NO162072B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tienopyridinderivater. - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tienopyridinderivater. Download PDFInfo
- Publication number
- NO162072B NO162072B NO854577A NO854577A NO162072B NO 162072 B NO162072 B NO 162072B NO 854577 A NO854577 A NO 854577A NO 854577 A NO854577 A NO 854577A NO 162072 B NO162072 B NO 162072B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- thieno
- tetrahydro
- dimethoxyphenyl
- pyridine
- formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 claims description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical class NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 15
- ANOUKFYBOAKOIR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxyphenylethylamine Chemical compound COC1=CC=C(CCN)C=C1OC ANOUKFYBOAKOIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- HNJWKRMESUMDQE-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-n-methylethanamine Chemical compound CNCCC1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HNJWKRMESUMDQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HGBWDIMETYXJJZ-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chloroethyl)-6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1N(CCCl)CCC2=C1C=CS2 HGBWDIMETYXJJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 3
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 3
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 3
- USGXXINUTSOMOI-UHFFFAOYSA-N n-methyl-2-(2,4,6-trimethoxyphenyl)ethanamine Chemical compound CNCCC1=C(OC)C=C(OC)C=C1OC USGXXINUTSOMOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- CGUNKAXAEZSOFA-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4,6-trimethoxyphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC(OC)=C(CCN)C(OC)=C1 CGUNKAXAEZSOFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 2
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- DBDCNCCRPKTRSD-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=N1 DBDCNCCRPKTRSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940125670 thienopyridine Drugs 0.000 description 2
- 239000002175 thienopyridine Substances 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- CKZQHTLZTAWCIS-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-propan-2-yl-5-[2-(2,4,6-trimethoxyphenyl)ethylamino]pentanenitrile Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(OC)=C1CCNCCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 CKZQHTLZTAWCIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPKQNCPKPOLASS-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCNCCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 UPKQNCPKPOLASS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- -1 4-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-cyano-5-methylhexyl Chemical group 0.000 description 1
- QCLULOIEGUEWFH-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chloroethyl)-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1CCCl QCLULOIEGUEWFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVTPQYLAYZLJIU-UHFFFAOYSA-N 5-(3-chloropropyl)-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1CCCCl VVTPQYLAYZLJIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBLIZMAQHRLKDV-UHFFFAOYSA-N 5-(3-chloropropyl)-6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1N(CCCCl)CCC2=C1C=CS2 RBLIZMAQHRLKDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTHLMEQVOXMFBK-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chlorobutyl)-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1CCCCCl ZTHLMEQVOXMFBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBESFSYITJXCEM-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chlorobutyl)-6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1N(CCCCCl)CCC2=C1C=CS2 UBESFSYITJXCEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGWATRFYTFGAQF-UHFFFAOYSA-N 5-(5-chloropentyl)-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1CCCCCCl LGWATRFYTFGAQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFGYMUVBLJXPOT-UHFFFAOYSA-N 5-(5-chloropentyl)-6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1N(CCCCCCl)CCC2=C1C=CS2 CFGYMUVBLJXPOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005528 B01AC05 - Ticlopidine Substances 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000010411 cooking Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229940117803 phenethylamine Drugs 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000013223 sprague-dawley female rat Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N ticlopidine Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CN1CC(C=CS2)=C2CC1 PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005001 ticlopidine Drugs 0.000 description 1
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
Denne oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling
av nye tienopyridin-derivater.
Ifølge oppfinnelsen tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av derivater av 5-(u-fenetylamino-alkyl)-4,5,6,7-tetrahydro-tieno-(3,2-c)-pyridin med den generelle formel I
hvor n er et helt tall fra 2 til 5, R^ betyr et hydrogenatom eller en 3,4-dimetoksyfenylgruppe, R2 betyr et hydrogenatom, en alkylgruppe med opp til 4 karbonatomer eller en 4-cyano-4-(3,4-dimetoksyf enyl) -5-metylheksylgruppe , og R3 betyr to eller tre metoksygrupper; og terapeutisk godtagbare salter derav.
Disse forbindelser er av særlig interesse som antitrombo-
tiske midler med en komplementær kalsiumantagonist virkning.
Ifølge oppfinnelsen tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av derivatene med den generelle formel I, og denne fremgangsmåte omfatter at et 5-(u-kloralkyl)-4,5,6,7-tetrahydro-tieno-(3,2-c)-pyridin med den generelle formel II
hvor n og R-^ er som ovenfor angitt, kondenseres med et fenetylamin-dervat med den generelle formel III
hvor R2 og R3 er som ovenfor angitt, ved fra 90 til 130°C under nitrogen-sirkulering.
Utgangsforbindelsene med den generelle formel II kan frem-stilles ved kondensering av det tilsvarende 5-usubstituerte tienopyridin med et co-kloralkylbromid. Utgangsforbindelsene med den generelle formel III kan oppnåes, når R2 ikke betyr et hydrogenatom, ved kondensasjon av R2C1 med det tilsvarende fenetylamin.
Oppfinnelsen illustreres ved de følgende eksempler.
Eksempel 1
5- fN-( 3. 4- dimetoksyfenetvl)- 2- aminoetyll- 4. 5. 6. 7- tetrahydro-tieno- f3. 2- c)- pyridin
n = 2, Ri = R2 = H, R3 = 3,4-dimetoksy
I en 2 liter reaktor, utstyrt med et oljebad og røre-anordning under nitrogen-sirkulering, ble hellet 201,5 g (1 mol) 5-(2-koretyl)-4,5,6,7-tetrahydro-tieno-(3,2-c)-pyridin og lang-somt, under omrøring, 181 g (1 mol) 3,4-dimetoksyfenetylamin. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 110°C under omrøring i 2 timer. Den oppnådde oljeaktige blanding ble avkjølt til ca. 70-80°C og derefter hellet i isvann. Efter separering, vasking, ekstraksjon med dietyleter og tørking ble residuet oppløst i en blanding av petroleter og isopropyleter (50/50 efter volum) og ført gjennom en silikagel-kolonne. Eluering ble foretatt med aceton. Fraksjonen inneholdende den ønskede forbindelse ble inndampet til tørrhet, behandlet med dietyleter og til slutt med aceton. Utbytte 163 g (47 %) av et hvitt, krystallinsk pulver som er oppløselig i vann og smeltet ved 260°C (Tottoli) med dekomponering, og analyse og NMR av dette viste god overensstemmelse med formelen C1g<H>26<N>202S.
Eksempel 2
5-[ N-( 3. 4- dimetoksyfenetyl)- N- metyl- 2- aminoetyl]- 4, 5. 6, 7- tetrahydro- tieno- ( 3, 2- c)- pyridin
n = 2, Ri = H, R2 = CH3, R3 = 3,4-dimetoksy
Eksempel 1 ble gjentatt, men under anvendelse av N-metyl-3,4-dimetoksyfenetylamin istedenfor 3,4-dimetoksyfenetylamin, og man arbeidet ved 95°C. Utbyttet var 233 g (54 %) av et hvitt, krystallinsk pulver som er oppløselig i vann, hygroskopisk og smeltet ved 200-206°C (Tottoli), og analyse av dette viste en god overensstemmelse med formelen C2oH28<N>2°2s•2HC1•
Eksempel 3
5-[ N-( 2. 4. 6- trimetoksyfenetyl)- N- metyl- 2- aminoetyl1- 4, 5. 6. 7-tetrahydro- tieno-( 3. 2- c)- pyridin
n = 2 , R-L = H, R2 = CH3 , R3 = 2 ,4 ,6 ,-trimetoksy
Eksempel 1 ble gjentatt, men under anvendelse av N-metyl-2,4,6-trimetoksyfenetylamin istedenfor 3,4-dimetoksyfenetylamin, og man arbeidet ved 100°C. Utbyttet var 235 g(51 %) av et hvitt, hygroskopisk, krystallinsk produkt som er oppløselig i vann, og smeltet ved 192-194°C (Tottoli), og analyse av dette viste en god overensstemmelse med formelen C2iH3oN203S.2HC1.
Eksempel 4
5- TN-( 2 . 4. 6- trimetoksyfenetyl)-N-f 4-f 3. 4- dimetoksyfenyl)- 4- cyano-5- metvlheksyl]- 2- aminoetyl)- 4. 5. 6, 7- tetrahydro- tieno-( 3, 2- c)-pyridin
n = 2, Ri = H, R3 = 2,4,6-trimetoksy
R2 = 4~(3f4-dimetoksyfenyl)-4-cyano-5-metylheksyl
Eksempel 1 ble gjentatt, men under anvendelse av N-[4-(3,4-dimetoksyfenyl)-4-cyano-5-metylheksyl]-2,4,6-trimetoksyfenetyl-amin istedenfor 3,4-dimetoksyfenetylamin, og man arbeidet ved 90°C. Utbyttet var 268 g (38 %) av et hvitt pulver som er opp-løselig i vann og smeltet ved 166-170°C (Tottoli) og analyse av dette viste en meget god overensstemmelse med formelen C36<H>49N305.2HC1.
Eksempel 5
4- f3. 4- dimetoksyfenyl)- 5-fN-( 3, 4- dimetoksyfenetvl)- N- metyl- 2-aminoetyl1- 4. 5. 6. 7- tetrahydro- tieno-( 3. 2- c)- pyridin n = 2, Ri = 3,4-dimetoksyfenyl, R2 = CH3, R3 = 3,4-dimetoksy
Eksempel 2 ble gjentatt, men under anvendelse av 4-(3,4-dimetoksyfenyl)-5-(2-kloretyl)-4,5,6,7-tetrahydro-tieno-(3,2-c)-pyridin istedenfor 5-(2-kloretyl)-4,5,6,7-tetrahydro-tieno-(3,2-c)-pyridin, og man arbeidet ved 105°C. Utbyttet var 203 g (41 %) av et fløtehvitt pulver, uoppløselig i vann, smeltepunkt 71°C (Tottoli), og analyse av dette viste en god overensstemmelse med formelen C28<H>36<N>204S* ;Eksempel 6 ;4- ( 3. 4- dimetoksyfenyl)-5-fN-(2. 4. 6- trimetoksvfenetvl)- 2- amino-etyl " 1- 4. 5. 6 . 7- tetrahydro- tieno- ( 3 . 2- c) - pyridin ;n = 2, Ri = 3,4-dimetoksyfenyl, R2 = H, R3 = 2,4,6-trimetoksy ;Eksempel 5 ble gjentatt, men under anvendelse av 2,4,6-trimetoksyfenetylamin istedenfor N-metyl-3,4-dimetoksyfenetylamin, og man arbeidet ved 110°C. Utbyttet var 240 g (47 %) av et blekgult pulver, oppløselig i vann og smeltepunkt ved 150°C (Tottoli), og analyse av dette viste en perfekt overensstemmelse med formelen C28<H>36<N>2°5S* 2HC1. H20.
Eksempel 7
5- fN-( 3. 4- dimetoksyfenetvl)- N- metyl- 3- aminopropyl]- 4. 5. 6. 7- tetrahydro- tieno- ( 3, 2- c)- pyridin
n = 3, Ri = H, R2 = CH3, R3 = 3,4-dimetoksy
Eksempel 2 ble gjentatt, men idet man startet med 5-(3-klorpropyl)-4,5,6,7-tetrahydro-tieno-(3,2-c)-pyridin istedenfor 5-(2-kloretyl)-4,5,6,7-tetrahydro-tieno-(3,2-c)-pyridin, og man arbeidet ved 110°C. Utbyttet var 284 g (64 %) av et hvitt, krystallinsk pulver som er oppløselig i vann og smeltet ved 235°C
(Tottoli), med dekomponering, og analyse av dette viste en meget god overensstemmelse med formelen C2i<H>30<N>2O2S.2HC1.
Eksempel 8
4-( 3. 4- dimetoksyfenyl)-5-[N-(3, 4- dimetoksyfenetyl)- 3- amino-propyl1- 4. 5. 6. 7- tetrahydro- tieno-( 3, 2- c)- pyridin n = 3, Ri = 3,4-dimetoksyfenyl, R2 = H, R3 = 3,4-dimetoksy
Eksempel 1 ble gjentatt, men under anvendelse av 4-(3,4-dimetoksyfenyl)-5-(3-klorpropyl)-4,5,6,7-tetrahydro-tieno-(3,2-c)-pyridin istedenfor 5-(2-kloretyl)-4,5,6,7-tetrahydro-tieno- (3 , 2-c) -pyridin , og man arbeidet ved 100°C. Utbyttet var 338 g (56 %) av et hvitt pulver, som er oppløselig i vann og smeltet ved 192°C (Tottoli), og analyse av dette viste en god overensstemmelse med formelen C28<H>36<N>2°4•2HCL-2H2°-
Eksempel 9
4-( 3. 4- dimetoksyfenyl)- 5- fN- 3. 4- dimetoksyfenetyl)- N- metyl- 3-aminopropyl1- 4. 5. 6. 7- tetrahydro- tieno-( 3. 2- c-) pyridin n = 3, Ri = 3,4-dimetoksyfenyl, R2 = CH3 , R3 = 3,4-dimetoksy
Eksempel 8 ble gjentatt, men under anvendelse av N-metyl-3,4-dimetoksy-fenetylamin istedenfor 3,4-dimetoksyfenetylamin. Utbyttet var 266 g (46 %) av et hvitt, hygroskopisk produkt som er oppløselig i vann og smeltet ved 135-140°C (Tottoli), og analyse av dette viste en god overensstemmelse med formelen C29<H>38N204S.2HC1.
Eksempel 10
4-( 3. 4- dimetoksyfenyl)- 5-[ N-( 2. 4. 6- trimetoksyfenetyl)- N- metyl-3- aminopropyll- 4. 5. 6. 7- tetrahydro- tieno-( 3, 2- c) pyridin n = 3, R^ = 3,4-dimetoksyfenyl, R2 = CH3, R3 = 2,4,6-trimetoksy
Eksempel 8 ble gjentatt, men under anvendelse av N-metyl-2,4,6-trimetoksyfenetylamin istedenfor 3,4-dimetoksyfenetylamin, og man arbeidet ved 90°C. Utbyttet var 408 g (67 %) av et hvitt, hygroskopisk pulver som var oppløselig i vann og smeltet ved 180-185°C (Tottoli), og analyse av dette viste en meget god overensstemmelse med formelen C30<H>40<N>2O5S.2HC1.
Eksempel 11
4-( 3, 4- dimetoksyfenyl)- 5- fN-( 2. 4. 6- trimetoksyfenetvl)- 2- amino-propyl1- 4. 5. 6. 7- tetrahydro- tieno-( 3, 2- c)- pyridin
nn = 3, Ri = 3,4-dimetoksyfenyl, R2 = H, R 3 = 2,4,6-trimetoksy
Eksempel 10 ble gjentatt, men under anvendelse av 2,4,6-trimetoksyfenetylamin istedenfor N-metyl-3,4-dimetoksyfenetylamin, og man arbeidet ved 110°C. Utbyttet var 273 g (52 %) av et hvitt pulver som er oppløselig i vann og smeltet ved 180°C (Tottoli), og en analyse av dette viste en perfekt overensstemmelse med formelen C29<H>33<N>2O5S.2HCl.H2O.
Eksempel 12
4-( 3. 4- dimetoksyfeny1)- 5-( N-( 3. 4- dimetoksyfenetvl)- N- f 4-( 3. 4-dimetoksyfenyl)- 4- cyano- 5- metylheksyl]- 3- aminopropyl)- 4. 5. 6, 7-tetrahydro- tieno-( 3, 2- c)- pyridin
n = 3, Ri = 3,4-dimetoksyfenyl, R3 = 3,4-dimetoksy R2 = 4~(3»4-dimetoksyfenyl)-4-cyano-5-metylheksyl
Eksempel 8 ble gjentatt med under anvendelse av N-[4-(3,4-dimetoksyfenyl)-4-cyano-5-metylheksyl]-3,4-dimetoksyfenetylamin istedenfor 3,4-dimetoksyfenetylamin, og man arbeidet ved 92°C. Utbyttet var 545 g (66 %) av et hvitt, hygroskopisk pulver, uoppløselig i vann, oppløselig i dimetylsulfoksyd, smeltepunkt ved 148-149°C (Tottoli), og analyse av dette viste en meget god overensstemmelse med formelen C44<H>57<N>306S.2HC1.
Eksempel 13
5- fN-( 3. 4- dimetoksyfenetyl)- N- metyl- 4- aminobutyl1- 4. 5. 6. 7-tetrahydro- tieno-( 3, 2- c)- pyridin
n = 4, = H, R2 = CH3, R3 = 3,4-dimetoksy
Eksempel 2 ble gjentatt, men under anvendelse av 5-(4-klor-butyl)-4,5,6,7-tetrahydro-tieno-(3,2-c)-pyridin istedenfor 5-(2-klor-etyl)-4,5,6,7-tetrahydro-tieno-(3,2-c)-pyridin, og man arbeidet ved 100°C. Utbyttet var 192 g (42 %) av et hvitt, krystallinsk pulver som var oppløselig i vann og smeltet ved 187°C (Tottoli), og analyse av dette viste en god overensstemmelse med formelen C22<H>32<N>2°2S•2HC1•
Eksempel 14
4-( 3. 4- dimetoksyfenyl)-5-[N-(3. 4- dimetoksyfenetyl)- N- metvl-4- aminobutyl1- 4, 5, 6. 7- tetrahydro- tieno-( 3, 2- c)- pyridin n = 4, Ri = 3,4-dimetoksyfenyl, R2 = CH3, R3 = 3,4-dimetoksy
Eksempel 2 ble gjentatt, men under anvendelse av 4-(3,4-dimetoksyfenyl)-5-(4-korbutyl)-4,5,6,7-tetrahydro-tieno-(3,2-c)-pyridin istedenfor 5-(2-kloretyl)-4,5,6,7-tetrahydro-tieno-(3,2-c)-pyridin, og man arbeidet ved 125°C. Utbyttet var 304 g (58 %) av et hvitt, krystallinsk pulver som var oppløselig i vann og smeltet ved 173°C (Tottoli), og analyse av dette viste en meget god overensstemmelse med formelen C30<H>4o<N>204S.2HC1.
Eksempel 15
5- ( N-( 2. 4. 6- trimetoksyfenetyl)-N-[4-(3, 4- dimetoksyfenyl)- 4- cyano-5- metylheksyl11- 4. 5. 6. 7- tetrahydro- tieno-( 3. 2- c)- pyridin n = 5, Ri = H, R3 = 2,4,6-trimetoksy
R2 = 4-(3,4-dimetoksyfenyl)-4-cyano-5-metylheksyl
Eksempel 4 ble gjentatt, men under anvendelse av 5-(5-klor-pentyl)-4,5,6,7-tetrahydro-tieno-(3,2-c)-pyridin istedenfor 5-(2-kloretyl)-4,5,6,7-tetrahydro-tieno-(3,2-c)-pyridin, og man arbeidet ved 130°C. Utbyttet var 386 g (54 %) av et hvitt, krystallinsk pulver som var litt oppløselig i vann og smeltet ved 204-207°C (Tottoli), og analyse av dette viste en meget god overensstemmelse med formelen C39<H>55<N>3O5•2HC1.
Eksempel 16
4-( 3, 4- dimetoksyfenyl)-5-[N-(3. 4- dimetoksyfenetyl)- N- metvl- 5-aminopentyl]- 4. 5. 6. 7- tetrahydro- tieno-( 3, 2- c)- pyridin n = 5, R1 = 3,4-dimetoksyfenyl, R2 = CH3, R3 = 3,4-dimetoksy
Eksempel 14 ble gjentatt, men under anvendelse av 4-(3,4-dimetoksyfenyl)-5-(5-klorpentyl)-4,5,6,7-tetrahydro-tieno-(3,2-c)-pyridin istedenfor 4-(3,4-dimetoksyfenyl)-5-(4-klor-butyl)-4,5,6,7-tetrahydro-tieno-(3,2-c)-pyridin og ved 120°C. Utbyttet var 264 g (49 %) av et hvitt pulver som var oppløselig
i vann og smeltet ved 159-163°C (Tottoli), og analyse av dette viste en god overensstemmelse med formelen C31<H>42<N>204S.
Eksempel 17
4- ( 3, 4- dimetoksyfenyl)- 5- fN-( 2. 4. 6- trimetoksyfenetyl)- N- metyl-5- aminopentyl]- 4. 5, 6, 7- tetrahydro- tieno-( 3, 2- c)- pyridin n = 5, Ri = 3,4-dimetoksyfenyl, R2 = CH3, R3 = 2,4,6-trimetoksy
Eksempel 16 ble gjentatt, men under anvendelse av N-metyl-2,4,6-trimetoksyfenetylamin istedenfor N-metyl-3,4-dimetoksyfenetylamin, og man arbeidet ved 120°C. Utbyttet var 318 g (56 %) av et hvitt, hygroskopisk, krystallinsk pulver som var oppløselig i vann og smeltet ved 193-197°C (Tottoli), og analyse av dette viste en meget god overensstemmelse med formelen C32H44N2°5S-2HC1-
TOKSISITET
Toksisiteten av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er undersøkt pr. os og I.P. Ingen av dem viste en DL50 lavere enn 750 mg/kg pr. os eller 160 mg/kg I.P.
FARMAKOLOGI
Virkningen av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen ble illustrert ved de følgende farmakologiske undersøkelser.
1. Anti- trombotisk aktivitet på rotte- karotid- arterie
CD Sprague-Dawley-hunnrotter (190-235 g) ble bedøvet med uretan (5 ml/kg I.P. av en 25 % oppløsning i 0,9 % saltvann). Den venstre karotid-arterie ble blottlagt i en lengde på ca. 2 cm og anbrakt over beskyttede elektroder av rustfritt stål med 0,5 cm avstand. En termistor for registrering av arteriell overflatetemperatur ble anbrakt rundt arterien 1 cm fra elek-trodene , og termistoren ble forbundet med et registrerings-apparat .
En strøm på 1,5 itiA ble ført gjennom de arterielle elektroder i 2 minutter under anvendelse av en stimulator knyttet til en enhet som ga en konstant strøm. Tiden fra man begynte den elektriske stimulering til et raskt og markert fall i overflate-temperaturen i arterien ble tatt som tiden for trombedannelse.
I passende tilfeller kunne registreringen fortsettes i opp til
45 minutter efter den elektriske stimulering.
Grupper på hver 10 dyr fikk prøveforbindelser (50 mg/kg, pr. os), referanseforbindelser: acetylsalicylsyre eller tiklopidin, i en mengde på 100 mg/kg eller bæremiddel oralt i et dosevolum på 10 ml/kg, 50 minutter før bedøvelsen ble fremkalt.
Ved dette forsøk ble forbindelsene ifølge eksemplene 2, 5, 8, 9, 10 og 17 anvendt. De førte til en betydelig økning i tiden til trombedannelse (fra 37 til 87 %).
2. Virkning på kardiovaskulær hemodvnamitt hos en bedøvet hund Dette forsøk ble utført med forbindelsene ifølge eksemplene 1 til 17 og viste, når de ble administrert I.V. i en mengde på 2,5 mg/kg, de følgende variasjoner:
3. In vitro aggre<g>asion av menneske- blodplater på grunn av arachidonsyre
Ved dette forsøk ble forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen funnet å ha en markert virkning mot aggregasjon av menneske-blodplater.
4. Kalsiumantagonist- aktivitet
Denne aktivitet ble vist ved den isolerte kanin-aorta-test (avspenning efter sammentrekning fremkalt med KC1). Forbindelsene viste en virkning i doser på ca. 10~<6>M. Selv om denne virkning er mindre gunstig enn den for verapamil, er denne bi-virkning komplementær til virkningen illustrert i de foregående forsøk.
Sammenligningsforsøk er foretatt slik som beskrevet ovenfor. Sammenligningsforbindelsen er forbindelsen ifølge eksempel 5 i norsk patent 155.665.
Resultatene er angitt i den følgende tabell hvorav det fremgår at økningen av den tid det tar før det dannes en trombe, er i alle tilfeller bedre enn den moderate økning som oppnås ved sammenligningsforbindelsen. Når det gjelder sirkulasjonsfaktorene, er verdiene for sammenligningsforbindelsen lave, hvilket for så vidt er en bekreftelse av det som er angitt, eller ikke angitt, i patentet. Kalsiumantagonist-dosene er ca. 200 ganger høyere enn for forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse.
Av disse resultater fremgår det at forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen klart utmerker seg sammenlignet med forbindelsene fremstilt ifølge det nevnte patent.
TILBEREDNING
Ved mennesketerapi anvendes enhetsdoser inneholdende 0,1 til 0,25 g aktiv bestanddel sammen med det passende fortynningsmiddel eller bæremiddel. For intravenøs administrering anvendes ampuller inneholdende 0,1 g av det ønskede derivat, og den daglige dosering er 1 til 3 ampuller. For oral administrering inneholder for eksempel tabletter og gelatinkapsler 0,25 g, og de administreres 1 til 4 ganger daglig.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive, nye derivater av 5-(co-fenetylamino-alkyl) -4 ,5 ,6 ,7-tetrahydro-tieno-(3,2-c)-pyridin med formelenhvor n er et helt tall fra 2 til 5, R^ betyr et hydrogenatom eller en 3,4-dimetoksyfenylgruppe, R2 betyr et hydrogenatom, en alkylgruppe med opp til 4 karbonatomer eller en 4-cyano-4-(3,4-dimetoksyfenyl)-5-metylheksylgruppe, og R3 betyr 2 eller 3 metoksygrupper, og deres terapeutisk godtagbare salter, karakterisert ved at et 5-(io-kloralkyl)-4,5,6,7-tetrahydro-tieno-(3,2-c)-pyridin med formelenhvor n og R^ er som ovenfor angitt, kondenseres med et fenetylamin-derivat med formelenhvor R2 og R3 er som ovenfor angitt, ved fra 90 til 130°C under nitrogen-sirkulering.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB848429087A GB8429087D0 (en) | 1984-11-16 | 1984-11-16 | Thienopyridine derivatives |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO854577L NO854577L (no) | 1986-05-20 |
| NO162072B true NO162072B (no) | 1989-07-24 |
| NO162072C NO162072C (no) | 1989-11-01 |
Family
ID=10569875
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO854577A NO162072C (no) | 1984-11-16 | 1985-11-15 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tienopyridinderivater. |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4681888A (no) |
| JP (1) | JPH06785B2 (no) |
| AR (1) | AR241021A1 (no) |
| AT (1) | AT394559B (no) |
| BE (1) | BE903499A (no) |
| CA (1) | CA1292233C (no) |
| CH (1) | CH665211A5 (no) |
| DE (1) | DE3540529A1 (no) |
| DK (1) | DK158738C (no) |
| DZ (1) | DZ860A1 (no) |
| ES (1) | ES8701762A1 (no) |
| FI (1) | FI81352C (no) |
| FR (2) | FR2573429B1 (no) |
| GB (1) | GB8429087D0 (no) |
| HK (1) | HK10389A (no) |
| IE (1) | IE58591B1 (no) |
| IT (1) | IT1201497B (no) |
| LU (1) | LU86137A1 (no) |
| MA (1) | MA20567A1 (no) |
| NL (1) | NL8502946A (no) |
| NO (1) | NO162072C (no) |
| OA (1) | OA08172A (no) |
| PT (1) | PT81487B (no) |
| SE (1) | SE453505B (no) |
| ZA (1) | ZA858267B (no) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5294621A (en) * | 1992-10-07 | 1994-03-15 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Thieno tetrahydropyridines useful as class III antiarrhythmic agents |
| EP0973778A1 (en) * | 1997-03-07 | 2000-01-26 | Novo Nordisk A/S | 4,5,6,7-TETRAHYDRO-THIENO 3,2-c]PYRIDINE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND USE |
| US6177443B1 (en) | 1997-03-07 | 2001-01-23 | Novo Nordisk A/S | 4,5,6,7-tetrahydro-thieno[3, 2-C]pyridine derivatives, their preparation and use |
| CN102241690B (zh) | 2010-05-13 | 2015-08-12 | 天津药物研究院 | 一类含腈基的噻吩并吡啶酯类衍生物、其制备方法和用途 |
| CN101863898B (zh) * | 2010-05-26 | 2011-09-07 | 天津药物研究院 | 含哌嗪的噻吩并吡啶酮类衍生物、其制备方法和用途 |
| CN101805355B (zh) * | 2010-05-27 | 2012-07-04 | 天津药物研究院 | 一类噻吩并吡啶酮衍生物、其制备方法和用途 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2215948B1 (no) * | 1973-02-01 | 1976-05-14 | Centre Etd Ind Pharma | |
| FR2358150A1 (fr) * | 1976-07-13 | 1978-02-10 | Parcor | Nouvelles thieno (2,3-c) et (3,2-c) pyridines, leur procede de preparation et leur application |
| DE2658500C2 (de) * | 1976-12-23 | 1986-10-09 | Knoll Ag, 6700 Ludwigshafen | Pharmazeutische Präparate mit kardioprotektiver Wirkung |
| GB1576511A (en) * | 1977-03-29 | 1980-10-08 | Parcor | Thieno(2,3 - c) and (3,2 - c) pyridines process for their preparation and therapeutic applications thereof |
| FR2530247B1 (fr) * | 1982-07-13 | 1986-05-16 | Sanofi Sa | Nouveaux derives de la thieno (3, 2-c) pyridine, leur procede de preparation et leur application therapeutique |
-
1984
- 1984-11-16 GB GB848429087A patent/GB8429087D0/en active Pending
-
1985
- 1985-10-22 BE BE0/215764A patent/BE903499A/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-10-22 ZA ZA858267A patent/ZA858267B/xx unknown
- 1985-10-24 LU LU86137A patent/LU86137A1/fr unknown
- 1985-10-28 CH CH4623/85A patent/CH665211A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-10-29 NL NL8502946A patent/NL8502946A/nl active Search and Examination
- 1985-10-29 AR AR302109A patent/AR241021A1/es active
- 1985-11-01 FI FI854298A patent/FI81352C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-11-08 MA MA20792A patent/MA20567A1/fr unknown
- 1985-11-12 DZ DZ850247A patent/DZ860A1/fr active
- 1985-11-12 CA CA000495037A patent/CA1292233C/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-11-13 SE SE8505369A patent/SE453505B/sv not_active IP Right Cessation
- 1985-11-14 PT PT81487A patent/PT81487B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-11-15 FR FR8516898A patent/FR2573429B1/fr not_active Expired
- 1985-11-15 IT IT22868/85A patent/IT1201497B/it active
- 1985-11-15 FR FR8516899A patent/FR2573309B1/fr not_active Expired
- 1985-11-15 DK DK527685A patent/DK158738C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-11-15 NO NO854577A patent/NO162072C/no unknown
- 1985-11-15 ES ES548925A patent/ES8701762A1/es not_active Expired
- 1985-11-15 JP JP60255184A patent/JPH06785B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1985-11-15 DE DE19853540529 patent/DE3540529A1/de active Granted
- 1985-11-15 OA OA58728A patent/OA08172A/xx unknown
- 1985-11-15 IE IE286685A patent/IE58591B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-11-18 AT AT0335685A patent/AT394559B/de not_active IP Right Cessation
-
1986
- 1986-08-08 US US06/894,780 patent/US4681888A/en not_active Expired - Fee Related
-
1989
- 1989-02-02 HK HK103/89A patent/HK10389A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2199541C2 (ru) | Тиенопиримидины, способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция и способ ее получения | |
| ES2878973T3 (es) | Derivado de fenilo de imidazopiridinamina y uso del mismo | |
| KR900001853B1 (ko) | 피페리딜리덴 디하이드로-디벤조[a,d]사이클로헵텐 및 이의 제조방법 | |
| EP0674619A1 (en) | Tryptamine analogues as 5-ht 1?-like agonists | |
| FI87648B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiv 8-halogen-11-(4-piperidyliden)-6,11-dihydro-5h-bentso/5,6/cyklohepta/1,2-b/-pyridin | |
| SK40396A3 (en) | Benzonitrile and benzofluoride derivatives, preparation method thereof and pharmaceutical composition containing its | |
| JP3068875B2 (ja) | アミン誘導体、その製造方法、心臓脈管疾患および症状を治療するための医薬 | |
| CS262692B2 (en) | Process for preparing new derivatives of 1h,3h-pyrrolo-/1,2-c/thiazole | |
| NO162072B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tienopyridinderivater. | |
| US4172134A (en) | Benzo [B]thienopyridines, process for their preparation and therapeutic compositions containing same | |
| CN107922448B (zh) | 一种氘代噻吩并哌啶衍生物、制备方法及其应用 | |
| CN111943943A (zh) | 3-芳氧基-3-五元杂芳基-丙胺类化合物及其晶型和用途 | |
| JPS62277359A (ja) | ３−ヒドロキシピリジン誘導体 | |
| JPS5914037B2 (ja) | イソキノリン誘導体、その製造方法およびそれを含有する医薬組成物 | |
| MXPA04006716A (es) | Derivados de carboxamidina y su uso en el tratamiento de enfermedades vasculares. | |
| JPH05500958A (ja) | 神経保護剤用イミノメタノジベンゾ（ａ，ｄ）シクロヘプテン誘導体 | |
| DK166882B1 (da) | 12-amino-pyridazino(4', 5':3,4)pyrrolo(2,1-a)isoquinoliner, fremgangsmaade til deres fremstilling, farmaceutiske praeparater indeholdende dem, fremgangsmaade til fremstilling af de farmaceutiske praeparater samt anvendelse af forbindelserne til fremstilling af farmaceutiske praeparater | |
| HU202229B (en) | Process for producing new pyrazolyl- and indazolyl-pyridin-amine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| KR880002002B1 (ko) | N-(1,3-디티올란-2-일리덴)아닐린 유도체 및 이의 제조방법 | |
| GB2167065A (en) | Thienopyridine derivatives | |
| JPS59170094A (ja) | 置換された４，１０−ジヒドロ−１０−オキソチエノ−ベンズオキセピン類およびその製法 | |
| JP2006511551A (ja) | マイトジェン活性化プロテインキナーゼ活性化プロテインキナーゼ−２の三環系アミノシアノピリジン阻害剤 | |
| WO2023054006A1 (ja) | オピオイド受容体拮抗剤及び医薬組成物 | |
| JP2000507206A (ja) | 赤血球産生を増進するチエノ［２，３―ｂ］ピラゾロ［３，４―ｄ］ピリジン―３―オン類 | |
| JP2955768B2 (ja) | 新規なジアゾシン誘導体 |