Chemical compound COC1=CC=C(C#N)C=C1 XDJAAZYHCCRJOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCZNNAKNUVJVGX-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzonitrile Chemical compound CC1=CC=C(C#N)C=C1 VCZNNAKNUVJVGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSYJYXLSKKDLBI-GZTJUZNOSA-N 6-[(e)-1-(4-methylphenyl)-3-pyrrolidin-1-ylprop-1-enyl]pyridine-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(\C=1N=C(C=CC=1)C(O)=O)=C/CN1CCCC1 NSYJYXLSKKDLBI-GZTJUZNOSA-N 0.000 description 1
- XJMLCYLGADWCEW-UHFFFAOYSA-N 6-[1-(4-chlorophenyl)-3-(dimethylamino)propyl]pyridine-2-carbaldehyde Chemical compound C=1C=CC(C=O)=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=C(Cl)C=C1 XJMLCYLGADWCEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWYBTIFCSGCXLK-UHFFFAOYSA-N 6-[1-hydroxy-1-(4-methylphenyl)-3-pyrrolidin-1-ylpropyl]pyridine-2-carbaldehyde Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(O)(C=1N=C(C=O)C=CC=1)CCN1CCCC1 DWYBTIFCSGCXLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOKKSPCHUAWQSQ-UHFFFAOYSA-N 6-[3-(dimethylamino)-1-(4-methylphenyl)propyl]pyridine-2-carboxylic acid Chemical compound C=1C=CC(C(O)=O)=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=C(C)C=C1 OOKKSPCHUAWQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- 208000028185 Angioedema Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 201000006082 Chickenpox Diseases 0.000 description 1
- 241000723347 Cinnamomum Species 0.000 description 1
- 241001480079 Corymbia calophylla Species 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 206010011703 Cyanosis Diseases 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000004262 Food Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010016946 Food allergy Diseases 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 208000006877 Insect Bites and Stings Diseases 0.000 description 1
- PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N Isophenergan Chemical compound C1=CC=C2N(CC(C)N(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000006552 Liquidambar styraciflua Nutrition 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- AJUISQYDZCVFTK-HIQOEFHASA-N N1(CCCC1)CC=C(C1=CC=C(C=C1)C)/C1=CC=C(/C=C/C(=O)O)C=C1 Chemical compound N1(CCCC1)CC=C(C1=CC=C(C=C1)C)/C1=CC=C(/C=C/C(=O)O)C=C1 AJUISQYDZCVFTK-HIQOEFHASA-N 0.000 description 1
- 206010028735 Nasal congestion Diseases 0.000 description 1
- 201000009053 Neurodermatitis Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025047 Non-histaminic angioedema Diseases 0.000 description 1
- BUIQRTDBPCHRIR-UHFFFAOYSA-L O[Cr](Cl)(=O)=O Chemical compound O[Cr](Cl)(=O)=O BUIQRTDBPCHRIR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QPFYXYFORQJZEC-FOCLMDBBSA-N Phenazopyridine Chemical compound NC1=NC(N)=CC=C1\N=N\C1=CC=CC=C1 QPFYXYFORQJZEC-FOCLMDBBSA-N 0.000 description 1
- 206010034972 Photosensitivity reaction Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 206010039094 Rhinitis perennial Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010042496 Sunburn Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010057362 Underdose Diseases 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 206010046980 Varicella Diseases 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- AOWPVIWVMWUSBD-RNFRBKRXSA-N [(3r)-3-hydroxybutyl] (3r)-3-hydroxybutanoate Chemical compound C[C@@H](O)CCOC(=O)C[C@@H](C)O AOWPVIWVMWUSBD-RNFRBKRXSA-N 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- RBYGDVHOECIAFC-UHFFFAOYSA-L acetonitrile;palladium(2+);dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].CC#N.CC#N RBYGDVHOECIAFC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000001139 anti-pruritic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 229940125716 antipyretic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003434 antitussive agent Substances 0.000 description 1
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- INLLPKCGLOXCIV-UHFFFAOYSA-N bromoethene Chemical compound BrC=C INLLPKCGLOXCIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000725 brompheniramine Drugs 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003291 chlorphenamine Drugs 0.000 description 1
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Natural products C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QILSFLSDHQAZET-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)C1=CC=CC=C1 QILSFLSDHQAZET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000469 ethanolic extract Substances 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- LCUHCOMYBTWHRV-VAWYXSNFSA-N ethyl (E)-3-(6-benzoylpyridin-2-yl)prop-2-enoate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)C1=CC=CC(=N1)/C=C/C(=O)OCC LCUHCOMYBTWHRV-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 1
- JETYBFNNMDTNOW-NHRABQJNSA-N ethyl (e)-3-[6-[(e)-1-(4-methylphenyl)-3-pyrrolidin-1-ylprop-1-enyl]pyridin-2-yl]prop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\C1=CC=CC(C(=C\CN2CCCC2)\C=2C=CC(C)=CC=2)=N1 JETYBFNNMDTNOW-NHRABQJNSA-N 0.000 description 1
- GYEIDEGITSSGDQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-methylbenzoyl)-3-phenylprop-2-enoate Chemical compound C=1C=C(C)C=CC=1C(=O)C(C(=O)OCC)=CC1=CC=CC=C1 GYEIDEGITSSGDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLVSRVCLSYKQSU-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[3-(4-chlorobenzoyl)phenyl]prop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C=CC1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 CLVSRVCLSYKQSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRZDLCZDADQQOD-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[3-(4-methoxybenzoyl)phenyl]prop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C=CC1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC(OC)=CC=2)=C1 CRZDLCZDADQQOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUVXQCVPBBOKPG-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[3-(4-methylbenzoyl)phenyl]prop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C=CC1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC(C)=CC=2)=C1 VUVXQCVPBBOKPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZXVRWJYOGTWQX-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[3-(4-methylbenzoyl)phenyl]propanoate Chemical compound CCOC(=O)CCC1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC(C)=CC=2)=C1 NZXVRWJYOGTWQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFPYMBRBZKTSLP-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[3-[1-(4-chlorophenyl)-3-pyrrolidin-1-ylprop-1-enyl]phenyl]prop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C=CC1=CC=CC(C(=CCN2CCCC2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 XFPYMBRBZKTSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUAAVMMAKPWNOZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[3-[1-(4-methoxyphenyl)-3-pyrrolidin-1-ylprop-1-enyl]phenyl]prop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C=CC1=CC=CC(C(=CCN2CCCC2)C=2C=CC(OC)=CC=2)=C1 TUAAVMMAKPWNOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGWGFRCQOQYWCS-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[3-[1-(4-methylphenyl)-3-pyrrolidin-1-ylprop-1-enyl]phenyl]propanoate Chemical class CCOC(=O)CCC1=CC=CC(C(=CCN2CCCC2)C=2C=CC(C)=CC=2)=C1 LGWGFRCQOQYWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMXFHOBYMADEFW-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[3-[3-(dimethylamino)-1-(4-methylphenyl)prop-1-enyl]phenyl]prop-2-enoate Chemical class CCOC(=O)C=CC1=CC=CC(C(=CCN(C)C)C=2C=CC(C)=CC=2)=C1 BMXFHOBYMADEFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHIJPGGDSSBIML-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[4-[1-(4-methylphenyl)-3-pyrrolidin-1-ylprop-1-enyl]phenyl]prop-2-enoate Chemical compound C1=CC(C=CC(=O)OCC)=CC=C1C(C=1C=CC(C)=CC=1)=CCN1CCCC1 GHIJPGGDSSBIML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000020932 food allergy Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- COQRGFWWJBEXRC-UHFFFAOYSA-N hydron;methyl 2-aminoacetate;chloride Chemical compound Cl.COC(=O)CN COQRGFWWJBEXRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH-]=C RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- YECBIJXISLIIDS-UHFFFAOYSA-N mepyramine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN(CCN(C)C)C1=CC=CC=N1 YECBIJXISLIIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000582 mepyramine Drugs 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- ZRPSDVVHVWUPEC-OUKQBFOZSA-N methyl (e)-3-[6-[1-hydroxy-1-(4-methylphenyl)-3-pyrrolidin-1-ylpropyl]pyridin-2-yl]prop-2-enoate Chemical compound COC(=O)\C=C\C1=CC=CC(C(O)(CCN2CCCC2)C=2C=CC(C)=CC=2)=N1 ZRPSDVVHVWUPEC-OUKQBFOZSA-N 0.000 description 1
- CTSAXXHOGZNKJR-UHFFFAOYSA-N methyl 2-diethoxyphosphorylacetate Chemical compound CCOP(=O)(OCC)CC(=O)OC CTSAXXHOGZNKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRALJVAXZMPUKP-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(4-methylbenzoyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC(C)=CC=2)=C1 MRALJVAXZMPUKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOVXESAQUAJYJJ-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[1-(4-methylphenyl)-3-pyrrolidin-1-ylprop-1-enyl]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1C(C=1C=CC(C)=CC=1)=CCN1CCCC1 VOVXESAQUAJYJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009240 nasopharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000005416 organic matter Substances 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- XWXSAQXXSMQGTE-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C=C.OC(=O)C(O)=O XWXSAQXXSMQGTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N p-menthan-3-ol Chemical compound CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXLOVSHXALFLKQ-UHFFFAOYSA-N p-tolualdehyde Chemical compound CC1=CC=C(C=O)C=C1 FXLOVSHXALFLKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003018 phosphorus compounds Chemical class 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036211 photosensitivity Effects 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000011176 pooling Methods 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 229960003910 promethazine Drugs 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N pseudoephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N 0.000 description 1
- 229960003908 pseudoephedrine Drugs 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 229940070891 pyridium Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000006462 rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 206010041232 sneezing Diseases 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001117 sulphuric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000017105 transposition Effects 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- QGDIJZMKEQCRBX-UHFFFAOYSA-N zinc;ethene Chemical compound [Zn+2].[CH-]=C.[CH-]=C QGDIJZMKEQCRBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/79—Acids; Esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/55—Acids; Esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/56—Amides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Superconductors And Manufacturing Methods Therefor (AREA)
- Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Polyoxymethylene Polymers And Polymers With Carbon-To-Carbon Bonds (AREA)
- Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av nye pyridylfenyl- og difenylforbindelser med anti-histamin-aktivitet.
US patent 2567245 beskriver en gruppe pyridylalifatiske
aminer med antihistaminaktivitet, og beskriver mere spesifikt 3-(p-bromfenyl)-3-(2-pyridyl)-N,N-dimetylpropylamin og 3-(p-klorfenyl)-3-(2-pyridyl)-N,N-dimetyl-propyl-amin som heretter betegnes ved sine medisinske navn, dvs. bromfenira-min og klorfeniramin, respektivt.
US patent 2717023 beskriver en gruppe pyridylpropenylaminer
med antihistaminaktivitet, og den mest virksomme er en forbindelse som betegnes (E)-1-(4.metylfenyl)-1-(2-pyridyl)-3-pyrrolidinoprop-l-en og som i det etterfølgende betegnes ved hjelp av sitt medisinske navn, nemlig triprolidin. Triprolidin har hatt stor klinisk anvendelse og er et av de mest virksomme anti-histaminer som for tiden er tilgjengelig.
I mennesker blir triprolidin metabolisert til (E)-l-(4-karboksyfenyl)-1-(2-pyridyl)-3-pyrrolidinoprop-l-en som har liten eller ingen antihistaminaktivitet.
De antihistaminmidler som nå er i bruk, og dette innbefatter difenylhydramin, feneraminer, pyrilamin, prometazin og triprolidin har alle en alvorlig ulempe, idet de alle hos noen pasienter virker beroligende eller sløvende.
Man har nå oppdaget en ny gruppe forbindelser med antihistaminaktivitet .
De nye terapeutisk aktive pyridylfenyl- og difenylforbindel-sene som tilveiebringes ifølge oppfinnelsen, har den generelle formelen:
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor R er en hydroksy-, C^_4 n-alkoksy-, amino- eller en aminoeddiksyre-gruppe; er en n-alkylen eller C2-4 -alkenylen-
gruppe eller en enkeltbinding; R2 og R^ er like eller forskjellige, og hver er en C^_^ -alkylgruppe, eller kan sammen med nitrogenatomet danne en pyrrolidin- eller piperidinring;
R4 er hydrogen, C^_4 -alkoksy, C^_^ -alkyl eller trifluor-metylj X er N= eller -CH=; og -R-^COR sitter i 2- eller 3-stilling i forhold til X.
Amider av forbindelser med formel (I) innbefatter ifølge definisjonen ovenfor de som vanligvis dannes fra karboksylsyrer. Spesielt godt egnet er amider som dannes fra ammoniakk, primære aminer eller aminosyrer, slik som glycin.
Foreliggende oppfinnelse innbefatter også solvater av forbindelser med formel (I). Foretrukne solvater innbefatter hydrater og C^_^ alkanolater.
Forbindelsene med formel (I) som inneholder en dobbeltbinding
i sidekjeden som slutter med gruppen NR2R2, eksisterer enten i en cis- eller trans-isomer form i forhold til den X-holdige ringen. Forbindelser med trans-figurasjonen er fortrinnsvis de isomerer som hovedsakelig har nyttig antihistaminaktivitet. Forbindelser i cis-konfigurasjonen kan fortrinnsvis brukes
som mellomprodukter for fremstilling av trans-isomerene. Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også blandinger av isomerene. Når R^ i substituenten R^COR inneholder en dobbeltbinding, så eksisterer det ytterligere isomerer av forbindelser med formel (I), og begge disse isomerer og de isomere blandinger av forbindelsen inngår i oppfinnelsen.
Når R^COR inneholder en dobbeltbinding, så er de foretrukne isomerer dem hvor karboksylsyregruppen står i trans-stilling i forhold til den aromatiske ringen.
Estere og amider av forbindelser med formel (I) som dekkes
av betydningen til gruppen R, kan skjønt de har en viss antihistaminaktivitet som sådan, også brukes som mellomprodukter for fremstilling av karboksyforbindelsene med formel (I).
Salter av forbindelser med formel (I) kan enten være syreaddisjonssalter eller salter dannet med karboksylsyregruppen. Syreaddisjonssalter er foretrukket, men salter fremstilt fra karboksylsyregruppen kan være spesielt fordel-aktige ved fremstillingen av de tilsvarende karboksy-forbindelser. Farmasøytisk akseptable salter er foretrukket.
Salter av forbindelsen med formel (I) som brukes'i medisinen, må være både farmakologisk og farmasøytisk akseptable,
men ikke-farmasøytisk akseptable salter, og slike salter inngår derfor også i oppfinnelsen. Slike farmakologiske og farmakologisk akseptable syreaddisjonssalter innbefatter f.eks. de som er fremstilt fra de følgende syrer: saltsyre, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre, maleinsyre, salicylsyre, toluen-p-sulfonsyre, vinsyre, sitronsyre, metansulfonsyre, maursyre, malonsyre, isotioninsyre, ravsyre, naftalen-2-sulfonsyre og benzensulfonsyre. Farmasøytisk akseptable salter kan også fremstilles som alkalimetall og alkalijord-metallsalter, f.eks. natrium-, kalium- eller kalsiumsalter av karboksylsyregruppen.
En foretrukket forbindelse med formel (I) er (E)-3-(6-(3-pyrrolidin-1- (4-tolyl) prop-rlE-enyl) r2-pyridyl) -akrylsyre .
Farmakokinetiske studier som sammenlignet den relative for-delingen i hjernen og i plasmaet for en av forbindelsene med formel (I) og triprolidin, indikerte klart at i motsetning til triprolidin, så ble denne forbindelsen (forbin-deise A, se eksemplene) ikke overført til hjernen hos gnagere.
Forbindelsene med formel (I) fremstilles ifølge oppfinnelsen ved at man
a) omsetter en forbindelse med formelen:
eller en ester derav, med et amin HNI^R-j hvor R, X og R^-R4 har de ovenfor angitte betydninger, og L er en avspaltnings-gruppe; b) for fremstilling av en forbindelse med formel (I) hvor R, er -CH=CH-, omsetter en forbindelse med formelen:
hvor R2/ R3 og R^ har de ovenfor angitte betydninger, med en Wittig-reagens som er egnet for å feste sidekjeden CH=CH-COR, hvor R er som definert ovenfor. c) (i) omsetter en ester, et amid eller et karboksyl-
syresalt av en forbindelse med formelen:
med en Wittig-reagens som er egnet for å feste sidekjeden =CHCH2NR2R3, hvor X, R og R1_R4 har de ovenfor angitte betydninger; (ii) fjerner R^OH fra en forbindelse med formelen:
eller en ester eller amid deray, hvor X, R og R-^-R^ har de ovenfor angitte betydninger, og R^ er hydrogen eller C,.-acyl;
(iii) omsetter en forbindelse med formelen:
med et amin HNR2R.3» hvor X, R og R-^-^ har de ovenfor angitte betydninger, og Rg er en C^_^ acyloksygruppe;
og, om ønsket, omdanner en oppnådd forbindelse med formel (I) til en annen forbindelse med formel (I) eller til et farma-søytisk akseptabelt salt.
En forbindelse med formel (I) kan eventuelt omdannes til
en annen forbindelse med formel (I) ved hjelp av fremgangsmåter som i seg selv er kjente, f.eks. ved at man isomeri-serer en forbindelse med formel (I), reduserer en eller flere dobbeltbindinger eller deforestrer estergruppen.
a) Egnede avspaltningsgrupper L i forbindelser med formel (VI) er de som er definert av J. March, Advances in Organic
Chemistry, 2. utg., side 683 og 895, McGraw Hill, New York, 1977, f.eks. -BR, -Cl, toluensulfonat, metansulfonat, acyl-
oksy (f.eks. acetat), etc.
Denne reaksjonen vil normalt bli utført i et oppløsningsmiddel som er egnet for gjennomføring av omleiringsreaksjoner, f.eks. et polart oppløsningsmiddel, så som en C^-C^ alkanol eller et polart aprotisk oppløsningsmiddel, som DMSO ved temperaturer mellom 0 og 180°C.
Forbindelser med formel (VI) kan fremstilles ved en reaksjon mellom en ester av den tilsvarende forbindelsen hvor L er en hydroksygruppe, og en syre eller et egnet syrederivat fulgt av en fjerning av esterfunksjonen hvis dette er ønskelig. Egnede reaktanter innbefatter hydrogenhalogenider, halogenerte fosforforbindelser, så som fosforpentaklorid eller fosforoksyklorid, et egnet sulfonylklorid (også metansulfonylklorid eller p-toluensulfonylklorid), eller et syreanhydrid, så som eddiksyreanhydrid. Reaksjonen kan hensiktsmessig utføres i et egnet oppløsningsmiddel under betingelser som i seg selv er kjente, f.eks. i et ikke-protisk oppløsningsmiddel, så som en eter eller et halogenert hydro-karbon, i nærvær av en base, så som et tertiært amin,(f.eks. trietylamin) ved ikke-ekstreme temperaturer, f.eks. mellom 0 og 100°C, hensiktsmessig ved romtemperatur. Når man anvender et tertiært amin som en base, så kan et overskudd av denne også brukes som oppløsningsmidlet.
Hydroksyforbindelsene kan fremstilles ved en reaksjon mellom en forbindelse med formel (IX) og en passende Wittig-reagens som inneholder en beskyttet hydroksygruppe, f.eks.
(Rg)3P<+>=CH
Hal" hvor Rg er C1~C4 alkyl eller
fenyl, og som kan frigjøres ved at en sterk base virker pa det tilsvarende fosfoniumsaltet Hal"(Rg)3P<+>CH2CH20-
hvor Hal er klor eller brom.
Forbindelser med formel (VI) kan også fremstilles ved en omleiring av forbindelser med formel (XI). Denne omleiring kan egnet uføres i nærvær av en katalysator, f.eks. en egnet oppløselig palladiumkatalysator, så som bis-(benzonitril)-palladium (II) diklorid eller bis-(acetonitril)palladium (II)-diklorid, i et egnet oppløsningsmiddel, såsom et polart aprotisk oppløsningsmiddel, som f.eks. acetonitril, ved temperaturer mellom 20 og 120°C, mest egnet mellom 40 og 90°C.
[b)oq c) (i)] Disse reaksjonene er vanlige Wittig-reaksjoner og er analoge til de som er beskrevet i Organic Reactions,
14, 270-490 (1965) og Pure and Applied Chemistry, 9,
245-254 (1964). Reaksjonene kan egnet utføres i et vann-
fritt oppløsningsmiddel under inerte reaksjonsbetingelser, f.eks. ved hjelp av toluen, benzen, tetrahydrofuran, dioksan, glykoletere og C^-Cg alkyletere, så som etyleter, ved temperaturer mellom -80° og 100°. Wittig-reagensen vil normalt bli fremstilt ved å behandle et fosfoniumsalt med en sterk base, f.eks. en C^- C^ alkyl eller aryllitium-forbindelse så
som butyllitium, eller et metallhydrid, så som natriumhydrid i et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. av den type som er angitt ovenfor.
Wittig-reagensen i reaksjon (b) kan hensiktsmessig fremstilles ved at man reagerer en forbindelse med formelen (R^q)2P0,(CH2^d-COR, hvor R er som definert ovenfor, R^q er C^-C4 alkoksygruppe, og d er fra 1 til 6, eller en forbindelse med formelen (Rg)^-P(CH2)dCOR hvor Rg er en C^-C4 alkyl- eller fenylgruppe, og
R er som definert ovenfor, og D er 1.til 6, med sterk base,
som natriumhydrid i et egnet inert oppløsningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran eller dimetoksyetan ved en temperatur mellom 0 og 50°, fortrinnsvis ved romtemperatur.
Reaksjonen mellom Wittig-reagensen og forbindelsen med formel (VIII) kan hensiktsmessig utføres ved at forbindelsen med formel (VIII) tilsettes Wittig-reagensen ved temperaturer mellom 0 og 50°, fortrinnsvis ved romtemperatur.
Forbindelsen med formel (VIII) kan egnet fremstilles ved at man oksyderer den tilsvarende alkoholen, f.eks. ved hjelp av bariummagnat i et halogenert alkan, så som diklormetan med en ikke-ekstrem temperatur, f.eks. mellom 0 og 75°C. Alkoholen som sådan kan fremstilles ved at man reduserer den tilsvarende syren eller dens ester, f.eks. en forbindelse med formel (I) hvor R1 er(CH2)0. Denne reaksjonen kan ut-føres ved hjelp av et metallhydrid, f.eks. litium, aluminium, hydrid i et inert oppløsningsmiddel, f.eks. en eter, så som dietyleter, ved temperaturer mellom 0 og 75°C, egnet ved koking under tilbakeløp.
Wittig-reagensen i reaksjonen (c(i)) er hensiktsmessig en forbindelse med formelen (Rg)3P=CHCH2NR2R3 som kan frigjøres fra det tilsvarende fosfoniumsaltet (Rg)2P<+>CH2CH2NR2R3 Hal" hvor Hal, R2 og R^ er som definert tidligere, og Rg er en C1~C4 alky1 eller fenylgruppe, ved en reaksjon med en sterk base. Reaksjonen kan egnet utføres i et inert oppløsnings-middel , så som toluen eller tetrahydrofuran ved temperaturer mellom 0 og 5 0°, fortrinnsvis ved romtemperatur. Egnede sterke baser er en alkyl eller aryllitium-forbindelse, f.eks. butyllitium eller et metallhydrid, så som natriumhydrid. Bruken av butyllitium i toluen ved romtemperatur har man funnet er spesielt hensiktsmessig. Fosfoniumsaltene (Rg)3P+CH2CH2NR2R3 Hal" kan fremstilles ved fremgangsmåter som i seg selv er. kjente (se f .eks. GB patent nr. 11612 01) .
Forbindelser med formel (IX) hvor R-j^ er -CH=CH- (trans) kan fremstilles ved at man reagerer en forbindelse med formel (XV) med en akrylatester (XVI) i nærvær av en katalysator bestående av palladiumacetat og et triarylfosfin og et tertiært amin, så som trietylamin eller tributylamin ved
en forhøyet temperatur, f.eks. mellom 12 0 og 180°, hensiktsmessig 140 til 150°C. Reaksjonen kan utføres under et trykk for å oppnå den forønskede temperatur hvis dette er ønskelig. Eventuelt kan en; bruke et oppløsningsmiddel så som acetonitril, og reaktanteene kan oppvarmes i et lukket trykkar.
(Se f.eks. R.F. Heck et al., J. Org. Chem. 43, 2947 (1978)).
hvor R4 og R,, er som definert ovenfor, og Rg er en C^-C^ alkylgruppe.
Forbindelser med formel (IX) kan også fremstilles ved at man reagerer en forbindelse med formel (XVII): hvor R-^^ og R-^ kan være de samme eller forskjellige, og hver kan være en C^_4 alkylgruppe eller tilsammen kan nevnte grupper danne et cyklisk ketal med opptil 6 karbonatomer, med malonsyre i nærvær av en egnet base, så som pyridin eller piperidin, eller med en Wittig-reagens fremstilt ved å behandle et fosfoniumsalt (XVIII A) eller en fosfonatester (XVIII B) med en egnet base i et passende oppløsningsmiddel: hvor Hal, R, Rg, R-^q og d er som definert ovenfor. Ketonet (IX) kan så fremstilles ved syrehydrolyse av det beskyttede ketal. Dobbeltbindingen i gruppen R^ kan reduseres hvis dette er ønskelig, med hydrogen i nærvær av en katalysator, så som palladium pi trekull.
Forbindelser med formel (XVII) kan fremstilles fra forbindelser med formel (XV) ved omdannelse til et ketal ved en reaksjon med en mono- eller dihydroksyforbindelse i nærvær av en syrekatalysator, hvoretter man utfører en reaksjon med en metallalkyl-forbindelse, f.eks. butyllitium, og deretter behandle produktet med dimetylformamid. Reaksjonen bør fortrinnsvis utføres ved en temperatur under -60°C i et opp-løsningsmiddel som f.eks. toluen.
Forbindelser med formel (XV) kan så igjen fremstilles ved at man behandler en forbindelse med formel (XVIII) med en metall-alkylforbindel.se, f.eks. butyllitium, i et egnet oppløsnings-middel som toluen, og deretter utfører en reaksjon med en forbindelse med formel (XIX) hvor R^ er halogen, så som klor eller brom, og R. er som definert ovenfor. (c) (ii) Elimineringen av R-, OH fra forbindelser med formel (X) kan' hensiktsmessig oppnås ved hjelp av en sterk mineralsyre, f.eks. konsentrert svovelsyre ved en forhøyet temperatur, f.eks. mellom 100 og 200°, egnet mellom 125 og 150°.
Forbindelsene med formel (X) kan fremstilles ved at man reagerer en forbindelse med formel (XX):
med CH=CHC02R13 hvor X og R 2 til R 4 er som definert tidligere, og c02Ri3 er en ester eller en amidgruppe. Denne reaksjonen kan hensiktsmessig utføres i nærvær av en katalysator bestående av palladiumacetat og et triarylfosfin, og i nærvær av et tertiært amin, fortrinnsvis et vannoppløselig tertiært amin, f.eks. N-etylmorfolin. Forbindelsen med formel (XX) kan hensiktsmessig fremstilles ved at man reagerer en forbindelse med formel (XVIII) med en metallalkylforbind-else så som butyllitium, fulgt av en reaksjon med en forbindelse med formel (XXI): Denne reaksjonen kan hensiktsmessig utføres ved lav temperatur, f.eks. mellom -90° og -30, fortrinnsvis mellom -70 og -4 0, i et inert oppløsningsmiddel som toluen og i en inert atmosfære.
Forbindelser med formel (X) kan også fremstilles ved at man reagerer en forbindelse med formel (XXII):
med malonsyrev Denne reaksjonen kan hensiktsmessig utføres i pyridin i nærvær av en base så som piperidin, og ved en forhøyet temperatur, f.eks. mellom 50 og 100°. Forbindelser med formel (XXII) kan fremstilles ved at man reagerer 2-brom-6-(1,3-dioxolan-2-yl)pyridin eller l-brom-3-(1,3-dioxolan-2-yl)benzen med en forbindelse med formel (XXI)
som definert ovenfor, og hvis det er ønskelig, fulgt av en acylering.
F.eks. kan 2-brom-6-(1,3-dioxolan-2-yl)pyridin hensiktsmessig blandes med butyllitium i et inert oppløsningsmiddel så som toluen ved lav temperatur, f.eks. mellom -80 og -4 0, hensiktsmessig mellom -60 og -70°, i en inert atmosfære så som nitrogen, før man tilsetter forbindelsen med formel (XXI). Reaksjonen kan utføres i et inert oppløsningsmiddel så som toluen ved lav temperatur, f.eks. mellom -80 og -40°, egnet mellom -70 og - 60 i en inert atmosfære, så som nitrogen.
[c(iii)] Reaksjonen mellom en forbindelse med formel (XI) og et amin HNR2R^ kan utføres i nærvær av en palladiumkatalysator. Reaksjonen kan hensiktsmessig utføres i et polart, aprotisk oppløsningsmiddel, så som acetonitril, og ved en forhøyet temperatur, f.eks. mellom 2 0 og 100°, egnet mellom 30 og 80, og fortrinnsvis mellom 50 og 70°. Reaksjonen kan hensiktsmessig utføres på en ester av en forbindelse med formel (XI).
Forbindelser med formel (XI) kan hensiktsmessig fremstilles ved at man acylerer den tilsvarende forbindelsen når Rg er en hydroksygruppe. Denne reaksjonen kan utføres ved å bruke et passende acylanhydrid i nærvær av en base, f.eks. trietylamin. Man har funnet at man ved å brukt 4-N,N-dimetyl-aminopyridin som katalysator letter reaksjonen. Fremstillingen av hydroksyforbindelser kan egnet utføres ved at man reagerer en forbindelse med formel (IX) med en Grignard-reagens CH2=CHMg Hal, hvor Hal er et egnet halogenatom, så som brom. Denne reaksjonen kan utføres under betingelser som hensiktsmessig brukes for Grignard-reaksjoner, f.eks.
i et inert vannfritt oppløsniraingsmiddel, så som tetrahydrofuran, og kan egnet og med fordel utføres i nærvær av sinkklorid, hvorved man utvikler divinylsink som reagerer med forbindelsen med formel (IX) in situ.
Isomeriseringen av en forbindelse med formel (I)
kan egnet utføres i nærvær av et overskudd av en molar ekvivalent av en sterk syre, fortrinnsvis en sterk mineralsyre, så som svovelsyre, og ved en forhøyet temperatur, f.eks. mellom 50 og 160°, hensiktsmessig mellom 125 og 150°.
Isomere forbindelser med formel (I) kan fremstilles som bi-produkter i visse fremgangsmåter for fremstilling av andre forbindelser med formel (I)., og kan oppnås fra reaksjonsblandingen på vanlig kjent måte, f.eks. ved kromatografi eller ved teknikk som bygger på oppløselighetsforskjeller mellom de to isomerene i et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. hadde man funnet at når det er ønskelig å fremstille en forbindelse med formel (IV) som den frie syre, så er det ofte hensiktsmessig å fremstille den tilsvarende esteren og deretter forsåpe denne, f.eks. med et alkalimetallhydroksyd, så som natriumhydroksyd, i en C^-C^ alkanol, f.eks. etanol, hvorved man får fremstilt syren.
Reduksjonen av en eller to dobbeltbindinger, f.eks. reduksjonen av den dobbeltbinding som er i enden av gruppen NR^^,
Eller reduksjonen av dens dobbeltbinding i karboksy-
kjeden, kan hensiktsmessig utføres ved en hydrogenering i nærvær av en overgangsmetallkatalysator, f.eks. platina på trekull. Fremstillingen av estere eller amider fra de tilsvarende karboksylsyrer og vice versa kan utføres ved fremgangsmåter som i seg selv er kjente.
Forbindelser med formel (I) kan brukes for de samme indi-kasjoner som triprolidin, nemlig å lindre symptomer på nesetetthet som skyldes forkjølelse og varomotorisk rhinitis, og for "symptomatisk kontroll av allergiske tilstander, såsom nasal allergi, flerårlig rhinitis, urticaria, angioneurotisk ødem, allergisk øyekatarr, matallergi, reaksjoner på serum og medisiner, insektbitt og stikk samt såkalte desensitiverende reaksjoner. Forbindelsene kan også brukes i forbindelse med tilstander som reagerer overfor forbindelsenes antikløaktivitet, dette innbefatter bl.a. tilstander som allergiske dermatoser, neurodermatitisk, anogenital kløe og kløe av ikke-spesifikk opprinnelse, såsom forskjellige typer eksem, og spe-
sifikke årsaker, såsom vannkopper, lysfølsomhet og sol-brenthet. Forbindelsene med formel I kan anvendes for symptomatisk behandling av allergiske tilstander ved at man tilfører en effektiv mengde av en slik forbindelse. Forbindelsene kan videre anvendes for antagonisme over-
for endogent frigjort histamin ved at man tilfører en effektiv mengde av en slik forbindelse. Enkelte av forbindelsene med formel (I) har vist seg å være i alt vesentlig fri for sedative effekter, og har små eller ingen antichol.inergiske effekter.
Den "mengde av den aktive forbindelse som er nødvendig for bruk i ovennevnte tilstander, vil variere med den valgte forbindelse, tilførselsveien og den tilstand og den pasient som underkastes behandlingen, og dette må til syvende og sist avgjøres av legen. En egnet oral dose av den aktive forbindelse for et pattedyr vil vanligvis ligge i området fra 0,03 til 1,0 mg pr. kg kroppsvekt pr. døgn, fortrinnsvis fra 0,04 til 0,24 mg/kg. Typisk vil f.eks. en dose for en voksen pasient av forbindelsen (A) (se eksempel 1 og tabell 1 i det etterfølgende) være 0,12 mg/kg kroppsvekt/døgn.
Den forønskede daglige dose vil fortrinnsvis tilføres i form av en til seks enhetsdoser med passende mellomrom ut over døgnet etter behov. Når man bruker tre underdoser av forbindelsene med formel (I), så vil hver fortrinnsvis inneholde fra 0,014 til 0,08 mg/kg kroppsvekt, f.eks. vil en typisk under-dose av en slik forbindelse for en voksen pasient ligge mellom 1 og 2 mg, f.eks. mellom 4 eller 8 mg.
Skjønt det er mulig å tilføre en forbindelse med formel (I) alene som enkel kjemisk forbindelse, så er det foretrukket at forbindelsen tilføres i form av et farmasøytisk preparat. Forbindelsene med formel (I) benyttes i farmasøytiske preparater, både for bruk hos mennesker og dyr, og som be-fatter en forbindelse med formel (I) sammen med et eller flere farmasøytisk akseptable bærestoffer, og eventuelt andre terapeutiske ingredienser. F.eks. kan den aktive forbindelse opparbeides med et sympatomimetrisk middel, f.eks. det blodtilførselsnedsettende midlet pseudoefedrin, et hoste-middel så som kodein, et smertestillende middel, et anti-inflammatorisk middel, et antipyretisk middel eller et middel for å stimulere spytt-tilførselen. Et eller flere bærestoffer som brukes i så henseende, må være farmasøytisk akseptable idet de må være forenlig med andre ingredienser i preparatet eller i alle fall ikke skadelig for pasienten.
Preparatet innbefatter de som er egnet for oral, rektal, topikal, nasal, oftalmisk eller parenteral tilførsel (såsom subkutan, intramuskulær eller intravenøs).
Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen. Alle de angitte temperaturer er i °C.
Eksempel 1
(E)-3-(6- (3-pyrrolidin-l-(4-tolyl)prop-lE- enyl)- 2- pyridyl) akrylsyre. ( Forbindelse A). 50 ml butyllitium (1,65 molar heksan) ble under nitrogen tilsatt en rørt suspensjon av 19,5 g 2,6-dibrompyridin i 200 ml eter ved -50°. Etter 3/4 time tilsatte man en oppløsning av 10 g 4-tolunitril i 50 ml eter, og røring ble fortsatt ved -50° i 3 timer. Blandingen ble hensatt for oppvarming til -30° og så behandlet med 2 00 ml 2 molar saltsyre. Det utfelte stoff ble frafiltrert, vasket med vann og omkrystallisert fra vandig etanol. Man fikk fremstilt 12,2 g 2-brom-6-(4-toluoyl)pyridin som fargeløse nåler, smeltepunkt 97-98°.
En blanding av 200 g 2-brom-6-(4-toluoyl)pyridin, 85 ml etylenglykol og 32 g p-toluensulfonsyre og 11 ml benzen ble kokt under en Deah/Stark vannfelle inntil vannoppsamlingen ble meget langsom, (ca. 20 ml vann oppsamlet i løpet av 16 timer).
Den avkjølte oppløsningen ble helt over i isvann inneholdende 100 g natriumkarbonat under røring. Bensenlaget ble utskilt, vasket med vann og tørket ved hjelp av natriumsulfat og fordampet til ca. 50 0 ml. Avkjøling ga et første utbytte av 170 g 2-(6-brom-2-pyridyl)-2-(4-tolyl)-1,3-dioxolan (forbindelse 1), smp. 113-113°. Fortynning med petroleter ga et nytt utbytte på 24 g, smp. 109-112°. Residuet på 31 g etter fordamping ble resirkulert.
En oppløsning av 70 g av forbindelsen 1, slik den er fremstilt ovenfor, i 800 ml tørr toluen ble dråpevis i løpet av 5 timer tilsatt en rørt oppløsning av 200 ml 1,6 molar butyllitium i heksan, og 200 ml toluen ved -65 til -72° under nitrogen. Etter ytterligere 1/2 time tilsatte man 40 ml tørr dimetylformamid ved -70° i løpet av 35 minutter.
Røring ble fortsatt over natten ved -7 0 til -60°.
4 00 ml 2N saltsyre ble tilsatt, og man lot temperaturen stige til -10°. Etter 1/2 time tilsatte man ca. 90 ml 2N ammoniakk, hvorved man fikk en pH mellom 7 og 8. Toluenlaget ble utskilt, og den vandige fasen ekstrahert med eter. De samlede organiske væsker ble vasket med isvann, tørket over magnesiumsulfat og fordampet i vakuum under 50°. Man fikk fremstilt 6 3,9 g av aldehydet, 2-(6-formyl-2-pyridyl)-2-(4-tolyl)-1,3-dioksolan, (63,9 g) ved 3°, smp. 52-63°. 2,5 g av det ovennevnte aldehyd ble oppløst i 10 ml 1,2-dimetoksyetan og deretter tilsatt en oppløsning av det fos-fonatkarbanion som ble fremstilt ved hjelp av 2 g trietyl-fosfonoacetat og 0,22 g natriumhydrid i samme oppløsnings-middel. Blandingen ble rørt i 2 timer, fortynnet med 25 ml eter og behandlet med 5 ml 2-molar saltsyre. Den organiske fasen ble utskilt, vasket med vann, tørket og fordampet. Den resulterende oljen ble oppløst i 20 ml etanol inneholdende 3 ml konsentrert saltsyre og 3 ml vann. Etter oppvarming på et dampbad i 10 minutter ble oppløsningen fortynnet med isvann, gjort alkalisk med natriumbikarbonat og så ekstrahert med eter. Fordampning ga (E)-3-(6-(4-toluyl)-2-pyridyl)acrylat (forbindelse 2) som ble utkrystallisert fra cykloheksan som fargeløse plater med vekt på 1 g, smp. 108-111°. 10 ml, 1,64M butyllitium i heksan) ble under nitrogen tilsatt en rørt suspensjon av 7,2 g trifenyl-2-pyrrolidinoetylfosfoniumbromid i 75 ml tørr toluen. Etter 1/2 time ble 4,8 g av forbindelse 2 i 50 ml toluen tilsatt. Suspensjonen som i begynnelsen var organge ble dypt purpurfarget, og så langsomt gul i løpet av 2 timer ved 7 5°. Den avkjølte opp-løsningen ble fortynnet med 150 ml eter og behandlet med 50 ml 2M saltsyre. Den vandige fasen ble utskilt, vasket med eter og gjort basisk med. kaliumkarbonat og is, og så ekstrahert med eter. Den oppnådde blandingen av isomeriske estere ble fordampet og deretter oppløst i 100 ml etanol inneholdende 2 0 ml av en 1-molar natriumhydroksydoppløsning, og så partielt fordampet på et dampbad under redusert trykk i 5 minutter. Den gjenværende, vandige oppløsningen ble nøytralisert med 20 ml 0,5 molar svovelsyre og så fordampet til tørrhet. Det faste residuet ble ekstrahert med 3 x 50 ml varm isopropanol, og ekstraktene ble konsentrert inntil man fikk en begynnende utkrystallisering. Man fikk frem stilt (E)-3-(6-(3-pyrrolidino-l-(4-tolyl)prop-lE-enyl)-2-pyridyl)akrylsyre. (Forbindelse A), og denne smeltet ved 222° (dekomponering), etter omkrystallisering fra isopropanol .
Eksempel 2
3-(6-(3-pyrrolidino-l-(4-tolyl)prop-lE-enyl)-2-pyridyl) propionsyre. ( Forbindelse B).
En oppløsning av 3 g av forbindelse 2 i 100 ml alkohol inneholdende 1 g Raney-nikkel ble rørt under hydrogen ved romtemperatur og trykk inntil den beregnede mengde hydrogen var absorbert, noe som tok ca. 3/4 time. Den reduserte esteren ble gjenvunnet ved filtrering og fordampet, og så renset ved kolonnekromatografi på silisiumdioksydgel, idet man brukte petroleter som elueringsmiddel. Når denne esteren ble behandlet med en Wittig-reagens ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 1 og deretter forsåpet, fikk man en blanding av de to isomeriske syrer som så ble skilt ved fraksjon-ert utkrystallisering fra blandinger av etylacetat og petroleter-blandinger. Den mindre oppløselige E isomeren, 3-(6-(3-pyrrolidino-l-(4-tolyllprop-lE-enyl)-2-pyridyl)pro-pionsyre (forbindelse B), smeltet ved 156-157°C.
Eksempel 3 (E)-3-(6-(3-dimetylamino-l-(4-tolyl)prop-lE-enyl)-2- pyridyl) akrylsyre ( forbindelse C) .
Behandling av forbindelse 2 nevnt ovenfor, med en Wittig-reagens fremstilt fra trifenyldimetylaminoetylfosfoniumbro-mid ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 1, ga en blanding av isomeriske syrer som ble separert ved hjelp av frak-sjonert utkrystallisering fra etylacetat. Den mindre opp-løslige E-isomeren, (E)-3-(6-(3-dimetylamino-l-(4-tolyl)prop-lE-enyl)-2-pyridyl)akrylsyre (forbindelse C), ble renset ved utkrystallisering fra isopropanol, smeltepunkt 222-225°
(dekomponering).
Eksempel 4
(E)-3-(6-(3-pyrrolidino-l-(4-tolyl)prop-lE-enyl)-2-pyridyl) akrylsyre. En blanding av 56 g 2-brom-6-(4-toluoyl)pyridin, 25 ml etylakrylat, 30 ml trietylamin, 0,4 g palladium (II) acetat, 0,9 g trifenylfosfin og 50 ml acetonitril ble plassert i en autoklav og oppvarmet under røring ved 150° i 6 timer. Etter avkjøling, ble det faste produkt knust, vasket med vann og alkohol og omkrystallisert fra alkohol, hvorved man fikk 51 g av forbindelse 2 som fargeløse prismer, smeltepunkt 110-112°C. 72 g trifenyl-2-pyrrolidinoetylfosfoniumbromid ble suspendert i 750 ml tørr toluen under nitrogen, avkjølt i is og i løpet av et kvarter behandlet med 100 ml 1,6 molar butyllitium i heksan. Badet ble fjernet og røring fortsatt i 6 timer. Igjen under isavkjøling, tilsatte man i løpet av 1/2 time 48 g av forbindelse 2 fremstilt som beskrevet ovenfor, opp-løst i 500 ml tørr toluen. Blandingen ble holdt på et varmebad i 2 timer ved 75°C. Under isavkjøling tilsatte man neste dag 500 ml 2 molar saltsyre. Det vandige lag ble utskilt, vasket med eter, gjort basisk med ammoniumhydroksyd og is, og så ekstrahert med eter. Tørking og fordamping av en blanding av 46 g basiske estere. 75 ml konsentrert svovelsyre ble tilsatt, og blandingen helt over i et oljebad ved 150° og rørt i 5 minutter. Etter rask avkjøling, ble blandingen tilsatt 500 ml metanol. Etter koking under tilbakeløp i 1 time ble oppløsningen fordampet til ca. 200 ml i vakuum, helt over i et overskudd av is og gjort basisk med ammoniumhydroksyd. Ekstraksjon med eter, tørking av de vaskede ekstrakter og fordamping av 39 g av en mørk olje. 750 ml etanol og 150 ml 1 molar natriumhydroksydoppløsning ble tilsatt, og blandingen holdt på et varmebad under redusert trykk for å fjerne alkoholene så raskt som mulig. Den gjenværende vandige oppløsningen ble tilsatt 150 ml 0,5 molar svovelsyre,
og denne nøytrale oppløsningen ble fordampet til tørrhet i vakuum. Det faste stoff ble ekstrahert med 4 x 200 ml varm isopropanol. Delvis fordampning og avkjøling av 19 g (E)-3-(6-(3-pyrrolidino-l-(4-tolyl)prop-lE-enyl)-2-pyridyl)akryl-syre, smeltepunkt 220-222° (dekomponering).
Eksempel 5.
(E)-3-(6-(3-pyrrolidino-l-(4-tolyllprop-lE-enyl)-2- pyridyl) akrylsyre.
En oppløsning av 91 g 2-brom-6-(1,3-dioksolan-2-yl)pyridin i 50 mo toluen ble under nitrogen tilsatt en rørt blanding av 260 ml 1,6 molar butyllitium og 1,1 liter toluen mellom -6 0 og -70°. Etter 2 timer tilsatte man ved -70° en oppløsning av l-pyrrolidino-3-(4-tolyl)propan-3-on (fremstilt av 85 g av det tilsvarende hydroklorid og tørket) i 200 ml toluen,
og blandingen ble rørt i 3 timer ved nevnte temperatur. Den ble så hensatt for oppvarming til -2 0° og behandlet med 510 ml 2 molar saltsyre. Det utskilte, vandige lag ble vasket med eter, gjort basisk med 10 molar natriumhydroksydoppløs-
ning ved 0° og så ekstrahert med toluen. Fordamping av de tørkede ekstrakter ga 120 g av en olje. Denne ble oppløst i 2 00 ml 2 molar saltsyre og holdt på et dampbad i 1/2 time. Oppløsningen ble så avkjølt, gjort basisk og produktet igjen isolert, noe som ga 115 g 2-(l-hydroksy-3-pyrrolidino-l-(4-tolyl)propyl)pyridin-6-aldehyd som en olje. Dette urene aldehydet ble oppløst i 133 ml pyridin og omsatt med 58 g maleonsyre i nærvær av 2 ml piperidin, og så kokt ved til-bakeløp i 1 time. Etter fordampning i vakuum ble residuet oppløst i mindre volum iseddik, fortynnet med 2 liter vann og hensatt ved 0° for utkrystallisering. Det faste produkt ble foresteret med etanol og svovelsyre, hvorved man fikk metyl-(E)-3-(6-(l-hydroksy-3-pyrrolidino-l-(4-tolyl)propyl)-2-pyridyl)akrylat som en mørk olje (27 g). En liten prøve ble utkrystallisert fra petroleter som fargeløse prismer med et smeltepunkt fra 75 til 77°. En blanding av 25 g av den urene esteren og 50 ml konsentrert svovelsyre ble holdt på et oljebad ved 160° i 20 minutter. Fornyet isolering og forsåpning ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 5, ga (E)-3-(6-(3-pyrrolid ino-1-(4-tolyl)prop-lE-enyl)-2-pyr idy1)-akrylsyre som hvite krystaller, smeltepunkt 218-219° (dekom-poering). En ytterligere omkrystallisering fra isopropanol hevet smeltepunktet til 222-223°.
Eksempel 6.
6- (3-pyrrolidino-l - (4-tolyl)prop-lE-enyl)_-pyridin-2- karboksylsyre.
En oppløsning av 7 g av forbindelse 1 i 8 0 ml tørr toluen ble ved -60° dråpevis under nitrogen tilsatt en rørt oppløsning av 20 ml 1,6 molar butyllitium i heksan. Etter 3 timer ved denne temperatur tilsatte man 25 g fast karbondioksyd. Blandingen ble oppvarmet til 10°, behandlet med 2 0 ml 2 molar saltsyre, og man frafiltrerte en mindre mengde faststoff (3). Toluenlaget ble utskilt og konsentrert, hvorved man fikk
7 g av en olje. Denne ble oppvarmet på dampbadet i 10 minutter sammen med 10 ml 6 molar saltsyre, inneholdende tilstrek-kelig alkohol til å gi en klar oppløsning. Avkjøling og fortynning med vann ga et gummiaktig, fast stoff, som ble utkrystallisert fra vann som fargeløse nåler, smeltepunkt 151-153°.(Behandling av det faste stoff 3 med saltsyre gir ytterligere 0,9 g av den samme forbindelsen). Forestering av denne syren med etanol/svovelsyre, gir etter vanlig fremgangsmåte og opparbeiding, 2,8 g etyl-6-(4-toloyl)-pyridin-2-kar-boksylat (forbindelse 4) som en fargeløs olje som langsomt utkrystalliserer seg.
Behandling av forbindelse 4 med en Wittig reagens fremstilt fra trifenyl-2-pyrrolidinoetylfosfoniumbromid ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 1, ga etter forsåpning, en blanding av 2 geometriske isomerer som ble skilt ved ekstraksjon med varm etylacetat. Den uoppløselige E-isomeren (tittelforbindelsen) smeltet ved 200-202° etter utkrystallisering fra isopropanol. Avkjøling av etylacetatoppløsningen fra eksempel 3 førte til utkrystallisering av mer oppløslige Z( isomerer, smeltepunkt 187-189°.
Eksempel 7. (E)-3-(6-pyrrolidino-l-(4-trifluormetylfenyl)prop-lE- enyl)- 2- pyridyl)- akrylsyre.
2-brom-6-(4-trifluormetylbenzoyl)pyridin, smeltepunkt 66-68° (fremstilt fra 2,6-dibrompyridin og 4-trifluormetylbenzoni-tril ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 1) ble ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 4 omdannet til (E)-etyl-3-/6-(4-trifluormetylbenzoyl)-2-pyridyl/akrylat, smeltepunkt 129-132°. Ytterligere behandling med Wittig reagens ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 1, ga etter forsåpning og utkrystallisering fra isopropanol, (E)-3-(6-(3-pyrrolidino)-(4-trifluormetylfenyl)prop-1 E-enyl)-2-pyridyl)-akrylsyre, smeltepunkt 223-225° (dekomponering. Eksempel 8 (E)-2-(6-(3-pyrrolidino-l-(4-metoksyfenyl)prop-lE-enyl) - 2- pyridyl) akrylsyre.
4-metoksybenzonitril ble ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 7 omdannet til 2-brom-6-(4-metoksybenzoyl)pyridin, smeltepunkt 116-118°, og ytterligere til (E)-etyl-3-(6-(4-metoksybenzoyl)-2-pyridyl)akrylat, smeltepunkt 99-100° og videre til (E)-3(6-(3-pyrrolidino-l-(4-metoksyfenyl)prop-lE-enyl)-2-pyridyl)akrylsyre, som dannet fargeløst krystaller fra isopropanol, smeltepunkt 231-2 32° (dekomponering).
Eksempel 9.
(E)-3(6-(1-fenyl-3-pyrrolidjno prop-lE-enyl)-2-pyridyl) akrylsyre.
Ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 7 ble benzonitril omsatt med 2,6-dibrompyridin hvorved man fikk 2-brom-6-benzoylpyridin, smeltepunkt 56-62°, som ved ytterligere be-arbeiding ga (E)-etyl 3-(6-benzoyl-2-pyridyl)akrylat, smeltepunkt 34-36°. Behandling med Wittig reagens ga så (E)3-(6-(l-fenyl-3-pyrrolidinoprop-lE-enyl)-2-pyridyl)akrylsyre som dannet hvite prismer fra etylacetat, smeltepunkt 180-182°
(dekomponering).
Eksempel 10. (E)-3-(6-(3-pyrrolidino-l-(4-tolyl)prop-lE-enyl)-2- pyridyl)- akrylamid oksalat.
En oppløsning av 1,75 g av forbindelse A (fra eksempel 1) i 15 ml tørr diklormetan inneholdende 0,31 g N-metylmorfolin ble avkjølt til -20° og behandlet med 0,45 g isobutylklor-format. Etter 2 minutter førte man langsomt inn en strøm av ammoniakkgass i 10 minutter. Blandingen ble rørt ved 0° i 1 time, og så behandlet med 10 ml vann. Den organiske fasen ble utskilt, vasket med vann, tørket og fordampet til tørr-het. Behandling av 1,4 g av residuet med 0,3 g oxalsyre i isopropanol, ga tittelforbindelsen som fargeløse krystaller, smeltepunkt 198-199° (dekomponering).
Eksempel 11.
Etyl (E)-3-(6-(3-pyrrolidino-l-(4-tolyl)prop-lE-enyl)- 2- pyridyl) akrylat oxalat.
En oppløsning av 0,5 g av forbindelse A (fra eksempel 1),
i 25 ml etanol inneholdende 0,5 ml svovelsyre,ble koke under tilbakeløp i 2,5 time og så raskt fordampet til 2 0 ml i i vakuum. Oppløsningen ble behandlet med is og et overskudd av ammoniakkoppløsning og så ekstrahert med eter. Tilsetning av 0,13 g oxalsyre i 5 ml etanol til den tørkede eteroppløs-ningen ga et bunnfall av oxalatsaltet, som så ble utkrystallisert fra etylacetat som hvite prismer, smeltepunkt 115-156°.
Eksempel 12. (E)-3-(6-(1-(4-klorfenyl)-3-pyrrolidinoprop-lE-enyl) - 2- pyridyl) - akrylsyre .
Ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 5 ble 1-(4-klorfe-nyl)-3-pyrrolidinopropan-l-on omdannet til tittelforbindelsen
som dannet hvite krystaller fra isopropanol, smeltepunkt 218-220°.
i
Eksempel 13.
3-(6-(3-pyrrolidino-1-(4-tolyl)prop-lE-enyl\-2-pyridyl ) prop- 2E- enamido- eddiksyre.
i
En oppløsning av 1,44 g isobutylformiat i 5 ml tørr diklormetan ble tilsatt en rørt og avkjølt (-25°) oppløsning av 3,85 g av forbindelse A i 30 ml diklormetan innholdende 1,1 g N-metylmorfolin. Etter 2 minutter tilsatte man en oppløs-ning av 1,25 g glycinmetylesterhydroklorid og 1 g N-metylmorfolin i 25 ml diklormetan. Blandingen ble holdt på 0°
i 1 time, så behandlet med 12 ml, 2 molar kaliumbikarbonat-oppløsning. Den organiske fasen ble skilt ut, vasket med
vann, tørket og fordampet. Man fikk fremstilt en oljeaktig ester som ble forsåpet, og den resulterende syren ble utkrystallisert fra vandig isopropanol. Tittelforbindelsen dannet fargeløse prismer, smeltepunkt 257-258° (dekomponering) .
Eksempel 14.
(E)-3-(3-pyrrolidino-l-(4-tolyl)prop-l-enyl)-benzosyre.
En rørt og avkjølt suspensjon av 17,6 g trifenyl-2-pyrrolidinoetylfosfoniumbromid i 96 ml tetrahydrofuran ble tilsatt en oppløsning av 28 ml 1,6 molar butyllitium i porsjoner, mens temperaturen ble holdt på 0°. Etter ytterligere 30 minutter tilsatte man dråpevis ved 0° en oppløsning av 3-metoksykarbonyl-4'-metylbenzofenon (Smith, J. Amer. Chem. Soc, 1921, 43, 1921) (10,16 g) i 50 ml tetrahydrofuran, og blandingen ble hensatt for oppvarming til romtemperatur og så holdt på 55° i 18 timer. Mesteparten av tetrahydrofuranet ble fordampet i vakuum, hvoretter man tilsatte vann og fortynnet saltsyre, og blandingen ble vasket med eter. Den klare, vandige oppløsningen ble gjort basisk med 2 normal natriumkarbonatoppløsning, og den utfelte oljen ble ekstrahert med eter. Rensing ved kromatografi på en kolonne av silisiumdioksyd med kloroform-metanol (50:1) som et elueringsmiddel, ga 9,8 g av en blanding av (E)- og (Z)-formene av metyl 3-(3-pyrrolidino-l-(4-tolyl)prop-l-enyl)benzoat som et blekt-gult fast stoff.
En oppløsning av 1,34 g en den forannevnte ester i 8 ml etanol og i 3 ml 2 normal natriumhydroksydoppløsning ble røtt ved romtemperatur i 3 timer. Etter tilsetning av 3
ml 2 normal saltsyre, ble oppløsningen fordampet til tørrhet. Residuet ble ekstrahert over i 2 x 20 ml kokende etanol, hvorved man fikk et uoppløslig residum som ble vasket med vann, og dette ga 300 mg (Z)-3-(3-pyrrolidino-l-(4-tolyl)-prop-l-enyl)benzosyre som ble utkrystallisert fra metanol
som fargeløse nåler, smeltepunkt 238-240° (dekomponering)
(hydroklorid, smeltepunkt 205-207°). Etanolekstraktet ble fordampet til tørrhet, og residuet ble krystallisert fra metanol, hvorved man fikk 285 mg fargeløse prismer, smeltepunkt 210-215° (dekomponering) av (E)-3-(3-pyrrolidino-l-(4-tolyl)-prop-l-enyl)-benzysyre (hydroklorid, smeltepunkt 180-182°). Ytterligere mengder av de individuelle isomerer ble oppnådd ved passende omkrystallisering av residuet fra filtratet.
Eksempel 15. (E)-3-(3-pyrrolidino-l-(4-tolyl)prop-l-enyl)-kanelsyre.
En rørt suspensjon av 330 mg litiumaluminiumhydrid i 62 ml eter ble tilsatt metyl 3-(3-pyrrolidino-l-(4-tolyl)prop-l-enyl) benzoat, (blanding av (E) og (Z)-isomerer) (eksempel 14), og blandingen ble kokt under tilbakeløp i 6 timer.
0,33 ml vann ble tilsatt, hvoretter man tilsatte 0,33 ml 15% natriumhydroksyd oppløsning og til slutt 1 ml vann, hvoretter det faste stoff ble frafiltrert og vasket med eter. Eterfiltratet ble fordampet, hvorved man fikk 4,1
g av en olje som ble avkjølt i en oppløsning av en blanding av eter og lett petroleter (kokepunkt 4 0-60°), hvorved man fikk utfelt l,43g krystaller. Disse ble omkrystallisert fra samme petroleter, hvorved man som fargeløse nåler fikk ren (E)-3-(3-pyrrolidino-l-(4-tolyl)prop-l-enyl)benzylalko-hol, smeltepunkt-?96-96°. Eter-pretroleterfiltratet ble fordampet, og residuet ble skilt ved hjelp av høytrykksvæske-kromatografi (silisiumdioksyd, diklormetan: metanol: trietylamin 98,5:1,25:0.25), hvorved man fikk mer av den ovennevnte (E)-isomeren og dessuten et (Z)-3-(3-pyrrolidino-l-(4-tolyl)prop-l-enyl)benzylalkohol som dannet fargeløse prismer, smeltepunkt 67-69° fra lett petroleter (kokepunkt 60-80°).
Til en rørt oppløsning av 1,1 g av den ovennevnte (E)-3-(3-pyrrolidino-l-(4-tolyl)-prop-l-enyl)-benzylalkoholen i 75 ml diklormetan, tilsatte man bariummanganat (Firouzabadi og Ghaderi, Tetrahedron Letters, 1978, side 839), og blandingen ble holdt ved 4 0° i 7 timer og så hensatt ved romtemperatur i 16 timer. Det faste produkt ble frafiltrert, og filtratet ble fordampet, hvorved man fikk et råprodukt på 1,9 g av (E)-3-(3-pyrrolidino-l-(4-tolyl)prop-l-enyl)-benzaldehyd som ikke ble ytterligere renset. En rørt suspensjon av 107 mg natriumhydrid i 80% olje og 3,7 ml 1,2-dimetoksyetan ble tilsatt 74 0 ml dietyl metoksykarbonyl-mstylfosfonat i 3,7 ml 1,2-dimetoksyetan. Etter 15 minutters røring tilsatte man dråpevis en oppløsning av 1,09 g av ovennevnte (E)-aldehyd i 3,7 ml 1,2-dimetoksyetan, og blandingen ble rørt i 18 timer ved romtemperatur. Etter tilsetning av vann og surgjøring med fortynnet saltsyre, ble suspensjonen vasket med eter, og den klare, vandige oppløsning ble gjort basisk med natriumkarbonatoppløsning og den utfelte olje ekstrahert over i eter. Den vaskede og tørkede eteroppløsningen ble fordampet, hvorved man fikk 800 mg fast stoff som ble oppløst i etanol og kokt under tilbake-løp med Grignard reagens P (200 mg) i 1 time. Oppløsnings-midlet ble fordampet, vann og eter ble tilsatt, og etereks-traktet ble vasket, tørket og fordampet, hvorved man fikk 620 mg metyl (E)-3-((E)-3-pyrrolidino-l-(4-tolyl)-prop-l-enyl ) kanelsyre , smeltepunkt 102-107°.
620 mg av esteren ble oppløst i 7 ml etanol, tilsatt 2,85
ml 2 normal natriumhydroksydoppløsning, og blandingen ble
rørt i 4 timer ved romtemperatur. 2,85 ml 2 normal saltsyre ble tilsatt igjen, og oppløsningen ble fordampet til tørrhet. Residuet ble ekstrahert med etanol, hvoretter ekstraktet ble fordampet, noe som ga 6 00 mg produkt som ble omkrystallisert fra vandig isopropanol, hvorved man fikk lyse brune plater, smeltepunkt 190° (dekomponering) av (E)-3-((E)-3-pyrrolidino-1-(4-tolyl)prop-l-enyl)kanelsyre. Forbindelsen dannet et hydroklorid med smeltepunkt på 240-245° (dekomponering).
Eksempel 16.
4-( 3- pyrrolidino- l-( 4- tolyl) prop- l- enyl) benzosyre.
Under de betingelser som er beskrevet i eksempel 14, ble 4-metoksykarbonyl-4<1->metylbenzofenon (Smith, J. Amer. Chem. Soc., 1921, 43, 1921) omsatt med fosforan fremstilt av trifenyl-2-pyrrolidinoetylfosfoniumbromid, hvorved man fikk en blanding av (E) og (Z)-formene av metyl 4-(3-pyrrolidino-l-(4-tolyl)prop-l-enyl) benzoat. Etter en hydrolyse som beskrevet i eksempel 14, kunne man skille blandingen av syre ved utkrystallisering fra etanol, hvorved man fikk (E)-4-(3-pyrrolidino-l-(4-tolyl)prop-l-enyl) benzosyre som farge-løse prismer, smeltepunkt 235-240° (dekomponering) (hydroklorid, smeltepunkt 250° (dekomponering)), og (Z)-4-(3-pyrrolidino-l-(4-tolyl)prop-l-enyl)benzosyre som fargeløse nåler, smeltepunkt 245-250° (dekomponering) (hydroklorid, smeltepunkt over 260° (langsom dekomponering).
Eksempel 17.
4-( 3- pyrrolidino- l-( 4- tolyl) prop- l- enyl) kanelsyre.
En blanding av 4-brom-4'-metylbenzofenon (Slottmae-kers, Roosen og Verhulst', Bull. Soc. Chim. Belges. , 1962, 71, 446) (6,9 g), 2,65 g etylakrylat, 100 ml palladium (II) acetat, 225 mg trifenylfosfin og 2,65 g trietylamin i 20 ml acetonitril, ble oppvarmet i en autoklav av rustfritt stål under en nitrogen atmosfære ved 155° i 5 timer. Etter av-kjøling, ble vann tilsatt, og bunnfallet omkrystallisert fra metanol, hvorved man fikk 2,5 g av fargeløse, tynne plater, smeltepunkt 105,5-106,5°, av etyl 4-toluoylcinnamat. 2,45 g ytterligere utbytte av samme forbindelse ble isolert ved å fordampe moderluten og rense residuet kromatografisk oppløst i diklormetan på en kolonne av silisiumdioksyd-gel.
Reaksjon av 5,9 av foran nevnte keton med fosforan avledet av 8,8 g trifenyl-2-pyrrolidinoetylfosfoniumbromid under de betingelser som er beskrevet i eksempel 14, ga en uren blanding av (E)- og (Z)-formene av etyl 4-(3-pyrrolidino-l-(4-tolyl)prop-l-enyl)cinnamat (4,3 g).
Oppløsningen av ovennevnte esterblanding i 43 ml etanol og 20 ml 2 normal natriumhydroksydoppløsning ble rørt ved romtemperatur i 4 timer. Etter nøytralisering med 2 0 ml 2 normal saltsyre, ble oppløsningen fordampet til tørrhet, og residuet ble kokt med etanol. Etter fjerning av uoppløse-lig natriumklorid, ble filtratet avkjølt, og man fikk 1,1 g krystaller av (E)-4-((Z)-3-pyrrolidino-l-(4-tolyl)prop-l-enyl ) kanel syre , som så ble omkrystallisert fra metanol som fargeløse prismer, smeltepunkt 225-230°, (dekomponering)
(hydroklorid, smeltepunkt ca. 250° (dekomponering)). Etanol-moderluten ble fordampet, og residuet kromatografert på en kolonne av silisiumdioksyd . i klorof orm-metariol (1:1), hvorved man fikk 1,1 g ren (E)-4-((Z)-3-pyrrolidino-l-(4-tolyl)-prop-l-enyl)kanelsyre som ble omkrystallisert fra metanol som fargeløse prismatiske nåler, smeltepunkt 210-220° (dekomponering) , (hydroklorid, smeltepunkt 230-235° (dekomponering) ) .
Eksempel 18.
3- ( 3- pyrrolidino- l - ( 4- metoksyf enyl) prop- l- enyl- kanelsyre.
Ved hjelp av den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 17, ble 3-brom-4'-metoksybenzofenon (Allen, Schumann, Day og Van Campen, J. Amer. Chem. Soc, 1958, 80, 591) (14,6 g) reagert med 5,3 g etylakrylat, hvorved man fikk etyl 3-(4-metoksybenzoyl)cinnamat, sme ltepunkt 71-71,5W (5,6 g).
3,1 g av det foran nevnte keton ble reagert med fosforanet fremstilt fra trifenyl 2-pyrrolidinoetylfosfoniumbromid (4,4 g) under de betingelser som er beskrevet i eksempel 14, hvorved man fikk 4,3 g av en blanding av (E)- og (Z)-formene av etyl 3-(3-pyrrolidino-l-(4-metoksyfenyl)prop-l-enyl )cinnamat (4,3 g).
Den urene esterblandingen ble hydrolysert med en vandig eta-nolisk natriumhydroksydoppløsning som beskrevet i eksempel 14, hvorved man fikk de blandede karboksylsyrer. Blandingen ble skilt ved gjentatte utkrystalliseringer fra etanol eller en blanding av etanol og eter, hvorved man fikk (E)-3-((Z)-3-pyrrolidino-l-(4-metoksyfenyl)prop-l-enyl)kanelsyre som små, fargeløse prismer, smeltepunkt 215-220° (dekomponering) og (E)-3-((E)-3-pyrrolidino-l-(4-metoksyfenyljprop-l-enyl)-kanelsyre som fargeløse nåler, smeltepunkt 220-225° (dekomponering) .
Eksempel 19.
3-(3-pyrrolidino-l-(4-klorfenyl)prop-l-enyl)kanelsyre.
3-brom-4'-klorbenzofenon (smeltepunkt 118-119°; fremstilt fra 3-brombenzoylklorid og et overskudd av klorbenzen i nærvær av aluminiumklorid ved hjelp av en fremgangsmåte som er beskrevet av Smith (J.Amer. Chem. Soc, 1921, 43, 1921) (5,9
g) og 2,1 g etylakrylat, ble reagert under de betingelser som er beskrevet i eksempel 17, hvorved man fikk 4,1 g
etyl 3-(4-klorbenzoyl)cinnamat, smeltepunkt 98-99,5°. 2,1 g av dette keton ble behandlet med fosforanet avledet av 2,9 g trifenyl-2-pyrrolidinoetylfosfoniumbromid ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 14, noe som ga en blanding av (E)-og (Z)-formene av etyl 3-(3-pyrrolidino-l-(4-klorfenyl)prop-l-enyl) cinnamat.
Esterblandingen ble hydrolysert ved å bruke en vandig eta-nolisk natriumhydroksydoppløsning som beskrevet i eksempel 14. 1,5 g av den resulterende blanding av karboksylsyrer ble skilt på en kolonne av silisiumdioksyd i en blanding av kloroform og metanol (1:1), hvorved man fikk (E)-3-((Z)-3-pyrrolidino-l- (4-klorf enyl ) prop-l-enyl ) kanelsyre , smeltepunkt 178-181° og (E)-3-((E)-3-pyrrolidino-l-(4-klorfenyl)prop-l-enyl)-kanelsyre, smeltepunkt 193-195°.
Eksempel 20.
3-(3-dimetylamino)-1-(4-tolyl)prop-l-enyl)kanel-
syre. ( Forbindelse D)
Ved hjelp av de fremgangsmåter som er beskrevet i eksempel
17, ble 3-brom-4'-metyl benzofenon (Ipatieff og Friedman, J.Amer.Chem.Soc., 1939, 61, 684) omdannet til etyl 3-(4-toluoyl)cinnamat, smeltepunkt 86-87°, og deretter til en blanding av (E)- og (Z)-isomerene av etyl 3-(3-dimetylamino-1-(4-tolyl)prop-l-enyl)cinnamat. Hydrolyse av denne esterblandingen og en separasjon av blandingen av karboksylsyrer ved hjelp av utkrystallisering, ga (E)-3-((E)-3-dimetyl-amino-l- (4-tolyl ) prop-l-enyl ) kanelsyre, smeltepunkt 2 0 0-
205°, og (E)-3-((Z)-3-dimetylamino-l-(4-tolyl)prop-l-enyl)-kanelsyre, smeltepunkt 200-205°.
Eksempel 21.
3-(3-(3-pyrrolidino-l-(4-tolyl)prop-l-enyl)fenyl)-propionsyre.
3,0 g etyl 3-(4-toluoyl) kanelsyreester (eksempel 20) i en oppløs-ning av 90 ml etylacetat ble ristet med hydrogen i nærvær av en Raney nikkel-katalysator inntil man hadde fått absorbert noe mer enn 1 molar ekvivalent hydrogen. Etter frafil-trering av katalysatoren, ble residuet oppløst i 200 ml diklormetan, hvoretter man tilsatte 14 g bariummanganat og blandingen ble rørt ved 50° i 2 timer. Den filtrerte oppløs-ningen ble fordampet, hvorved man fikk ren etyl 3-(3-(4-toluoyl)-fenyl)propionat som en gul olje. (En del av produktet ble hydrolysert med fortynnet, vandig alkoholisk natriumhydroksyd, hvorved man fikk den tilsvarende karboksylsyren, smeltepunkt 137-138°).
Ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 17, ble den foran nevnte keton-esteren omdannet via en blanding av isomerer av etyl 3-(3-(3-pyrrolidino-l-(4-tolyl)-prop-l-enyl)fenyl)-propionat, til (E)-3-(3-(3-pyrrolidino-l-(4-tolyl)prop-1-enyl)fenyl)-propionsyre, smeltepunkt 138-140°, og (Z)-3-(3-(3-pyrrolidino-l-(4-tolyl)prop-l-enyl)fenyl)pro pionsyre, som ikke ble isolert i en ren form.
Eksempel 22. (E)-3-(6-(3-pyrrolidino-l-(4-tolyl)prop-lE-enyl)-2- pyridyl) akrylsyre.
En oppløsning av vinylmagnesiumbromid ble fremstilt under nitrogen av 5,9 g vinylbromid og 1,5 g magnesiumspon i 50
ml tetrahydrofuran. Den isavkjølte oppløsningen ble under røring tilsatt 3,74 g vannfritt sinkklorid, og'blandingen ble rørt under nitrogen i 2 timer ved eller under romtemperatur. Oppløsningen ble så hellet av hovedmengden av uoppløslig organiske stoffer og gradvis, under isavkjøling, tilsatt en rørt suspensjon av 7,38 g ketoesteren i 50 ml THF. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 44 timer, og da var reaksjonen nesten fullstendig. Under avkjøling tilsatte man gradvis 50 ml 2 normal saltsyre, hvoretter blandingen ble helt over i 45 0 ml vann, og produktet ekstrahert med 60 0 ml eter, hvoretter dette ekstrakt ble vasket med 3 x 250 ml vann og 100 ml saltoppløsning, og så tørket. Filtrering og fjerning av opp-løsningsmidlet i vakuum ga 8,7 g etyl-(E)-3-(6-/1-(4-tolyl)-l-hyd-roksy-prop-2-enyl/-2-pyridyl) akrylat som en blekt brun olje som inneholdt noe gjenværende tetrahydrofuran.
En rørt oppløsning av 8,0 g av ovennevnte karbinol i 30 ml trietylamin ble tilsatt 0,8 g 4-N,N-dimetylaminopyridin, og deretter 8 ml eddiksyre, og blandingen ble rørt ved romtemperatur over natten. Ytterligere 4 ml eddiksyreanhydrid ble tilsatt, og blandingen ble rørt over natten igjen, og da var reaksjonen i alt vesentlig fullstendig. Under isavkjøling tilsatte man 30 ml etanol og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 30 minutter. Etter konsentrasjon i vakuum, ble residuet oppløst i 250 ml eter, og denne oppløsningen ble så vasket med 50 ml vann, 2 x 50 ml mettet natriumbikarbonatopp-løsning, 50 ml vann og 40 ml saltoppløsning, og så tørket.
Filtrering og fjerning av oppløsningsmidlet i vakuum ga
8,4 g av et mørkt rødt, gummi aktig produkt. Dette råprodukt ble så renset ved tørrkolonnekromatografi, idet man brukte 250 g silisiumdioksyd, og eluerte med heksan/eter (3:2). Sammenslåing av passende fraksjoner og konsentrasjon i vakuum ga et produkt som så ble behandlet med heksan og avkjølt, noe som ga 2,86 g etyl-(E)-3-6-(1-(4-tolyl)-1-acetoksy-prop-2-enyl)-2-pyridyl akrylat som et kremfarget, fast stoff, (utbytte 31%), smeltepunkt 99°. En prøve ble omkrystallisert fra heksan og ga hvite krystaller med et smeltepunkt på 100°.
1,82 5 g av ovennevnte acetat ble oppløst i 15 ml acetonitril og man tilsatte 60 mg tetrakis trifenylfosfin palladium fulgt avv 25 mg trifenylfosfin, og så 0,5 ml pyrrolidin. Blandingen ble oppvarmet til 6 0-6 5° under nitrogen, og røring i 2 timer. Etter avkjøling, ble blandingen helt over i 100 ml vann, og surgjort ved tilsetningl|av 20 ml 2 normal saltsyre,
og så ekstrahert med 50 ml-: eter .«pr Det vandige lag ble så nøy-tralisert ved a tilsette et svakt overskudd av vandig ammoniakk, og produktet ble ekstrahert med 100 ml eter, hvorpå ekstraktet ble vasket med 50 ml eter og 2 5 ml saltoppløsning og så tørket. Filtrering og konsentrasjon i vakuum ga et blekt brukt, viskøst, gummiaktig produkt, (l,85g, 98%),
som var en blanding av steroisomerene (E,E:EZ=58 :42). av etyl-3- (6- (3-pyrrolidino-l- (4-tolyl)prop-l-enyl).-2-pyridyl) - akrylat.
Dette produkt ble blandet med 5 ml 95% vekt/vekt svovelsyre og holdt på 130-135° under røring i 1 time. Den resulterende oppløsningen ble avkjølt og helt over i 50 ml etanol,
og oppløsningen kokt under tilbakeløp i 1 time. Volumet ble så redusert til ca. halvparten ved konsentrasjon i vakuum, hvoretter man tilsatte 100 ml vann og nøytraliserte oppløs-ningen ved å tilsette svakt overskudd av vandig ammoniakk. Produktet ble ekstrahert over 100 ml eter, hvorpå ekstraktet ble vasket med 50 ml vann og tørket. Filtrering og kon-
sentrasjon i vakuum, ga 1,17 g (63% utbytte) av en rød gummi som i alt vesentlig var E,E-isomeren av etyl-(E)-3-(6-(3-pyrrolidino-1-(4-tolyl)prop-lE-enyl)-2-pyridyl)akrylat.
0,75 g av ovennevnte E,E-ester ble hydrolisert på vanlig måte ved oppløsning i 15 ml etanol og tilsatt 1 ml 3 normal vandig natriumhydroksyd, hvoretter man fjernet alkoholen ved roterende fordampning i vakuum. Det avkjølte residum ble tilsatt 3 ml 1 normal vandig svovelsyre, og blandingen ble konsentrert til tørrhet i vakuum. Det tørkede residuet ble ekstrahert med 3 x 4 ml varm isopropanol, og det totale ekstrakt avkjølt i et kjøleskap, noe som ga 112 mg av et hvitt, fast produkt som ble utkrystallisert fra 6 ml isopropanol, hvorved man fikk 42 mg av krystaller av tittelforbindelsen.
Eksempel 23.
Isomerisering av etyl(E)-(6-/3-pyrrolidino-l-(4-tolyl) prop- l- Z- enyl/- 2- pyridyl)- akrylat.
13,9 g av den ovennevnte esteren ble blandet med 90% vekt/ vekt svovelsyre (28 ml), og blandingen holdt på 130° i 3 timer. Etter avkjøling, ble den gradvis helt over i 300 ml etanol under avkjøling. Oppløsningen ble så oppvarmet og kokt under tilbakeløp i 1 time, og så konsentrert til ca.
1/3 av sitt opprinnelige volum i vakuum, qg så hélt over i et overskudd av knust is. Vandig ammoniakk ble tilsatt for å frigjøre den frie basen som ble ekstrahert over i 5 00 ml eter, hvoretter ekstraktet ble vasket med 2 x 25 0 ml vann og 100 ml mettet natriumkloridoppløsning, og så tørket. Filtrering og konsentrasjon i vakuum ga et rødt, fast produkt (11,9 g, 85%), som besto av en blanding av 50 ml acetonitril, og en avkjøling i kjøleskap et nesten hvitt, fast stoff som ble frafiltrert og vasket med litt kald acetonitril. 7,5 g av dette materiale var i alt vesentlig ren E,E-isomer.
Eksempel 24. (E)-3-(6-(3-pyrrolidino-l-(4-tolyl)prop-lE-enyl)-2- pyridyl) akrylsyre.
En oppløsning av 52,14 g 2,6-dibrompyridin i toluen ble av-kjølt til -50°, og ble under røring og under nitrogen tilsatt 130 ml 1,7 molar oppløsning av n-butyl litium i heksan, idet man holdt temperaturen på -50° under tilsetningen. Etter røring ved nevnte temperatur i 2 timer, tilsatte man en opp-løsning av 3-pyrrolidino-l-(4-tolyl)-propan-l-on (fremstilt fra 50,72 g av det tilsvarende hydroklorid, og så tørket azeotroper) i 150 ml toluen ved -50°. Reaksjonsblandingen ble rørt ved -15° i 1 1/2 og så oppvarmet til -30 og holdt på denne temperatur i 1 1/2 time. Man tilsatte 300 ml 2-normal saltsyre, og deretter 800 ml vann. Det utskilte, vandige lag ble vasket med eter og gjort basisk med 2 normal natriumhydroksydoppløsning. Det faste stoff ble frafiltrert og tørket og to ganger utkrystallisert fra SVM, hvorved man fikk 43,0 g 1-(4-tolyl)-1-(2-(6-brom)-pyridyl)-3-pyrrolidino-1-propanol som hvite krystaller med smeltepunkt på 124°. 43 g av ovennevnte karbinol, 12,61 g etylakrylat, 0,518 g palladiumacetat, 1,55 g trifenylfosfin og 14 0 ml N-etylmorfolin ble blandet og holdt på 145° i 5 timer under røring. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen helt over i 800 ml vann, og produktet ble ekstrahert med petroleter (60-80°). Ekstraktene ble vasket med vann, tørket og konsentrert i vakuum, hvorved man fikk 41,6 g etyl (E)-3-(6-/1-(4-tolyl)-l-hydroksy-3-pyrrolidino-propyl-2-pyridyl) akrylat som et rødt gummiaktig produkt.
25,39 g av den ovennevnte karbinolesteren ble blandet med 50 ml 90% vekt/vekt svovelsyre, og blandingen ble rørt ved 135° i 3 timer. Den avkjølte blandingen ble helt over i 7 60 ml etanol og så kokt under tilbakeløp i 1 1/2 time. Den ble så konsentrert i ca. 1/3 av sitt volum i vakuum,
og så helt over i 1 liter is. Etter avkjøling, ble oppløs-
ningen nøytralisert ved å tilsette et svakt overskudd av vandig ammoniakk, og produktet ble ekstrahert med eter. Ekstraktene, ble vasket med vann, tørket og konsentrert i vakuum, hvorved man fikk 21,1 g av et rødt, fast stoff,
som besto av en blanding av stereoisomerene(E,E: E,Z=80.20) etyl(e)-3-(3-(6-/3-pyrrolidino-l-(4-tolyl)prop-lE,Z-enyl/- 2-pyridyl)akrylat.
15 g av den ovennevnte esterblandingen ble oppløst i 250
ml etanol, og man tilsatte 60 ml 1 normal, vandig natriumhydroksyd. Alkoholen ble så fjernet ved roterende fordampning i vakuum. Residuet ble nøytralisert ved å tilsette 6 0 ml 1 normal, vandig svovelsyre, hvoretter blandingen ble tørket ved konsentrasjon i vakuum. Residuet ble ekstrahert med 3 x 95 ml varm isopropanol, og de samlede ekstrakter avkjølt. Det resulterende krystallinske bunnfall ble frafiltrert og tørket til 4,57 g av tittelforbindelsen. Et nytt utbytte på 0,625 g ble oppnådd ved konsentrasjon av moderluten. De samlede utbytter ble utkrystallisert fra isopropanol.
Eksempel 25.
6-(6-(3-pyrrolidino-l-(4-tolyl)prop-lZ-enyl) -2-pyridyl) hex- 5E- ensyre
12,8 g 4-karboksybutyltrifenylfosfoniumbromid ble under nitrogen tilsatt en rørt oppløsning av dimesylnatrium fremstilt fra 30 ml dimetylsulfoksyd og 2,8 g av en 50% oljesuspensjon av natriumhydrid. Etter 5 minutter tilsatte men 9,9 g 2-(6-formyl-2-pyridyl)-2-(4-tolyl)-l,3-dioxolan i 20 ml tetrahydrofuran, og blandingen ble rørt ved 4 5° i 2,5 time. Den avkjølte blandingen ble fortynnet med 100 ml vann, vasket.med eter, surgjort med saltsyre og is, og så ekstrahert med kloroform. Ekstraktene ble vasket med vann, tørket og fordampet til tørrhet. 20 g av den gjenværende oljen ble oppvarmet i 100 ml etanol, inneholdende 50 ml 2 normal saltsyre i 40 minutter. Det urene syreproduktet ble gjenvunnet
ved fordampning, og ble så foresteret med metanol og svovel-
syre, hvoretter esteren ble renset ved destillasjon, koke-
punkt 200-210° 0,2 mm. Behandling av denne esteren med Wittig-reagens ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 1,
ga en blanding av syrer, hvorfra man isolerte tittelforbind-
elsen ved utkrystallisering fra etylacetat, og produktet ble oppnådd i form av prismer med et smeltepunkt på 118-121°.
Eksempel 26.
6-(3-dimetylamino-l-(4-metylfenyl)propyl)-2-pyridin karboksyl syre .
En rørt suspensjon av 50 g 2,6-dibrompyridin i 500 ml tørr
eter under nitrogen ved -7 0°, ble i løpet av 1 1/2 time dråpevis tilsatt en oppløsning av 145 ml n-butyllitium, 1,5
molar i hexan. Blandingen ble kort oppvarmet til -60° og så
igjen avkjølt til -70°. En oppløsning av 26 ml p-tolualdehyd i 200 ml eter ble dråpevis tilsatt, og reaksjonsblandingen ble så hensatt for oppvarming til romtemperatur og så helt over i 1 liter 2,5 normal saltsyre. Det vandige lag ble ut-
skilt og ekstrahert med 3 porsjoner eter. De samlede ekstrak-
ter ble tørket over magnesiumsulfat og så konsentrert, hvor-
ved man fikk 55,2 g av et fast residum som ble omkrystallisert fra etylacetat-hexan (1:1), hvorved man fikk 41,1 g av a-(6-brom-2-pyridy.l) -4-metyl-benzylalkohol som hvite krystaller, smeltepunkt 79,5-80°.
NMR (80 MHz, CDC13) 62,32 (S,34), 4,32 (br s, 1H), 5,70
(br s, 1H), 7,05-7,57 (m, 7H) Analyse Beregnet for C13H12BrNO: N, 56,13; H, 4,35; N, 5,04;
Br, 28,73.
Funnet: C, 56,15; H, 4,36; N, 5,00, Br, 28,63.
En oppløsning av 41 g av a-(6-brom-2-pyridyl)-4-metylbenzyl-
alkohol i 200 ml metylenklorid ble tilsatt en suspensjon av 53 g pyridinium klorkromat i 2 00 ml metylenklorid. Bland-
ingen ble rørt ved romtemperatur i 6 timer, hvoretter man til-
satte 500 ml eter. Oppløsningsmidlet ble helt av, og residuet vasket med 4 ytterligere porsjoner av 150 ml eter.
De samlede eteroppløsninger ble ført gjennom 500 g Florisil, og så konsentrert til 37,7 g fast produkt som ble omkrystallisert fra absolutt etanol, noe som ga 32,1 g 2-brom-6-(4-metylbenzoyl)pyridin, smeltepunkt 95.96°.
NMR (80 MHz, CDCl3) 62,43 (S, 3H), 7,23-8,10 (m, 7H).
Analyse Beregnet for C13<H>1Q<B>rNO; C, 56,54, H, 3,65; N, 5,07;
Br, 28,94.
Funnet: C, 56,52, H; 3,70; N, 5,03; Br, 28,97.
En oppløsning av 71 ml 1,55 molar n-butyllitium i hexan ble
i løpet av 1 time dråpevis tilsatt en rørt suspensjon av 45,1 g (2-dimetylaminoetyl)trifenylfosfoniumbromid i 500 ml tørr tetrahydrofuran under nitrogen. Etter ytterligere 1 time ved romtemperatur, tilsatte man dråpevis en oppløsning av 30 g 2-brom-6-(4-metylbenzoyl)pyridin i 300 ml tetrahydrofuran. Blandingen ble kokt under tilbakeløp i 2,5 time og så avkjølt til romtemperatur, og deretter helt over i 1 liter vann. Eterlaget ble skilt ut, og den vandige fase ekstrahert med 2 ytterligere porsjoner eter. Eterlagene ble slått sammen, tørket over magnesiumsulfat og fordampet, hvorved man fikk en olje som ble behandlet med 500 ml hexan. Hexanen ble hellet av, og fordampet, hvorved man fikk en blanding av det isomeriske Z- og E-alkener i forhold på
ca. 55:45//Z:E. Isomerene ble skilt ved såkal preparativ tynnsjiktkromatografi (Waters Prep 500) på silisiumdioksyd-gel med 95:5/metylenklorid:metanol. (Z)-3-(6-brom-2-pyridyl)-N,N-dimetyl-3-(4-metylfenyl)allylamin:Rf (silisiumdioksyd-gel, metanol) 0,37; NMR (60 MHz, CDC13) 6 2,23 (S, 6H), 2,28 (S,3H), 3,11 (d, 2H), 6,20 (t, 1H), 6,95-7,5 (m, 7H). (E)-3-(6-brom-2-pyridyl)-N,N-dimetyl-3-(4-metylfenyl)allylamin; Rf (silisiumdioksydgel, metanol) 0,53; NMR (60 MHz, CDCl-j)
2,23 (S,6H), 2,39(S,3H), 2,96 (d, 2H), 6,70-7,33-(m, 8H). E-isomeren ble så igjen kromatografert (silisiumdioksydgel etylacetat, Prep 500), hvorved man fikk en prøve med et
smeltepunkt på 65-66°.
Analyse Beregnet for C17Hl<gB>rN2: C, 61,63; H, 5,78; N, 8,46;
Br, 24,13.
Funnet: C, 61,64; H, 5,82; N, 8,42; Br, 24.12.
En oppløsning av 4,48 g E-3-(6-brom-2-pyridyl)-N,N-dimetyl-3-(4-metylfenyl)allylamin i 150 ml absolutt etanol, ble hydrogenert over 10% platinisert trekull i løpet av 7 døgn. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom Celit, og fersk
katalysator tilsatt 4 ganger under reduksjonen. Da utgangs-materialet var forbrukt (tynnsjiktkromatografi), ble oppløs—
ningen filtrert og konsentrert, noe som ga 3,8 g olje som ble kromatografert (silisiumdioksydgel, metanol), hvorved man fikk 0,86 g 2-bromr6-(3-dimetylamino-l-(4-metylfenyl)-propyl)pyridin, tynnsjiktskromatografi, R^ 0,25 (silisiumdioksydgel, metanol).
NMR (80 MHz, CDC13) 62,05-2,45 (m, 13H), innbefatter 2,18
(S. 6H) og 2,30 (S, 3H), 4,15 (br m, 1H), 7,03-750 (m, 7H).
Analyse Beregnet for C17H21<B>rN2: C, 6,126; H, 6,35; N, 8,41;
Br, 23,98.
Funnet: C, 61,37; H, 6,37; N, 8,38; Br, 23,84.
':.En-. o.ppl'ø'sh'ing ^etv^l, 0 ;ml .;1> 7^'itholar; n-butyllitium-.i ■ héxan ble dråpevis under røring tilsatt en kald (-70°) oppløsning av 0, 537 g 2-brom-6-(3-dimetyl-am-ino-l-' (4-metylfenyl) propyl) -
pyridin i 15 ml tørr tetrahydrofuran under nitrogen. Etter 15 minutter, ble/gassformet kårbondioksyd boblet.gjennom opp-løsningen i flere minutter.' Reaksjonsblandingen ble hensatt for oppvarming til; romtemp.er-a.tur,. hvoretter opplø5sn\ingsmidlet , ble fjernet i vakuum.' : Residuet ble oppløst i 16,1 ml 0,1 nor-
mal saltsyre, og oppløsningen ble fordampet til tørrhet. 6-(3-dimetylamino-l-(4-metylfenyl)propyl)-2-pyridin karbok-
syl syren ble isolert som monohydratet, etter kromatografi på et tykt lag av silisiumdioksydgel: TLC R^ 0,34 (silisium-
dioksyd, metanol).
NMR (80 MHz, CDC13): 62,10-3,0 (m, 13H) ,
Inkluderer 2,30 (S, 3H) og 2,77 IS, 6H), 4,47 (br m, 1H), 4,6-5,2 (br, utbyttbar), 6,80-8,20 (m, 7H) .
Analyse Beregnet for C18H22<N>2°2<*H>2°<:C>' 68'33* H' 7'65?
N, 8,85.
Funnet: C, 68,16; H, 7,65; N, 8,82.
Eksempel 27.
6-(1-(4-klorfenyl)-3-dimetylaminopropyl)-2-pyridin karboksylsyre.
En rørt oppløsning av 100 g 2,6-dibrompyridin i 1 liter tørr eter under nitrogen ved -7 0° ble dråpevis i løpet av 2 timer tilsatt en oppløsning av 27 0 ml 1,7 molar n-butyllitium i hexan.
Etter 1/2 time tilsatte man i løpet av 1 time en oppløsning av 65 g p-klorbenzaldehyd i 500 ml tørr eter. Reaksjonsblandingen ble hensatt for oppvarming til 0° og så helt over i 1 liter 4 normal vandig saltsyre. Eterlaget ble utskilt, og det vandige lag ekstrahert med 2 porsjoner 300 ml eter. De samlede eterlag ble vasket med 50 0 ml vann, tørket over natriumsulfat og konsentrert til en sirup. Dette råproduk-tet ble kromatografert på silisiumdioksydgel (Waters Pres 500) med metylenklorid, hvorved man fikk 93,8 g a-(6-brom-2-pyridyl)-4-klorbenzylalkohol (93,8 g), smeltepunkt 64,5-65°; TLC R^ (silisiumdioksydgel, 1:1 hexan-etylacetat) 0,56.
NMR (80 MHz, CDC13) 6 4,39 (d, 1H), 5,71 (d, 1H), 7,04-7,51 7H) .
Analyse Beregnet for C^HgBrClNO: C, 48,27; H, 3,04; N, 4,69.
Funnet: C, 48,32; H, 3,05; N, 4,67.
88 g benzhydrol ble oppløst i 400 ml metylenklorid og tilsatt en rørt suspensjon av 12 0 g pyridium klorkromat i 500 ml metylenklorid. Etter 22 timer ble oppløsningsmidlet hellet av, og den resulterende suspensjon ble vasket med 4 250 ml porsjoner av eter. De samlede organiske lag ble filtrert gjennom 500 g Florisil og fordampet. Man fikk et luftig, fast residum på 78,6 g, og dette ble omkrystallisert fra hexan og metylenklorid, noe som ga 71,8 g 2-brom-6-(4-klorbenzoyl)pyridin (71,8), smeltepunkt 83,5-84°. TLC Rf (silisiumdioksydgel, 4:1/Hexan:etylacetat) 0,48.
NMR (80 MHz, CDC13) 6 7,26 8,16 (m, 7H).
Analyse Beregnet for C12H7BrClNO: C, 48,60; H, 4,72; N, 2,38;
Br, 26,95.
Funnet: C, 48,70; H, 4,68; N, 2,44; Cl, 11,92;
Br, 26,87.
En oppløsning av 60 ml n-butyllitium, 1,55 molar i hexan
b,e dråpevis i løpet av 3/4 time tilsatt en rørt suspensjon av 38,1 g (2-dimetylaminoetyl)trifenylfosfoniumbromid i 500 ml tørr tetrahydrofuran under nitrogen. Etter ytterligere 1 time ved romtemperatur, tilsatte man dråpevis en opp-løsning av 27,3 g 2-brom-6-(4-klorbenzoyl)-pyridin i 200 ml tørr tetrahydrofuran. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 0 minutter og så kokt under tilbakeløp i 80 minutter, avkjølt til romtemperatur og helt over i 500 ml vann. Eterlaget ble utskilt, og dan vandige fasen ekstrahert med 3 ytterligere porsjoner eter. Eterlagene ble slått sammen, vasket en gang med vann, og så tørket over magnesiumsulfat og fordampet, noe som ga en olje som ble behandlet med 500 ml hexan. Hexanlaget ble hellet av, og konsentrert til en råblanding av isomeriske Z- og E-alkener som ble skilt ved kromatografi (Waters prep 500) på silisiumdioksydgel med 95:5/metylenklorid:metanol (E, 7,53 g; Z, 15,19 g). De in— dividuelle isomerer ble så kromatografert om igjen på silisiumdioksydgel med etylacetat (Z)-2-brom-6-(1-(4-klor-fenyl)-3-dimetylaminoallyl)pyridin, smeltepunkt 56-62°,
på silisiumdioksydgel (metanol).
NMR (80 MHz, CDC13) 6 2,25 (S, 6H), 3,11 (d, 2H), 6,26 (t, 1H), 7,04-7,64 (m, 7H),
Analyse Beregnet for C16HlgBrClN2: C, 54,64; H, 7,97;
N, 4,59; C, 10.08;
Br, 22,73.
Funnet: C, 54,71, H, 7,99; N, 4,56; Cl, 10,07;
Br, 22,69. (E)-2-brom-6-(1-(4-klorfenyl)-3-dimetylaminoallyl)pyridin, smeltepunkt 69,70°; hadde Ro 0,52 på silidiumdioksydgel,
(metanol).
NMR (80 MHz, CDCl-^) 6 2,22 (S, 6H) , 2,94 (d, 2H) , 6,76 (dd, 1H), 7,02-7,45 (m, 7H).
Analyse Beregnet for C16H16BrClN2: C, 54,64; H, 7,96;
N, 4,59; Cl, 10,08; Br, 22,73.
Funnet: C, 54,55; H, 7,99; N, 4,56; Cl, 10,10;
Br, 22 ,78.
En oppløsning av 1,1 g av (Z)-alkenet i 7 ml tørr tetrahydrofuran ble rørt under nitrogen ved -7 0° og så dråpevis i lø-pet av et kvarter tilsatt en oppløsning av 2,0 ml 1,5 molar n-butyllitium i hexan. Etter ytterligere et kvarter ved -70° ble oppløsningen behandlet med gassformet karbondioksyd og så oppvarmet til romtemperatur, hvoretter oppløsnings-midlet ble fjernet i vakuum. Residuet ble oppløst i 10 ml vann, og etter tilsetning av 3,1 ml 1 normal gassformet saltsyre, ble oppløsningsmidlet fjernet under redusert trykk. Kromatografi av residuet (Waters pres 500), silisiumdoksydgel, 3:1/metylenklorid:metanol) ga (Z)-6-(l-(4-klorfenyl)-3-dimetylaminoallyl)pyridin-2-karboksylsyre;
TLC R^ 0,26 (silisiumdioksydgel, 3:l/metylenklorid_metanol).
NMR (60 MHz, CDC13) 6 2,83 (S, 6H), 3,64 (d, 2H), 6,08 (t, 1H), 7,0-8,3 (m, 7H), 8,9 (br, utbyttbar).
0,30 g av denne forbindelsen ble redusert i 150 ml etanol over 10% platinisert trekull, 1,9 g i 72 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering gjennom en filterkake av Celitt, hvoretter filtratet ble fordampet til tørrhet under
redusert trykk. Residuet ble kromatografert på silisiumdioksydgel (Waters prep 500) i metanol (produkt TLC Rf = 0,32
på silisiumdioksydgel i metanol), og produktet ble ytterligere renset ved revers fasekromatografi (C^g, 55:45/metanol: vann). Dette ga 0,14 g 6-(1-(4-klorfenyl)-3-dimetylamino-propyl)-2-pyridin karboksylsyre som dihydratet (K^-31 på
C-j^g med 55: 45/metanol: vann) .
NMR (80 MHZ, CDC13) & 2,30-2,70 (m, 2H), 2,85 (S, 6H) ligger over 2,70-3,15 (m, 2H), 3,83 (br, utbyttbart), 4,40 (br t, 1H), 6,90-7,45 (m, 5H), 7,68 (dd, 1H), 8,13 (d, 1H).
Analyse Beregnet for C17H19C1N202•2H20: C, 57,64; H, 6,53;
N, 7,89; Cl, 9,99.
Funnet: C, 57,68; H, 6,52; N, 7,86; Cl, 10,10.
Eksempel 28.
6-(1-(4-klorfenyl)-3-dimetylaminopropyl)-2-pyridin karboksylsyre.
Katalyttisk hydrogenering av enten E- eller Z-2-brom-6-(1-(4-klorfenyl)-3-dimetylaminoallyl)pyridin (vide supra), eller en blanding av Z og E isomerer, over 10% platinisert trekull, bir 2-brom-6-(1-(4-klorfenyl)-3-dimetylaminopropyl)-pyridin. Fremgangsmåten som er beskrevet i det det etter-følgende er typisk.
En oppløsning av E-bromolefinen (2,0 g i 150 ml absolutt etanol) ble rørt under hydrogen med 0,86 g 10% Pt/C i 48 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom Celitt,
og reduksjonen ble fortsatt med 0,67 g frisk katalysator i ytterligere 96 timer. Filtrering gjennom Celitt og konsentrasjon under redusert trykk, ga en olje som ble kromatografert på silisiumdioksydgel (Waters prep 500), med 3:l/metanol:metylenklorid. Dette ga 0,66 g 2-brom-6-(1-(4-klorfenyl)-3-dimetylaminopropyl)pyridin som en olje: TLC R^ 0,22 (silisiumdioksydgel, metanol).
NMR (80 MHz, CDCl3) 6 2,18 (S, 10H), 4,09 (br m, 1H), 7,0-7,0-7,5 (m, 7H).
Analyse Beregnet for C-^H^gBrClN,,: C, 54,33; H, 5,13;
N, 7,92; Br, 22,60; Cl, 10,02.
Funnet: C, 54,22; H, 5,17; N, 7,89; Br, 22,51;
Cl, 9,99.
0,25 g av bromidet ble oppløst i 500 ml tørr tetrahydrofuran og avkjølt til -70 under nitrogen. En oppløsning av 0,42
ml, 1,7 molar, n-butyllitium i hexan ble tilsatt i løpet av 10 minutter, og røring fortsatt i et kvarter ved -7 0°. Gassformet karbondioksyd ble boblet gjennom oppløsningen, og reaksjonsblandingen hensatt for oppvarming ved romtemperatur, hvoretter oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble oppløst i 7,1 ml, 0,1 normal, vandig saltsyre, og oppløsningen ble så fordampet til tørrhet i vakuum. Det gjenværende skum ble kromatografert på silisiumdoksydgel (Waters prep 500), hvorved man fikk 0,08 g av karboksylsyren, TLC Rf 0,24 (silisiumdioksydgel, metanol), K<1> = 3,1 på Clg
i 55:45/metanol:vann.
Eksempel 29.
(E)-6-(l-(4-klorfenyl)-3-dimetylaminopropyl)-2-pyridylakrylsyre.
En kald (-70°) oppløsning av 1,44 g 2-brom-6-(1-(4-klorfenyl)-3-dimetylaminopropyl)pyridin under nitrogen i 50 ml tørr tetrahydrofuran ble under røring tilsatt 2,4 ml n-butyllitium (1,7 molar i hexan). Etter ytterligere 5 minutter ved -70°, tilsatte man 1,5 ml dimetylformamid dråpevis i løpet av 2 minutter. Oppløsningen ble oppvarmet og så tilsatt 5 ml vann. Oppløsningsmidlene ble fjernet under redusert trykk, og residuet oppløst i 50 ml metylenklorid. Oppløsningen ble så ekstrahert med 3 x 25 ml vann, tørket over natriumsulfat og konsentrert, hvorved man fikk et råprodukt av 6-(l-(4-klorfenyl)-3-dimetylaminopropyl) 2-pyridin karboksaldehyd (formyl proton 10,05, 60 MHz, CDCl3) som ble kromatografert ved hjelp av revers fase (C^g, Waters prep 500, 60:40/acetonitril: vann K^" 6,3 (CI,o0; 70: 30/acetonitril: vann) .
Reaksjonen mellom aldehydet og natriumsaltet (fra natriumhydrid) av trietylfosfonacetat i tørr toluen under nitrogen, fulgt av en produktisolering ved eterekstraksjon, ga et råprodukt av etyl 6-(1-(4-(klorfenyl-3-dimetylaminopropyl)-2-pyridylakrylat (K<1> = 8,3 på C10 med 70_30/acetonitril: vann), NMR (80 MHz, CDCl3) 1,32 (t, 3H), 2,15 (m, 10H),
4,25 (m, 3H), 6,75-7,80 (m, 9H). Esteren ble hydrolysert med 4 ekvivalente natriumhydroksyd i vanlig metanol. Reaksjonsblandingen ble så nøytralisert med 1 normal vandig saltsyre, og oppløsningsmidlene fjernet under redusert trykk. Residuet ble behandlet med metanol, filtrert, hvorpå meta-nolen ble fjernet i vakuum, og man fikk et råprodukt av syren. Revers fasekromatografi (C±g/ 40:60/metanol:vann), ga (E)-6-(1-(4-klorfenyl)-3-dimetylaminopropyl)-2-pyridyl-akrylsyre (K<1> = 5,7 på Clg med 30:70/metanol:vann), TLC Rf 0,40 (silisiumdioksydgel, metanol).
NMR (80 MHz, CDC13) 6 2,40 (S, 6H), ligger over 2,0-3,0 (m, 4H), 3,97 (br t, 1H), 6,65-7,70 (m, 9H), 11,5 (br s, utbyttbar) .
E ksempel 30
a) Etyl (E)-3-(6-(3-acetoksy-l-(4-tolyl)prop-lE-enyl)- 2- pyridyl) akrylat.
En blanding av 1,0 g (E)-3-(6-(1-acetoksy-l-(4-tolyl)-prop-2-enyl)-2-pyridyl)akrylat og 5 0 mg bis(benzonitril) palladium (II) klorid ble oppløst i 25 ml acetonitril og oppvarmet og kokt under tilbakeløp i nitrogen i 24 timer. Konsentrasjon i vakuum ga en mørkerød olje bestående av en blanding av de steroisomeriske acetater. Tørrkolonnekromatografi av denne blandingen på 50 g silisiumdioksyd og eluering med hexan/eter (1:1) cg oppsamling av fraksjonene, ga delvis separasjon av isomerene. Fra en fraksjon fikk man utskilt blekt gule nåler av E,E-iscmeren av tittelforbindelsen (0,16 g), smeltepunkt 96-97°C. En ytterligere mengde 0,14
g ble oppnådd fra andre fraksjoner ved konsentrasjon og behandling med hexan. Begge prøver ble identifisert ved tynnsjiktkromatografi, i.r. og n.m.r. spektra som E.E-isomeren av tittelforbindelsen. b) Etyl (E)-3-(6-(3-pyrrolidin-l-(4-tolyl)prop-IE-enyl)- 2- pyridyl) akrylat.
En blanding av 182 mg av ovennevnte E,E-acetat, 6 mg tetra-kistrifenylfosfinpalladium (0), 2,5 mg trifenylfosfin og 0,05 ml pyrrolidin ble oppløst i 2,5 ml acetonitril, og det hele ble holdt på 75°C under nitrogen i 6 timer. Etter avkjøling ble blandingen helt over i 25 ml vann, og surgjort ved tilsetning av 5 ml 2 normal, vandig saltsyre. Uoppløse-lige stoffer bestående av uomsatt acetat ble ekstrahert med 15 ml eter, og etter tørking og konsentrasjon i vakuum ga dette ekstraktet 100 mg utvunnet acetat. Det vandige lag ble så nøytralisert ved å tilsette vandig ammoniakk og ekstrahert med 20 ml eter, hvoretter ekstraktet ble vasket med 10 ml vann og 5 ml mettet natriumkloridoppløsning, og så tørket. Konsentrasjon i vakuum ga E,E-isomeren av tittelforbindelsen som en langsomt utkrystalliserende olje med en vekt på 50 ml, som etter behandling med petroleter (40/ 60°) ga 2 6 mg av et hvitt, fast stoff. Dette ble identifisert ved tynnsjiktkromatografi og i.r., og NMR spektra som E,E-isomeren av tittelforbindelsen.
Antihistaminaktivitet.
A. In vitro antihistaminaktivitet: Lengdemuskelen ble isolert fra intakt ileum hos marsvin (Hartley, hanndyr 250-400
g), og plassert i et organbad under en spenning på 300 mg. Etter 1 times equilibrering, fikk man fremstilt kumulative
konsentrasjonsreaksjonskurver (Van Rossum, J,M,. Arch. Int.
Phramacodyn. Ther. 143, 299-330, 1963) overfor histamin. Etter vasking ble vevet inkubert i 1 time med prøveforbind-elsen, og man fikk frembragt en ny histaminkonsentrasjons-reaksjonskurve. Den forskyvning til høyre man fikk for agonistkonsentrasjons-reaksjonskurven som var frembragt av antagonistene, ble brukt for å konstruere skiltdiagram, (Arunlakshana, O. og Schild, H.O., Br. J. Pharmacol: 14, 48-59, 1959) . Regresjon av Log (dr-1) på Log/B/, hvor dr er en ekviaktiv reaksjon på nærvær og fravær av antagonisten og /B/ er den molare konsentrasjon av antanonisten, gjør det mulig å beregne pA2, dvs. den negative logaritmen for den konsentrasjon av antagonisten som forskyver kontroll-histamin-konsentrasjonsreaksjonskurven 2 ganger til høyre.
TABELL 1.
Resultat av in vitro antihistaminprøvene.
RXC0R X ~N^] R4PA2
Forb. A (E)-2-CH=CHCO_H N CH, 8,6
(eks. 1) <1><3>
Forb. B -2CH,CHoC0oH N " CH, 9,2
(eks 2)
<2>) (E)-2-CH=CH.C02H N " Cl 9,0 (E)-2-CH=CHC02Et N " CH3 7,7
(E)-2-CH=CHCONH2 N " CH3 8,49 (E)-2-CH=CHC02H N " OCH3 8,94 (E)-2-CH=CHC02H N " CF3 10,4 (E)-2-CH=CHCONCH2C02H N " CH3 6,9
-2-C02H CH " CH3 8,1
Forb. C (E)-2-CH=CHC02H N NMe2 CH3 8,2
(eks. <3>) -2-C02H CH3 8,9
Forb. D (E)-2-CH=CHC09H CH NI CH, 8,8
(eks. 20) Triprolidin 9,7
B. In vivo antihistaminaktivitet: Marsvin (Hartley, hanndyr, 300-350 g) ble fastet i 20 timer og så dosert p.o. eller i.p. med prøveforbindelsen. En time etter til-førselen så ble marsvinet på individuell basis plassert i et klart plastkammer som ble mettet og kontinuerlig gasset med 0,25% histamin fra en aeorosolforstøvningsbeholder. Marsvinene ble undersøkt for tegn til histaminanafylakse, (så som hosting, nysing, sterke bevegelser av buken, cyano-ser eller tap av opprettstilling). Under prøvebetingelsene kolaberte kontrolldyrene i et middel i løpet av 33 sekunder. EDj-q verdiene for beskyttelse mot histamin ble beregnet med såkalt beskyttelsesanalyse. I denne prøven vil de angitte ED^q verdiene indikere at ved en spesiell dose, så var 50% av dyrene fullstendig beskyttet mot histaminekspo-neringen i det angitte tidsrom (1 time etter doseringen). Fullstendig beskyttelse ble definert som ingen histaminsymp-tomer i løpet av 6 minutter i aerosolkammeret (ca. 10 ganger kolapstiden for kontrolldyrene).
TABELL 2 ,
Resultater av antihistaminprøver.
I tillegg til disse resultatene, fant man at forbindelsen A kunne gi meget langvarig antihistaminaktivitet (f.eks. er 11 mg/kg p.o. ED^q verdien for 24 timers beskyttelse).
C. Hjerneplasmafordeling
To grupper av åtte rotter mottok hver 2 mg/kg i.v. bolusdoser av- triprolidin eller forbindelse A. Fire rotter fra hver gruppe ble avlivet ved 1,5 min. og 15 min. etter dosering, og blod og hjernemateriale ble oppsamlet fra alle dyrene. Nivåene av legemiddel i hjernemateriale og plasma ble bestemt etter opp-løsningsmiddelekstråksjon av de biologiske prøvene. Resultatene er gitt i nedenstående tabell 3.
De uheldige sedative bivirkningene til kjente antihistaminmidler slik som triprolidin resulterer fra det faktum at disse forbindelsene lett trenger inn i hjernen og således påvirker sentralnervesystemet (CNS). I motsetning til dette trenger forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen, inn i hjernen bare i en viss begrenset grad og viser således ingen åpenbare CNS-effekter etter administra-sjon. Den grad i hvilken en forbindelse trenger inn i hjernen, kan bestemmes ved å måle konsentrasjonen av den aktuelle forbindelsen i plasmaet og hjernevevet; forholdet mellom disse målinger viser hvor lett en forbindelse trenger inn i hjernen. Resultatene som er angitt i tabell 3, viser at hjerne/plasma-forholdet for forbindelse A er over 100 ganger lavere enn for triprolidin, hvilket indikerer at forbindelse
A vil utvise ubetydelig CNS-bivirkninger slik som sedativ virkning. Dette funn har blitt bekreftet i kliniske for-
søk som har blitt utført med forbindelse A, som nylig har blitt godkjent av en rekke regulerende myndigheter.
Claims (2)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med formelen:
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor R er en hydroksy-, C^_4n-alkoksy-, amino- eller en aminoeddiksyre-gruppe; R^ er en C^_7n-alkylen eller C^^-alkenylengruppe eller en enkeltbinding; R2 og R^ er like eller forskjellige, og hver er en C-^^-alkylgruppe, eller kan sammen med nitrogenatomet danne en pyrrolidin- eller piperidinring; R^ er hydrogen, halogen, C1_4~alkoksy, C^^-alkyl eller trifluormetyl;
X er N= eller -CH=; og -R-^OR sitter i 2- eller 3-stilling i forhold til X,
karakterisert vea at man
omsetter en forbindelse med formelen:
eller en ester derav, med et amin HNR^^ hvor R, x og R-^-R^ har de ovenfor angitte betydninger, og L er en av-spaltningsgruppe; b) for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor f^ er -CH=CH-, omsetter en forbindelse med formelen:
hvor R^, R-j og R^ har de ovenfor angitte betydninger,
med en Wittig-reagens som er egnet for å feste sidekjeden OH=CH-COR, hvor R er som definert ovenfor, c) (i) omsetter en ester, et amid eller et karboksyl-syresalt av en forbindelse med formelen:
med en Wittig-reagens som er egnet for å feste sidekjeden =CHCH2NR2R3, hvor X, R og R1~R4 har de ovenfor angitte betydninger; (ii) fjerner R^OH fra en forbindelse med formelen:
eller en ester eller amid derav, hvor X, R og R^-R^ har de ovenfor angitte betydninger, og R^ er hydrogen eller C^_4~acyl; (iii) omsetter en forbindelse med formelen:
med et amin HNR R3, hvor X, R og ^-£4 nar de ovenfor angitte betydninger, og Rg er en acyloksygruppe;
og, om ønsket, omdanner en oppnådd forbindelse med formel (I) til en annen forbindelse med formel (I) eller til et farmasøy-tisk akseptabelt salt.
2. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av (E)-3-(6-(3-pyrrolidino-l-(4-tolyl)-prop-lE-enyl)-2-pyridyl)akrylsyre, eller et salt derav, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
NO874330A NO172341C (no) | 1982-02-04 | 1987-10-16 | Triprolidin-mellomprodukter |
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB8203261 | 1982-02-04 | ||
GB8229705 | 1982-10-18 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO830368L NO830368L (no) | 1983-08-05 |
NO162556B true NO162556B (no) | 1989-10-09 |
NO162556C NO162556C (no) | 1990-01-17 |
Family
ID=26281898
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO830368A NO162556C (no) | 1982-02-04 | 1983-02-03 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyridylfenyl- og difenylforbindelser. |
NO874330A NO172341C (no) | 1982-02-04 | 1987-10-16 | Triprolidin-mellomprodukter |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO874330A NO172341C (no) | 1982-02-04 | 1987-10-16 | Triprolidin-mellomprodukter |
Country Status (32)
Country | Link |
---|---|
EP (2) | EP0249950B1 (no) |
JP (2) | JPS6479153A (no) |
KR (6) | KR880001466B1 (no) |
AT (2) | ATE64596T1 (no) |
AU (1) | AU555083B2 (no) |
BG (6) | BG41821A3 (no) |
CA (2) | CA1249830A (no) |
CS (1) | CS235306B2 (no) |
CY (1) | CY1627A (no) |
DD (1) | DD209446A5 (no) |
DE (2) | DE3382321D1 (no) |
DK (1) | DK164662C (no) |
ES (6) | ES8403872A1 (no) |
FI (1) | FI82450C (no) |
GB (1) | GB2114565B (no) |
GR (1) | GR77407B (no) |
HK (1) | HK25892A (no) |
HU (1) | HU189223B (no) |
IE (1) | IE54600B1 (no) |
IL (3) | IL78419A (no) |
MC (1) | MC1498A1 (no) |
NL (1) | NL930057I2 (no) |
NO (2) | NO162556C (no) |
NZ (1) | NZ203171A (no) |
PH (1) | PH21348A (no) |
PL (6) | PL140811B1 (no) |
PT (1) | PT76192B (no) |
SG (1) | SG106091G (no) |
SI (1) | SI8310221A8 (no) |
SU (1) | SU1301312A3 (no) |
UY (1) | UY23404A1 (no) |
YU (1) | YU44821B (no) |
Families Citing this family (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4501893A (en) * | 1982-02-04 | 1985-02-26 | Findlay John W A | 3-{6-[3-Pyrrolidino-1-(4-tolyl)prop-1-enyl]-2-pyridyl}acrylic acid and pharmaceutically acceptable salts thereof |
US4610995A (en) * | 1984-07-27 | 1986-09-09 | Coker Geoffrey G | Certain 1,1-diaryl-propenyl-3-(1-pyrrolidino-2-carboxylic acids, derivatives thereof and their anti-histaminic properties |
LU86387A1 (fr) * | 1986-04-04 | 1987-12-07 | Oreal | Composes aromatiques,leur procede de preparation et leur utilisation en medicine humaine et veterinaire et en cosmetique |
GB8707416D0 (en) * | 1987-03-27 | 1987-04-29 | Wellcome Found | Pharmaceutical formulations |
DE3711866A1 (de) * | 1987-04-08 | 1988-10-27 | Hoechst Ag | Synthese von peptidamiden mittels festphasenmethode unter verwendung von saeurelabilen ankergruppen |
WO1990015599A1 (en) * | 1989-06-19 | 1990-12-27 | The Wellcome Foundation Limited | Medicaments useful in cancer therapy and having antihistaminic properties |
GB8914060D0 (en) * | 1989-06-19 | 1989-08-09 | Wellcome Found | Agents for potentiating the effects of antitumour agents and combating multiple drug resistance |
GB8914040D0 (en) * | 1989-06-19 | 1989-08-09 | Wellcome Found | Agents for potentiating the effects of antitumour agents and combating multiple drug resistance |
FR2711651B1 (fr) * | 1993-10-28 | 1995-12-22 | Adir | Nouveaux analogues cyclisés de métabolites d'acides gras, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant. |
US5420866A (en) * | 1994-03-29 | 1995-05-30 | Scientific-Atlanta, Inc. | Methods for providing conditional access information to decoders in a packet-based multiplexed communications system |
GB9508748D0 (en) * | 1995-04-28 | 1995-06-14 | British Biotech Pharm | Benzimidazole derivatives |
MX9707187A (es) * | 1995-08-05 | 1997-11-29 | British Biotech Pharm | Derivados de imidazopiridina. |
IT1277597B1 (it) * | 1995-09-15 | 1997-11-11 | Smithkline Beecham Spa | Derivati di diarilalchenilammina |
CN101838235B (zh) * | 2009-06-12 | 2013-08-07 | 重庆华邦制药有限公司 | 3-苯基-3'-吡啶基丙烯胺类化合物及其合成方法 |
CN103124723A (zh) * | 2010-09-23 | 2013-05-29 | 先正达参股股份有限公司 | 新颖的杀微生物剂 |
EP2841534A2 (en) | 2012-04-23 | 2015-03-04 | Saudi Basic Industries Corporation | Solar energy based countinuous process and reactor system for the production of an alkene by dehydrogenation of the corresponding alkane |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2567245A (en) * | 1948-05-10 | 1951-09-11 | Schering Corp | Aryl-(2-pyridyl)-amino alkanes and their production |
DE1227464B (de) * | 1951-09-10 | 1966-10-27 | Wellcome Found | Verfahren zur Herstellung der trans-Form des neuen 1-(4'-Methylphenyl)-1-(2''-pyridyl)-3-pyrrolidinopropens-(1) |
FR1228801A (fr) * | 1954-05-03 | 1960-09-02 | Farbwerke Hoechst Ag Vomals Me | Procédé de préparation de composés tertio-amino carboxyliques et des composés tertio-amino cétoniques correspondants |
FR2197583B1 (no) * | 1972-09-07 | 1975-10-17 | Rhone Poulenc Ind |
-
1983
- 1983-02-01 SI SI8310221A patent/SI8310221A8/sl unknown
- 1983-02-01 YU YU221/83A patent/YU44821B/xx unknown
- 1983-02-03 MC MC831619A patent/MC1498A1/xx unknown
- 1983-02-03 BG BG8362835A patent/BG41821A3/xx unknown
- 1983-02-03 BG BG8362834A patent/BG42004A3/xx unknown
- 1983-02-03 AT AT87108671T patent/ATE64596T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-02-03 IE IE213/83A patent/IE54600B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-02-03 PL PL1983245843A patent/PL140811B1/pl unknown
- 1983-02-03 BG BG8362833A patent/BG42003A3/xx unknown
- 1983-02-03 EP EP87108671A patent/EP0249950B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1983-02-03 CS CS83754A patent/CS235306B2/cs unknown
- 1983-02-03 BG BG8362837A patent/BG42005A3/xx unknown
- 1983-02-03 PL PL1983240412A patent/PL140708B1/pl unknown
- 1983-02-03 KR KR1019830000440A patent/KR880001466B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1983-02-03 PL PL1983245842A patent/PL140810B1/pl unknown
- 1983-02-03 GB GB08302971A patent/GB2114565B/en not_active Expired
- 1983-02-03 DK DK043683A patent/DK164662C/da active Protection Beyond IP Right Term
- 1983-02-03 AT AT83101036T patent/ATE42282T1/de active
- 1983-02-03 DE DE8787108671T patent/DE3382321D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1983-02-03 FI FI830380A patent/FI82450C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-02-03 AU AU10982/83A patent/AU555083B2/en not_active Expired
- 1983-02-03 PL PL1983245844A patent/PL140812B1/pl unknown
- 1983-02-03 PL PL1983245845A patent/PL141639B1/pl unknown
- 1983-02-03 PH PH28475A patent/PH21348A/en unknown
- 1983-02-03 NO NO830368A patent/NO162556C/no not_active IP Right Cessation
- 1983-02-03 ES ES519491A patent/ES8403872A1/es not_active Expired
- 1983-02-03 BG BG8362836A patent/BG41822A3/xx unknown
- 1983-02-03 NZ NZ203171A patent/NZ203171A/en unknown
- 1983-02-03 DE DE8383101036T patent/DE3379654D1/de not_active Expired
- 1983-02-03 BG BG8359592A patent/BG42185A3/xx unknown
- 1983-02-03 PT PT76192A patent/PT76192B/pt unknown
- 1983-02-03 IL IL78419A patent/IL78419A/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-02-03 EP EP83101036A patent/EP0085959B1/en not_active Expired
- 1983-02-03 PL PL1983245841A patent/PL140809B1/pl unknown
- 1983-02-03 IL IL67829A patent/IL67829A/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-02-03 GR GR70400A patent/GR77407B/el unknown
- 1983-02-03 HU HU83377A patent/HU189223B/hu unknown
- 1983-02-04 CA CA000420912A patent/CA1249830A/en not_active Expired
- 1983-02-04 DD DD83247730A patent/DD209446A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-06-20 ES ES523415A patent/ES8500232A1/es not_active Expired
- 1983-06-20 ES ES523418A patent/ES523418A0/es active Granted
- 1983-06-20 ES ES523417A patent/ES8500234A1/es not_active Expired
- 1983-06-20 ES ES523416A patent/ES8500233A1/es not_active Expired
- 1983-06-20 ES ES523414A patent/ES523414A0/es active Granted
- 1983-10-17 SU SU833652410A patent/SU1301312A3/ru active
-
1986
- 1986-04-03 IL IL78419A patent/IL78419A0/xx unknown
-
1987
- 1987-03-30 KR KR1019870003071A patent/KR870001915B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1987-03-30 KR KR1019870003074A patent/KR870001918B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1987-03-30 KR KR1019870003073A patent/KR870001917B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1987-03-30 KR KR1019870003072A patent/KR870001916B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1987-03-30 KR KR1019870003070A patent/KR870001927B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1987-10-16 NO NO874330A patent/NO172341C/no not_active IP Right Cessation
-
1988
- 1988-06-01 JP JP63135352A patent/JPS6479153A/ja active Granted
- 1988-08-23 CA CA000575487A patent/CA1275102A/en not_active Expired - Lifetime
-
1989
- 1989-04-18 JP JP1098616A patent/JPH01301661A/ja active Granted
-
1991
- 1991-12-13 SG SG1060/91A patent/SG106091G/en unknown
-
1992
- 1992-04-09 HK HK258/92A patent/HK25892A/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-04-20 UY UY23404A patent/UY23404A1/es not_active IP Right Cessation
- 1992-07-10 CY CY1627A patent/CY1627A/xx unknown
-
1993
- 1993-06-11 NL NL930057C patent/NL930057I2/nl unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO162556B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyridylfenyl- og difenylforbindelser. | |
JPH0153671B2 (no) | ||
JPS58131936A (ja) | フエニルカルボン酸誘導体、その製造法及び該化合物を含有する、緩慢にアナフイラキシ−作用する物質に対する「あ」抗剤 | |
JPH10504836A (ja) | オルト置換芳香族エーテル化合物及び鎮痛のための薬剤組成物中へのこれらの使用 | |
DE10229777A1 (de) | Indolin-Phenylsulfonamid-Derivate | |
NO125672B (no) | ||
DE3219244A1 (de) | Sulfonatderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese derivate enthaltende arzneimittel | |
US3642785A (en) | Indenyl-3-aliphatic amines | |
JPS6059914B2 (ja) | フエノ(アルコ)キシ−置換されたオキシランカルボン酸、その製法、その使用及びこれを含有する医薬品 | |
EP0080154B1 (de) | N-Substituierte 2-Pyridylindole, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate enthaltend diese Verbindungen, sowie ihre therapeutische Verwendung | |
US4055595A (en) | Substituted aryloxy-3,3,3-trifluoro-2-propionic acids, esters and salts thereof | |
US4515944A (en) | 1,5-Diphenyl-2-haloalkylpyrazolin-3-one intermediates | |
Guthrie et al. | Propenyl carboxamide derivatives as antagonists of platelet-activating factor | |
EP0090275B1 (en) | Isoxazole (5,4-b) pyridines | |
AU690258B2 (en) | Substituted pyridine leukotriene B4 antagonists | |
US4258211A (en) | 4-Aminoaliphatic-2,3,5,6-[dibenzobicyclo[5.1.0]octanes] and salts thereof | |
NO881899L (no) | Nye 2-aminoalkyl-4-benzyl-1-(2h)-ftalazino-derivater. | |
US4359423A (en) | 10H-1-Alkyl-10-oxabenzo,5,6 cyclohepta[1,2-G]pyrrole-2-acetic acids | |
JPS63104939A (ja) | 新規カプロン酸誘導体 | |
NO833709L (no) | Fenolderivater. | |
NO833350L (no) | Trisubstituerte oksazaforbindelser | |
CS235350B2 (cs) | Způsob výroby nových aminosloučenin | |
NO740163L (no) | ||
NO881221L (no) | Styrylketoner. | |
JPS62294638A (ja) | 新規ベンゾイルプロピオン酸誘導体及びその製法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MK1K | Patent expired |
Free format text: EXPIRED IN FEBRUARY 2003 |