KR20040029021A - 활성성분으로서 펜타닐을 함유하는 경피치료 시스템 - Google Patents

활성성분으로서 펜타닐을 함유하는 경피치료 시스템 Download PDF

Info

Publication number
KR20040029021A
KR20040029021A KR10-2004-7002709A KR20047002709A KR20040029021A KR 20040029021 A KR20040029021 A KR 20040029021A KR 20047002709 A KR20047002709 A KR 20047002709A KR 20040029021 A KR20040029021 A KR 20040029021A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
active material
transdermal therapeutic
fentanyl
therapeutic system
microreservoir
Prior art date
Application number
KR10-2004-7002709A
Other languages
English (en)
Other versions
KR100895188B1 (ko
Inventor
뮐러발터
Original Assignee
에르테에스 로만 테라피-시스테메 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 에르테에스 로만 테라피-시스테메 아게 filed Critical 에르테에스 로만 테라피-시스테메 아게
Publication of KR20040029021A publication Critical patent/KR20040029021A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100895188B1 publication Critical patent/KR100895188B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7069—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polysiloxane, polyesters, polyurethane, polyethylene oxide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7092—Transdermal patches having multiple drug layers or reservoirs, e.g. for obtaining a specific release pattern, or for combining different drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

본 발명은 펜타닐 또는 유사 펜타닐 유도체를 활성성분으로서 함유하는 경피치료 시스템에 관한 것이다. 손상으로 인한 활성성분의 조절되지 않은 방출로 인한 부주의한 과량투여를 막기 위하여, 활성성분을 함유한 층 내부에 유체가 충진된 마이크로-저장소(fluid-filled micro-reservoirs) 내에 활성성분을 함유하도록 하고 있다. 활성성분을 함유한 층에는 선택적으로 멤브레인이 제공될 수도 있다.

Description

활성성분으로서 펜타닐을 함유하는 경피치료 시스템{TRANSDERMAL THERAPEUTIC SYSTEM (TTS) WITH FENTANYL AS ACTIVE INGREDIENT}
설펜타닐(sulfentanyl), 카르펜타닐(carfentanyl), 로펜타닐(lofentanyl), 및 알펜타닐(alfentanyl)과 같은 펜타닐 및 펜타닐 유사 유도체는 강력한 활성이 있는 진통제이다. 이들의 저용량으로 인해, 그리고 n-옥탄올/물 분배계수, 융점 및 분자량과 같은 이들의 물리화학적 성질로 인해 유효량의 물질을 경피적으로 공급하는 것이 가능하며, 신속한 대사 및 상대적으로 좁은 치료지수(therapeutic index)와 같은 약동학적 성질로 인해 이들의 경피투여가 요망된다.
실제로, 수 년 동안 펜타닐 TTS는 시중에서 구입이 가능하여 왔다. 이러한 시스템은 저장소 시스템으로 알려진 형태의 것이다. 저장소 시스템은 불투과성 막으로부터 형성된 파우치(pouch) 내에서 액체 또는 겔 제형의 활성물질 및 활성물질에 대해 투과성인 멤브레인(membrane)을 함유한 TTS이다. 피부에서 벗겨져 파우치의 한쪽에서 활성물질의 액체 또는 겔 제형이 새어나오는 것을 방지하기 위해서는 불투과성 막이 지지층으로 작용한다. 멤브레인은 파우치의 피부가 닿는 부분으로부터 활성물질이 방출되는 속도를 조절하는 역할을 한다. 이러한 측면상에서, 멤브레인은 피부에 TTS를 전부 부착시키기 위한 접착성 층을 부가적으로 가진다.
이러한 특정 경우에 있어서{듀로제식(Durogesic, 등록상표) TTS}, 펜타닐은 에탄올 및 물의 혼합물 중의 용액으로 존재한다. 이 시스템에 대한 더 상세한 내용은 미국 특허 제 4,588,580 호 또는 독일 특허 제 35 26 339 호에서 찾아볼 수 있으며, 이 두개의 문헌 모두 상세한 기술을 하고 있다.
그러나, 저장소 시스템은 주요한 단점을 가지고 있는데, 즉 활성물질 제형을 함유하는 파우치에 새는 틈이 있는 경우에(예컨대, 단순한 기계적으로 유도된 손상, 절단 또는 파열, 접합부의 분리 등) 활성물질이 피부의 넓은 부위에 걸쳐 접촉하게 될 수 있고, 이 접촉의 결과로 과도한 용량이 흡수될 수 있다. 펜타닐 및 펜타닐 유사 유도체의 경우에 있어서 특히, 과잉투여는 신속히 호흡기 기능저하를 유발하여 치명적인 사고를 일으킬 수 있기 때문에, 이는 잠재적으로 치명적이다. 수많은 그러한 치명적인 또는 거의 치명적인 사고들은 문헌 [Clinical Pharmacokinet. 2000, 38(1), 59-89]에 기술되어 있다.
본 발명은 활성성분인 펜타닐(fentanyl)을 함유한 경피치료 시스템(TTS)에 관한 것이다.
도 1은 지지층, 활성물질층 및 보호층을 포함하는 본 발명에 따른 마이크로저장소 시스템을 나타내는 단면도이다.
도 2는 멤브레인이 제공된 제 1 도의 마이크로저장소 시스템의 한 양태를 나타내는 단면도이다.
도 3은 조절 멤브레인이 없는 마이크로저장소 시스템을 사용하여 활성물질의 침투 프로파일을 나타낸 그래프이다.
도 4는 조절 멤브레인이 있는 마이크로저장소 시스템을 사용하여 활성물질의 침투 프로파일을 나타낸 그래프이다.
도면의 주요부분에 대한 부호의 설명
도면에서, 사용된 기호는 하기와 같다:
1 = 지지층
2 = 마이크로저장소를 갖는 활성물질층
3 = 마이크로저장소
4 = 조절 멤브레인
5 = 피부 접촉 층
6 = 제거가능한 보호층
발명의 요약
본 발명의 목적은 부주의한 과잉투여에 대해 향상된 사용자 안전성을 제공하는 활성물질인 펜타닐 및/또는 펜타닐 유사 유도체를 포함하는 경피치료 시스템을 제공하는 것이다.
이러한 목적은 지지층, 활성물질층, 및 사용하기 전 제거되는 보호층을 포함하는 경피치료 시스템에 의하여 달성된다. 활성물질층은 다중 액체 마이크로저장소가 배합된 중합체로 구성된다. 이러한 마이크로저장소는 활성물질을 포함한다.
알려진 바와 같이, 활성물질이 활성물질층 내에서 액상의 제형으로 함유된 사실에도 불구하고, 상기 층은 기계적으로 손상(절단, 파열, 마모, 등)이 있더라도 절대로 새지 않는다. 그러므로, 사용자는 활성물질층에 대해 의도하지 않은 또는 고의적인 손상의 결과로서 조절되지 않은 방출 또는 부주의한 과잉투여의 측면에서 볼때 위험성이 전혀 없다.
순전히 외부적인 관점에서 볼때, 이러한 종류의 경피치료 시스템과 제 2 주요한 TTS 형태인 매트릭스 시스템 간에는 차이가 없다. 본 발명의 TTS에는, 현미경 하에서만 활성물질층의 내부구조를 볼 수 있다. 액체 마이크로저장소는 (바람직하게는 자체적으로 점착성이 있는) 활성물질층 내에 작은 소적의 형태로 삽입되어 있다. (이러한 물방울은 대략 구형을 채택하고 있다.) 이러한 방식으로 구성된 활성물질층을 갖는 경피치료 시스템을 이후에는 "마이크로저장소 시스템"이라 한다.
이러한 액체 마이크로저장소는 약 5 내지 50㎛의 평균 직경을 갖는다. 그러나, 어느 경우에서나, 이들은 활성물질층의 두께보다 더 작아야 하는데, 그렇지 않으면 활성물질인 액체가 새어나가기 때문이다. 마이크로저장소의 크기는 적당한 액체의 선택 및 제조공정 동안 특정 변수의 조절에 의하여 영향받을 수 있다.
매트릭스 시스템과 같이, 본 발명의 마이크로저장소 시스템은 세 개의 층으로 구성된다: 활성물질에 대해 불투과성인 지지층; 마이크로 저장소를 갖는 자체적으로 점착성이 있는 활성물질층; 사용하기 전 제거되는 보호층. 이러한 종류의 시스템은 도 1에 예시되어 있다.
그러나, 마이크로저장소 시스템의 경우에서도, 어떠한 상황에서는 어느 정도의 시간 동안 경피치료 시스템에 의하여 전달되는 활성물질의 양을 제한하는 것이 필요할 수 있다. 이는 활성물질층을 피부측에 연결하고 피부에 부착하기 위해 부가적으로 점착성 층이 제공될 수도 있는 멤브레인에 의하여 성취된다. 제조공정동안, 이러한 피부측 점착성 층에는 제한된 양의 활성물질이 제공될 수 있으며, 상기 마이크로저장소 시스템의 적용후, 상기 제한된 양의 활성물질은 피부에 전달되어 멤브레인에 의하여 조절될 수 없는 방식으로 유기체에 전달된다. 이러한 수단의 목적은 치료 혈장 농도에 도달하기까지의 시간("지연 시간"으로 알려진)을 단축하기 위한 것이다. 멤브레인을 갖는 마이크로저장소 시스템은 도 2에서 기술하고 있다.
적당한 활성물질은 펜타닐 및/또는 펜타닐 유사 유도체, 바람직하게는 설펜타닐, 카르펜타닐, 로펜타닐, 및 알펜타닐을 포함한다. 활성물질은 바람직하게는 유리 염기의 형태로서, 선택적으로, 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 또는 상기 염기의 약학적으로 허용가능한 염과 유리 염기의 혼합물로 사용될 수 있다. 적당한 염의 예로는 염산염, 브롬화수소염, 황산염, 황산수소염, 구연산염, 및 주석산염을 들 수 있다.
이미 언급한 바와 같이, 펜타닐 및 펜타닐 유사 유도체는 좁은 치료지수를 갖는다. 이는 펜타닐 또는 펜타닐 유사물질을 함유하는 경피치료 시스템의 활성물질의 방출 속도가 매우 정확하게 조절되어야 함을 의미한다.
내부 응집성을 갖는 활성물질층을 제공하고 그 내부에 마이크로저장소가 삽입되는 중합체 또는 중합체 혼합물은 활성물질에 대한 가용량 및 마이크로저장소를 형성하는 액체와의 혼화성에 대한 특정 요건을 충족하여야 하는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 대부분의 활성물질이 마이크로저장소 내에 위치하고 중합체 그 자체에는 존재하지 않도록, 활성물질에 대한 가용량은 낮아야 한다. 나아가, 중합체는 마이크로저장소를 형성하는 액체와 실질적으로 혼화성이 없어야 한다. 이러한 이유는 첫째로 마이크로저장소의 형성이 실제로 가능하고, 둘째로 활성물질에 대한 중합체 상의 가용량이 너무 높지 않아야 하기 때문이다.
적합한 것으로 밝혀진 중합체로는 소수성 중합체를 들 수 있으며, 바람직하게는 압력에 민감한(감압성) 점착력을 가지는 것이다. 이들로는 폴리이소부틸렌 및 실리콘(폴리실록산)을 들 수 있다. 아민에 저항성이 있는 폴리실록산이 특히 적합한 것으로 입증되었다. 가용성 연구에서 그러한 중합체 중의 활성물질의 가용성은 낮은 것으로 밝혀졌다. 예컨대, 염기형의 펜타닐은 그러한 중합체 중의 가용성이 0.5중량% 미만이다.
이러한 종류의 아민에 저항성있는 중합체는, 예컨대, 다우 코닝(Dow Corning)에 의하여 생산되어 BIO-PSA라는 상표명으로 시판된다. 이러한 중합체의 점착성은 점착성이 없는 것에서부터 적당히 강하거나 강하게 점착성있는 것까지의범위에 있는데, 적당히 강한 점착성은 개개의 형태의 혼합에 의하여 및/또는 예컨대, 실리콘 오일과 같은 저분자량 물질의 첨가에 의하여 조절가능하다.
아민에 저항성이 있는 폴리실록산의 장점은 이들이 유리 실록산올기를 가지지 않으므로 염기성 활성물질 또는 염기성 활성물질의 염의 존재하에, 결합력에 대한 역의 결과로, 축합반응을 거치지 않는 경향이 있다. 더욱이, 활성물질의 극성기와의 상호반응은 줄어든다.
중합체에 대하여 사용될 수 있는 용매로는 저극성 및/또는 소수성 용매를 포함한다. 아민에 저항성이 있는 폴리실록산은 다양한 용매계로 제공된다. 본 발명의 경피치료 시스템의 제조를 위한 가장 적당한 용매는 n-헵탄 및 이에 필적하는 탄화수소이며, 그 이유는 마이크로저장소에 사용하는 액체가 상기 용매와 혼화성이 낮기 때문이다.
결과적으로, 제조하는 동안, 마이크로저장소 액체내의 활성물질 용액은 폴리실록산 용액에 분산될 수 있고 따라서 코팅되는 조성물 중의 마이크로저장소의 크기는 교반조건에 따라 상기 단계에서 설정될 수 있다. 본 기술내용의 목적을 달성하기 위하여, 분산액은(중합체로 만든) 연속상 및 서로 인접하지 않은(그리고 액체 소적으로 이루어진) 마이크로저장소로 구성되는 계이다.
액체는 마이크로저장소의 중요한 성분을 구성하는 것으로, 적어도 부분적으로는 물 및 유기 용매와 혼화성이 있어야 한다. 그러므로 또한 양친성(ambiphilic)으로 언급되기도 한다.
더욱이, 액체는 코팅중량 30 내지 300g/㎡에 상응하는 두께 약 30 내지 300㎛의 통상적인 TTS 활성물질층 내에서 필요한 양의 활성물질을 수용하기 위하여, 활성물질에 대하여 양호한 용해력을 가져야 한다.
디프로필렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 디에틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 1,3-부탄디올, 2,2-디메틸-4-하이드록시메틸-1,3-디옥솔란, 2-피롤리돈, 및 N-메틸피롤리돈이 특히 적합한 것으로 입증되었다. 이 물질을 단독으로 사용하는 것 뿐만 아니라 그 혼합물을 사용하는 것도 물론 가능하다.
마이크로저장소로서 사용하기에 적합한 다른 액체 내에서 측정된 펜타닐의 포화 용해도는 하기 표 1에 나타나 있다.
따라서, 염기형 펜타닐의 용해도는 폴리실록산 중합체 중에서보다 마이크로저장소에 사용되는 액체 중에서 약 20 내지 50의 인자만큼 더 높다. 이는, 허용가능한 면적 크기를 갖는 계에서, 200㎛의 두께를 넘지 않는 마이크로저장소 매트릭스 내의 활성물질의 요구량을 수용하기에 충분한 것 이상의 수준이다.
더욱이, 실리콘 중합체 중에서 낮은 용해도를 갖는 마이크로저장소에 사용되는 액체 중의 펜타닐의 높은 용해도는 펜타닐의 거의 대부분이 실질적으로 마이크로저장소 내에 위치하며 중합체 상 중의 용액 중에는 존재하지 않는 효과를 나타낸다.
본 발명의 TTS의 적용에 앞서, 바람직하게는 TTS에 존재하는 전체 활성물질의 50% 이상은 마이크로저장소 내에 존재하며, 그렇지 않을 경우, 중합체 중의 낮은 용해도로 인하여, 활성물질층이 너무 두꺼워 완제품 시스템에 대하여 불량성을 갖게 된다.
활성물질층 내의 활성물질의 전체 농도는 2 내지 5 중량% 사이의 범위에만 있으며, 이는 또한 중합체 중의 활성물질의 포화농도에 거의 상응하는 것이다. 이는 낮은 농도에도 불구하고, 활성물질의 열역학적 활성이 최대값, 즉, 1 또는 1에 거의 근접한 그 이하의 값에 있음을 의미하는 것이다.
활성물질층 중의 마이크로저장소의 비율은, 30 중량%를 초과하지 않는 것이 유리하지만, 40 중량%까지 달할 수 있다.
점도를 증가시키는 물질을 이 액체에 부가하는 것이 유리한 것으로 입증되었다. 그러한 물질은 액체와 겔을 형성할 수 있는 중합체를 포함할 수도 있다. 실시예에서 또한 사용되는, 에틸셀룰로오즈 및 하이드록시프로필셀룰로오즈가 사용될 수도 있다. 이러한 수단은 중합체 용액 중의 액체의 분산도를 촉진하여 마이크로저장소 직경을 더 작게 만들 수 있다.
멤브레인이 제공된 본 발명의 마이크로저장소 시스템에 있어서, 미세다공성멤브레인 또는 분배멤브레인으로 알려진 것 중 어느 것이든 사용될 수 있다. 미세다공성멤브레인은 미시적 기공 또는 채널이 제공된 필름이다. 여기서, 활성물질의 전달은 실질적으로 이러한 기공 또는 채널을 통하여 이루어지므로, 활성물질에 대해 확산가능한 매질(즉, 액체, 기체, 겔 또는 다른 물질)로 충진되어야 한다. 기공의 수, 내부 표면적, 및 크기, 그리고 기공 또는 채널 충진물의 물리화학적 성질은 활성물질의 방출(침투속도)를 결정한다.
분배멤브레인은 어떠한 기공도 가지지 않는다. 즉, 활성물질은 멤브레인 재질 그 자체를 통하여 확산되어야 한다. 이러한 종류의 멤브레인이 사용되는 경우, 활성물질의 방출을 결정하는 것은 멤브레인의 두께, 및 멤브레인 재질 중의 활성물질의 용해도 및 확산 계수이다. 특히 매우 적당한 것으로 입증된 분배멤브레인은 에틸렌과 비닐 아세테이트(EVA)의 공중합체를 주성분으로 한 것들이다. 이러한 종류의 멤브레인은 다양한 두께 및 다른 조성으로 활용될 수 있다. 통상적인 두께는 20 내지 150㎛ 사이의 범위에 있고, 비닐 아세테이트(VA) 함량은 2 내지 25 중량%의 범위에 있다.
VA 함량은 EVA 중합체 중의 활성물질의 용해도 및 확산계수에 영향을 미치므로, 이러한 재질로 이루어진 멤브레인이 사용되는 경우 이는 매우 중요한 멤브레인 특성 파라미터가 된다. 실시예에서는 VA 함량이 9 중량%인 50㎛ 두께의 멤브레인이 사용되었다. 이 멤브레인을 사용하여 달성되는 침투속도는 더 얇은 멤브레인을 사용하거나 더 높은 VA 함량을 갖는 멤브레인을 사용함으로써 증가될 수 있다. 물론, 더 두꺼운 멤브레인의 사용 및 VA 함량의 감소는 반대의 효과를 갖는다.
특히 멤브레인 조절이 없는 시스템이 사용되는 경우, 활성물질 흡수량, 즉,피부를 통해 혈관으로 실질적으로 흡수되는 TTS에 의하여 전달되는 활성물질의 양은 피부의 침투성에 따라 변화한다. 외피층, 특히, 각질층은 침투하는 활성물질에 대한 주요 장벽을 형성한다. 이 장벽 기능은 인핸서(enhancer)라고 하는 것의 사용으로 약화될 수 있는데, 이로 인하여 활성물질 흡수량이 증진된다. 인핸서는 숙련가에게 알려져 있는데, 예컨대, 데이빗 더블유. 오스본(David W. Osborne) 및 질 제이. 헨케(Jill J. Henke)가 저술한, 비로텍스 코포레이션(ViroTex Corporation)사의 출판물 "기술문헌에 인용된 피부 침투 인핸서(Skin penetration enhancers cited in the technical literature)"로부터 알 수 있고, http://www.pharmtech.com/technical/osborne/osborne.htm로 부터도 알 수 있으며 중복을 피하기 위하여 본 명세서의 개시 내용의 부분을 형성하도록 완전히 의도된다.
본 발명의 경피치료 시스템에 대하여, 특히 펜타닐이 사용되고 있는 활성물질인 경우라면, 지방산, 지방산 에스테르, 지방 알콜 또는 글리세롤 에스테르 인핸서를 사용하는 것이 특별히 유리할 수 있다.
활성물질층의 제조를 위하여, 활성물질은 마이크로저장소를 형성하는 액체에 용해되고, 이 용액은 중합체 용액 중에 분산된다. 얻어지는 분산액은 적당한 기재, 일반적으로는 점착성있는 코팅을 갖는 폴리에스테르 필름을 코팅하는데 사용되고, 중합체중의 용매는 건조에 의하여 제거된다. 건조 조건은 마이크로저장소 용매의 소량만이 제거되도록 선택되어야 한다. 액체 및 용매는 용매가 액체의 비등점 이하인, 적어도 약 30°의 비등점을 갖도록, 특히 바람직하게는 적어도 50°의비등점을 갖도록 선택되는 것이 바람직한 것으로 밝혀졌다.
그 후 건조 매트릭스 필름이 시스템의 지지층에 적층되고 - 일반적으로 약 15 내지 30㎛의 두께를 갖는 활성물질 불투과성 필름 - 그 후 개개의 경피치료 시스템은 수득된 전체 적층체로부터 천공된다.
멤브레인을 포함하는 상응하는 마이크로저장소 시스템의 생산은 다소 복잡하지만, 코팅 및 적층 공정의 측면에서는 동일한 층 순서를 갖는 기존의 시스템의 산과 차이가 없다. 실시예에서, 멤브레인이 있는 마이크로저장소 시스템 및 멤브레인이 없는 마이크로저장소 시스템의 생산이 자세하게 기술된다.
본 발명에 의해 제공된 2개의 경피치료 시스템, 즉 멤브레인이 있는 마이크로저장소 시스템 및 멤브레인이 없는 마이크로저장소 시스템을 사용한 침투성 연구는 숙련자에게 알려진, 인간 표피 및 프란츠 확산 세포(Franz diffusion cells)를 사용하여 수행된다. 그 조성 및 결과가 하기 표 2 내지 5에 요약되어 있으며, 실시예에서는 제조공정에 대하여 자세히 기술된다.
멤브레인이 있는 것과 없는 것의 마이크로저장소 시스템의 침투성 결과를 비교하면, 활성물질층이 같은 조성을 가지고 있음에도 불구하고, 72시간 후에 침투된 활성물질의 양이 멤브레인 시스템의 경우에서 훨씬 더 낮음을 알 수 있다. 이는 피부의 특유성에 무관하게 활성물질의 전달을 최대치로 제한하는 멤브레인의 조절효과에 기인한 것일 수 있다.
그래프(첨부된 도 3 및 4)는 또한 멤브레인의 사용의 결과로서 침투 프로파일이 보다 선형이고 따라서 또한 생체 내에서의 활성물질 흡수가 사용기간중 보다 일정함을 보이고 있다. 가장 높은 침투속도를 보이는 제형 C의 경우에서는 특히 명백하다.
시판되는 TTS{듀로제식(Durogesic, 등록상표)}는 25, 50, 75, 및 100㎛/h의 평균 전달 속도를 갖는 4가지 농도로 존재한다. 이러한 수치 및 침투성 연구의 결과로, 시스템의 표면적을 쉽게 계산할 수 있다. 하기 표 6에 그 결과가 요약되어 있다.
계산된 표면적은 모두 허용가능한 범위 내에 있다. 멤브레인을 갖는 마이크로저장소 시스템의 크기는 멤브레인에 의한 활성물질 전달의 조절이 덜 효율적인 경우에도 불구하고, 더 얇은 멤브레인 또는 더 높은 VA 함량을 갖는 멤브레인을 사용하여 더 작게 만들 수 있다.
그러므로 본 발명에서 제공되는 마이크로저장소 시스템은 매우 양호한 침투속도를 보이며, 이는 조절 멤브레인 없이 좁은 면적과 양호한 착용감을 갖는 TTS가 되도록 한다. 동시에, 누출로 인한 과잉의 활성물질 흡수로 환자에게 어떠한 위험이 있을 가능성이 절대로 존재하지 않는다.
멤브레인을 갖는 마이크로저장소 시스템의 경우에, 활성물질의 전달을 제한하는 멤브레인 조절작용으로 인하여 패치 크기가 더 커지게 되는데 이는 허용가능한 수준이다.
대체로, 그러므로, 펜타닐 및 펜타닐 유사 유도체에 대한 마이크로저장소 시스템은 종래 기술보다 착용감 및 환자 안전성의 측면에서 진보된 것이다.
하기 실시예는 멤브레인이 있는 마이크로저장소 시스템 및 멤브레인이 없는 마이크로저장소 시스템의 제조에 대하여 기술하고 있다.
실시예 1: 1,3-부탄디올을 액체로서 갖는 마이크로저장소 시스템, 제형 A
펜타닐 염기 1g을 1,3-부탄디올 9g에 용해시키고, 3% 하이드록시프로필셀룰로오즈로 농후하게 한다. 이 용액에 n-헵탄 중 아민에 저항성이 있는 실리콘 접착제 73% 농축 용액(BIO-PSA 4301, 다우 코닝) 54.8g을 가하고 실리콘 접착제 용액 중에 활성물질 용액을 신속한 교반으로 분산시킨다. 그 후 분산액은, 나중에 사용하기 전 제거되는 보호층(스카치팩(Scotchpak) 1022, 3M)인, 점착성있는 코팅 필름위에 나이프-코팅하는데, 그 두께는 30℃에서 15분간의 건조에 의하여 n-헵탄이 제거된 후에 135g/㎡의 코팅 중량을 갖는 정도이다. 건조 필름은 그 후 활성물질 불투과성 지지층(스카치팩 1022, 3M)으로 적층되고 최종 경피치료 시스템은 결과적으로 수득된 모든 적층체로부터 천공하여 얻는다.
실시예 2: 디프로필렌 글리콜을 액체로서 갖는 마이크로저장소 시스템, 제형 B
펜타닐 염기 1g을 디프로필렌 글리콜 4.6g에 용해시키고, 2% 하이드록시프로필셀룰로오즈로 농후하게 한다. 이 용액에 n-헵탄 중 아민에 저항성이 있는 실리콘 접착제 73% 농축 용액(BIO-PSA 4301, 다우 코닝) 30.5g을 가하고 실리콘 접착제 용액 중에 활성물질 용액을 신속한 교반으로 분산시킨다. 그 후 분산액은, 나중에 사용하기 전 제거되는 보호층(스카치팩 1022, 3M)인, 점착성있는 코팅 필름위에 나이프-코팅하는데, 그 두께는 30℃에서 15분간의 건조에 의하여 n-헵탄이 제거된 후에 85g/㎡의 코팅 중량을 갖는 정도이다. 건조 필름은 그 후 활성물질 불투과성 지지층(스카치팩 1022, 3M)으로 적층되고 최종 경피치료 시스템은 결과적으로 수득된 모든 적층체로부터 천공하여 얻는다.
실시예 3: 트란스큐톨을 액체로서 갖는 마이크로저장소 시스템, 제형 C
펜타닐 염기 1g을 트란스큐톨 3g에 용해시키고, 4% 에틸셀룰로오즈로 농후하게 한다. 이 용액에 n-헵탄 중 아민에 저항성이 있는 실리콘 접착제 73% 농축 용액(BIO-PSA 4301, 다우 코닝) 22g을 가하고 실리콘 접착제 용액 중에 활성물질 용액을 신속한 교반으로 분산시킨다. 그 후 분산액은, 나중에 사용하기 전 제거되는 보호층(스카치팩 1022, 3M)인, 점착성있는 코팅 필름위에 나이프-코팅하는데, 그두께는 30℃에서 15분간의 건조에 의하여 n-헵탄이 제거된 후에 65g/㎡의 코팅 중량을 갖는 정도이다. 건조 필름은 그 후 활성물질 불투과성 지지층(스카치팩 1022, 3M)으로 적층되고 최종 경피치료 시스템은 결과적으로 수득된 모든 적층체로부터 천공하여 얻는다.
실시예 4 내지 6: 멤브레인을 갖는 마이크로저장소 시스템, 제형 D, E, 및 F
아민에 저항성이 있는 실리콘 접착제 용액(BIO-PSA 4301, 다우 코닝)을 점착성있는 코팅 필름(스카치팩 1022, 3M) 위에 나이프-코팅하는데,그 두께는 30℃에서 15분간의 건조에 의하여 n-헵탄이 제거된 후에 20g/㎡의 코팅 중량을 갖는 정도이다. 건조된 필름을 멤브레인(EVA, 50㎛, 9% VA, 3M)으로 적층한다.
보호층을 실시예1 내지 3 방식으로 적층체로부터 제거하고 활성물질층 및 지지층을 구성하는 적층체를 이 멤브레인 위에 적층한다. 결과적으로 수득된 모든 적층체(제형 D, E 및 F)를 그 후 천공하여 최종 경피치료 시스템을 얻는다.

Claims (15)

  1. 활성물질 불투과성 지지층, 활성물질층, 펜타닐(fentanyl) 및/또는 펜타닐 유사 유도체 및/또는 펜타닐 염 및/또는 펜타닐 유사 유도체의 염인 활성물질, 및 사용하기 전에 제거될 필요가 있는 보호층을 포함하며, 이때 상기 활성물질층이 그 안에 분산된 마이크로저장소를 갖는 중합체를 포함함을 특징으로 하는 경피치료 시스템(TTS).
  2. 제 1 항에 있어서,
    중합체가 압력에 민감한 점착성 중합체임을 특징으로 하는 경피치료 시스템.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    중합체가 아민에 저항성이 있는 폴리실록산임을 특징으로 하는 경피치료 시스템.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    마이크로저장소가 액체를 포함함을 특징으로 하는 경피치료 시스템.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    활성물질이 마이크로저장소 내에 완전히 용해된 상태로 존재함을 특징으로 하는 경피치료 시스템.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    경피치료 시스템 중의 활성물질의 최소한 50%가 마이크로저장소 내에 함유됨을 특징으로 하는 경피치료 시스템.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    액체가 디프로필렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 디에틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 1,3-부탄디올, 2,2-디메틸-4-하이드록시메틸-1,3-디옥솔란, 2-피롤리돈 또는 N-메틸피롤리돈 또는 그 조합을 포함함을 특징으로 하는 경피치료 시스템.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    액체가 점도를 증가시키는 첨가제, 바람직하게는 에틸셀룰로오즈 또는 하이드록시프로필셀룰로오즈를 포함함을 특징으로 하는 경피치료 시스템.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    활성물질층 내에서 활성물질의 농도가 5 중량% 이하, 바람직하게는 4 중량%이하임을 특징으로 하는 경피치료 시스템.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    단위 면적당 활성물질층의 중량이 30 내지 300g/㎡ 사이임을 특징으로 하는 경피치료 시스템.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    멤브레인 및, 적당한 경우, 점착성층을 포함함을 특징으로 하는 경피치료 시스템.
  12. 제 11 항에 있어서,
    멤브레인이 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체 또는 폴리에틸렌 또는 폴리프로필렌에 기초한 미세다공성 필름을 포함함을 특징으로 하는 경피치료 시스템.
  13. 제 12 항에 있어서,
    에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체가 2 내지 25% 비닐 아세테이트 함량 및 20 내지 150㎛ 사이의 두께를 가지는 것을 특징으로 하는 경피치료 시스템.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    활성물질층이 인간 피부를 통한 침투속도를 증진시키는 물질을 추가로 포함함을 특징으로 하는 경피치료 시스템.
  15. 제 14 항에 있어서,
    활성물질이 지방산, 지방산 에스테르, 지방 알콜, 및 글리세롤 에스테르로 구성된그룹에 속하는 것을 특징으로 하는 경피치료 시스템.
KR1020047002709A 2001-08-24 2002-07-10 활성성분으로서 펜타닐을 함유하는 경피치료 시스템 KR100895188B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10141651.2 2001-08-24
DE10141651A DE10141651B4 (de) 2001-08-24 2001-08-24 Transdermales Therapeutisches System (TTS) mit dem Wirkstoff Fentanyl und Verfahren zu seiner Herstellung
PCT/EP2002/007663 WO2003018071A1 (de) 2001-08-24 2002-07-10 Transdermales therapeutisches system (tts) mit dem wirkstoff fentanyl

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20040029021A true KR20040029021A (ko) 2004-04-03
KR100895188B1 KR100895188B1 (ko) 2009-04-24

Family

ID=7696569

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020047002709A KR100895188B1 (ko) 2001-08-24 2002-07-10 활성성분으로서 펜타닐을 함유하는 경피치료 시스템

Country Status (24)

Country Link
US (2) US7390500B2 (ko)
EP (1) EP1418951B1 (ko)
JP (1) JP4628673B2 (ko)
KR (1) KR100895188B1 (ko)
CN (1) CN100438859C (ko)
AT (1) ATE455541T1 (ko)
AU (1) AU2002321199B2 (ko)
BR (1) BRPI0212028B8 (ko)
CA (1) CA2457245C (ko)
CY (1) CY1109954T1 (ko)
DE (2) DE10141651B4 (ko)
DK (1) DK1418951T3 (ko)
ES (1) ES2339640T3 (ko)
HK (1) HK1069534A1 (ko)
HU (1) HU229942B1 (ko)
IL (2) IL160515A0 (ko)
MX (1) MXPA04001679A (ko)
NZ (1) NZ530795A (ko)
PL (1) PL204348B1 (ko)
PT (1) PT1418951E (ko)
RU (1) RU2311908C2 (ko)
TW (1) TW570815B (ko)
WO (1) WO2003018071A1 (ko)
ZA (1) ZA200400473B (ko)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10141650C1 (de) * 2001-08-24 2002-11-28 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermales Therapeutisches System mit Fentanyl bzw. verwandten Substanzen
US20040086551A1 (en) 2002-10-30 2004-05-06 Miller Kenneth J. Fentanyl suspension-based silicone adhesive formulations and devices for transdermal delivery of fentanyl
RU2348397C2 (ru) * 2003-02-07 2009-03-10 Лтс Ломанн Терапи-Системе Аг Трансдермальная терапевтическая система, пригодная для использования тепла с целью ускорения проникновения биологически активных веществ, и ее применение
PL219512B1 (pl) * 2003-04-14 2015-05-29 Lohmann Therapie Syst Lts Plaster miejscowy, zastosowanie plastra miejscowego i sposób wytwarzania plastra miejscowego
US20110086086A1 (en) * 2005-07-26 2011-04-14 Pfizer Inc Transdermal system for varenicline
DE102006019293A1 (de) * 2006-04-21 2007-10-25 LABTEC Gesellschaft für technologische Forschung und Entwicklung mbH Pflaster, enthaltend ein Fentanyl Analogum
GB0615429D0 (en) * 2006-08-03 2006-09-13 Chowdhury Dewan F H Transdermal drug delivery with temporal control
DE102006054731B4 (de) 2006-11-21 2013-02-28 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermales therapeutisches System zur Verabreichung des Wirkstoffs Buprenorphin und Verwendung desselben in der Schmerztherapie
DE102006054732B4 (de) * 2006-11-21 2010-12-30 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermales therapeutisches System mit Ionenpaar-Mikroreservoiren
DE102008016804B4 (de) * 2008-04-02 2012-01-05 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Selbstzerstörendes transdermales therapeutisches System mit verbesserter Funktionalität und Wirksamkeit sowie seine Verwendung
US20100221313A1 (en) * 2008-12-01 2010-09-02 Innovative Pharmaceuticals, Llc Transdermal reservoir patch
IN2012DN00845A (ko) * 2009-07-21 2015-06-26 Mylan Inc
US9822088B2 (en) 2011-03-30 2017-11-21 The United States Of America As Represented By The Administrator Of Nasa Anisotropic copoly(imide oxetane) coatings and articles of manufacture, copoly(imide oxetane)s containing pendant fluorocarbon moieties, oligomers and processes therefor
DE102011080390B3 (de) * 2011-08-03 2012-07-12 Acino Ag Applikationshilfe
TW201338813A (zh) 2011-12-12 2013-10-01 Lohmann Therapie Syst Lts 經皮遞送系統
TW201431570A (zh) * 2012-11-22 2014-08-16 Ucb Pharma Gmbh 用於經皮投服羅替戈汀（Ｒｏｔｉｇｏｔｉｎｅ）之多天式貼片
JP6559121B2 (ja) 2013-06-04 2019-08-14 エルテーエス ローマン テラピー−ジステーメ アーゲー 経皮送達システム
CA2916183C (en) 2013-07-03 2022-03-29 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermal therapeutic system with electronic component
EP4238580A3 (en) 2014-05-20 2023-10-25 LTS Lohmann Therapie-Systeme AG Transdermal delivery system including an interface mediator
CA2948219C (en) 2014-05-20 2023-04-04 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Method for adjusting the release of active agent in a transdermal delivery system
CA2948220C (en) 2014-05-20 2023-06-20 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermal delivery system containing rotigotine
US9962340B2 (en) 2015-06-09 2018-05-08 Life Tech Global, Llc Device and method for the transdermal delivery of cannabidiol
US10272125B2 (en) * 2015-09-14 2019-04-30 Life Tech Global, Llc Transdermal delivery of cannabidiol with other active moieties including cannabinoids
US9650338B1 (en) 2016-07-29 2017-05-16 VDM Biochemicals, Inc. Opioid antagonist compounds and methods of making and using
DE102017107468B4 (de) 2017-04-06 2019-02-21 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Verfahren zur herstellung eines, insbesondere oralen, wirkstofflaminats und wirkstofflaminat, insbesondere orales wirkstofflaminat
JP7175913B2 (ja) 2017-04-18 2022-11-21 ブレイクスルー・テクノロジーズ・エルエルシー 硫黄生成
EP3678646B1 (en) * 2017-09-04 2021-09-29 LTS Lohmann Therapie-Systeme AG Transdermal delivery system including an emulsifier
JP6912122B2 (ja) * 2019-02-28 2021-07-28 日本臓器製薬株式会社 経皮投与製剤

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5310559A (en) * 1982-09-01 1994-05-10 Hercon Laboratories Corporation Device for controlled release and delivery to mammalian tissue of pharmacologically active agents incorporating a rate controlling member which comprises an alkylene-alkyl acrylate copolymer
US4588580B2 (en) 1984-07-23 1999-02-16 Alaz Corp Transdermal administration of fentanyl and device therefor
US4645502A (en) * 1985-05-03 1987-02-24 Alza Corporation Transdermal delivery of highly ionized fat insoluble drugs
US6110488A (en) * 1986-08-28 2000-08-29 Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh & Co. Kg Transdermal therapeutic system, its use and production process
US4906463A (en) * 1986-12-22 1990-03-06 Cygnus Research Corporation Transdermal drug-delivery composition
US4822802A (en) * 1987-02-24 1989-04-18 Alza Corporation Method of fentanly administration for postoperative pain relief
US4849224A (en) * 1987-11-12 1989-07-18 Theratech Inc. Device for administering an active agent to the skin or mucosa
FR2623718B1 (fr) * 1987-11-27 1994-04-15 Fabre Medicament Pierre Dispositif therapeutique transdermique et son procede de preparation
US5656286A (en) * 1988-03-04 1997-08-12 Noven Pharmaceuticals, Inc. Solubility parameter based drug delivery system and method for altering drug saturation concentration
DE3905051A1 (de) * 1989-02-18 1990-08-30 Lohmann Therapie Syst Lts Therapeutisches system zur verzoegerten und gesteuerten transdermalen oder transmucosalen verabreichung von wirkstoffen (i)
DE3910543A1 (de) * 1989-04-01 1990-10-11 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermales therapeutisches system mit erhoehtem wirkstofffluss und verfahren zu seiner herstellung
SE8904296D0 (sv) * 1989-12-21 1989-12-21 Pharmacia Ab Transdermal system
JP3202777B2 (ja) * 1992-01-24 2001-08-27 リンテック株式会社 経皮吸収促進剤及びテープ製剤
JP3489831B2 (ja) * 1993-04-20 2004-01-26 ヘクサル・アクチエンゲゼルシャフト 活性成分パッチ
CN1094972A (zh) * 1993-05-21 1994-11-16 深圳广信生物工程公司 控释透皮治疗***及其制备与应用
JP3240496B2 (ja) * 1993-09-30 2001-12-17 タキロン株式会社 経皮吸収製剤
US5665378A (en) * 1994-09-30 1997-09-09 Davis; Roosevelt Transdermal therapeutic formulation
JP4346696B2 (ja) * 1996-05-28 2009-10-21 久光製薬株式会社 経皮治療用装置
DE19728517C2 (de) * 1997-07-04 1999-11-11 Sanol Arznei Schwarz Gmbh TTS zur Verabreichung von Sexualsteroidhormonen und Verfahren zu seiner Herstellung
KR19980025307A (ko) * 1998-04-11 1998-07-06 조태임 진통효과를 갖는 약물의 경피흡수제제
US6312715B1 (en) * 1998-05-01 2001-11-06 3M Innovative Properties Company Adhesive microsphere drug delivery composition
DE19958554C2 (de) * 1999-07-02 2002-06-13 Lohmann Therapie Syst Lts Mikroreservoirsystem auf Basis von Polysiloxanen und ambiphilen Lösemitteln und ihre Herstellung
ES2194736T3 (es) * 1999-07-02 2003-12-01 Lohmann Therapie Syst Lts Sistema de microdepositos sobre la base de polisiloxanos y disolvente ambifilos.
US6893655B2 (en) * 2001-10-09 2005-05-17 3M Innovative Properties Co. Transdermal delivery devices

Also Published As

Publication number Publication date
US7390500B2 (en) 2008-06-24
RU2004108849A (ru) 2005-05-10
PL204348B1 (pl) 2010-01-29
US20040234583A1 (en) 2004-11-25
CN1545407A (zh) 2004-11-10
US20080274167A1 (en) 2008-11-06
HUP0401512A3 (en) 2012-08-28
PL366857A1 (en) 2005-02-07
BRPI0212028B8 (pt) 2021-05-25
EP1418951A1 (de) 2004-05-19
CA2457245A1 (en) 2003-03-06
DK1418951T3 (da) 2010-05-10
ZA200400473B (en) 2004-10-14
HK1069534A1 (ko) 2005-05-27
CY1109954T1 (el) 2012-05-23
IL160515A0 (en) 2004-07-25
IL160515A (en) 2009-09-22
KR100895188B1 (ko) 2009-04-24
CA2457245C (en) 2010-09-07
EP1418951B1 (de) 2010-01-20
BR0212028A (pt) 2004-08-03
HUP0401512A2 (hu) 2004-12-28
PT1418951E (pt) 2010-04-07
MXPA04001679A (es) 2004-05-31
DE10141651A1 (de) 2003-03-13
TW570815B (en) 2004-01-11
NZ530795A (en) 2005-08-26
HU229942B1 (en) 2015-01-28
RU2311908C2 (ru) 2007-12-10
DE50214184D1 (de) 2010-03-11
CN100438859C (zh) 2008-12-03
WO2003018071A1 (de) 2003-03-06
AU2002321199B2 (en) 2007-08-16
JP4628673B2 (ja) 2011-02-09
ATE455541T1 (de) 2010-02-15
BRPI0212028B1 (pt) 2020-11-24
ES2339640T3 (es) 2010-05-24
JP2005501865A (ja) 2005-01-20
DE10141651B4 (de) 2007-02-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100895188B1 (ko) 활성성분으로서 펜타닐을 함유하는 경피치료 시스템
US10709669B2 (en) Microreservoir system based on polysiloxanes and ambiphilic solvents
US10799545B2 (en) Transdermal delivery of cannabidiol with other active moieties including cannabinoids
TWI435737B (zh) 經皮遞送醫藥化合物的方法及其組成物
KR100483476B1 (ko) 이중 점착제 경피 약물전달체계
JP5453211B2 (ja) 不正使用の可能性が低い経皮鎮痛薬システム
US4031894A (en) Bandage for transdermally administering scopolamine to prevent nausea
MXPA03008349A (es) Parche transdermico para administrar fentanilo.
KR20120107153A (ko) 펜타닐 경피 패치제
IL147247A (en) The mikveh micro-system is based on polysiloxanes and ambiphilic solvents
NZ531789A (en) A medical device from which analgesic drugs are delivered from a drug reservoir controlled by plasticizers and adhesive matrix material
KR100624500B1 (ko) 레리세트론 전달용 경피치료시스템
JP5687901B2 (ja) 日に１回の取り替えによるフェンタニルの経皮投与
CA2642338A1 (en) Adhesive preparation comprising sufentanil and methods of using the same

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20130412

Year of fee payment: 5

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20140411

Year of fee payment: 6

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20150416

Year of fee payment: 7

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20160408

Year of fee payment: 8

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20170407

Year of fee payment: 9

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20180413

Year of fee payment: 10