CN102241690B - 一类含腈基的噻吩并吡啶酯类衍生物、其制备方法和用途 - Google Patents

一类含腈基的噻吩并吡啶酯类衍生物、其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明属于抗血小板聚集作用药物技术领域，提供具有通式I结构的一类含腈基的噻吩并吡啶酯类衍生物及其药学上可接受的盐，其中R为腈基。本发明还涉及上述化合物的制备方法，并同时公开了以该化合物或其药学上可接受的盐作为活性有效成分的药物组合物，以及它们在作为抗血小板聚集药物方面的应用。

Description

一类含腈基的噻吩并吡啶酯类衍生物、其制备方法和用途
技术领域
本发明属于医药技术领域，更确切地说，是涉及一类具有抗血小板聚集作用的化合物及其制备方法。
背景技术
血栓形成可导致急性心肌梗塞、中风、肺栓塞等心、脑、肺循环疾患，威胁着人类的健康和生命，也是外科手术中常见的并发症以及介入性血管成形术后再闭塞的因素。虽然近年来开展的溶栓治疗、介入治疗甚至手术治疗使急性心肌梗死和脑梗死的治疗取得了令人瞩目的进展，患者抢救成功率大大提高，生活质量也有了明显的改善，但心脑血管病致残率毕竟高达30％。因此预防和治疗心脑血管病的药物开发成为近年来关注和研究的热点。导致血栓形成的因素很多，如血小板在损伤的血管壁表面上的粘附和聚集、血流瘀滞、凝血因子的激活促使凝血酶的形成、溶酶活性低下等。在这些因素中血小板是血栓形成的必需物质，故抑制血小板的聚集在血栓病的预防和治疗中发挥着重要的作用。二磷酸腺苷(ADP)是血小板激活、聚集效应放大的重要激动剂，通过阻断ADP受体来抑制血小板作用已经成为阻止病理性血栓形成(冠心病、脑血管病、肺栓塞、血栓静脉炎等)及心肌梗死、不稳定性心绞痛、周围血管疾病、充血性心衰等的重要手段。
氯吡格雷是目前临床一线的ADP受体抑制剂类抗血小板药，它是在对传统抗血小板药噻氯吡啶(Ticlopidine)进行一定结构改造的基础上研制开发的。产品一经推出即凭借较强的抗栓作用和较小的ADR迅速占领市场。但是在十余年的临床应用实践中发现了TTP和溶血尿毒综合征(HUS)等毒副作用。值得关注的是氯吡格雷在产生抗血小板药理作用的同时还显现了一定的出血倾向副作用。治疗剂量的氯吡格雷达峰时间较长，起效慢，因此给药剂量不易控制，有可能进一步增加其出血倾向。同时由于氯吡格雷为碱性极弱的油状物，需与强酸才能成盐，纯化有一定的困难。其盐遇湿气不稳定，又会析出游离碱，且由于其强酸性，在制剂方面也受到了一定的限制。
而后日本第一三共公司与美国礼来公司在氯吡格雷的基础上又共同开发了一种ADP受体抑制剂类抗血小板药普拉格雷(prasugrel)。大量研究证实与氯吡格雷相比，普拉格雷活性更强，起效更快，病人间对该药的反应差异更小。其与氯吡格雷的临床对照试验结果表明，普拉格雷更能有效地降低非致死性心脏病和卒中导致的死亡，但导致患者出血更多。鉴于药品安全问题现已在全球范围内引起广泛的重视，类似反应停事件决不能重演，为了维护人类的生命安全和家庭幸福世界各国医疗卫生管理部门早已将药品的安全性置于有效性和稳定性之上成为药品衡量的首选标准。因此开发和研制具有较好安全性的药物也成为医药工作者的首要任务。
噻氯匹啶            氯吡格雷            普拉格雷
关于噻吩并吡啶类化合物的合成方法及综述可见于下列文献：
CN1683373；US4681888；US4529596；GB1501797；WO02059128；US4174448；GB1561504；WO2004094374；JP6135970；JP63264588。
发明内容
本发明的一个目的在于，公开一类起效更快的含腈基的噻吩并吡啶酯类衍生物。
本发明的另一个目的在于，公开了以一类含腈基的噻吩并吡啶酯类衍生物及其药用盐为主要活性成分的药物组合物。
本发明的再一个目的在于，公开了一类含腈基的噻吩并吡啶酯类衍生物及其药用盐的制备方法。
本发明还有一个目的在于，公开了一类含腈基的噻吩并吡啶酯类衍生物及其药用盐，作为抗血小板药物方面的应用，特别是在用于制备预防或治疗因血小板聚集而引起的冠状动脉综合征，心肌梗死，心肌缺血等心脑血管疾病药物方面的用途。
本发明具体涉及通式I结构的化合物或盐：
其中：R为腈基。
本发明涉及的具有式I结构的化合物，代表化合物如下：
I-1  (5-(2-腈基苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基)乙酸酯；
I-2  (5-(3-腈基苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基)乙酸酯；
I-3  (5-(4-腈基苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基)乙酸酯。
本发明中的具有式I结构的化合物，其盐系指：本发明化合物与无机酸、有机酸所成的盐。其中特别优选的盐是：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐，对甲苯磺酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、牛磺酸盐、葡萄糖酸盐等药学上可接受的盐。
式I化合物的制备路线如下：
其中R为腈基；X为溴或氯。
噻吩并吡啶酮的盐酸盐与腈基取代的溴苄或氯苄在二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈或甲苯等溶剂中，在三乙胺、吡啶、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠或氢氧化钾等缚酸剂存在下，-10℃～105℃反应制得关键中间体。中间体再与乙酸酐、乙酸、乙酰氯或乙酰溴等，在二氯甲烷、三氯甲烷或甲苯中，在三乙胺、吡啶、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠或氢氧化钾等缚酸剂存在下，-30℃～65℃反应制得目标产物I。
将反应制得各种中间体或所得产物溶于***、DMF、丙酮、甲醇、乙醇、乙酸乙酯或DMSO中的一种，滴加无机酸或有机酸的溶液，制成药学上可接受的盐。
具体是将各种化合物溶于***、DMF、丙酮、甲醇、乙醇、乙酸乙酯或DMSO中的一种，于冰水浴下滴加盐酸***溶液至pH＝2，制成盐酸盐；或将各种化合物溶于***、DMF、丙酮、甲醇、乙醇、乙酸乙酯或DMSO中的一种，加入等摩尔牛磺酸，加热搅拌得其牛磺酸盐；抑或将各种化合物溶于***、DMF、丙酮、甲醇、乙醇、乙酸乙酯或DMSO中的一种，于冰水浴下滴加浓硫酸至pH＝3，制成硫酸盐，等等。
此类化合物对于治疗人类因血小板聚集而引起的疾病是有效的。尽管本发明的化合物可以不经任何配制直接给药，但所述的各种化合物优选以药物制剂的形式使用，给药途径可以是非肠道途径(如静脉、肌肉给药)及口服给药。
本发明化合物的药物组合物制备方法如下：使用标准和常规的技术，使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。固体剂型包括片剂、分散颗粒、胶囊、缓释片、缓释微丸等等。固体载体可以是至少一种物质，其可以充当稀释剂、香味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、崩解剂以及包裹剂。惰性固体载体包括磷酸镁、硬脂酸镁、滑粉糖、乳糖、果胶、丙二醇、聚山梨酯80、糊精、淀粉、明胶、纤维素类物质例如甲基纤维素、微晶纤维素、低熔点石蜡、聚乙二醇、甘露醇、可可脂等。液体剂型包括溶剂、悬浮液例如注射剂、粉剂等等。
药物组合物以及单元剂型中含有的活性成份(本发明化合物)的量可以根据患者的病情、医生诊断的情况特定地加以应用，所用的化合物的量或浓度在一个较宽的范围内调节。通常，活性化合物的量范围为组合物的0.5％～90％(重量)，另一优选的范围为0.5％-70％。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步地说明，实施例仅为解释性的，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。所述的化合物经高效液相色谱(HPLC)，薄层色谱(TLC)进行检测。随后可以采用诸如红外光谱(IR)，核磁共振谱(1HNMR，13C NMR)，质谱(MS)等更进一步确证其结构。
实施例1：
中间体1的制备
在装有搅拌、冷凝器、温度计的反应瓶中加入5，6，7，7a-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2(4H)-酮19.2g，用70mL乙腈将其溶解，搅拌下冷却至-10℃，加入无水碳酸钾41.5g。将2-氰基溴苄19.6g分批加入反应体系中，加毕升温至45℃继续反应4h(板层显示反应完全)。过滤，滤液蒸干溶剂乙腈，加入50mL二氯甲烷，用3×50mL水洗涤反应液，分取二氯甲烷层，用无水硫酸钠充分干燥，过滤，减压蒸尽二氯甲烷，即得黄色油状产物22.6g(HPLC：97.2％)。Rf＝0.47[单点，展开剂：v(石油醚)∶v(乙酸乙酯)＝1∶2]。MS，m/Z：270.0(M)。
实施例2：
中间体2的制备
在装有搅拌、冷凝器、温度计的反应瓶中加入5，6，7，7a-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2(4H)-酮19.2g，用80mL二氯甲烷将其分散，搅拌下冷却至0℃，加入三乙胺30.4g。将3-氰基氯苄15.2g分批加入反应体系中，加毕升温至回流继续反应5h(板层显示反应完全)。用3×80mL水洗涤反应液，分取二氯甲烷层，用无水硫酸钠充分干燥，过滤，减压蒸尽二氯甲烷，即得淡黄色固体产物20.8g(HPLC：96.4％)。Rf＝0.45[单点，展开剂：v(石油醚)∶v(乙酸乙酯)＝1∶2]。MS，m/Z：270.0(M)。
实施例3：
中间体3的制备
在装有搅拌、冷凝器、温度计的反应瓶中加入5，6，7，7a-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2(4H)-酮19.2g，用65mL甲苯将其分散，搅拌下冷却至10℃，加入吡啶23.7g。将4-氰基溴苄19.6g分批加入反应体系中，加毕升温至95℃继续反应2.5h(板层显示反应完全)。用3×50mL水洗涤反应液，分取甲苯层，用无水硫酸钠充分干燥，过滤，减压蒸尽甲苯，即得黄色油状产物21.4g(HPLC：94.2％)。Rf＝0.41[单点，展开剂：v(石油醚)∶v(乙酸乙酯)＝1∶2]。MS，m/Z：270.0(M)。
实施例4：
(5-(2-腈基苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基)乙酸酯(化合物I-1)
在装有搅拌、冷凝器、温度计的反应瓶中加入2.7g中间体1，用10mL二氯甲烷将其溶解，搅拌下加入氢氧化钠1.2g。将反应体系冷却至-20℃，将1.02g乙酸酐分批加入反应体系。加完，于室温下继续搅拌反应1h(板层显示反应完全)。用3×15mL水洗涤反应液，分取二氯甲烷层，用无水硫酸钠充分干燥，过滤，减压蒸尽二氯甲烷，柱分离，即得白色固体产物(HPLC：99.6％)。Rf＝0.58[单点，展开剂：v(石油醚)∶v(乙酸乙酯)＝4∶1]。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：2.253(s，3H)，2.700(s，2H)，2.767～2.780(d，2H)，3.402(s，2H)，3.816(s，2H)，6.421(s，1H)，7.452～7.489(t，1H)，7.606～7.625(d，1H)，7.660～7.697(t，1H)，7.803～7.822(d，1H)。MS，m/Z：312.0(M)。
实施例5：
(5-(3-腈基苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基)乙酸酯(化合物I-2)
在装有搅拌、冷凝器、温度计的反应瓶中加入2.7g中间体2，用15mL三氯甲烷将其溶解，搅拌下加入三乙胺3.0g。将反应体系冷却至-30℃，将0.78g乙酰氯分批加入反应体系。加完，于10℃下继续搅拌反应2.5h(板层显示反应完全)。用3×15mL水洗涤反应液，分取三氯甲烷层，用无水硫酸钠充分干燥，过滤，减压蒸尽三氯甲烷，柱分离，即得白色固体产物(HPLC：99.0％)。Rf＝0.56[单点，展开剂：v(石油醚)∶v(乙酸乙酯)＝4∶1]。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：2.255(s，3H)，2.701(s，2H)，2.769～2.782(d，2H)，3.403(s，2H)，3.817(s，2H)，6.423(s，1H)，7.367～7.402(t，1H)，7.543～7.561(d，1H)，7.632～7.650(d，1H)，7.916～7.927(s，1H)。MS，m/Z：312.0(M)。
实施例6：
(5-(4-腈基苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基)乙酸酯(化合物I-3)
在装有搅拌、冷凝器、温度计的反应瓶中加入2.7g中间体3，用20mL甲苯将其溶解，搅拌下加入无水碳酸钾4.14g。将反应体系冷却至-10℃，将0.60g乙酸分批加入反应体系。加完，于30℃下继续搅拌反应3h(板层显示反应完全)。用3×20mL水洗涤反应液，分取甲苯层，用无水硫酸钠充分干燥，过滤，减压蒸尽甲苯，柱分离，即得白色固体产物(HPLC：99.7％)。Rf＝0.58[单点，展开剂：v(石油醚)∶v(乙酸乙酯)＝4∶1]。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：2.252(s，3H)，2.698(s，2H)，2.766～2.778(d，2H)，3.401(s，2H)，3.815(s，2H)，6.419(s，1H)，7.865～7.889(d，2H)，8.021～8.044(d，2H)。MS，m/Z：312.0(M)。
实施例7：
化合物I-1成盐酸盐：取I-1固体产物2.0g，溶于10mL无水***。冰水浴冷却至0℃，滴加15％盐酸***溶液至pH为2，继续于冰水浴下搅拌约1h。过滤，得白色固体。
实施例8：
化合物I-2成牛磺酸盐：取I-2固体产物2.0g，溶于15mL无水乙醇。加热至回流后加入等摩尔牛磺酸，继续于回流下搅拌反应约3h。反应完毕，于室温下静置24h。过滤，得白色固体。
实施例9：
化合物I-3成硫酸盐：取I-3固体产物2.5g，溶于20mL无水甲醇。冰水浴冷却至5℃，滴加浓硫酸溶液至pH为3，继续于冰水浴下搅拌约0.5h。过滤，得白色固体。
为了更充分地说明本发明的含腈基的噻吩并吡啶酯类衍生物的药物组合物，下面提供下列制剂实施例，所述实施例仅用于说明，而不是用于限制本发明的范围。所述制剂可以使用本发明化合物中的任何活性化合物及其盐，优选使用实施例4～6中所描述的化合物。
实施例10：
用下述成分制备硬明胶胶囊：
                          用量/囊
化合物I-1                     75mg
预胶化淀粉                    100mg
泊洛沙姆                      4mg
羧甲基淀粉钠                  10mg
硬脂酸镁                      20mg
10％聚维酮乙醇溶液            适量
制备工艺：将原辅料预先干燥，过100目筛备用。按处方量将上述成分混匀，过60目筛三次，加适量10％聚维酮乙醇(95％)溶液制软材，过18目筛制粒，40℃干燥，过16目筛整粒，填充入硬明胶胶囊中。
实施例11：
用下述成分制备片剂：
                            用量/片
化合物I-1的盐酸盐           75mg
淀粉                        45mg
微晶纤维素                  40mg
羧甲基淀粉钠盐              4.5mg
硬脂酸镁                    1mg
滑石粉                      1mg
泊洛沙姆                    3mg
制备工艺：将原辅料预先干燥，过100目筛备用。先将处方量的辅料充分混匀。将原料药以递增稀释法加到辅料中，每次加时充分混匀2-3次，保证药与辅料充分混匀，过20目筛，在55℃通风烘箱中干燥2h，干颗粒过16目筛整理，测定中间体含量，混合均匀，在压片机上压片。
实施例12：
注射液的制备：
化合物I-2的牛磺酸盐         45mg
丙二醇                      100mg
聚山梨酯80                  适量
蒸馏水                      300mL
制备方法：取活性成分加入到已溶解山梨醇和丙二醇的注射用水中，加入药用碱调节pH值至4～8使其溶解。加入活性炭，搅拌吸附30min，除炭、精滤、灌封、灭菌。
实施例13：
注射用冻干粉的制备：
化合物I-3的硫酸盐             50mg
药用碱                        0.1-7.0％
甘露醇                        55-80％
制备方法：取活性成分加入注射用水，用药用碱调节pH值至4～8使其溶解。再加入甘露醇，按注射剂的要求进行高压灭菌，加入活性炭，采用微孔滤膜过滤，滤液进行分装，采用冷冻干燥法，制得疏松块状物，封口，即得。
本发明的具有式I结构的化合物及其药学上可接受的盐，在血小板聚集方面有明显的抑制作用。
下面通过药效学实验进一步说明本发明化合物对大鼠血小板聚集抑制作用。
对大鼠血小板聚集抑制作用实验：
1、实验药物与试剂：
化合物I-1、I-2、I-3、I-1的盐酸盐、I-2的牛磺酸盐、I-3的硫酸盐(均由发明人合成)。
ADP：SIGMA公司产品。
羧甲基纤维素钠800-1200：国药集团化学试剂有限公司，批号：F20051103。
2、实验动物：
Wistar大鼠：SPF级，雄性，中国医学科学院实验动物研究所提供，许可证号SCXK(京)2005-0013。
3、实验仪器：
PAM-3型双通道血小板聚集仪：江苏省丹阳无线电厂产品。
4、实验方法与结果：
选用健康雄性Wistar大鼠，体重200～250g，随机分组，实验分三批进行。每批均设正常对照组及6个化合物组，共2个剂量组进行实验。化合物I-1、I-2、I-3、I-1的盐酸盐、I-2的牛磺酸盐、I-3的硫酸盐剂量组设置分别为15、30mg/kg。采用灌胃给药，给药容积均为10ml/kg·bw，正常对照组给予等量0.5％CMC-Na，给药后2h，腹腔注射40mg/kg戊巴比妥钠(1ml/kg)麻醉，腹主动脉采血，用3.8％枸橼酸钠抗凝，分别制备富血小板血浆(PRP)和贫血小板血浆(PPP)，在PAM-3型双通道血小板聚集仪测定ADP(终浓度：1.08μM)诱导的血小板最大聚集百分率。结果见表1-表2。
表1.6个化合物对ADP诱导的血小板聚集的影响
表2.6个化合物对ADP诱导的血小板聚集的影响
由表可见，与正常对照组相比，本发明的化合物(15、30mg/kg)均有明显的抗ADP诱导的血小板聚集作用。因此，它们可以用来预防或治疗因血小板聚集而引起的冠状动脉综合征，心肌梗死，心肌缺血等心脑血管疾病。
动物药代动力学研究：
经大鼠灌胃给药实验，初步研究结果显示本发明化合物I-1、I-2、I-3、I-1的盐酸盐、I-2的牛磺酸盐、I-3的硫酸盐与上市药氯吡格雷均为前体药物，需在体内相应酶的作用下转化成活性代谢产物硫醇，从而达到治疗效果。但化合物I-1、I-2、I-3、I-1的盐酸盐、I-2的牛磺酸盐、I-3的硫酸盐的转化率比氯吡格雷高约5倍；活性代谢产物达峰浓度时间在50min到1h，也快于氯吡格雷。由此可见，发明化合物很有可能进一步开发成为起效更快的抗血小板药物。

Claims (8)

1.具有式Ⅰ结构的化合物及其药学上可接受的盐：
其中：R为腈基。
2.如权利要求1中所述的通式Ⅰ化合物，代表化合物如下：
Ⅰ-1(5-(2-腈基苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)乙酸酯；
Ⅰ-2(5-(3-腈基苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)乙酸酯；
Ⅰ-3(5-(4-腈基苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)乙酸酯。
3.如权利要求1所述的化合物及其药学上可接受的盐，所述盐为化合物与无机酸或有机酸成的盐。
4.如权利要求3所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其药学上可接受的盐为：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐，对甲苯磺酸盐、马来酸盐，苯甲酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、牛磺酸盐、葡萄酸盐、氨基酸盐。
5.权利要求1中式Ⅰ化合物的制备方法，其特征在于：5,6,7,7a-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2(4H)-酮的盐酸盐与腈基取代的溴苄或氯苄在二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈或甲苯中，在三乙胺、吡啶、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠或氢氧化钾存在下，-10℃～105℃反应制得关键中间体，中间体再与乙酸酐、乙酸、乙酰氯或乙酰溴，在二氯甲烷、三氯甲烷或甲苯中，在三乙胺、吡啶、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠或氢氧化钾存在下，-30℃～50℃反应制得目标产物Ⅰ，
6.一种抗血小板聚集的药物组合物，它包含治疗有效量的如权利要求1所述的式Ⅰ化合物及其药学上可接受的盐及一种或多种药用赋形剂。
7.如权利要求1所述的式Ⅰ化合物及其药学上可接受的盐在用于制备抗血小板聚集药物方面的应用。
8.如权利要求7所述的应用，在用于制备治疗因血小板聚集而引起的冠状动脉综合征，心肌梗死，心肌缺血药物方面的用途。
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