JPS62277359A - ３−ヒドロキシピリジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分骨 本発明は、ある種のピリジン誘導体、その製造法、それ
を含有する組成物およびそのヒスタミンＨ１−拮抗剤と
してのその使用に関する。

発明の背景 咽乳動物に内生ずる生理学的に活性な化合物であるヒス
タミンは、受容体と称するある種の部位と相互作用する
ことによってその活性を発揮する、１つの型の受容体は
、ヒスタミンＨ１−受容体として仰られており（アッシ
ュおよびシルト、ブリティシュ・ジャーナル・オブ・フ
ァーマコロジー（Ａｓｈ　ａｎｄ　５ｃｈｉｌｄ、　Ｂ
ｒ１ｔ、　Ｊ、ＰｈａｒｍａｃＪ、１９６６　＊２７．
４２７）、これらの受容体におけるヒスタミンの活性は
、通常「抗ヒスタミン剤」（ヒスタミンＨ１−拮抗剤〕
と称する薬剤、一般的な例としではメビラミンにより抑
制される。

発明の開示 本発明は、式（Ｉ）： （Ｌ） Ｃ式中、Ｒ１は水素またはｎが９．３もしくは４である
場合Ｒとともに−（ＣＨ２）ｎ−基を形成しうル、Ｒ３
は水素、炭素数１−４のアルキル、ハロルキル、ハロゲ
ンまたはアミノ；但Ｌ　、　Ｒ３およびＲ５がともに水
素であることはない、ｍは２．３または４およびＲは所
望により炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアル
コキシ、ヒドロキシおよびヒドロキシメチルから選ばれ
るｌ菫念は２個の基によって置換された２、３もしくは
今一ピリジルまたはピリジルＮ−オキサイドまたはＮ−
アルキル〔アルキルの炭素数１〜．！〕ピリドン基を意
味する〕 で示される化合物またはその　゛　　　−÷棲医薬上許
容される酸付加塩？提供するものである、 Ｒ３、Ｒ５および所望により置換したＲの置換基のアル
キル基の例としては、メチル、エチルおよびｎ−プロピ
ルが挙げられる。

所望により置換したＲの置換基のアルコキシ基の例とし
ては、メトキシ、エトキシおよびｎ−プロポキシが挙げ
られる。

ＲおよびＲ５のハロゲン原子の例としては、フッ素、塩
素、臭素および沃素が挙げられる。

リン酸エステル基Ｒ４の例としては式：Ｃ式中、ｑは１
〜３ｔ−意味する〕 で示される基が挙げられる。好ましくはｑはｌである。

Ｒが水素である式（Ｉ）の化合物の第１の種類は式（［
Ｄ： 〔式中、Ｒ３，２５％　ｍおよびＲは前記式（わと同意
へ 義である〕 で示される。

このｄ類の化合物において、好ましくは、該置換基は　
Ｒ３がハロゲン、アルキルまたはアミノ、Ｒ５が水素、
ハロゲンまたはアルキルおよびｍが３である。特に、Ｒ
３はアルキル（特にメチル〕またはアミノおよびＲ５は
ハロゲン（特に臭素〕またはアルキル（特に〆チルノで
ある。Ｒ３およびＲの特に好ましい組合せは、Ｒ３がメ
チルまたはアミノおよびＲ５が臭素である。

ＲおよびＲ３が一緒になって−（ＣＨ）　　−基ｎ を形成する式（Ｉ）の化合物の第２の種類は式（ｌＩＤ
：（１■） 義である〕 で示される。

この種類の化合物において、好ましくは、Ｒ５は水素ま
たはハロゲン（特に臭素〕、特に好ましく式（［Ｉ）お
よび式（２）の両方の化合物において、好ましくは、Ｒ
は所望によりメチル、ヒドロキシメチルまたはメトキシ
で置換された３−もしくは４−ピリジルまたはピリジル
Ｎ−オキサイドである。

特に好ましくは、Ｒは３−ピリジル、６−メチル−３−
ピリジル、６−メチル−３−ピリジルＮ−オキサイドま
たは６−ヒドロキシメチル−３−ピリジルである。

式（Ｉ）の好ましい化合物の例としては、２−〔４−（
５−ブロモ−３−メチルピリド−２−イル〕ブチルアミ
ノ〕−３−ヒドロキシ−５−（ピリド−３−イルメチル
）ピリジン％　２−（３−［５−ブロモ−３−メチルピ
リド−２−イルノプロピルアミノ］−３−ヒドロキシ−
５−（ピリド−３−イルメチルクピリジン、２−〔４−
（５−ブロモ−３−メチルピリド−２−イル〕ブチルア
ミノ〕−３−ヒドロキシ−５−（６−ヒドロキシメチル
ピリド−３−イルメチルンピリジン、２−Ｃ３−（５，
６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イルノプロピ
ルアミノ〕−３−ヒドロキシ−５−（ピリド−３−イル
メチルコピリジン、２−４２−ｃｓ。

６．７．８−テトラヒドロキノリン−８−イルノエチル
アミノ〕−３−ヒドロキシ−５−（ピリド−３−イルメ
チルコピリジンおよび２−［４−（５−ブロモ−３−メ
チルピリド−２−イルラブチルアミ７ｍｌ−５−（ピリ
ド−３−イルメチルコピリドイオン形態にて存在しつる
。

Ｒがヒドロキシで置換されたピリジルである式ｍの化合
物は、ま友、互変異性のジヒドロピリドン形態にて存在
しつる。そのようなＬ変異性体および双性イオン形態は
全て本発明の範囲内に包含される。

式（２）の化合物は光学異性を示し、本発明はラセミ状
態および分１１状態のこれらの化合物の両方の光学異性
体？包含する。

式（Ｉ）の化合物、あ・よ０・び゛その塩　　≠＃の溶
媒和物、例えば、水和物およびアルコレートも本発明の
範囲内である。

式（Ｉ）の化合物は式（ｍ： Ｃｆｆ） 〔Ｒ６およびＲ７は、存在するいずれのアミノ基も穏和
な酸性条件下にて安定なアミノ保護基にて保護しなけれ
ばならない以外前記式（ＩｌのＲおよびＲ５と同意義な
らびにＲ’　、ｍおよびＲは前記式（τ）と同意義であ
る〕 で示すれる３−アミノピリジル誘導体からり造できる。

穏和な酸性条件下で安定なアミン保護基の例は公仰であ
り（例えば、「プロテクテイブ・グルーブス・イン・オ
ーガニック・シンセシス」、ティー・ダブりニー・グリ
ーン、１９８１（ライレイ）　（’　Ｐｒｏｔｅｃｔｉ
ｖｅ　　Ｇｒｏｕｐｓ　　ｉｎ　　ＯｒｇａｎｉｃＳｙ
ｎｔｈｅｓｉｓ　　’　＊Ｔ　、　Ｗ　、　Ｇｒｅｅｎ
ｅ、　　１９８１　ＣＷＮｅｙ）））。

アセチルおよびベンゾイルが代表例である。

好適には、式ＱＶ’）の化合物をジアゾ化して式（Ｙ）
：（ｖ） 〔式中、Ｒ，Ｒ”　、Ｒ６，Ｒ７およびｍは前記式（Ｉ
Ｖ）と同意義である〕 で示される化合物のトリアゾロピリジン？得る。

好適には、このジアゾ化は酸性条件下で行なわれる。好
適には、該ジアゾ化は亜硝酸ナトリウムきることができ
る好適には、この反応は、ポリリン酸中で行なわれる。

好適には、該反応は１５０〜２５０’Ｃ。

好ましくは、１９０〜２１０℃の温度にて行なわれる。

式（１■のアミン誘導体は式涌； （■〕 〔式中、Ｒ，Ｒ１およびｍは前記式ｒＩ）と同意義なら
びにＲ６およびＲ７は前記式（ｍと同意義である〕で示
されるニトロ化合物？還元することによって製造できる
。Ｒ６ま念はＲ７がハロゲンである場合、選択的還元剤
、例えば、ヒドラジンおよびう不一ニッケルまたは塩化
第１スズと必要とする。

式（ＶＤの二）ＣＩ化合物は式（至）：（■） 〔式中、Ｒ，Ｒ，Ｒおよびｍは、Ｒ３および／またはＲ
がアミン基である場合、これらを所望により保護する以
外前記式ＣＤと同意義である〕で示されるアミンと式（
■）： 〔式中、Ｒは前記式（Ｉ）と同意義およびＱはアミンで
置換可能な脱離基を意味する〕 で示される化合物を反応させ、ついでＲ３および／１九
はＲ５が未保護アミノである場合、これらをアミン保護
基を導入するのに適した試薬と反応させることによって
製造できる。アミンと置換可能な脱離基の例としては、
ハロゲン、炭素数１〜４のアルキルチオおよび炭素数１
〜４のアルコキシが挙げられる、好ましくは、Ｑは塩素
である。

好ましくは、該反応は溶媒の非存在下またはプロトン性
双極性溶媒もしくは非プロトン性双匝性溶媒中高温にて
行なわれる。プロトン性溶媒の例としては１、々素数１
〜４のアルカノール類が挙げられ、非プロトン性双極性
溶媒の例としてはジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキサイド、ピリジン、ピコリン類およびアニソールが
挙げられる。好ましくは、該反応はエタノール中鎖反応
混合物の還流温度にて行なわれる。好ましくは、Ｑがハ
ロゲンである場合、過剰の非求核性塩基を加える。非求
核性塩基の例としては、ピリジンおよヒドリエチルアミ
ンが挙げられる。

Ｑが塩素である式■の化合物は式（ｆＸ）　：〔式中、
Ｒは前記式（［）と同意義である〕で示される化合物と
塩素化剤を反応させることにより製造できる。好ましく
は、該塩素化剤は塩化ホスホリルである。Ｑが塩素以外
である式へｍの化合物は、Ｑが塩素である式（ＭＩＤの
化合物から製造で鳥　８禍；アルシル壬オτに１人出仝
は−１（菌のイに合物４に硫化ニリンのような硫黄化試
薬を反応させ、該生成物をアルキル化することによって
製造できる。

式（ωの中間体は、実施例に記載した方法またはそれに
類似した方法により製造できる。

形成し、かつ、Ｒ５がハロゲン以外である式（ｖＩＤの
アミン誘導体は、強塩基の存在下に式（Ｘ）：（Ｘ） 〔Ｒ８は水素、炭素数１〜４のアルギル、ニトロまたは
保護アミノおよびｎは２．３または４を意味する〕 で示される化合物と式（ル： Ｘ（ＣＨ２）ｍＲ （ＸＪ） 〔式中、ｍは前記式（ｆ）と同意義、Ｘは７、。ゲ、、
Ｒ９はアミンまたは保護アミノ基を意味する〕で示され
る化合物を反応させ、ついでいずれのアミン保護基も除
去し、存在するいずれのニトロ基も還元することにより
製造できる。

強塩基の例としては、アルカリ金属水素化物、特に水素
化ナトリウムが挙げられる。該反応は極性溶媒、例えば
、ジメチルスルホキサイドの存在下に行なわれる。好ま
しくは、Ｒ９はアミノであり、かつ、該反応は液体アン
モニア中ナトリウムアミドを用いて行なわれる。

式（沖において、Ｘは塩素、臭素または沃素とすること
ができる。好ましくは、該塩基がナトリウムアミドであ
る場合、Ｘは塩素である。

該＠護アミン基は標準的方法、例えば、それがブタルイ
ミドである場合、Ｇ塩酸またはヒドラジンと反応させる
ことによりアミ７に変換できる。

別法として、式（Ｘ）の化合物は有機リチウム化合物（
例えば、フェニルリチウムまたはブチルリチウム）と反
応させ、ついで式（至）の化合物と反応させることかで
きる（例えば、アルドリヒミヵ・アクタ（Ａｌｄｒｉｃ
ｈｉｍｉｃａ　　Ａｃｔａ　）　　［［、１５（１９７
８）参照）。

を形成し、かつ　Ｒ５がハロゲンである式■のアミン誘
導体は式（イ）： 〔式中、ｍおよびｎは前記式（Ｄと同意義である〕で示
される３−アミノｆヒ合物についてサンドマイヤー反応
を行なうことによって、すなわち、強酸性条件下に該芳
香族アミノ基のジアゾ化を行ない、生じたジアゾ基をハ
ロゲンで置換することによって製造できる。

Ｒが臭素である式■のアミン誘導体は、Ｒ５が水素であ
る式（Ｙｆｌ）のアミン誘導体の直接臭素化によっても
製造できる。好ましくは、該臭素化は親電子臭素、例え
ば、硫酸中の臭素と用いて行なわれる。

Ｒが水素である式（Ｖののアミン誘導体は、例えば、ヨ
ーロッパ特許出願第００６８８３３号に記リン酸エステ
ルの対応する遊離ヒドロキシ化合物への加水分解を最／
」＾限してするように企図された条件下Ｏでおける式（
Ｙ）のトリアゾロピリジン誘導体とポＩＪ　ＩＪン酸の
反応によって製造できる。

リン酸エステルは、また、それ自体公四であるかそれに
類似する方法、例えば、該３−ヒドロキシピリジンと適
当なホスホリルハラづドの反応により、対応する几４が
ヒドロキシである式ＣＩ）の３−ヒドロキシピリジンか
ら１４告できる。

式（１）の化合物のヒスタミンｌ−１１−Ｊ、！ｉ抗剤
ｌ古１１は、モルモット回腸テストにおいてｉｎ　ｖｉ
ｔｒｏで示すことができる。このテストにおいては、モ
ルモット回腸の摘ｅｂ部ｉ　５００　ｍ！／の張力下、
固定子おトランスジューサーの間で１０ｒｒＩｌの凪；
哉浴中（て固定し、３０’Ｃの温度で一定の通ａｋ行な
いながらマグ２・シウム不含タイロード（Ｔｙｒｏｄｅ
　）溶液中に浸（資する。トランスジューサーからの出
方を増幅する。増幅した出力を順次フラット・ベッド・
レコーダーに供給する。所定最のヒスタミン？組織浴に
加え、収縮力が最大に運するまでヒスタミン濃度を段階
的に増大させる。組織浴？洗浄し、試験化合物乞含有す
る新しいマグネシウム不含タイロード溶液で充す。溶液
と組織を８分間接触させ、最大収縮が記録されるまで、
再び所定量のヒスタミン？加える。試験化合物のｉ！！
度を増加させながら検定を繰り返し、最大収縮の５０％
を示すヒスタミンの用１を記録する。拮抗剤の非存在下
および存在下における最大応答の５０％を生じるのに要
するヒスタミンの濃度を比較することによって用量比（
ＤＲ）を算出した。Ｌｏｇ　Ｄ　Ｃ試験化合物の濃度ノ
に対してＬｏｇＤＲ−１をプロットし、Ｌｏｇ（ＤＲ−
１）縦座標軸との交点を活性の尺度（ｐＡ２値〕として
とる。

ヒスタミンＨ１−拮抗剤としての式（１）の化合物の活
性は、ヒスタミン誘発による気管支収縮の抑制によって
ｉｎ　ｖｉｖｏ　　で示すことができる。雌雄どちらか
のモルモットをナトリウムベンドパルビトン９０１１（
１７にｇの腹腔内注射によって麻酔する。気管にカニユ
ーレを挿入する。該動物は、肺？膨張させるのに丁度適
した一定量の空気で人工的に呼吸させる。肺を膨張させ
るのに要した圧力を、圧カドランスジューサーを用いて
呼吸システムからモニターする。ヒスタミンの静脈内注
射は用量依存圧力増大を生じさせ、ヒスタミンの気管支
収縮作用に応じて肺を膨張させる。ヒスタミンに対する
応答は、ヒスタミンＨ１−受容体拮抗剤を用いて拮抗す
ることができる。

ヒスタミンについての用量一応答曲線を２０゜４０．８
０，１６０および３２０　ｎ　ｍｏｌｓ／　ｋｇ　で作
成する。ついで、拮抗剤全静脈内注射によって投与し、
５分後、必要に応じてヒスタミンの用量を増加させて、
新たなヒスタミン用ｌ一応答曲線を作成する。該拮抗剤
の効果は、ヒスタミン用漕一応答曲線の右方への移行に
より定量化でき、用量比として表現される。一連の用ｌ
の拮抗剤？各動物に与え、拮抗剤の各用量についての用
量比を算出することができる。

実施例の化合物の生物学的活性をっぎの表１に示す。

表１ 本発明の化合物をヒスタミンＨ１−拮抗剤として用いる
ために、該化合物は、標準的製剤方法で医薬組成物に処
方することができる。

本発明は、また、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許
容される塩および医薬上許容される担体からなることを
特徴とする医薬組成物き包含する。

式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される塩は、局
所的にまたは全身的に投与することができる。

皮膚に投与するための局所処方には、ローションおよび
クリームが包含される。気道への投与用の局所処方には
、噴霧器で投与するかまたはエアゾールとして投与する
溶液または吸入可能な微粉末が包含される。吸入可能な
粉末の活性成分は、小さなＴＩ２径、すなわち、５０ミ
クロン以下、好ましくは、１０ミクロン以下の粒径含有
する。該活性物質は、５０ミクロン以下の粒径を有する
固体担体、例えば、乳糖と共存させる。

全身的投与は、経直腸的、経口的または非経口的投与に
より行なうことができる。代表的な坐薬処方は、活性化
合物と結合剤および／または滑沢剤、例えば、ゼラチン
またはカカオバターまたは他の低融点植物ワックスまた
は油脂からなる。代表的な非経口組成物は、滅菌水性担
体または非経口的に許容される油中の活性物質の溶液ま
たは懸濁液からなる。直 経口投与で活性な式（１）の化合物は、シロップ、錠剤
、カプセルおよびロゼンジとして処方することができる
。シロップ処方は、一般に、フレーバーまたは着色剤を
含有する液体担体、例えば、エタノール、グリセリンま
たは水中の該化合物の懸濁液または溶液からなる。該組
成物がカプセル形である場合、所望により結合剤全含有
する顆粒形の固体？ゼラチン殻で彼包する。該１組成物
が錠剤形である場合、固体処方の調製に通常用いられる
いずれもの適当な医薬担体を使用できる。そのような担
体の例としては、ステアリン酸マグネシウム、　澱粉、
　乳ａ、　グルコース、シュークロースおよびセルロー
スが挙げられる。好ましくは、該組成物は、患者自身が
単一用量を投与できる投与単位形、例えば、錠剤、カプ
セルまたは計量噴霧エアゾールとする。

適当であれば、少量の気管支拡張剤および抗喘息剤、例
えば、交感神経興奮性アミン、特に、インブレナリン、
インエタリン、サルブタモール、フェニルエフリンおよ
びエフェドリン；キサンチン誘導体、特に、テオフィリ
ンおよびアミノフィリン；およびコルチコステロイド、
特に、プレドニゾロンおよび副腎興奮剤、特に％ＡＣＴ
Ｈｔ−含有することができる。通常行なわれるように、
該組成物には、通常、関係する治療における使用のため
の能書を添付でき、本発明の場合は５例えば、喘息、花
粉症、鼻炎ま次はアレルギー性湿疹の治療用のヒスタミ
ンＨ１−拮抗剤とすることができる。

経口投与用の各単位用量は、好ましくは、５〜２００η
の式（１）の化合物または遊離塩基に換算したその医薬
上許容される塩を含有する。

本発明の医薬組成物は、通常、鼻炎、花粉症、気管支喘
息またはアレルギー性湿疹の治療の定めにヒトに投与さ
れる。成人患者には、１回につき、経口投与の場合、１
５ｍｇ〜４００■、好ましくは１５ダ〜２００′ｘｇの
用量、静脈内、皮下または筋肉内投与の場合、　　１１
１膚ｇ〜５０〜、好ましくは、１■〜１０Ｍｇの用量の
式（１）の化合物または遊離塩基に換算したその医薬上
許容される塩を投与し、該組成物は１日に１−４回投与
される。

実施例 つぎに実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明する。

実施例１ ａ）　　２−メトキシ−５−（ピリド−３−イルヒドロ
キシメチルノビリジン 攪拌下、−５０’ｃＶｃて３０分を要して５−ブロモ−
２−メトキシピリジン１８８ｇ１ヘキサン７７０ｍ１お
よびエーテル１２００ｗ１中のｎ−ブチルリチウムの１
．５５　Ｍ溶液に加える。該懸濁液を１時間攪拌して、
エーテル２００ｍ＋’中のピリジン−３−カルボキサル
デヒド１１２ｇ１３０分ヲ要して加える。該溶液を３．
５時間攪拌し、ついで放置して室温に戻す。飽和塩化ア
ンモニウム溶液Ｌｏｏｍ／および水２ｅを加え、該溶液
を減圧下で約２．５ｅに虚縮する。クロロホルム３ｅを
加え、濾過して表記化合物４１．３　ｇ　ｆ集める。ク
ロロホルム層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶
媒？減圧下で除去する。残渣をクロロホルム２００１１
１１で処理し、濾過して生成物の２次結晶５１．０１ｇ
　＊得ル。インプロパツール／エーテルから再ｕ晶して
表記化合物？得る。

融点１２９〜１３０’Ｃ，。

元素分析・ｃ１２Ｈ１２Ｎ２０２として・理論値（チ）
：Ｃ，ａ６．σｊ５ｉ　　Ｈ，５，５９；　　Ｎ、１２
．９６実測値（搬：Ｃ，６６，５６ｉ　　Ｈ，５，６３
ｉ　　Ｎ、１３．０９ｂＪ５−（ピリド−３−イルメチ
ルノー２−ピリドン ２−メトキシ−５−（ピリド−３−イルヒドロキシメチ
ルノビリジン４１ｆの黒水酢酸１５０Ｍ／およびピリジ
ン１００ＪＩｌ中溶液を蒸気浴上で１時間加熱する。溶
媒を減圧下で除去し、残渣をエタノール５００ｘｔ中に
溶解する。得られた溶液を５０ｐ、ｓ、ｉ、　　の水５
Ｆｄｔ囲気下にて吸収が終了するまで１０％パラジウム
−炭素４．６ｇとともに振盪する、触媒を沖去し、戸液
を塩酸ガス飽和エタノール３００＋＋ｔｌで処理する。

該溶液を１８時間還流し、冷哩し、生成物を濾過して集
め、表記化合物の二塩酸塩３７．０　ｇを得る。融点２
５２〜２５４℃。

元素分析％Ｃ１１Ｈｌ　０Ｎ２０　・２ＨＣｅとして、
理論値（％）：Ｃ，５０，９８ｉ　　Ｈ，４，６？；　
　Ｎ、１０．８１゜Ｃｅ、２７．３６ 実測値（％）：　Ｃ，５０，８８ｉ　　Ｈ，４，８３ｉ
　　Ｎ、１０．６６ｉＣｅ、２７．２４ ５−（３−ピリジルメチル）−２−ピリドンニ塩酸塩３
６ｇを水に溶解し、水酸化ナトリウムで塩、＋Ｈ性にし
、クロロホルム１００膚ｔで３回抽出する。合した抽出
液を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を除去して５−（
３−ピリジルメチルノー２−ピリドン２６ｇｆ得る。融
点１４２〜１４４℃。

Ｃ）　３−ニトロ−５−（ピリド−３−イルメチル）−
２−ピリドン 攪拌下、冷却しなから５−（ピリド−３−イルメチル〕
−２−ピリドン１０ｇ１農硫酸２０ｔｔｔｌに加える。

ついで、水浴で冷却しながら１０分を要して発煙硝酸４
．５ゴを加え、−皮装置して室温に戻し、ついで氷２０
０Ｊｆｌ上に注ぐ。ｎアンモニア水溶液を加えてｐＨを
８にすると生成物が溶液から沈殿する。固体’ｔＰ去し
、メタノールから再結晶して表記化合物７．０４　ｇを
得る。融点２１６〜２１７℃、 ｄ）２−クロｏ−３−二トロー５−（ピリド−３−イル
メチル）−２−ピリジン ３−ニトロ−５−（ピリド−３−イルメチルクー２−ピ
リドン３２ｇおよびオキシ塩化リン１２０ｕｌの混合物
全攪拌下に３時間還流する。ついで、減圧下にオキシ塩
化リンを除去し、姥渣をクロロホルム／エーテル混合液
で処理する。生じた固体？ｄＥ去し、エタノール／エー
テルから再結晶して表記化合物の塩酸塩２８ｇを得る、
融点１９９〜２００℃。

ｅ）２−［４−（５−ブロモ−３−メチルピリド−２−
イル〕ブチルアミノ〕−３−二トロー５−（ピリド−３
−イルメチルコピリジン４−（５−ブロモ−３−メチル
ピリド−２−イルノブチルアミン１１．７９　ｇおよび
２−クロａ−３−二トロー５−（ピリド−３−イルメチ
ノリピリジン塩酸塩４．５７ｇの混合物をエタノール１
００ｒｘｌ中で８時間還流する。溶媒を減圧下で除去し
、残渣を水１００ｍ／中に溶解し、ついでクロロホルム
１００　ｊｄで抽出する。クロロホルム抽出液全シリカ
ゲル上クロマトグラフィーに寸しクロロホルム中の５％
Ｖ／Ｖ　　メタノールで溶出し、ついでクロロホルム／
・＼キサンから再結晶して黄色固体の表記化合物を得る
。融点８２〜８４℃。

元素分析、Ｃ２１Ｈ２２ＢｒＮ５０２として。

理論値（（６）：Ｃ，５５，２？ｉ　　Ｈ，４，８６；
　Ｎ、１５．３５゜３ｒ、１７．５１ 実測値（処：　Ｃ，５５，１２；　　Ｈ，４，９０ｉ　
　Ｎ、１５．１７；Ｂｒ、１７．７６ ｆ）　　３−アミノ−２−［４−（５−ブロモ−３−メ
チルピリド−２−イルノブチルアミノ〕−５−（ピリド
−３−イルメチル）ピリジン攪拌下、２０分を要してメ
タノール２５ｍ１中のヒドラジンヒトラード５ｍｌ全２
−［４−（５−ブロモ−３−メチルピリド−２−イルコ
ブチルアミ／　］−］３−二トロー５−ピリド−３−イ
ルメチルコピリジン４７５ｇのう不一ニッケル約３ｇ含
有メタノール２５Ｃ）ｒｌ中冷却（１０℃）溶液に加え
る。該溶液をざらに１３０分間攪拌し、触媒全戸去し、
ｐ液を減圧下に蒸発乾固する。残渣とシリカゲル上クロ
マトグラブイ−に付しクロロホルム中５％ｙ／　ｖ　　
メタノールで３出し、つし為でア七トニ）　ＩＪルから
再結晶して表記化合物２．７８　ｇ　ｋ得る。融点８５
〜８７℃。

元素分析、Ｃ２１Ｈ２４ＢｒＮ５　・１．１５　％ｗ／
ｗＨ２０理論値（頬：　Ｃ，５８，４８；　　Ｈ，５，
７４；　　Ｎ、１６．２４；Ｂｒ、１８．５３ 実測値（％）：Ｃ，５８，８５，Ｈ＋５．８６；　　Ｎ
、１６．３５゜Ｂｒ、１８．７１ ｇ）３−［４−（５−ブロモ−３−メチルピリド−２−
イル〕ブチルコ−６−（ピリド−３−イルメチル）　−
３８，−１，２，３−１−リアゾロ［５，４−ｂ］ピリ
ジン 攪拌下、４℃にて１５分を要して水２０ｍ１中の亜硝酸
ナトリウム０．３３　ｇを３−アミノ−２−〔４−（５
−ブロモ−３−メチルピリド−２−イノリブチルアミノ
）−５−（ピリド−３−イルメチノリピリジン２．０ｇ
の１Ｍ硫酸１００ｘｔ中溶液Ｖこｍえる。ついで、該溶
液を放置して室／ｉＡにし、濃アンモニア水溶液で填込
１生にし、クロロホルム１００ｍ１で３回抽出する。該
クロロホルム抽出液ヲ合し、硫酸マグネシウムで乾燥し
、溶媒？除去して生成物？得、それをアセトニトリルか
ら再結晶してプリズム晶の表記１じ合物１．４９　ｇ　
ｋ得る。融点１１４゜〜１１５℃。

元素分析、Ｃ２ｔ　Ｈ２１Ｂ　ｒ　Ｎ　ａとして、理論
！（％）：　Ｃ，５７，６７；　　Ｈ，４，８４；　　
Ｎ、１９．２２ｉＢｒ、１８．２７ 実測値Ｃ％）：　Ｃ，５７，６９ｉ　　Ｈ，４，８３ｉ
　　Ｎ、１９．２８ｉＢｒ、　　１８．０７ ｈ）　　２−　Ｃ４−（５−ブロモ−３−メチルピリド
−２−イル〕ブチルアミノ〕−３−ヒドロキシ−５−（
ピリド−３−イルメチル〕ピリジン攪拌下、３−１：４
−Ｃ５−ブロモ−３−メチルピリド−２−・ｆル〕ブチ
ル〕−６−ｃピリド−３−イルメチル）−３Ｈ−１，２
，３−トリアゾロ〔５゜４−ｂ〕ピリジン０．６ｇおよ
びポリリン酸約６ｇの混合物を１９０〜２００　’Ｃに
て４０分間加熱する。冷却残渣をアンモニア水溶液に溶
解してｐＨ８の溶液を得、クロロホルム３０＋／で４回
抽出する。

合したクロロホルム抽出、夜を硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下で濃縮し、残渣？シリカゲル上クロマトグラ
フィーにｔすしてクロロホルム中７５襲Ｖ／Ｖ　　メタ
ノールで溶出し、ついでエーテルで結晶化して表記（と
合物０．１２ｇｆｃ得る。融点１６４〜１６６℃。

元素分析、Ｃ２１Ｈ２３ＢｒＮ４（）　１．７％Ｃ２Ｈ
５０Ｈ＋１．５％Ｈ２０として、 理論値Ｃ％）：Ｃ，５８，２０；　　Ｈ，５，４６，Ｎ
、１２．６２実測値（％）：　Ｃ＋５８．１２；　　Ｈ
，５，４４；　　Ｎ、１２．６１Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣｌ
ｌ５．２５０　ＭＨｚ　、δ（ｐｐｍ月：〉−ＣＨト、
３．７４　、ｓ　；　ＮＨ／○Ｈ＊　５．ｏ　８＊　ｂ
ｒ；　　　　’―■■・４−ルー ４、−Ｈヒドロキシピリジ／Ｌ’１６．４０　＋　ｓ　
；　５−Ｈピコリル、約７．３０１ｍ　ｉ　４−　Ｈブ
ロモピリソルリル、８．４０．ｒｎ。

△ １）２−Ｃ４−、Ｃ５−ブロモ−３−メチルピリド−２
−イルコブチルアミノ）−５−（ピリド−３−イルメチ
ルコピリド−３−イルオキシホスフェート 攪拌下、３−（４−（５−ブロモ−３−メチルピリド−
２−イルツブチル：）−６−（ピリド−３−イルメチル
Ｊ−３Ｈ−１，２，３−）リアゾロ〔５゜４−ｂ〕ピリ
ジン３．９ｇおよびポリリン酸約３５ｇの混合物を１９
０〜２００℃にて４０分間加熱する。冷却残渣をアンモ
ニア水溶液（Ｃ溶解してｐＨ約８の溶液を得、クロロホ
ルム１００ｍ１で４回抽出する。合したクロロホルム抽
出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で８縮して表
記化合物ｈ）０．６ｇを得る。融点１６２〜１６５℃。

水性フラクシ゛ヨンを蒸発乾固して糊状残渣を得、それ
を熱クロロホルムで抽出し蒸発してさらに０．２５　ｇ
のｈ）ヲ得る。融点１６３〜１６４℃。ついで、残渣金
クロロホルムとともに２時間加熱還流し、クロロホルム
溶液をシリカゲル上クロマトグラフィーに付して表記化
合物ｉ）１．０２ｇｅ得る。融点１１０〜１１２℃。

ＮＭＲＣＤＭＳ　Ｏｄａ　　、２５０　ＭＨｚ　、δ（
ｐｐｍ））：ｃＨ２ｃ５．ｃＨ２！ＱＨ２，１，６０１
ｍ１ｃＨ３，２，２２。

％ＣＨ２−＜、　３．７３　、　Ｓ　ｉ　４−Ｉ（アミ
ノピリジル＋ミノピリジ／ｌ／＋４−Ｈピコリル、　７
．５９　＋　ｍ　；　４−Ｈブロモピリジ／Ｌ／　１７
．７８　＋　ｍ　；　８．４６＋８．４７゜６−Ｈブロ
モピリジル＋２−Ｈピコリル＋６−Ｈ＋ ピコリ／ｌ／、ｍ／ｅ　　５０６／８　Ｃｍ＋Ｈ）　　
。

実施例２ ａ）　　３−　（５，６，７，８−テトラヒドロキノリ
ン−８−イル〕プロピルアミン ５．６．７．８−テトラヒドロキノリン２０ｇ’に液体
アンモニア２５Ｏｙｌ中のナトリウムアミド１７．６ｇ
に素速く加えて暗赤色溶液を得る。３−クロロプロピル
アミン塩酸塩２８．９　ｇを４時間を要して少しずつ加
えて色の消失が永続したら反応物をさらに２時間攪拌し
、ついで塩化アンモニウム２０ｇでクエンチする。液体
アンモニアを蒸発させ、残渣ヲクロロホルム督よび水の
間で分配する。ｐＨを６に下げ、クロロホルム層を廃棄
する。水層を塩基性（ｐＨ１２〜１４）にし、クロロホ
ルムで抽出し、クロロホルム抽出液’ｋＲ燥し、合し、
蒸発し、残渣を減圧蒸留して表記化合物７．５８　ｇを
得る。沸点９２〜９４℃１０．１朋Ｈｇ。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｆ’ａ　、２５０　ＭＨｚ、δ（ｐｐ
ｍ月：６．７−Ｈテトラヒドロキノリルおよび一０５Ｃ
Ｈ，ＣＨ２ＮＨ２，１，４３〜２．１５　、　ｍ　；　
５−Ｈｆトラヒドロキハルおよび−ＣジＮＨ２，２，７
５１ｍ　１８−Ｈテトラヒドロキノリル、　２．８８　
＋　ｍ　；　３−Ｈテトラヒドロキノリルｅフ、０１１
ｍ１４−Ｈテトラヒドロキノリル、？、　３２　＋　ｍ
　；　２−　Ｈテトラヒドロキノリル＊８．３９＋ｍ０ ｂ〕　２−　Ｃ３−（５，６，７，８−テトラヒドロキ
ノリン−８−イル〕プロピルアミノ〕−３−二トロー５
−（ピリド−３−イルメチルコピリジン３−　（５，６
，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル〕プロピル
アミン４．５ｇ、２−クロロ−３−二トロー５−（ピリ
ド−３−イルメチルノビリジン塩酸塩５ｇおよびトリエ
チルアミン１０ゴの混合換金エタノール２０　Ｏｍｌ中
で７．５時間還流する。

溶媒を減圧下で除去し、残渣をクロロホルムに溶解し、
シリカゲル上クロマトグラフィーに付し、クロロホルム
ついでクロロホルム／メタノール（４：１）で溶出する
。生成物を含むフラクションを０縮して油状の表記化合
物６．１ｇを得る。

ｃ）　　３−アミノ−２−（３−（５，６，７，８−テ
トラヒドロキノリン−８−イル］プロピルアミノ〕−５
−（ピリド−３−イルメチル〕ピリジン攪拌下、２５分
を要してメタノール２５ｘｌ中のヒドラジンヒトラード
ＴＭｌを２−　Ｃ３−（５，６，７゜８−テトラヒドロ
キノリン−８−イル〕プロピルアミノー３−二トロー５
−（ピリド−３−イルメチルコピリジン６．１ｇのラネ
ーニッケル約１２ｇ含有メタノール３００１１１中冷却
（５〜１０′ｃ）溶液に加える。該溶液を５℃でさらに
１時間攪拌し、触媒を沖去し、沖波を減圧下で蒸発乾固
して橙色油状の表記化合物を得（理論収量と仮定）、精
製することなくつぎの反応に用いる。

ｄ）　　３−　［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ
キノリン−８−イル〕プロピル］−６−Ｃピリドー３−
イルメチル）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ〔５゜４
−ｂ〕ピリジン 攪拌下、４℃にて１５分を要して水８０ｍ１中の亜硝酸
ナトリウム１．３ｇを３−アミノ−２−〔３−（５，６
，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イノリブロピル
アミノ］−５−（ピリド−８−イルメチル）ピリジン５
．５ｇの１Ｍ硫酸２５０ｓｌ中溶液に加える。該反応混
合物を４℃で５０分間攪拌し、ついで放置して室温に戻
し、１０Ｍ水酸化ナトリウム溶液でｐＨ１３の塩基性に
し、クロロホルム１５０　ｍｌで３０抽出する。該クロ
ロホルム抽出液を合し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶
媒を除去して褐色油状物６．０４　ｇ　ｆ得る。該曲状
物をシリカゲル上クロマトグラフィーに付し、５％Ｍｅ
ＯＨ／クロロホルムで溶出して油状の表記化合物３．６
１４を得る。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣＪ３，２５０　Ｍ　Ｈｚ、δ（ｐｐ
ｍＪ）：６７−Ｈテトラ３ド°キノリ″および−Ｃシを
Ｈ。

ＣＨ２−，１，６０〜２．２５　、ｒｎ　ｉ　５−　！
テトラヒドロキノリル、２．７２０ｍ　；　８−　Ｈテ
トラヒドロキノリ／Ｌ／　ｌ　２．９３　＋　ｍ　；”
−ＣＨ％、４．１９　＋　ｓ；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−
，４，７６、ｍ；３−Ｈテトラヒドロキノリル１７．０
Ｏ１ｒｎ；４−Ｈテトラヒドロキノリルおよび５−Ｈピ
リジル、　７．２７　＋　ｍ　１４−Ｈピリジル＋７．
５０１ｍ；７−Ｈピリドトリ７７’ｏ　、　８．１１　
、　ｓ　；２−Ｈテトラヒドロキノリル、８．３４＋ｍ
；５−Ｈピリドトリアゾロおよび２．６−Ｈピリジ／ｌ
ｚ＋８．５３＋ｍ０ｅ）　　２−　Ｃ３−（５，６，７
，８−テトラヒドロキノリン−８−イル〕プロピルアミ
ン〕−３−ヒドロキシ−５−（ピリ、ビー３−イルメチ
ル〕ピリジン攪拌下、３−　Ｃａ−（５，６，７，８−
テトラヒドロキノリン−８−イル〕プロピル＞６−（ピ
リド−３−イルメチル）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾ
ロ［５，４，−ｂｌピリジン３．５６　ｇおよびポリリ
ン酸１７５ｇの混合物を１８８〜１９７℃で５０分間加
熱する。水３０πｌを該熱残渣に加え、少し冷却後腹溶
液をアンモニア水でｐＨ１０の塩基性にし、ついでクロ
ロホルムで抽出する。合したクロロホルム抽出液を硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、残渣ヲシリカ
ゲル上クロマトグラフィーに付シ、クロロホルム中の５
％Ｖ　／Ｖメタノールで溶出して褐色ガム状の表記化合
物０．６８ｇｆｃＨる。抽出後水層部を蒸発乾固して糊
状物を得、ついで水１００＋ｚｌｉ加え、該混合物を１
時間還流し、形成した褐色油状物をクロロホルム１００
ゴで３回抽出する。該抽出液を乾燥し、合し、濃縮して
油状の表記化合物？さらに０．３１ｇを得る。２つの該
生成物を合し、エタノール’！ＨＣｅにて二塩酸塩に変
換し、ついで最初にインプロパツールから再結晶し、つ
いでインプロパツール／メタノールから再結晶して淡黄
褐色固体の表記化合物０．５　ｇを得る。

Ｎ　Ｍ　　Ｒ（ＣＤＣｌ　３　、２　５　０　ＭＨｚ　
、δＣｐｐｍ））７　６．７−Ｈテトラヒドロキノリル
および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ＊　　１．８０９ｍ　
；　５−Ｈテトラヒトｏ’ｅ／リル＋２．９２＋ｍ；８
−Ｈテトラヒドロキノリ／Ｉ／　、　３．３０　＋ｍ　
ｉ　−ＣＨ２ＣＨ２ＣシＮＨ２，３，５５、ｍ　；）−
ＣＨ２−’ＥＥ”　。

４．０９　、ｓ　ｉ　４−Ｈヒドロキシピリジル、７．
１８．５ｉ６−Ｈヒドロキシピリジル＋７．４６＊ｓ；
３−Ｈテトラヒドロキノリルまたは５−Ｈピリジル。

７．８２．ｍ；５−Ｈピリジルまたは３−Ｈテトラヒド
ロキノリル＋　７．９８　＋　ｍ　；　４−　Ｈテトラ
ヒドロキノリル、８．３１　、ｄ　ｉ　ＣＨ２ＣＨ２Ｃ
Ｈ２Ｎ豆−１８，３７１ｍ；４−Ｈピリジル、８．４３
．ｄｉ２−ヒドロキノリル、８．８０．ｄｉ２−Ｈピリ
ジル。

＋ ８．９１・Ｓ；〉−〇ＨｆたはＮＨ，１１，９９，ブロ
ードｓ０ 実施例３ ａ）３−（３−メチル−５−二トロピリド−２−イル）
　−３，３−ビス（カルベトキシ〕プロピオニトリル テトラヒドロフラン中２０℃にて２−（シアノメチルツ
マロン酸ジエチルエステル（ジー祷カシ二ら、アナリ・
ジ・ヒミカ（ローム）　ＣＧ、Ｃａ５ｉｎｉｅｔ　ａｌ
、、　Ａｎｎ、　Ｃｈｉｍ、　（Ｈｏｍｅ）　）、５１
．３６６〜３７４（１９６１））８１ｇと水素化ナトリ
ウム８、９　ｇ　ｆ反応させる。２−クロロ−３−メチ
ル−５−二トロピリジン（ジー・イー・ホーキンスおよ
びニー・ロー、ザ・ジャーナル・オブ・オーガニック・
ケミストリー（Ｇ、Ｅ、Ｈａｗｋｉｎｓ　ａｎｄ　Ａ、
Ｒｏｅ＋Ｊ−Ｏｒｇ、　　Ｃｈｅｍ、　　ン、１−土、
　３２８　（１９４９月　５８．５ｇ？加え、内温を１
１時間にわ乏って９５〜１０５’ＣＩＣ上げる（いくら
かのテトラヒドロフランｆ留去する）、該反応混合物を
クロロホルムおよび水の間で分配しく水層のｐＨ１３に
下げる）、クロロホルム抽出液を乾燥し、減圧下で濃縮
して油状物１３２ｇを得る。該油状物を減圧下で蒸留し
、６０〜９８℃（蒸気温度）　／　０．２　ｔｍＨｇ　
ＶＣＴ：集めた留分を廃棄する。蒸留からの残渣６５ｇ
ｆｔクロロホルム中に溶解し、シリカゲルカラムで濾過
し、ついで濃縮し、活性次で処理し、クロロホルム／石
油エーテル（４０〜６０’Ｃ）から再結晶して表記化合
物３０ｇ′Ｆ！：得る。融点７８〜８０℃。

ｂ）　　５−ニトロ−２−（２−シアンエチルツー３−
メチルピリジン ３−（３−メチル−５−ニトロピリド−２−イル）−３
，３−ビス（カルベトキシ〕プロピオニトリル２９．８
　ｇをメタノール１１２０　＋ｘｌに溶解し、１Ｍ水酸
化ナトリウム溶液３５５ｙｔｌｆ加え、該反応物？２８
℃から室温まで冷却し、５５分間攪拌する。０塩酸？加
えてｐＨを４に下げ、該反応物’ｉ　２．７５時間攪拌
し、ついでｐＨ１７に上げ、メタノールを留去する。水
層をクロロホルムで抽出し、抽出液を乾燥し、濾過し、
濃縮する。残渣をクロロホルム／石油エーテル（４０〜
６０℃）から結晶化する。粗生成物をエタノール中活性
炭で処理し、エタノールから再結晶して表記化合物１０
．４４ｇを得る。融点７３〜７４℃。

ｃ）　　５−アミノ−２−（３−アミンプロピルクー３
−メチルピリジン 窒素雰囲気下、ラネーニッケル２４ｇを５−ニトロ−２
−（２−シアノエチル）−３−メチルピリジン１０．３
６ｇのエタノール７００ｍ／中攪拌溶液に加える。５０
℃にてエタノール３０ｙｒｌ中のヒドラジンヒドラ−）
　１３．５屑１ｆ：２．’７５時間にわたって加え、つ
いで８時間の期間を２回置いて２日間にわたってざらに
ラネーニッケル１５ｇおよびヒドラジンヒドラ−トロ０
肩／ｌ−加える。該溶液をデカンテーションし、ハイフ
ロパッドで濾過し、蒸発乾固して緑色油状物１３ｇを得
る。この油状物をシリカゲル上クロマトグラフィーに付
し酢酸エチル／エタノール１０．８８０アンモニア（１
５：’ＬＯ：２）で溶出して曲状の表記化合物８．１４
ｇを得る。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ６３，２５０ＭＨｚ、δ（ｐｐｍ）
　）　：　−ＣＨ２ＮＨ２，１，７０、ブロードｉ　−
ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２゜ピリジル１６．７９１　Ｓ
　；　６−Ｆ（ピリジ／Ｌ／１７．８８１ｓ０ｄ）２−
（３−アミノプロピル）−５−ブロモ−３−メチルピリ
ジン ４８％臭化水素酸７５ｍ１および水８ｗｌ中の５−アミ
ノ−２−（３−アミノプロピル）−３−メチルビリシン
８．０５ｇｋ臭化第１銅８．７３　ｇおよび銅ブロンズ
０．２９　ｇと反応させる。５〜８℃にて、亜硝酸ナト
リウム５．１ｇの水８．πｌ中？＠液？４０分を要して
加え、該反応混合物を５〜８℃にてｌＦＦ？Ｐ間攪拌し
、ついで室温にて３時間攪拌する。ついで、該冷却反応
混合物をアンモニア水７０ｔｌで塩基性にし、ついでク
ロロホルム１５０屑ｔで３回抽出する。ついで、該クロ
ロホルト抽出液を、水層に青色が見られなくなるまで新
しいアンモニア水乾固してコハク色油状の表記化合物８
．２ｇを得る。

ＮＭＲ（ＤＭＳｏ、２５０ＭＨｚ、　　δ（ｐｐｍＪ　
）　：１、　８　３　　、　　ｍ　　；　　−ＣＨ，、
２，３０、ｓ　　；　−ＣＨ，ＣＨ２ＣＨ，ＮＨ２゜２
、７　？　、　ｍ　；　４−　Ｈピリジ／Ｌ／　１７．
５６　＋　ｓ　；　６−Ｈピリジル、８．４０．３゜ ｅ）２−［３−（５−ブロモ−３−メチルピリド−２−
イル〕プロピルアミノ〕−３−ニトロ−５−（ピリド−
３−イルメチル）ピリジン２−（３−アミノプロピル）
−５−ブロモ−３−メチルピリジン５ｇ１２−クロロ−
３−二トロー５−（ピリド−３−イルメチルコピリジン
塩酸塩４．４５ｇおよびトリエチルアミンＩＣ１ｔｌｆ
Ｒにエタノール２０Ｏｒｔ中で、５．５時間還流する。

２−（３−アミノプロピル）−５−ブロモ−３−メチル
ピリジンをさらに０．５　ｇ加え、還流をさらに２．５
時間続ける。ついで、該反応混合物を蒸発乾固して黄色
曲状物１３．５９ｇを得る。該油状物をシリカゲル上ク
ロマトグラフィーに付し、最初にメタノール／クロロホ
ルムｌ：１９ついテ極注ｆ！：、１：９まで増加させな
がら溶出する。該生成物をクロロホルム／石油エーテル
ｃ　−ｂ　ｏ〜６０℃〕から再結晶して表記化合物５．
１１　ｇ　ｋ得る。融点１０５〜１０６℃。

元素分析、Ｃ２０Ｈ２０Ｂ　ｒ　Ｎ　ｓ　Ｏ２として、
理論値（％）：　Ｃ，５４，３１；　　Ｈ，４，５６；
　　Ｂｒ、１８．０７；Ｎ、１５．８３ 実測（直（％）：Ｃ，５４，３０；　　　Ｈ，４，５０
；　　　Ｂｒ、１８．２６；Ｎ、１５．８４ ｆ）２−Ｃ３−Ｃ５−ブロモ−３−メチルピリド−２−
イル〕プロピルアミン〕−３−アミノ−５−（ピリド−
３−イルメチル〕ピリジン窒素雰囲気下、温度？５〜１
０℃に維持しつつ２．５分を要してメタノール２５ｖ？
中のヒドラジンとドラート５．３．ｒｌ’に２−　Ｃ３
−Ｃ５−ブロモ−３−メチルピリド−２−イル〕プロピ
ルアミン〕−３−二トロー５−（ピリド−３−イルメチ
ルジピリジン５．０７　ｇおよびラネーニッケル１０ｇ
のメタノール６００ｘｌおよびエタノール１００ａ＋？
中（嚢拌冷却懸濁液に滴下する。ラネーニッケルを戸去
し、戸液をＣ縮乾固して油状物を得、それ金ｎ　−プロ
パツールを用いて再蒸発させ理論収量の表記化合物を得
、粗生成物ｋＷ接つぎの反応に用いる。

ｇＪ３−［３−、（５−ブロモ−３−メチルピリド−２
−イル〕プロピル］−６−（３−ピリジルメチル）−３
Ｈ−１，２，３−）リアゾロ［５，４，−ｂｌｌピリジ
ン 温度を４℃に維持しつつ２５分を要して水５０ｍ１中の
亜硝酸ナトリウム１．０２　ｉの溶液全２−〔３−（５
−ブロモ−３−メチルピリド−２−イル〕−プロピルア
ミノ〕−３−アミノ−５−（ピリド−３−イルメチルジ
ピリジン４，７ｇの硫酸２００ｍｌ　（Ｉ　Ｍ　）中攪
拌冷却溶液に滴下する。反、忘物を４℃にてざらｌ′ｉ
：１時間攪拌し、ついて−夜冷蔵庫に放置し、ついで室
温まで温める。該反応混合物ｆ　１０　Ｍ水酸化ナトリ
ウム溶液でｐＨ１３の塩基性にする。該反応混合物全ク
ロロホルム抽出して粗生成物を得、ついでそれをシリカ
ゲル上クロマトグラフィーに付し、メタノール／クロロ
ホルム１：１９でｕ出し、ついでアセトニトリルから再
結晶して表記化合物２．７５　ｇｉ得る。融点１０９〜
１１０℃。

元素分析、Ｃ２０Ｈ１９Ｂ　ｒ　Ｎ　６として、理論値
（％）：　Ｃ，５６，７０；　　Ｈ，４，５２；　　Ｂ
ｒ、１８．８８；Ｎ、１９．８５ 実測値（％）：　Ｃ，５６，８７；　　Ｈ，４，５７；
　　Ｂｒ、１９．０５　；Ｎ、１９．９３ ｈ）２−Ｃ３−（５−ブロモ−３−メチルピリド−２−
イル〕プロピルアミノ〕−３−ヒドロキシ−５−（ピリ
ド−３−イルメチルコピリジン攪拌下、１５分金要して
３−Ｃ３−Ｃ５−ブロモ−３−メチルピリド−２−イル
〕プロピル〕−〇−（３−ピリジルメチル）−ａＨ−１
，２，３−トリアゾロＣ５，４−ｂ　］ピリジン２．６
８　ｇを少しずつ黒（１９０〜２００’Ｃ）ポリリン酸
１０．４５　ｇに加える。該攪拌反応物１１９０〜２０
０℃にてさらに４５分間加熱し、水２０ｙｔｌ’（該熱
反応混合物に加え、該溶液を漉アンモニア水で中和し、
冷却する。ついで、ｐＨ１ｌｏに上げ、水性混合物をク
ロロホルムで抽出して褐色固体を得る。この固体をエタ
ノール／エーテルから再結晶して淡黄褐色結晶１．６４
　ｇを得る。これをシリカゲル上クロマトグラフィーに
付し、メタノール／クロロホルム１：９で溶出し、つい
で生成物をクロロホルム／石油エーテルＣ４０〜６０℃
）から再結晶して灰白色の表記化合ｙＩＪ１．４　ｇ　
ｋ得る。融点１４１〜１４３℃。

元素分析、Ｃ２０Ｈ２１Ｂ　ｒ　Ｎ　４０として、理論
値（％）：　Ｃ，５８，１２；　　Ｈ，５，１２；　　
Ｂｒ、１９．３３−Ｎ、１３．５６ 実測値（％）：　Ｃ１５８，０１；　　Ｈ，５，１５；
　　Ｂｒ、１９．４２ＨＮ、１３．５３ 実施例４ 成　　　分　　　　　　　　　　　　　　　重Ｉポリビ
ニルピロリドン　　　　　　　　　４．０成分Ａ（要す
れば、二塩基性リン酸カルシウム二水和物の代わりにラ
クトースまたは微結晶性セルロースを用いてもよい）を
混合し、ポリビニルピロリドンの濃厚溶液を添加し、造
粒し、乾燥し、乾燥順位を篩にかけ；成分Ｂを該乾燥顆
粒に添加し、混合物を５〜．２５ｆｆｌ／または５０Ｈ
Ｎの遊殖塩基を含有する錠剤に打錠することによって前
記成分を含有する経口投与用医薬組成物を調製する。

実施例５ 注射投与用医薬組成物は、滅菌水中の２−〔４−（５−
ブロモ−３−メチルピリド−２−イル〕ブチルアミノ〕
−３−ヒドロキシ−５−（ピリド−３−イルメチルノビ
リジンのｎ夜を形成し、ｌ〜５　％　ｗ／ｗ　溶液にす
ることにより調製する。濾過して溶液全遜明にし、バイ
アル瓶に充填して、シールし、滅菌する。好適には、バ
イアル瓶は該溶液２ｘｌ全含有する。

’Ｗｆｆａ＋ｍ人　スミＺ・クライン・アンド・フレン
チ・ラボラトリ・−ヌ・リミテッド 代理人升埋士青山　葆　ほか２名 昭和６２年特許願第１０７９３０　　　号２　発明の名
称 ３−ヒドロキシピリジン誘導体 ３、　補正をする者 事件との関係　特許出願人 ラボラドリース・リミテッド ４代理人 ５、　補正命令の日付　自発 補正した特肝謂不の範囲 （１）式（Ｉ）： （Ｈ 〔式中、Ｒ１は水素またはｎが２．３もしくは４である
場合Ｒとともに−ＣＣＨ２籟−基を形成しつる、Ｒ３は
水素、炭素数１〜４・のアルキル、・・ロゲンもしくは
アミノｉｆｃはＲ１とともに−（ＣＨ２）ｎ−基金形成
しうる、Ｒ４はヒドロキシまたはリン酸エヌテル基、Ｒ
５は水素、炭素数１〜４のアルキル、ハロゲンまたはア
ミノ；但し、Ｒ３、ｓ、よびＲ５がともに水素であるこ
とはない、ｍは２．３またはるおよびＲは所望により炭
素数１〜４．のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、
ヒドロキシおよびヒドロキシメチルから選ばれる１また
は２個の基によって置換された２、３もしくはる一ピリ
ジルまたはピリジルＮ−オキサイドまたはＮ−アルキル
（アルキルの炭素数１〜４＋）ピリドン基を意味する〕 で示される化合物またはその医薬上計容される酸付１塩 （２）　Ｒ１が水素である前記第（１）項の化合物。

（３）　Ｒ３がハロゲン、炭素数１〜４のアルキルまた
はアミノ、Ｒ５が水素、ハロゲンまたはアルキルおよび
ｍが３である前記第（２）項の化合物。

（４）Ｒ３がメチルまたはアミノおよびＲ５が臭素であ
る前記第（３）項の化合物。

（５）　Ｒ１およびＲ３が一緒になって基−（ＣＨ２）
ｎ−（ｎは２．３または４）を形成する前記第（１）項
の化合物。

（６）　Ｒ５が水素またはハロゲン、ｎが３およびｍが
３である前記第（５）項の化合物。

（７）Ｒが３−ピリジル、６−メチル−３−ピリジル、
６−メチル−３−ピリジルＮ−オキサイドまたは６−ヒ
ドロキシメチル−３−ピリジルである前記第（１）項の
化合物。

（８）几４がヒドロキシである前記第（１）〜（７）項
のいずれか１つの化合物。

（９）２−（４−（５−ブロモ−３−メチルピリ百−２
−イル〕ブチルアミノ〕−３−ヒドロキシ−５−（ピリ
ド−３−イルメチルノビリジン、２−Ｃ３−（５−ブロ
モ−３−メチルピリド−２−イル）フロピルアミノコ−
３−ヒドロキシ−５−（ピリド−３−イルメチルノビリ
ジン、２−［４−（５−ブロモ−３−メチルピリド−２
−イル）ブチルアミノコ−３−ヒドロキシ−５−（６−
ヒドロキシメチルピリド−３−イルメチル）ピリジン、
２−〔ａ　−（５，６，ｑ、８−テトラヒドロキノリン
−８−イル〕フロピルアミノ〕−３−ヒドロキシ−５−
（ピリド−３−イルメチルノビリジン、２−　Ｃ２−（
５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イルノエ
チルアミノ〕−３−ヒドロキシ−５−（ピリド−３−イ
ルメチル）ピリジン２よび２−（４−Ｒ５−ブロモ−３
−メナノＶピリドー２−イノＶ］ブナル１ミノ　）−５
−（ピリド−３−イノＶメナルフヒリドー３−イル万キ
シホスフェートまたはソの医薬上計容される酸付７１０
ｊｊ％からなる群から選ばれる化合物。

（１０）式（ＩＶ）　： （ＩＶ） 〔式中、Ｒ１は水素またはｎが２．３もしくは生である
場合Ｒとともて−ＣＣＩ−［２，ｌＩ、−基を形成しつ
る、Ｒ６は水素、ＩｉＳ　：ｌ’；　）ｐ　ｌ　−４の
７”　ル：’ｆ　／Ｌ／　、／％ロゲンもしくは酸ンζ
安定な〔ζ−１漁基てｒ呆獲されたアミノまたはＲ１と
ともに−（ＣＩ！、、）　　−凸と形成しう＋　　　＋
す る、Ｒ７は水素、炭素数１〜・１．の７′ルキル、ハワ
ゲンゴたは酸に安定な作護基て保護されたアミン；但し
、Ｒ６およびＲ７がともＶこ水素であることはない、Ｉ
ｎは２，３正たは４．ち・よびＲは所で（（より炭７）
：数１〜４．のＴルＡ−ル、ＩＲ素′Ｐｉ、１〜本のつ
′ルコキン、ヒドロキンおよびヒドロ；ヤン〆チルから
選ばれるｌまたは２（固の基（（よっ装置４匁された２
、３もしくは４−ピリジルまたはピリジルＮ−オキサイ
ドまたはＮ−アルキル（アルキルの炭素数１−４）ピリ
ドン基を意味する〕 で示される３−アミノピリジル誘導体。

Ｑｌ、１式（Ｙ）： （Ｙ） 〔式中、Ｒ１は水素またはｎが２．３もしくは４である
場合Ｒ６とともに−（ＣＨ２）ｎ−基金形成しつる、Ｒ
６は水素、炭素数１〜４のアルキル、ノ・ロゲンもしく
は酸に安定な保護基で保護されたアミノまたはＲととも
に−（ＣＨ２）ｎ−基を形成しつる、Ｒ７は水素、炭素
数１〜４のアルキル、・・ロゲン菫たは酸に安定な保護
基で保護されたアミノ；但し、ＲおよびＲ７がともに水
素であることはない、ｍは２．３または４およびＲは所
望しくより炭素数１〜４のアルキル、炭素数１−４のア
ルコキシ、ヒドロキシおよびヒドロキシメチルから選ば
れる１または２個の基によって置換された２、３もしく
は４−ピリジルまたはピリジルＮ−オキサイドまたはＮ
−アルキル（アルキルの炭素数１〜４）ピリドン基と意
味する〕 で示されるトリアゾロピリジノ。

（１２）式（■）： 〔式中、Ｒは所望により炭素数１〜４のアルキル、炭素
数１−４のアルコキシ、ヒドロキシおよびヒドロキシメ
チルから選ばれる１または２個の基によって置換された
２、３もしくは４−ピリジルまたはピリジルＮ−オキサ
イドまたはＮ−アルキル（アルキルの炭素数１〜４）ピ
リドン基および。

はアミンで置換可能な脱離基金意味する〕で示される化
合物。

（１３）式潤： （■） 〔式中、Ｒ１は水素またはｎが２．３もしくは４゜であ
る場合Ｒとともに−（ＣＨ２）ｎ−基金形成しつる、Ｒ
６は水素、炭素数１〜４・のアルキル、ハロゲンもしく
は酸に安定な保護基で保護されたアミノまたはＲととも
に−（ＣＨ２）ｎ−基を形成しつる、Ｒ７は水素、炭素
数１〜４・のアルキル、ハロゲンまたは酸に安定な保護
基で保護されたアミノ；但し、ＲおよびＲ７がともに水
素であることはない、ｍは２．３または４．およびＲは
所Ｈｐ　（＜より炭素数１−４．のアルキル、炭素数１
〜４のアルコキシ、ヒドロキシおよびヒドロキシメチル
から醪ばれるｌまたは２個の基によって置換された２、
３もしくは４−ピリジルまたはピリジルＮ−オキサイド
またはＮ−アルキル（アルキルの炭素数１−４．ノビリ
ドン基を意味する〕 で示される化合物をジアゾ化し、かつ、形成した式（Ｖ
）： （Ｖ） 〔式中、Ｒ１は水素またはｎが２．３もしくは４である
場合Ｒとともに−Ｃ，ＣＨ２）。−基を形成しうる、Ｒ
６は水素、炭素数１−４のアルキル、ハロゲンもしくは
酸に安定な保護基で保護されたアミノまたはＲとともに
−（ＣＨ２Ｊ□−基を形成しうる、Ｒ７は水素、炭素数
１〜４のアルキル、ハロゲンまたは酸に安定な保護基で
保護されたアミノ；但し、Ｒ６およびＲ７がともに水素
であることはない、ｍは２．３または４およびＲは所望
により炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコ
キシ、ヒドロキシおよびヒドロキシメチルから選ばれる
ｌまたは２１固の基によって置換された２、３もしくは
４−ピリジルまたはピリジルＮ−オキサイドまたはＮ−
アルキル（アルキルの炭素数１〜４）ピリドン基を意味
する〕 で示されるいずれかのトリアゾロピリジンｋ　分８’（
することを特徴とする式（１）： 〔式中、Ｒ１は水素またはｎが２．３もしくは・１゜で
ある場合Ｒとともに−ＣＣＨ２）。−基を形成しつる、
Ｒ３は水床、炭素数１〜４・のアルキル、・・ロゲンも
しくはアミンまたはＲとともに−（Ｏｒ−１２）。−基
を形成しうる、且４はヒドロキシ１ｆｃはリン酸エステ
）Ｖ基、Ｒ５は水素、炭素数１〜４のアルキル、ハロゲ
ンまたはアミノ；但し、Ｒ３力よびＲ５がともに水素で
あることはない、ｍは２．３または４およびＲは所望に
より臥床？１１〜４・のアルキル、炭’Ｘ１ｌ−＋のア
ルコキシ、ヒドロキシおよびヒドロキシメチルから選ば
れる１′ｆ、たは２四の基によって置換された２、３も
しくはる一ピリジルまたはピリジルＮ−オキサイドまた
はＮ−アルギル（アルキルの炭素数１〜４）ピリドンＭ
全意味する］ で示される化合物またはそのリン酸エステルもしくは医
薬上許容される酸付加塩の製造法。

（１４）前記第（１）〜（９）項のいずれかの化合物と
医薬上許容される担体からなること？特徴とする医薬組
成物。

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. （１）式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＾１は水素またはｎが２、３もしくは４であ
   る場合Ｒ＾３とともに−（ＣＨ＿２）＿ｎ−基を形成し
   うる、Ｒ＾３は水素、炭素数１〜４のアルキル、ハロゲ
   ンもしくはアミノまたはＲ＾１とともに−（ＣＨ＿２）
   ＿ｒ−基を形成しうる、Ｒ＾４はヒドロキシまたはリン
   酸エステル基、Ｒ＾５は水素、炭素数１〜４のアルキル
   、ハロゲンまたはアミノ；但し、Ｒ＾３およびＲ＾５が
   ともに水素であることはない、ｍは２、３または４およ
   びＲは所望により炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜
   ４のアルコキシ、ヒドロキシおよびヒドロキシメチルか
   ら選ばれる１または２個の基によつて置換された２、３
   もしくは４−ピリジルまたはピリジルＮ−オキサイドま
   たはＮ−アルキル（アルキルの炭素数１〜４）ピリドン
   基を意味する〕 で示される化合物またはその 医薬上許容される酸付加塩。
2. （２）Ｒ＾１が水素である前記第（１）項の化合物。
3. （３）Ｒ＾３がハロゲン、炭素数１〜４のアルキルまた
   はアミノ、Ｒ＾５が水素、ハロゲンまたはアルキルおよ
   びｍが３である前記第（２）項の化合物。
4. （４）Ｒ＾３がメチルまたはアミノおよびＲ＾５が臭素
   である前記第（３）項の化合物。
5. （５）Ｒ＾１およびＲ＾３が一緒になつて基−（ＣＨ＿
   ２）＿ｎ−（ｎは２、３または４）を形成する前記第（
   １）項の化合物。
6. （６）Ｒ＾５が水素またはハロゲン、ｎが３およびｍが
   ３である前記第（５）項の化合物。
7. （７）Ｒ＾が３−ピリジル、６−メチル−３−ピリジル
   、６−メチル−３−ピリジルＮ−オキサイドまたは６−
   ヒドロキシメチル−３−ピリジルである前記第（１）項
   の化合物。
8. （８）Ｒ＾４がヒドロキシである前記第（１）〜（７）
   項のいずれか１つの化合物。
9. （９）２−〔４−（５−ブロモ−３−メチルピリド−２
   −イル）ブチルアミノ〕−３−ヒドロキシ−５−（ピリ
   ド−３−イルメチル）ピリジン、２−〔３−（５−ブロ
   モ−３−メチルピリド−２−イル）プロピルアミノ〕−
   ３−ヒドロキシ−５−（ピリド−３−イルメチル）ピリ
   ジン、２−〔４−（５−ブロモ−３−メチルピリド−２
   −イル）ブチルアミノ〕−３−ヒドロキシ−５−（６−
   ヒドロキシメチルピリド−３−イルメチル）ピリジン、
   ２−〔３−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−
   ８−イル）プロピルアミノ〕−３−ヒドロキシ−５−（
   ピリド−３−イルメチル）ピリジン、２−〔２−（５，
   ６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）エチル
   アミノ〕−３−ヒドロキシ−５−（ピリド−３−イルメ
   チル）ピリジンおよび２−〔４−（５−ブロモ−３−メ
   チルピリド−２−イル）ブチルアミノ〕−５−（ピリド
   −３−イルメチル）ピリド−３−イルオキシホスフェー
   トまたはその医薬上許容される酸付加塩からなる群から
   選ばれる化合物。
10. （１０）式（IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） 〔式中、Ｒ＾１は水素またはｎが２、３もしくは４であ
    る場合Ｒ＾６とともに−（ＣＨ＿２）＿ｎ−基を形成し
    うる、Ｒ＾６は水素、炭素数１〜４のアルキル、ハロゲ
    ンもしくは酸に安定な保護基で保護されたアミノまたは
    Ｒ＾１とともに−（ＣＨ＿２）＿ｎ−基を形成しうる、
    Ｒ＾７は水素、炭素数１〜４のアルキル、ハロゲンまた
    は酸に安定な保護基で保護されたアミノ；但し、Ｒ＾６
    およびＲ＾７がともに水素であることはない、ｍは２、
    ３または４およびＲは所望により炭素数１〜４のアルキ
    ル、炭素数１〜４のアルコキシ、ヒドロキシおよびヒド
    ロキシメチルから選ばれる１または２個の基によつて置
    換された２、３もしくは４−ピリジルまたはピリジルＮ
    −オキサイドまたはＮ−アルキル（アルキルの炭素数１
    −４）ピリドン基を意味する〕 で示される３−アミノピリジル誘導体。
11. （１１）式（Ｖ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） 〔式中、Ｒ＾１は水素またはｎが２、３もしくは４であ
    る場合Ｒ＾６とともに−（ＣＨ＿２）＿ｎ−基を形成し
    うる、Ｒ＾６は水素、炭素数１〜４のアルキル、ハロゲ
    ンもしくは酸に安定な保護基で保護されたアミノまたは
    Ｒ＾１とともに−（ＣＨ＿２）＿ｎ−基を形成しうる、
    Ｒ＾７は水素、炭素数１〜４のアルキル、ハロゲンまた
    は酸に安定な保護基で保護されたアミノ；但し、Ｒ＾６
    およびＲ＾７がともに水素であることはない、ｍは２、
    ３または４およびＲは所望により炭素数１〜４のアルキ
    ル、炭素数１〜４のアルコキシ、ヒドロキシおよびヒド
    ロキシメチルから選ばれる１または２個の基によつて置
    換された２、３もしくは４−ピリジルまたはピリジルＮ
    −オキサイドまたはＮ−アルキル（アルキルの炭素数１
    〜４）ピリドン基を意味する〕 で示されるトリアゾロピリジン。
12. （１２）式（VIII）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） 〔式中、Ｒは所望により炭素数１〜４のアルキル、炭素
    数１〜４のアルコキシ、ヒドロキシおよびヒドロキシメ
    チルから選ばれる１または２個の基によつて置換された
    ２、３もしくは４−ピリジルまたはピリジルＮ−オキサ
    イドまたはＮ−アルキル（アルキルの炭素数１〜４）ピ
    リドン基およびＱはアミンで置換可能な脱離基を意味す
    る〕 で示される化合物。
13. （１３）式（IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） 〔式中、Ｒ＾１は水素またはｎが２、３もしくは４であ
    る場合Ｒ＾６とともに−（ＣＨ＿２）＿ｎ−基を形成し
    うる、Ｒ＾６は水素、炭素数１〜４のアルキル、ハロゲ
    ンもしくは酸に安定な保護基で保護されたアミノまたは
    Ｒ＾１とともに−（ＣＨ＿２）＿ｎ−基を形成しうる、
    Ｒ＾７は水素、炭素数１〜４のアルキル、ハロゲンまた
    は酸に安定な保護基で保護されたアミノ；但し、Ｒ＾６
    およびＲ＾７がともに水素であることはない、ｍは２、
    ３または４およびＲは所望により炭素数１〜４のアルキ
    ル、炭素数１〜４のアルコキシ、ヒドロキシおよびヒド
    ロキシメチルから選ばれる１または２個の基によつて置
    換された２、３もしくは４−ピリジルまたはピリジルＮ
    −オキサイドまたはＮ−アルキル（アルキルの炭素数１
    〜４）ピリドン基を意味する〕 で示される化合物をジアゾ化し、かつ、形成した式（Ｖ
    ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） 〔式中、Ｒ＾１は水素またはｎが２、３もしくは４であ
    る場合Ｒ＾６とともに−（ＣＨ＿２）＿ｎ−基を形成し
    うる、Ｒ＾６は水素、炭素数１〜４のアルキル、ハロゲ
    ンもしくは酸に安定な保護基で保護されたアミノまたは
    Ｒ＾１とともに−（ＣＨ＿２）＿ｎ−基を形成しうる、
    Ｒ＾７は水素、炭素数１〜４のアルキル、ハロゲンまた
    は酸に安定な保護基で保護されたアミノ；但し、Ｒ＾６
    およびＲ＾７がともに水素であることはない、ｍは２、
    ３または４およびＲは所望により炭素数１〜４のアルキ
    ル、炭素数１〜４のアルコキシ、ヒドロキシおよびヒド
    ロキシメチルから選ばれる１または２個の基によつて置
    換された２、３もしくは４−ピリジルまたはピリジルＮ
    −オキサイドまたはＮ−アルキル（アルキルの炭素数１
    〜４）ピリドン基を意味する〕 で示されるいずれかのトリアゾロピリジンを分解するこ
    とを特徴とする式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＾１は水素またはｎが２、３もしくは４であ
    る場合Ｒ＾３とともに−（ＣＨ＿２）＿ｎ−基を形成し
    うる、Ｒ＾３は水素、炭素数１〜４のアルキル、ハロゲ
    ンもしくはアミノまたはＲ＾１とともに−（ＣＨ＿２）
    ＿ｎ−基を形成しうる、Ｒ＾５は水素、炭素数１〜４の
    アルキル、ハロゲンまたはアミノ；但し、Ｒ＾３および
    Ｒ＾５がともに水素であることはない、ｍは２、３また
    は４およびＲは所望により炭素数１〜４のアルキル、炭
    素数１〜４のアルコキシ、ヒドロキシおよびヒドロキシ
    メチルから選ばれる１または２個の基によつて置換され
    た２、３もしくは４−ピリジルまたはピリジルＮ−オキ
    サイドまたはＮ−アルキル（アルキルの炭素数１〜４）
    ピリドン基を意味する〕 で示される化合物またはそのリン酸エステルもしくは医
    薬上許容される酸付加塩の製造法。
14. （１４）前記第（１）〜（９）項のいずれかの化合物と
    医薬上許容される担体からなることを特徴とする医薬組
    成物。