JPH06785B2 - チエノピリジン誘導体、その製造法及びそれを含有する医薬組成物 - Google Patents
チエノピリジン誘導体、その製造法及びそれを含有する医薬組成物Info
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- JPH06785B2 JPH06785B2 JP60255184A JP25518485A JPH06785B2 JP H06785 B2 JPH06785 B2 JP H06785B2 JP 60255184 A JP60255184 A JP 60255184A JP 25518485 A JP25518485 A JP 25518485A JP H06785 B2 JPH06785 B2 JP H06785B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
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- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
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- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明はチエノピリジン誘導体、その製造法及びそれを
含有する抗血栓剤又はカルシウム拮抗剤組成物に関す
る。
含有する抗血栓剤又はカルシウム拮抗剤組成物に関す
る。
本発明によると、次式(I): (式中nは2〜5の整数であり、R1は水素原子又は
3,4−ジメトキシフェニル基を表わし、R2は水素原
子、4個以下の炭素原子を有するアルキル基又は4−シ
アノ−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−5−メチ
ルヘキシル基を表わし、R3は2個又は3個のメトキシ
基を表わす)の5−(ω−フェネチルアミノ−アルキ
ル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ−(3,
2−c)−ピリジン誘導体及びこれの製薬上許容し得る
塩が提供される。
3,4−ジメトキシフェニル基を表わし、R2は水素原
子、4個以下の炭素原子を有するアルキル基又は4−シ
アノ−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−5−メチ
ルヘキシル基を表わし、R3は2個又は3個のメトキシ
基を表わす)の5−(ω−フェネチルアミノ−アルキ
ル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ−(3,
2−c)−ピリジン誘導体及びこれの製薬上許容し得る
塩が提供される。
これらの化合物は補完的なカルシウム拮抗活性を有する
抗血栓剤として特に有用である。
抗血栓剤として特に有用である。
本発明はまたは次式(II): (式中n及びR1は後記の如くである)の5−(ω−ク
ロロアルキル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエ
ノ−(3,2−c)ピリジンを90〜130℃で窒素の循環
下に次式(III): (式中R2及びR3は後記の如くである)のフェネチルア
ミン誘導体と縮合させることから成る次式(I): (式中nは2〜5の整数であり、R1は水素原子又は
3,4−ジメトキシフェニル基を表わし、R2は水素原
子、4個以下の炭素原子を有するアルキル基又は4−シ
アノ−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−5−メチ
ルヘキシル基を表わし、R3は2個又は3個のメトキシ
基を表わす)の5−(ω−フェネチルアミノ−アルキ
ル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ−(3,
2−c)−ピリジン誘導体の製造法も提供される。
ロロアルキル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエ
ノ−(3,2−c)ピリジンを90〜130℃で窒素の循環
下に次式(III): (式中R2及びR3は後記の如くである)のフェネチルア
ミン誘導体と縮合させることから成る次式(I): (式中nは2〜5の整数であり、R1は水素原子又は
3,4−ジメトキシフェニル基を表わし、R2は水素原
子、4個以下の炭素原子を有するアルキル基又は4−シ
アノ−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−5−メチ
ルヘキシル基を表わし、R3は2個又は3個のメトキシ
基を表わす)の5−(ω−フェネチルアミノ−アルキ
ル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ−(3,
2−c)−ピリジン誘導体の製造法も提供される。
前記式(II)の原料化合物は対応の5−非置換チエノピ
リジンをω−クロロアルキルブロマイドと縮合させるこ
とにより得られる。前記式(III)の原料化合物はR2が
水素原子を表わさない時はR1Clを対応のフエネチルア
ミンと縮合させることにより得られる。
リジンをω−クロロアルキルブロマイドと縮合させるこ
とにより得られる。前記式(III)の原料化合物はR2が
水素原子を表わさない時はR1Clを対応のフエネチルア
ミンと縮合させることにより得られる。
本発明は更に医療上許容し得る希釈剤又は担体と混合し
て有効成分として次式(I): (式中nは2〜5の整数であり、R1は水素原子又は
3,4−ジメトキシフェニル基を表わし、R2は水素原
子、4個以下の炭素原子を有するアルキル基又は4−シ
アノ−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−5−メチ
ルヘキシル基を表わし、R3は2個又は3個のメトキシ
基を表わす)の5−(ω−フェネチルアミノ−アルキ
ル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ−(3,
2−c)−ピリジン誘導体又はこれの製薬上許容し得る
塩を含んでなる抗血栓剤又はカルシウム拮抗剤組成物を
も提供する。
て有効成分として次式(I): (式中nは2〜5の整数であり、R1は水素原子又は
3,4−ジメトキシフェニル基を表わし、R2は水素原
子、4個以下の炭素原子を有するアルキル基又は4−シ
アノ−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−5−メチ
ルヘキシル基を表わし、R3は2個又は3個のメトキシ
基を表わす)の5−(ω−フェネチルアミノ−アルキ
ル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ−(3,
2−c)−ピリジン誘導体又はこれの製薬上許容し得る
塩を含んでなる抗血栓剤又はカルシウム拮抗剤組成物を
も提供する。
本発明を次の実施例により説明する。
実施例1 5−〔N−(3,4−ジメトキシフエネチル)−2−ア
ミノエチル〕−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ
−(3,2−c)ピリジン n=2,R1=R2=H,R3=3,4−ジメトキシ 油浴と攪拌手段とを備えしかも窒素の循環下にある2
の反応器に、201.5g(1モル)の5−(2−クロロエ
チル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ−
(3,2−c)ピリジンをそゝぎ、しかも181g(1
モル)の3,4−ジメトキシフエネチルアミンを攪拌下
に徐々にそゝぐ。反応混合物を攪拌下に2時間110℃
に加温する。得られた油状混合物を約70〜80℃に冷
却し次いて氷水にそゝぎ、分離し、洗浄し、ジエチルエ
ーテルで抽出し、乾燥後に、残渣を石油エーテルとイソ
プロピルエーテルとの混合物(50/50容量)に溶解さ
せ、シリカゲルカラムに通送する。溶離はアセトンで行
なう。所望の化合物を含有するフラクションを蒸発乾固
させ、ジエチルエーテルで処理し最後にアセトンで処理
する。分解を伴なって260℃(トットリ法)で溶融す
る水溶性の白色結晶粉末を収量163g(47%)で
得、これを分析し、核磁気共鳴(NMR)により次式C19H26
N2O2Sと良好に一致した。
ミノエチル〕−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ
−(3,2−c)ピリジン n=2,R1=R2=H,R3=3,4−ジメトキシ 油浴と攪拌手段とを備えしかも窒素の循環下にある2
の反応器に、201.5g(1モル)の5−(2−クロロエ
チル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ−
(3,2−c)ピリジンをそゝぎ、しかも181g(1
モル)の3,4−ジメトキシフエネチルアミンを攪拌下
に徐々にそゝぐ。反応混合物を攪拌下に2時間110℃
に加温する。得られた油状混合物を約70〜80℃に冷
却し次いて氷水にそゝぎ、分離し、洗浄し、ジエチルエ
ーテルで抽出し、乾燥後に、残渣を石油エーテルとイソ
プロピルエーテルとの混合物(50/50容量)に溶解さ
せ、シリカゲルカラムに通送する。溶離はアセトンで行
なう。所望の化合物を含有するフラクションを蒸発乾固
させ、ジエチルエーテルで処理し最後にアセトンで処理
する。分解を伴なって260℃(トットリ法)で溶融す
る水溶性の白色結晶粉末を収量163g(47%)で
得、これを分析し、核磁気共鳴(NMR)により次式C19H26
N2O2Sと良好に一致した。
実施例2 5−〔N−(3,4−ジメトキシフエネチル)−N−メ
チル−2−アミノエチル〕−4,5,6,7−テトラヒ
ドロ−チエノ−(3,2−c)ピリジン n=2,R1=H,R2=CH3,R3=3,4−ジメトキ
シ 3,4−ジメトキシフエネチルアミンの代りにN−メチ
ル−3,4−ジメトキシフエネチルアミンを用い且つ9
5℃で操作する以外は実施例1を反復する。200〜2
06℃(トットリ法)で溶融する吸湿性で水溶性の白色
結晶粉末を収量233g(54%)で得、これを分析する
と次式: C20H28N2O2S・2HClと良好に一致した。
チル−2−アミノエチル〕−4,5,6,7−テトラヒ
ドロ−チエノ−(3,2−c)ピリジン n=2,R1=H,R2=CH3,R3=3,4−ジメトキ
シ 3,4−ジメトキシフエネチルアミンの代りにN−メチ
ル−3,4−ジメトキシフエネチルアミンを用い且つ9
5℃で操作する以外は実施例1を反復する。200〜2
06℃(トットリ法)で溶融する吸湿性で水溶性の白色
結晶粉末を収量233g(54%)で得、これを分析する
と次式: C20H28N2O2S・2HClと良好に一致した。
実施例3 5−〔N−(2,4,6−トリメトキシフエネチル)−
N−メチル−2−アミノエチル〕−4,5,6,7−テ
トラヒドロ−チエノ−(3,2−c)ピリジン n=2,R1=H,R2=CH3,R3=2,4,6−トリ
メトキシ 3,4−ジメトキシフエネチルアミンの代りにN−メチ
ル−2,4,6−トリメトキシフエネチルアミンを用い
且つ100℃で操作する以外は実施例1を反復する。1
92〜194℃(トットリ法)で溶融する水溶性の白色
吸湿性結晶質生成物を収量235g(51%)で得、こ
れを分析すると次式:C21H30N2O3S・2HClと良好に一致
した。
N−メチル−2−アミノエチル〕−4,5,6,7−テ
トラヒドロ−チエノ−(3,2−c)ピリジン n=2,R1=H,R2=CH3,R3=2,4,6−トリ
メトキシ 3,4−ジメトキシフエネチルアミンの代りにN−メチ
ル−2,4,6−トリメトキシフエネチルアミンを用い
且つ100℃で操作する以外は実施例1を反復する。1
92〜194℃(トットリ法)で溶融する水溶性の白色
吸湿性結晶質生成物を収量235g(51%)で得、こ
れを分析すると次式:C21H30N2O3S・2HClと良好に一致
した。
実施例4 5−{N−(2,4,6−トリメトキシフエネチル)−
N−〔4−(3,4−ジメトキシフェニル)−4−シア
ノ−5−メチルヘキシル〕−2−アミノエチル}−4,
5,6,7−テトラヒドロ−チエノ−(3,2−c)ピ
リジン n=2,R1=H,R3=2,4,6−トリメトキシ R2=4−(3,4−ジメトキシフェニル)−4−シア
ノ−5−メチルヘキシル 3,4−ジメトキシフエネチルアミンの代りにN−〔4
−(3,4−ジメトキシフェニル)−4−シアノ−5−
メチルヘキシル〕−2,4,6−トリメトキシフエネチ
ルアミンを用い且つ90℃で操作する以外は実施例1を
反復する。166〜170℃(トットリ法)で溶融する
水溶性の白色粉末を収量268g(38%)で得、これ
を分析すると次式:C36H49N3O5・2HClときわめて良好に
一致した。
N−〔4−(3,4−ジメトキシフェニル)−4−シア
ノ−5−メチルヘキシル〕−2−アミノエチル}−4,
5,6,7−テトラヒドロ−チエノ−(3,2−c)ピ
リジン n=2,R1=H,R3=2,4,6−トリメトキシ R2=4−(3,4−ジメトキシフェニル)−4−シア
ノ−5−メチルヘキシル 3,4−ジメトキシフエネチルアミンの代りにN−〔4
−(3,4−ジメトキシフェニル)−4−シアノ−5−
メチルヘキシル〕−2,4,6−トリメトキシフエネチ
ルアミンを用い且つ90℃で操作する以外は実施例1を
反復する。166〜170℃(トットリ法)で溶融する
水溶性の白色粉末を収量268g(38%)で得、これ
を分析すると次式:C36H49N3O5・2HClときわめて良好に
一致した。
実施例5 4−(3,4−ジメトキシフェニル)−5−〔N−
(3,4−ジメトキシフエネチル)−N−メチル−2−
アミノエチル〕−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエ
ノ−(3,2−c)ピリジン n=2,R1=3,4−ジメトキシフェニル、R2=CH
3,R3=3,4−ジメトキシ 5−(2−クロロエチル)−4,5,6,7−ヒトラヒ
ドロ−チエノ−(3,2−c)ピリジンの代りに4−
(3,4−ジメトキシフェニル)−5−(2−クロロエ
チル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ−
(3,2−c)ピリジンを用い且つ105℃で操作する
以外は実施例2を反復する。71℃(トットリ法)で溶
融する水に不溶性のクリーム白色粉末を収量203g
(41%)で得、これを分析すると次式:C28H36N2O4S
と良好に一致した。
(3,4−ジメトキシフエネチル)−N−メチル−2−
アミノエチル〕−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエ
ノ−(3,2−c)ピリジン n=2,R1=3,4−ジメトキシフェニル、R2=CH
3,R3=3,4−ジメトキシ 5−(2−クロロエチル)−4,5,6,7−ヒトラヒ
ドロ−チエノ−(3,2−c)ピリジンの代りに4−
(3,4−ジメトキシフェニル)−5−(2−クロロエ
チル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ−
(3,2−c)ピリジンを用い且つ105℃で操作する
以外は実施例2を反復する。71℃(トットリ法)で溶
融する水に不溶性のクリーム白色粉末を収量203g
(41%)で得、これを分析すると次式:C28H36N2O4S
と良好に一致した。
実施例6 4−(3,4−ジメトキシフェニル)−5−〔N−
(2,4,6−トリメトキシフエネチル)−2−アミノ
エチル〕−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ−
(3,2−c)ピリジン n=2,R1=3,4−ジメトキシフェニル、R2=H,
R3=2,4,6−トリメトキシ N−メチル−3,4−ジメトキシフエネチルアミンの代
りに2,4,6−トリメトキシフエネチルアミンを用い
且つ、110℃で操作する以外は実施例5を反復する。
150℃(トットリ法)で溶融する水溶性の淡黄色粉末
を収量240g(47%)で得、これを分析すると次
式:C28H36N2O5S・2HCl・H2Oと完全に一致した。
(2,4,6−トリメトキシフエネチル)−2−アミノ
エチル〕−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ−
(3,2−c)ピリジン n=2,R1=3,4−ジメトキシフェニル、R2=H,
R3=2,4,6−トリメトキシ N−メチル−3,4−ジメトキシフエネチルアミンの代
りに2,4,6−トリメトキシフエネチルアミンを用い
且つ、110℃で操作する以外は実施例5を反復する。
150℃(トットリ法)で溶融する水溶性の淡黄色粉末
を収量240g(47%)で得、これを分析すると次
式:C28H36N2O5S・2HCl・H2Oと完全に一致した。
実施例7 5−〔N−(3,4−ジメトキシフエネチル)−N−メ
チル−3−アミノプロピル〕−4,5,6,7−テトラ
ヒドロ−チエノ−(3,2−c)ピリジン n=3,R1=H,R2=CH3,R3=3,4−ジメトキ
シ 5−(2−クロロエチル)−4,5,6,7−ヒトラヒ
ドロ−チエノ−(3,2−c)ピリジンの代りに5−
(3−クロロプロピル)4,5,6,7−テトラヒドロ
−チエノ−(3,2−c)ピリジンを用い且つ110℃
で操作する以外は実施例2を反復する。分解を伴なって
235℃(トットリ法)で溶融する水溶性の白色結晶質
粉末を収量284g(64%)で得、これを分析すると
次式:C21H30N2O2S・2HClと良好に一致した。
チル−3−アミノプロピル〕−4,5,6,7−テトラ
ヒドロ−チエノ−(3,2−c)ピリジン n=3,R1=H,R2=CH3,R3=3,4−ジメトキ
シ 5−(2−クロロエチル)−4,5,6,7−ヒトラヒ
ドロ−チエノ−(3,2−c)ピリジンの代りに5−
(3−クロロプロピル)4,5,6,7−テトラヒドロ
−チエノ−(3,2−c)ピリジンを用い且つ110℃
で操作する以外は実施例2を反復する。分解を伴なって
235℃(トットリ法)で溶融する水溶性の白色結晶質
粉末を収量284g(64%)で得、これを分析すると
次式:C21H30N2O2S・2HClと良好に一致した。
実施例8 4−(3,4−ジメトキシフェニル)−5−〔N−
(3,4−ジメトキシフエネチル)−3−アミノプロピ
ル〕−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ−(3,
2−c)ピリジン n=3,R1=3,4−ジメトキシフェニル、R2=H,
R3=3,4−ジメトキシ 5−(2−クロロエチル)−4,5,6,7−ヒトラヒ
ドロ−チエノ−(3,2−c)ピリジンの代りに4−
(3,4−ジメトキシフェニル)−5−(3−クロロプ
ロピル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ−
(3,2−c)ピリジンを用い且つ100℃で操作する
以外は実施例1を反復する。192℃(トットリ法)で
溶融する水溶性の白色粉末を収量338g(56%)で
得、これを分析すると次式: C28H36N2O4S・2HCl・2H2Oと良好に一致した。
(3,4−ジメトキシフエネチル)−3−アミノプロピ
ル〕−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ−(3,
2−c)ピリジン n=3,R1=3,4−ジメトキシフェニル、R2=H,
R3=3,4−ジメトキシ 5−(2−クロロエチル)−4,5,6,7−ヒトラヒ
ドロ−チエノ−(3,2−c)ピリジンの代りに4−
(3,4−ジメトキシフェニル)−5−(3−クロロプ
ロピル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ−
(3,2−c)ピリジンを用い且つ100℃で操作する
以外は実施例1を反復する。192℃(トットリ法)で
溶融する水溶性の白色粉末を収量338g(56%)で
得、これを分析すると次式: C28H36N2O4S・2HCl・2H2Oと良好に一致した。
実施例9 4−(3,4−ジメトキシフェニル)−5−〔N−
(3,4−ジメトキシフエネチル)−N−メチル−3−
アミノプロピル〕−4,5,6,7−テトラヒドロ−チ
エノ−(3,2−c)ピリジン n=3,R1=3,4−ジメトキシフェニル、R2=CH
3,R3=3,4−ジメトキシ 3,4−ジメトキシフエネチルアミンの代りにN−メチ
ル−3,4−ジメトキシフエネチルアミンを用いる以外
は実施例8を反復する。135〜140℃(トットリ
法)で溶融する水溶性の白色吸湿性生成物を収量266
g(46%)で得、これを分析すると次式:C29H38N2O
4S・2HClと良好に一致した。
(3,4−ジメトキシフエネチル)−N−メチル−3−
アミノプロピル〕−4,5,6,7−テトラヒドロ−チ
エノ−(3,2−c)ピリジン n=3,R1=3,4−ジメトキシフェニル、R2=CH
3,R3=3,4−ジメトキシ 3,4−ジメトキシフエネチルアミンの代りにN−メチ
ル−3,4−ジメトキシフエネチルアミンを用いる以外
は実施例8を反復する。135〜140℃(トットリ
法)で溶融する水溶性の白色吸湿性生成物を収量266
g(46%)で得、これを分析すると次式:C29H38N2O
4S・2HClと良好に一致した。
実施例10 4−(3,4−ジメトキシフェニル)−5−〔N−
(2,4,6−トリメトキシフエネチル)−N−メチル
−3−アミノプロピル〕−4,5,6,7−テトラヒド
ロ−チエノ−(3,2−c)ピリジン n=3,R1=3,4−ジメトキシフェニル、R2=CH
3,R3=2,4,6−トリメトキシ 3,4−ジメトキシフエネチルアミンの代りにN−メチ
ル−2,4,6−トリメトキシフエネチルアミンを用い
且つ90℃で操作する以外は実施例8を反復する。18
0〜185℃(トットリ法)で溶融する水溶性の白色吸
湿性粉末を収量408g(67%)で得、これを分析す
ると次式: C30H40N2O5S・2HClときわめて良好に一致した。
(2,4,6−トリメトキシフエネチル)−N−メチル
−3−アミノプロピル〕−4,5,6,7−テトラヒド
ロ−チエノ−(3,2−c)ピリジン n=3,R1=3,4−ジメトキシフェニル、R2=CH
3,R3=2,4,6−トリメトキシ 3,4−ジメトキシフエネチルアミンの代りにN−メチ
ル−2,4,6−トリメトキシフエネチルアミンを用い
且つ90℃で操作する以外は実施例8を反復する。18
0〜185℃(トットリ法)で溶融する水溶性の白色吸
湿性粉末を収量408g(67%)で得、これを分析す
ると次式: C30H40N2O5S・2HClときわめて良好に一致した。
実施例11 4−(3,4−ジメトキシフェニル)−5−〔N−
(2,4,6−トリメトキシフエネチル)−2−アミノ
プロピル〕−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ−
(3,2−c)ピリジン n=3,R1=3,4−ジメトキシフェニル、R2=H,
R3=2,4,6−トリメトキシ N−メチル−3,4−ジメトキシフェニルアミンの代り
に2,4,6−トリメトキシフエネチルアミンを用い且
つ110℃で操作する以外は実施例10を反復する。1
80℃(トットリ法)で溶融する水溶性の白色粉末を収
量273g(52%)で得、これを分析すると次式: C29H38N2O5S・2HCl・H2Oと完全に一致した。
(2,4,6−トリメトキシフエネチル)−2−アミノ
プロピル〕−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ−
(3,2−c)ピリジン n=3,R1=3,4−ジメトキシフェニル、R2=H,
R3=2,4,6−トリメトキシ N−メチル−3,4−ジメトキシフェニルアミンの代り
に2,4,6−トリメトキシフエネチルアミンを用い且
つ110℃で操作する以外は実施例10を反復する。1
80℃(トットリ法)で溶融する水溶性の白色粉末を収
量273g(52%)で得、これを分析すると次式: C29H38N2O5S・2HCl・H2Oと完全に一致した。
実施例12 4−(3,4−ジメトキシフェニル)−5−{N−
(3,4−ジメトキシフエネチル)−N−〔4−(3,
4−ジメトキシフェニル)−4−シアノ−5−メチルヘ
キシル〕−3−アミノ−プロピル}−4,5,6,7−
テトラヒドロ−チエノ−(3,2−c)ピリジン n=3,R1=3,4−ジメトキシフェニル、R3=3,
4−ジメトキシ,R2=4−(3,4−ジメトキシフェ
ニル)−4−シアノ−5−メチルヘキシル 3,4−ジメトキシフエネチルアミンの代りにN−〔4
−(3,4−ジメトキシフェニル)−4−シアノ−5−
メチルヘキシル〕−3,4−ジメトキシフエネチルアミ
ンを用い且つ92℃で操作する以外は実施例8を反復す
る。148℃〜149℃(トットリ法)で溶融する水不
溶性でジメチルスルホキシドに可溶性の白色吸湿性粉末
を収量545g(66%)で得、これを分析すると次
式:C44H57N3O6S・2HClときわめて良好に一致した。
(3,4−ジメトキシフエネチル)−N−〔4−(3,
4−ジメトキシフェニル)−4−シアノ−5−メチルヘ
キシル〕−3−アミノ−プロピル}−4,5,6,7−
テトラヒドロ−チエノ−(3,2−c)ピリジン n=3,R1=3,4−ジメトキシフェニル、R3=3,
4−ジメトキシ,R2=4−(3,4−ジメトキシフェ
ニル)−4−シアノ−5−メチルヘキシル 3,4−ジメトキシフエネチルアミンの代りにN−〔4
−(3,4−ジメトキシフェニル)−4−シアノ−5−
メチルヘキシル〕−3,4−ジメトキシフエネチルアミ
ンを用い且つ92℃で操作する以外は実施例8を反復す
る。148℃〜149℃(トットリ法)で溶融する水不
溶性でジメチルスルホキシドに可溶性の白色吸湿性粉末
を収量545g(66%)で得、これを分析すると次
式:C44H57N3O6S・2HClときわめて良好に一致した。
実施例13 5−〔N−(3,4−ジメトキシフエネチル)−N−メ
チル−4−アミノブチル〕−4,5,6,7−テトラヒ
ドロ−チエノ−(3,2−c)ピリジン n=4,R1=H,R2=CH3,R3=3,4−ジメトキ
シ 5−(2−クロロエチル)−4,5,6,7−テトラヒ
ドロチエノ−(3,2−c)ピリジンの代りに5−(4
−クロロブチル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエ
ノ−(3,2−c)ピリジンを用い且つ100℃で操作
する以外は実施例2を反復する。187℃(トットリ
法)で溶融する水溶性の白色結晶質粉末を収量192g
(42%)で得、これを分析すると次式: C22H32N2O2S・2HClと良好に一致した。
チル−4−アミノブチル〕−4,5,6,7−テトラヒ
ドロ−チエノ−(3,2−c)ピリジン n=4,R1=H,R2=CH3,R3=3,4−ジメトキ
シ 5−(2−クロロエチル)−4,5,6,7−テトラヒ
ドロチエノ−(3,2−c)ピリジンの代りに5−(4
−クロロブチル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエ
ノ−(3,2−c)ピリジンを用い且つ100℃で操作
する以外は実施例2を反復する。187℃(トットリ
法)で溶融する水溶性の白色結晶質粉末を収量192g
(42%)で得、これを分析すると次式: C22H32N2O2S・2HClと良好に一致した。
実施例14 4−(3,4−ジメトキシフェニル)−5−〔N−
(3,4−ジメトキシフエネチル)−N−メチル−4−
アミノブチル〕−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエ
ノ−(3,2−c)ピリジン n=4,R1=3,4−ジメトキシフェニル,R2=CH
3,R3=3,4−ジメトキシ 5−(2−クロロエチル)−4,5,6,7−テトラヒ
ドロチエノ−(3,2−c)ピリジンの代りに4−
(3,4−ジメトキシフェニル)−5−(4−クロロブ
チル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ−(3,
2−c)ピリジンを用い且つ125℃で操作する以外は
実施例2を反復する。173℃(トットリ法)で溶融す
る水溶性の白色結晶質粉末を収量304g(58%)で
得、これを分析すると次式: C30H40N2O4S・2HClときわめて良好に一致した。
(3,4−ジメトキシフエネチル)−N−メチル−4−
アミノブチル〕−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエ
ノ−(3,2−c)ピリジン n=4,R1=3,4−ジメトキシフェニル,R2=CH
3,R3=3,4−ジメトキシ 5−(2−クロロエチル)−4,5,6,7−テトラヒ
ドロチエノ−(3,2−c)ピリジンの代りに4−
(3,4−ジメトキシフェニル)−5−(4−クロロブ
チル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ−(3,
2−c)ピリジンを用い且つ125℃で操作する以外は
実施例2を反復する。173℃(トットリ法)で溶融す
る水溶性の白色結晶質粉末を収量304g(58%)で
得、これを分析すると次式: C30H40N2O4S・2HClときわめて良好に一致した。
実施例15 5−{N−(2,4,6−トリメトキシフエネチル)−
N−〔4−(3,4−ジメトキシフェニル)−4−シア
ノ−5−メチルヘキシル〕}−4,5,6,7−テトラ
ヒドロ−チエノ−(3,2−c)ピリジン n=5,R1=H,R3=2,4,6−トリメトキシ R2=4−(3,4−ジメトキシフェニル)−4−シア
ノ−5−メチルヘキシル 5−(2−クロロエチル)−4,5,6,7−テトラヒ
ドロチエノ−(3,2−c)ピリジンの代りに5−(5
−クロロペンチル)−4,5,6,7−テトラヒドロチ
エノ−(3,2−c)ピリジンを用い且つ130℃で操
作する以外は実施例4を反復する。204〜207℃
(トットリ法)で溶融するわずかに水溶性の白色結晶質
粉末を収量386g(54%)で得、これを分析すると
次式C39H55N3O5S・2HClときわめて良好に一致した。
N−〔4−(3,4−ジメトキシフェニル)−4−シア
ノ−5−メチルヘキシル〕}−4,5,6,7−テトラ
ヒドロ−チエノ−(3,2−c)ピリジン n=5,R1=H,R3=2,4,6−トリメトキシ R2=4−(3,4−ジメトキシフェニル)−4−シア
ノ−5−メチルヘキシル 5−(2−クロロエチル)−4,5,6,7−テトラヒ
ドロチエノ−(3,2−c)ピリジンの代りに5−(5
−クロロペンチル)−4,5,6,7−テトラヒドロチ
エノ−(3,2−c)ピリジンを用い且つ130℃で操
作する以外は実施例4を反復する。204〜207℃
(トットリ法)で溶融するわずかに水溶性の白色結晶質
粉末を収量386g(54%)で得、これを分析すると
次式C39H55N3O5S・2HClときわめて良好に一致した。
実施例16 4−(3,4−ジメトキシフェニル)−5−〔N−
(3,4−ジメトキシフエネチル)−N−メチル−5−
アミノペンチル〕−4,5,6,7−テトラヒドロチエ
ノ−(3,2−c)ピリジン n=5,R1=3,4−ジメトキシフェニル,R2=CH
3,R3=3,4−ジメトキシ 4−(3,4−ジメトキシフェニル)−5−(4−クロ
ロブチル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ−
(3,2−c)ピリジンを用い且つ120℃で操作する
以外は実施例14を反復する。159〜163℃(トッ
トリ法)で溶融する水溶性の白色粉末を収量264g
(49%)で得、これを分析すると次式:C31H442N2O4
Sと良好に一致した。
(3,4−ジメトキシフエネチル)−N−メチル−5−
アミノペンチル〕−4,5,6,7−テトラヒドロチエ
ノ−(3,2−c)ピリジン n=5,R1=3,4−ジメトキシフェニル,R2=CH
3,R3=3,4−ジメトキシ 4−(3,4−ジメトキシフェニル)−5−(4−クロ
ロブチル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ−
(3,2−c)ピリジンを用い且つ120℃で操作する
以外は実施例14を反復する。159〜163℃(トッ
トリ法)で溶融する水溶性の白色粉末を収量264g
(49%)で得、これを分析すると次式:C31H442N2O4
Sと良好に一致した。
実施例17 4−(3,4−ジメトキシフェニル)−5−〔N−
(2,4,6−トリメトキシフエネチル)−N−メチル
−5−アミノペンチル〕−4,5,6,7−テトラヒド
ロ−チエノ−(3,2−c)ピリジン n=5,R1=3,4−ジメトキシフェニル,R2=CH
3,R3=2,4,6−トリメトキシ N−メチル−3,4−ジメトキシフエネチルアミンの代
りにN−メチル−2,4,6−トリメトキシフエネチル
アミンを用い且つ120℃で操作する以外は実施例16
を反復する。193〜197℃(トットリ法)で溶融す
る水溶性の白色吸湿性結晶質粉末を収量318g(56
%)で得、これを分析すると次式:C32H44N2O5S・2HCl
ときわめて良好に一致した。
(2,4,6−トリメトキシフエネチル)−N−メチル
−5−アミノペンチル〕−4,5,6,7−テトラヒド
ロ−チエノ−(3,2−c)ピリジン n=5,R1=3,4−ジメトキシフェニル,R2=CH
3,R3=2,4,6−トリメトキシ N−メチル−3,4−ジメトキシフエネチルアミンの代
りにN−メチル−2,4,6−トリメトキシフエネチル
アミンを用い且つ120℃で操作する以外は実施例16
を反復する。193〜197℃(トットリ法)で溶融す
る水溶性の白色吸湿性結晶質粉末を収量318g(56
%)で得、これを分析すると次式:C32H44N2O5S・2HCl
ときわめて良好に一致した。
毒 性 本発明の化合物の毒性を経口投与及び腹腔内投与により
測定した。本発明の化合物の何れも750mg/kg(経口)
より劣る又は160mg/kg(腹腔内)より劣るLD50を呈
さなかった。
測定した。本発明の化合物の何れも750mg/kg(経口)
より劣る又は160mg/kg(腹腔内)より劣るLD50を呈
さなかった。
薬理学 本発明の化合物の有用性を次の薬理試験により明示す
る。
る。
1.ラットの頸動脈における抗血栓活性 雌のCDスプラーグ−ダウレ−(Sprague-Dawley)ラッ
ト(体重190〜235g)をウレタン(0.9%の塩
水に溶かした25%溶液の5ml/kg腹腔内)で麻酔す
る。左の頸動脈を大体2cmの長さで暴露し、0.5cm離し
て置いた保護済み不銹鋼電極上に配置する。動脈の表面
温度を記録するサーミスターを電極末端から1cm離れた
動脈の回りに配置し:サーミスターを記録器に接続す
る。
ト(体重190〜235g)をウレタン(0.9%の塩
水に溶かした25%溶液の5ml/kg腹腔内)で麻酔す
る。左の頸動脈を大体2cmの長さで暴露し、0.5cm離し
て置いた保護済み不銹鋼電極上に配置する。動脈の表面
温度を記録するサーミスターを電極末端から1cm離れた
動脈の回りに配置し:サーミスターを記録器に接続す
る。
一定の電流単位に結合した刺激体を用いて1.5mAの電流
を動脈電極に通電する。電気的刺激を開始してから動脈
の表面温度の急速で顕著な下降までの時間を血栓形成に
対する時間と考える。適当な場合には、記録を電気的な
刺激を行なってから45分後まで接続させる。
を動脈電極に通電する。電気的刺激を開始してから動脈
の表面温度の急速で顕著な下降までの時間を血栓形成に
対する時間と考える。適当な場合には、記録を電気的な
刺激を行なってから45分後まで接続させる。
各々10匹のラットよりなる複数群は、麻酔を導入する
50分前に供試化合物(50mg/kg、経口)、100mg
/kgの対照化合物;アセチルサリチル酸又はチクロピジ
ン又は10ml/kgの投与量での賦形薬(経口)を受容す
る。
50分前に供試化合物(50mg/kg、経口)、100mg
/kgの対照化合物;アセチルサリチル酸又はチクロピジ
ン又は10ml/kgの投与量での賦形薬(経口)を受容す
る。
この試験では、実施例1〜17の化合物を用いる。これ
らの化合物は血栓の形成に対して時間の有意な増大(2
4〜87%)を生起した。結果を以下の表I,第2欄に
示す。
らの化合物は血栓の形成に対して時間の有意な増大(2
4〜87%)を生起した。結果を以下の表I,第2欄に
示す。
2.麻酔した犬について心臓血管の血液動力学の作用 この血液動力学的作用は実施例1〜17の化合物を投
与した際に該化合物が血液動力学的パラメーター即ち血
圧(収縮期及び拡張期)、心搏、冠動脈流、椎骨流及び
大腿流の数値に如何なる作用を及ぼすかを試験するもの
である。
与した際に該化合物が血液動力学的パラメーター即ち血
圧(収縮期及び拡張期)、心搏、冠動脈流、椎骨流及び
大腿流の数値に如何なる作用を及ぼすかを試験するもの
である。
この実験に関して、用いた試験法はA.BerdeauxらのJ.Ph
armacol,11巻、4号、39〜409頁(1980)に
記載された方法である。
armacol,11巻、4号、39〜409頁(1980)に
記載された方法である。
体重20〜25kgを有し且つ35mg/kgの投与量のネムブター
ル(Nembutal)で静脈内麻酔した犬を、5mg/kg/時の投
与量のネムブタール注輸により維持した。
ル(Nembutal)で静脈内麻酔した犬を、5mg/kg/時の投
与量のネムブタール注輸により維持した。
ナルコ(Narco)フィジオグラフにより、収縮期及び拡張
期の血圧、心搏、冠動脈流、椎骨流及び大腿流を記録し
た。供試化合物は、2.5mg/kgの投与量で静脈内投与さ
れた。各々の化合物について、6匹の犬よりなる一群を
用い、測定は注射直前に時間零(対照用)で次いで注射
時に及びその後、1分後、2分後、5分後、10分後、15
分後及び30分後に行われた。血液動力学的パラメーター
の数値測定は注射してから2分後に行なった。
期の血圧、心搏、冠動脈流、椎骨流及び大腿流を記録し
た。供試化合物は、2.5mg/kgの投与量で静脈内投与さ
れた。各々の化合物について、6匹の犬よりなる一群を
用い、測定は注射直前に時間零(対照用)で次いで注射
時に及びその後、1分後、2分後、5分後、10分後、15
分後及び30分後に行われた。血液動力学的パラメーター
の数値測定は注射してから2分後に行なった。
血圧はmmHgで表わし、心搏は鼓動/分で表わし、血液流
はml/分で表わす。結果を以下の表Iの第3欄〜第8欄
に示す。
はml/分で表わす。結果を以下の表Iの第3欄〜第8欄
に示す。
血圧(収縮期):10.5〜50.0%の減少 血圧(拡張期):22〜52%の減少 心搏 :0〜14%の減少 冠動脈流 :60〜215%の増大 椎骨流 :135〜285%の増大 大腿流 :37〜94%の増大 3.カルシウムの拮抗活性 用いた方法はKClにより誘起したラビット大動脈細片の
弛緩を測定することに在る。
弛緩を測定することに在る。
体重2〜2.5kgの雄のラビットを屠殺し、大動脈を取
出し、幅3〜4mm、長さ12〜16mmの螺旋形細片に切断し
た。この細片を、クレブス ヘンセレイト(Krebs Hense
leit)液を充填した容量20mlの容器中に懸垂させ、該容
器ではカルボゲン(carbogen)(0295%及びCO25%)を
わずかに泡出する。
出し、幅3〜4mm、長さ12〜16mmの螺旋形細片に切断し
た。この細片を、クレブス ヘンセレイト(Krebs Hense
leit)液を充填した容量20mlの容器中に懸垂させ、該容
器ではカルボゲン(carbogen)(0295%及びCO25%)を
わずかに泡出する。
細片の自由端部を2gの張力下にナルコ(NARCO)等積筋
収縮図記録器に接続する。
収縮図記録器に接続する。
細片を1時間放置させ、しかる後に60mMのKClを容器に
添加して該細片の持続性収縮を生起させ;最大の作用は
約9分後に見られる。供試化合物を特異投与量で該容器
に添加し、対応の弛緩を30分後及び120分後に測定し
た。種々の化合物についての対応のID50投与量(モル
数)を以下の表示IIに示す。
添加して該細片の持続性収縮を生起させ;最大の作用は
約9分後に見られる。供試化合物を特異投与量で該容器
に添加し、対応の弛緩を30分後及び120分後に測定し
た。種々の化合物についての対応のID50投与量(モル
数)を以下の表示IIに示す。
本発明の化合物は約10-6Mの投与量で作用を示した。こ
の活性はベラパミルの活性よりも余り都合良くはない
が、この補助作用は前記の試験で明示される主たる作用
に対して補完的である。
の活性はベラパミルの活性よりも余り都合良くはない
が、この補助作用は前記の試験で明示される主たる作用
に対して補完的である。
使用形態−薬量学 人間の治療には、単量投薬は適当な希釈剤又は担体と組
合せて0.1〜0.25gの有効成分を含有する。静脈内投与
には、0.1gの選択した誘導体を含有するアンプルを用
い、毎日の薬量は1〜3本のアンプルである。経口投与
には、例えば錠剤、ゼラチンカプセルは0.25g含有し、
毎日の薬量は1〜4個の投薬単位である。
合せて0.1〜0.25gの有効成分を含有する。静脈内投与
には、0.1gの選択した誘導体を含有するアンプルを用
い、毎日の薬量は1〜3本のアンプルである。経口投与
には、例えば錠剤、ゼラチンカプセルは0.25g含有し、
毎日の薬量は1〜4個の投薬単位である。
Claims (4)
- 【請求項1】次式(I): (式中nは2〜5の整数であり、R1は水素原子又は
3,4−ジメトキシフェニル基を表わし、R2は水素原
子、4個以下の炭素原子を有するアルキル基又は4−シ
アノ−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−5−メチ
ルヘキシル基を表わし、R3は2個又は3個のメトキシ
基を表わす)の5−(ω−フェネチルアミノ−アルキ
ル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ−(3,
2−c)−ピリジン誘導体及びこれの製薬上許容し得る
塩。 - 【請求項2】次式(II): (式中n及びR1は後記の如くである)の5−(ω−ク
ロロアルキル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエ
ノ−(3,2−c)ピリジンを90〜130℃で窒素の循環
下に次式(III): (式中R2及びR3は後記の如くである)のフェネチルア
ミン誘導体と縮合させることから成る次式(I): (式中nは2〜5の整数であり、R1は水素原子又は
3,4−ジメトキシフェニル基を表わし、R2は水素原
子、4個以下の炭素原子を有するアルキル基又は4−シ
アノ−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−5−メチ
ルヘキシル基を表わし、R3は2個又は3個のメトキシ
基を表わす)の5−(ω−フェネチルアミノ−アルキ
ル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ−(3,
2−c)−ピリジン誘導体の製造法。 - 【請求項3】医療上許容し得る希釈剤又は担体と混合し
て有効成分として次式(I): (式中nは2〜5の整数であり、R1は水素原子又は
3,4−ジメトキシフェニル基を表わし、R2は水素原
子、4個以下の炭素原子を有するアルキル基又は4−
(3,4−ジメトキシフェニル)−5−メチルヘキシル
基を表わし、R3は2個又は3個のメトキシ基を表わ
す)の5−(ω−フェネチルアミノ−アルキル)−4,
5,6,7−テトラヒドロ−チエノ−(3,2−c)−
ピリジン誘導体を含んでなる、抗血栓剤組成物。 - 【請求項4】医療上許容し得る希釈剤又は担体と混合し
て有効成分として次式(I): (式中nは2〜5の整数であり、R1は水素原子又は
3,4−ジメトキシフェニル基を表わし、R2は水素原
子、4個以下の炭素原子を有するアルキル基又は4−
(3,4−ジメトキシフェニル)−5−メチルヘキシル
基を表わし、R3は2個又は3個のメトキシ基を表わ
す)の5−(ω−フェネチルアミノ−アルキル)−4,
5,6,7−テトラヒドロ−チエノ−(3,2−c)−
ピリジン誘導体を含んでなる、カルシウム拮抗剤組成
物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB848429087A GB8429087D0 (en) | 1984-11-16 | 1984-11-16 | Thienopyridine derivatives |
GB8429087 | 1984-11-16 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
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JPS61122288A JPS61122288A (ja) | 1986-06-10 |
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