NO168868B - Transdermale og dermale plastere - Google Patents

Description

Oppfinnelsens gjenstand er transdermale eller dermale plastere for administrering av en kontrollert virksom stoffmengde, og som består av: 1) et lukket, og for den virksomme stoff-formulering ugjennomtrengelig dekksjikt, 2) et for det virksomme stoff gjennomtrengelig sjikt av membranaktig materiale som er forbundet på en side med dekksjiktet og danner et reservoar for den virksomme stoff-formulering,

3) et reservoar,

4) et klebesjikt på motsiden av det virksomme stoffgjennomtrengelige sjikt som er vendt mot applikasjonsflaten og

5) et fjernbart beskyttelsessjikt på klebesjiktet.

I noen tid har plastere til administrering av virksomme stoffer ved hjelp av systemisk absorpsjon gjennom huden (transdermal administrering) fått betydning. Med tiden er det blitt kjent stadig større antall av systemisk virksomme og transdermalt appliserbare legemidler. Fordelen ved denne administreringsform består i overgangen av virksomme stoffer til blodkarene under omgåelse av fordøyelseskanalen. Gjennomgangen gjennom det hepatiske system unngås før det virksomme stoff kommer til sitt mål. Dessuten kan via transdermal applikasjon forøvrig virksomme stoffer som skal administreres av lege, administreres ved hjelp av selvmedikasjon.

Ved selvmedikasjon forutsettes den nøyaktige følging av anvendelsesforskriftene ved pasientene og lagringsstabilitet av det virksomme stoff. Uheldig er fysikalske eller kjemiske endringer av det virksomme stoff, hjelpemidlene eller bære-systemene under lagringstidsrommet eller under anvendelse. Spesielt er det nødvendig med den jevne påføring av plasteret på huden og det uklanderlige setet uten folder.

I kjente transdermale plasterformede systemer som er omtalt

i US-patenter 3 996 934, 3 797 494, 3 742 951 og 3 598 122

er det virksomme stoff eller legemiddeltilberedningen inneholdt i en "lomme", som dannes av det ikke-gjennomtrengelige dekksjikt og membransjiktet som på sin side er utstyrt med et av-trekkbart beskyttelsessjikt. Dette beskyttelsessjikt fjernes av pasienten ved anbringelse av plasteret på huden.

Ofte har de kjente transdermale og også de dermale plastere den ulempe at det virksomme stoff eller legemiddeltilberedningen synker inne i reservoaret og anriker seg ved systemets laveste punkt. Samme effekt kan også opptre når plasteret oppbevares ikke liggende plant. Spesielt graverende faller denne ulempe i vekt ved plasteret som har en overflate på

mer enn 30 cm 2 av det virksomme stoff reservoar* Dessuten har pasienten ved slike store systemer å påse nøyaktig plassering av plasteret og på den jevne fordeling av den virksomme stofftilberedning i reservoaret på kontaktflaten med huden. Disse anvendelsesforskrifter overholdes ikke av alle pasienter.

Ved dårlig sete av plasteret og ved ujevn fordeling av det virksomme stoff eller virksom stofftilberedning i reservoiret senkes gjennomgangshastigheten og gjennomgangsmengden fra plasteret til huden. Således er deler av den av plasteret dekkede hud uforsørget. Ved høyere gjennomgangshastighet gjennom membranen sammenlignet med hudens absorpsjonshastig-het går en betraktelig virksom stoffdel tapt på grunn av den lokale anrikning. Ved lavere gj.ennomgangshastighet sammenlignet med absorpsjonshastigheten får uforsørgede deler av huden en mindre virksom stoffmengde enn tilsiktet.

pesielt er ved større plastere med halvfaste eller flytende irksomme stofftilberedninger, som anbringes på kroppspar-ier som for det meste befinner seg i loddrett stilling, roblematisk med anrikning av det virksomme stoff eller egemiddeltilberedning i dypereliggende deler av det irksomme stoffreservoar.

Oppfinnelsens oppgave er dermale og transdermale plastere som overvinner de videre ovenfor omtalte problemer og ulemper.

Spesielt ligger det til grunn for oppfinnelsen den oppgave å tilveiebringe dermale og transdermale plastere som pasienter selv kan anbringe på huden, men ikke den etterfølgende fordeling, f.eks. ved flere gangers påtrykking av det virksomme stoff eller den virksomme stofftilberedning.

Til grunn for oppfinnelsen ligger en ytterligere oppgave å tilveiebringer dermale eller transdermale plastere som kan lagres i enhver ønskelig orientering så vel vannrett som også loddrett.

Disse har hittil ukjente anvendelsesmuligheter av virksomme stofftilberedelsesbærere for transdermale eller dermale terapeutiske systemer.

Oppfinnelsens gjenstand er følgelig transdermale eller dermale plastere for administrering av kontrollert virksom stoffmengde kjennetegnet ved at dekksjikt (1) ikke er utformet for å åpnes, og at reservoar (3) ikke er utformet for påfylling av den virksomme stoff-formuleringen og kammere, og med steg, sveise- eller forseglingssømmer ved faste forbindelser mellom det virksomme stoffgjennomtrengelige sjikt (2) og dekksjikt (1).

Plasterene ifølge oppfinnelsen vises ved tegningene, hvori de samme referansetall danner like gjenstander.

§§§kr^velse_av_te2n^n^ene

Fig. 1 og 3 viser to plastere i henhold til teknikkens stand

i oppriss.

Fig. 2 og 4 viser disse plastere i tverrsnitt.

Fig. 5 til 8 viser fire utførelsesformer av plasterene

ifølge oppfinnelsen i tverrsnitt.

Fig. 9 til 12 viser utførelsesformen ifølge fig. 8 fra forskjellige synsretninger. Fig. 13 til 15 viser utførelsesformene ifølge fig. 8, 10 og 11 med firekamrede systemer fra forskjellige synsretninger . Fig. 17 viser en utførelsesform med en over hverandre brett-bar anordning av sjiktene. Fig. 18 viser utførelsesformen ifølge fig. 17 etter over hverandre bretting av sjiktene.

Oppfinnelsen har til gjenstand et forbedret dermalt eller transdermalt plaster, hvori det virksomme stoff eller virksom stofftilberedning foreligger i et stoffreservoar. For-bedringen består hovedsakelig i at stoffreservoaret, se tallet 2 på fig. 1-4, er å oppdele i flere kammer, se respektivt tallet 8 på fig. 5-15 og 17.

De hittil kjente plastere, se fig. 1-4, består av et beskyttende dekksjikt 3, en permeabel porøs membran 4, som sammen danner det virksomme stoffreservoar 2, et klebesjikt 5 på overflaten av den porøse membran 4 og en beskyttende, fjernbar folie på klebesjiktet 5.

Klebesjiktet kan strekke seg over den samlede overflate av reservoaret 2, se fig. 2. Det kan også være en bestemt flate på membranen fri for klebematerial, se tallet 21 på fig. 4. Som det sees av fig. 5-15, har oppfinnelsen et plaster til gjenstand, hvori stoffreservoar 2 er oppdelt i flere fra hverandre adskilte kammere 8 ved forbindelser 9, f.eks. steg, forseglingssømmer eller sveisesømmer. Lasken 7 vises ikke på fig. 5,6 og 7.

Flaten av hvert enkelt kammer 8 bør ikke overskride 30 cm<2>, fortrinnsvis 26,7 cm<2>, spesielt 20 cm<2> og fremfor alt 13,3 cm<2>. Den største avstand mellom tyngepunktet 10 av et enkelt kammer, se fig. 5, og begrensningen 20 av dette kammer bør overskride 2,7 cm, fortrinnsvis 2,55, spesielt 2,23 cm og fremfor alt 1,78 cm. Omkretsen av et enkelt stoffkammer bør ikke overskride 4,04-ganger verdien av kvardratroten av flaten av et kammer. Formen av hvert enkelt stoffkammer er vilkårlig, mens de nevnte avstander og omkretsen ikke gjelder for slike systemer, hvori kammerene er adskilt ved hjelp av et system av konsentriske sirkler, se fig. 6, eller er anordnet polygonalt eller firkantet med mindre omkrets.

Egnede geometriske former av plasteret ifølge oppfinnelsen uten lasken 7, hvor beskyttelsessjiktet kan fjernes, er: ovale, elliptisk, sirkelformet eller firkantet eller firkantetlignende med to overfor hverandre liggende avrundede lasker, se fig. 8. Også andre former er mulig. Sirkelformede og firkantlignende med to overfor hverandre liggende avrundede ender, hvorav en kan være trukket ut til en lask, er spesielt foretrukket.

Begrensningene av de enkelte stoffkammere, se stegene 9, 12 og 13 på de enkelte figurer, kan ha ønskelige orienteringer. Radial anordning av rette linjer fra det samlede plasters tyngedpunkt eller fra sirkel midtpunktet er foretukket. Likeledes er det foretrukket vertikale eller horisontale avgrensninger eller slike med skrå vinkler. Likeledes er det mulig kombinasjoner av denne anordning, spesielt i ut-førelsesf ormer hvori konsentriske sirkler danner begrensningene av stoffkammerne.

Oppdelingen i flere kammere innehar dessuten den fordel at den virksomme stoffbærer lar seg variere. Mindre viskøse og bedre flytbare bærere enn de hittil benyttede viskosesalver lar seg anvende. Rammerene som inneholder virksomme stoff-formuleringer muliggjør en mer nøyaktig kontroll av den virksomme stoffavgivning til huden. Det lar seg anvende enhver farmasøytisk bærer som hverken avgir det virksomme stoff til den porøse membran 4 eller trer i vekselvirkning med membranene 4 og/eller dekksjiktet 3.

Selvmedikasjon av preparater som ellers skal administreres adskilt, lettes ved kombinasjonen i et terapeutisk system. Det lar seg ved oppdelingen i flere stoffkammere i et terapeutisk system forene to eller flere virksomme stoffer eller forskjellige bærere som ellers ikke ville kunne kombineres i et enkammersystem på grunn av mulige vek-selvirkninger .

Systemene i form av plastere kan også anvendes for nye administreringsformer med kontrollert og forsinket avgivning. Sees det i slike systemer bort fra det ikke-porøse sjikt, lar forskjellen i gjennomgangs- og absorpsjonshastighetene seg utdype på grunn av konsentrasjonsforskjellene til frem-bringelse av en øket initialdosis med etterfølgende fall til bibeholdingsdose.

En ytterligere fordel ved plastere med bristbare membraner mellom kammere er egenskapen for formuleringer, som må appliseres i løpet av kort tid etter deres sammenblanding. Derved utstyres plasterene med forskjellige virksomme

stoffer og/eller bærere i forskjellige kammere. De mellom kammerene befinnende steg eller forseglingssømmer brytes og innholdet overføres i hverandre. Plasteret lar seg deretter applisere.

Plastere kan innbefatte forskjellige før anvendelsen bland-bare virksomme stoffer i forskjellige kammere, idet ifølge fig. 17 og 18 etter fjerning av beskyttelsessjiktet er plasteret brettbart over hverandre. Således anordnes ved siden av hverandre liggende kammere over hverandre, idet deres innhold er blandbart med hverandre. I denne anordning ligner plasteret de omtalte systemer, har imidlertid det ekstra trekk at mellom reservoarene ligger parallelt membran- og klebesjikt.

Systemene ifølge oppfinnelsen fremstilles på i og for seg kjent måte. Spesielt sammensveises forbindelsene, f.eks. stegene eller forseglingssømmene mellom de enkelte kammere, spesielt når disse ikke er bristbare under varme. Samtlige kjente framgangsmåter til fremstilling av transdermale og dermale plastere kan anvendes.

Det dermale og transdermale systemet ifølge oppfinnelsen kan anvendes for applikasjon av ønskelige virksomme stoffer på huden. Det egner seg bare slike virksomme stoffer som absorberes enten transdermalt i tilstrekkelige mengde

(eventuelt under tilsetning av penetreringsforbedrere)

og/eller til fremstilling av en for den systemiske virkning tilstrekkelig virksom stoffkonsentrasjon er inneholdt i systemet eller som topisk oppnår en terapeutisk effekt. Samtlige virksomme stoffer må være i stand til å gjennomtrenge den porøse membran og klebesjiktet, som befestiger plasteret på huden eller slimhuden.

For innholdet av virksomt stoff i de enkelte kammere består det praktisk talt ingen øvre begrensning, da avgivningshastigheten bestemmes av den porøse membransammemnsetningen og klebesjiktet. Konsentrasjonen må derimot være høy nok, når virksomt stoff skal gjennomdiffundere gjennom, membranen fra den farmasøytiske bærer. For å sikre diffusjonen av en tilstrekkelig virksom stoffmengde pr. flateenhet pr. tids-enhet anvendes eventuelt et plaster av egnet størrelse. Foretrukket er mettede systemer. Enda mer fordelaktig er systemer som avgir det virksomme stoff i virksom konsentra-sjon på utmålte små flater med henblikk på medisinske, estetiske og praktiske kriterier. Disse kriterier er generelt kjent for transdermale terapeutiske systemer.

Membranmaterialet som er inneholdt i de transdermale og dermale terapeutiske systemer ifølge oppfinnelsen er kjent og kan oppfattes som svampformet struktur med en hullet bærestruktur av polymert material, hvori med hverandre forbundne mellomrom og porer er dispergert. Membranmaterialer, som styrer avgivningshastigheten, kan bestå av iso-tropisk material med homogen struktur eller av anisotropt material med ikke-homogen struktur. Slike materialer er

kommersielt oppnåelige og kan fremstilles på forskjellige måter, f.eks. som beskrevet av R.E. Kesting, Synthetic Polymer Membranes, McGraw Hill, kapittel 4 og 5, 1971,

J.D. Ferry, Ultrafiltration Membranes, Chemical Review,

bind 18, side 373, 1984.

Membranmaterialer med 5 til 95% hulrom og en effektiv pore--9 -4

størrelse pa 1,0 x 10 m til 1,0 x 10 er spesielt egnet. Fremfor alt er membranmaterialer med porestørrelser mindre

-9

enn 5,0 c 10 m egnet for den molekylære diffusjon. For optimale resultater henvises til teknikkens stand og de kjente utførelsesformer med kjente membranmaterialer og kjent formgivning som sikrer en optimal avgivningshastighet av det virksomme stoff. Spesielt må membranmaterialet være

kjemisk resistent ovenfor det virksomme stoff og de anvendte farmasøytiske bærere og skal selv være ikke-toksisk.

I det følgende er det angitt en oppramsing av egnede membranmaterialer som ikke er å oppfatte som uttømmende: Polykarbonater, f.eks. lineære polyestere av karbonsyre-derivater som inneholder karbonatgrupper i polymerkjeden og f.eks. er fremstillbare ved omsetning av dihydroksyaro-mater med fosgen. Slike materialer er oppnåelige under varemerket "Lexan" fra General Electric.

Polyvinylklorider, f.eks. PVC, som er oppnåelige under varemerket "Geon" 121 fra firmaet Goodrich.

Polyamider av typen polyheksametylenadipamid eller slike polyamider, som er kjent under det generiske navn "Nylon". Et spesielt egnet material selges under varemerket "Nomex" fra DuPont.

Acrylsyrekopolymere, f.eks. slike som selges under handels-navnet "Dynel" og består til ca. 6 0% av polyvinylklorid og til 40% av acrylonitril, samt styren-acrylsyrekopolymere og lignende.

Polysulfoner med difenylsulfongrupper i den lineære kjeden, slike polymere selges av Union Carbid under betegnelsen P-1700.

Halogenerte polymere som polyvinylidenfluorider, som f.eks. selges under varemerket "Kynar" av Pennwalt, polyvinylfluo-ridet som selges under varemerket "Tedlar" av DuPont, samt polyfluorohalokarbon oppnåelig under varemerket "Aclar" hos Allied Chemical,

polykloretere, som forhandles under varemerket "Penton" av Hercules, samt andre lignende termoplastiske polymere,

acetalpolymere som polyformaldehyd-polymerene, som forhandles av DuPont under varemerket "Delrin" o.l.

Acrylsyreresinater som polymetylmetacrylat, poly-n-butyl-metacrylat o.l.

Andre polymere kan likeledes anvendes som polyuretaner, poly-imider, polybenzimidazoler, polyvinylacetat, aroamtiske og alifatiske polyetere, celluloseestere, f.eks. cellulosetri-acetat, cellulose, "Colledion" (cellulosenitrat med 11% nitrogen), epoksyresinater, polyolefiner,f.eks. polyetylen-polypropylen, porøs gummi, polyvinylpolypyrrolidon, tverr-kryssbundet polyvinylalkohl, kopolymerisater av vinylpyrro-lidon og vinylalkoholer. Polyelektrolyttstrukturer som består av to ionisk assosierte polymere, som omtalt i US-patenter 3 549 016 og 3 546 142, polystyrenderivater som polystyrennatriumsulfonater eller polyvinylbenzyltrimetyl-ammoniumklorider, polyhydroksyetylmetylacrylater, polyisor butylvinyletere og lignende polymere. Ytterligere kopolymere, som er oppnåelige ved kopolymerisasjon av forskjellige mengder av de til nevnte polymere tilgrunnliggende monomere, er likeledes anvendbare til fremstilling av avgivnings-hastighetsbestemmende membranmaterial.

Mens forbindelsen mellom kammerene, f.eks. stegene resp. forseglingssømmene, kan ha vilkårlige tykkelser, spesiélt 0,01 til 7 mm, bestemmes tykkelsen av den avgivningshastig-hetsbestemmende membran av deres kjemiske struktur, deres porøsitet og deres antall ved kombinasjoner. Ved de fore-trukne utførelsesformer er det egnet tykkelser fra 20 til 20 0 mikron.

For klebesjiktet egner det seg vilkårlige, i dermatologien anvendbare, trykkfølsomme klebematerialer. Egnede klebematerialer er eksempelvis acrylsyre- eller metacrylsyreharpikser, f.eks. polymere av acrylsyre eller metacrylsyre forestret med alkoholer som n-butanol, n-pentanol, isopentanol, 2-metylbutanol, 1-metylbutanol, 1-, 2- eller metylpentanol, 2-etyl-butanol, isooktanol, n-dekanol eller n-dodekanol eller kopolymerisater av disse acrylsyre- eller metacrylsyreestere med etylengruppeholdige monomere som acrylsyre selv, metacrylsyre, acrylamid, metacrylamid, N-alkoksymetacrylamid, N-alkoksymetylmetacrylamid, N-tert-butylamid, itakonsyre, vinylacetat, N-forgrenet alkylmaleinsyreamid, hvori den for-grenede alkylgruppe har 10-24 C-atomer, glykoldiacrylater eller blandinger herav, naturlige eller syntetiske kautsjuk som styrenbutadien, butyleter, neopren, polyisobutylen, polybutadien og polyisopren, polyvinylacetat, urinstofl-formaldehyd-resinater, resorcin-formaldehyd-resinater, cellulosederivater som etylcellulose, metylcellulose, nitrocellulose, celluloseacetathutyrat og karboksymetyl-cellulose samt naturlige klebestoffer som guar, acacia, pektin, stivelse, dekstrin, albumin, gelatiner, kasein etc. De nevnte klebestoffer kan dessuten blandes med fortykkere

og stabilisatorer.

For plasterene ifølge oppfinnelsen lar det seg anvende ønskelige ugjennomtrengelige, fléksible eller stive dekksjikt, f.eks. cellofan, celluloseacetat, etylcellulose, vinylacetat-vinylklorid-kopolymere, polyetylentereftalat, nylon, polyetylen, polypropylen, polyvinylidenklorid eller aluminiumfolie. Foretrukket er en ugjennomtrengelig, fleksibelt dekksjikt, som tilpasser seg utformingen av an-gjeldende legemsparti, hvorpå plaster er anbragt. Trykk-sjiktets fleksibilitet understøtter plasterets sete og dermed også den virksomme stoffavgivning.

For å hindre for tidlig virksom stoffavgivning gjennom overflaten av det trykkfølsomme klebesjikt, beskyttes klebesjiktet ved beskyttelsessjikt som filmer eller folier. Det er også mulig å utstyre oversiden av dekksjiktet med klebestoff og innrulle plasteret. Til forbedring av stabilitet og lagrings-evne av de virksomme stoffer forsegles plasteret med egnede sjikt som polyetylentereftalatfilmer under inertgassatmos-fære, fortrinnsvis under nitrogen.

For den topiske anvendelse av plasteret påføres dette direkte på det hudstykket som skal behandles, idet en terapeutisk virksom mengde av virksomt stoff går over på huden som skal benhandles. Til applikasjon av systemisk virkende virksomme stoffer, påføres plasteret på ønskelige hudpartier, f.eks. det nedre ryggområdet, brystet, setet, overarmen etc. Plasteret lar seg også anbringe på slimhuden i munnen, f.eks. på ganen eller bukale slimhuder.

Claims (5)

1. Transdermale eller dermale plastere for administrering av en kontrollert virksom stoffmengde, og som består av

1) et lukket og for den virksomme stoff-formulering ugj ennomtrengelige dekksj ikt,

2) et for det virksomme stoff gjennomtrengelig sjikt av membranaktig materiale som er forbundet på en side med dekksjiktet og danner et reservoar for den virksomme stoff-formulering,

3) et reservoar,

4) et klebesjikt på motsiden av det virksomme stoffgjennomtrengelige sjikt som er vendt mot applikasjonsflaten og

5) et fjernbart beskyttelsessjikt på klebesjiktet, karakterisert ved at dekksjikt (1) ikke er utformet for å åpnes, og at reservoar (3) ikke er utformet for påfylling av den virksomme stoff-formuleringen og er oppdelt i flere kammer og med steg, sveise- eller for-segl ingssømmer ved faste forbindelser mellom det virksomme stoffgjennomtrengelige sjikt (2) og dekksjikt (1).