NO146953B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av substituerte propanolamin- og morfolinderivater - Google Patents

Analogifremgangsmaate ved fremstilling av substituerte propanolamin- og morfolinderivater Download PDF

Info

Publication number
NO146953B
NO146953B NO790205A NO790205A NO146953B NO 146953 B NO146953 B NO 146953B NO 790205 A NO790205 A NO 790205A NO 790205 A NO790205 A NO 790205A NO 146953 B NO146953 B NO 146953B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
compound
phenoxy
compounds
indicated above
Prior art date
Application number
NO790205A
Other languages
English (en)
Other versions
NO790205L (no
NO146953C (no
Inventor
Piero Melloni
Arturo Della Torre
Giovanni Claudio Carniel
Alessandro Rossi
Original Assignee
Erba Farmitalia
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from IT1944978A external-priority patent/IT1093255B/it
Priority claimed from IT1945078A external-priority patent/IT1111676B/it
Priority claimed from IT3053378A external-priority patent/IT1160301B/it
Priority claimed from IT3053478A external-priority patent/IT1160302B/it
Priority claimed from IT30535/78A external-priority patent/IT1101724B/it
Application filed by Erba Farmitalia filed Critical Erba Farmitalia
Publication of NO790205L publication Critical patent/NO790205L/no
Publication of NO146953B publication Critical patent/NO146953B/no
Publication of NO146953C publication Critical patent/NO146953C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, ***e
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/27—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
    • C07C205/32—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups bound to acyclic carbon atoms and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/27—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
    • C07C205/35—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C205/36—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system
    • C07C205/37—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/01—Preparation of ethers
    • C07C41/16—Preparation of ethers by reaction of esters of mineral or organic acids with hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/41—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by hydrogenolysis or reduction of carboxylic groups or functional derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C07D265/32—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C07D265/32—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D265/33—Two oxygen atoms, in positions 3 and 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
    • C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
    • C07D303/24—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with polyhydroxy compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med den generelle formel (I)
hvor
n og n^ er uavhengig 1, 2 eller 3,
hver av gruppene R og R, som kan være like eller forskjellige
er hydrogen, halogen, hydroksy, C-^-Cg-alkoksy,
hvor R^ og Rg uavhengig er hydrogen eller C^-Cg-alkyl, eller to tilstøtende R-grupper eller to tilstøtende R^-■ grupper tilsammen danner en -O-Cf^-O-rest, R2 er hydrogen eller C^-Cg-alkyl,
hver av gruppene R^ og R^ som kan være like eller forskjellige, er hydrogen eller C^-Cg-alkyl eller R2 og R^ tilsammen danner -Cf^-CH-j-resten, samt de farmasøytisk fordragelige salter av forbindelser med formel (I), samt alle de mulige isomere og deres blandinger.
Alkyl-og alkoksygruppene kan være rette eller forgrenede kjeder.
En C^-Cg-alkylgruppe er fortrinnsvis metyl, etyl eller isopropyl.
En C^-Cg alkoksygruppe er fortrinnsvis metoksy eller etoksy.
I en N^R5-gruppe er R,- og Rg fortrinnsvis, uavhengig, hydrogen6eller C^- C^ alkyl, spesielt metyl, etyl eller isopropyl.
Når to nabostående R-grupper eller to nabostående R^-grupper danner en -O-Cf^-O-rest, er denne fortrinnsvis en 3,4-metylendioksyrest.
P.g.a. nærværet av minst to asymmetriske karbonatomer for
hver forbindelse med formel (I) kan minst to adskilte diasbsreoisomere eksistere, fra hvilke minst fire adskilte enantiomere kan erholdes, og hvor begge de enkelte diastereoisomere og deres blandinger så vel som de enkelte enantiomere er om-fattet av gjenstanden for foreliggende oppfinnelse.
Eksempler på farmasoytisk fordragelige salter av forbindelser (I) er både saltene med uorganiske syrer, f.eks. saltsyre, hydrogenbromid, svovelsyre og saltene med organiske syrer, f.eks. sitronsyre, vinsyre, metansulfonsyre, fumarsyre, malinsyre, maleinsyre og mandelsyre.
Ifolge foreliggende oppfinnelse er foretrukne salter av forbindelsene (I) slike hvori -N\ 3-gruppen danner et salt med
4
en av de ovennevnte syrer, fortrinnsvis saltsyre.
Foretrukne forbindelser ifolge oppfinnelsen er forbindelser med formel (I) hvor n og n^ uavhengig er 1 eller 2, hver av gruppene R og R^ er uavhengig hydrogen, metoksy, etoksy,
klor, trifluormetyl eller to tilstotende R-grupper danner en
-0-CH2-0- rest, R2 er hydrogen eller metyl, en av gruppene og R^ er hydrogen og den andre er metyl, samt de farmasoytisk fordragelige salter derav. Særlig foretrukne forbindelser ifolge oppfinnelsen er forbindelser med formel (I), hvor n og n^ uavhengig er 1 eller 2, hver av gruppene R og R-^ er uavhengig hydrogen, metoksy, etoksy, klor, trifluormetyl eller to tilstotende R-grupper danner resten -0-CH2~0-, R2 og R^ tilsammen danner resten -CH2-CH2-, R^ er hydrogen, metyl eller isopropyl, samt de farmasoytisk fordragelige salter derav.
Forbindelsene fremstilles ifølge oppfinnelsen ved en fremgangsmåte som er karakterisert ved:
a) reduksjon av en forbindelse med formel (II)
hvor n, n^, R, R^ og R2 er som ovenfor angitt, hvilket
gir forbindelser med formel (I) hvor R., og R^ begge er hydrogen og R, R^, n, n^ og. R2 er som ovenfor angitt, eller
b) reduksjon av en forbindelse med formel (III)
hvor n, n.^ R, R^, R2, R~ og R4 har de ovenfor angitte
betydninger, eller
c) reduksjon av en. forbindelse med formel (IV)
hvor n, n, og R2 er som ovenfor angitt og R og R^ har de ovenfor angitte betydninger unntatt -N02, eller et salt derav, hvilket gir forbindelser med formel (i), hvor n, n^ og R2
er som ovenfor angitt, R og R^ har de ovenfor angitte betydninger unntatt -NC^ og R^ og R^ begge er hydrogen, eller
d) omsetning av en forbindelse med formel (V)
hvor n, n^, R og R-^ er som ovenfor angitt med et amin med
formel HNR^R^ hvor R^ og R^ er som ovenfor angitt, hvilket gir forbindelser uicd formel (I) hvor R2 er hydrogen, n, n^, R, R^, R^ og R^ har de ovenfor angitte betydninger, bortsett fra betydningen at R4 sammen med R2 danner resten -CH2-CH2-, eller
e) reduksjon av en forbindelse med formel (VI)
hvor n, n^, R, R^ og R^ er som ovenfor angitt og Z er^CH2
eller /C=0, hvilket gir forbindelser med formel (I), hvor
1*2 og R. tilsammen danner resten -CH2-CH2- og n, n^, R, og R^ er som ovenfor angitt, eller
f) cykliserende reduksjon av en forbindelse med formel (VII)
hvor n, n^, R og R^ er som ovenfor angitt, Rg er C^-Cg-alkyl,
en av R^ og Rc er hydrogen og den andre er -C=ISK eller R^ og Rc tilsammen danner resten =CH-NC>2/ hvilket gir forbindelser med formel (i) hvor n, nlf R og R-^ er som ovenfor angitt, R2 og R^ tilsammen danner resten -CH2-CH2- og R^ er hydrogen, eller
g) cyklisering av en forbindelse med formel (VIII)
hvor n, n^, R, R^ og R^ er som ovenfor angitt og X er
hydroksy eller halogen eller resten av en reaktiv ester av en alkohol, hvilket gir forbindelser med formel (I), hvor R2 og R^ tilsammen danner resten -CH2~CH2- og n, n^. R, R^ og R^ er som ovenfor angitt, eller
h) omsetning av en forbindelse med formel (IX)
hvor n, n^, R, R^ og R^ er som ovenfor angitt, med en forbindelse med formel (X)
hvor hver av gruppene Y enten de er like eller forskjellige er halogen eller resten av en reaktiv ester av en alkohol, hvilket gir forbindelser med formel (i), hvor R2 og R^ tilsammen danner resten -CH2-CH2- og n, n^, R, R^ og R^ er som ovenfor angitt og, om onsket, overforing av en forbindelse med formel (I) i en annen forbindelse med formel (I) og/eller, om onsket, danner salt av en forbindelse med formel (I) eller oppnåelse av en fri forbindelse fra et salt og/eller, om onsket, opplosning av en blanding av isomere i de enkelte isomere.
Reduksjonen av en forbindelse med formel (II), samt reduksjonen av en forbindelse med formel (III) kan generelt utfores ved vanlig anvendte metoder for reduksjon av nitriler og amider, f.eks. ved behandling med LiAlH^ eller BH^ i et inert vannfritt løsningsmiddel, fortrinnsvis en alifatisk ,eter, f.eks. dietyleter eller tetrahydrofuran, eller en blanding av disse løsningsmidler ved temperaturer varierende fra ca. 0°C til losningsmidlets tilbakelopstempsratur, eller ved behandling med et alkalisk borhydrid, f.eks. NaBH^ i nærvær av alkali-metaller som beskrevet f.eks. i Tetr. Lett. 1969, side 4555. Alternativt kan reduksjonen av en forbindelse med formel (II) utfores ved katalytisk hydrogenering under bruk av f.eks. Raney-nikkel eller Pd/C som katalysator og arbeide i nærvær
av flytende ammoniakk i et løsningsmiddel som kan være f.eks. en C^-Cg-alifatisk alkohol, f.eks. metanol eller etanol,
eller vannet ved atmosfæretrykk og ved temperaturer fra romtemperatur til ca. 50°C.
Et salt av en forbindelse med formel (IV) er f.eks. saltet
av en forbindelse med formel (IV) hvor R2 er hydrogen med et alkalimetall, f.eks. natrium eller kalium, og dette saltet kan oppnås direkte i lopet av fremstillingen av forbindelsen
(IV) som senere skal beskrives.
Reduksjonen av en forbindelse med formel (IV) eller et salt derav kan utfores på konvensjonell måte, f.eks. med LiAlH^
som beskrevet, f .eks. i J. Org. Chem. 3_9, side 2852 (1974) eller med natrium bis-(2-mstoksyetoksy)aluminiumdihydrid, d.v.s. NaAlH^(OC2H4OCH3)2 som beskrevet f.eks. i Chem. Comm. 1974, side 307. Omsetningen av en forbindelse med formel (V) med et amin med formel HtfR^R^ kan utfores ved kjente metoder, fortrinnsvis uten løsningsmidler, men også i nærvær av et løsningsmiddel som f.eks. et vandig eller vandig-alkoholisk løsningsmiddel eller dimetylformamid ved, om nodvendig, å arbeide i en lukket kjele ved temperaturer fra romtemperatur til ca. 150°C.
Reduksjonen av en forbindelse med formel (VI) kan utfores
på .samme måte som angitt ovenfor for reduksjonen av en forbindelse med formel (III), idet man f.eks. anvender fremgangsmåten beskrevet i J. Med. Chem., bind 19, side 41
(1976), spesielt når Z i forbindelsen (VI) er en gruppe
) c=o.
Den reduktive cyklisering av en forbindelse med formel (VII) kan utfores ved behandling med et egnet reduksjonsmiddel ved kjente metoder, fortrinnsvis mad BH^ i et inert vann-
fritt løsningsmiddel, f.eks. en alifatisk eter, f.eks. dietyleter eller tetrahydrofuran ved temperaturer varierende fortrinnsvis mellom ca. 0°C og 40°C.
Når X i forbindelsen med formel (VIII) er halogen, er den fortrinnsvis klor eller brom, når X er resten av en reaktiv ester av en alkohol, er den fortrinnsvis -0-mesyl eller -0-tosyl. Sykliseringen av en forbindelse med formel (VIII) kan utfores på konvensjonell måte, f.eks. når X er hydroksy ved koking i et løsningsmiddel som er i stand til å danne en azeotrop blanding med vann, f.eks. toluen, i nærvær av en sur katalysator, f.eks. p-toluensulfonsyre eller BF^ og/eller i nærvær av et dehydratiseringsmiddel, f.eks. vannfritt CuS04, eller når X
er halogen eller resten av en reaktiv ester av en alkohol ved behandling med en base, f.eks. med kalium tert. butylat i tert. butylalkohol eller med natriumhydrid i dimetylformamid, dimetylsulfoksyd eller dimetylacetamid eller med butyllitium eller litiumdiisopropylamid og lignende i tetrahydrofuran eller i en alifatisk eter, f.eks. dietyleter eller med NaNH2 eller KNH2 i ammoniakk ved å bruke kjente metoder innen organisk kjemi.
Når en eller flere av substituentene R og R, i forbindelsen med formel (VIII) representerer en hydroksygruppe, anvendes fortrinnsvis for å unngå at denne gruppen interfererer i sykliseringsreaksjonen en tilstrekkelig mengde av en base for å saltdanne alle tilstedeværende hydroksygrupper, idet reaktiviteten til den saltdannede alkoholiske hydroksygruppe er hoyere enn for de saltdannede fenoliske hydroksygrupper som derfor ikke interfererer i reaksjonen.
I en forbindelse med formel (X) er fortrinnsvis gruppene Y begge halogen, og i dette tilfellet er fortrinnsvis en av dem klor og den andre jod, eller de er begge -O-tosyl,
eller, fortrinnsvis, er de begge -O-mesyl.
Omsetningen av en forbindelse med formel (IX) med en forbindelse med formel (X) hvor gruppene Y begge er halogen, spesielt med l-klor-2-jod-etan, kan f.eks. utfores ved å bruke ekvimolære mengder av reagensen i nærvær av en minst ekvimolar mengde av en sterk base som fortrinnsvis velges fra gruppen alkaliske hydrider, f.eks. natriumhydrid, eller et lite overskudd av et alkali eller jordalkalikarbonat eller bikarbonat, f.eks. Na2C03, K2C03 eller NaHC03. Det anvendte losningsmidde1 er fortrinnsvis et polart løsningsmiddel, f.eks. dimetylformamid, og reaksjonstemperaturen kan variere fra romtemperatur til losningsmidlets tilbakelopstemperatur, fortrinnsvis rundt 50°C.
Omsetningen av en forbindelse med formel (IX) med en forbindelse med formel (X) hvor begge gruppene Y representerer resten av en reaktiv ester av en alkohol, spesielt -O-mesyl,
kan utfores ved under kjoling å behandle blandingen som inneholder ekvimolare mengder av reagensene i etupolart løsnings-middel, f.eks. benzen eller en alifatisk eter, f.eks. dietyleter, med minst to mol ekvivalenter av en sterk base som f.eks. butyllitium, litiumisopropylamid eller natriumamid i ammoniakk.
Interferensen i reaksjonen mellom forbindelser (IX) og forbindelser (X) av hydroksygruppene i tilfelle representert ved substituentene R og R-^ kan unngås ved å bruke et overskudd av basen analogt til det som angis ovenfor i forbindelse med syklisering av en forbindelse med formel (VIII).
Når en eller flere av substituentene R, R^, R^ og R^ i forbindelsene med formlene (II), (III), (IV), (VI) og (VII) angitt ovenfor representerer reduserbare grupper og det er onsket å bibeholde disse gruppene uforandret i sluttforbin-delsene (I), utfores de ovenfor angitte reduksjoner under punktene a), b), c), e) og f) fortrinnsvis ved bruk av selektive betingelser.
Således kan f.eks. reduksjonen av forbindelser med formel (JEI) , (III), (VI) og (VII) inneholdende gruppene halogen eller nitro utfores selektivt med hensyn på disse grupper ved f.eks. å arbeide med BH^ i tetrahydrofuran eller en alifatisk eter, f.eks. dietyleter i nitrogenatmosfære, f.eks.
i metoden beskrevet i J. Am. Chem. Soc. 86, 3566 (1964)
eller også med Zn i etanol som beskrevet i Experientia 3 3
(I), 101-102 (1977). Reduksjonen av en forbindelse med formel (IV) hvor en eller flere av gruppene R og R^ er halogen kan utfores selektivt med hensyn på halogenet ved å
bruke f.eks. Red-Al, d.v.s. NaAlH2(OC2H4OCH3)5 som reduksjonsmiddel.
En forbindelse med formel (I) hvor R., er hydrogen og R^
har ovenfor angitte betydninger eller sammen med R2 danner en gruppe -CH2-CH2- kan overføres i den tilsvarende forbindelse med formel (I) hvor R^ er C^-Cg-alkyl ved vanlig alkyleringsmetoder for aminer, f.eks. den reduktive aminering eller ren alkylering.
Den reduktive aminering består i å omsette en forbindelse med formel (I) hvor R^ og/eller R^ er hydrogen med den egnede karbonylforbindelse, dvs. aldehyd eller keton, i nærvær av et reduksjonsmiddel som kan være hydrogen eller fortrinnsvis et blandet hydrid, f.eks. NaBH^CN eller NaBH^, eller maursyre ifølge Leuckart-Wallach-reaksjonen.
Når reduksjonsmidlet er hydrogen utfores den reduktive aminering fortrinnsvis i et alkoholisk løsningsmiddel, f.eks. metanol eller etanol i nærvær av en katalysator som f.eks. Raney nikkel eller Pd/C ved atmosfæretrykk og ved temperaturer som varierer fra romtemperatur til ca. 50°C ifolge .den foran beskrevne fremgangsmåte, f.eks. i Org. Reactions, 4, 174
(1948). Når reduksjonsmidlet er et blandet hydrid, f.eks. NaBH^CN eller NaBH^, kan den reduktive aminering utfores i nærvær av et overskudd av hydridet ved fortrinnsvis å arbeide ved romtemperatur ifolge de metoder som er beskrevet i Tetr. Lett., 3, 261 (1963), J. Org. Chem., .37, 1673 (1972), Synthesis, 3, 140 (1975). Når den reduktive aminering utfores med maursyre ifolge Leuckart-Wallach-reaksjonen, kan maursyren foreligge i overskudd og reaksjonsblandingen kan fortrinnsvis oppvarmes over et tidsrom fra 2-12 timer som beskrevet, f.eks. i Org. Reactions, 5, 301 (1949). Alkyleringsreaksjonen kan f.eks. utfores ved behandling med det tilsvarende alkylhalogenid eller med en reaktiv ester, f.eks. tosylatet eller mesylatet av den tilsvarende alkohol. Alkyleringen kan utfores enten med eller uten løsningsmidler som f.eks. vann, en alifatisk alkohol, f.eks. etyl eller metylalkohol, en glykol, f.eks. etylen eller propylenglykol, benzen eller dimetylformamid eller en blanding av disse løsningsmidler i nærvær av en syreakseptor som f.eks. trietylamin, et alkalikarbonat eller bikarbonat eller et overskudd av aminet ved temperaturer fra ca. 60°C til losningsmidlets tilbakelopstemperatur ifolge de foran beskrevne metoder, f.eks. i J. Org. Chem. 2, 139
(1938), Org. Synt, Coll., bind II, 183 (1943), J. Amer. Chem. Soc, 54, 4457 (1932).
Monoalkyleringen kan alternativt utfores ved metoder som
er beskrevet f.eks. i J. Org. Chem. 40, 23, 3453 (1975),
J. Chem. Soc. c 2223 (1969), J. Med. Chem. 17 (1), 654
(1974).
Overforingen av en forbindelse med formel (i) hvor en av R.,
og R^ er hydrogen i den tilsvarende forbindelse med formel (I), hvor en av R3 og R^ er metyl kan utfores spesielt også ved omsetning med etylklorformiat i kloroform i nærvær av et overskudd KOH ved en temperatur fra ca. 0°C til 5°C og ved reduksjonen av den erholdte karbaminsyreester med et overskudd av LiAlH^ eller BH^ i vannfri dietyleter ved tilbakelopstemperatur.
En forbindelse med formel (i) hvor en av R^ og R^ er Cj.-C6-alkyl og den andre er hydrogen kan alternativt erholdes ved: a') å omsette en forbindelse med formel (i) hvor både R^ og R^ er hydrogen med benzaldehyd i et løsningsmiddel som f.eks. benzen eller toluen ved tilbakelopstemperatur, b') å redusere den erholdte Schiffske base f.eks. ved katalytisk hydrogenering i et alkoholisk Løsningsmiddel i nærvær av Raney-nikkel eller Pd/C, eller med blandede hydrider, f.eks. LiAlH^ eller NaBH^ som f.eks. beskrevet i Houben-Weyl, bind XI,
del 1, side 341 (1957), c') å alkylere det erholdte benzylamin med det tilsvarende alkylhalogenid ved den foran beskrevne alkyleringsmetode og til slutt d<1>) fjerne benzyl-gruppen, f.eks. ved katalytisk hydrogenering ifolge den metode som er beskrevet i J. Amer. Chem. Soc. ^3, 1964 (1941), eller fortrinnsvis ved behandling med etylklorformiat ved tilbakelopstemperatur ifolge den metode som er beskrevet i J. Med. Chem. 18(6), 576 (1975). Ved analog fremgangsmåte kan en forbindelse med formel (I) hvor en av R3 og R^ er benzyl overfores i den tilsvarende forbindelse med formel (i) hvor en av R^ og R^ er hydrogen. En forbindelse med formel (I) hvor R3 og R^ begge er hydrogen kan overfores i den tilsvarende forbindelse med formel (I) hvor en av R3 og R. er hydrogen og den andre er benzyl ved omsetning med benzoylklorid i nærvær av vandig natriumhydroksyd i et organisk ldsningsmiddel som f.eks. dLklormetan, fortrinnsvis ved temperaturer fra 0°C til romtemperatur og deretter redusere det erholdte benzoylaminoderivat med et blandet hydrid, f.eks. LiAlH^ eller BH3 i tetrahydrofuran eller dietyleter
ved løsningsmidlets tilbakeløpstempe.ratur,
Litiurasaltet av ulkoholen kan oppnås ved omsetning med en li-tiumalkyl, f.eks., litiumbutyl, i et inert vannfritt løsnings-middel som f.eks. tetrahydrofuran, natriumsaltet kan oppnås ved omsetning med metallisk natrium eller natriumhydrid i et inert vannfritt løsningsmiddel som f.eks. benzen, toluen eller dimetylformamid. På analog måte kan en forbindelse med formel (I) hvor en av gruppene R og R^ er hydroksy overfores i den tilsvarende forbindelsen med formel (I)
hvor en av gruppene R og R^ er C^-C^-alkoksy
En forbindelse tilsvarende formel (Il hvor R2 er C^-Cg-alkyl eller aryl-C^-Cg-alkyl kan overfores i den tilsvarende forbindelse med formel (I) hvor R2 er hydrogen gjennom vanlige metoder for fjerning av etergruppe, f.eks. en forbindelse med formel (I) hvor R2 er metyj kan spaltes ved behandling med pyridinhydroklorid eller med bortribromid eller med C2H,-SK
i dimetylformamid ved 100 - 130°C som beskrevet f.eks. i J. Med. Chem. 20(1), 165 (1977). Når eterspaltningen utfores med pyridinhydroklorid gjores den fortrinnsvis under nitrogenatmosfaere ved temperaturer rundt 150°C. Eterspaltningen med bortribromid utfores fortrinnsvis ved addisjon til en losning av en forbindelse med formel (I) avkjølt .til en temperatur mellom -70° og -80°C av en losning av BBr^ i kloroform under nitrogenatmosfære og avslutning av reaksjonen ved 0°C ved tilsetning av métylalkohol.
En forbindelse med formel (I) hvor og begge er metyl kan overfores i den tilsvarende forbindelse med formel (I) hvor en av R^ og R^ er metyl og den andre er hydrogen, f.eks. ved behandling med etylklorformiat i benzen eller toluen ved losningsmidlets tilbakelopstemperatur og etterfølgende behandling med alkoholisk KOH ved tilbakelopstemperaturen.
En forbindelse med formel (I) hvor en av substituentene R og R^ er en gruppe -NC^ kan overfores i den tilsvarende forbindelse med formel (I) hvor en av gruppene R og R^ er -NI^
ved vanlige anvendte metoder for reduksjon av aromatiske nitro-derivater, f.eks. ved katalytisk hydrogenering ved bruk av f.eks. platina, palladium eller Raney-nikkel som katalysator ifolge kjente metoder innen organisk kjemi.
En forbindelse med formel (I) hvor en av substituentene R og R^ er amino kan overfores i den tilsvarende forbindelse med formel (I) hvor en av gruppene R og R-^ er hydroksy ved å overfore aminet i det tilsvarende diazoniumsaltet og deretter hydrolysere dette f.eks. ifolge fremgangsmåten beskrevet i Org. Synth. 23, 11 (1943) eller i J. Org. Chem. 42, 2053
(1977).
En forbindelse med formel (I) hvor en av gruppene R og R^
er amino kan overfores i den tilsvarende forbindelse med formel (I) hvor en av gruppene R og R^ er mono- eller di-C^-Cg-alkylamino ved reduktiv aminering eller ved alkylering som forut angitt. Som anfort ovenfor kan også saltdannelsen av en forbindelse med formel (I), samt fremstillingen av den fri forbindelsen fra et salt derav og adskillelsen av isomere fra en blanding utfores på konvensjonell måte.
Således kan f.eks. saltet av en forbindelse med formel (I) med saltsyre oppnås ved behandling med vannfri gassformig hydrogenklorid eller en vannfri alkoholisk losning av hydrogenklorid i et vannfritt losningsmiddel som f.eks. dietyleter, benzen, etylalkohol og isolere hydrokloridet ved filtrering eller fordampning av losningsmidlet. Adskillelsen av isomerene, f.eks. dia stereoisomerene fra blandingene derav kan utfores ved fraksjonert krystallisasjon fra et egnet løsningsmiddel eller ved kromatografi.
Den kromatografiske adskillelsen kan utfores både ved prepara-tiv tynnsjiktskromatografi og ved kolonnekromatografi under bruk av kiselgel eller magnesiumsilikat som bærer og f.eks. benzen, etylacetat, sykloheksan, kloroform, metylenklorid, etyleter eller blandinger derav som elueringsmidler, eller ved HPLC.
De eventuelle ovenfor angitte overforinger. av forbindelsene med formel (I) og adskillelsen av dem i isomere, f.eks. diastereoisomere, fra en blanding kan også utfores, om onsket, på utgangsmaterialene eller på mellomproduktene.
Forbindelsene med formel (II) hvor R2 er hydrogen kan fremstilles fra aldehydene med formel (XI)
hvor R, R^, n og n^ er som ovenfor angitt, ved metoder som normalt anvendes for å overfore aldehydene i cyanhydriner, f.eks. ved behandling med et metabisulfitt, fortrinnsvis et alkali, f.eks. natrium, metabisulfitt i nærvær av et cyanid, fortrinnsvis et alkalisk, f.eks. natrium eller kaliumcyanid i et egnet losningsmiddel som f.eks. dietylenglykoldimetyleter, vann, en alifatisk alkohol, f.eks. etylalkohol, eller en blanding av disse losningsmidlene ved temperaturer som ligger fra romtemperatur til ca. 100°C, fortrinnsvis fra 50°C til ca. 90°C. Forbindelsene med formel (III) hvor R2, R3 og R^ har de ovenfor angitte betydninger unntatt betydningen av R ? og R^ tilsammen -CH2-CH2-, kan fremstilles ved de vanlige metoder for fremstilling av amider, f.eks. ved omsetning av et amin med formel HNR^R^ hvor R^ og R^ er som ovenfor angitt med en forbindelse med formel (XII) hvor R, R^, n, n^ og R2 er som ovenfor angitt, eller, fortrinnsvis, med et reaktivt derivat derav, f.eks. et syrehalogenid eller en C^-Cg-alkyl-, fortrinnsvis etyl-, ester. Reaksjonen kan utfores enten uten løsningsmiddel eller med et egnet losningsmiddel som f.eks. en C^-Cg-alifatisk alkohol, f.eks. etylalkohol i nærvær, om nodvendig, av et kondensa-sjonsmiddel, f.eks. dicykloheksylkarbodiimid, eller av en syreakseptor, f.eks. et alkalikarbonat eller bikarbonat eller et tertiært amin, f.eks. trietylamin, eller et overskudd av aminet med formel HNR^R^. Forbindelsene med formel (III) hvor R2 og R^ tilsammen danner resten -CH2~CH2- kan fremstilles f.eks. ved å syklisere en forbindelse med formel (XIII)
hvor R, R^, n, n^ og R^ har de ovenfor angitte betydninger og X er hydroksy eller halogen eller fortrinnsvis resten av en reaktiv ester av en alkohol, f.eks. et tosylat eller et
mesylat ved f.eks. å arbeide under de ovenfor angitte reaksjonsbetingelser for sykliseringen av en forbindelse med formel (VIII), fortrinnsvis når X er halogen eller resten av en reaktiv ester av en alkohol i nærvær av en minst ekvimolar mengde av en base som fortrinnsvis velges fra gruppen alkalikarbonater og bikarbonater, f.eks. K2C03 i et egnet løsningsmiddel, f.eks. dimetylformamid, dimetylsulfoksyd o.l..
Forbindelser med formel (III) hvor R2 og R4 tilsammen danner resten -CB^-CH.,- kan også alternativt erholdes fra en forbindelse med formel (XIV)
hvor R, R^, n, n^ og R^ er som ovenfor angitt ved å oppvarme ved temperaturer fra ca. 120 - 180°C i et egnet løsnings-middel som f.eks. heksametylenfosfortriamid som beskrevet i f.eks. Can. J. Chem. 49, 914 (1971).
Forbindelsene med formel (IV) kan fremstilles ved å behandle f.eks. et reaktivt derivat av forbindelsen med formel (XII) som f.eks. kan være en av de reaktive derivater som er angitt ovenfor, fortrinnsvis amidet som erholdes ved omsetning av syren med formel (XII) med karbonyldiimidazol, med nitrometan i nærvær av en base som f.eks. et alkalihydrid, f.eks. natriumhydrid, i et egnet vannfritt losningsmidde1, f.eks. tetrahydrofuran. På denne måten oppnås forbindelser med formel (IV) hvor R2 er kationet av den anvendte base, som, om onsket, kan foretres ved konvensjonelle metoder, f.eks. som ovenfor angitt, hvilket gir forbindelser med formel (IV) hvor R2 er C^-C^2-alkyl eventuelt substituert eller aryl-C^-C^-alkyl, eller surgjores for å danne keto-formen av forbindelsene med formel (IV) hvor R2 er hydrogen.
Forbindelsene med formel (V) kan fremstilles ved :kjente metoder, f.eks. ved å oksydere en forbindelse med formel (XV)
hvor R, R^, n og n^ er som ovenfor angitt, f.eks. med en peroksysyre, fortrinnsvis m-klor-perbenzosyre, i et organisk losningsmiddel, f.eks. diklormetan, kloroform, benzen eller aceton eller ifolge den metode som er beskrevet i Tetrahedron 28, 3009 (1972) fra aldehydene med formel (XI). Forbindelsene med formel (VI) hvor Z er /CH2 kan f-eks. fremstilles ved å syklisere en forbindelse med formel (XVI) hvor R, R^, n, n-^, R3 og X har de ovenfor angitte betydninger ved å bruke tilnærmet de samme reaksjonsbetingelser som er angitt ovenfor for sykliseringen av en forbindelse med formel (VIII). Forbindelsene med formel (VI) hvor Z er ^C=0 kan f.eks. fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel (XVII)
hvor R, R-^, n, n^ er som ovenfor angitt og hver av gruppene Rg som kan være like eller forskjellige er C^-Cg-alkyl,
fortrinnsvis metyl eller etyl, med et amin med formel R3~NH2 hvor R_ har de ovenfor angitte betydninger. Reaksjonen utfores fortrinnsvis under trykk i et egnet løsningsmiddel, f.eks. en C^-Cg-alifatisk alkohol, f.eks. etylalkohol, vad temperaturer som varierer fra ca. 50° - 150°C. Hvis reaksjonen utfores under kontrollert temperatur, tid og stokio-metriske betingelser, oppnås en forbindelse med formel (XVII) hvor en av gruppene -C00R er erstattet med en gruppe -C0NHR-., fra hvilken en forbindelse med formel (VI) kan oppnås ved koking f.eks. i eddiksyre, eller ved behandling med en sterk base, f.eks. NaH i et egnet løsningsmiddel, f.eks. dimetylformamid eller dimetylsulfoksyd. Forbindelser (VI) kan også oppnås fra imidene som svarer til amidene med formel (XIV) ved samme fremgangsmåte som er beskrevet ovenfor for fremstillingen av forbindelser (III) fra forbindelser (XIV).
Forbindelsene med formel (VII) hvor en av gruppene R-^ og Rc er hydrogen og den andre er -C=N kan fremstilles ved kjente metoder, f.eks. ved å omsette en forbindelse med formel (II) hvor R2 er hydrogen med et C^-Cg-alkyl-halogen-acetat, f.eks. etylbromacetat, i nærvær av en base, f.eks. et alkalisk karbonat eller bikarbonat, f.eks. ^CO^ i et vannfritt losningsmiddel som f.eks. dimetylacetamid, dimetylformamid, dimetyl-sulf oksyd og lignende ved temperaturer som ligger f.eks.
fra romtemperatur til ca. 80°C.
Forbindelsene med formel (VII) hvor R-^ og Rc tilsammen danner resten =CH-N02 kan oppnås på analog måte ved å starte fra en forbindelse med formel (IV) hvor R2 er et kation, f.eks. et alkalikation, f.eks. natrium, ved omsetning med et C^-Cg-alkyl-halogen-acetat, fortrinnsvis etylbromacetat,
ved temperaturer fra ca. 0° - 50°C i et vannfritt løsnings-middel som f.eks. tetrahydrofuran, dioksan eller et av løs-ningsmidlene som er foran nevnt.
Forbindelsene med formel (VIII) kan f.eks. fremstilles fra forbindelsene med formel (IX) som f.eks. beskrevet i Ind.
J. Chem. 13, 462 (1975) eller ved å redusere en forbindelse med formel (XVI) ved bruk av kjente metoder i organisk kjemi, f.eks. med BH^ under nitrogenatmosfære ved en temperatur mellom ca. -10 C og 0 C i et inert vannfritt losningsmiddel som f.eks. tetrahydrofuran eller en alifatisk eter, f.eks. dietyleter.
Forbindelsene med formel (IX) hvor R-, er hydrogen kan fremstilles ved metodene som er foran angitt under punktene a), b) og c). Forbindelsene med formel (IX) hvor R^ er forskjellig fra hydrogen kan oppnås ved å alkylere kjente metoder, f.eks. de som er angitt ovenfor for alkylering av aminene, forbindelsene med formel (IX) hvor R^ er hydrogen, eller redusere forbindelsene med formel (III) hvor R2 er hydrogen som ovenfor beskrevet.
Forbindelsene med formel (X) er kjente forbindelser eller
kan henholdsvis fremstilles ved kjente metoder.
Aldehydene med formel (XI) kan oppnås ved kjente metoder for fremstilling av aldehyder beskrevet i Organic Chemistry, f.eks. oksydere de tilsvarende primære alkoholer, f.eks. ved behandling med 99% fosforsyre i nærvær av dicykloheksylkarbodiimid på konvensjonell måte, eller redusere de tilsvarende syreklorider ifolge kjente metoder. Denne reduksjonen kan f.eks. utfores med et blandet hydrid, spesielt med tri-tert.-butoksy-litiumaluminiumhydrid, ved temperaturer som ligger mellom ca. -70°C og -50°C i et vannfritt losningsmiddel, f.eks. dietylenglykoldimetyleter, tetrahydrofuran, dietyleter o.l.. De nevnte syreklorider ovenfor kan igjen oppnås fra de tilsvarende karboksylsyrer, d.v.s. a-fenoksyfenyl-eddiksyrer, ved klassiske metoder innen organisk kjemi, f.eks. ved behandling med tionylklorid eller med oksalylklorid uten løsningsmidler eller i et organisk vannfritt losningsmiddel, f.eks. benzen, toluen o.l. ifolge kjente metoder.
Forbindelsene med formel (XII), samt de reaktive derivater
av forbindelsene med formel (XII) kan fremstilles ved kjente metoder, spesielt C^-Cg-alkylestrene av forbindelsene med formel (XII) hvor R2 er hydrogen kan oppnås f.eks. ved å
omsette en forbindelse med formel (XVIII) hvor R^, n1 og Ra har de ovenfor angitte betydninger med en forbindelse med formel (XIX)
hvor R og n er som ovenfor angitt i nærvær av en katalytisk mengde av en base som f.eks. kan være et alkali, f.eks. natrium, karbonat eller en sterk base eller saltet av fenolet med formel (XIX), enten uten losningsmidler eller i et egnet losningsmiddel, f.eks. en C^-Cg-alifatisk alkohol, fortrinnsvis etylalkohol eller dimetylformamid.
Forbindelsene med formel (XIII) kan f.eks. fremstilles ved å behandle et reaktivt derivat av en forbindelse med formel (XII) hvor R^ er hydrogen, fortrinnsvis en C^-Cg-alkylester derav, med en forbindelse med formel HO-CB^-d^-NHR^, hvor R3 er som ovenfor angitt og, om onsket, å overfore forbindelsen med formel (XIII) hvor X er -0H som derved oppnås i det tilsvarende halogenid eller reaktive ester ved kjente metoder.
Forbindelsene med formel (XIV) kan fremstilles ved kjente metoder, f.eks. ved å behandle en forbindelse med formel
(XX)
hvor R^, og R^ er som ovenfor angitt med det egnede fenyl-klorformiat i nærvær av en base, f.eks. pyridin ved standard-metoder.
Forbindelsene med formel (XVI) kan f.eks. oppnås ved å omsette en forbindelse med formel (IX) med en forbindelse med formel X-CH„-C-Y' hvor X har de ovenfor angitte betydninger og Y'
er hal0o<g>en, fortrinnsvis klor, ved kjente metoder, f.eks. i et organisk eller vandig-organisk losningsmiddel, f.eks. metylenklorid eller metylenklorid og vann i nærvær av en base, f.eks. NaOH. Forbindelsene med formel (XVII) kan fremstilles fra en forbindelse med formel (XII) hvor R^ er hydrogen og kar-boksylgruppen er forestret til en C^-Cg-alkylester ved behandling med et C^-Cg-alkyl-halogen-acetat, fortrinnsvis etylbromacetat, i nærvær av en base, f.eks. ^CO^ eller Na2C03 i et egnet losningsmiddel, f.eks. dimetylformamid
ved kjente metoder.
Forbindelsene med formlene (XV), (XVIII), (XIX) og (XX) er kjente forbindelser eller kan fremstilles henholdsvis ved kjente metoder fra kjente forbindelser. Spesielt en forbindelse med formel (XX) hvor R^ er hydrogen og n^ er 1 kan oppnås ved å omsette det onskede morfolin-3-on-derivatet med benzaldehyd i nærvær av en sterk base, f.eks. butyllitium, i et vannfritt losningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran, ved en temperatur som varierer mellom ca. -70°C og -50°C. På analog måte kan forbindelsene med formel (XX) hvor R^ er forskjellig fra hydrogen fremstilles.
Forbindelsene som fremstilles ifolge foreliggende oppfinnelse er aktive på sentralnervesystemet, spesielt som antidepressive midler.
Dan antidepressive virkning ble målt hos mus på basis av forebyggelse av reserpin-indusert blefarospasmer og hypo-termia.
Reserpin ble gitt endoperitonealt i en dose på 2,5 mg/kg,
og de undersokte forbindelsene ble gitt oralt 30 min. for administrering av reserpin. Måling av blefarospasmer [målt i poengtall ifolge metodene beskrevet av Rubin B. et al. i J. Pharmacol., 120, 125 (1957)] og måling av kroppstemperatur (ved hjelp av en rektal termokuppel) ble tatt 1 time, og henholdsvis 4 timer etter administrering av reserpin.
Forbindelsene som fremstilles ifolge foreliggende oppfinnelse gis fortrinnsvis oralt selv om de også kan gis på andre konvensjonelle måter, f.eks. ved injeksjon eller rektalt.
Egnede doser for oral administrering til voksne mennesker av forbindelsene som fremstilles ifolge oppfinnelsen er fortrinnsvis 5 - 30 mg pr. dose 2 - 4 ganger om dagen.
De farmasoytiske komposisjonene som inneholder forbindelsene som fremstilles ifolge oppfinnelsen fremstilles ifolge konvensjonelle metoder med de vanlige bestanddeler.
For oral administrering er de farmasøytiske komposisjoner som inneholder forbindelsene som fremstilles ifolge oppfinnelsen fortrinnsvis tabletter, piller eller kapsler som inneholder den aktive substansen sammen med fortynningsmidier som f.eks. laktose, dekstrose, sukrose, mannitol, sorbitol, cellulose, smoremidler f.eks. kiselgel, talkum, stearinsyre, magnesium eller kalsiumstearat og/eller polyetylenglykoler, eller de kan også inneholde bindemidler som f.eks. stivelser, gelatin, metylcellulose, gummi arabikum, tragacanth, polyvinylpyrro-lidon, sprengningsmidler som f.eks. stivelser, alginsyre, al-ginater, skumningsblandinger, fargestoffer, sotningsmidler, fuktemidler som f.eks. lecitin, polysorbater, laurylsulfater, og generelt ikke-toksiske og farmakologisk inaktive substan-ser som brukes i farmasoytiske formuleringer. Disse farma-søytiske formuleringene kan fremstilles på kjent måte, f.eks. ved hjelp av blanding, granulering, tablettering, sukker-dragering eller film-dragerende metoder.
Også de andre farmasoytiske formuleringer som inneholder forbindelsene ifolge oppfinnelsen kan fremstilles ved kjente metoder og de kan f.eks. være sirups eller dråper for oral administrering, sterile losninger for injeksjon eller supposi-torier.
I de folgende eksempler refererer,THF, DMF, DMA, MCPBA og diglym henholdsvis til tetrahydrofuran, dimetylformamid, dimetylacetamid, m-klor-perbenzosyre og dietylenglykol-dimetyleter.
Svært,brede smeltepunkter refererer i alminnelighet til blandinger av diastereoisomere. De folgende eksempler illu-strerer den foreliggende oppfinnelse.
Eksempel 1
En kraftig rort blanding av 2-hydroksy-3-(3,4-metylendioksy-fenoksy)-3-fenyl-propylamin (2,87 g) i CHC13 (28 ml) ble tilsatt 8,3 ml 2N NaOH. Blandingen ble avkjolt til 0°C og ved denne temperatur ble over 30 min. en losning av 1,58 ml etyl-klorf ormiat i 2 ml CHC13 tildryppet. Roringen ble fortsatt 15 min., den organiske fasen skilt fra og den vandige fasen ekstrahert med CHC13. De samlede vandige ekstrakter ble vasket med vann, torket over Na2S0^ og inndampet til torrhet hvilket ga N-etoksy-karbonyl-2-hydroksy-3-(3,4-metylendioksy-fenoksy)-3-fenyl-propylamin (olje, utbytte 94,8 %).
Denne oljen ble opplost i vannfri dietyleter (100 ml) og satt dråpevis under roring til en blanding av LiAlH^ (1,02 g) i vannfri dietyleter (25 ml).
Blandingen ble rort ved romtemperatur i 20 timer, avkjolt og spaltet med 1 ml vann, 0,75 ml 20% NaOH og 3 ml vann. Resten ble frafiltrert og vasket med dietyleter. Eteren ble torket over Na2S0^ og inndampet til torrhet hvilket ga N-metyl-2-hydroksy-3-(3,4-metylendioksy-fenoksy)-3-fenyl-propylamin, 2,35 g, smeltepunkt 100 - 122°C (utbytte 85%).
Analogt ble de folgende forbindelser fremstilt: N-metyl-2-hydroksy-3-(2-metoksy-fenoksy)-3-fenyl-propylamin, HC1 smeltepunkt 9 4 - 112°C
N-metyl-2-hydroksy-3-(2-etoksy-fenoksy)-3-fenyl-<p>ropylamin, HC1, smp. 125-145°C
N-metvl-2-hydroksy-3-(2-klor-fenoksy)-3-fenyl-propylamin, HC1, smp. 129-147°C
N-metyl-2-hydroksy-3-(2-metoksy-fenoksy)-3-(2-klor-fenyl)-Dro<p>vlamin, HC1 smp. 128-145°C N-metyl-2-hydroksy-3-(2-etoksy-fenoksy)-3-(2-klor-fenyl)-propylamin HC1 smp. 110-127°C
Eksempel 2
En omrort losning av N-etoksykarbonyl-2-hydroksy-3-(3,4-metylendioksy-fenoksy)-3-fenyl-propylamin (3,59 g) i 30 ml vannfritt dimetylformamid og 6,23 ml metyljodid avkjolt til 0 - 5°C ble tilsatt 4,36 g 55%'ig NaH.
Roring og kjoling ble fortsatt 1 time og 30 min.. Reaksjonsblandingen ble forsiktig spaltet med vann og deretter fortynnet med mye vann og ekstrahert med etylacetat, den organiske fasen ble vasket med vann, torket over Na2S04 og inndampet til torrhet.
Resten ble renset ved opplosning i metanol og frafiltrering av uleselig materiale. Filtratet ble inndampet til torrhet og ga N-metyl-N-etoksykarbonyl-2-metoksy-3-(3,4-metylendioksy-fenoksy)-3-fenyl-propylamin, 3,1 g, olje, utbytte 80,2 %.
Den derved erholdte olje ble oppvarmet til tilbakelopstemperatur under roring med 44,8 ml 10%'ig metanolisk KOH. Etter 48 timer ble reaksjonsblandingen konsentrert til torrhet, deretter tilsatt n-propyl-alkohol opp til det opprin-nelige volum. Det hele ble kokt 20 timer og inndampet til torrhet, resten tatt opp i vann og ekstrahert med dietyleter. Eteren ble ekstrahert med 3% HC1, det sure ekstraktet gjort basisk med 20% NaOH og reekstrahert med dietyleter. Den organiske fasen ble vasket med vann. tørket over Na2S04 og inndampet til tørrhet hvilket ga M-metyl-2-metoksy-3-(3,4-metylendioksy-fenoksy)-3-fenyl-propylamin, 2,05 g, olje, utbytte 81,3%. HC1 smeltepunkt 142-145°C.
Analogt ble følgende forbindelser fremstilt: N-metyl-2-metoksy-3-(2-metoksy-fenoksy)-3-fenyl-propylamin, HC1 smp. 115-120°C N-metyl-2-metoksy-3-(2-etoksy-fenoksy)-3-fenyl-propylamin, HC1 smp. 115-120°C.
N-metyl-2-metoksy-3-]2-klor-fenoksy)-3-fenyl-propylamin,
HC1 smp. 138-155°C N-metyl-2-metoksy-3-(2-etoksy-fenoksy)-3-(3-klor-fenyl)-propylamin, HC1 smp. 108-135°C.
Eksempel 3
Under en nitrogenatmosfære ble 15,7 g 2-hydroksy-3-(2-klor-fenyl) -3-(2-metoksy-fenoksy)-propionitril i 110 ml vannfritt THF ved 15°C tilsatt 46,2 ml av en 1,35 M losning av diboran i tetrahydrofuran. Roring ble fortsatt ved romtemperatur i 16 timer. En liten mengde etanol ble tilsatt og det hele inndampet til torrhet. Resten ble opplost i etyleter, ekstrahert med 3% HC1, gjort alkalisk med 20% NaOH, og re-ekstrahert med etyleter. Etter vasking med vann, torking over Na2S04, filtrering og inndampning til torrhet fikk man 12,45 g 2-hydroksy-3-(2-metoksy-fenoksy)-3-(2-klorfenyl)-propylamin. Utbytte 78%.
Alle de primære aminene som er anvendelige for fremstillingen av N-metylderivatene som er nevnt i eksemplene 1 og 2 ble fremstilt analogt.
Eksempel 4
En blanding av 31,07 g LiAlH^ i 1500 ml vannfri etyleter
ble dråpevis tilsatt en losning av 156,6 g 2-hydroksy-3-(2-metoksy-fenoksy)-3-fenyl-propionitril i 1200 ml vannfri etyleter og 150 ml vannfritt THF uten kjoling. Det hele ble rort 16 timer ved romtemperatur og så tilbakelopskokt 1 time, avkjolt til 0°C og spaltet med 31 ml H20, 31 ml 15% NaOH, 93 ml H20. Det uloselige stoffet ble frafiltrert og godt vasket med etylacetat under oppvarmning.
Etter inndampning av losningsmidlet ble resten opplost i
600 ml etyleter, det hele ekstrahert med 3% HC1, gjort alkalisk med 20% NaOH og re-ekstrahert med eter. Etter normal behandling fikk man 86,2 g 2-hydroksy-3-(2-metoksy-fenoksy)--3-fenylpropylamin, smeltepunkt 80 - .110°C (utbytte 54,4 %) som eh blanding av diastereoisomere i forholdet tilnærmet 1:1. Blandingen ble adskilt ved kromatografi på kiselgel (fase:CHCl3/CH3OH/32% NH^OH - 150/50/2) som på denne måte ga to adskilte diastereoisomere med respektive smeltepunkter 126 - 129°C (diastereoisomer med Rf<;) og 105 - HO°C (dia stereoisomer med R^> ).
Alle de primære aminer som kan anvendes for fremstillingen av N-metylderivatene som er nevnt i eksemplene 1 og 2 unntatt dem som inneholder klor, ble fremstilt lignende.
Eksempel 5
2,69 g 2-hydroksy-3-fenyl-3-(2-metoksy-fenoksy)-propionitril opplost i 25 ml vannfritt DMF og 7,1 g metyljodid ble rort ved 0°C. I porsjoner ble tilsatt 2,18 g 55% NaH. Etter tilsetningen ble det hele rort ved 0 - 5°C i 1 1/2 time. Under en nitrogenatmosfære ble det hele forsiktig spaltet med vann, fortynnet med mye vann, ekstrahert med etylacetat og vasket med vann. Den organiske fasen ble torket over Na2S04 og inndampet til torrhet, og på denne måten fikk man 1,95 g 2-metoksy-3-fenyl-3-(2-metoksy-fenoksy)-propionitril som en olje. Utbytte = 69%.
Analogt ble alle 2-metoksy-propionitrilderivatene som kan anvendes for fremstillingen av 2-metoksy-propylaminene i eksempel 2 og erholdt ifolge reduksjonen i eksempel 3 fremstilt.
Eksempel 6
150 g a-(2-metoksy-fenoksy)-fenylacetaldehyd opplost i ca. 1800 ml diglym ble rort med 176,5 g natriummetabisulfitt i 550 ml vann og 200 ml etanol ved 50°C i 16 timer. Det hele ble kjolt til romtemperatur og tilsatt 44,4 g kaliumcyanid i 200 ml vann. Det hele ble rort ved 90°C (utvendig
temperatur) i 5 timer, konsentrert til ca. 800 ml og helt i vann: ekstraksjon ble utfort med 4 x 750 ml etyleter og det hele vasket med vann, torket over ^£30^ og inndampet til torrhet hvilket ga 156,5 g 2-hydroksy-3-fenyl-3-(2-metoksy-fenoksy)-propionitril som en viskos olje. Utbytte = 94%.
Analogt ble alle 2-hydroksy-propionitrilderivatene som
kan anvendes for fremstillingen av 2-hydroksy-propylaminene nevnt i eksemplene 3 og 4 fremstilt.
Eksempel 7
171 g av kloridet av a-(2-metoksy-fenoksy)-fenyleddiksyre ble opplost i 1000 ml vannfritt diglym under roring. Ved en temperatur mellom -60°C og -65°C ble dråpevis tilsatt over 2 1/2 time. 173 g tris-tertbutoksy-litium-aluminiumhydrid opplost i 800 ml vannfritt diglym. Etter fullstendig tilsetning ble temperaturen holdt ved -60°C i 30 min.. Temperaturen fikk så stige til -40°C og blandingen ble spaltet med 152 g ammoniumsulfat i 228 ml vann. Det hele ble fortynnet med 2000 ml etyleter og Celitt ble tilsatt. Det hele ble filtrert ved ca. 0°C og så ble resten vasket grundig med etyleter. Eteren ble konsentrert under vakuum ved under 30°C hvilket ga en losning av diglym som inneholdt a-(2-metoksy-fenoksy)-fenylacetaldehyd i kvantitativt utbytte: denne losning ble brukt som sådann, hvilket ga propionitrilet fra eksempel 6.
Analogt ble de anvendelige aldehyder for fremstillingen av propionitrilderivater som erholdes ifolge eksempel 6 fremstilt.
Eksempel 8
0,47 g a-(3-metoksy-fenoksy)-fenyleddiksyre ble opplost i 20 ml vannfritt benzen. Ved romtemperatur ble dråpevis tilsatt 1,9 ml oksalylklorid fortynnet med 7 ml vannfritt benzen. Det hele ble tilbakelopskokt 5 timer, så inndampet til
torrhet og tatt opp 2 ganger med vannfritt benzen og igjen konsentrert til torrhet. På denne måten fikk man kloridet av a-(3-metoksy-fenoksy)-fenyleddiksyre i kvantitativt utbytte (0,50 g) , som ble brukt som sådarmfor reduksjonen til aldehyd som. angitt i eksempel 7.
Analogt ble alle syrekloridene som kan anvendes for fremstillingen av aldehydene i eksempel 7 fremstilt.
Eksempel 9
160 g a-(2-metoksy-fenoksy)-fenyleddiksyre ble blandet med 500 ml tionylklorid ved romtemperatur. Etter 20 timer var reaksjonen fullstendig. Det hele ble inndampet til torrhet, resten tatt opp to ganger i vannfritt benzen og gjeninndampet til torrhet. På denne måten fikk man i kvantitativt utbytte (171 g) kloridet av a-(2-metoksy-fenoksy)-fenyleddiksyre som ble brukt som sådant for reduksjonen til aldehyd som er angitt i eksempel 7.
Analogt ble syrekloridene som kan brukes for fremstillingen av aldehydene som er angitt i eksempel 7 fremstilt.
Fenyleddiksyrene som brukes som utgangsmateriale for fremstillingen av syrekloridene i dette eksempel og eksempel 8 var kjente forbindelser som kan fremstilles ved kjente metoder, som f.eks. beskrevet i Bull. Soc. Chem. Fr. 1956,
776.
Eksempel 10
50,3 g N-metyl-2-hydroksy-3-fenyl-3-(2-nitro-fenoksy)-propion-amid opplost i 1000 ml vannfritt THF ble redusert til amin ved langsom tilsetning ved 8°C av 340 ml av en molar losning av diboran i THF. Det hele ble tilbakelopskokt 4 timer, kjolt til romtemperatur, overskudd.diboran spaltet med MeOH og igjen ved romtemperatur dråpevis tilsetning av 400 ml av en eterlosning av HC1. Det hele fikk stå 16 timer og ble så
inndampet tii torrhet ved redusert trykk, tatt opp i CH^ Cl^
og vasket en gang med en vandig losning av natriumbikarbonat. Den organiske fasen ble så vasket flere ganger med en mettet vandig losning av NaCl, torket med natriumsulfat og inndampet til torrhet. Den morke oljen ga resten som ble opplost i 800 ml etyleter og alkoholisk saltsyre (18% losning i ETQH)
ble tilsatt, og man fikk 50,9 g N-metyl-2-hydroksy-3-(2-nitro-fenoksy)-3-fenyl-propylamin-hydroklorid, smeltepunkt 197 - 203°C (utbytte 94%).
IR )) max (KBr) 1525 cm<-1> (NO-)
2700 cm<-1> (NH2)
Analogt ble alle forbindelsene som er oppfort i eksemplene
1 og 2 fremstilt.
Eksempel 11
40 g etyl-2-hydroksy-3-fenyl-3-(2-nitro-fenoksy)-propionat ill 95% etylalkohol og 250 ml 35% metylamin ble oppvarmet i en lukket kjele ved 40 - 50°C i 24 timer. Det hele ble inndampet til torrhet under vakuum, tatt opp i 200 ml absolutt etylalkohol, igjen inndampet til torrhet og resten krystallisert fra isopropanol. På denne måten fikk man 36 g (94,2 %) N-metyl-2-hydroksy-3-fenyl-3-(2-nitro-fenoksy)-propionamid,smeltepunkt 162 - 163°C.
I.R. max (nujol) 1640 cm<-1> (CON)
3 300 cm<-1> (0H- bredt bånd)
3400 cm-''' (smalt, intenst bånd) .
Analogt ble propionamidene som kan anvendes for fremstillingen av propylaminene erholdt ifolge eksempel 10 fremstilt.
Eksempel 12
66 g trans-etylglycidat og 48 g o-nitrofenol ble opplost ill absolutt etylalkohol hvortil ble satt 36 g vannfritt Na2C03. Det hele ble tilbakelopskokt under roring 48 timer, ytterligere 24 g o-nitrofenol ble tilsatt og det hele tilbakelopskokt ennå 36 timer, hvoretter det ble inndampet til torrhet under vakuum, fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat som så ble vasket med 2 N NaOH inntil overskudd fenol var fullstendig ekstrahert. Det hele ble så vasket med vann til noytral reaksjon, torket over Na2S04 og inndampet til torrhet. Resten ble krystallisert fra Et20, hvilket ga 67 g (60%) etyl-2-hydroksy-3-fenyl-3-(2-nitro-fenoksy)-propionat, smeltepunkt 129 - 131°C.
I.R. 0 max (nujol) 1525 cm<-1> (N02)
3300 cm<-1> (OH bredt bånd)
1740 cm<-1> (C^O)
Analogt ble alle 2-hydroksy-propionatene som kan anvendes
for syntesen av 2-hydroksy-propionamidene som erholdes ifolge eksempel 11 (innbefattet diastereoisomerene som erholdes ut fra cis-glycidatene) fremstilt.
Eksempel 13
2 g etyl-2-hydroksy-3-fenyl-3-(2-nitro-fenoksy)-propionat lost i 30 ml vannfritt dimetylformamid ble tilsatt 0,78 ml CH^I ved 3°C, deretter under to tilsetninger ved samme temperatur 0,3 g NaH 50%. Det hele ble rort ved 3°C i 1 time og ved romtemperatur i 1 time, hvoretter det ble helt i 300 ml vann, ekstrahert med etyleter som etter vask med NaCl mettet vann og dehydratisering med natriumsulfat ble inndampet til torrhet under redusert trykk. Man fikk 2 g (96%) etyl-2-metoksy-3-fenyl-3-(2-nitro-fenoksy)-propionat som en olje.
, _1 ssO
I.R. v max (film) 1740 cm (C-0)
1525 cm<-1> (N02)
N.M.R.: ppm (CDC13): 3,24 (3H)
Analogt ble alle 2-metoksy-propionatene som kan brukes for fremstillingen av 2-metoksy-propionamidene som erholdes ifolge eksempel 11, fremstilt.
Eksempel 14
6,9 g etyl-3-fenyl-3-(2-nitro-fenoksy)-2-metoksy-propionat lost i 150 ml absolutt etanol ble hydrogenert (5% palladium-karbon) ved værelsestemperatur og normaltrykk.
Reaksjonen var fullstendig innen 30 min.. Katalysatoren
ble frafiltrert og losningsmidlet fjernet ved redusert trykk. Den gjenværende olje opplost i en liten mengde etanol ble tilsatt 4 ml 18% HC1 i etanol. Ved fortynning med etyleter fikk man etyl-3-(2-aminofenoksy)-3-fenyl-2-metoksy-propionat-hydroklorid.
I.R. 0 max (KBr) 2850 cm<-1> (ArNtit)
1740 cm (C-0)
N.M.R.: ppm (DMS0-d6)
3,24 (s, 3H)
4,05 (q, 2H)
1,21 (t, 3H)
Eksempel 15
En losning av 8 g etyl-3-(2-amino-fenoksy)-3-fenyl-2-metpksy-propionat opplost i 11,6 ml 23% HC1 ved 4 - 5°C ble tilsatt 30 ml vann og stadig under kjoling en opplosning av 1,73 g NaN02 opplost i 30 ml vann ble deretter langsomt tildryppet. Losningen ble rort ved romtemperatur i 30 min. og så oppvarmet ved 50°C i 15 min., og utvikling av N2 ble fastslått. Etter ekstraksjon med CH2C12 og tilstrekkelig vasking ble CH2C12 inndampet til torrhet, hvilket ga en olje som ble adskilt ved kolonnekromatografi og ga 4,0 g etyl-3-(2-hydroksy-fenoksy)-3-fenyl-2-metoksy-propionat (50%).
I.R. 0 max (CHC13) 3500 cm<-1> (OH dimer - bredt bånd)
1740 cm<-1> (cio).
Eksempel 16
En losning av 9,5 g etyl-3-(2-hydroksy-fenoksy)-3-fenyl-2-metoksy-propionat i 130 ml vannfritt dimetylformamid ble tilsatt 4,8 ml av vannfritt kaliumkarbonat og deretter under roring ble det dråpevis tilsatt 2,2 ml CH3I i 15 ml dimetylformamid. Etter 4 1/2 time ble blandingen helt ill vann, så ekstrahert to ganger med etylacetat. Ekstraktene ble slått sammen, vasket med vann og dehydratisert og så konsentrert
under redusert trykk. Kromatografi på kiselgel ga 8,6 g etyl-3-fenyl-3-(2-metoksy-fenoksy)-2-metoksypropionat.
Utbytte = 86,8 %.
I.R. 0 max (film) 2815 cm<-1> (0CH3)
1738 cm<-1> (C^°0) .
Eksempel 17
En losning av 2-[oe-(2-metoksy-f enoksy)-4-klor-benzyl]-
morfolin (11,6 g) og 3,5 g trietylamin i 100 ml benzen ble tilsatt en losning av 5,5 g CH3I i 20 ml benzen dråpe-
vis ved romtemperatur over 1 time. Roring ble fortsatt ved romtemperatur i 20 timer, blandingen filtrert og losningsmidlet inndampet til torrhet, hvilket ga en olje som ble adskilt på kiselgelkolonne og ga 4-metyl-2-[a-(2-metoksy-fenoksy)-4-klor-benzyl]-morfolin (7 g, utbytte 57%).
Analogt ble de folgende/' 4-metyl-morfolinderivater fremstilt: 4-metyl-2-[a-(2-metoksy-fenoksy)-benzyl]-morforlin HCL smp. 67-90°C
4-metyl-2-[a-(2-etoksy-fenoksy)-benzyl]-morfolin.
I.R. (CHC13) J N-CH3 2805 cm"<1>
J aromatisk eter 1255 cm 1
i) 1, 2 substituert fenyl 750 cm. ^ 4-metyl-2-[a-(2-klor-fenoksy)-benzyl]-morfolin,
I.R. (CHC1,) 0 N-CH., 2805 cm"<1>
v i aromatisk eter 125 0 cm<-1 >0monosubstituent fenyl 695 cm ,
4-metyl-2-[a-(2-metoksy-fenoksy)-3-klor-benzyl]-morfolin I.R,* (CHC13 0-CH3 2840 cm"<1>
v) N-CH3 2805 cm
l)l,2 substituert fenyl 750 cm 1
4-metyl-2- [a- (2-etoksy-f'enoksy) -3-klor-benzyl] -morfolin I.R. (CHC1 ) 3 N-CH- 2810 cm"<1>
-\ -1
0 aromatisk eter 1255 cm "v1,2 substitert fenyl 7 45 cm <1->
Eksempel 18
En losning av 2-[oc-( 2-metoksy-f enoksy)-4-klor-benzyl]-
morfolin (7,35 g) i 50 ml CHC13 ble tilsatt 18,2 ml 2N NaOH, blandingen avkjolt til 0°C og 3,5 ml kloretylformiat ble dryppet til over 30 min.. Roring og kjoling ved 0°C ble opprettholdt i 1 time, den organiske fasen skilt fra, vasket med vann og torket over vannfritt CaC^. Inndampningen til torrhet av losningsmidlet ga en fargelos olje som ble opplost i 100 ml dietyleter og satt ved romtemperatur til en opp-slemning av 2,5 g LiAlH^ i 200 ml vannfri dietyleter. Blandingen ble rort ved romtemperatur i 20 timer og 2,5 ml vann, 2,5 ml 15% NaOH og 7,5 ml vann ble tilsatt. Etter filtrering ble etersjiktet fraskilt og den vandige fasen ekstrahert med dietyleter. De samlede organiske fasene ble vasket med vann og torket over vannfritt Na2S04« Etter inndampning til torrhet av losningsmidlet fikk man 4-metyl-2-[oc-(2-metoksy-fenoksy)-4-klor-benzyl]-morfolin som olje (6,25 g, utbytte 82%).
Analogt ble alle 4-metyl-morfolinderivatene fra eksempel
17 fremstilt.
Eksempel 19
En godt rort blanding av 2-[a-(2-metoksy-fenoksy)-2-klor-benzyl]-morfolin (2 g) i 5,2 ml iseddik, 12 ml aceton og 8 ml vann ble tilsatt 6,024 g NaBH^ over 1 time mens temperaturen ble holdt nær 0°C. Så ble mer aceton (12 ml)
og 3 g NaBH^ tilsatt, temperaturen fikk stige til romtemperatur og e<*>tter 30 timer ble reaksjonsblandingen helt i en losning av NaHCO^ i vann, og deretter ekstrahert med dietyleter. Eterekstraktene ble vasket med vann, torket over Na2S0^ og inndampet til torrhet, hvilket ga 4-isopropyl-2-[oc-(2-metoksy-f enoksy) -2-klor-benzyl]-morfolin (1,85 g, utbytte 82,3 %). HC1 smeltepunkt 200 - 240°C.
Analogt ble folgende 4-isopropyl-morfolinderivat • fremstilt: 4-isopropyl-2-[a-(2-metoksy-fenoksy)-benzyl]-morfolin, HCL smp. 196-203°Ce
Eksempel 20
33 g 2-[a-(2-nitro-fenoksy)-benzyl]-morfolin-3-on opplost i 60 ml vannfri THF ble dråpevis under roring tilsatt 16,7 ml av en 0,9 M losning av BH^ i THF. Det hele ble oppvarmet ved tilbakelop i 3 timer og dråpevis tilsetning under kalde betingelser (0 - 5°C) ble så gjort av 3 ml metanol og deretter 3 ml 23% HC1. Losningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Resten ble fortynnet med H20, gjort alkalisk og ekstrahert med kloroform. De organiske ekstrakter ble vasket noytrale, torket og inndampet til torrhet, hvilket ga 28,6 g 2-[a-(2-nitrofenoksy)-benzyl]-morfolin. Utbytte 94%.
I.R. 0 max (CHC13) 3320 cm<-1> (N-H)
1525 cm<-1> (N02).
Analogt ble de folgende forbindelser fremstilt: 2-(a-fenoksy-benzyl)-morfolin. HC1 smp. 199 - 202°C, 2-[a-(2-metoksy-fenoksy)-benzyl]-morfolin. HC1 smp. 140 - 170°C, 2- [a-(3-metoksy-fenoksy)-benzyl]-morfolin, nD 1.5762 smp. 58-64 °C 3- [oc-(4-metoksy-fenoksy)-benzyl]-morfolin, HCl smp. 50-57°C 2-[a-(2-etoksy-fenoksy)-benzyl]-morfolin, en diastereoisomer smp. 170 - 171°C, (som hydroklorid)
2-[a-(2-klor-fenoksy)_-henzylJ-morfolin, HCl smp. 75-97°C 2-[a-(4-klor-fenoksyl-benzyl]-morfolin, HCl smp. 188-195°C 2-[a-(3,4-metylendioksy-fenoksy)-benzyl]-morfolin,
HCL smp. 82-130°C,
2-[a-(2-metoksy-fenoksy)-2-metoksy-benzyl]-morfolin, N^l.5672 2-[a-(2-metoksy-fenoksy)-3-klor-benzyl]-morfolin, HCl smp. 155-160°C
2-[a-(2-etoksy-fenoksy)-3-klor-benzyl]-morfolin,
HCl smp. 147-158°C
2-[a-(2-metoksy-fenoksy)-4-klor-benzyl]-morfolin,
HCl smp. 175-200°C
samt alle forbindelsene nevnt i eksemplene 17 og 19.
E ksempel 21
En losning av 4,24 g N-(2-mesyloksyetyl)-3-fenyl-2-hydroksy-3-(2-nitro-fenoksy)-propionamid i 150 ml DMF ble tilsatt 1,38 g kaliumkarbonat. Den rorte blanding ble oppvarmet ved 50°C
i 5 timer, så helt i vann og ekstrahert med etylacetat. De dehydratiserte organiske ekstrakter ble inndampet til torrhet og resten ble kromatografert på kiselgel, hvilket ga 1,27 g 2-[a-(2-nitro-fenoksy)-benzyl]-morfolin-3-on.
Utbytte 38,6%.
I.R. 0 max (nujol) 3450 cm<-1> (NH)
1670 cm<-1> (CONH)
1525 cm-1 (N02).
Analogt ble morfolin-3-on-derivatene som kan anvendes for fremstillingen av forbindelsene ifolge eksemplene 17, 19
og 20 fremstilt.
Eksempel 22
5,2 g N-(2-hydroksy-etyl)-3-fenyl-2-hydroksy-3-(2-nitro-fenoksy)-propionamid opplost i 200 ml vannfritt THF ble tilsatt 2,4 ml trietylamin. Losningen ble kjolt til -10°C
og under roring langsomt dråpevis tilsatt en losning av 1,83 g mesylklorid i 30 ml THF. Etter 45 min. ved -10°C
fikk temperaturen stige til romtemperatur. Losningen ble konsentrert til et lite volum under redusert trykk. Resten ble helt i vann. Blandingen ble ekstrahert med kloroform, ekstraktene vasket noytrale med vann og så torket over natriumsulfat.
Losningsmidlet ble fjernet ved redusert trykk og resten krystallisert fra 95%etanol , hvilket ga 4,86 g N-(2-mesyl-oksy-etyl)-3-fenyl-2-hydroksy-3-(2-nitrofenoksy)-propionamid, smp. 122 - 125°C (utbytte 76,5 %).
I.R. 0 max (KBr) 3500 cm<-1> (OH-bredt bånd)
3 450 cm<-1> (NH)
1650 cm<-1> (CONH)
1525 cm"<1> (N02)
13 50 cm<-1> (S02)
1180 cm<-1> (S02)
Analogt ble N-(2-mesyloksy-etyl)-propionamidet som kan brukes for fremstilling av forbindelsene som er nevnt i eksempel 21 fremstilt.
Eksempel 23
3 g etyl-3-fenyl-2-hydroksy-3-(2-nitrofenoksy)-propionat ble tilbakelopskokt med 5,4 ml etanolamin i 50 ml vannfri etanol i 20 timer. Losningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, resten tatt opp i vann og den faste andel oppsamlet ved filtrering. Etter krystallisasjon fra etylacetat fikk man 1,8 g N-(2-hydroksyetyl)-3-fenyl-2-hydroksy-3-(2-nitro-fenoksy)-propionamid, smeltepunkt 166 - 188°C.
Utbytte 58%.
I.R.C^ max (nujol) 3400 cm"<1> (OH, NH - bredt bånd)
1650 cm"<1> (CONH)
1525 cm"<1> (N02).
Analogt ble N-(2-hydroksy-etyl)-propionamidene som brukes for fremstillingen av forbindelsene i eksempel 22 fremstilt.
Eksempel 24
En blanding av 0,9 g 2-(a-fenoksy-karbonyloksy-benzyl)-morfolin-3-on i 2,5 ml HMPT ble oppvarmet til 140°C. Etter 1 time var omsetningen fullstendig. Det hele ble fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat. De . organiske ekstraktene ble vasket med vann, torket over Na-jSO^, filtrert og konsentrert til torrhet, hvilket ga 2-(a-fenoksy-benzyl)-morfolin-3-on. På lignende måte ble alle morfolin-3-on-derivatene som er nodvendig for fremstillingen i eksempel 20 fremstilt.
Eksempel 25
0,6 g 2-(a-hydroksy-benzyl)-morfolin-3-on opplost i 5 ml vannfritt pyridin ved 0°C ble dråpevis tilsatt 0,5 g fenyl-klorformiat. Det hele ble rort ved romtemperatur i 12 timer. Det ble tilsatt 30 ml CH2C12, vasket med 5% HCl og deretter med 5% NaOH og til slutt med vann. Den organiske fasen ble torket over Na2S04. Det hele ble filtrert og inndampet til torrhet, hvilket ga 2-(a-fenoksy-karbonyloksy-benzyl)-morfolin-3-on. Utbytte 95%. På lignende måte ble alle de analoge mellomprodukter som kan brukes som utgangsmateriale for fremstillingen av forbindelsene i eksempel 24 fremstilt.
Eksempel 26
Under en nitrogenatmosfære og i et tort apparat ble en blanding av 2,02 g morfolin-3-on i 60 ml vannfritt THF omrort.
Dråpevis ble ved romtemperatur tilsatt 26,7 ml 15% butyllitium i heksan over 45 min.. Etter 2 1/2 times roring ved romtemperatur ble det hele kjolt til -62°C og en los-
ning av 2,02 ml friskt destillert benzaldehyd i 10 ml vannfritt THF ble tilsatt over 45 min.. Blandingen ble holdt ved -62°C i 3 timer, fikk stige til romtemperatur og holdt ved denne temperaturen i ytterligere 16 timer. Litt vann ble tilsatt og det hele inndampet til torrhet. Resten ble tatt opp i en fortynnet losning av NaHCO^, ekstrahert med etylacetat og vasket med H20. Losningen ble torket over Na2S04, filtrert og inndampet til torrhet. Den faste resten ble revet med 40 ml etyleter og filtrert, hvilket ga 2,4 g
2-(oc-hydroksy-benzyl)-morfolin-3-on som ble krystallisert fra etylacetat med smeltepunkt 130 - 140°C. Utbytte 58,0 %.
I. R. \) max (CHC13) 3 400 cm<-1> (OH - bredt bånd)
3300-3200 cm<-1> (NH)
1660 cm<-1> (CO)
Analogt ble alle mellomproduktene som kan brukes som utgangs-materialer for fremstillingen av forbindelsene i eksempel 25 fremstilt.
Eksempel 27
En suspensjon av 0,55 g LiAlH^ i 18 ml vannfritt tetrahydrofuran ble dråpevis tilsatt ved 30°C over 4 timer 1 g 2-hydroksy-l-nitro-3-fenyl-3-(2-metoksy-fenoksy)-propen-natriumsalt i 70 ml vannfritt tetrahydrofuran. Etter tilsetningen ble blandingen kjolt og spaltet med vann, 15%
NaOH, vann. Den ble så filtrert, og det faste stoff vasket med tetrahydrofuran og losningsmidlet inndampet til torrhet. Resten ble opplost i etyleter og ekstrahert med 3% HCl,
gjort alkalisk med 20% NaOH og reekstrahert med etyleter.
Den organiske losning ble så vasket med vann, torket over Na2S04, filtrert og inndampet til torrhet. En liten mengde isopropyleter ble så brukt for å rive produktet, hvilket ga 2-hydroksy-3-(2-metoksy-fenoksy)-3-fenyl-propylamin (0,4 g), smp. 84 - 110°C (R = 47,2 %) som blanding av to diastereoisomere. Blandingen ble adskilt ved kolonnekromatografi på kiselgel (fase: CHCl3/CH3OH/32% NH^OH - 150/50/2) hvilket ga to adskilte diastereoisomere med smeltepunkt 126 - 129°C (diastereoisomer med Rf<) og 105 - 110°C henholdsvis (diastereoisomer med Rf>).
Analogt ble alle de primære aminer som kan anvendes for fremstillingen av N-metyl-derivatene som er nevnt i eksemplene 1 og 2 fremstilt.
Eksempel 28
a) En losning av 6 g (2-metoksy-fenoksy)-fenyleddiksyre i 50 ml vannfritt tetrahydrofuran ble tilsatt 4,52 g karbonyldiimidazol i 65 ml vannfritt tetrahydrofuran. Det hele ble oppvarmet ved tilbakelop i en time. Denne losningen ble brukt som sådann i b). b) Under en nitrogenatmosfære ble 1,21 g 55% natriumhydrid vasket 3 ganger med vannfri pentan, det hele dekket med 40 ml
vannfritt tetrahydrofuran og dråpevis under roring tilsatt 5.7 ml nitrometan. Etter 15 min. ble losningen a) satt til denne suspensjonen over 10 min.. Det hele ble oppvarmet ved tilbakelop 16 timer, kjolt og filtrert. Det faste stoffet som var utgangsmaterialet ble vasket med 2 x 100 ml CéL^C^. Losningen av tetrahydrof uran ble slått sammen med CI^C^ og inndampet til torrhet, tatt opp i varm 99% etanol, kjolt til romtemperatur og filtrert.
Man fikk 4,1 g 2-hydroksy-l-nitro-3-fenyl-3-(2-metoksy-fenoksy)-propennatriumsalt, smp. 120 - 135°C (utbytte 82%).
I.R. 0 max (KBr) 2840 cm<-1> (Ar-0-CH3)
1460-13 50 cm<-1> (C=C-N02)
N.M.R.: ppm (CDC13)
7.05 (m, 5H)
6.8 (s, H)
6.6 (m, 4H)
5,1 (s, H)
3,45 (s, 3H) .
Analogt ble alle nitroderivatene som kan anvendes for syntesen av 2-hydroksy-propylaminene ifolge eksempel 27 fremstilt.
E ksempel 29
En opplosning av 1 g 2-hydroksy-3-fenyl-3-(2-metoksy-fenoksy)-1- nitro-propen-natriumsalt i 5 ml vannfritt DMA og 0,623 ml CH3I ble rort 6 timer ved 40°C. Det hele ble helt i vann og ekstrahert med etylacetat, så vasket med vann og torket over Na2S04. Etter filtrering og inndampning til torrhet fikk man 0,90 g 3-fenyl-2-metoksy-3-(2-metoksy-fenoksy)-1-nitro-propen, utbytte = 92%.
Forbindelsene som oppnås ifolge eksempel 28 ble metyler på lignende måte.
Eksempel 30
25,6 g 3-(2-metoksy-fenoksy)-3-fenyl-propylen-1,2-oksyd ble opplost i 60 ml benzylamin. Det hele ble oppvarmet i 8 timer ved 120°C, overskudd benzylamin ble destillert av og helt i vann, den vandige losning ble ekstrahert 4 ganger med Et^O tilsammen 1000 ml, man vasket med tilstrekkelig vann, og Et20 ble avdampet, hvorved man fikk 25,2 g (69,4 %) N-benzyl-2- hydroksy-3-(2-metoksy-fenoksy)-3-fenyl-propylamin, som en klar fargelos olje.
Alle de primære og sekundære 2-hydroksy-propylaminene som
er angitt i eksemplene 1, 3 og 4 ble fremstilt på lignende måte.
Eksempel 31
En losning av 2,4 g 3-(2-metoksy-fenoksy)-3-fenyl-propylen opplost i 20 ml CH2C12 ble tilsatt 1,9 g MCPBA ved romtemperatur og det hele holdt under roring i ca. 2 timer, m-klorbenzosyren ble fraskilt ved filtrering, det organiske sjiktet vasket med vann og så med mettede losninger av Na2S205, NaHC03 og igjen med vann. Den organiske fasen ble torket over Na2S04 og inndampet til torrhet, hvilket ga 1,6 g (62,5 %) 3-(2-metoksy-fenoksy)-3-fenyl-propylen-1,2-oksyd.
På lignende måte ble alle propylen-1,2-oksyd-derivatene som kan anvendes for fremstillingen av 2-hydroksy-propylaminene i eksempel 30 fremstilt.
Eksempel 32
En losning av 5 g guaiacol-natriumsalt i 60 ml dimetylformamid ble tilsatt en losning av 1-fenylallyl-klorid (5,22 g) (J.C.S. 1959, s. 2720) under en nitrogenatmosfære. Det hele ble rort 4 timer ved romtemperatur og 2 timer ved 50°C, helt i vann og ekstrahert med etyleter. Etter vanlig opparbeiding etterfulgt av kromatografisk adskillelse fikk man 3-(2-metoksy-fenoksy)-3-fenyl-propylen (8,1 g, 98%).
Analogt ble propylenderivatene som kan brukes for fremstillingen av forbindelsene som angitt i eksempel 31 fremstilt.
Eksempel 33
En losning av 12,3 g 2-[oe-(2-nitro-f enoksy)-benzyl]-4-metyl-morfolin-5-on i 350 ml vannfritt THF ble langsomt dråpevis tilsatt 77 ml av en molar opplosning av BH^ i THF. Etter tilsetningen ble blandingen tilbakelopskokt 6 timer. Overskudd -BH^ ble fjernet med MeOH ved romtemperatur, og deretter ble reaksjonsblandingen dråpevis tilsatt 50 ml 23%
HCl og rort 1 time ved 60°C. Det hele ble konsentrert til
et lite volum og resten fortynnet med vann, hvoretter man gjorde alkalisk med NaOH og ekstraherte med CH^^. Etter normal opparbeiding og krystallisering fra isopropyleter fikk iman 2-[a-(2-nitro-fenoksy)-benzyl]-3-metyl-morfolin,
smp. 78 - 81°C (8,1 g, 68%).
I.R.Omax (CHC13) 1525 cm<-1> (N02)
N.M.R. ppm (CDC13)
5,3 (d, H benzylisk)
7,4-6,8 (s, 9H aromatisk)
2,27 (s, CH3).
Analogt fikk man morfolin-5-on-derivatene fra eksemplene 36, 37, 38, og" alle morfolin-5-on-derivatene svarende til forbindelsene i eksemplene 17, 19 og 20 ble redusert til de tilsvarende morfoliner.
Eksempel 3 4
24,7 g N-kloracetyl-N-metyl-2-hydroksy-3-fenyl-3-(2-nitro-fenoksy)-propylamin opplost i 300 ml vannfritt DMF ble tilsatt 3,5 g 50% NaH i mineralolje. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 50°C i 3 timer under roring og fikk så stå i 16 timer, ble deretter helt i 2 1 vann: et brunt fast stoff ble utskilt og ble frafiltrert og renset ved blanding med kokende 95% ETOH. Man fikk 18 g (utbytte 80%) 2-[a-(2-nitro-fenoksy)-benzyl]-4-metyl-morfolin-5-on, smp. 192 - 195 C.
I.R. \ j max (nujol) 1660 cm<-1> (CON)
1525 cm<-1> (N02)
Morfolin-5-on-derivatene svarende til forbindelsene i eksemplene 17, 19 og 20 ble fremstilt på lignende måte.
Eksempel 35
55 g N-metyl-2-hydroksy-3-fenyl-3-(2-nitro-fenoksy)-propylamin-hydroklorid opplost i 770 ml destillert vann ble ved romtemperatur tilsatt 185 ml 2N NaOH og 200 ml CH2C12. Ved 0°C ble blandingen dråpevis tilsatt 16,7 ml kloracetylklorid opplost i 350 ml vannfritt CH2C12. Losningen ble rort ved romtemperatur i 3 timer. Den organiske fasen ble fraskilt og vasket med en vandig losning av bikarbonat, deretter med en mettet losning av NaCl, så torket og inndampet til torrhet. Man fikk 60 g (utbytte 97%) N-klor-acetyl-N-metyl-3-fenyl-2-hydroksy-3-(2-nitro-fenoksy)-propylamin.
I.R. V max (CHC1 ) 3500 cm<-1> (OH - bredt bånd)
1640 cm<-1> (CON)
152 5 cm<-1> (N02).
De analoge mellomprodukter som kan brukes for fremstilling av morfolin-5-on-derivatene i eksempel 3 4 ble fremstilt på lignende måte.
Eksempel 36
En losning av 7 g 2-[a-(2-nitro-fenoksy)-benzyl]-4-metyl-morfolin-5-on i 200 ml DMF ble tilsatt 0,7 g 5% palladium-karbon og blandingen ble hydrogenert ved 3,5 atmosfærer i 0. 5 timer. Katalysatoren ble frafiltrert, losningen helt i vann og så ekstrahert med etylacetat. Etter torkning og inndampning til torrhet av losningsmidlet ga krystallisasjon fra etyleter 2-[a-(2-amino-fenoksy)-benzyl]-4-metyl-morfolin-5-on, smp. 167 - 170°C (5,3 g, 75,2 %) .
1. R. J max (nujol) 3300 cm<-1> (NH^)
1660 cm<-1> (CON).
Eksempel 37
10 g 2-[a-(2-amino-fenoksy)-benzyl]-4-metyl-morfolin-5-on-ble opplost ved 0°C i 32 ml 35% H^ SO^. Ved denne temperaturen ble det langsomt tilsatt 2,76 g NaN02 opplost i 40 ml H20 og blandingen holdt under roring under kalde betingelser i 20 min.. Fortsatt ved 0°C ble det tilsatt 120 g Cu(N03)2 opplost i 1000 ml H20 og 4,2 g Cu20. Etter 5 min. ekstraksjon under kalde betingelser med etylacetat ble den organiske fasen vasket noytral med en mettet vannlosning av NaCl, torket med natriumsulfat og inndampet til torrhet. Det ble erholdt en gul olje som ble adskilt ved kolonnekromato-grafering på kiselgel (fase: etylacetat/cykloheksan 2:1). Det ble oppnådd 6 g (utbytte 60%) 2-[a-(2-hydroksy-fenoksy)-benzyl]-4-metyl-morfolin-5-on.
I.R. V' max (CHC13) 3500 cm<-1> (OH)
1660 cm<-1> (CON).
Eksempel 38
En losning av 10 g 2-[a-(2-hydroksy-fenoksy)-benzyl]-4-metyl-morfolin-5-on i 150 ml vannfri DMF ble tilsatt 4,8 g kaliumkarbonat og deretter dråpevis tilsatt under roring. 2,6 ml brometan i 20 ml Dx^F. Blandingen ble oppvarmet 4 timer ved 60°C under coring. Blandingen ble helt i 1,5 1 vann og ekstrahert med etylacetat. De organiske ekstraktene ble vasket med 1^0, torket over Na2S0^ og konsentrert under redusert trykk. Man fikk 8,49 g (utbytte 78%) 2-[oe-(2-etoksy-fenoksy)-benzyl]-4-metyl-morfolin-5-on.
I.R. 0 max (nujol) 1660 cm<-1> (CON).
Eksempel 39
En losning av 6,8 g 2-[a-(2-metoksyfenoksy)-benzyl]-4-metyl-morfolin-3,5-dion i 40 ml vannfritt tetrahydrofuran ble satt dråpevis under roring til en suspensjon av litiumaluminium-hydrid (1,9 g) i 35 ml THF. Blandingen ble tilbakelopskokt under roring i 6 timer. Det ble så dråpevis tilsatt ved 0 - 5°C 4,1 ml 23% HCl og det hele rort ved romtemperatur 2 timer. Det oppslemmede faste stoff ble frafiltrert og vasket flere ganger med THF. De samlede filtrater ble inndampet til torrhet under redusert trykk. Resten ble tatt opp i etyleter og 4 ml 18% metanolisk HCl ble .tilsatt. Det amorfe hydrokloridet falt ut og ble vasket flere ganger med friskt etyleter. Ved filtrering fikk man 5,8 g 2-[oc-(2-metoksyfenoksy)-benzyl]-4-metyl-morfolin-hydroklorid, smp.
67 - 90°C. Utbytte 84%.
I.R. <<>J max (KBr) 2700 cm<-1> (NH<+>)
2815 cm<-1> (0CH3).
Alle forbindelsene som er nevnt i eksemplene 17, 19 og 20, bortsett fra dem som inneholder klor, ble fremstilt på lignende måte. Den samme reaksjonen som er beskrevet i eksempel 3 9 ble utfort med diboran etter fremgangsmåten fra eksempel 20, og på denne måten ble alle forbindelsene som
er nevnt i eksemplene 17, 19 og 20 også fremstilt.
Eksempel 40
4 g etyl-2-etoksykarbonylmetyloksy-3-fenyl-3-(2-metoksy-fenoksy)-propionat opplost i 30 ml etanol ble oppvarmet i en autoklav ved 150°C i 20 timer med 20 ml 10% etanolisk losning av metylamin. Satsen fikk avkjoles og losningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Resten ble krystallisert fra etanol hvilket ga 2,26 g 2-[cx-(2-metoksy-f enoksy)-benzyl ]-4-metyl-morfolin-3,5-dion.
Utbytte 64%.
I.R. v' max (CHC13) 1680 cm<-1> (CONCO)
1625 cm<-1> (CONCO).
Analogt ble morfolin-3,5-dion-derivatene som kan brukes som mellomprodukter for fremstillingen av forbindelsene i eksempel 39 fremstilt.
Eksempel 41
En losning av 3,85 g etyl-2-hydroksy-3-fenyl-3-(2-metoksy-fenoksy)-propionat i 35 ml DMF ble oppvarmet ved 60°C under roring i 60 timer med 5,34 ml etylbromacetat og 3,32 g vannfritt kaliumkarbonat. Blandingen ble så helt i vann, ekstrahert med etylacetat og de organiske ekstrakter ble vasket noytrale med f^O, torket, konsentrert under redusert trykk og resten kromatografert på kiselgel (eluent : etylacetat/ cykloheksan 1/1), hvilket ga 3,35 g etyl-2-(etoksykarbonylmetyloksy)-3-fenyl-3-(2-metoksy-fenoksy)-propionat. Utbytte 67%.
I.R. 0 max (film) 1815 cm<-1> (OCH )
1740 cm<-1> (C-01
Analogt ble mellomproduktene som kan anvendes for fremstillingen av forbindelsene ifolge eksempel 40 fremstilt.
Eksempel 42
3,55 g 2-etoksykarbonyl-metyloksy-3-fenyl-3-(2-metoksy-fenoksy)-propionitril opplost i 40 ml vannfritt THF og avkjolt til 10°C under en nitrogenatmosfære ble langsomt under roring dråpevis tilsatt 15 ml av en molar losning av diboran i tetrahydrofuran. Blandingen ble så rort ved romtemperatur i 16 timer, avkjolt og forsiktig spaltet med 3% HCl. THF
ble fordampet og resten ble renset ved opplosning i 3% HCl, alkalisering med natriumbikarbonat og ekstraksjon med etyleter.
Det hele ble fordampet til torrhet, hvlket ga 2,8 g av en olje som ble opplost i 30 ml vannfritt THF. Den erholdte losning ble tilbakelopskokt 4 timer. Etter kjoling til 10°C ble dråpevis tilsatt 11,7 ml av en molar losning av diboran i THF. Det hele ble rort ved romtemperatur i 16 timer. Reaksjon sblandingen ble forsiktig spaltet med 3% HCl, THF ble fjernet under vakuum ved romtemperatur og den sure vandige losningen vasket en gang med etyleter, gjort alkalisk med NaHC03 og reekstrahert med etyleter. Den organiske fasen
ble vasket med H20, torket over NaS04 og resten overfort til hydrokloridet som ble krystallisert fra isopropanol og en liten mengde etyleter. Man fikk 2,2 g 2-[a-(2-metoksy-fenoksy)-benzyl]-morfolin-hydroklorid, smp. 140 - 170°C (utbytte 84,3 %) som en blanding av diastereoisomere i omtrentlig forhold 1:1. Blandingen ble adskilt ved kolonnekromatografi på kiselgel (eluent:CHC13/CH30H/HC00H - 160/30/ 20), hvorved man fikk to adskilte diastereoisomere med smp. henholdsvis 211 - 214°C (diastereoisomer med Rf>) og 175 - 178°C (diastereoisomer med Rf<).
Analogt ble de i 4-stilling usubstituerte morfoliner som
er angitt i eksempel 20 fremstilt.
E ksempel 43
2,69 g 2-hydroksy-3-fenyl-3-(2-metoksy-fenoksy)-propionitril i 25 ml vannfritt DMA ble rort med 6,68 g etylbromacetat i nærvær av 2,76 g vannfritt kaliumkarbonat. Blandingen ble oppvarmet ved 50°C i 16 timer, helt i vann og ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen ble vasket med vann, torket over Na2S0^ og konsentrert til torrhet, hvilket ga 3,55 g 2-etoksykarbonylmetyloksy-3-fenyl-3-(2-metoksy-fenoksy)-propio-nitril (olje) (utbytte 100%), som ble brukt som sådann i reaksjonen som er beskrevet i det foregående eksempel.
Analogt ble 2-etoksykarbonylmetyloksy-propionitrilene som kan brukes som mellomprodukter for syntesen av forbindelsene i eksempel 42 fremstilt.
Eksempel 44
3,87 g 2-etoksykarbonylmetyloksy-3-fenyl-3-(2-metoksyfenoksy)-1-nitro-propen i 40 ml vannfritt THF ble ved ca. 30°C langsomt tilsatt en losning av 1,7 g LiAlH^ i 35 ml vannfritt THF under roring over ca. 2 timer. Etter tilsetning ble blandingen tilbakelopskokt 2 timer, kjolt og behandlet med vann, så med 15% soda og igjen med vann. Etter filtrering ble det faste stoffet vasket med THF og det organiske losningsmidlet fordampet til torrhet. En rensning - HCl (3%), NaOH (20%) - ble så utfort ved bruk av etyleter som losningsmiddel. Oljeresten fra konsentrasjonen ble overfort i hydrokloridet som ble krystallisert 3 ganger fra isopropanol pluss en liten mengde etyleter, hvilket ga 2-[oe - (2-metoksy-fenoksy)-benzyl]-morfolin-hydroklorid (1,6 g), smp. 140 -
170°C (utbytte 47,8 %) som en blanding av diastereoisomere i omtrentlig forhold 1:1. Ved hjelp av kromatografi ble
som beskrevet i eksempel 42 to adskilte diastereoisomere -^erholdt med smp. henholdsvis 211 - 214°C og 175 - 178°C.
Analogt ble alle morfolinderivatene som er usubstituert i 4-stilling og nevnt i eksempel 20, unntatt forbindelsene som inneholder klor, fremstilt.
Eksempel 45
3,23 g 2-hydroksy-3-fenyl-3-(2-metoksy-fenoksy)-1-nitro-propen-natriumsalt opplost i 50. ml vannfritt THF ble tilsatt ved 0°C 16,7 g etylbromacetat. Etter 2 timer ved 0°C ble blandingen rort ved romtemperatur i 48 timer. Blandingen ble helt i vann og ekstrahert med etylacetat. De organiske ekstraktene ble vasket med vann, torket over Na2S04 og konsentrert til torrhet. Resten ble separert ved kolonnekromatografi på kiselgel (mobil fase: etylacetat/cykloheksan 1/1), hvilket ga 2,70 g 2-etoksykarbonylmetyloksy-3-fenyl-3-(2-metoksy-fenoksy)-1-nitropropen (olje).
Utbytte 70%.
Analogt ble alle nitro-propen-derivatene som kan brukes som mellomprodukter for fremstillingen av forbindelsene i eksempel 44 fremstilt.
Eksempel 46
3,3 5 g N-(2-klor-etyl)-2-hydroksy-3-fenyl-3-(2-metoksy-fenoksy)-propylamin ble opplost i 40 ml vannfritt THF ved -10°C. Ved denne temperatur ble blandingen dråpevis langsomt tilsatt 6,07 ml 15% butyllitium i heksan. Etter ca. 2 timer ved
-10°C fikk temperaturen langsomt stige til romtemperatur,
og det hele ble rort ytterligere 20 timer under disse betingelsene og så konsentrert til torrhet. Resten ble opplost i etyleter, filtrert og filtratet igjen konsentrert til torrhet. Resten ble overfort til hydrokloridet ved behandling med gassformig HCl i etyleter. Etter tre krystallisasjoner fra en blanding av isopropanol og en meget liten
mengde etyleter, fikk man 1,2 g 2-[cx-(2-metoksy-f enoksy) - benzyl]-morfolin-hydroklorid, smp. 112 - 170°C (utbytte 35,7 %) som en blanding av diastereoisomere. Ved hjelp av kromatografisk adskillelse som beskrevet i eksemplene 42
og 44 fikk man to adskilte diastereoisomere med smeltepunkt 211 - 214°C og 175 - 178°C henholdsvis.
Analogt ble forbindelsene som er nevnt i eksemplene 17, 19 og 20 fremstilt.
E ksempel 47
En losning av N-klor-acetyl-3-fenyl-2-hydroksy-3-(2-metoksy-fenoksy)-propylamin (3,49 g) i vannfritt THF (35 ml) ble langsomt dråpevis ved -5°C under roring tilsatt en molar losning av diboran i tetrahydrofuran,(15 ml). Blandingen ble igjen rort under kalde betingelser i 2 timer og så 16 timer ved romtemperatur. Blandingen ble forsiktig spaltet med en liten mengde 99% etanol, konsentrert til torrhet ved en temperatur under 20°C og ga N-(2-kloretyl)-3-fenyl-2-hydroksy-3-(2-metoksy-fenoksy)-propylamin (3,35 g, 100%) (olje).
Dette ble umiddelbart brukt som sådant i overforingen som
er beskrevet i det foregående eksempel.
Analogt ble alle N-(2-kloretyl)-propylaminene som brukes
som mellomprodukter for fremstillingen av forbindelsene i eksempel 46 fremstilt.
Eksempel 48
En blanding av 2,73 g 3-fenyl-2-hydroksy-3-(2-metoksy-fenoksy)-propylamin i 50 ml metylenklorid og O,56 g NaOH
i 15 ml vann ble rort ved 0°c. Under kraftig roring ble blandingen dråpevis tilsatt over 30 min., stadig ved 0°c, 1, 58 g kloracetylklorid i 2 ml metylenklorid. Etter tilsetningen ble roringen fortsatt ved 0°C i 30 min.. Sjiktene ble adskilt og den vandige fasen ekstrahert med C^C^.
De organiske ekstraktene ble slått sammen og vasket med
vann, torket over ^£30^ og inndampet til torrhet. Man fikk derved 3,49 g N-kloracetyl-2-hydroksy-3-fenyl-3-(2-metoksy-fenoksy)-propylamin (olje). Utbytte 100%.
Analogt ble alle mellomproduktene som kan anvendes som ut-gang sma teria ler for fremstillingen av forbindelsene i eksempel 47 fremstilt.
Eksempel 49
0,82 g 2-hydroksy-3-fenyl-3-fenoksy-propylamin ble rort ved 0°C med 0,654 g etylenglykol-dimetansulfonat i 20 ml vannfri benzen. Disse betingelsene ble holdt 20 timer. Fortsatt ved 0°C og under kjoling og kraftig roring ble suspensjonen dråpevis tilsatt 3,65 ml 15% butyllitium i heksan. Blandingen ble holdt ved 0°C i 2 timer og så ved romtemperatur i 20 timer. Noen få dråper vann ble forsiktig satt til blandingen som
så ble fordampet til torrhet. En liten mengde vann ble satt til resten og det hele ble igjen ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen ble vasket med vann, torket over Na2S04 og inndampet til torrhet. Resten opplost i etyleter ble overfort i hydrokloridet ved behandling med alkoholisk HCl og etter to krystallisasjoner fra en blanding av isopropanol og en liten mengde etyleter fikk man 0,50 g 2-(a-f enoksy-benzyl)-morfolin-hydroklorid, smeltepunkt 140 - 170°C.
Utbytte 49,4 %.
Analogt ble alle forbindelsene som er nevnt i eksemplene
17, 19 og 20 fremstilt.
Eksempel . 50
En losning av 2-hydroksy-3-(2-metoksy-fenoksy)-3-fenyl-propylamin (10 g) i vannfritt dimetylformamid (150 ml) ble tilsatt 55% NaH (1,75 g) ved romtemperatur. Etter roring i 1 time ble en losning av 2-klor-l-jod-etan (7 g) i dimetylformamid (50 ml) tilsatt på en gang. Blandingen ble holdt på 50°C i 1 time, deretter ble Na2C03 (5,82 g) tilsatt og det hele holdt på 50°C i ytterligere 3 timer. Det hele ble helt i vann og ekstrahert med etylacetat. Etter vanlig opparbeiding fikk man 2-[a-(2-metoksy-fenoksy)-benzyl]-morfolin (6,24 g, 57%) som en gjennomsiktig olje. HCl smp. 140 - 170°C.
Alle forbindelsene som er nevnt i eksemplene 17, 19 og 20
ble fremstilt på lignende måte.
Eksempel 51
3 g 2-[a-(2-aminofenoksy)-benzyl]-4-metyl-morfolin opplost i 30 ml acetonitril ble tilsatt 4 ml 37% vandig formaldehyd
og deretter 1 g NaBH^CN. Man rorte i 30 min. ved romtemperatur og tilsatte så iseddik til noytral reaksjon. Blandingen ble rort 3 timer ved romtemperatur. Losningsmidlet ble fjernet under vakuum, resten gjort alkalisk og ekstrahert med kloroform. Kloroformen ble vasket med vann til noytral reaksjon, det hele torket og inndampet under redusert trykk. Den resterende olje ble tatt opp i etanol og tilsatt 2 ml 18% alkoholisk HCl. Fortynning med etyleter forårsaket felling av 2,67 g 2-[a-(2-N,N-dimetylamino-fenoksy)-benzyl]-4-metyl-morfolin-monohydroklorid (utbytte 74%).
I.R. 0 max (CHC13) 2700 cm<-1> (NH<+>).
Eksempel 52
En losning av 6,5 g 2-[oe-(2-nitro-f enoksy)-benzyl ]-4-metyl-morfolin i 200 ml absolutt EtOH ble tilsatt 0, 1 q palladium-karbon (5%) og blandingen hydrogenert 0,5 timer ved 2,5 atmosfærer. Katalysatoren ble frafiltrert, losningen inndampet til torrhet og oljeresten overfort i hydrokloridet med alkoholisk HCl. Krystallisering fra EtOAc/EtOH ga 5,1 g 2-[a-(2-amino-fenoksy)-benzyl]-4-metyl-morfolin/ monohydroklorid.
Utbytte 76%.
I.R.C/ max (KBr) 3400 cm<-1> (NH„)
2700 cm<-1> (NH ).
E ksempel 53
En losning av 4,5 g 2-[oc - (2-hydroksy-f enoksy)-benzyl ]-4-metyl-morfolin i 70 ml vannfritt DMF ble tilsatt 2,2 g K2C03°^ ve<^ romtemperatur langsomt dråpevis tilsatt 1 ml CH^I. Etter tilsetningen rorte man 5 timer ved 55 C. Blandingen ble helt i 700 ml kaldt vann og ekstrahert med etyleter. Etter vasking med NaCl-mettet 1^0 og torking med natriumsulfat, ble eterekstraktene konsentrert til et lite volum. Resten ble tilsatt 18% alkoholisk HCl, hvilket ga 4 g
2-[a-(2-metoksy-fenoksy)-benzyl]-4-metyl-morfolin-hydroklorid, smp. 67 - 90°C (spaltning) (utbytte 76%).
I.R. 0 max (KBr) 2820 cm<-1> (0CH3)
2700 cm<-1> (NH<+>).
Eksempel 54
En losning av 15 g 2-[a-(2-amino-fenoksy)-benzyl]-4-metyl-morf olin-hydroklorid i 50 ml vann ble tilsatt 18,5 ml 23% HCl. Blandingen ble avkjolt til 0°C og deretter langsomt under roring tilsatt en losning av 3,45 g natriumnitrit i 20 ml vann. Etter 20 min. fikk temperaturen stige til romtemperatur. Det hele ble oppvarmet i et vannbad ved 40°C inntil nitrogen ikke lenger ble utviklet. Så ekstraherte man med kloroform etter å ha justert pH til 9. De organiske ekstraktene ble torket og inndampet til torrhet og resten ble opplost i 5 ml absolutt etanol. Så ble 9 ml 20% etanolisk HCl tilsatt. Etter fortynning med en liten mengde etyleter ble 2-[oc-(2-hydroksy-f enoksy) -benzyl]-4-metyl-morfolin-hydroklorid (4,65 g) utfelt.
Utbytte 31%.
I.R. 0 max (KBr) 3500 cm<-1> (OH)
2700 cm<-1> (NH<+>).
Eksempel 55
5,1 g 2-[a-(2-nitro-fenoksy)-benzyl]-4-metyl-morfolin opplost i 70 ml vannfri toluen ble tilsatt 3 ml etylklor-karbonat og blandingen tilbakelopskokt 2 4 timer. Den ble så inndampet til torrhet og man fikk 5,9 g olje som ble tatt opp i 15 ml 8% alkoholisk vandig HCl og tilbakelopskokt 4 timer. Etter inndampning til torrhet ble resten tatt
opp i 50 ml P^O og ekstrahert med etyleter. Etter vasking med en mettet losning av NaCl og torking med natriumsulfat, ble eterekstraktene konsentrert til et lite volum. Ved tilsetning av alkoholisk HCl (18% i absolutt EtOH) ble 3,5 g 2-[a-(2-nitro-fenoksy)-benzyl]-morfolin-hydroklorid utfelt. Utbytte 68%.
I.R. 0 max 2800 cm<-1> (NH)
152 5 cm<-1> (N02).
Forbindelsene i eksempel 20 ble fremstilt på lignende måte.
Eksempel 56
En losning av 4-benzyl-2-[a-(2-metoksy-fenoksy)-benzyl]-morfolin (5 g) i 99% EtOH (150 ml) og 6 ml HCl ble redusert (palladium-karbon-katalysator) i 4 timer ved romtemperatur. Blandingen ble så filtrert, torket under vakuum og adskilt
på en kiselgelkolonne (mobil fase: CHCl^: MeOH:NH^OH = 170:30:2), hvilket ga 2-[a-(2-metoksy-fenoksy)-benzyl]-morfolin (2,1 g, utbytte 54,7 %) som en transparent olje.
HCl smp. 140 - 170°C.
De nevnte morfolinderivater i eksempel 20 bortsatt fra dem som inneholder nitro eller klor ble fremstilt analogt.
Eksempel 57
En losning av 4-benzyl-2-[cx-(2-metoksy-f enoksy)-benzyl ]-morfolin (5 g) i 70 ml benzen ble tilbakelopskokt 5 timer med 1,23 ml etylklorformiat. Losningsmidlet ble avdampet og resten oppvarmet ved tilbakelop i 2 dager med 10% KOH
(70 ml) i MeOH-losning. Det hele ble inndampet til torrhet og resten fordelt mellom etyleter og vann.
Vannet ble ekstrahert med frisk eter. En syre-base-rensning ble utfort ved hjelp av eter som ekstraksjonsmiddel. Torking over Na2S04, filtrering og inndampning under vakuum ga 2-[a-(2-metoksy-fenoksy)-benzyl]-morfolin (2,4 g, utbytte 60%) - som en blanding av diastereoisomere. HCl smp. 140 - 170°C.
Alle forbindelsene som er oppfort i eksempel 20 ble fremstilt på lignende måte.
Eksempel 58
En losning av 1,23 g LiAlH^ i 50 ml Et20 ble dråpevis tilsatt 6,8 g 4-benzyl-[a-(2-metoksy-fenoksy)-benzyl]-morfolin-5-on opplost i 100 ml vannfritt Et20 og 30 ml vannfritt tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen ble rort 2 dager ved romtemperatur og så behandlet med H20/NaOH/H20 og filtrert, det faste stoffet vasket med varmt tetrahydrofuran og filtratet torket over Na2S04 og deretter brakt til fullstendig torrhet under vakuum, hvilket ga 4-benzyl-2-[a-(2-metoksy-fenoksy)-benzyl]-morfolin (4,9 g, utbytte 78%) som en transparent olje.
Analogt ble 4-benzyl-2-[a-(2-etoksy-fenoksy)-benzyl]-morfolin, samt forbindelsene i eksemplene 17, 19 og 20 unntatt de som inneholder klor fremstilt.
Eksempel 59
En losning av N-benzylamino-2-hydroksy-3-(2-metoksy-fenoksy)-3-fenyl-propylamin (3,5 g) i 60 ml CH2Cl2 ble tilsatt 0,6 g NaOH og 16 ml vann ved 0 C. Det hele ble kjolt til -50°C og dråpevis tilsatt 1,1 ml kloracetylklorid i 10 ml CH2C12. De organiske ekstraktene ble slått sammen og vasket med en mettet losning av NaCl, torket over Na2S04 og losningen inndampet til torrhet, hvilket ga N-benzyl-N-kloracetyl-2-hydroksy-3-(2-metoksy-fenoksy)-3-fenyl-propylamin (4,0 g, utbytte 93%) som en kromatografisk ren olje, som brukes som sådann.
2,5 g av dette produktet ble opplost i 10 ml dimetylsulfoksyd og så tilsatt 0,275 g 55% NaH, og etter 1,5 time ved romtemperatur ble det hele helt i vann og ekstrahert med
EtOAc.
Det organiske ekstraktet ble vasket flere ganger med vann, torket over Na2S04 og inndampet til torrhet, hvilket ga 4-benzyl-2-[a-(2-metoksy-fenoksy)-benzyl]-morfolin-5-on
(2,2 g, utbytte 94%).
4-benzyl-2-[a-(2-etoksy-fenoksy)-benzyl]-morfolin-5-on, samt 4-benzyl-derivatene som kan brukes for fremstilling av forbindelsene i eksempel 20, ifolge fremgangsmåten fra eksemplene 56 og 57 ble fremstilt på lignende måte.
Eksempel 60
a) En losning av 2-hydroksy-3-(2-metoksy-fenoksy)-3-fenyl-propylamin (6 g) i 70 ml CH2C12 ole dråpevis tilsatt en
losning av 1,3 g NaOH og 40 ml vann. Dråpevis ble så 3,6 ml benzoylklorid opplost i 20 ml CH2C12 tilsatt ved 0°C. Det hele ble rort 30 min., det organiske sjiktet skilt fra og den vandige fasen ble ekstrahert med CH2C12, de samlede organiske ekstrakter ble vasket med en mettet vandig losning av NaCl, torket over Na2S04 og så ble losningen inndampet til fullstendig torrhet, hvilket ga N-benzoylamin-2-hydroksy-3-(2-metoksy-fenoksy)-3-fenyl-propylamin (8,1 g, utbytte 98%) som en olje. b) en losning av 16,3 g LiAlH^ i vannfritt 1000 ml Et20 ble tilsatt en losning av oljen som erholdes ifolge fremgangsmåten under a) i dette eksempel (8,1 g) i 1500 ml vannfritt Et20 og det hele holdt ved tilbakelop i 12 timer. Etter normal opparbeiding og en syre-base-rensning med Et20 som losningsmiddel og etter inndampning til torrhet fikk man N-benzylamino-2-hydroksy-3-(2-metoksy-fenoksy)-3-fenyl-propylamin (3,5 g, utbytte 45%) som en blanding av diastereoisomere (fargelos olje).
Analogt ble N-benzylamino-2-hydroksy-3-(2-etoksy-fenoksy)-3-fenyl-propylamin, samt N-benzylamino-derivatene som kan brukes for fremstillingen av forbindelsene i eksempel 59 fremstilt.
Eksempel 61
Tabletter ble fremstilt som hver veide 200 mg og hver inneholdt 25 mg aktiv bestanddel på den folgende beskrevne måte:
2-[a-(2-metoksy-fenoksy)-benzyl]-morfolinet, laktosen og halvparten av maisstivelsen ble blandet, siktet gjennom en 0,55 mm mesh sikt. 30 g maisstivelse ble dispergert i 300 ml varmt vann. Blandingen av pulveret ble granulert med den erholdte stivelsesirup. Granulatet ble torket og
fort gjennom en 1,4 mm mesh sikt. Resten av stivelsen ble tilsatt, samt talkumet og magnesiumstearatet. En omhygge-lig blanding ble utfort og massen ble presset til tabletter med 8 mm/diameter stempler.
Eksempel 62
Tabletter ble fremstilt som hver veide 200 mg og hver inneholdt 25 mg aktiv bestanddel:
Tablettene ble fremstilt som beskrevet i eksempel 61.
EKSEMPEL 63
Til en oppløsning av 2-[a-(2-etoksy-fenoksy)-benzyl]-morfolin (1,6 g) i vannfri etanol ble metansulfonsyre (0,33 ml) tilsatt. Ved fortynning med dietyleter (200 ml) bunnfelte et fast
stoff. Dette ble samlet opp ved filtrering og ga 2-[a-(2-etoksy-fenoksy)-benzyl]-morfolinmetansulfonat, smp. 144-146°C, U.V.
(MeOH) : Å . = 275 nm; eVs = 50.
maks. ' lem
Eksempel A
Under nitrogenatmosfære op<p>løstes 2-[a-(2-etoksy-fenoksy)-benzyl]-morfolin-3-on (1,5 g) i vannfritt toluen (60 ml).
Så ble 3,83 ml av LiAlH4(OCH2CH2OCH3)2 [70% i toluen], forut fortynnet med 10 ml vannfritt toluen dryppet til den erholdte løsning. Etter 2 0 timers røring ved romtemperatur ble blandingen avkjølt til 0°C, deretter behandlet med 8% vandig NaOH. Den organiske fase ble skilt fra og den vandige fase ble ekstrahert med toluen. De samlede organiske ekstrakter ble vasket med vann, tørket over vannfritt natriumsulfat og inndampet til tørrhet. Resten ble behandlét med metansulfonsyre (0,29 ml) i etylacetat (noen få milli-litere). Det faste stoff som erholdtes ved fortynning med dietyleter ble filtrert og krystallisert fra isopropylalko-hol og ga 1,55 g 2-[a-(2-etoksy-fenoksy)-benzyl]-morfolin-metansulfonat (utbytte 83%). smp. 144-146°C.
Eksempel B
Den samme reduksjonen av 2-[a-(2-etoksy-fenoksy)-benzyl]-morfolin-3-on som gir 2-[a-(2-etoksy-fenoksy)-benzyl]-morfolin angitt i eksempelet ovenfor ble også utført ved å bruke C2H^C00BH3Na som reduksjonsmiddel ifølge den fremgangsmåte som er beskrevet i Tetr.Letters 1976 side 763 samt med NaBH^ i nærvær av overgangsmetaller ifølge den eksperimentelle del som er angitt i Tetr.Letters 1969 side 4555.
Det erholdte morfolin ble overført i salt med metansulfonsyre ved den samme metode som er forut beskrevet.
Eksempel C
I en omrørt suspensjon av LiAlH^ (1,4 g) i vannfri dietyleter ble en løsning av 2-[a-(2-metoksy-fenoksy)-benzyl]morfolin-3-on (5,64 g). i dietyleter (60 ml) og tetrahydrof uran (30 ml) dryppet ved romtemperatur. Røringen ble fortsatt i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble spaltet med vann, så med fortynnet vandig NaOH og igjen med vann. Det faste stoff ble filtrert fra og filtratet ble konsentrert til tørrhet og ga 2-[a-(2-metoksy-fenoksy-benzyl]-morfolin som olje. Denne ble behandlet med en alkoholisk løsning av HCl og med dietyleter og ga etter krystallisasjonen fra isopropylalko-hol, 4,4 g av 2-[a-(2-metoksy-fenoksy)-benzyl]-morfolin hydroklorid smp. 140-170°C som en blanding av diastereoisomerer.
Blandingen ble separert ved kolonnekromatografi på kiselgel (fase: CHCl3/CH3OH/HCOOH - 160/30/20), og man fikk derved to adskilte diastereoisomerer med smeltepunkter henholdsvis 211-214°C og 175-178°C.
Eksempel D
Til en løsning av 5 g (15,3 mraol) av 2-[a-(2-etøksy-fenoksy)-benzyl]-morfolin-5-on (som en ren diastereoisomer karakterisert ved et smp. 97-101°C) i vannfritt toluen (200 ml) ble 12,7 ml (45,4 mmol) av 70% RED-AL i toluen fortynnet med toluen (40 ml) dryppet porsjonsvis under røring i løpet av 15 minutter ved romtemperatur under nitrogenatmosfære.
Etter 4 timer ved romtemperatur var reaksjonen ferdig. 2N NaOH (20 ml) ble tilsatt under kjøling til råproduktet. Fasene ble adskilt.
Den organiske fase ble vasket med vann og så tørket under vakuum. Resten ble oppløst i etylacetat (50 ml) og (1 ml) metansulfonsyre ble tilsatt. Etter 20 timer krystalliserte et produkt som ble filtrert og ga 2-[a-(2-etoksy-fenoksy)-benzyl]-morfol in metansulfonat (4,5 g; utbytte 71,9%; smp. 137-142°C). Produktet ble oppløst i den minst mulige mengde 99,9% etylalkohol og omkrystallisert fra dietyleter hvilket ga et rent produkt, smp. 144-146°C.
E ksempe l K
Fn løsning av 4,9 g av 3-(2-etoksy-fenoksy)-3-fenyl-<p>ropy-len-1 ,2-oksyd i 52 ml av metanol ble helt i en kolbe inneholdende 28 ml metanol og 49 ml 32% vandig ammoniakkløsning. Kolben ble tett forseglet og holdt 6 timer ved romtemperatur. Løsningsmiddelet ble fordampet til tørrhet. Resten ble tatt opp 2 ganger med 99% etanol og inndampet til tørrhet igjen og ga 2-hydroksy-3-(2-etoksy-fenoksy)-3-fenylpropylamin.
Den oljeaktige rest ble separert på kolonnekromatografi (mobil fase CHCl^ :MeOH (32% ).:NH^OH 170:3-5:2) og ga de to separate diastereoisomerer: Rf 0,51 1,93 g smp. 105-106°C;
Rf 0,44 1,6 g smp. 113-116°C.
Analogt erholdtes de to diasteroisomerer av 2-hydroksy-3-(2-metoksy-f enoksy ).-3-f enyl-propylamin , smp. 105-110°C og 125-129°C.
<*>natrium bis(2-metoksy-etoksylaluminiumhydrid.

Claims (1)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk
aktive forbindelser med følgende formel (I)
hvor
n on n^ uavhengig er 1,2 eller 3,
hver av gruppene R og R-^, som kan være like eller forskjellige er hydrogen, halogen, hydroksy, Cj__cg alkoksy, "NO^,
Nr^ ^5, hvor Rj. og R^ uavhengig er hydrogen eller C-^-Cg alkyl^ eller to nabostående R-grupper eller to nabostående R^-grupper tilsammen danner -0-CH2_0-resten,
R er hydrogen, eller C-^-C^ alkyl,
hver av gruppene R^ og R^ som kan være like eller forskjel
lige er hydrogen, eller C,- Cr alkyl, 1 b
eller R2 og R^ tilsammen danner -CH^-CH^resten,
samt deres farmasøytisk fordragelige salter, karakterisert ved at man a) reduserer en forbindelse med formel (II)
hvor n, n^, R, R-^ og R_ er som ovenfor angitt og får forbindelser med formel (I) hvor R^ og R^ begge er hydrogen og R, R^, n, n^ og R2 er som ovenfor angitt, eller b) reduserer en forbindelse med formel (III)
hvor n, n^, R, R^, R^ t R^ og R^ har de ovenfor angitte betydninger, eller c) reduserer en forbindelse med formel (IV)
hvor n, n^ og R^ er som ovenfor angitt og R og R^ har de ovenfor angitte betydninger, bortsett fra -N02, eller et salt derav, og får forbindelser med formel (I), hvor n, n^ og R2 er som ovenfor angitt, R og R^ har de ovenfor angitte betydninger, unntatt -N02, og R^<p>g R^ begge er hydrogen, eller <fy:r >d) omsetter en forbindelse med formel (V)
hvor n, n^, R og R^ er som ovenfor angitt, med et amin med formel HNR3R4 hvor R^ og R^ er som ovenfor definert, og får forbindelser med formel (I) hvor R2 er hydrogen, n, n^, R, Rl' R3 °^ R4 ^ar de ovenf°r angitte betydninger, unntatt betydningen at R^ sammen med R2 danner resten -CH2-CH2~, eller e) reduserer en forbindelse med formel (VI)
hvor n, n., R, R., og R, er som ovenfor angitt, og Z er / CH2 eller /C=0 og får forbindelser med formel (I) hvor R2 og R^ tilsammen danner resten -CH2~CH2- og n, n^, R, R^ og R^ er som ovenfor angitt, eller f) reduktivt cykliserer en forbindelse med formel (VII) hvor n, n^, R og R-^ er som ovenfor angitt, Rg er C^-Cg-alkyl, en av R^ og Rc er hydrogen og den andre er -Ci^N celler R^ og R tilsammen danner resten =CH-NO_ og får forbindelser med formel (I), hvor n, n^, R og R^ er som ovenfor angitt, og R^ tilsammen danner resten - CH^- CH^- og R^ er hydrogen, eller g) cykliserer en forbindelse med formel (VIII)
hvor n, n^, R, R^ og R3 er som ovenfor angitt og X er hydroksy eller halogen eller resten av en reaktiv ester av en alkohol og får forbindelser med formel (i) hvor R2 og R^ tilsammen danner resten -Cl^-CT^- og n, n^, R, R^ og R^ er som ovenfor angitt, eller h) omsetter en forbindelse med formel (IX)
hvor n, n^, R, R^ og R^ er som ovenfor angitt med en forbindelse med formel (X)
hvor hver av gruppene Y enten de er like eller forskjellige, er halogen eller resten av en reaktiv ester av en alkohol,
og får forbindelser med formel (I), hvor R2 og R^ tilsammen danner resten -CH2-CH2- og n, n^, R, R^ og R3 er som ovenfor angitt, og, om onsket, overforer en forbindelse med formel (I) i en annen forbindelse med formel (i) og/eller, om onsket, danner saltet av en forbindelse med formel (I) eller fremstil-ler en fri forbindelse fra et salt og/eller, om onsket, opp-loser en blanding avisomere i de enkelte isomere.
NO790205A 1978-01-20 1979-01-19 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av substituerte propanolamin- og morfolinderivater NO146953C (no)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT1944978A IT1093255B (it) 1978-01-20 1978-01-20 Derivati fenossialcanolaminici
IT1945078A IT1111676B (it) 1978-01-20 1978-01-20 Derivati della 2-fenossimetil-morfolina
IT3053378A IT1160301B (it) 1978-12-05 1978-12-05 Derivati fenossialcanolaminici
IT3053478A IT1160302B (it) 1978-12-05 1978-12-05 Derivati della 2-fenossimentil-morfolina
IT30535/78A IT1101724B (it) 1978-12-05 1978-12-05 Derivati morfolinici e fenossiprofanolaminici e procedimento per la loro preparazione

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO790205L NO790205L (no) 1979-07-23
NO146953B true NO146953B (no) 1982-09-27
NO146953C NO146953C (no) 1983-01-05

Family

ID=27517788

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO790205A NO146953C (no) 1978-01-20 1979-01-19 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av substituerte propanolamin- og morfolinderivater

Country Status (24)

Country Link
US (2) US4229449A (no)
JP (1) JPS54148739A (no)
AT (1) AT371813B (no)
AU (1) AU525954B2 (no)
BG (1) BG61056B2 (no)
CA (1) CA1128942A (no)
CH (1) CH650245A5 (no)
CS (1) CS413391A3 (no)
CY (1) CY1172A (no)
DE (2) DE2901032C2 (no)
DK (1) DK156565C (no)
FI (1) FI71135C (no)
FR (2) FR2442839A1 (no)
GB (1) GB2014981B (no)
HK (1) HK5783A (no)
IE (1) IE47727B1 (no)
IL (1) IL56369A (no)
KE (1) KE3243A (no)
MY (1) MY8400018A (no)
NO (1) NO146953C (no)
NZ (1) NZ189418A (no)
SE (1) SE446727B (no)
SI (1) SI7910096A8 (no)
YU (1) YU42094B (no)

Families Citing this family (77)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4226523A (en) * 1978-11-17 1980-10-07 Energy Conversion Devices, Inc. Imaging device
GB8419683D0 (en) * 1984-08-02 1984-09-05 Erba Farmitalia 3-substituted derivatives of 1-amino-2-hydroxy-propane
GB2162517B (en) * 1984-08-01 1988-04-27 Erba Farmitalia Process for the preparation of 3-substituted derivatives of 1-amino-2-hydroxy-propane
DE3546929B4 (de) * 1984-08-02 2006-02-09 Pharmacia Italia S.P.A. 1,2-substituierte Derivate von 3-Phenoxy-3-Phenylpropan
GB2167407B (en) * 1984-11-22 1988-05-11 Erba Farmitalia Enantiomers of phenoxy derivatives of benzyl morpholine and salts thereof
GB8823405D0 (en) * 1988-10-05 1988-11-09 Erba Carlo Spa Aryloxy-arythio-heteraryloxy-heteroarylthio-alkenylene derivatives of amines
FR2754709B1 (fr) 1996-10-23 1999-03-05 Sanofi Sa Composition cosmetique contenant un antagoniste des recepteurs du neuropeptide gamma et alpha 2 antagonistes susceptibles d'etre incorpores dans une telle composition
CA2304112A1 (en) * 1997-09-23 1999-04-01 John Harrison Heiligenstein Treatment of attention-deficit/hyperactivity disorder
UA56257C2 (uk) * 1997-09-23 2003-05-15 Елі Ліллі Енд Компані Спосіб лікування неадекватної визивної поведінки
US6586427B2 (en) * 1998-04-09 2003-07-01 Pharmacia & Upjohn Company Treatments for nervous disorders
CA2321157A1 (en) 1998-04-09 1999-10-21 Pharmacia & Upjohn Company New treatments for nervous disorders
IT1305322B1 (it) 1998-04-23 2001-05-04 Pharmacia & Upjohn Spa Uso di reboxetina per il trattamento di disturbi nervosi
US6500827B2 (en) * 1998-05-08 2002-12-31 Pharmacia & Upjohn Company Drug combinations
JP2002533430A (ja) * 1998-12-29 2002-10-08 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー アリールエーテルの調製方法
AU2005220235B2 (en) * 1999-07-01 2007-05-10 Pharmacia & Upjohn Company Selective norepinephrine reuptake inhibitors and methods of using the same
DK1493442T3 (da) * 1999-07-01 2005-12-19 Pharmacia & Upjohn Co Llc Reboxetin til behandling af perifer neuropati
CN1660109A (zh) * 1999-07-01 2005-08-31 法玛西雅厄普约翰美国公司 高度选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂及其用途
CO5210862A1 (es) 1999-09-15 2002-10-30 Alza Corp Formas de dosificacion y metodos para proporcionar efectiva terapia de reboxetina con dosificacion de una vez al dia
EP1333835A1 (en) * 2000-10-31 2003-08-13 Head Explorer A/S The use of selective noradrenaline reuptake inhibitors for the treatment of tension-type headache
US20040034106A1 (en) * 2001-11-06 2004-02-19 Read Holly Ann Treatment of anxiety disorders
ES2287338T3 (es) * 2001-11-30 2007-12-16 Eli Lilly And Company Uso de inhibidores de recaptacion de norepinefrina para el tratamiento de trastornos de tics.
BR0309259A (pt) * 2002-04-18 2005-02-09 Pharmacia Corp Terapia combinada para o tratamento de doença de parkinson com inibidores de ciclooxigenase-2 (cox 2)
BR0313411A (pt) * 2002-08-14 2005-06-28 Pharmacia & Upjohn Co Llc Uso de reboxetina para o tratamento de ondas de calor
US20040229849A1 (en) * 2002-09-24 2004-11-18 Jost-Price Edward Roydon Methods and reagents for the treatment of diseases and disorders associated with increased levels of proinflammatory cytokines
US20040220153A1 (en) * 2002-09-24 2004-11-04 Jost-Price Edward Roydon Methods and reagents for the treatment of diseases and disorders associated with increased levels of proinflammatory cytokines
US20040152710A1 (en) * 2002-10-15 2004-08-05 Deecher Darlene Coleman Use of norepinephrine reuptake modulators for preventing and treating vasomotor symptoms
US7345096B2 (en) * 2002-10-15 2008-03-18 Wyeth Use of norepinephrine reuptake modulators for preventing and treating vasomotor symptoms
EP1587782A1 (en) * 2002-11-05 2005-10-26 Eli Lilly and Company 3-aryloxy/thio-3-substituted propanamines and their use in inhibiting serotonin and norepinephrine reuptake
TWI316511B (en) 2002-11-26 2009-11-01 Smithkline Beecham Corp Calcilytic compounds
US20040204411A1 (en) * 2002-12-17 2004-10-14 Pharmacia Corporation Method for the treatment, prevention, or inhibition of a CNS disorder and/or pain and inflammation using a combination of reboxetine and a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and compositions thereof
BRPI0409492A (pt) * 2003-04-18 2006-05-02 Pharmacia & Up John Company Ll terapias de combinação
WO2005011583A2 (en) * 2003-07-28 2005-02-10 Leslie Joe Dunaway Treatment of allergic rhinitis and asthma
BRPI0414347A (pt) * 2003-09-12 2006-11-07 Warner Lambert Co associação compreendendo um ligando de alfa-2-delta e um ssri e/ou snri para tratamento de depressão e distúrbios da ansiedade
EP1663398B1 (en) 2003-09-12 2009-11-25 Pfizer Limited Combinations comprising alpha-2-delta ligands and serotonin / noradrenaline reuptake inhibitors
US7531543B2 (en) * 2003-10-14 2009-05-12 Wyeth Phenylpiperazine cycloalkanol derivatives and methods of their use
US20050130987A1 (en) * 2003-10-14 2005-06-16 Wyeth Methods of treating vasomotor symptoms
US7365076B2 (en) * 2003-10-14 2008-04-29 Wyeth Substituted aryl cycloalkanol derivatives and methods of their use
US7524846B2 (en) * 2003-10-14 2009-04-28 Wyeth Arylalkyl- and cycloalkylalkyl-piperazine derivatives and methods of their use
US7419980B2 (en) * 2003-10-14 2008-09-02 Wyeth Fused-aryl and heteroaryl derivatives and methods of their use
US7491723B2 (en) * 2003-10-14 2009-02-17 Wyeth Alkanol and cycloalkanol-amine derivatives and methods of their use
US7402698B2 (en) * 2003-10-14 2008-07-22 Wyeth Secondary amino-and cycloamino-cycloalkanol derivatives and methods of their use
US7550485B2 (en) * 2003-10-14 2009-06-23 Wyeth Substituted N-heterocycle derivatives and methods of their use
PT1691811E (pt) 2003-12-11 2014-10-30 Sunovion Pharmaceuticals Inc Combinação de um sedativo e de um modulador de neurotransmissores e métodos para melhorar a qualidade do sono e tratamento da depressão
CA2556063A1 (en) * 2004-02-20 2005-09-09 Pharmacia & Upjohn Company Llc Method for the preparation of aryl ethers
WO2005082869A1 (en) * 2004-02-20 2005-09-09 Pharmacia & Upjohn Company Llc Method for the preparation of aryl ethers
US7517899B2 (en) * 2004-03-30 2009-04-14 Wyeth Phenylaminopropanol derivatives and methods of their use
US7414052B2 (en) * 2004-03-30 2008-08-19 Wyeth Phenylaminopropanol derivatives and methods of their use
GB0409744D0 (en) * 2004-04-30 2004-06-09 Pfizer Ltd Novel compounds
MXPA06012505A (es) * 2004-04-30 2006-12-15 Warner Lambert Co Compuestos de morfolina sustituida para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central.
JP2008538572A (ja) 2005-04-22 2008-10-30 ワイス ジヒドロベンゾフラン誘導体およびその使用
WO2006116151A1 (en) * 2005-04-22 2006-11-02 Wyeth Benzofuranyl alkanamine derivatives and uses thereof as 5-ht2c agonists
EP1904843A2 (en) 2005-07-08 2008-04-02 Braincells, Inc. Methods for identifying agents and conditions that modulate neurogenesis
EP2258357A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor
EP2377530A3 (en) 2005-10-21 2012-06-20 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by PDE inhibition
AU2006308889A1 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Braincells, Inc. GABA receptor mediated modulation of neurogenesis
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
JP2009531435A (ja) * 2006-03-24 2009-09-03 ワイス うつ病の治療用の新規な治療組み合わせ
US20080020387A1 (en) * 2006-03-31 2008-01-24 Lawrence Donald G Biomarker-optimized adhd treatment
EP2382975A3 (en) 2006-05-09 2012-02-29 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
WO2007134077A2 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. 5 ht receptor mediated neurogenesis
WO2008019431A1 (en) * 2006-08-14 2008-02-21 Brc Operations Pty Limited Method and compositions for simultaneously regulating memory and mood
BRPI0716604A2 (pt) 2006-09-08 2013-04-09 Braincells Inc combinaÇÕes contendo um derivado de 4-acilaminopiridina
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
PT2076508E (pt) 2006-10-18 2011-03-07 Pfizer Prod Inc Compostos de ureia de éter biarílico
WO2008122019A1 (en) * 2007-04-02 2008-10-09 Cypress Biosciences, Inc. Improving the tolerability of both mirtazapine and reboxetine by using them in combination
CN101613347B (zh) * 2008-06-23 2012-07-04 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 胺类化合物及其医药用途
WO2010011811A2 (en) * 2008-07-24 2010-01-28 Theravance, Inc. 3-(phenoxyphenylmethyl)pyrrolidine compounds
US20100069389A1 (en) * 2008-09-06 2010-03-18 Bionevia Pharmaceuticals, Inc. Novel forms of reboxetine
PT2358674E (pt) 2008-11-14 2013-03-05 Theravance Inc Processo de preparação de compostos de 4-[2-(2-fluorofenoximetil)fenil]piperidina
WO2010099217A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
WO2010120910A1 (en) * 2009-04-15 2010-10-21 Theravance, Inc. 3-(phenoxypyrrolidin-3-yl-methyl)heteroaryl, 3-(phenylpyrrolidin-3-ylmethoxy)heteroaryl, and 3-(heteroarylpyrrolidin-3-ylmethoxy)heteroaryl compounds
CN105254552A (zh) * 2009-07-13 2016-01-20 施万生物制药研发Ip有限责任公司 3-苯氧基甲基吡咯烷化合物
US8273786B2 (en) * 2009-07-21 2012-09-25 Theravance, Inc. 3-phenoxymethylpyrrolidine compounds
WO2011085291A1 (en) * 2010-01-11 2011-07-14 Theravance, Inc. 1 - (2 - phenoxymethylphenyl) piperazine compounds as serotonin and norepinephrine reuptake inhibitors
EP2550252B1 (en) * 2010-03-22 2015-05-06 Theravance Biopharma R&D IP, LLC 1-(2-phenoxymethylheteroaryl)piperidine and piperazine compounds
EP2627630B1 (en) 2010-10-11 2014-12-31 Theravance Biopharma R&D IP, LLC Serotonin reuptake inhibitors
US8501964B2 (en) 2010-12-03 2013-08-06 Theravance, Inc. Serotonin reuptake inhibitors

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1138405A (en) * 1966-12-28 1969-01-01 Ici Ltd Morpholine derivatives
BE759013R (fr) * 1969-11-17 1971-05-17 Ici Ltd Derives de la
GB1382526A (en) * 1972-08-11 1975-02-05 Ici Ltd Morpholine derivatives
GB1412546A (en) * 1973-08-08 1975-11-05 Ici Ltd Morpholine derivatives
GB1427097A (en) * 1973-10-18 1976-03-03 Ici Ltd Optically-active morpholine derivatives
GB1469410A (en) * 1973-12-17 1977-04-06 Christiaens Sa A Benzodioxole derivatives
US4314081A (en) * 1974-01-10 1982-02-02 Eli Lilly And Company Arloxyphenylpropylamines
GB1576216A (en) * 1975-01-29 1980-10-01 Yamanouchi Pharma Co Ltd 2-(7-indenyloxymethyl)-morpholine derivatives and process of producing them
CA1064927A (en) * 1975-01-29 1979-10-23 Yuji Kawashima Process of producing 2-(indenyloxymethyl) morpholine derivatives
CA1085841A (en) * 1976-05-19 1980-09-16 Jean-Marie Ferland Aryloxy proplamines, their preparation and use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
DE2901032C2 (de) 1996-05-30
NO790205L (no) 1979-07-23
KE3243A (en) 1982-12-03
FR2442839B1 (no) 1984-07-27
FR2430412A1 (fr) 1980-02-01
IE790107L (en) 1979-07-20
IL56369A0 (en) 1979-03-12
ATA40679A (de) 1982-12-15
FI71135C (fi) 1986-11-24
US4229449A (en) 1980-10-21
IL56369A (en) 1984-05-31
US4271160A (en) 1981-06-02
AU525954B2 (en) 1982-12-09
CH650245A5 (de) 1985-07-15
YU9679A (en) 1983-12-31
FR2442839A1 (fr) 1980-06-27
JPS6331455B2 (no) 1988-06-23
SE446727B (sv) 1986-10-06
GB2014981A (en) 1979-09-05
BG61056B2 (bg) 1996-09-30
AU4332779A (en) 1979-07-26
FR2430412B1 (fr) 1987-06-26
MY8400018A (en) 1984-12-31
FI71135B (fi) 1986-08-14
DE2901032A1 (de) 1979-08-02
SE7900498L (sv) 1979-07-21
AT371813B (de) 1983-08-10
YU42094B (en) 1988-04-30
NO146953C (no) 1983-01-05
IE47727B1 (en) 1984-05-30
DK22679A (da) 1979-07-21
CA1128942A (en) 1982-08-03
FI790177A (fi) 1979-07-21
HK5783A (en) 1983-02-08
JPS54148739A (en) 1979-11-21
DK156565C (da) 1990-02-05
NZ189418A (en) 1981-03-16
CY1172A (en) 1983-06-10
SI7910096A8 (sl) 1996-10-31
DK156565B (da) 1989-09-11
DE19875005I2 (de) 2002-10-24
GB2014981B (en) 1982-08-11
CS413391A3 (en) 1992-05-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO146953B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av substituerte propanolamin- og morfolinderivater
US5073648A (en) 4-(4-alkoxyphenyl)-2-butylamine derivative and process therefor
NO167282B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye 8-substituerte 2-aminotetraliner.
NO162615B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1,3,4,5-tetrahydrobenz (c,d) indoler.
US7126002B2 (en) Pyridine-1-oxide derivative, and process for its transformation into pharmaceutically effective compounds
NO150882B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye 1,4-benzoksazin-derivater
US4100278A (en) Novel benzazepines
NO135277B (no)
US5272144A (en) Aryloxy-, arylthio-, heteroaryloxy-, heteroarylthio-alkenylene derivatives of amines and pharmaceutical use
NO142218B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme aminderivater
Bartoli et al. The reaction of the dianion of β-enaminoketones with electrophiles. Part 6. Synthesis of γ′-and ε-nitro-β-enaminoketones.
NO830758L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 4-fenyl-4,5,6,7-tetrahydro tieno (2,3-c) pyridin-derivater
US4017621A (en) 2-Morpholinyl tricyclic dibenzazepine compounds
EP2984070B1 (en) N-haloalkylindoline intermediates, their process and use in preparation of silodosin and its derivatives
US4035495A (en) Pyrrolobenzoxazines, pyrrolobenzothiazines and process therefor
EP0033585B1 (en) A process for the preparation of a benzhydrol derivative and a novel intermediate for use therein
SU944500A3 (ru) Способ получени производных пропандиоламина или морфолина или их кислотно-аддитивных солей в виде оптических изомеров или смеси оптических изомеров
US5212305A (en) Process for preparing delmopinol via the intermediates isoxazolidines and isoxazolines
SK286076B6 (sk) Inhibítory biosyntézy cholesterolu a ergosterolu,spôsob ich prípravy a použitie
BE873596A (fr) Propanolamines et morpholines substituees et procede de preparation.
NO174098B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av aryloksy- og heteroaryloksyalkenylenderivater av aminer
US4304772A (en) Ethanocarbazole derivatives and antidepressant compositions
US4171443A (en) 10B-Azafluoranthene derivatives and precursors thereof
CN117304065A (zh) 芳基环丙基类化合物制备方法和用途
Bogentoft et al. Base-catalysed cyclizations of some acetylenic oxoquinazolines and related open amides