DK173150B1 - Transdermalt eller dermalt plaster til administrering af en kontrolleret mængde aktivt stof - Google Patents

Description

i DK 173150 B1

Opfindelsen vedrører et transdermalt eller dermalt plaster til administrering af en kontrolleret mængde aktivt stof bestående af (a) et lukket dæklag, der er uigennemtrængeligt for en for-5 mulering indeholdende det aktive stof, (b) et lag af membranformet materiale, som er gennemtræn-geligt for det aktive stof, og som på en side er forbundet med dæklaget til dannelse af et reservoir, (c) formuleringen indeholdt i reservoiret, 10 <d) et klæbelag på den modsatte side af laget, der er gen- nemtrængeligt for aktivt stof, og som vender mod applikationsfladen, og (e) et aftageligt beskyttelseslag på klæbelaget.

15 i <j®n sidste tid er plastre blevet betydningsfulde til indgift af aktive stoffer ved hjælp af systemisk absorption gennem' huden (transdermai indgift). I tidens løb er et stadigt stigende antal systemisk virksomme og transdermale applicerbare lægemidler blevet kendte.

20 Fordelen ved denne indgiftsform består i, at de aktive stoffer går ind i blodkarrene uden om mavetarmkanalen. Passagen gennem det hepatiske system formindskes, før det aktive stof når sit mål. Desuden kan aktive stoffer, der ellers kun indgives af lægen, Indtages ved selvnedikation 25 ad transdermai vej.

Ved selvmedicinering forudsættes det, at patienterne nøje efterkommer anvendelsesforskrifterne, og at det aktive stof er stabilt ved opbevaring. Ulemperne omfatter fysiske 30 eller kemiske forandringer af det aktive stof, af hjælpestofferne eller af bæresystemet i løbet af opbevaringstiden eller under anvendelsen. Det er især af betydning, at plasteret anbringes ensartet på huden, og at det sidder korrekt uden folder.

35 2 DK 173150 B1 I de kendte, transdermale, plasterformede systemer, som er beskrevet i US-patentskrifterne nr. 3.996.934, nr. 3.797.494, nr. 3.742.951 og nr. 3.598.122, er det aktive 5 stof eller lsgemiddeltllberedningen Indeholdt 1 en "lomme", som dannes af det uigennemtrængelige dæklag og membranlaget, som er forsynet med et aftageligt beskyttelseslag. Beskyttelseslaget fjernes af patienten, når plasteret anbringes på huden.

10 Kendte, transdermale og tillige de dentale plastre har ofte den ulempe, at det aktive stof eller lægemiddel-tilberedningen synker ned i reservoiret og lejrer sig på det laveste sted i systemet. Den samme effekt kan også optræde, når plasteret ikke opbevares liggende plant.

15 Denne ulempe er særligt fremtrædende ved plastre, som har en overflade på mere end 30 cm2 af reservoiret indeholdende aktivt stof. Desuden skal patienten ved sådanne store systemer udvise påpasselighed vedrørende plasterets nøjagtige placering og den ensartede fordeling af 20 tilberedningen af aktivt stof i reservoiret på kontaktfladen med huden. Disse anvendelsesforskrifter overholdes ikke af alle patienter.

Ved dårlig placering af plasteret og ved uensartet fordeling af aktivt stof eller af tilberedningen indeholdende 25 aktivt stof i reservoiret formindskes gennemtrængningshastigheden og mængden, der trænger igennem, fra plasteret ind i huden. Så er de dele af huden underforsynede, som er dækket med plasteret. Ved højere gennemtrængningshastighed gennem membranen i forhold til hudens absorptionshastighed 30 går en betydelig mængde aktivt stof tabt på grund af den lokale aflejring. Ved lavere gennemtrængningshastighed i forhold til absorptionshastigheden opnår underforsynede hudafsnit en lavere mængde aktivt stof end påtænkt.

Ved større plastre med halvfaste eller flydende tilbered- 3 DK 173150 B1 nlnger af aktivt stof, som anbringes på legemsdele, der for det meste befinder sig i lodret stilling, er aflejringen af aktivt stof eller lægemiddeltilberedning i lavere liggende dele af reservoiret indeholdende aktivt 5 stof især problematisk.

Formålet med den foreliggende opfindelse er at tilvejebringe et dermalt og transdermalt, terapeutisk plaster, ved hjælp af hvilket de ovenfor beskrevne problemer og ulemper undgås.

10 Der skal opnås et plaster, som en patient kun skal anbringe på huden, som ikke kræver supplerende fordeling, f.eks. med flere tryk, af det aktive stof eller tilberedningen af aktivt stof, og som kan opbevares med en vilkårlig orientering, såvel vandret som lodret.

15

Til opnåelse af det ovenfor nævnte formål angives der ifølge opfindelsen et transdermalt eller dermalt plaster til administrering af en kontrolleret mængde aktivt stof bestående af 20 (a) et lukket dxklag, der er uigennemtrængeligt for en for mulering indeholdende det aktive stof, (b) et lag af membranformet materiale, som er gennemtræn-geligt for det aktive stof, og som på én side er forbundet med dæklaget til dannelse af et reservoir, 25 (c) formuleringen indeholdt i reservoiret, (d) et klæbelag på den modsatte side af laget, der er gen-nemtrængeligt for aktivt stof, og som vender mod applikationsfladen, og (e) et aftageligt beskyttelseslag på klæbelaget, hvilket 30 plaster er ejendommeligt ved, at reservoiret er underinddelt i flere kamre med forbindelsesstykker, svejse- eller forseglingssømme som faste forbindelser mellem laget, som er gennemtrængeligt for aktivt stof, og dæklaget.

35 Plasteret ifølge’ opfindelsen er illustreret ved de vedlagte tegninger, hvori den samme becifring angiver de samme genstande. Tegningerne tjener til illustrering af opfindelsen.

4 DK 173150 B1

Beskrivelse af tegningerne

Fig. 1 og 3 viser to plastre ifølge teknikkens stade set ovenfra.

5 Fig. 2 og 4 viser disse plastre i tværsnit.

Fig. 5-8 viser fire udførelsesformer for plastret ifølge opfindelsen set fra forskellige synsretninger.

Fig. 9-12 viser udførelsesformen ifølge fig. 8 set fra forskellige synsretninger.

10 Fig. 13-15 viser udførelsesformer med fire kamre set fra forskellige synsretninger.

Fig. 16 er identisk med fig. 10, men ved denne udførelsesform er forskellige aktive stoffer og/eller tilberedninger af aktive stof-( 15 fer Indeholdt 1 kamrene.

Fig. 17 viser en udførelsesform med et depotkammer eller et kammer med større indhold af aktivt stof set ovenfra.

Fig. 18 viser den ifølge fig. 17 tilsvarende udførel- 20 sesform i tværsnit.

Den foreliggende opfindelse vedrører et nyt dermalt eller transdermalt plaster, hvori det aktive stof eller tilberedningen Indeholdende aktivt stof foreligger i et 25 reservoir. Det nye består hovedsageligt i, at reservoiret indeholdende aktivt stof, se tallet 2 i fig. 1-4, er opdelt i flere kamre, se tallet 8 1 fig. 5-17.

De hidtil kendte plastre, se fig. 1-4, består af et 30 beskyttende dæklag 3, en permeabel, porøs membran 4, som tilsammen danner reservoiret indeholdende aktivt stof 2, et klæbelag 5 på overfladen af den porøse membran 4 og en beskyttende, aftagelig folie 6 på klæbelaget 5.

35 5 DK 173150 B1

Klæbelaget kan dække hele overfladen af reservoiret 2, se fig. 2. En bestemt overflade af membranen kan også være fri for klæbemateriale, se tallet 21 i fig. 4. Som det ses af fig. 5-16, vedrører opfindelsen et plaster, hvori 5 reservoiret 2 indeholdende aktivt stof er Inddelt i flere, fra hinanden adskilte kamre 8 ved hjælp af forbindelser 9, f.eks. forbindelsesstykker, forseglings-sømme eller svejsesømme. Snippen 7 er ikke vist i fig. 5, 6 og 7.

10

Overfladen af det enkelte kammer 8 bør ikke overstige 30 cm2, fortrinsvis 26,7 cm2, Især 20 cm2 og særligt 13,3 cm2. Den største afstand mellem det enkelte kammers tyngdepunkt 20, se fig. 5, og afgrænsningen 20 af dette IS kammer bør ikke overstige 2,7 cm, fortrinsvis 2,55 cm, særligt 2,23 cm og Især 1,78 cm. Omkredsen af hver enkelt kammer indeholdende aktivt stof bør ikke overskride 4,04 gange værdien af kvadratroden af arealet af et kammer. Formen af det enkelte kammer Indeholdende aktivt stof er 20 vilkårlig, medens de nævnte afstande og omkredsen ikke gælder for sådanne systemer, hvori kamrene er adskilt af et system af koncentriske cirkler, se fig. 6, eller hvor disse er polygonalt eller rektangulært ordnede med mindre omkreds.

25

Foretrukne, geometriske former af det omhandlede plaster, uden snippen 7, ved hjælp af hvilken beskyttelseslaget kan fjernes, er: Oyale, elliptiske, cirkelformede eller rektangulære eller rektangulærlignende med to afrundede 30 snipper, der ligger over for hinanden, se fig. 8. Også andre former er mulige. Der foretrækkes cirkelformede og rektangulærlignende med to afrundede ender, der ligger over for hinanden, hvoraf den ene kan trækkes ud til en snip.

Afgrænsningerne af de enkelte kamre indeholdende aktivt stof, se forbindelsesstykkerne 9, 12 og 13 i de enkelte 35 6 DK 173150 B1 figurer, kan have vilkårlige orienteringer. Der foretrækkes radialt arrangement af lige linier fra hele plasterets tyngdepunkt eller fra cirklens centrum. Ligeledes foretrækkes vertikale eller horisontale 5 afgrænsninger eller sådanne med skrå vinkler. Kombinationer af disse arrangementer er ligeledes mulige, især i udførelsesformer, hvori koncentriske cirkler danner afgrænsningen af kamrene indeholdende aktivt stof.

10 Underinddelingen i flere kamre giver endvidere den fordel, at vehiklet for det aktive stof kan varieres. Mindre viskøse og bedre flydende vehikler end de hidtil anvendte viskøse salver kan anvendes. Således kan kamrene indeholde formuleringer af aktivt stof, hvis afgivelseshastighed 1 15 større omfang varierer, og som muliggør en nøjagtigere kontrol af afgivelsen af aktivt stof på huden. Der kan 1 anvendes et hvilket som helst, farmaceutisk vehikel, som enten afgiver det aktive stof til den porøse membran 4, eller som vekselvirker med membranen 4 og/eller dæklaget 20 3.

En yderligere fordel ligger deri, at afgivelsen af aktivt stof kan varieres ved (1) indhold af forskellige, aktive stoffer i de forskellige kamre, (2) forskellige koncen-25 trationer af det samme, aktive stof i forskellige kamre, (3) forskellige, farmaceutiske vehikler i forskellige kamre, hvilket muliggør forskellige gennemtrængnings-hastigheder, (4) ^forskellige hjælpestoffer eller tilsætningsstoffer, såsom penetrationsforbedrende stoffer, 1 30 forskellige kamre men eventuelt ikke i alle kamrene og/eller (5) forskellige membranroaterialer med forskellig gennemtrængelighed i forskellige kamre. Derudover kan man ved lokal ændring af klæbelaget på membranen, som dækker de enkelte kamre, variere afgivelsen af aktivt stof.

35

Ved hjælp af de nævnte variationsmuligheder kan afgivelsen af aktivt stof fra plasteret varieres endnu mere præcist, således at der opnås en bestemt, sikker og reproducerbar værdi.

7 DK 173150 B1

Man kan også forskellige, aktive stoffer i forskellige kamre, som eventuelt administreres efter hinanden eller i en anden, bestemt rækkefølge. Selvmedicineringen af præparater, der ellers administreres 5 adskilt, lettes ved kombination af disse i et terapeutisk system. På grund af adskillelsen i flere kamre indeholdende aktivt stof kan to eller flere aktive stoffer eller forskellige vehikler, som ellers ikke kunne kombineres i et etkammersystem på grund af mulig vekselvirkning, 10 forenes i et terapeutisk system.

De terapeutiske bystemer ifølge opfindelsen i form af plastre kan også anvendes til nye administrationsformer med kontrolleret og forhalet afgivelse. Eksempelvis har to 15 kamre (8a) i et trekammersystem ifølge fig. 17 og 18 en basiskoncentration af det aktive stof. I det tredie kammer (8b) forefindes en højere koncentration. Ved hjælp af en membran 13, som er uigennemtrængelig for aktivt stof, men som er i stand til at revne, og som man før eller ved 20 'påsætningen af det aktive stof bryder itu, samt med en gennerotrængelig membran 12, som ikke kan brydes itu, og som adskiller kamrene med lavere og højere koncentration af aktivt stof, eller ved hjælp af en ikke-porøs membran 14, der dækker kamrene med højere indhold af aktivt stof 25 tillige med eller' i stedet for den porøse membran 4, kan kamre med højere indhold af aktivt stof anvendes som reservoir, idet disse over et længere tidsrum opretholder en koncentration af det aktive stof i kamrene med lavere indhold af aktivt stof på et hensigtsmæssigt niveau.

30 Såfremt det ikke-porøse lag ikke er til stede i sådanne * systemer, kan forskellene i gennemtrængnings- og absorptionshastighederne på grund af koncentrationsforskellene udnyttes til opnåelse af en forøget initialdosis med efterfølgende nedgang på vedligeholdelsesdosen.

35

Især ved anvendelsen af bestemte aktive stoffer, f.eks. nitroglycerin, er det hensigtsmæssigt med applikation af en forhøjet initialdosis i et givet tidsrum efterfulgt af applikationen af en vedligeholdelsesdosis.

DK 173150 B1 8 Sådanne anvendelsesprogrammer har hidtil ikke kunne lade sig gøre med et étkammersystem. Ved anvendelse af flerkammer-systemer med forskellige indhold af aktivt stof i de enkelte kamre, kan man opnå en tidsmæssigt forskudt afgivelse af 5 forskellige, høje dosismængder.

Ved anvendelse af et plaster med 25% af den teoretiske mængde nitroglycerin i to kamre af samme størrelse 1 et trekammersystera og med 100% i det tredje kammer, opnår 10 patienten i 16 timer en initlaldosis. Desuden tømmes kamrene med lavere mængde aktivt stof praktisk taget fuldstændigt i dette tidsrum, medens der i kammeret med højt indhold af aktivt atof endnu forefindes en restmængde. Denne restmængde er tilstrækkelig til at opret-15 holde det terapeutiske niveau, til der er gået 24 timer.

Denne anvendelsesmetode er fordelagtig, især hos ældre patienter, når initialdosen, der er nødvendig ved den sædvanlige, orale administrering, fører til bivirkninger, 20 og tillige ved a.t det kun er nødvendigt med én daglig administrering.

En yderligere fordel vedrørende plastre, der mellem kamrene har membraner, der kan brydes, er anvendeligheden 25 til formuleringer, som nødvendigvis må appliceres kort tid efter deres blanding« Til dette formål forsynes plastrene med forskellige aktive stoffer og/eller vehikler i de forskellige kamre. Forbindelsesstykkeme eller forseg-lingssønunene mellem kamrene brydes itu, og indholdet 30 blandes. Plasteret kan derpå appliceres.

35 Γ» 9 DK 173150 B1

De terapeutiske systener ifølge opfindelsen fremstilles pa. kendt måde. Fortrinsvis svejses forbindelserne under· varme, f.eks. forbindelsesstykkerne eller forseglings-sømmene, mellem de enkelte kamre, især når disse ikke er 5 i stand til at brydes. Alle kendte fremgangsmåder til fremstilling af transdermale og dermale plastre kan anvendes.

f

Det omhandlede, terapeutiske, dermale og transdermale 10 system kan anvendes til applikation af et hvilket som helst aktivt stof på huden. Det egner sig kun til sådanne aktive stoffer, som enten absorberes transdermalt i tilstrækkeligt omfang, eventuelt ved tilsætning af penetrationsfremmende midler, og/eller aktive stoffer, som.

15 til tilvejebringelse af en koncentration af aktivt stof, der er tilstrækkeligt til den systemiske virkning, kan indeholdes 1 systemet, eller med hvilke man topisk opnår en terapeutisk effekt. Samtlige, aktive stoffer må være i stand til at passere den porøse membran og klæbelaget, med 20 hvilket plasteret hæfter på huden eller slimhinderne.

Ved udførelsesformerne ifølge opfindelsen kan samtlige, systemisk aktive lægemidler anvendes, som absorberes fra legemsoverfladen, der er forsynet med plasteret, idet man 25 overholder de kendte dosisangivelser og anvendelses-forskrifter. Den anvendte dosis afhænger af det aktive stof, der skal appliceres. Egnede, systemisk aktive lægemidler er eksempelvis antibakterielle, aktive stoffer, såsom penicilliner, tetracycliner, oxytetracycliner, 30 chlortetracycliner, chloramphenicol eller sulfonamider, sedativa og/eller hypnotika, såsom pentabarbitalnatrium, phenobarbital, secobarbitalnatrium, codein, a-bromiso-valerylurinstof, carbromal eller natriumphenobarbital, 35 DK 173150 B1 10 psychostimulantika, såsom 3-(2-aminopropyl)indolacetat eller 3-(2-aminobutyl)indolacetat, antihypertensiva, såsom reserpin, beroligende midler, såsom chlorpromazinhydro-5 chlorid eller thiopropazathydrochlorid, hormoner, såsom adrenocorticosteroider, f.eks. 6a-methylprednisolen, androgene steroider, f.eks. methylestosteron og fluoxy-mesteron, østrogene steroider, f.eks. østron, 170-østra-diol og ethinyløstradiol, progesteron eller norethindron, 10 thyroxin, antipyretika, såsom aspirin, salicylamid eller natriumsalicylat, morfin og andre analgetika på morfin-basis, antidiabetika, f.eks. insulin, karudvidende midler, f.eks. nitroglycerin, hjerteglycosider, såsom digitoxin, eller ouabin, anticholinergika, såsom atropln, 15 methscopolaminbromid, scopolamin, hyoscyamin eller methscopoloamin kombineret med phenobarbital, anti-malariamidler, såsom 4-aminoqulnolln, 9-aminoquinolin eller pyrimethamin, eller levnedsmiddeltilsætninger, såsom vitaminer, essentielle aminosyrer og essentielle fedt-20 stoffer.

Et stort udvalg af topisk aktive lægemidler kan anvendes til udførelsesformeme ifølge opfindelsen. Sådanne, aktive stoffer er eksempelvis antiperspirantia, såsom aluminium-chlorld, deodorantia, såsom hexachlorophen eller methyl-25 benzethonlumchlorid, adstringentia, såsom tanninsyre, keralotytika, såsom benzoesyre, salicylsyre, resorcinol, iodochlorhydroxyquln, antifungicide midler, såsom tolnaftat, grlseofulvin, nystatin og amphotericin, anti-inflammatorika af corticosteroidtypen, såsom hydro-30 cortison, hydrocortisonacetat, prednisolon, methyl-prednisolon, triamclnolonacetonid, fluorcortison, flurandrenolon, flumethason, dexamethasonnatriumphosphat, betamethason, betamethasonvalerat, fluocinolacetonid, fluormetholon samt pramoxin-hydrochlorid, antineoplastika, 35 f.eks. methotrexat, samt antibakterielle midler, såsom bacitracin, neomycin, erythromycin, tetracyclin-hydro- DK 173150 B1 11 chlorid, chloramphenicol, oxytetracyclin, polymyxin B, nitrofuraxon, mefenid, hexachlorophen, benzalkonium-chlorid, cetalkoniomchlorid, methylbenzethoniumchlorid og 5 neomycinsulfat.

I den ovennævnte opremsning af aktive stoffer er betegnelserne "systemisk" eller "topisk” ved de enkelte aktive stoffer valgt vilkårligt, idet visse aktive stoffer kan anvendes såvel topisk som systemisk.

10 Blandt de ovenfor nævnte, aktive stoffer kan også anvendes deres farmaceutisk acceptable derivater, f.eks. ethere, estere, amider, acetaler og salte, eller formuleringer med disse derivater og aktive stoffer, som har de ønskede permeabilitets- og transportegenskaber. De nævnte, aktive 15 stoffer og derivater deraf kan anvendes såvel hver for sig som i kombination med andre aktive stoffer.

%

Især er sådanne derivater egnede, som ved omdannelse ved hjælp af enzymer, der er særegne for kroppen, omdannes til de frie, aktive stoffer.

20 De nævnte, aktive stoffer kan i kamrene indeholdende aktivt stof foreligge uden hjælpestoffer eller fortrinsvis med hjælpestoffer. Der kan anvendes hjælpestoffer og/eller bærematerialer, som er kemisk indifferente over for det aktive stof og det terapeutiske system, og som 25 ikke giver bivirkninger hos patienten. Egnede bærematerialer er eksempelvis sterilt vand, lsotonlsk, vandig saltopløsning, dextrose 1 vand eller saltopløsning, kondensationsprodukter af risinusolie og ethylenoxid, idet ca. 30-35 mol ethylenoxid er kondenseret med et mol 30 risinusolie, flydende glyceryltriestere med lavmolekylære fedtsyrer, lavalkanoler, naturlige olier, såsom majsolie, jordnøddeolie, sesamolie og lignende, carbonhydrider, såsom mineralolie af farmaceutisk kvalitet, silicone, DK 173150 B1 12 emulgatorer, såsom mono- eller diglycerider af fedtsyrer, phosphatidsyrederivater, såsom lecithin eller kephalin, polyalkylenglycoler, såsom polyethylenglycol, vandige 5 faser kan tilsættes et kvældemiddel, såsom natrium-carboxymethylcellulose, natriumalginat og polyvinyl-polypyrrolidon, sdm derudover kan tilsættes dispergerings-middel eller emulgatorer, såsom lecithin, samt polyoxy-ethylen og lignende. Hjælpestofferne kan endvidere 10 Indeholde tilsætninger, såsom konserveringsmidler, stabilisatorer, befugtningsmldler, emulgatorer, m.v.

Det aktive stof kan desuden i kamrene indeholdende aktivt stof være blandet med gennemstrømningsmidler, som eksempelvis forøger gennemtrængningshastigheden gennem j 15 membranen og/eller huden, f.eks. med penetrationsforbed- i rende midler. Egnede penetrationsforbedrende midler er sådanne, som ikke giver uheldige virkninger eller bivirkninger hos patienterne, med det aktive stof selv (kemiske forandringer) eller det anvendte, terapeutiske 20 system. Gennemtrængningsmidlet, især det anvendte penetrationsmiddel, kan være blandet med andre, farmaceutisk acceptable hjælpestoffer. Egnede penetrationsmidler er fortrinsvis monovalente, mættede eller umættede aliphatiske, cycloaliphatiske eller aromatiske alkoholer 25 med 4-12 C-atomer, f.eks. n-hexanol eller cyclohexanol, aliphatiske, cycloaliphatiske eller aromatiske carbon-hydrider med 5-12 C-atomer, f.eks. hexan, cyclohexan og lsopropylbenzen, cycloaliphatiske eller aromatiske aldehyder og ketoner med 4-10 C-atomer, såsom cyclo-30 hexanon, acetamid, Ν,Ν-dilavalkylacetamider, såsom N,N-dimethyl- eller N,N-diethylacetamld, 010-20-81^8110^1^ amider, f.eks. Ν,Ν-dimethyllauroylamid, l-n-Cig-go"®*^1" azacycloheptan-2-oner, f.eks. 1-n-dodecylazacycloheptan- 2-on ("Azon", Nelson), eller N-2-hydroxyethylacetamid, 35 samt transportmidler og/eller penetrationsforbedrende ! midler, såsom aliphatiske, cycloaliphatiske og aromatiske DK 173150 B1 13 estere, Ν,Ν-dilavalkylsulfoxider, umættede olier, haloge-nerede eller nltrerede, aliphatiske eller cycloalipha-tiske carbonhydrider, salicylater og polyalkylenglycol-5 silicater samt blandinger deraf.

Den mængde af aktivt stof, der er til stede i plasteret, og som er nødvendig til opnåelse af en terapeutisk effekt, afhænger af flere faktorer, bl.a. af den nødvendige dosismængde, permeabiliteten af det gennemtrængnlngs-10 hastighedsbestemmende membranmateriale og klæbelag, samt varigheden af påklæbningen af plasteret på huden eller slimhinderne. Da opfindelsen finder anvendelse ved kontrolleret og forhalet afgivelse af aktivt stof, der strækker sig over en længere periode end én dag, er der 15 egentlig ingen øvre grænse hvad angår den maksimale mængde aktivt stof i plasteret. Den mindste mængde af aktivt stof fastlægges ud fra de krav, at en tilstrækkelig mængde aktivt stof skal, være til stede i plasteret for at opretholde mindstédosen. En sådan, terapeutisk mindste-20 dosis udgør for atropin hos voksne mennesker 200-600 mikrogram pr. dag. Skal et plaster med atropin derfor sidde på huden i én uge, skal dette mindst indeholde 3,5 mg atropin. Andre terapeutiske systemer Indeholder ved ugentlig eller endog månedlig applikation de tilsvarende 25 omregnede mængder af aktivt stof.

Som aktive stoffer egner sig især nitroglycerin, scopol-amin, østradiol og arecolin til de omhandlede dermale og transdermale, terapeutiske systemer.

Hvad angår indholdet af aktivt stof i de enkelte kamre er 30 der praktisk talt ingen øvre grænse, idet afgivelseshastigheden bestemmes af sammensætningen af den porøse membran og klæbelaget. Koncentration må derimod være høj nok til, at det aktive stof kan di fundere ud af det farmacetlske vehikel gennem membranen. For at sikre diffu- DK 173150 B1 14 sion af en tilstrækkelig mængde aktivt stof pr. arealenhed pr. tidsenhed, anvendes i givet fald et plaster af en egnet størrelse. Der foretrækkes mættede systemer.

5 Endnu fordelagtigere er sådanne systemer, som afgiver det aktive stof i virksom koncentration på afmålte, mindre flader af hensyn" til medicinske, æstetiske og praktiske forhold. Disse forhold er almindeligt kendte for trans-dermale, terapeutiske systemer.

10 Membranmaterialet, der Indgår i de omhandlede transdermale og dermale, terapeutiske systemer, er kendte og kan opfattes som en svampeformet struktur med et skelet, der er fuldt af huller, af polymert materiale, hvori indbyrdes forbundne mellemrum og porer er fordelt. Membranmaterla-15 ler, som forandrer afgivelseshastigheden, kan bestå af isotrope materialer med homogen struktur eller af anisotrope materiale med inhomogen struktur, sådanne materialer er handelsgængse og kan fremstilles på forskellig måde, 'f.eks. som beskrevet i R.E. Resting, 20 Synthetic Polymer Membranes, McGraw Hill, kapitel 4 og 5 og J.D. Ferry, Ultrafiltration Membranes, Chemical Review, bind 18, side 373, 1984.

Membranmaterialer med 5-95% hulrum og en effektiv porestørrelse på 1,0 x 10"9 m til 1,0 x 10“4 m er særligt 25 velegnede. Især er membranmaterialer med porestørrelser mindre ed 5,0 x 10~9 m egnet til den molekylære diffusion.

Til opnåelse af optimale resultater henvises til den kendte teknik og de kendte udførelsesformer med kendte membranmaterialer og kendt formgivning, som sikrer en 30 optimal afgivelseshastighed af det aktive stof. Specielt må membranmateriale være kemisk resistent over for det aktive stof og de farmaceutisk anvendte vehikler, og det må ikke i sig selv være toksisk.

I det følgende er anført en opremsning af egnede membran- DK 173150 B1 15 materialer, idet denne opremsning ikke må opfattes som udtømmende:

Polycarbonater, f.eks. lineære polyestere af kulsyre-5 derivater, som indeholder carbonatgruppen i polymerkæden, og som kan fremstilles f.eks. ved omsætning af dihydroxy-eromatiske forbindelser med phosgen. Sådanne materialer kan bl.a. fås under varemærket NLexan”<8>, General Electric, polyvinylchlorider, f.eks. PVC, som fås under varemærket 10 "Geon"® 121 fra Goodrich, polyamider af polyhexamethylenadipamidtypen eller sådanne polyamider, der er kendt under fællesnavnet "Nylon". Et særligt egnet materiale kan fås i handelen under varemærket "Nomex"® fra DuPont, 15 acrylsyrecopolymerer, f.eks. sådanne, som kan fås under handelsnavnet "Dynel", og som består af indtil ca. 60% polyvinylchlorid og indtil 40% acrylonitril, samt styren-acrylsyrecopolymerer og lignende, polysulfoner med diphenylsulfongrupper i den lineære kæde.

20 Sådanne polymerer er handelsgængse under betegnelsen P-1700 fra Union Carbide, halogenerede polymere, såsom polyvinylidenfluorider, som f.eks. er handelsgængse under betegnelsen "Kynar", Pennwalt, 25 polyvinylfluorider, som er handelsgængse under varemærket "Tedlar"®, DuPont, samt polyfluorhalogencarboner, der er handelsgængse under betegnelsen "Aclar", Allied Chemical, polychlorethere, som er handelsgængse under varemærket "Ponton”®, Hercules, samt lignende termoplastiske 30 polymerer, acetalpolymerer, såsom polyformaldehyd-polymererne, som fås under varemærket "Delrin”®, DuPont, samt lignende, acrylsyreresinater, såsom polymethylmethacrylat, poly-n-butyl-methacrylat, og lignende.

DK 173150 B1 16

Andre polymerer, såsom polyurethaner, polyimider, poly-benzlmldazoler, polyvinylacetat, aromatiske og alipha-tiske polyethere, celluloseestere, f.eks. cellulosetri-5 acetat, cellulose, "Colledion" (cellulosenitrat med 11% nitrogen), epoxyresinater, polyoleflner, f.eks. poly-ethylen-polypropylen, porøse gummlarter, polyvinylpoly-pyrrolidon, tværbundet polyvlnylalkohol, copolymerlsater af vinylpyrrolidon og vinylalkoholer. Polyelektrolyt-10 strukturer, som består af to ionisk associerede polymerer, såsom det beskrives i US-patentskrifteme nr. 3.549.016 og nr. 3.546.142, polystyrenderivater, såsom polystyrennatriumsulfonater, eller polyvinylbenzyltri-methylamraoniurachlorider, polyhydroxyethylmethylacrylater, 15 polyisobutylvinylethere og lignende polymerer kan ligeledes anvendes. Andre copolymerer, som kan fremstilles ved copolymerisatlon af forskellige mængder af de monomerer, der ligger til grund for de nævnte polymerer, er ligeledes anvendelige til .fremstilling af membranmaterialet, som 20 bestemmer afgivelseshastighederne.

Medens forbindelserne mellem kamrene, f.eks. forbindelses-stykkerne eller forseglingssømmene, har vilkårlige godstykkelser, især 0,01-7 mm, bestemmes godstykkelsen af membranen, der bestemmer afgivelseshastigheden, af dennes 25 kemiske struktur, porøsiteten og antallet af denne ved kombinationer. Ved de foretrukne udførelsesformer er godstykkelser fra 20-200 /*m egnede.

Til klæbelaget kan anvendes vilkårlige trykfølsomme klæbematerialer, som kan anvendes inden for dermatologien.

30 Egnede klæbematerialer er eksempelvis acrylsyre- eller me thacryl syreharpikser, f.eks. polymerer af acrylsyre eller methacrylsyre forestret med alkoholer, såsom n-butanol, n-pentanol, isopentanol, 2-methylbutanol, 1-methylbutanol, 1-, 2- eller methylpentanol, 2-ethyl- s i 35 butanol, isooctanol, n-decanol eller n-dodecanol, eller DK 173150 B1 17 copolymerisater af disse acrylsyre- eller methacrylsyre-estere med ethylengruppeholdige monomerer,såsom acrylsyre selv, methacrylsyre, acrylaraid, methacrylamid, N-alkoxy-5 methacrylamid, N-alkoxymethylmethacrylamid, N-tert-butyl-amld, itaconsyre, vinylacetat, N-forgrenede alkylmalein-syreamider, hvori"den forgrenede alkylgruppe har 10-24 C-atomer, glycoldiacrylater eller blandinger deraf, naturligt eller syntetisk kautsjuk, såsom styrenbutadien, 10 butylether, neopren, polyisobutylen, polybutadien og polyisopren, polyvinylacetat, urinstof-formaldehyd-harpikser, resorcln-formaldehyd-harplkser, cellulose-derivater, såsom ethylcellulose, methylcellulose, nitrocellulose, celluloseacetatbutyrat og carboxymethylcellu-15 lose, samt naturlige klæbestoffer, såsom guar, acacia, pectin, stivelse, dextrin, albumin, gelatine, casein m.fl.

De nævnte klæbestoffer kan yderligere være tilsat fortykkelsesmidler og stabilisatorer.

%

Til plastrene ifølge opfindelsen kan anvendes vilkårlige 20 uigennemtrængelige, fleksible eller stive dæklag, f.eks. cellophan, celluloseacetat, ethylcellulose, vinylacetat-vinylchorid-copolymerer, polyethenterephthalat, nylon, polyethylen, polypropylen, polyvinylidenchlorid eller aluminiumfolie. Der foretrækkes et uigennemtrængeligt, 25 fleksibelt dæklag, som passer til formen af det pågældende legemsparti, hvorpå plasteret er anbragt. Dæklagets bøjelighed fremmer plasterets placering og dermed tillige afgivelsen af aktivt stof.

For at forhindre en for tidlig afgivelse af aktivt stof 30 gennem overfladen af det trykfølsomme klæbelag, beskyttes klæbelaget med beskytteIseslag, såsom film eller folier.

Man kan også forsyne dæklagets overside med klæbestof og tilsvarende rulle plasteret ind. Med henblik på forbedring af stabiliteten og opbevaringsevnen af de aktive stoffer 35 forsegles plasteret med egnede lag, såsom polyethylen- DK 173150 B1 18 terephthalatfilm, under indifferent gasatmosfære, fortrinsvis under nitrogen.

Til topisk anvendelse af plasteret påsættes dette direkte 5 på hudområdet, der skal behandles, hvorved der overføres en terapeutisk virksom mængde aktivt stof på huden, der skal behandles. Til applikation af systemisk virksomme, aktive stoffer påsættes plasteret på vilkårlige hudpartier, f.eks. på den nederste del af ryggen, på 10 brystet, sædet og overarmen. Plasteret kan også anbringes på slimhinderne 1 munden, f.eks. på ganen eller på bukkale slimhinder.

Opfindelsen illustreres i de følgende eksempler.

Eksempel 1 15 Fremstilling af et transdermalt terapeutisk system

En formulering af aktivt stof til reservoiret indeholdende aktivt stof fremstilles ved dispergering af 10%'s nitroglycerin på lactose i siliconeolie med kolloidt silicium-dioxid som suspensionsstabilisator, idet slutkoncentra-20 tionen af nitroglycerin indstilles til 5% (vægt/vægt).

En kontaktklæbeopløsning på siliconebasis i hexan hældes på et 100 pm tykt indsnittet polyvinylchloridlag. Når klæbematerialet er tørt, påsættes klæbelaget en 50 μη tyk membran af ethylenvinylacetat (EVA)-copolymer, idet en 25 stribe på én side holdes klæbefri.

Tre portioner af hver 1 g nitroglycerinsuspension overføres ved siden af hinanden på EVA-membranens klæbefri side og derover lægges et 60 μη tykt, filmagtigt dæklag af aluminiseret polyethylenterephthalat forsynet med et *- 30 EVA-varmt svejseligt beskyttelseslag. Det samlede dæklag DK 173150 B1 19 sammensvejses varmt 1 periferien og mellem de enkelte formuleringsportioner, som illustreret i flg. 8, således at der fremkommer adskilte kamre Indeholdende aktivt stof.

5 Til opnåelse af et plaster med tre kamre Indeholdende aktivt stof og en'kontaktflade på ca. 20 cm^ for hvert af kamrene, der Indeholder 1 g formulering af aktivt stof, udstanses plasteret i en form, som vist 1 flg. 8, 9 eller 11.

10 Det transdermale, terapeutiske system har en effektiv kontaktflade for afgivelse af aktivt stof på ca. 60 cm2 og afgiver in vivo i løbet af 24 timer 30 mg nitroglycerin gennem den intakte, humane hud.

Eksempel 2 15 Et transdermalt system med 2 forskellige formuleringer af et aktivt stof fremstilles som følger:

En reservoirformulering fremstilles ved, at 10%* s nitroglycerin dispergeres på lactose i tyndtflydende paraffin under tilsætning af kolloid kiselsyre som stabilisator.

20 Nitroglycerin-koncentrationen Indstilles på 5% (vægt/ vægt).

Få tilsvarende måde fremstilles en reservoirformulering ved anvendelse af tyktflydende paraffin.

Et polyisobutylenklæbestof anbringes på en siliconeret 25 polyesterfilm, som lamineres med en 50 jm tyk ethylen-vinylacetat-(EVA)-copolymerfilm, idet en stribe på én side holdes fri for klæbemateriale.

På laminatets EVA-copolymerside påføres ved siden af hinanden hver en portion på 750 mg af de to reservoir- DK 173150 B1 20 formuleringer, der afdækkes med en varm forseglelig polyester film, og der forsegles langs kanten samt mellem de to portioner, således at der fremkommer et system med to 5 kamre på hver 15 cm2.

Det udstansede system består af en flade, der afgiver aktivt stof, på 30 cm2, 0g som udviser en forskellig afgift af aktivt stof fra de to kamre.

Eksempel 3 10 Et transdermalt system med 2 forskellige aktive stoffer fremstilles på følgende måde:

En opløsning af 5% (vægt/vægt) lynestrenol i ethanol fortykkes til en gel ved hjælp af hydroxypropylcellulose.

På tilsvarende måde fremstilles en gel af 1% (vægt/vægt) 15 mestranol i ethanol. Et transdermalt system med folierne og klæbestoffet som i eksempel 2 fremstilles, idet et kammer med overfladen 10 cm2 fyldes med 200 mg lynestrenolgel, og et andet kammer med overfladen 5 cm2 fyldes med 100 mg mestranolgel.

20 Det udstansede system har 2 forskellige kammerstørrelser med en samlet overflade på 15 cm2, og det afgiver efter applikation samtidig 2 forskellige aktive stoffer til huden.

Eksempel 4 25 Et transdermalt system med fremskyndet indtræden af virkningen fremstillet som følger:

Der fremstilles en reservoirformulering indeholdende aktivt stof på tilsvarende måde, som beskrevet i eksempel DK 173150 B1 21 1. En anden reservoirformulering Indeholdende aktivt stof fremstilles på samme måde, idet dog 5% (vægt/vægt) af siliconeolien erstattes med dimethylsulfoxid.

5 Med de samme folier og klæbestoffer, som i eksempel 1, fremstilles et transdermalt system, som har 4 kamre hver med overfladen 10 cm2 og 500 mg reservoirformulering pr. kammer. 3 af kamrene fyldes med den første reservoir-formulering og det fjerde Indeholder den anden formule-10 ring med dlmethylsulfoxid.

Det udstansede system med en samlet overflade på 40 cm2 udviser på grund af dimethylsulfoxids permeatlonsfremmende egenskaber Initialt en højere afgivelse af aktivt stof og senere en konstant afgivelse af aktivt stof på et lavere 15 liggende niveau.

Claims (1)

1. DK 173150 B1 p a ί ? η t K £.a-.v Transdermalt eller dermalt plaster til administrering af en kontrolleret mængde aktivt stof, bestående af 5 (a) et lukket dæklag, der er uigennemtrængeligt for en for mulering indeholdende det aktive stof, (b) et lag af membranformet materiale, som er gennemtræn-geligt for det aktive stof, og som på én side er forbundet med dæklaget til dannelse af et reservoir, 10 (c) formuleringen indeholdt i reservoiret, (d) et klæbelag på den modsatte side af laget, der er gen-nemtrængeligt for det aktive stof, og som vender imod applikationsfladen, og (e) et aftageligt beskyttelseslag på klæbelaget, 15 kendetegnet ved, at reservoiret (2) er underinddelt i flere kamre (8) med forbindelsesstykker, svejseeller forseglingssømme (9) som faste forbindelser mellem laget (4), som er gennemtrængeligt for aktivt stof, og daklaget (3) . 20