DD268869A5

DD268869A5 - Mehrfach unterteilte transdermale und dermale pflaster

Info

Publication number: DD268869A5
Application number: DD86297629A
Authority: DD
Inventors: Robert Andriola; Donald J Moore; Henning Asche
Original assignee: ��`��@��k��
Priority date: 1985-12-17
Filing date: 1986-12-15
Publication date: 1989-06-14
Also published as: NL192822C; HUT48824A; PT83934A; DK606086A; SE466000B; NO168868B; AT395526B; KR900005254B1; IT8648727A0; NO865076D0; PH22791A; GR862914B; NL8603214A; ES2003986A6; GB8630035D0; DK173150B1; FR2593401B1; JP2571563B2; NZ218644A; NO865076L

Abstract

Gegenstand der Erfindung sind transdermale oder dermale Pflaster fuer die Darreichung einer kontrollierten Wirkstoffmenge, welche aus einer geschlossenen und fuer die Wirkstofformulierung undurchlaessigen Deckschicht, einer fuer den Wirkstoff durchlaessigen Schicht aus membranartigem Material, welches auf einer Seite mit der Deckschicht verbunden ist und ein Reservoir fuer die Wirkstofformulierung bildet, getrennten Kammern zur Aufnahme der Wirkstofformulierung Kammern, einer Klebschicht auf der Gegenseite der wirkstoffdurchlaessigen Schicht, welche der Applikationsflaeche zugewandt ist, und einer entfernbaren Schutzschicht auf der Klebschicht besteht. Die Erfindung wird durch die Hauptzeichnung Fig. 8 veranschaulicht. Fig. 8

Description

Hierzu 5 Seiten Zeichnungen

Anwendungsgebiet der Erfindung

Gegenstand der Erfindung sind mehrfach unterteilte transdermale oder dermale Pflaster für die Darreichung einer kontrollierten Wirkstoffmenge, welche aus

(1) einer geschlossenen und für die Wirkstofformulierung undurchlässigen Deckschicht,

(2) einer für den Wirkstoff durchlässigen Schicht aus membranartigem Material, welches auf einer Seite mit der Deckschicht verbunden und ein Reservoir für die Wirkstofformulierung mit mehreren Kammern bildet,

(3) abtrennten, zur Aufnahme der Wirkstofformulierung Kammern,

(4) einer Klebschicht auf der Gegenseite der wirkstoffzulässigen Schicht, welche der Applikationsfläche zugewandt ist, und

(5) einer entfernbaren Schutzschicht auf dieser Kleb-chicht besteht.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Seit einiger Zeit haben Pflaster zur Verabreichung von Wirkstoffen mittels systemischer Absorption durch die Haut (transdermale Verabreichung) Bedeutung erlangt. Mit der Zeit ist eine immer größer werdende Zahl von systemisch wirksamen und transdermal applizkrbaren Arzneimitteln bekannt geworden. Der Vorteil dieser Verabreichungsform besteht im Übergang von Wirkstoffen in die Blutgefäße unter Umgehung de* gastrointsstinalen Trakts. Der Durchgang durch das hepatische System

wird vermieden, bevor de^T Wirkstoff an sein Ziel gelangt. Außerdem können via transdermal Applikation sonst nur vom Arzt zu verabreichende Wirkstoffe im Wege der Selbstmedikation.verabreicht werden.

Bei der Selbstmedikation v/ird das genaue Befolgen der Anwendungsvorschriften durch den Patienten und die Lagerstabilität des Wirkstoffs vorausgesetzt. Nachteilig sind physikalische oder chemische Veränderungen des W' kstoffes, der HilfsstotM oder der Trägersysteme während ~'es Lagerzeitraumes oder während der Anwendung. Insbesondere isi das gleichförmige Aufbringen des Pflasters auf die Haut und der einwandfreie Sitz ohne Falten erforderlich.

In bekannten transdermalen pf laste, 'örmigen Systemen, welche in den U. S.-Patentschriften 3,996,934,3,797,494,3,742.951 tnd 3,598,122 beschrieben sind, ist der Wirkitoff oder die Arzneimittelzubereitung 'n einer „Tasche" enthalten, welche von der nichtdurchlässigen Deckschicht und der Membranschicht gebildet wird, die ihrerseits mit einer abziehbaren Schutzschicht versehen ist. Diese Schutzschicht wird vorr Patienten beim Anbringen des Pflasters auf der Haut entfernt. Häufig haben die bekannten transdermalr.n und auch die dermalen Pflaster den Nachteil, daß der Wirkstoff ocer die Arzneimittelzubereitung innerhalb des Paservoirs absinkt und sich am tiefsten Punkt des Systems anreichert. Derselbe Effekt kann auch auftreten, wenn die Pflaster licht plan liegend aufbewahrt werden. Besonders gravierend fällt dieser Nachteil bei Pflastern ins Gewicht, die eine Oberfläche von mehr als 30cm² des Wirkstoffreservoirs haben. Außerdem hat der Patient bei solch großen Systemen auf genauen Sitz des Pflast9rs und auf gleichmäßige Verteilung der Wirkstoffzubereitung im Reservoir auf der Kontaktfläche mit der Haut ;.u achten. Diese Anwendungsvorschriften werden nicht von allen Patienten eingehalten. Bei schlechtem Sitz des Pflasters ind bei ungleichmäßiger Verteilung des Wirkstoffs oder der Wirkstoffzubereitung im Reservoir mindert sich die Durchtrittsgesc'.iwindigkeit und die Durchtrittsmenge vom Pflaster in die Haut. So sind Teile der vom Pflaster bedeckton Haut unterversorgt. Bei höherer Durchtrittsgeschwindigkeit durch die Membran verglichen mit der Absorptionsgeschwindigky\ der Haut geht ein beträchtlicher Wirkstoffanteil aufgrund der lokalen Anreicherung verloren. Bei niedrigerer Durchtrittsgos'.hwindigkeit verglichen mit der Absorptionsgeschwindigkeit erhalten unterversorgte Teile der Haut eine geringere Wirksioffrienge als beabsichtigt.

Insbesondere ist bei größeren Pflastern mit halbfesten oder flüssigen Wirkstoffzubereitungen, welche auf Körperpartien angebracht werden, dio sich meistens in senkrechter Lage befinden, die Anreicherung des Wirkstoffes oder der Arzneimittelzubereitu ig in tiefer gelegenen Teilen des Wirkstoffreservoirs problematisch.

Ziel der Erfindung

Ziel der vorliegenden Erfindung sind dermale und transdermale Pflaster, welche die weiter vorn beschriebenen Probleme und Nachteile ütjrwinden.

Darlegung des Wesens der Erfindung

De' vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, dermale und transdermale Pflaster bereitzustellen, die sich zur Aufnahme einer Wirkstofformulierung eignen.

Der vorliegenden Erfindung liegt eine weitere Aufgabe zugrunde, dermale oder transdermale Pflaster bereitzustellen, die in jeder beliebigen Orientierung sowohl waagerecht als auch senkrecht gelagert werden können.

Eine weitere Aufgabe besteht in bisher unbekannten Verwendungsmöglichkeiten von Wirkstoffzubereitungsvehikeln für transdermale oder dermale Systeme.

Diese Aufgabenstellungen werden durch die vorliegende Erfindung gelöst, welche transdermale oder dermale therapeutische Pflasterzum Gegenstand hat, worin das taschonförmige Reservoir zur Aufnahme des Wirkstoffs oder der Wirkstoffzubereitungen in kleinere voneinander getrennte „Taschen" oder Kammern unterteilt ist.

Gegenstand der Erfindung sind transdermale oder dermale Pflaster für die Darreichung einer kontrollierten Wirkstoffmenge, welche aus

(2) einer für den Wirkstoff durchlässigen Schicht aus membranartigem Material, welches auf einer Seite mit der Deckschicht verbunden ist und ein Reservoir für die Wirkstofformulierung bildet,

(3) einem Reservoir zur Aufnahme der Wirkstofformulierung,

(4) einer Klebschicht auf der Gegenseite der wirkstoffdurchlässigen Schicht, welche der Applikationsfläche zugewandt ist, und

(5) einer entfernbaren Schutzschicht auf der Klebschicht besteht, dadurch gekennzeichnet, daß das Reservoir für die Wirkstofformulierung d"rch Verbindungen zwischen der Membran- und der Deckschicht in mehrere Kammern unterteilt ist.

Die erfindungsgemäßen Pflaster werden durch die beiliegenden Zeichnungen illustriert, worin die gleiche Bezifferung gleiche Gegenstände darstellt. Die Zeic .nungen illusttieren die Erfindung, ohne diese zu beschränken.

Fig. 16: ist mit Fig. 10 identisch, allerdings sind bei dieser Ausführungsform verschiedene Wirkstoffe und/oder Wirkstoffzubereitur.gen in den Kammern enthalten;

Fig. 17: zeigt eine Ausführungsform mit einer übereinander klappbaren Anordnung der Schichten; Fig. 18: zeigt die Ausführungsform gemäß Fig. 17 nach dem Übereinanderklappen der Schichten; Fig. 19: zeigt eine Ausführungsfoim mit einer Vorratskammer oder einer Kammer mit erhöhter Wirkstoffanreicherung in

Aufsicht; Fig. 20: zeigt die der Fig. 19 entsprechende Ausführungsform im Querschnitt.

-3- 268 869 Beschreibung der Erfindung

Die vorliegende ErF' jng hat ein verbessertes dermales oder transdermales Pflaster zum Gegenstand, worin für die Aufnahme des Wirkstoffs oder der Wirkstoffzubereitung ein Wirkf.toffreservoir vorliegt. Die Verbesserung besteht hauptsächlich darin, daß Wirkstoffreservoir, siehe Ziffer 2 in den Fig. 1-4, in mehrere Kammern aufzuteilen, siehe jeweils die Ziffer 8 in den Fig. 5-17. Die bisher bekannten Pflaster, siehe Fig. 1-4, bestehen aus einer schützenden Deckschicht 3 einer permeablen porösen Membran 4, welche zusammen das Wirkstoffreservoir 2 bilden, einer Klebschicht 5 auf der Oberfläche der porösen Membran 4 und einer schützenden, entfernbaren Folie auf der Klebschicht 5.

Die Klebschicht kann sich über die gesamte Oberfläche des Reservoirs 2 erstrecken, siehe Fig. 2. Es kann auch eine bestimmte Fläche auf der Membran frei von Klobematerial sein, siehe Ziffer 21 der Fig.4. Wie aus den Fig. 5-16 ersichtlich, hat die Erfindung ein Pflaster zum Gegenstand, worin das Wirkstoffreservoir 2 in mehrere voneinander getrennte Kammern 8 durch Verbindungen 9, z. B. Stege, Siegelnähte oder Schweißnähte, unterteilt ist. Die Lasche 7 wird in den Figuren 5,6 und 7 nicht gezeigt.

Die Fläche jeder einzelnen Kammer 8 sollte 30cm², bevorzugt 26,7 cm², insbesondere 20cm² und vor allem 13,3cm² nicht überschreiten. Der größte Abstand zwischen dem Schwerpunkt 10 einer einzelnen Kammer, siehe Figur 5, und der Begrenzung 20 dieser Kammer sollte 2,7cm, bevorzugt 2,55cm, insbesondere 2,23cm, und vor allem 1,78cm nicht überschreiten. Der Umfang jeder einzelnen Wirkstoffkammer sollte den 4,04fachen Wert der Quadratwurzel der Fläche einer Kammer nicht überschreiten. Die Form jeder einzelnen Wirkstoffkammer ist beliebig, während die genannten Abstände und der Umfang für solche Systeme nicht gelten, worin die Kammern durch ein System konzentrischer Kreise, siehe Figur 6, getrennt sind, oder polygonal oder rechteckig mit kleinerem Umfang angeordnet sind.

Bevorzugte geometrische Formen des erfindungsgemäßen Pflasters — ohne die Lasche 7, womit die Schutzschicht entfernt werden kann — sind: oval, elliptisch, kreisförmig oder rechteckig oder rechteckähnlich mit zwei gegenüberliegenden abgerundeten Laschen, siehe Figur 8. Auch andere Formsn sind möglich. Kreisförmige und rechteckähnliche mit zwei gegenüberliegenden abgerundeten Enden, wovon eins zu einer Lasche ausgezogen sein kann, sind besonders bevorzugt. Die Begrenzungen der einzelnen Wirkstoffkammern, siehe die Stege 9,12 und 13 in den einzelnen Figuren, können beliebige Orientierungen haben. Radiale Anordnung von gerade Linien vom Schwerpunkt des gesamten Pflasters oder vom Kreismittelpunkt sind bevorzugt. Ebenso sind vertikale oder horizontale Abgrenzungen bovorzugt, oder solche mit schrägen Winkeln. Ebenso sind Kombinationen dieser Anordnung möglich, insbesondere in Ausführungsformen, worin konzentrische Kreise die Begrenzungen der Wirkstoffkammern darstellen.

Die Unterteilung in mehrere Kammern bietet außerdem den Vorteil, daß sich das Wirkstoffvehikel variieren läßt. Weniger viskose und besser fließfähige Vehikel als die bisher benutzten viskosen Salben lassen sich verwenden. Daher können die Kammern Wirkstofformulierungen enthalten, deren Abgabegeschwindigkeit stärker variiert und die eine genauere Kontrolle der Wirkstoffabgabe auf die Haut ermöglichen. Es laISt sich jedes pharmazeutische Vehikel verwenden, das weder den Wirkstoff an die poröse Membran 4 abgibt noch mit der Membran 4 und/oder der Deckschicht 3 in Wechselwirkungen tritt. Ein weiterer Vorteil wird darin gesehen, daß sich die Wirkstoffabgabe durch (1) verschiedene Wirkstoffe in verschiedenen Kammern, (2) verschiedenen Wirkstoffkonzentrationen desselben Wirkstoffs in verschiedenen Kammern, (3) verschiedene pharmazeutische Vehikel in verschiedenen Kammern, welche unterschiedliche Durchflußgeschwindigkeiten ermöglichen, (4) verschiedene Hilfsstoffe oder Zusätze wie Penetrationsverbesserer in verschiedenen aber gegebenenfalls nicht in allen Kammern und/oder (5) verschiedenen Membranmaterialien mit unterschiedlicher Durchlässigkeit in verschiedenen Kammern variieren läßt. Außerdem kann durch lokale Variation der Klebschicht auf der Membran, welche die einzelnen Kammern bedeckt, die Wirkstoffabgabe variiert werden.

Mit den genannten Variationsmüg ichkeiten kann die Wirkstoffabgabe des Pflasters noch genauer gesteuert werden, so daß man bestimmbare, sichere und reproduzierbare Werte erhält.

Es lassen sich auch verschiedene Kammern mit verschiedenen Wirkstoffen auffüllen, die nach Möglichkeit gleichzeitig, nacheinander oder in einer anderen bestimmbaren Abfolge zu verabreichen sind. Die Selbstmedikation von sonst getrennt zu verabreichenden Präparaten wird durch deren Kombination in einem therapeutischen System erleichtert. Es lassen sich durch die Auftrennung in mehreren Wirkstoff kammern zwei oder mehrere Wirkstoffe oder verschiedene Vehikel, die sonst in einem Einkammersystem wegen möglicher Wechselwirkungen nicht kombinierbar wäret, in einem therapeutischen System vereinigen.

Die erfindungsgemäßen theraupeutischen Systeme in Form von Pflastern können auch für neue Darreichungsformen mit kontrollierter und verzögerter Abgabe verwendet werden. Beispielsweise haben in einem Dreikammersystem gemäß Fig. 19 und 20 zwei Kammern eine Basiskonzentration des Wirkstoffs. In der dritten Kammer ist eine höhere Konzentration enthalten. Mit Hilfe einer berstfähigen, wirkstoffundurchlässigen Membran 13, welche man vor oder beim Aufbringen des Wirkstoffs bersten läßt und einer durchlässigen, nichtberstfähigen Membran 12, welche die Kammern mit niedrigen und höheren Wirkstoffkonzentrationen abgrenzt, oder mit einer nichtporösen Membran 14, welche die Kammern mit höherem Wirkstoffgehalt zusätzlich oder anstatt der porösen Membran 4 bedeckt, lassen sich Kammern mit höherem Wirkstoffgehalt als Reservoir verwenden, welche die Konzentration des Wirkstoffs in den Kammern mit niedrigerem Wirkstoffgehalt auf geeignetem Niveau während eines längeren Zeitraums halten. Wird in solchen Systemen auf die nichtporöse Schicht verzichtet, lassen sich die Unterschiede in den Durchtritts- und Absorptionsgeschwindigkeiten aufgrund der Konzentrationsunterschiede zur Erzeugung einer erhöhten Initialdosis mit anschließendem Abfall auf die Erhaltungsdosis ausnutzen. Insbesondere eignet sich bei Anwendung von bestimmten Wirkstoffen, z.B. Nitroglycerin, die Applikation einer erhöhten Initialdosis in einem gegebenen Zeitraum und anschließend die Applikation einer Erhaltungsdosis. Solche Anwendungsprogramme ließen sich bisher mit einem Einkammersystem nicht verwirklichen. Bei Verwendung von Mehrkammersystemen zur Aufnahme unterschiedlicher Wirkstoffgehalte in den einzelnen Kammern läßt sich die zeitlich gesteuerte Abgabe verschieden hoher Dosismengen realisieren. Bei Verwendung eines Pflasters mit 25% der theoretischen Menge Nitroglycerin in zwei Kammern gleicher Größe eines Dreikammersystems und mit 100% in der dritten Kammer erhält der Patient 16 Stunden lang eine Initialdosis. In diesem Zeitraum werden 3. Werdern die Kammern mit niedriger Wirkstoffmenge praktisch geleert, während die Kammer mit hohem Wirkstoffgehalt noch über eine Restmenge verfügt. Diese Res.menge reicht aus, um das therapeutische Niveau bis zum Ablauf von 24 Stunden aufrechtzuerhalten.

Di-ise Anwendungsmethode hat Vorteile, wenn bei der üblichen oralen Verabreichung die notwendige Initialdosis zu Nebenwirkungen führt, aber dennoch die einmal tägliche Verabreichung erforderlich ist, insbesondere bei älteren Patienten. Ein weiterer Vorteil von Pflastern mit berstfähigen Membranen zwischen den Kammern ist die Eignung für Formulierungen, die innerhalb Kurzer Zeit nach ihrer Vermischung appliziert werden müssen. Dabei w . ien die Pflaster mit verschiedenen Wirkstoffen und/oder Vehikeln in verschiedenen Kammern versehen. Die zwischen den Kammern befindlichen Stege or'er Siegelnähte werden zerbrochen und der Inhalt ineinander überführt. Das Pflaster läßt sich danach applizieren. Eine andere Ausführungsform sind Pflaster mit verschiedenen vor der Anv sndung mischbaren Wirkstoffen in verschiedenen Kammern, wobei gemäß Fig. 17 und 18 nach Entfernung der Schulischich das Pflaster übereinander faltbar ist. So worden nebeneinander liegende Kammern übereinander angeordnet, wobei deren Inhalt miteinander mischbar ist. In dieser Anordnung ähnelt das Pflaster den beschriebenen Systemen, hat aber das zusätzliche Merkmal, daß zwischen den Reservoiren parallel Membran- und Klebschichten liegen.

Die erfindungsgemäßen Systeme werden auf an sich bekannte Weise hergestellt. Insbesondere werden die Verbindungen, z. B. die Stege oder Siegelnähte, zwischen den einzelnen Kammern, insbesondere wenn diese nicht berstfähig sind, unter Wärme verschweißt. Sämtliche bekannte Methoden zur Herstellung von transdermalen und dormalen Pflastern können angewandt werden.

Das erfindungsgemäße dermale und transdermale System kann für die Applikation von beliebigen Wirkstoffen auf der Haut angewendet werden. Es eignen sich nur solche Wirkstoffe, welche entweder transdermal in ausreichender Menge absorbiert werden (gegebenenfalls unter Zusatz von Penetrationsverbesserern) und/oder zur Herstellung einer für die systemische Wirkung ausreichenden Wirkstoffkonzentration im System enthalten sind oder welche topisch einen therapeutischen Effekt erzielen. Sämtliche Wirkstoffe müssen in der Lage sein, die poröse Membran und die Klebschicht, welche das Pflaster auf der Haut oder den Schleimhäuten befestigt, zu durchqueren.

Für die Ausführungsform der Erfindung lassen sich sämtliche systemisch wirksame Arzneimittel verwenden, welche von der mit dem Pflaster versehenen Körperoberfläche absorbiert werden, wobei man bekannte Dosisangaben und Anwendungsvorschriften einhält. Zu verwendende Dosismengen hängen vom zu applizierenden Wirkstoff ab. Geeignete systemisch wirksame Arzneimittel sind beispielsweis antibakterielle Wirkstoffe wie Penicilline, Tetracycline, Oxytetracycline, Chlortetracycline, Chloramphenicol oder Sulfonamide, Sedative und/oder Hypnotika wie Pentabarbital-Natrium, Phenobarbitaj, Secobarbital-Natrium, Codein, Alpha-Bromisovalerylharnstoff, Carbromal oder Natriumphenobarbital, Psychostimulanzien wie 3-(2-Aminopropyl)indolacetat oder 3-(2-Aminobutyl)indolacetat, Antihypertensiva wie Reserpin, Beruhigungsmittel wie Chlorpromazinhydrochlorid oder Thiopropazathydrochlorid, Hormone wie Adrenocorticosteroide, z. B. 6a-Methylprednisolon, androgene Steroide, z. B. Methyltestosteron und Fluoxymesteron, östrogene Steroide, z. B. Oestron, 17/3-Oestradiol und Aethinylöstradiol, Progesteron oder Norethindron, Thyroxin, Antipyretika wie Aspirin, Salicylamid oder Natriurnsalicylat, Morphin und andore Analgetika auf Morphinbasis, Antidiabetika, z. B. Insulin, gefäßerweiternde Mittel, z. B. Nitroglycerin, Herzglycoside wie Digitoxin, oder Ouabin, Anticholinargika wie Atropin, Methscopolaminbromid, Scopolamin, Hyoscyamin oder Methscopolamin kombiniert mit Phenobarbital, Antimalariamittel wie 4-Aminochinoline, 9-Aminochinoline oder Pyrimethamin oder Nahrungsmittelzusätze wie Vitamine, essentielle Aminosäuren und essentielle Fette. Eine große Auswahl an topisch wirksamen Arzneimitteln läßt sich für die Ausführungsform der vorliegenden Erfindung verwenden. Solche Wirkstoffe sind beispielsweise Antiperspiranzien wie Aluminiumchlorid, Deodoranzien wie Hexachlorophen oder Methylbenzethoniumchlorid, Adstringenzien wie Tanninsävire, Keratolytika, wie Benzoesäure, Salicylsäure, Resorcinol, lodochlorhydroxyquin, antifungische Mittel wie Tolnaftat, Griseofulvin, Nystatin und Amphotericin, Antiinflammatorika vom Corticosteroid-Typ wie Hydrocortison, Hydrocortisonacetat, Prednisolon, Methylprednisolon, Triamcinolonacetonid, Fluorcortisone, Flurandrenolon, Flumethason, Dexamethasonnatriumphosphat, Betamethason, Betamethasonvalerat, Fluocinolacetonid, Fluormetholon sowie Pramoxin-hydrochlorid, Antineoplastika, z.B. Methotrexat, sowie antibakterielle Mittel wie Bacitracin, Neomycin, Erythromycin, Tetracyclin-hydrochlorid, Chloramphenicol, Oxytotracyclin, Polymyxin B, Nitrofuraxon, Mefenid, Hexachlorophen, Benzalkaniumchlorid, Cetalkoniumchlorid, Methylbenzethoniumchlorid und Neomycinsulfat.

Bei der obigen Aufzählung der Wirkstoffe ist die Bezeichnung „systemisch" oder „topisch" bei einigen Wirkstoffen willkürlich, gewisse Wirkstoffe können sowohl topisch als auch systemisch wirksam sein.

Von den weiter vorn genannten Wirkstoffen können auch deren pharmazeutisch annehmbare Derivate, z. B. Äther, Ester, Amide, Acetale, Salze usw. oder Formulierungen mit diesen Derivaten und Wirkstoffen verwendet werden, welche die gewüschte Permeabilitäten und Transporteigenschaften besitzen. Die genannten Wirkstoffe und deren Derivate können sowohl einzeln als auch in Kombination mit anderen Wirkstoffen verwendet werden.

Geeignet sind vor allem Derivate, die durch Transformation mit körpereigenen Enzymen innerhalb des Körpers in die freien Wirkstoffe umgewandelt werden.

Die genannten Wirkstoffe können ohne Hilfsstoffe oder vorzugsweise mit Hilfsstoffen in den Wirkstoffkammern vorliegen. Geeignet sind Hilfsstoffe und/oder Trägermaterialien, welche den Wirkstoff und das therapeutische System chemisch unverändert lassen und auf den Patienten keine Nebenwirkungen ausüben. Geeignete Trägermaterialien sind beispielsweise steriles Wasser, isotonische wäßrige Salzlösung, Detrose in Wasser oder Salzlösung, Kondensationsprodukte aus Castoröl und Äthylenoxid, wobei etwa 30 bis 35 Mole Äthylenoxid mit einem Mol Castoröl kondensiert werden, flüssige Glyceryltriester mit niedermolekularen Fettsäuren, Niederalkanole, natürliche Öle wie Maisöl, Erdnußöl, Sesamöl und ähnliche, Kohlenwasserstoffe wie Mineralöl pharmazeutischer Qualität, Silicone, Emulgatoren wie Mono- oder Diglyceride von Fettsäuren, Phosphatidsäurederivate wie Lecithin oder Kephalin, Polyalkylenglycole wie Polyäthlenglycol, wäßrige Phasen versetzt mit einem Quellmittel wie Natriumcarboxymethylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpolypyrrolidon usw., denen noch Dispersionsmittel oder Emulgatoren wie Lecithin zugesetzt sein können, Polyoxyäthylen und ähnliche. Die Hilfsstoffe können ferner Zusätze wie Konservierungsmittel, Stabilisatoren, Benetzungsmittel, Emulgatoren usw. enthalten. Der Wirkstoff kann außerdem in den Wirkstoffkammern mit Durchflußmitteln, welche beispielsweise die Durchflußgeschwindigkeit durch die Membran und/oder die Haut erhöhen, z.B. mit Penetrationsverbesserern, vermischt sein. Geeignete Penetrationsverbesserer sind ohne nachteilige Wirkung oder Gegenwirkung auf den Patienten, den Wirkstoff selbst (chemsiche Veränderungen) oder das verwendete therapeutische System. Das Durchflußmittel, insbesondere das verwendete Penetrationsmittel, kann mit weiteren pharmazeutisch annehmbare Hilfsstoffen vermischt sein. Geeignete Penetrationsmittel

sind vorzugsweise monovalsnte, gesättigte oder ungesättigte aliphatische, cycloaliphatische oder aromatische Alkohole mit4-bis 12-C-Atomen, z. B. n-Hexanol oder Cyclohexanol, aliphatische, cycloaliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe mit5 bis 12 C-Atomen, z. B. Hexan, Cyclohexan, Isopropylbenzol u. ä., cycloaliphatische oder aromatische Aldehyde und Ketone mit4 bis 10 C-Atomen wie Cyclohexanon, Acetamid, Ν,Ν-Diniederalkylacetamid wie Ν,Ν-Dimethyl- oder Ν,Ν-Diethylacetamid,

C^o-Cjo-Alkanoylamide,z.B. Ν,Ν-Dimethyllauroylamid, i-n-Cnj-Cjo-Alkylazacycloheptan^-on, z.B. 1-n-Dodecylazacycloheptan-

2-on (Azon*, Nelson), oder N-2-Hydroxyäthylacetamid, ferner Transportmittel und/oder Penetrationsverbesserer wiealiphatische, cycloaliphatische und aromatische Ester, Ν,Ν-Diniederalkylsulfoxid, ungesättigte Öle, halogenierte oder nitriertealiphatische, cycloaliphatische Kohlenwasserstoffe, Salicylate, Polyalkylenglycolsilicate sowie Mischungen davon.

Die zur Erzielung eines therapoutischen Effekts im Pflaster enthaltende Wirkstoffmenge ist von vielen Faktoren abhängig: u. a.

von der erforderlichen Dosismenge, der Permeabilität dos die Durchtrittsgeschwindigkeit bestimmenden Membranmaterialsund der Klebschicht und der Zeitdauer, in der das PfIa «ter auf der Haut oder den Schleimhäuten befestigt ist. Da der Gegenstandder vorliegenden Erfindung bei der kontrollierten und verzögerten Wirkstoffabgabe Verwendung findet, die sich über einenlängeren Zeitraum als einen Tag erstreckt, besteht eigentlich keine Obergrenze hinsichtlich der maximalen im Pflasterenthaltenen Wirkstoffmenge. Die Mindestwirkstoffmenge wird vom Erfordernis festgelegt, daß ausreichende Wirkstoffmengenim Pflaster enthalten sein müssen, um die Mindestdosis aufrechtzuerhalten. Eine solche therapeutische Mindestdosis beträgt im

Falle des Atropins beim erwachsenen Menschen 200 bis f. 00 Mikrogramm pro Tag. Daher sollte ein Pflaster mit Atropin, welches

eine Woche lang auf der Haut befestigt bleibt, mindestens 3,5mg Atropin enthalten. Andere therapeutische Systeme enthaltenbei wöchentlicher oder sogar monatlicher Applikation die entsprechend abgewandelten Wirkstoffmengen.

Insbesondere eignen sich als Wirkstoffe Nitroglycerin, Scopolamin, Oestradiol und Arecolin für die erfindungsgemäßen

dermalen und transdermalen therapeutischen Systeme.

Für die Aufnahme des Wirkstoffgehaltes in die einzelnen Kammern besteht praktisch keine obere Begrenzung, da die Abgabegeschwindigkeit von der Zusammensetzung der porösen Membran und der Klebschicht bestimmt wird. Die Konzentration muß hingegen hoch genug sein, wenn der Wirkstoff aus dem pharmazeutischen Vehikel durch die Membran

hindurchdiffundieren soll. Um die Diffusin einer ausreichenden Wirkstoffmenge pro Flächeneinheit pro Zeiteinheit zu0°währleisten, wird gegebennnfalls ein Pflaster geeigneter Größe verwendet. Bevorzugt sind gesättigte Systeme. Nochvorteilhafter sind Systeme, welcher den Wirkstoff in wirksamer Konzentration auf angemessen kleiner Fläche im Hinblick aufmedizinische, ästhetische und praktische Kriterien abgeben. Diese Kriterien sind generell für transdermale therapeutische

Systeme bekannt. Das in den erfindungsgemäßen transdermalen und dermalen Systemen enthaltene Membranmaterial ist bekannt und kann als

schwammförmige Gebilde mit einer löcherigen Gerüststruktur aus polymeren Material aufgefaßt werden, worin untereinanderverbundene Zwischenräume und Poren dispergiert sind. Membranmaterialien, welche die Abgabegeschwindigkeit steuern,können aus isotropischem Material mit homogener Struktur oder aus anisotropem Material mit nichthomogener Strukturbestehen. Solche Materialien sind kommerziell erhältlich und können auf verschiedene Weise hergestellt werden, z. B. wie von

B.E.Kesting, Synthetic Polymer Membranes, McGrawHill, Chapters4 und 5,1971, J.D.Ferry, Ultrafiltration Membranes, Chemical Review, Vol. 18, Seite 373,1984 beschrieben. Membranmaterialien mit 5 bis 95% Hohlräumen und einer effektiven Porengröße von 1,0 χ 10~⁹mbis1,0 χ 10~⁴msind

besonders geeignet. Vor allem sind Membranmaterialien mit Porengrößen kleiner als 5,0 x 10~⁹m für die molekulare Diffusiongeeignet. Für optimale Resultate wird auf den Stand der Technik und die bekannten Ausführungsformen mit bekannten

Membranmaterialien und bekannter Formgebung verwiesen, welche eine optimale Abgabegeschwindigkeit des Wirkstoffes

gewährleisten. Insbesondere muß das Membranmaterial gegenüber dem Wirkstoff und den verwendeten pharmazeutischen

Vehikeln chemisch resistent und darf selbst nicht-toxisch sein. Im folgenden ist eine Aufzählung von geeigneten Membranmaterialien angegeben, welche als nicht erschöpfend aufzufassen Polycarbonate, z. B. lineare Polyester von Kohlensäurederivaten, welche Carbonatgruppen in der Polymerkette enthalten, und

z. B. durch Umsetzung von Dihydroxyaromaten mit Phosgen herstellbar sind. Solche Materialien sind unter dem Warenzeichen

Lexan®von General Electric erhältlich; Polyvinylchloride, z. B. das PVC, welches unter dem Warenzeichen Geon® 121 der Firma Goodrich erhältlich ist; Polyamide vom Typ Polyhexamethylenadipamid oder solche Polyamide, welche unter dem generischen Namen „Nylon"

bekannt sind. Ein besonders geeignetes Material wird unter dem Warenzeichen Nomex® von DuPont verkauft;

Acrylsäurepolymere, z. B. solche, welche unter den Handelsnamen Dynel® verkauft werden und zu etwa 60% aus Polyvinylchlorid und zu 40% aus Acrylnitril bestehen, sowie Styrol-Acrylsäurecopolymere und ähnliche; Polysulfone mit Diphenylsulfon-Gruppen in der linearen Kette. Solche Polymere werden von Union Carbide unter der Bezeichnung P-1700 verkauft; Halogenierte Polymere wie Polyvinylidenfkioride, welche z. B. unter dem Warenzeichen Kynar® von Pennwalt vertrieben

werfen;

Polyvinylfluoride, welche unter dem Warenzeichen Tedlar* bei DuPont erhältlich sind, sowie Polyfiuorohalocarbon erhältlich

unter dem Warenzeichen Aclar* bei Allied Chemical;

Polychloräther, welche unter dem Warenzeichen Penton® von Hercules vertrieben werden, sowie andere ähnliche

thermoplastische Polymere;

Acetalpolymere wie die Polyformaldehyld-Polymere, welche von DuPont unter dem Warenzeichen Delrin® vertrieben werden Acrlylsäuresinate wie Polymethylmethacrylat, Poly-n-butyl-methacrylat u. ä. Andere Polymere wie Polyurethane, Polyimide, Polybenzimidazole, Polyvinylacetat, aromatische und aliphatische Polyäther, Celluloseester, z. B. Cellulosetriacetat, Cellulose, Colledion» (Cellulosenitrat mit 11 % Stickstoff), Epoxyresinate, Polyolefine, z. B. Polypthylen-polypropylen, poröses Gummi, Polyvinylpolypyrrolidon, quervernetzter Polyvinylalkohol, Copolymerisate aus Vinylpyrrolidon und Vinylalkoholen. Polyelektrolytstrukturen, welche aus zwei ionisch assoziierten Polymeren bestehen, wie in

den U.S.-Patentschrifton 3,549,016 und 3,546,142 beschrieben, Polystyrolderivate wie Polystyrolnatriumsulfonate oder

Polyvinylbenzyltrimethylammoniumchloride, Polyhyydroxyäthylmethylacrylate, Polyisobutylvinyläther und ähnliche Polymere

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können ebenfalls verwendet werden. Weitere Copolymere, welche durch Copolymerisation von verschiedenen Mengen der den genannten Polymeren zugrundeliegenden Monomeren erhältlich sind, sind ebenfalls zur Herstellung des Abgabe-Geschwindigkeiten bestimmenden Membranmaterials verwendbar.

Während die Verbindungen zwischen den Kammern, z. B. die Stege bzw. Siegelnähte, beliebige Stä rken haben können, insbesondere 0,01 bis 7 Millimeter, wird die Stärke der die Abgabegeschwindigkeit bestimmenden Membran von ihrer chemischen Struktur ihrer Porosität und ihrer Anzahl bei Kombinationen bestimmt. Bei den bevorzugten Ausführungsformen sind Stärken von 20 bis 200 Mikron geeignet.

Für die Klebschicht eignen sich beliebige, in der Dermatologie verwendbare, druckempfindliche Klebmaterialien. Geeignete Klebmateriaiine sind beispielsweise Acrylsäure- oder Methacrylsäureharze, z. B. Polymere von Acrylsäure oder Methacrylsäure verestert mit Alkoholen wie n-Butanol, n-Pentanol, Isopentanol, 2-Methylbutanol, 1-Methylbutanol, 1-, 2- oder Methylpentanol, 2-Äthylbutanol, Isooctanol, n-Decanol oder n-Dodecanol, oder Copolymerisate dieser Acrylsäure- oder Methacrylsäureester mit Äthylengrui "enhaltigen Monomeren wie Acrylsäure selbst, Methacrylsäure, Acrylamid, Methacrylamid, N-Ai;<-T< r'!^>1.- .rySsmid, N-Alkoxymethylmethacrylamid, N-tert-Butylamid, Itaconsäure, Vinylacetat, N-verzweigtes Alkylmaleinsäureamid, worin die verzweigte Alkyl^ruppe 10-24 C-Atome hat, Glycoldiacrylate oder Mischungen davon, natürlicher oder synthetischer Kautschuk wir Styrolbutadien, Butyläther, Neopren, Polyisobutylen, Polybutadien und Polyisopren, Polyvinylacetat, Harnstoff-Forrv aldehyd-Resinate, Resorcin-Formaldehyd-Resinate, Cellulosederivate wie Äthylcellulose, Methylcellulose, Nitrocellulose, Celluloseacetatbutyrat und Carboxymethylcellulose sowie natürliche Kleber wie Guar, Acacia, Pektin, Stärke, Dextrin, Albumin, Gelatine, Casein usw. Die genannten Klebstoffe können noch mit Verdickern und Stabilisatoren verbeul werden.

Für die erfindun jsgemäßen Pflaster lassen sich beliebige undurchlässige, flexible oder starre Deckschichten verwenden, z. B. Cellophan, Celluloseacetat, Äthylcellulose, Vinylacetat-Vinyl-chlorid-Copolymere, Polyethylenterephthalat, Nylon, Polyäthylen, Polypropylen, Polyvinylidenchlorid oder Aluminiumfolie. Bevorzugt wird eine undurchlässige, flexible Dackschicht, welche sich der Ausformung der betreffenden Körperpartie anpaßt, worauf das Pflaster angebracht ist. Die Flexibilität der Druckschicht unterstützt den Sitz des Pflasters und damit auch die Wirkstoffabgabi;.

Zur Verhinderung der vorzeitigen Wirkstoffabgabe durch die Oberfläche der druckempfindlichen Klebschicht, wird die Klebschicht durch Schutzschichten wie Filme oder Folien geschützt. Es läßt sich auch die Oberseite der Deckschicht mit Klebstoff versehen und das Pflaster entsprechend einrollen. Zur Verbesserung der Stabilität und Lagerfähigkeit der Wirkstoffe wird das Pflaster mit geeigneten Schichten wie Polyäthylenterephthalatfilmen unter Inertgasatnu Sphäre, vorzugsweise unter Stickstoff, versiegelt.

Für die topische Verwendung des Pflasters wird dieses direkt auf dem behandelnden Stück Haut aufgetragen, wobei eine therapei tisch wirksame Menge an Wirkstoff auf die zu behandelnde Haut übergeht. Zur Applikation von systemisch wirksamen Wirkstoffen wird das Pflaster auf beliebige Hautpartien aufgetragen, z. B. im unteren Rückenbereich, auf der Brust, Gesäß, Oberarm usw. Das Pflaster läßt sich auch auf den Schleimhäuten im Mund anbringen, z. B. auf dem Gaumen oder bukkalen Schleimhäuten

Die folgenden Beispiele illustrieren die Erfindung ohne diese zu beschränken:

Beispiel 1: Herstellung eines transdermalen therapeutischen Systems

Eine Wirkstofformulierung für das Wirkstoffreservoir wird durch Dispersion von 10%igem Nitroglycerin auf Lactose in Siliconöl mit kolloidaler Silica als Suspensionsstabilisator hergestellt, wobei die Endkonzentration des Nitroglycerin bei 5% w/w eingestellt wird.

Eine Kontaktkleberlösung auf Siliconbasis in Hexan wird auf eine 100 Mikron starke eingeschnittene Polyvinylchloridschicht gegossen. Nach Trocknen des Klebers wird die Klebschicht auf eine 50 Mikron starke Membrane aus Äthylenvinylacetat (EVA)-Copolymerem aufgetragen, wobei an einer Seite ein Streifen kleberfrei bhibt.

Drei Portionen von je 1 g Nitroglycerinsuspension werden nebeneinander auf die kleberfreie Seite der EVA-Membran aufgetragen und darüber eine 60 Mikron starke filmförmige Deckschicht als aluminisiertem Polyethylenterephthalat versehen mit einer EVA-heiß verschweißbaren Schutzschicht gelegt. Die gesamte Deckschicht wird an der Peripherie und zwischen den einzelnen Formulierungsportionen wie in Figur 8 illustriert heiß verschweißt, so daß getrennte Wirkstoffkammern entstehen.

Um ein Pflaster mit drei Wirkstoffkammern und einer Kontaktfläche von etwa 20cm² für jede der 1g Wirkstofformulierung enthaltenden Kammern herzustellen, wird das Pflaster in Form der in Figuren 8,9 oder 11 beschriebenen Muster ausgestanzt.

Das transdermale therapeutische System hat eine für die Wirkstoffabgabe wirksame Kontaktfläche von etwa 60cm² und gibt in vivo innerhalb 24 Stunden 30 mg Nitroglycerin durch die intakte menschliche Haut ab.

Beispiel 2: Ein Transdermalsystem mit 2 verschiedenen Formulierungen eines Wirkstoffes wird folgendermaßen hergestellt:

Eine Reservoirformulierung wird hergestellt, indem Nitroglycerin 10% auf Lactose in dünnflüssigem Paraffin dispergiert wird unter Zusatz von kolloidaler Kieselsäure als Stabilisator. Die Nitroglycerin-Konzentration wird auf 5 % w/w eingestellt.

In gleicher Weise wird eine Reservoirformulierung unter Verwendung von dickflüssigem Paraffin hergestellt.

Ein Polyioobutylen-Kleber wird auf einen silikonisierten Polyester-Film aufgebracht und mit einem 50μιη dicken Ethylenvinylacetat (EVA) Copolymerfilm laminiert, wobei an einer Seite ein Streifen frei von Kleber bleibt.

Auf die EVA-Copolymerseite des Laminats wird nebeneinander je eine Portion von 750mg der beiden Reservoirfornv'lierungen aufgetragen, mit einem heißsiegelfähigen Polyester-Film abgedeckt und am Rande sowie zwischen den beiden Per;. ien versiegelt, damit ein System mit 2 Kammern zu je 15cm² entsteht.

Dp^c ausgestanzte System besitzt eine wirkstoffabgebende Fläche von 30cm² und weist eine unterschiedliche Wirkstoffabgabe aus den beiden Kammern auf.

Beispiel 3: Em Transdermalsystem mit 2 verschiedenen Wirkstoffen wird folgendermaßen hergestellt: Eine Lösung von 5% G/G Lynestrenol in Ethanol wird mit Hydroxypropylcellulose zu einem Gel verdickt. In gleicher Weise wird ein Gel ¹⁽on 1 % G/G Mestranol in Ethanol hergestellt. Ein Trandermalsystem mit den Folien und dem Kleber von Beispiel 2 wird hergestellt indem eine Kammer von 10cm² Fläche mit 200 mg Lynestrenol-Gel und eine zweite Kammer von 5cm² mit 100 mg Mestranol-Gel gefüllt wird. Das ausgestanzte System weist 2 verschiedene große Kammern mit einer Gesamtfläche von 15cm² auf und gibt nach der Applikation gleichzeitig 2 verschiedene Wirkstoffe an die Haut ab. Beispiel 4: Ein Transdermalsystem mit beschleunigtem Wirkungseintritt wird folgendermaßen hergestellt. Eine Wirkstoffreservoirformulierung entsprechend Beispiel 1 wird hergestellt. Eine zweite Wirkstoff reservoirformulierung wird

in gleicher Weise hergestellt, wobei jedoch 5% w/w des Silikonöls durch Dimethylsulfoxid ersetzt werden.

Mit den identischen Folien und Klebstoffen wie in Beispiel 1 wird ein Transdermalsystem hergestellt, das 4 Kammern zu je 10cm² Fläche aufweist und pro Kammer 500mg Reservoirformulierung enthält.

3 Kammern sind mit der ersten Reservoirformulierung gefüllt und die vierte enthält die zweite Formulierung mit

Dimethylfulfoxid. Das ausgestanzte System mit einer Gesamtfläche von 40cm² weist wegen der permeationsfördernden Eigenschaft des Dimethylsulfoxid initial eine höhere Wirkstoffabgabe und später eine auf niedrigerem Niveau liegende konstante Wirkstoffabgabe auf.

Claims

Patentansprüche:

1. Mehrfach unterteilte transdermale oder dermale Pflaster für die Darreichung einer kontrollierten Wirkstoffmenge, welche aus

(1) einer geschlossenen und für die Wirkstofformulierung undurchlässigen Deckschicht, (?) einer für den Wirkstoff durchlässigen Schicht aus membranartigem Material, welches auf einer Seite mit der Deckschicht verbunden ist und ein Reservoir für die Wirkstofformulierung bildet,

(3) einem Reservoir für die Aufnahme der Wirkstofformulierung.

(4) einer Klebschicht auf der Gegenseite der wirkstoffzulässigen Schicht, welche der Applikationvfläche zugewandt ist, und

(5) einer entfernbaren Schutzschicht auf der Klebschicht besteht, dadurch gekennzeichnet, daß das Reservoir für die Aufnahme der Wirkstofformulierung durch Verbindungen zwischen der Membran- und der Deckschicht in mehrere Kammern unterteilt ist.
2. Transdermale oder rermale Pflaster gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindungen zwischen der Wirkstoff-durchlässigen Schicht und der Deckschicht durch Stege, Schweiß- oder Siegelnähte hergestellt wird.
3. Transdermale oder dermale Pflaster gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die für die Wirkstoffabgabe effektive Fläche nicht größer als 20cm² ist.
4. Transdermale oder dermale Pflaster gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die für die Wirkstoffabgabe effektive Kontaktfläche jeder einzelnen Kammer nicht größer als 13,3cm² ist.
5. Transdermale oder dermale Pflaster gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß für die Aufnahme der Wirkstofformulierung drei Kammern enthalten sind.
6. Transdermale oder dermale Pflaster gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die in drei Kammern für die Wirkstoffaufnahme durch Siegelnähte getrennte Teilstücke einer kreisförmigen Anordnung sind.
7. Transdermale oder dermale Pflaster gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die drei rechteckigen oder quadratischen, nebeneinander liegenden Kammern für die Wirkstoffaufnahme durch Siegelnähte getrennt sind.
8. Transdermale oder dermale Pflaster gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie Kammern für die Aufnahme der Wirkstofformulierungen mit unterschiedlichem Wirkstoffgehalt enthalten.
9. Transdermale oder dermale Pflaster gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie Kammern für die Aufnahme von Nitroglycerin, Arecolin, Scopolamin und Oestradiol enthalten.
10. Transdermale oder de; male Pflaster gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie Kammern für die Aufnahme von Nitroglycerin in unterschiedlicher Konzentration enthalten.
11. Transdermale oder dermale Pflaster gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie Kammern für die Aufnahme verschiedener Wirkstoffe enthalten.