NL8603214A

NL8603214A - In compartimenten verdeelde pleisters voor transdermale en dermale toediening.

Info

Publication number: NL8603214A
Application number: NL8603214A
Authority: NL
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1985-12-17
Filing date: 1986-12-17
Publication date: 1987-07-16
Also published as: NL192822C; HUT48824A; PT83934A; DK606086A; SE466000B; NO168868B; AT395526B; KR900005254B1; IT8648727A0; NO865076D0; PH22791A; GR862914B; ES2003986A6; GB8630035D0; DK173150B1; FR2593401B1; DD268869A5; JP2571563B2; NZ218644A; NO865076L

Description

L

i < N.O. 34210

In compartimenten verdeelde pleisters voor transdermale en dermale toediening._______________

De uitvinding heeft betrekking op pleisters voor transdermale of dermale toediening van een beheerste hoeveelheid werk2ame stof, welke bestaan uit: (1) een gesloten en voor het preparaat met de werkzame stof ondoorlaat-5 bare deklaag, (2) een voor de werkzame stof doorlaatbare laag uit een membraanachtig materiaal, dat aan een zijde met de deklaag is verbonden en een gecom-partimenteerd reservoir voor het preparaat met de werkzame stof vormt, (3) gescheiden, het preparaat met de werkzame stof bevattende comparti-10 inenten, (4) een kleef!aag op de keerzijde van de voor de werkzame stof doorlaatbare laag, die naar het opbrengvlak is gericht, en (5) een verwijderbare beschermlaag op de kleeflaag.

Reeds enige tijd zijn pleisters die bestemd zijn voor het toedie-15 nen van werkzame stoffen door middel van absorptie in het lichaam door de huid (transdermale toediening) van betekenis. In de loop van de tijd zijn steeds meer systemisch werkzame en transdermaal toedienbare geneesmiddelen bekend geworden. Het voordeel van deze wijze van toediening bestaat in de overgang van werkzame stoffen naar de bloedvaten 20 buiten het maagdarmkanaal om. Ook behoeft het leversysteem niet meer te worden doorlopen, voordat de werkzame stof zijn doel bereikt. Bovendien kunnen met transdermale toediening werkzame stoffen die anders slechts door de arts kunnen worden toegediend, door de patiënt zelf worden toegediend.

25 Voor deze z.g. zelfmedicatie is vereist dat de patiënt de toepassi· ngsvoorschriften nauwkeurig opvolgt en dat de werkzame stof lang houdbaar is. Nadelig zijn fysische en chemische veranderingen van de werkzame stof, van de hulpstoffen of van de dragersysternen tijdens het bewaren of tijdens de toepassing. In het bijzonder is het noodzakelijk 30 dat de pleister uniform op de huid wordt opgebracht en correct en zonder vouwen blijft zitten.

In bekende pleistervormige systemen voor transdermale toediening, die in de Amerikaanse octrooi schriften 3.996.934, 3.797.494, 3.742.951 en 3.598.122 zijn beschreven, bevindt de werkzame stof of het genees-35 middelpreparaat zich in een "zakje", dat door de niet-doorlatende deklaag en de membraanlaag wordt gevormd en dat is voorzien van een aftrekbare beschermlaag. Deze beschermlaag wordt door de patiënt bij 8303214 9 5 2 m het aanbrengen van de pleister op de huid verwijderd.

Vaak hebben de bekende pleisters voor transdermaal en ook die voor dermaal gebruik het nadeel, dat de werkzame stof of het geneesmiddel -preparaat binnen het reservoir naar beneden zakt en zich op het laagst 5 gelegen punt van het systeem ophoopt. Ditzelfde kan zich voordoen, wanneer de pleisters niet vlak liggend worden bewaard. Bijzonder zwaarwegend is dit nadeel bij pleisters, waarvan het reservoir met de werkzame stof een oppervlakte van meer dan 30 cm2 heeft. Bovendien moet de patiënt er bij zulke grote systemen op letten dat de pleister nauwkeu-10 rig is aangebracht en dat het preparaat met de werkzame stof in het reservoir gelijkmatig over het contactvlak met de huid is verdeeld. Deze toepassingsvoorschriften worden niet door alle patiënten aangehouden.

Bij het slecht zitten van de pleister en bij een ongelijkmatige 15 verdeling van de werkzame stof of van het preparaat daarvan in het reservoir nemen de doorgangssnelheid en de doorgangshoeveelheid van de werkzame stof uit de pleister naar de huid af. Daardoor krijgen delen van de door de pleister bedekte huid onvoldoende aanvoer. Wanneer de doorgangssnelheid door het membraan groter is dan de absorptiesnel heid 20 van de huid gaat, als gevolg van plaatselijke ophoping, een belangrijk deel van de werkzame stof verloren. Bij een lagere doorgangssnelheid dan de absorptiesnel heid van de huid krijgen delen van de huid een geringere hoeveelheid werkzame stof dan de bedoeling is.

Vooral bij grotere pleisters met halfvaste of vloeibare preparaten 25 met werkzame stof, die op delen van het lichaam worden aangebracht die zich meestal in vertikale toestand bevinden is de ophoping van de werkzame stof of van het geneesmiddel preparaat in lager gelegen delen van het reservoir een probleem.

Doel van de uitvinding zijn therapeutische pleisters voor dermale 30 en transdermale toediening, die de hiervoor beschreven problemen en nadelen niet hebben.

In het bijzonder ligt aan de uitvinding het doel ten grondslag, therapeutische pleisters voor dermale en transdermale toediening te verschaffen, waarbij de patiënt slechts dient te zorgen voor het aan-35 brengen op de huid, maar niet voor de verdeling van de werkzame stof of van het preparaat met de werkzame stof naderhand, b.v. door meer malen aandrukken.

De uitvinding heeft verder als doel therapeutische pleisters voor dermale of transdermale toediening te verschaffen, die in elke gewenste 40 richting, zowel vertikaal als horizontaal kunnen worden bewaard.

3603214 * * 3

Een ander doel is het aanbieden van tot nu toe onbekende toepassingsmogelijkheden voor preparaatdragers voor therapeutische systemen voor transdermale of dermale toediening.

Deze doelstellingen worden met de uitvinding bereikt, welke uit-5 vinding betrekking heeft op therapeutische pleisters voor transdermale of dermale toediening, waarin het zakvormige reservoir dat de werkzame stof of het preparaat met de werkzame stof bevat, in kleinere, onderling gescheiden "zakjes" of compartimenten is onderverdeeld.

De uitvinding heeft betrekking op pleisters voor transdermale of 10 dermale toediening van een beheerste hoeveelheid werkzame stof, welke bestaan uit (1) een gesloten en voor het preparaat met de werkzame stof ondoorlaatbare deklaag, (2) een voor de werkzame stof doorlaatbare laag van een.membraanachtig 15 materiaal, dat aan een zijde met de deklaag is verbonden en een reservoir voor het preparaat met de werkzame stof vormt, (3) een reservoir dat het preparaat met de werkzame stof bevat, {4} een kleeflaag op de keerzijde van de voor de werkzame stof doorlaatbare laag, die gericht is naar het opbrengvlak, en 20 (5) een verwijderbare beschermlaag op de kleeflaag, met het kenmerk, dat het reservoir voor het preparaat met de werkzame stof door verbindingen tussen de membraan!aag en de deklaag in een aantal compartimenten is onderverdeeld.

De pleisters volgens de uitvinding worden gefllustreerd met de 25 bijgevoegde tekeningen, waarin gelijke getallen betrekking hebben op gelijke onderdelen. De tekeningen illustreren de uitvinding zonder deze te beperken.

Beschrijving van de tekeningen

De fig. 1 en 3 stellen twee pleisters volgens de stand van de 30 techniek in bovenaanzicht voor.

De fig. 2 en 4 geven deze pleisters in doorsnee weer.

De fig. 5-8 illustreren vier uitvoeringsvormen van de pleisters volgens de uitvinding in doorsnede.

De fig. 9—12 tonen de uitvoeringsvorm volgens fig. 8 gezien vanuit 35 verschillende richtingen.

De fig. 13-15 illustreren de uitvoeringsvormen volgens de fig. 8, 10 en 11 met systemen met vier compartimenten gezien vanuit verschillende richtingen.

Fig. 16 komt overeen met fig. 10, met dat verschil dat in deze 40 uitvoeringsvorm zich in de compartimenten verschillende werkzame stof- 860 3 21 4' I i 4 fen en/of preparaten bevinden.

Fig. 17 toont een uitvoeringsvorm waarbij de lagen over elkaar kunnen worden geklapt.

Fig. 18 toont de uitvoeringsvorm volgens fig. 17 nadat de lagen 5 over elkaar zijn geklapt.

Fig. 19 illustreert een uitvoeringsvorm met een voorraadcomparti-ment of een compartiment met een grotere hoeveelheid werkzame stof in bovenaanzicht.

Fig. 20 toont de uitvoeringsvorm volgens fig. 19 in doorsnede.

10 Beschrijving van de uitvinding

De uitvinding betreft een verbeterde pleister voor dermale of transdermale toediening, waarin de werkzame stof of het preparaat met de werkzame stof zich in een reservoir bevindt. Het wezen van de verbetering is dat het reservoir met de werkzame stof (cijfer 2 in de fig.

15 1-4) in compartimenten is onderverdeeld (cijfers 8 in de fig. 5-17).

De tot nu toe bekende pleisters (fig. 1-4) bestaan uit een beschermende deklaag 3, een doorlaatbaar poreus membraan 4, die tezamen het reservoir 2 voor de werkzame stof vormen, een kleeflaag 5 op het oppervlak van het poreuze membraan 4 en een beschermende, verwijderbare 20 folie op de kleeflaag 5.

De kleeflaag kan zich over het gehele oppervlak van het reservoir 2 uitstrekken, zoals in fig. 2. Ook kan een vlak op het membraan vrij zijn van kleefmateriaal (zie 21 in fig. 4). Zoals blijkt uit de fig.

5-16, heeft de uitvinding betrekking op een pleister, waarin het reser-25 voir met werkzame stof 2 in een aantal onderling gescheiden compartimenten 8 is onderverdeeld door verbindingen 9, b.v. schotten, afdicht-of lasnaden. Lip 7 is in de fig. 5, 6 en 7 niet afgebeeld.

De oppervlakken van de afzonderlijke compartimenten 8 dienen niet groter te zijn dan 30 cm2, bij voorkeur 26,7 cm2, met meer voorkeur 20 30 cm2 en in het bijzonder 13,3 cm2. De grootste afstand tussen het zwaartepunt 10 van een afzonderlijk compartiment (fig. 5) en de begrenzing 20 van dit compartiment dient niet groter te zijn dan 2,7 cm, bij voorkeur 2,55 cm, met meer voorkeur 2,23 cm en in het bijzonder 1,78 cm. De omtrek van elk afzonderlijk compartiment dient niet groter te zijn dan 35 4,04 maal de vierkantswortel uit het oppervlak van- het compartiment. De vorm van de afzonderlijke compartimenten is naar keuze terwijl de genoemde afstanden en omtrek niet gelden voor de systemen, waarin de compartimenten door een stelsel van concentrische ringen (fig. 6) zijn gescheiden of polygonaal of rechthoekig met kleinere omtrek zijn geor-40 dend.

8603214 * i 5

Vormen van de pleister volgens de uitvinding die de voorkeur hebben - zonder lip 7, waarmee de beschermlaag kan worden verwijderd -zijn: ovaal, ellipsvormig, rond of rechthoekig of langwerpig met twee tegenoverliggende afgeronde lippen zoals in fig. 8. Ook zijn andere 5 vormen mogelijk. Ronde vormen en langwerpige vormen met twee tegenoverliggende afgeronde einden, waarvan een tot een lip kan zijn verlengd, hebben bijzondere voorkeur.

De begrenzingen van de afzonderlijke compartimenten (zie de schotten 9, 12 en 13 in de figuren) kunnen willekeurig gericht zijn. Een ra-10 diale richting vanuit het zwaartepunt of het middelpunt van de pleister heeft de voorkeur. Ook hebben vertikale of horizontale begrenzingen met of zonder schuine hoeken de voorkeur. Verder zijn combinaties hiervan mogelijk, in het bijzonder in uitvoeringsvormen waarin de begrenzingen van de reservoirs met werkzame stof worden gevormd door concentrische 15 ringen.

De onderverdeling in compartimenten biedt bovendien het voordeel, dat de drager voor de werkzame stof kan worden gevarieerd. Minder viskeuze en beter vloeiende dragers dan de tot nu toe gebruikte viskeuze zalven kunnen dan worden gebruikt. Daardoor kunnen de compartimenten 20 preparaten met werkzame stoffen bevatten, waarvan de afgiftesnelheid sterk varieert en die een nauwkeurige beheersing van de afgifte van werkzame stof op de huid mogelijk maken. Elke farmaceutische drager, die de werkzame stof aan het poreuze membraan 4 afgeeft en niet met membraan 4 en/of deklaag 3 in wisselwerking treedt, komt voor gebruik 25 in aanmerking.

Als een verder voordeel is te beschouwen, dat de afgifte van werkzame stof kan variëren door (1) verschillende werkzame stoffen in verschillende compartimenten, (2) verschillende concentraties van dezelfde werkzame stof in verschillende compartimenten, (3) verschillende 30 farmaceutische dragers in verschillende compartimenten, die verschillende doorstroomsnelheden mogelijk maken, (4) verschillende hulpstoffen of toevoegsels zoals doordringing bevorderende middelen in enige of alle compartimenten en/of (5) verschillende membraanmaterialen met verschillende doorlaatbaarheid in verschillende compartimenten. Bovendien 35 kan door plaatselijke variatie van de kleeflaag op het membraan, dat de afzonderlijke compartimenten bedekt, de afgifte van werkzame stof worden gevarieerd.

Met de genoemde variatiemogelijkheden kan de afgifte van werkzame stof van de pleister nog nauwkeuriger worden geregeld, zodat men in-40 stelbare, veilige en reproduceerbare waarden verkrijgt.

8503214 5 * 6

Ook kunnen verschillende compartimenten met verschillende werkzame stoffen worden gevuld, die gelijktijdig, na elkaar of volgens een ander instelbaar schema kunnen worden toegediend. De zelfmedicatie van anders gescheiden toe te dienen preparaten wordt door de combinatie daarvan in 5 een therapeutisch systeem vergemakkelijkt. Door de opsplitsing in compartimenten kunnen twee of meer werkzame stoffen of verschillende dragers, die wegens mogelijke wisselwerkingen niet in een compartiment zouden kunnen worden ondergebracht, in een therapeutisch systeem worden verenigd.

10 De therapeutische systemen in de vorm van pleisters volgens de uitvinding zijn ook te gebruiken voor nieuwe toedieningsvormen met beheerste en vertraagde afgifte. Bijvoorbeeld hebben in een driecomparti-mentensysteem volgens fig. 19 en 20 twee compartimenten een basisconcentratie van de werkzame stof. In het derde compartiment bevindt zich 15 een hogere concentratie. Met behulp van een openbreekbaar, voor werkzame stof ondoorlaatbaar membraan 13, dat men voor of bij het opbrengen van de werkzame stof openbreekt en een doorlaatbaar, niet openbreekbaar membraan 12, dat de compartimenten met lage en hoge concentraties werkzame stof begrenst, of met een niet poreus membraan 14, dat de compar-20 timenten met hoog gehalte aan werkzame stof bovendien of in plaats van het poreuze membraan 4 bedekt, kunnen compartimenten met een hoger gehalte aan werkzame stof worden gebruikt als reservoirs, die de concentratie werkzame stof in de compartimenten met lager gehalte gedurende een langere tijd op het gewenste niveau houden. Blijft in dergelijke 25 systemen de niet-poreuze laag achterwege, dan kan voor het bewerkstelligen van een verhoogde begindosis met daarna afname tot de instandhou-dingsdosis gebruik worden gemaakt van de verschillen in de doorgangs-en absorptiesnel heden op basis van de concentratieverschillen.

Vooral bij toepassing van bepaalde werkzame stoffen, b.v. nitro-30 glycerine, is het toedienen van een verhoogde begindosis binnen een bepaald tijdsbestek gevolgd door het toedienen van een instandhoud!ngsdo-sis geschikt.

Dergelijke toepassingsprogramma's waren tot nu toe met een eencom-partimentsysteem niet te verwezenlijken. Bij gebruik van gecompartimen-35 teerde systemen met een verschillende hoeveelheid werkzame stof in de afzonderlijke compartimenten is de tijdsafhankelijke afgifte van uiteenlopende hoeveelheden wel mogelijk.

Bij gebruik van een pleister met drie compartimenten waarvan twee compartimenten met gelijke grootte 25% van de theoretische hoeveelheid 40 nitroglycerine bevatten en het derde 100% bevat, ontvangt de patiënt 8893214 Φ ·* 7 16 uur lang een beglndosis. Binnen die tijd worden de compartimenten met lage hoeveelheid werkzame stof praktisch geledigd, terwijl het compartiment met de grote hoeveelheid nog een resthoeveelheid bevat. Deze resthoeveelheid is toereikend om het therapeut!sche niveau tot 24 uur 5 na het begin in stand te houden.

Deze toepassingsmethode heeft voordelen, vooral bij oudere patiënten, wanneer bij de gebruikelijke orale toediening de vereiste begindosis tot bijwerkingen leidt, maar desondanks eenmaal daagse toediening nodig is.

10 Een verder voordeel van pleisters met openbreekbare membranen tussen de compartimenten is dat deze geschikt zijn voor preparaten die kort na vermenging moeten worden toegediend. Daartoe worden de pleisters voorzien van verschillende werkzame stoffen en/of dragers in verschillende compartimenten. De zich tussen de compartimenten bevindende 15 schotten of afdichtnaden worden verbroken en de inhoud wordt vermengd.

De pleister kan vervolgens worden opgebracht.

Een andere uitvoeringsvorm zijn pleisters met verschillende vóór toepassing mengbare werkzame stoffen in verschillende compartimenten, waarbij zoals afgebeeld in fig. 17 en 18 na verwijdering van de be-20 schermingslaag de pleister kan worden dubbelgevouwen. Daardoor komen oorspronkelijk naast elkaar liggende compartimenten boven elkaar te liggen, waarbij de inhoud kan worden vermengd. In deze schikking lijkt de pleister op de beschreven systemen, maar heeft het bijkomende kenmerk, dat tussen de reservoirs parallel membraan- en kleef!agen lig-25 gen.

De therapeutische systemen volgens de uitvinding worden op op zichzelf bekende wijze vervaardigd. In het bijzonder worden de verbindingen, b.v. schotten of afdichtnaden, tussen de afzonderlijke compartimenten, vooral wanneer deze niet kunnen worden opengebroken, door 30 warm lassen aangebracht. Alle bekende werkwijzen voor de vervaardiging van pleisters voor transdermaal en dermaal gebruik kunnen worden toegepast.

De systemen voor dermale en transdermale toediening volgens de uitvinding kunnen voor het aanbrengen van willekeurige werkzame stoffen 35 op de huid worden gebruikt. De werkzame stoffen moeten echter wel transdermaal in voldoende hoeveelheid worden geabsorbeerd (eventueel met behulp van een doordringing bevorderend middel) en/of voor het bereiken van een voor de systemische werking toereikende concentratie in de pleister aanwezig zijn, danwel plaatselijk een therapeutisch effect 40 hebben. Alle werkzame stoffen moeten in staat zijn door het poreuze 8603214

S V

8 membraan en de kleeflaag, die de pleister op de huid of op het slijmvlies houdt, te dringen.

Voor de uitvoeringsvormen van de uitvinding kunnen alle systemisch werkende geneesmiddelen worden gebruikt die door de lichaamsoppervlak-5 ken waarop de pleister is aangebracht worden geabsorbeerd, waarbij men bekende doseringen en toepassingsvoorschriften aanhoudt. De te gebruiken doses zijn afhankelijk van de op te brengen werkzame stof. Geschikte systemisch werkende geneesmiddelen zijn bijvoorbeeld antibacterië-le stoffen zoals penicilline, tetracycline, oxytetracycline, chloorte-10 tracycline, chlooramfenicol of sulfonamide, sedativa en/of hyptnotica zoals pentabarbital-natrium, fenobarbital, secobarbital-natrium, codeïne, alfa-broomisovalerylureum, carbromal of natriumfenobarbital, psychostimulant!a zoals 3-(2-aminopropy1lindoolacetaat of 3-(2-aminobu« tyl)indool acetaat, antihypertensiva zoals reserpine, kalmeringsmiddelen 15 zoals chloorpromazine-hydrochloride of thiopropazaat-hydrochloride, hormonen zoals adrenocorticosteroïden, b.v. βα-methylprednisolon, an-drogene sterofden, b.v. methyl testosteron en fluowmesteron, oestro-gene sterofden, b.v. oestron, 178-oestradiol en ethynyloestradiol, progesteron of norethindron, thyroxine, antipyretica zoals aspirine, 20 salicylamide of natriumsalicylaat, morfine en andere analgetica of mor-finebasis, anti diabetica, b.v. insuline, vaatverwijdende middelen, b.v. nitroglycerine, hartglycosiden zoals digitoxine, of ouabine, anticholi-nergica zoals atropine, methscopolaminebromide, scopolamine, hyoscyami-ne of methscopolamine gecombineerd met fenobarbital, antimalariamidde-25 len zoals 4-aminochinoline, 9-aminochinoline of pyrimethamine of voe-dingstoevoegsels zoals vitaminen, essentiële aminozuren en essentiële vetten.

Een breed scala aan plaatselijk werkende geneesmiddelen kan voor de uitvoeringsvormen van de uitvinding worden gebruikt. Dergelijke 30 werkzame stoffen zijn bijvoorbeeld anti transpiratiemiddelen zoals alu-miniumchloride, deodoranten zoals hexachlorofeen of methylbenzethoniurn-chloride, adstringenten zoals tanninezuur, keratolytica zoals benzoë-zuur, salicylzuur, resorcinol, joodchloorhydroxychine, schimmel bestrij-dende middelen zoals tolnaftaat, griseofulvine, nystatine en amfoteri-35 cine, anti-inflammatorica van het corticosterofdetype zoals hydrocor-tison, hydrocortisonacetaat, prednisolon, methylprednisol on, triamci-nolonacetonide, fluorcortisonen, flurandrenolon, flumethason, dexame-thason-natriumfosfaat, betamethason, betamethasonvaleraat, fluocinolon-acetonide, fluormetholon zoals pramoxine-hydrochloride, antineoplasti-40 ca, b.v. methotrexaat, alsmede antibacteriële middelen zoals bacitra- 8003214 * 4 9 cine, neonycine, erytromycine, tetracycline-hydrochloride, chlooramfe-nicol, oxytetracycline, polynyxine B, nitrofurazon, mefenide, hexachlo-rofeen, benzalkoniumchloride, cetalkoniumchloride, methylbenzethonium-chloride en neonycinesulfaat.

5 Bij de bovenstaande opsomming van werkzame stoffen is de indeling als "systemisch" of "plaatselijk" bij enkele stoffen willekeurig; sommige werkzame stoffen kunnen zowel plaatselijk als systemisch werkzaam zijn.

Van de hiervoor genoemde werkzame stoffen kunnen ook de farmaceu-10 tisch aanvaardbare derivaten, b.v. ethers, esters, amiden, acetalen, zouten e.d. of preparaten met die derivaten en werkzame stoffen worden toegepast, die de gewenste doordringings- en transporteigenschappen hebben. De genoemde werkzame stoffen en derivaten daarvan kunnen zowel afzonderlijk als in combinatie met andere werkzame stoffen worden ge-15 bruikt.

Vooral geschikt zijn derivaten, die door in het lichaam voorkomende enzymen in de vrije werkzame stoffen worden omgezet.

De genoemde werkzame stoffen kunnen zonder hulpstoffen of bij voorkeur met hulpstoffen in de compartimenten aanwezig zijn. Geschikt 20 zijn hulpstoffen en/of dragermaterialen, die de werkzame stof en het therapeutische systeem chemisch ongemoeid laten en op de patiënten geen bijwerkingen hebben. Geschikte dragermaterialen zijn bijvoorbeeld steriel water, isotone zoutoplossingen in water, dextrose in water of in een zoutoplossing, condensatieprodukten van ricinusolie en ethyleen-25 oxide, waarbij per mol ricinusolie 30 tot 35 mol ethyleenoxide zijn gecondenseerd, vloeibare triësters van glycerol met laagmoleculaire vetzuren, kleine alkanolen, natuurlijke oliën zoals maïsolie, aard-nootolie, sesamolie en dergelijke, koolwaterstoffen zoals minerale olie van farmaceutische kwaliteit, siliconen, emulgatoren zoals mono- en di-30 glyceriden van vetzuren, fosfatidezuurderivaten zoals lecithine en ke-faline, polyalkyleenglycolen zoals polyethyleenglycol, waterige fasen die zijn behandeld met een zwel middel zoals natriumcarboxymethylcellulose, natriumalginaat, polyvinyl pyrrolidon enz., waaraan nog disper-geermiddelen of emulgatoren zoals lecithine kunnen zijn toegevoegd, po-35 lyoxyethyleen en dergelijke. De hulpstoffen kunnen verder toevoegsels als conserveermiddelen, stabilisatoren, verknopingsmiddelen, emulgatoren e.d. bevatten.

De werkzame stof kan bovendien in de compartimenten vermengd zijn met doorstroommiddelen, die bijvoorbeeld de doorstroomsnelheid door het 40 membraan en/of de huid vergroten, zoals doordringing bevorderende mid- 8603214 10 delen. Geschikte doordringing bevorderende middelen hebben geen nadelige werking of tegengestelde werking op de patiënt, de werkzame stof (chemische veranderingen) of het toegepaste therapeutische systeem. Het doorstroommiddel, in het bijzonder het gebruikte penetratiemiddel, kan 5 met andere farmaceutisch aanvaardbare hulpstoffen vermengd zijn. Geschikte penetratiemiddel en zijn bij voorkeur eenwaardige, verzadigde of onverzadigde alifatische, cycloalifatische of aromatische alcoholen met 4-12 kool stofatomen, bijvoorbeeld n-hexanol of cyclohexanol, alifatische, cycloalifatische of aromatische koolwaterstoffen met 5-12 kool-10 stofatomen, b.v. hexaan, cyclohexaan, cumeen e.d., cycloalifatische of aromatische aldehyden en ketonen met 4-10 koolstofatomen zoals cyclo-hexanon, aceetamide, aan de beide stikstofatomen met kleine alkyl groepen gesubstitueerde aceetamiden zoals Ν,Ν-dimethylaceetamide of N,N-di-ethylaceetamide, Ci0“c20_alkaanamiden, bijvoorbeeld N,N-dime-15 thyllauramide, N-n-CiQ-C2Q-alkylazacycloheptan-2-onen, b.v.

N-dodecylazacycloheptan-2-on (Azor®, Nelson) of N-2-hydroxyethyl-aceetamide, verder transportmiddelen en/of doordringing bevorderende middelen zoals alifatische, cycloalifatische en aromatische esters, dial kyl sul f oxiden met kleine alkyl groepen, onverzadigde oliën, gehalo-20 geneerde of genitreerde alifatische en cycloalifatische koolwaterstoffen, salicylaten, polyalkyleenglycolsilicaten en mengsels daarvan.

De voor het bereiken van een therapeutisch effect in de pleister aanwezige hoeveelheid werkzame stof is afhankelijk van diverse fakto-ren zoals de benodigde dosis, de permeabiliteit van het membraanmate-25 riaal dat de doorgangssnelheid bepaalt en van de kleeflaag en de tijd gedurende welke de pleister op de huid of op het slijmvlies is bevestigd. Aangezien de uitvinding wordt toegepast bij de beheerste en vertraagde afgifte van werkzame stoffen die zich uitstrekt over een tijdsbestek langer dan een dag, is er eigenlijk geen bovengrens voor de ma-30 ximaal in de pleister aanwezige hoeveelheid werkzame stof. De minimale hoeveelheid werkzame stof wordt bepaald door de eis, dat voldoende werkzame stof in de pleister aanwezig moet zijn om de minimale dosering in stand te houden. Een dergelijke therapeutische minimale dosering bedraagt in het geval van atropine bij volwassenen 200 tot 600 /ug per 35 dag. Derhalve moet een pleister met atropine, die een week lang op de huid bevestigd blijft, tenminste 3,5 mg atropine bevatten. Andere therapeutische systemen bevatten bij wekelijks of zelfs maandelijks opbrengen de dienovereenkomstig gevarieerde hoeveelheid werkzame stof.

In het bijzonder geschikt als werkzame stof zijn nitroglycerine, 40 scopolamine, oestradiol en arecoline voor de therapeutische systemen 8 8^^01 /« v v i ”? 11 voor dermaal en transdermaal gebruik volgens de uitvinding.

Voor de hoeveelheid werkzame stof in de afzonderlijke compartimenten bestaat vrijwel geen bovengrens, aangezien de afgiftesnelheid door de samenstelling van het poreuze membraan en de kleeflaag wordt be-5 paald. De concentratie moet daarentegen hoog genoeg zijn wanneer de werkzame stof uit de farmaceutische drager door het membraan moet diffunderen. Om diffusie van een voldoende hoeveelheid werkzame stof per oppervlakte-eenheid per tijdseenheid te waarborgen, wordt een pleister van de juiste grootte gebruikt. De voorkeur hebben verzadigde systemen. 10 Nog voordeliger zijn systemen die de werkzame stof in een werkzame concentratie op een geschikt klein oppervlak met het oog op geneeskundige, esthetische of praktische criteria afgeven. Deze criteria zijn algemeen voor transdermale therapeutische systemen bekend.

Het in de therapeutische systemen voor transdermale en dermale 15 toediening volgens de uitvinding aanwezige membraanmateriaal is bekend en kan een sponsachtige vorm met een poreuze dragende structuur van po-lymere materialen hebben, waarin onderling verbonden tussenruimten en poriën zijn gedispergeerd. Membraanmaterialen die de afgiftesnelheid regelen, kunnen uit isotroop materiaal met homogene structuur of uit 20 anisotroop materiaal met niet homogene structuur bestaan. Dergelijke materialen zijn in de handel verkrijgbaar en kunnen op verschillende wijzen worden vervaardigd, bijvoorbeeld zoals beschreven door R.E. Kesting, Synthetic Polymer Membranes, McGraw Hill, hoofdstukken 4 en 5, 1971, J.D. Ferry, Ultrafiltration Membranes, Chemical Review, vol. 18, 25 blz. 373, 1984.

Membraanmaterialen die voor 5 tot 95¾ uit holten bestaan en die een effectieve poriegrootte van 1 nm tot 100 /urn hebben zijn bijzonder geschikt. Vooral zijn membraanmaterialen met poriegrootten kleiner dan 5 nm geschikt voor moleculaire diffusie. Voor optimale resultaten 30 wordt verwezen naar de stand van de techniek en de bekende uitvoeringsvormen met bekende membraanmaterialen en bekende vormgeving, die een optimale afgiftesnelheid van de werkzame stof waarborgen. In het bijzonder moet het membraanmateriaal ten opzichte van de werkzame stof en de gebruikte farmaceutische dragers chemisch bestand zijn en mag het 35 zelf niet toxisch zijn.

Hierna volgt een opsomming van geschikte membraanmaterialen, die echter niet uitputtend is.

Polycarbonaten, die b.v. door omzetting van dihydroxyaromaten met fosgeen kunnen worden bereid. Dergelijke materialen zijn onder het han-40 delsmerk Lexari®bij General Electric verkrijgbaar.

8303214 12

Polyvinylchloride, dat onder het handelsmerk Georf® 121 van de firma Goodrich verkrijgbaar is.

Polyamiden van het type polyhexamethyleenadipamide of dergelijke, die onder de generieke naam "nylon" bekend zijn. Een bijzonder geschikt 5 materiaal is onder het handelsmerk Nome^bij DuPont verkrijgbaar.

Acrylzuurcopolymeren, b.v. die welke onder de handelsnaam Dynel® worden verkocht en voor ongeveer 60¾ uit vinyl chloride en 40¾ uit acry-lonitril bestaan, alsmede styreen-acrylzuurcopolymeren en dergelijke.

Polysulfonen met difenylsul tongroepen in de keten. Dergelijke po-10 lymeren zijn onder de aanduiding P-1700 verkrijgbaar bij Union Carbide.

Halogeenhoudende polymeren zoals polyvinylideenfluoride, die b.v. onder het handelsmerk Kynar® door Pennwalt worden verhandeld.

Polyvinyl fluoriden, die onder het handelsmerk Tedlar®bij DuPont 15 verkrijgbaar zijn, en verder polyfluorhalogeenkoolwaterstof die onder de merknaam Aclar®bij Allied Chemical verkrijgbaar is.

Polychloorethers, die onder het handelsmerk Pentol door Hercules worden verhandeld, alsmede soortgelijke thermoplastische polymeren.

20 Acetaalpolymeren zoals polyformaldehydpolymeren, die onder het handelsmerk Delriri^bij DuPont verkrijgbaar zijn e.d.

Acrylharsen zoals polymethylmethacrylaat, polybutylmethacrylaat e.d.

Andere polymeren zoals polyurethanen, polyimiden, polybenzimidazo-25 len, polyvinylacetaat, aromatische en alifatische polyethers, cellulose-esters, b.v. cel!ulosetriacetaat, cellulose, Colledi οίΦ (cellulo-senitraat met 11¾ stikstof), epoxyharsen, polyalkenen, b.v. polyethy-leen-polypropyleen, poreuze gom, polyvinyl pyrrolidon, verknoopte polyvinyl alcohol, copolymeren van vinyl pyrrolidon en vinyl alcohol en, poly-30 elektrolytstructuren, die uit twee ionogeen geassocieerde polymeren bestaan, zoals in de Amerikaanse octrooi schriften 3.549.016 en 3.546.142 beschreven, polystyreenderivaten zoals polynatriumstyreensulfonaten of polyvi nylbenzyl tri methylammoni umchl ori den, polyhydroxyethylmethacryla-ten, polyisobutylvinyl ethers en soortgelijke polymeren kunnen ook wor-35 den gebruikt. Andere copolymeren met wisselende verhoudingen van mono-meren zijn ook voor de bereiding van het de afgiftesnelheid bepalende membraanmateriaal bruikbaar.

Terwijl de verbindingen tussen de compartimenten, dus de schotten of afdichtnaden een dikte naar keus kunnen hebben, in het bijzonder van 40 0,01 tot 7 mm, wordt de dikte van het membraan dat de afgiftesnelheid 8603214 13 bepaalt, bepaald door de chemische structuur, de porositeit en het aantal ervan bij combinaties. Bij de voorkeursuitvoeringsvormen zijn dikten van 20 tot 200 /um geschikt.

Voor de kleeflaag komen willekeurige in de dermatologie bruikbare 5 drukgevoelige hechtmaterialen in aanmerking. Geschikte hechtmaterialen zijn bijvoorbeeld acrylzuur- of methacrylzuurharsen, b.v. polyacrylaten of polymethacrylaten veresterd met alcoholen zoals butanol, 2-methylbutanol, 3-methylbutanol, 1-pentanol, 2-pentanol, 2-ethylbutanol, 2-me-thylpentanol, 2-hexanol, iso-octanol, decanol of dodecanol of copolyme-10 ren van deze acryl aten en methacrylaten met ethyleengroephoudende mono-meren zoals acrylzuur zelf, methacrylzuur, acrylamide, methacrylamide, N-al ko*ymethacry1 ami de, N-al koxymethy1 methacry 1 ami de, N-tert-butyl me-thacrylamide, itaconzuur, vinylacetaat, maleïnezuuramide met een vertakte CiQ-C2Q-alky]groep aan de stikstof, ethyleendiacryl aten 15 of mengsels daarvan, natuurlijke of kunstmatige rubber zoals styreenbu-tadieen, butyl ether, neopreen, polyisobutyleen, polybutadieen en poly-isopreen, polyvinyl acetaat, ureumformaldehydhars, resorcinol formalde-hydhars, cel!ulosederivaten zoals ethyl cellulose, methyl cellulose, nitrocellulose, celluloseacetaatbutyraat en carboxymethylcellulose alsme-20 de natuurlijke kleefstoffen zoals guar, arabische gom, pectine, stijfsel, dextrine, albumine, gelatine, caseïne e.d. Aan de genoemde kleefstoffen kunnen ook verdikkingsmiddelen en stabilisatoren toegevoegd worden.

Voor de pleisters volgens de uitvinding kunnen alle gewenste on-25 doorlatende, flexibele of stijve deklagen worden gebruikt, b.v. cellofaan, celluloseacetaat, ethyl cellulose, vinylacetaat-vinylchloride-co-polymeren, polyethyleentereftalaat, nylon, polyethyleen, poly propyl een, polyvinylideenchloride of aluminiumfolie. De voorkeur heeft een ondoorlatende, flexibele deklaag die zich aan de vorm van het lichaamsdeel 30 waarop de pleister wordt aangebracht aanpast. De flexibiliteit van de deklaag draagt er toe bij dat de pleister goed zit en bevordert daardoor de afgifte van werkzame stof.

Ter voorkoming van voortijdige afgifte van werkzame stof door het oppervlak van de drukgevoelige kleeflaag, wordt de kleeflaag door be-35 scherm!agen zoals films of folies beschermd. Ook de bovenkant van de deklaag kan van kleefstof worden voorzien waarbij de pleister kan worden opgerold. Ter verbetering van de stabiliteit en de houdbaarheid van de werkzame stof wordt de pleister met geschikte lagen zoals polyethy-leentereftalaatfilms onder een inerte atmosfeer, bij voorkeur onder 40 stikstof, verzegeld.

8693214 14

Voor de plaatselijke toepassing van de pleister wordt deze rechtstreeks op het te behandelen stuk huid gebracht, waarbij een therapeutisch doeltreffende hoeveelheid werkzame stof naar de te behandelen huid overgaat. Voor het toedienen van systemisch werkende stoffen wordt 5 de pleister op een huidgedeelte naar keuze gebracht, b.v. onderaan de rug, op de borst, het zitvlak, de bovenarm enz. De pleister kan ook op de slijmvliezen in de mond worden aangebracht b.v. op het verhemelte of aan de binnenkant van de wang.

De volgende voorbeelden illustreren de uitvinding zonder deze te 10 beperken:

Voorbeeld I: Vervaardiging van een therapeutisch systeem voor trans-dermale toediening

Een preparaat met werkzame stof wordt door dispersie van 10-pro-cents nitroglycerine op lactose in siliconenolie met coll ofdale sili-15 ca als suspensiestabilisator bereid, waarbij de eindconcentratie van het nitroglycerine 5 gew.% is.

Op een ingesneden polyvinylchloridelaag van 100 /urn dikte wordt een contactkleefoplossing op siliconenbasis in hexaan gegoten. Na opdrogen van de kleefstof wordt de kleeflaag op een membraan van ethy-20 leenvinylacetaatcopolymeer (EVA) van 50 /urn dikte gebracht, waarbij aan een zijde een strook vrij blijft van kleefstof.

Drie porties van ieder 1 g nitroglycerinesuspensie worden naast elkaar op de niet-kleefzijde van het EVA-membraan gebracht en daarover wordt een filmvormige deklaag van gealuminiseerd polyethyleenterefta-25 laat van 50 /urn dikte die voorzien is van een warm 1 asbare deklaag van EVA gelegd. De gehele deklaag wordt langs de rand en tussen de afzonderlijke porties preparaat zoals gefllustreerd in fig. 8 warm dichtgelast, zodat gescheiden compartimenten met werkzame stof ontstaan.

30 Ter vervaardiging van een pleister met drie compartimenten met werkzame stof en een contactoppervlak van ongeveer 20 cm2 voor elk der 1 g preparaat bevattende compartimenten, wordt de pleister in de vorm van de in de fig. 8, 9 of 11 beschreven modellen gestanst.

Het therapeutische systeem voor transdermaal gebruik heeft een 35 voor de afgifte van werkzame stof doelmatig contactoppervlak van ca. 60 cm2 en geeft in vivo binnen 24 uur 30 mg nitroglycerine door de gave menselijke huid af.

Voorbeeld II:

Een systeem voor transdermale toediening van twee verschillende 40 preparaten, van een werkzame stof wordt op de volgende wijze vervaar- 8 8 0 3 214' 15 digd: Een preparaat wordt bereid doordat 10¾ nitroglycerine op lactose in dun vloeibare paraffine wordt gedispergeerd onder toevoeging van collofdaal kiezelzuur als stabilisator. De nitroglycerineconcentratie wordt 5 gew.%.

5 Op dezelfde wijze wordt een preparaat onder toepassing van dik vloeibare paraffine bereid.

Op een gesiliconiseerde polyesterfilm wordt een polyisobutyleen-kleefstof aangebracht en voorzien van een 50 /urn dikke film van ethy-leenvinylacetaatcopolymeer (EVA), waarbij aan een zijde een strook vrij 10 van kleefstof blijft.

Aan de EYA-zijde van het laminaat wordt naast elkaar van elk van beide preparaten een portie van 750 mg opgebracht, met een met warmte verzegelbare polyesterfilm afgedekt en aan de rand en tussen de beide porties verzegeld, zodat een systeem met twee compartimenten van ieder 15 15 cm2 ontstaat.

Het uitgestanste systeem heeft een stof afgevend oppervlak van 30 cm2 en heeft een verschillende afgifte van werkzame stof uit de beide compartimenten.

Voorbeeld III: 20 Een systeem voor transdermale toediening van twee verschillende werkzame stoffen wordt op de volgende wijze vervaardigd:

Een oplossing van 5 gew.% lynestrenol in ethanol wordt met hydro-*ypropylcellulose tot een gel verdikt.

Op dezelfde wijze wordt een gel van 1 gew.% mestranol ‘in ethanol 25 bereid. Er wordt een systeem voor transdermale toediening met de folies en kleefstoffen van voorbeeld II vervaardigd waarbij een compartiment met een oppervlak van 10 cm2 met 200 mg lynestrenolgel en een tweede compartiment met een oppervlak van 5 cm2 met iqo mg mestranolgel wordt gevuld.

30 Het uitgestanste systeem heeft twee compartimenten van verschillende grootte met een totaal oppervlak van 15 cm2 en geeft na het opbrengen tegelijkertijd twee verschillende werkzame stoffen aan de huid af.

Voorbeeld IV: 35 Een systeem voor transdermale toediening met een versneld beginnende werking wordt op de volgende wijze vervaardigd.

Er wordt een preparaat van een werkzame stof bereid overeenkomstig voorbeeld I. Een tweede preparaat wordt op dezelfde wijze bereid, waarbij echter 5 gew.% van de siliconenolie wordt vervangen door dimethyl-40 sulfoxide.

830 32-1 4 16

Met dezelfde folies en kleefstoffen als in voorbeeld I wordt een systeem voor transdermale toediening vervaardigd, dat vier compartimenten met ieder een oppervlak van 10 cm2 heeft en per compartiment 500 mg preparaat bevat. Drie compartimenten worden met het eerste preparaat 5 gevuld en het vierde bevat het tweede preparaat met dimethyl sulfoxide.

Het uitgestanste systeem met een totale oppervlakte van 40 cm2 vertoont als gevolg van de doordringing bevorderende werking van dimethyl sulfoxide aanvankelijk een hogere afgifte van werkzame stof en later een op een lager niveau liggende constante afgifte.

- 8603214

Claims

1. Pleisters voor transdermale of dermale toediening van een beheerste hoeveelheid werkzame stof, die bestaan uit (1) een gesloten en voor het preparaat met de werkzame stof ondoorlaat-5 bare deklaag, (2) een voor de werkzame stof doorlaatbare laag van een membraanachtig materiaal, dat aan een zijde met de deklaag is verbonden en een reservoir voor het- preparaat met de werkzame stof vormt, (3) een reservoir dat het preparaat met de werkzame stof bevat, 10 (4) een kleeflaag op de keerzijde van de voor de werkzame stof doorlatende laag, die gericht is naar het opbrengvlak, en (5) een verwijderbare beschermlaag op de kleeflaag, met het kenmerk, dat het reservoir voor het preparaat met de werkzame stof door verbindingen tussen de membraan!aag en de deklaag in een aan-15 tal compartimenten is onderverdeeld.

2. Pleisters voor transdermale of dermale toediening volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de verbindingen tussen de voor de werkzame stof doorlatende laag en de deklaag worden gevormd door schotten, lasnaden of afdichtnaden.

3. Pleisters voor transdermale of dermale toediening volgens con clusie 1 of 2, met het kenmerk, dat het voor de afgifte van de werkzame stof doeltreffende oppervlak niet groter is dan 20 cm2.

4. Pleisters voor transdermale of dermale toediening volgens een der conclusies 1-3, met het kenmerk, dat het voor de afgifte van de 25 werkzame stof doeltreffende contactoppervlak per afzonderlijk compartiment niet groter is dan 13,3 cm2.

5. Pleisters voor transdermale of dermale toediening volgens een der conclusies 1-4, met het kenmerk, dat het preparaat met de werkzame stof zich in drie compartimenten bevindt.

6. Pleisters voor transdermale of dermale toediening volgens een der conclusies 1-5, met het kenmerk, dat het preparaat met de werkzame stof zich bevindt in drie compartimenten, die door afdichtnaden gescheiden onderdelen van een ringvormige schikking zijn.

7. Pleisters voor transdermale of dermale toediening volgens een 35 der conclusies 1-5, met het kenmerk, dat het preparaat met de werkzame stof zich bevindt in drie rechthoekige of vierkante naast elkaar liggende compartimenten, die door afdichtnaden zijn gescheiden.

8. Pleisters voor transdermale of dermale toediening volgens een der conclusies 1-7, met het kenmerk, dat de compartimenten preparaten 40 met verschillende gehalten aan werkzame stof bevatten. 83 0 32 1 4

9. Pleisters voor transdermale of dermale toediening volgens een der conclusies 1-8, met het kenmerk, dat de compartimenten nitroglycerine, arecoline, scopolamine en/of oestradiol bevatten.

10. Pleisters voor transdermale of dermale toediening volgens een 5 der conclusies 1-9, met het kenmerk, dat de compartimenten verschillende concentraties nitroglycerine bevatten.

11. Pleisters voor transdermale of dermale toediening volgens een der conclusies 1-9, met het kenmerk, dat de compartimenten verschillende werkzame stoffen bevatten. +++++++ 8603214