JPS61122288A - チエノピリジン誘導体、その製造法及びそれを含有する医薬組成物 - Google Patents
チエノピリジン誘導体、その製造法及びそれを含有する医薬組成物Info
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- JPS61122288A JPS61122288A JP60255184A JP25518485A JPS61122288A JP S61122288 A JPS61122288 A JP S61122288A JP 60255184 A JP60255184 A JP 60255184A JP 25518485 A JP25518485 A JP 25518485A JP S61122288 A JPS61122288 A JP S61122288A
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
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- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はチェノピリシン誘導体、その製造法及びそれを
含有する医薬組成物に関する。
含有する医薬組成物に関する。
本発明くよると、次式（Ｉ）：
（式中ｎは２〜５の整数であシ、Ｒ１は水素原子又は３
．４−ジメトキシフェニル基を表わし、Ｒ２は水素原子
、４個以下の炭素原子を有するアルキル基又は４−シア
ノ−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−メチル
ヘキシル基ヲ表ゎ（、、Ｒ５は２個又ｒｉ３個のメトキ
シ基を表わす）の５−（ω−フェネチルアミノ−アルキ
ル）−４，５，６゜７−チトラヒドローチエノー（３，
２−Ｃ）−ビリノン誘導体及びこれの製薬上許容し得る
塩が提供される。
．４−ジメトキシフェニル基を表わし、Ｒ２は水素原子
、４個以下の炭素原子を有するアルキル基又は４−シア
ノ−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−メチル
ヘキシル基ヲ表ゎ（、、Ｒ５は２個又ｒｉ３個のメトキ
シ基を表わす）の５−（ω−フェネチルアミノ−アルキ
ル）−４，５，６゜７−チトラヒドローチエノー（３，
２−Ｃ）−ビリノン誘導体及びこれの製薬上許容し得る
塩が提供される。
これらの化合物は補完的なカルシウム拮抗活性を有する
抗血栓剤として特に有用である。
抗血栓剤として特に有用である。
本発明はまた次式（「）：
Ｒ噌
（式中ｎ及びＲ１は後記の如くである）の５−（ω−ク
ロロアルキル）−４，５，６，７−チトラヒドローチエ
ノー（３，２−ａ）ピリシンを９０〜１３０°Ｃで窒素
の循環下に次式（＋（Ｔ） ：（式中Ｒ２及びＲ５は後
記の如くである）のフェネチルアミン誘導体と縮合させ
ることから成る次式（Ｉ）： （式中ｎは２〜５の整数であり、Ｒ１は水素原子又は３
，４−ジメトキシフェニル基を表わし、Ｒ２は水素原子
、４個以下の炭素原子を有するアルキル基又は４−シア
ノ−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−メチル
へ中シル基ヲｆｉワｔ、、Ｒ５・は２個又は３個のメト
キシ基を表わす）の５−（ω−７エネチルアミノーアル
キル）−４，５，６゜７−チトラヒドローチエノー（３
，２−ｃ）−ピリノン誘導体の製造法も提供される。
ロロアルキル）−４，５，６，７−チトラヒドローチエ
ノー（３，２−ａ）ピリシンを９０〜１３０°Ｃで窒素
の循環下に次式（＋（Ｔ） ：（式中Ｒ２及びＲ５は後
記の如くである）のフェネチルアミン誘導体と縮合させ
ることから成る次式（Ｉ）： （式中ｎは２〜５の整数であり、Ｒ１は水素原子又は３
，４−ジメトキシフェニル基を表わし、Ｒ２は水素原子
、４個以下の炭素原子を有するアルキル基又は４−シア
ノ−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−メチル
へ中シル基ヲｆｉワｔ、、Ｒ５・は２個又は３個のメト
キシ基を表わす）の５−（ω−７エネチルアミノーアル
キル）−４，５，６゜７−チトラヒドローチエノー（３
，２−ｃ）−ピリノン誘導体の製造法も提供される。
前記式（■）の原料化合物は対応の５−非置換チェノピ
リジンをω−りｅ！ロアルキル！ａマイトと縮合させる
ことにより得られる。前記式（ｉｌｌ）の原料化合物は
喝 が水素原ギを表わさない時はＲ２Ｃ１を対応のフェ
ネチルアミンと縮合させることに１９得られる。
リジンをω−りｅ！ロアルキル！ａマイトと縮合させる
ことにより得られる。前記式（ｉｌｌ）の原料化合物は
喝 が水素原ギを表わさない時はＲ２Ｃ１を対応のフェ
ネチルアミンと縮合させることに１９得られる。
本発明は更に医療上許容し得る希釈剤又は担体と混合し
て有効成分として次式（■）：（式中ｎは２〜５の整数
であり、Ｒ１は水素原子又は３．４−ジメトキシフェニ
ル基な表わＬ、Ｒ２は水素原子、４個以下の炭素原子を
有するアルキル基又は４−シアノ−４−（３，４−ジメ
トキシフェニル）−５−メチルヘキシル基ｆｔＲｂ Ｌ
、Ｒ３は２個又は３個のメトキシ基を表わす）の５−（
・１ ω−フェネチルアミノ−アルキル）−４，５，６
゜７−チトラヒドローチエノー（３，２−ｃ）−ピ゛リ
ソン誘導体又はこれの製薬上許容し得る塩を含んでなる
医薬組成物をも提供する。
て有効成分として次式（■）：（式中ｎは２〜５の整数
であり、Ｒ１は水素原子又は３．４−ジメトキシフェニ
ル基な表わＬ、Ｒ２は水素原子、４個以下の炭素原子を
有するアルキル基又は４−シアノ−４−（３，４−ジメ
トキシフェニル）−５−メチルヘキシル基ｆｔＲｂ Ｌ
、Ｒ３は２個又は３個のメトキシ基を表わす）の５−（
・１ ω−フェネチルアミノ−アルキル）−４，５，６
゜７−チトラヒドローチエノー（３，２−ｃ）−ピ゛リ
ソン誘導体又はこれの製薬上許容し得る塩を含んでなる
医薬組成物をも提供する。
本発明を次の実施例にエリ説明する＠
実施例１
ｎ ” ２ 、 Ｒ１＝ Ｒ２＝ Ｈ−、Ｒ５＝ ３
． ４−ジメトキシ油浴と攪拌手段とを備えしかも窒素
の循環下にある２ｔの反応器に、２０１．５９ （１モ
ル）の５−（２−りＱＣＩエチＡ／）−４，５＋ ６
＋ ７−チトラヒドローチエノー（３，２−ｃ）ピリ
シンを七＼ぎ、しかも１８１ｇ（１モル）の３．４−ジ
メトキシフェネチルアミンを攪拌下に徐々に七＼ぐ。
． ４−ジメトキシ油浴と攪拌手段とを備えしかも窒素
の循環下にある２ｔの反応器に、２０１．５９ （１モ
ル）の５−（２−りＱＣＩエチＡ／）−４，５＋ ６
＋ ７−チトラヒドローチエノー（３，２−ｃ）ピリ
シンを七＼ぎ、しかも１８１ｇ（１モル）の３．４−ジ
メトキシフェネチルアミンを攪拌下に徐々に七＼ぐ。
反応混合物を攪拌下に２時間＋１０’Ｃに加温する。
得られた油状混合物を約７０〜ｇｏ’ｃに冷却し次いで
氷水にそ＼ぎ、分離し、洗浄し、ジエチルエーテルで抽
出し、乾燥後に、残渣を石油エーテルとイソｆｅＩピル
エーテルとの混合物（ｓ ｏ／ｓ 。
氷水にそ＼ぎ、分離し、洗浄し、ジエチルエーテルで抽
出し、乾燥後に、残渣を石油エーテルとイソｆｅＩピル
エーテルとの混合物（ｓ ｏ／ｓ 。
容量）に溶解させ、シリカダルカラムに通送する。
溶離はアセトンで行なう。所望の化合物を含有すルフラ
クションを蒸発乾固させ、ジエチルエーテルで処理し最
後にアセトンで処理する。分解を伴なって２６０°Ｃ（
トラ） ＩＪ法）で溶融する水溶性の白色結晶粉末を収
１１６３．Ｆ（４７’＊）で得、これを分析し、核磁気
共鳴（ＮＭＲ） により次式Ｃ１９Ｈ２６Ｎ２０２Ｓ
と良好に一致した。
クションを蒸発乾固させ、ジエチルエーテルで処理し最
後にアセトンで処理する。分解を伴なって２６０°Ｃ（
トラ） ＩＪ法）で溶融する水溶性の白色結晶粉末を収
１１６３．Ｆ（４７’＊）で得、これを分析し、核磁気
共鳴（ＮＭＲ） により次式Ｃ１９Ｈ２６Ｎ２０２Ｓ
と良好に一致した。
実施例２
ｎ ＝２． Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝ＣＨ３，Ｒｓ＝ ３．
４−ジメトキシ３．４−ジメトキシフェネチルアミンの
代りにＮ−メチル−３，４−ジメトキシ７エネチルアミ
ンを用い且つ９５°Ｃで操作する以外は実施例１を反復
する０２００〜２０６°Ｃ（）ットリ法）で溶融する吸
湿性で水溶性の白色結晶粉末を収量２３３ｇ（ｓ４％）
で得、これを分析すると次式：Ｃ２ｏＨ２８Ｎ２０２Ｓ
・２ＨＣＩ と良好に一致した。
４−ジメトキシ３．４−ジメトキシフェネチルアミンの
代りにＮ−メチル−３，４−ジメトキシ７エネチルアミ
ンを用い且つ９５°Ｃで操作する以外は実施例１を反復
する０２００〜２０６°Ｃ（）ットリ法）で溶融する吸
湿性で水溶性の白色結晶粉末を収量２３３ｇ（ｓ４％）
で得、これを分析すると次式：Ｃ２ｏＨ２８Ｎ２０２Ｓ
・２ＨＣＩ と良好に一致した。
実施例３
６．７−チトラヒドａ−チェノ−（３，２−ｃ）ｎ＝２
． Ｒ，、＝ｌ（、Ｒ２＝ＣＨ，Ｒ３＝２．４．６−
）ジメトキシ３．４−ジメトキシフェネチルアミンの代
りにＮ−メチル−２，４，６−１−ジメトキシフェネチ
ルアミンを用い且つ１００°Ｃで操作する以外は実施例
１を反復する。１９２〜１９４°Ｃ（）ットリ法）で溶
融する水溶性で白色吸湿性結晶質生成物を収量２３５．
！１ｌ（５１％）で得、これを分析すると次式：Ｃ２，
Ｈ３ｏＮ２０３Ｓ・２ＨＣｌ と良好に一致した。
． Ｒ，、＝ｌ（、Ｒ２＝ＣＨ，Ｒ３＝２．４．６−
）ジメトキシ３．４−ジメトキシフェネチルアミンの代
りにＮ−メチル−２，４，６−１−ジメトキシフェネチ
ルアミンを用い且つ１００°Ｃで操作する以外は実施例
１を反復する。１９２〜１９４°Ｃ（）ットリ法）で溶
融する水溶性で白色吸湿性結晶質生成物を収量２３５．
！１ｌ（５１％）で得、これを分析すると次式：Ｃ２，
Ｈ３ｏＮ２０３Ｓ・２ＨＣｌ と良好に一致した。
実施例４
ル）−Ｎ−（４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４
−シアノ−５−メチルヘキシル〕−２−アミノエチル）
−４゜５．６．７−チトラヒドローチエノー（３，２−
ｃ）ピリシン ｎ＝＝２ 、Ｒ１＝ｄ −Ｒ３”２． ４．６− トリ
メトキシＲ２＝４ （３，ａ−ジメトキシフェニル）
−４−シアノ−５−メチルヘキシル ３．４−ジメトキシフェネチルアミンの代りにＮ−Ｃ４
−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−シアノ−５−
メチルヘキシル）−２，４，６−ドリメトキシフエネチ
ルアミンを用い且つ９０°Ｃで操作する以外は実施例１
を反復する０ １６６〜１７０°Ｃ（ドツトＵ法）で溶
融する水溶性の白色） 粉末を収量２６８ｇ（３８
％）で得、これを分析すると次式：Ｃ３６Ｈ４，Ｎ３０
５・２ＨＣｔときわめて良好に一致した。
−シアノ−５−メチルヘキシル〕−２−アミノエチル）
−４゜５．６．７−チトラヒドローチエノー（３，２−
ｃ）ピリシン ｎ＝＝２ 、Ｒ１＝ｄ −Ｒ３”２． ４．６− トリ
メトキシＲ２＝４ （３，ａ−ジメトキシフェニル）
−４−シアノ−５−メチルヘキシル ３．４−ジメトキシフェネチルアミンの代りにＮ−Ｃ４
−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−シアノ−５−
メチルヘキシル）−２，４，６−ドリメトキシフエネチ
ルアミンを用い且つ９０°Ｃで操作する以外は実施例１
を反復する０ １６６〜１７０°Ｃ（ドツトＵ法）で溶
融する水溶性の白色） 粉末を収量２６８ｇ（３８
％）で得、これを分析すると次式：Ｃ３６Ｈ４，Ｎ３０
５・２ＨＣｔときわめて良好に一致した。
実施例５
ｎ＝２ 、 Ｒ１＝ ３． ４−ジメトキシ７−”二／
ｌ／、 Ｒ２＝ＣＨ５・Ｒ５＝３．４−ジメトキシ ５−（２−クロロエチル）−４，５，６，７−チトラヒ
ドローチエノー（３，２−（りピリシンの代すに４−（
３，４−ジメトキシフェニル）−５−（２−りｅｌｃ１
エチＡ／）−４，５，６，７−チトラヒドローチエノー
（３，２−Ｃ）ピリジンを用い且つ１０５°Ｃで操作す
る以外は実施例２を反復する。７１’Ｃ（）ツ） ＩＪ
法）で溶融する水に不溶性のクリーム白色粉末を収量２
０３ｇ（４１％）で得、これを分析すると次式：Ｃ２８
Ｈ３６Ｎ２０４Ｓと良好に一致した。
ｌ／、 Ｒ２＝ＣＨ５・Ｒ５＝３．４−ジメトキシ ５−（２−クロロエチル）−４，５，６，７−チトラヒ
ドローチエノー（３，２−（りピリシンの代すに４−（
３，４−ジメトキシフェニル）−５−（２−りｅｌｃ１
エチＡ／）−４，５，６，７−チトラヒドローチエノー
（３，２−Ｃ）ピリジンを用い且つ１０５°Ｃで操作す
る以外は実施例２を反復する。７１’Ｃ（）ツ） ＩＪ
法）で溶融する水に不溶性のクリーム白色粉末を収量２
０３ｇ（４１％）で得、これを分析すると次式：Ｃ２８
Ｈ３６Ｎ２０４Ｓと良好に一致した。
実施例６
０−チェノ−（３，２−Ｃ）ビリシン
ｎ＝２．馬＝３，４−ジメトキシフｘニル、 Ｒ２＝Ｈ
、Ｒ５＝２．４．６−）ジメトキシ Ｎ−メチル−３，４−ジメトキシフェネチルアミンの代
りに２．４．６−）ジメトキシフェネチルアミンを用い
且つ、１１０°Ｃで操作する以外は実・流側５を反復す
る。１５０℃（トラ） ＩＪ法）で溶融する水溶性の淡
黄色粉末を収量２４０９ （４７チ）で得、これを分析
すると次式：Ｃ２８Ｈ３６Ｎ２０５Ｓ・２ＨＣ１−Ｒ２
０と完全に一致した。
、Ｒ５＝２．４．６−）ジメトキシ Ｎ−メチル−３，４−ジメトキシフェネチルアミンの代
りに２．４．６−）ジメトキシフェネチルアミンを用い
且つ、１１０°Ｃで操作する以外は実・流側５を反復す
る。１５０℃（トラ） ＩＪ法）で溶融する水溶性の淡
黄色粉末を収量２４０９ （４７チ）で得、これを分析
すると次式：Ｃ２８Ｈ３６Ｎ２０５Ｓ・２ＨＣ１−Ｒ２
０と完全に一致した。
実施例７
Ｎ−メチル−３−アミノグロピル）−４，５，６゜７−
チトラヒドローチエノー（３，２−ｅ）ピリｎ＝３．
Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝ＣＨ３，Ｒ３＝３． ４−ジメト
キシ５−（２−クロロエチル）−４，５，６，７−チト
ラヒドａ−チェノ−（３，２−ｃ）ピリノンの代りに５
−（３−クロクプａピル）−４，５゜６．７−チトラヒ
ドローチエノー（３，２−（りピリノンを用い且つｌ
Ｉ Ｏ’Ｃで操作する以外は実施例２を反復する。分解
を伴なって２３５°Ｃ（トラｌ−１７法）で溶融する水
溶性の白色結晶質粉末を収量２８４Ｊｉ＋（６４％）で
得、これを分析すると次式：Ｃ２１Ｈ３ｏＮ２０２Ｓ・
２ＨＣ！ と良好に一致した。
チトラヒドローチエノー（３，２−ｅ）ピリｎ＝３．
Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝ＣＨ３，Ｒ３＝３． ４−ジメト
キシ５−（２−クロロエチル）−４，５，６，７−チト
ラヒドａ−チェノ−（３，２−ｃ）ピリノンの代りに５
−（３−クロクプａピル）−４，５゜６．７−チトラヒ
ドローチエノー（３，２−（りピリノンを用い且つｌ
Ｉ Ｏ’Ｃで操作する以外は実施例２を反復する。分解
を伴なって２３５°Ｃ（トラｌ−１７法）で溶融する水
溶性の白色結晶質粉末を収量２８４Ｊｉ＋（６４％）で
得、これを分析すると次式：Ｃ２１Ｈ３ｏＮ２０２Ｓ・
２ＨＣ！ と良好に一致した。
実施例８
ａ−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−ＣＮ−（３
，４−ジメトキシフェネチル）−３−アミノプロピル］
−４，５，６，７−チトラヒドローチエノー（３，２−
ｃ）ビリノン ｎ＝３ 、 Ｒ１＝３．４−ジメトキシフエ＝ル、
Ｒ２：Ｈ。
，４−ジメトキシフェネチル）−３−アミノプロピル］
−４，５，６，７−チトラヒドローチエノー（３，２−
ｃ）ビリノン ｎ＝３ 、 Ｒ１＝３．４−ジメトキシフエ＝ル、
Ｒ２：Ｈ。
Ｒ，＝３．４−ジメトキシ
５−（２−／ａｅ！ｘチ”）−４＋ ５＊ ６＊
７−テトラヒドロ−チェノ−（３，２−（りピリシン
の代りに４−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−（
３−クロロプロピル）−４，５，ｌ）、７−チトラヒド
ローチエノー（３，２−ｃ）ピリノンを用い且つ１００
°Ｃで操作する以外は実施例１を反復する。１９２°Ｃ
（１−ットリ法）で溶融する水溶性の白色粉末を収ｉ１
３３ｇｇ（５６％）で得、１ これを分析すると次式
： Ｃ２８Ｈ３６Ｎ２０４Ｓ・２ＨＣ／・２Ｈ２０と良好に
一致した。
７−テトラヒドロ−チェノ−（３，２−（りピリシン
の代りに４−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−（
３−クロロプロピル）−４，５，ｌ）、７−チトラヒド
ローチエノー（３，２−ｃ）ピリノンを用い且つ１００
°Ｃで操作する以外は実施例１を反復する。１９２°Ｃ
（１−ットリ法）で溶融する水溶性の白色粉末を収ｉ１
３３ｇｇ（５６％）で得、１ これを分析すると次式
： Ｃ２８Ｈ３６Ｎ２０４Ｓ・２ＨＣ／・２Ｈ２０と良好に
一致した。
実施例９
ルー３−アミノプロピル）−４，５，６，７−チトラヒ
ドａ−チェノ−（３，２−（りピリノンｎ＝３． Ｒ
，＝３１ ４−ジメトキシフェニル、Ｒ２＝ＣＨ５゜Ｒ
５：３．４−ジメトキシ ３．４−ジメトキシフェネチルアミンの代りにＮ−メチ
ル−３，４−ジメトキシフェネチルアミンを用いる以外
は実施例ｇを反復する。１３５〜＋ ４０’Ｃ（）ット
リ法）で溶融する水溶性の白色吸湿性生成物を収量２６
６ｇ（４６％）で得、これを分析すると次式：Ｃ２，Ｈ
５８Ｎ２０４Ｓ・２ＨＣＩ と良好に一致した・ 実施・列１Ｏ −（２，４，６−）ジメトキシフェネチル）−Ｎ−メチ
ル−３−アミノプロピル］−４，５，６゜７−チトラヒ
ドローチエノー（３，２−ｃ）ピリｎ：３−Ｒ１＝：３
． ４−ジメトキシフェニル、 Ｒ２＝ ＣＨ３ａＲ
，＝２． ４． ６−）ジメトキシ ３．４−ジメトキシフェネチルアミンの代りにＮ−メチ
ル−２，４，６−ドリメトキシフエネチルアミンを用い
且つｑ ｏ’ｃで操作する以外は実施例６を反復する。
ドａ−チェノ−（３，２−（りピリノンｎ＝３． Ｒ
，＝３１ ４−ジメトキシフェニル、Ｒ２＝ＣＨ５゜Ｒ
５：３．４−ジメトキシ ３．４−ジメトキシフェネチルアミンの代りにＮ−メチ
ル−３，４−ジメトキシフェネチルアミンを用いる以外
は実施例ｇを反復する。１３５〜＋ ４０’Ｃ（）ット
リ法）で溶融する水溶性の白色吸湿性生成物を収量２６
６ｇ（４６％）で得、これを分析すると次式：Ｃ２，Ｈ
５８Ｎ２０４Ｓ・２ＨＣＩ と良好に一致した・ 実施・列１Ｏ −（２，４，６−）ジメトキシフェネチル）−Ｎ−メチ
ル−３−アミノプロピル］−４，５，６゜７−チトラヒ
ドローチエノー（３，２−ｃ）ピリｎ：３−Ｒ１＝：３
． ４−ジメトキシフェニル、 Ｒ２＝ ＣＨ３ａＲ
，＝２． ４． ６−）ジメトキシ ３．４−ジメトキシフェネチルアミンの代りにＮ−メチ
ル−２，４，６−ドリメトキシフエネチルアミンを用い
且つｑ ｏ’ｃで操作する以外は実施例６を反復する。
１８０〜１８５°Ｃ（トラトリ法）で溶融する水溶性の
白色吸湿性粉末を収量４０ｇ９（６７％）で得、これを
分析すると次式：Ｃ５゜Ｈ４ｏＮ２０５Ｓ・２ＨＣ１と
きわめて良好に一致した。
白色吸湿性粉末を収量４０ｇ９（６７％）で得、これを
分析すると次式：Ｃ５゜Ｈ４ｏＮ２０５Ｓ・２ＨＣ１と
きわめて良好に一致した。
実施例１１
一丁ミノプクピル）−４，５，６，７−チトラヒ１１＝
３． Ｒ＝３．４−ジメトキシフェニル、 Ｒ２：）
ｉ。
３． Ｒ＝３．４−ジメトキシフェニル、 Ｒ２：）
ｉ。
Ｒ３＝２． ４． ６−１−ジメトキシＮ−メチル−３
，４−ジメトキシフエニルアミンの代りに２．４．６−
）ジメトキシフェネチルアミンを用い且つ１１０°Ｃで
操作する以外は実施例１０を反復する。１８０°Ｃ（ト
ラトリ法）で溶融する水溶性の白色粉末を収１ｔ２７３
ｇ（５２％）で得、これを分析すると次式： Ｃ２，Ｈ５８Ｎ２０５Ｓ・２Ｈ（Ｊ−１（２０と完全に
一致した。
，４−ジメトキシフエニルアミンの代りに２．４．６−
）ジメトキシフェネチルアミンを用い且つ１１０°Ｃで
操作する以外は実施例１０を反復する。１８０°Ｃ（ト
ラトリ法）で溶融する水溶性の白色粉末を収１ｔ２７３
ｇ（５２％）で得、これを分析すると次式： Ｃ２，Ｈ５８Ｎ２０５Ｓ・２Ｈ（Ｊ−１（２０と完全に
一致した。
実施例１２
ｎ＝３． Ｒ１＝３．４−ジメトキシ７！二Ａｚ、
Ｒ５＝３． ４−ジメトキシ、 ｇ２＝４−（３，
４−ジメトキシフェニル）−４−シアノ−５−メチルヘ
キシル ３．４−ジメトキシフェネチルアミンの代りにＮ−（４
−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−シアノ−５−
メチルヘキシル）−３，４−ジメトキシフェネチルアミ
ンを用い且つ９２°Ｃで操作する以外は実施例８を反復
する。１４８〜１４９、 ６０（Ｆツｌ−ＩＪ法
）で溶融する水不溶性でジメチルスルホキシドに可溶性
の白色吸湿性粉末を収量５４５．９（６６％）で得、こ
れを分析すると次式：Ｃ４４Ｈ５７Ｎ３０６Ｓ・２ＨＣ
ｊ ときわめて良好に一致したＯ実施例１３ ｆｌ＝：４ 、 Ｒ１＝：ｕ 、 Ｒ２＝ＣＨ５＊
Ｒ５”３． ４−ジメトキシ５−（２−クロロエチ
ル）−４，５，６，７−チトラヒドａチェノ−（３，２
−ｅ）ビリシンの代りに５−（４−クロロブチル）−４
，５，６゜７−チトラヒドロチエノー（３，２−ｅ）ビ
リシンを用い且つ１００°Ｃで操作する以外は実施例２
を反復する。１ｇ７°ｃ（トラｌ−ＩＪ法）で溶融する
水溶性の白色結晶質粉末を収量＋ ｑ ２ 、！ｉ＋
（４２％）で得、これを分析すると次式： Ｃ２□Ｈ３□Ｎ２０□Ｓ・２ＨＣＩ と良好に一致し
た。
Ｒ５＝３． ４−ジメトキシ、 ｇ２＝４−（３，
４−ジメトキシフェニル）−４−シアノ−５−メチルヘ
キシル ３．４−ジメトキシフェネチルアミンの代りにＮ−（４
−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−シアノ−５−
メチルヘキシル）−３，４−ジメトキシフェネチルアミ
ンを用い且つ９２°Ｃで操作する以外は実施例８を反復
する。１４８〜１４９、 ６０（Ｆツｌ−ＩＪ法
）で溶融する水不溶性でジメチルスルホキシドに可溶性
の白色吸湿性粉末を収量５４５．９（６６％）で得、こ
れを分析すると次式：Ｃ４４Ｈ５７Ｎ３０６Ｓ・２ＨＣ
ｊ ときわめて良好に一致したＯ実施例１３ ｆｌ＝：４ 、 Ｒ１＝：ｕ 、 Ｒ２＝ＣＨ５＊
Ｒ５”３． ４−ジメトキシ５−（２−クロロエチ
ル）−４，５，６，７−チトラヒドａチェノ−（３，２
−ｅ）ビリシンの代りに５−（４−クロロブチル）−４
，５，６゜７−チトラヒドロチエノー（３，２−ｅ）ビ
リシンを用い且つ１００°Ｃで操作する以外は実施例２
を反復する。１ｇ７°ｃ（トラｌ−ＩＪ法）で溶融する
水溶性の白色結晶質粉末を収量＋ ｑ ２ 、！ｉ＋
（４２％）で得、これを分析すると次式： Ｃ２□Ｈ３□Ｎ２０□Ｓ・２ＨＣＩ と良好に一致し
た。
実施例１４
ｎ＝４ 、 Ｒ，＝３． ４−ゾメトキシｙｘ＝ル、
Ｒ２＝ＣＨ３゜Ｒ３＝３．４−ジメトキシ ５−（２−クロロエチル）−４，５，６，７−チトラヒ
ドロチエノー（３，２−ｃ）ビリシンの代りに４−（３
，４−ジメトキシフェニル）−５−（４−クロロブチル
）−４，５，６，７−チトラヒドロチエノー（３，２−
ｃ）ピリノンを用い且つ１２５°Ｃで操作する以外は実
施例２を反復する。 １７３°Ｃ（トラ） １３法）で
溶融する水溶性で白色結晶質粉末を収量３０４ｆ１（５
８％）で得、これを分析すると次式： Ｃ３ｏＨ４ｏＮ２０４Ｓ・２ＨＣｌ ときわめて良好
に一致した・実施例１５ ｎ＝５． Ｒ１＝Ｈ０Ｒ３：２．４．６−ドリメト中シ
Ｒ２＝４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−シア
ノ−５−メチルヘキシル ５−（２−クロロエチル）−４，５，６，７−チトラヒ
ドロチエノー（３，２−ｃ）ピリジンの代りに５−（５
−クロロペンチル）−４，５，６゜７−チトラヒドロチ
エノー（３，２−ｃ）ピリジンを用い且つ１３０°Ｃで
操作する以外は実施例４を反復する。２０４〜２０７°
Ｃ（）ットリ法）で溶融するわずかに水溶性の白色結晶
質粉末を収量３８６、ｌｉ＋（５４％）で得、これを分
析すると次式Ｃ３，Ｈ５５Ｎ３０５・２ＨＣ１ときわめ
て良好に一致した。
Ｒ２＝ＣＨ３゜Ｒ３＝３．４−ジメトキシ ５−（２−クロロエチル）−４，５，６，７−チトラヒ
ドロチエノー（３，２−ｃ）ビリシンの代りに４−（３
，４−ジメトキシフェニル）−５−（４−クロロブチル
）−４，５，６，７−チトラヒドロチエノー（３，２−
ｃ）ピリノンを用い且つ１２５°Ｃで操作する以外は実
施例２を反復する。 １７３°Ｃ（トラ） １３法）で
溶融する水溶性で白色結晶質粉末を収量３０４ｆ１（５
８％）で得、これを分析すると次式： Ｃ３ｏＨ４ｏＮ２０４Ｓ・２ＨＣｌ ときわめて良好
に一致した・実施例１５ ｎ＝５． Ｒ１＝Ｈ０Ｒ３：２．４．６−ドリメト中シ
Ｒ２＝４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−シア
ノ−５−メチルヘキシル ５−（２−クロロエチル）−４，５，６，７−チトラヒ
ドロチエノー（３，２−ｃ）ピリジンの代りに５−（５
−クロロペンチル）−４，５，６゜７−チトラヒドロチ
エノー（３，２−ｃ）ピリジンを用い且つ１３０°Ｃで
操作する以外は実施例４を反復する。２０４〜２０７°
Ｃ（）ットリ法）で溶融するわずかに水溶性の白色結晶
質粉末を収量３８６、ｌｉ＋（５４％）で得、これを分
析すると次式Ｃ３，Ｈ５５Ｎ３０５・２ＨＣ１ときわめ
て良好に一致した。
実施例１６
ｎ＝５ ＊ Ｒ１＝３． ４−ジメトキシフェニル、
Ｒ２＝ＣＨ３２〜０８３． ４−ジメトキシ ４−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−（４−りｃ
ＩＣ！ブチル）−４，５，６，７−チトラヒドロチエノ
ー（３，２−ｃ）ピリシンを用い且つ１２０°Ｃで操作
する以外は実施例１４を反復する。
Ｒ２＝ＣＨ３２〜０８３． ４−ジメトキシ ４−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−（４−りｃ
ＩＣ！ブチル）−４，５，６，７−チトラヒドロチエノ
ー（３，２−ｃ）ピリシンを用い且つ１２０°Ｃで操作
する以外は実施例１４を反復する。
１５９〜１６３°Ｃ（ドツト１１法）で溶融する水溶性
の白色粉末を収量２６４ｇ（４９％）で得、これを分析
すると次式：０５．Ｈ４□Ｎ２０４Ｓと良好に一致した
。
の白色粉末を収量２６４ｇ（４９％）で得、これを分析
すると次式：０５．Ｈ４□Ｎ２０４Ｓと良好に一致した
。
実施例１７
シン
ｎ＝５． Ｒ１＝３．４−ジメトキシフェニル、Ｒ２
＝ＣＨ３−Ｒ，＝２．４．６−）ジメトキシ Ｎ−メチル−３，４−ジメトキシフェネチルアミンの代
りにＮ−メチル−２，４，６−）ジメトキシフエネチル
アミンを用い且つ１２０°Ｃで操°作する以外は実施例
１６を反復する。１９３〜１９７６Ｃ（ドツト１１法）
で溶融する水溶性の白色吸湿性結晶質粉末を収量３１ｇ
、１５６チ）で得、これを分析すると次式：Ｃ５２Ｈ４
４Ｎ２０５Ｓ・２）１ｃｔ ときわめて良好に一致し
た。
＝ＣＨ３−Ｒ，＝２．４．６−）ジメトキシ Ｎ−メチル−３，４−ジメトキシフェネチルアミンの代
りにＮ−メチル−２，４，６−）ジメトキシフエネチル
アミンを用い且つ１２０°Ｃで操°作する以外は実施例
１６を反復する。１９３〜１９７６Ｃ（ドツト１１法）
で溶融する水溶性の白色吸湿性結晶質粉末を収量３１ｇ
、１５６チ）で得、これを分析すると次式：Ｃ５２Ｈ４
４Ｎ２０５Ｓ・２）１ｃｔ ときわめて良好に一致し
た。
毒性
本発明の化合物の毒性を経口投与及び腹腔内投与ＶＣＸ
り測定した０本発明の化合物の何れも７５０η／ユ（経
口）より低い又は１６０■／に９（腹腔内）より低いＬ
Ｄ５ｏを呈さなかりた。
り測定した０本発明の化合物の何れも７５０η／ユ（経
口）より低い又は１６０■／に９（腹腔内）より低いＬ
Ｄ５ｏを呈さなかりた。
薬理学
本発明の化合物の有用性を次の薬理試験に工り明示する
。
。
雌のＣＤスグラーグーダウレー（Ｓｐｒａｇｕｅ −Ｄ
ａｖｔｒｌｅｙ ） ラット（体１１１９０〜２３５
ｇ）をウレタン（０，９Ｓｓの塩水に溶かした２５チ溶
液の５η／ｋｇ腹腔内）で麻酔する。左の頚動脈を大体
２−の長さで暴露し、０．５ｃＩｎ離して置いた保護済
み不銹銅電極上に配置する。動脈の表面温度を記録する
サーミスターを電極末端からＩｃｒａ離れた動脈の回り
に配置し；サーミスターを記録器に接続する。
ａｖｔｒｌｅｙ ） ラット（体１１１９０〜２３５
ｇ）をウレタン（０，９Ｓｓの塩水に溶かした２５チ溶
液の５η／ｋｇ腹腔内）で麻酔する。左の頚動脈を大体
２−の長さで暴露し、０．５ｃＩｎ離して置いた保護済
み不銹銅電極上に配置する。動脈の表面温度を記録する
サーミスターを電極末端からＩｃｒａ離れた動脈の回り
に配置し；サーミスターを記録器に接続する。
一定の電流単位に結合した刺激体を用いて１・５ｍＡの
電流を動脈電極に通電する。電気的刺激を開始してから
動脈の表面温度の急速で顕著な下降までの時間を血栓形
成に対する時間と考える口適当な場合には、記録を電気
的な刺激を行なってから４５分後まで持続させる。
電流を動脈電極に通電する。電気的刺激を開始してから
動脈の表面温度の急速で顕著な下降までの時間を血栓形
成に対する時間と考える口適当な場合には、記録を電気
的な刺激を行なってから４５分後まで持続させる。
各々１０匹のラットよシなる複数群は、麻酔を導入する
５０分前に供試化合物（５０ｖ／に９．経口）、１０（
ＩＴｑ／に９の対照化合物；アセチルサリチル酸又はチ
クロピジン又はＩＯｄ／ｋｌ？の投与量での賦形薬（経
口）を受容する。・ この試験では、実施例２．５．ε、９．ＩＯ及び１７の
化合物を用いる。これらの化合物は血栓の形成に対して
時間の有意な増大（３７〜８７％）を生起した。
５０分前に供試化合物（５０ｖ／に９．経口）、１０（
ＩＴｑ／に９の対照化合物；アセチルサリチル酸又はチ
クロピジン又はＩＯｄ／ｋｌ？の投与量での賦形薬（経
口）を受容する。・ この試験では、実施例２．５．ε、９．ＩＯ及び１７の
化合物を用いる。これらの化合物は血栓の形成に対して
時間の有意な増大（３７〜８７％）を生起した。
この実験は実施例１〜１７の化合物について行ない２．
５η／に９で静脈内投与すると次の変化を示した。
５η／に９で静脈内投与すると次の変化を示した。
血圧（収縮期） ： １０．５〜２８の減少血圧（拡張
期）：２２〜５２チの減少 心神 ：Ｏ〜１４チの減少 冠動脈流 ＝６０〜１７０％の増大 椎骨流 ＝１３５〜２８５チの増大大腿流
：３７〜８５％の増大 この実験では、本発明の化合物は人血の血小板の凝集に
対して顕著な作用を示した。
期）：２２〜５２チの減少 心神 ：Ｏ〜１４チの減少 冠動脈流 ＝６０〜１７０％の増大 椎骨流 ＝１３５〜２８５チの増大大腿流
：３７〜８５％の増大 この実験では、本発明の化合物は人血の血小板の凝集に
対して顕著な作用を示した。
この活性は単離し友ラビットの大動脈試験に工り証明し
た（ ＫＣＩにより誘起した収縮後の弛緩）。
た（ ＫＣＩにより誘起した収縮後の弛緩）。
本発明の化合物は約１０ Ｍの投与量で作用を示した
。この活性はベラ・母ミルの活性よりも余り都合段くは
ないが、この副作用は前記の試験で明示される作用に対
して補完的である。
。この活性はベラ・母ミルの活性よりも余り都合段くは
ないが、この副作用は前記の試験で明示される作用に対
して補完的である。
人間の治療には、単量投薬は適当な希釈剤又は担体と組
合せてＱ、 １〜０．２５ 、Ｆの有効成分を含有する
。静脈内投与には、０．１ｇの選択した訪導体を含有す
るアングルを用い、毎日の薬量は１〜３本のアンプルで
あるａＭ口投与には、例えば錠剤、ゼラチンカプセルは
０．２５ｇ含有し、毎日の薬量は１〜４個の投薬単位で
ある。
合せてＱ、 １〜０．２５ 、Ｆの有効成分を含有する
。静脈内投与には、０．１ｇの選択した訪導体を含有す
るアングルを用い、毎日の薬量は１〜３本のアンプルで
あるａＭ口投与には、例えば錠剤、ゼラチンカプセルは
０．２５ｇ含有し、毎日の薬量は１〜４個の投薬単位で
ある。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、次式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼ I （式中ｎは２〜５の整数であり、Ｒ＿１は水素原子又は
３，４−ジメトキシフエニル基を表わし、Ｒ＿２は水素
原子、４個以下の炭素原子を有するアルキル基又は４−
シアノ−４−（３，４−ジメトキシフエニル）−５−メ
チルヘキシル基を表わし、Ｒ＿３は２個又は３個のメト
キシ基を表わす）の５−（ω−フエネチルアミノ−アル
キル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ−（３
，２−ｃ）−ピリジン誘導体及びこれの製薬上許容し得
る塩。 ２、次式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼ II （式中ｎ及びＲ＿１は後記の如くである）の５−（ω−
クロロアルキル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チ
エノ−（３，２−ｃ）ピジリンを９０〜１３０℃で窒素
の循環下に次式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼ III （式中Ｒ＿２及びＲ＿３は後記の如くである）のフエネ
チルアミン誘導体と縮合させることから成る次式（ I
）： ▲数式、化学式、表等があります▼ I （式中ｎは２〜５の整数であり、Ｒ＿１は水素原子又は
３，４−ジメトキシフエニル基を表わし、Ｒ＿２は水素
原子、４個以下の炭素原子を有するアルキル基又は４−
シアノ−４−（３，４−ジメトキシフエニル）−５−メ
チルヘキシル基を表わし、Ｒ＿３は２個又は３個のメト
キシ基を表わす）の５−（ω−フエネチルアミノ−アル
キル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ−（３
，２−ｃ）−ピリジン誘導体の製造法。 ３、医療上許容し得る希釈剤又は担体と混合して有効成
分として次式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼ I （式中ｎは２〜５の整数であり、Ｒ＿１は水素原子又は
３，４−ジメトキシフエニル基を表わし、Ｒ＿２は水素
原子、４個以下の炭素原子を有するアルキル基又は４−
（３，４−ジメトキシフエニル）−５−メチルヘキシル
基を表わし、Ｒ＿３は２個又は３個のメトキシ基を表わ
す）の５−（ω−フエネチルアミノ−アルキル）−４，
５，６，７−テトラヒドロ−チエノ−（３，２−ｃ）−
ピリジン誘導体を含んでなる、抗血栓剤及びカルシウム
拮抗剤組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8429087 | 1984-11-16 | ||
| GB848429087A GB8429087D0 (en) | 1984-11-16 | 1984-11-16 | Thienopyridine derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61122288A true JPS61122288A (ja) | 1986-06-10 |
| JPH06785B2 JPH06785B2 (ja) | 1994-01-05 |
Family
ID=10569875
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60255184A Expired - Lifetime JPH06785B2 (ja) | 1984-11-16 | 1985-11-15 | チエノピリジン誘導体、その製造法及びそれを含有する医薬組成物 |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
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| JP (1) | JPH06785B2 (ja) |
| AR (1) | AR241021A1 (ja) |
| AT (1) | AT394559B (ja) |
| BE (1) | BE903499A (ja) |
| CA (1) | CA1292233C (ja) |
| CH (1) | CH665211A5 (ja) |
| DE (1) | DE3540529A1 (ja) |
| DK (1) | DK158738C (ja) |
| DZ (1) | DZ860A1 (ja) |
| ES (1) | ES8701762A1 (ja) |
| FI (1) | FI81352C (ja) |
| FR (2) | FR2573309B1 (ja) |
| GB (1) | GB8429087D0 (ja) |
| HK (1) | HK10389A (ja) |
| IE (1) | IE58591B1 (ja) |
| IT (1) | IT1201497B (ja) |
| LU (1) | LU86137A1 (ja) |
| MA (1) | MA20567A1 (ja) |
| NL (1) | NL8502946A (ja) |
| NO (1) | NO162072C (ja) |
| OA (1) | OA08172A (ja) |
| PT (1) | PT81487B (ja) |
| SE (1) | SE453505B (ja) |
| ZA (1) | ZA858267B (ja) |
Families Citing this family (6)
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|---|---|---|---|---|
| US5294621A (en) * | 1992-10-07 | 1994-03-15 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Thieno tetrahydropyridines useful as class III antiarrhythmic agents |
| US6177443B1 (en) | 1997-03-07 | 2001-01-23 | Novo Nordisk A/S | 4,5,6,7-tetrahydro-thieno[3, 2-C]pyridine derivatives, their preparation and use |
| EP0973778A1 (en) * | 1997-03-07 | 2000-01-26 | Novo Nordisk A/S | 4,5,6,7-TETRAHYDRO-THIENO 3,2-c]PYRIDINE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND USE |
| CN102241690B (zh) | 2010-05-13 | 2015-08-12 | 天津药物研究院 | 一类含腈基的噻吩并吡啶酯类衍生物、其制备方法和用途 |
| CN101863898B (zh) * | 2010-05-26 | 2011-09-07 | 天津药物研究院 | 含哌嗪的噻吩并吡啶酮类衍生物、其制备方法和用途 |
| CN101805355B (zh) * | 2010-05-27 | 2012-07-04 | 天津药物研究院 | 一类噻吩并吡啶酮衍生物、其制备方法和用途 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| FR2358150A1 (fr) * | 1976-07-13 | 1978-02-10 | Parcor | Nouvelles thieno (2,3-c) et (3,2-c) pyridines, leur procede de preparation et leur application |
| DE2658500C2 (de) * | 1976-12-23 | 1986-10-09 | Knoll Ag, 6700 Ludwigshafen | Pharmazeutische Präparate mit kardioprotektiver Wirkung |
| GB1576511A (en) * | 1977-03-29 | 1980-10-08 | Parcor | Thieno(2,3 - c) and (3,2 - c) pyridines process for their preparation and therapeutic applications thereof |
| FR2530247B1 (fr) * | 1982-07-13 | 1986-05-16 | Sanofi Sa | Nouveaux derives de la thieno (3, 2-c) pyridine, leur procede de preparation et leur application therapeutique |
-
1984
- 1984-11-16 GB GB848429087A patent/GB8429087D0/en active Pending
-
1985
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-
1986
- 1986-08-08 US US06/894,780 patent/US4681888A/en not_active Expired - Fee Related
-
1989
- 1989-02-02 HK HK103/89A patent/HK10389A/xx not_active IP Right Cessation
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