NO162615B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1,3,4,5-tetrahydrobenz (c,d) indoler. - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1,3,4,5-tetrahydrobenz (c,d) indoler. Download PDFInfo
- Publication number
- NO162615B NO162615B NO844868A NO844868A NO162615B NO 162615 B NO162615 B NO 162615B NO 844868 A NO844868 A NO 844868A NO 844868 A NO844868 A NO 844868A NO 162615 B NO162615 B NO 162615B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compounds
- formula
- general formula
- tetrahydrobenz
- alkyl
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 5
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 title description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- GHDKZRYOSSRTLA-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4-tetrahydro-1h-benzo[g]indole Chemical class C1C=C2C=CC=CC2=C2C1CCN2 GHDKZRYOSSRTLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 33
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 3
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002527 isonitriles Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003901 oxalic acid esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 2
- 125000004399 C1-C4 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- JRLTTZUODKEYDH-UHFFFAOYSA-N 8-methylquinoline Chemical compound C1=CN=C2C(C)=CC=CC2=C1 JRLTTZUODKEYDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical class [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 4
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 3
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 3
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N diethyl oxalate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)OCC WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 229960005333 tetrabenazine Drugs 0.000 description 3
- MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N (3S,11bS)-9,10-dimethoxy-3-isobutyl-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinolin-2-one Chemical compound C1CN2C[C@H](CC(C)C)C(=O)C[C@H]2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 2
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 2
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 2
- BCXUTFLDHOWIBW-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-5-nitro-n,n-dipropyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-amine Chemical compound COC1=CC=C([N+]([O-])=O)C2=C1CC(N(CCC)CCC)CC2 BCXUTFLDHOWIBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010015995 Eyelid ptosis Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 230000027326 copulation Effects 0.000 description 2
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 2
- 201000003004 ptosis Diseases 0.000 description 2
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 2
- SMUQFGGVLNAIOZ-UHFFFAOYSA-N quinaldine Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C)=CC=C21 SMUQFGGVLNAIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002295 serotoninergic effect Effects 0.000 description 2
- VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N sodium nitrate Chemical compound [Na+].[O-][N+]([O-])=O VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000006729 (C2-C5) alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- LCGFVWKNXLRFIF-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-amine Chemical compound C1=CC=C2CC(N)CCC2=C1 LCGFVWKNXLRFIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000035038 5-HT1 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091005478 5-HT1 receptors Proteins 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- LOMVENUNSWAXEN-UHFFFAOYSA-N Methyl oxalate Chemical compound COC(=O)C(=O)OC LOMVENUNSWAXEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010042008 Stereotypy Diseases 0.000 description 1
- 101100054666 Streptomyces halstedii sch3 gene Proteins 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYHRZPFZZDCOPH-UHFFFAOYSA-N amphetamine sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.CC(N)CC1=CC=CC=C1.CC(N)CC1=CC=CC=C1 PYHRZPFZZDCOPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002199 base oil Substances 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 1
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000013011 mating Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000001722 neurochemical effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009329 sexual behaviour Effects 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004317 sodium nitrate Substances 0.000 description 1
- 235000010344 sodium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
- C07D209/90—Benzo [c, d] indoles; Hydrogenated benzo [c, d] indoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, ***e
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Fats And Perfumes (AREA)
- Luminescent Compositions (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Oppfinnelsen vedrører fremstilling av nye 1,3,4,5-tetrahydro-benz[c,d]indoler og deres salter med fysiologisk ufarlige syrer. 1,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indolene anvendes til behandling av kardiovaskulære sykdommer og sykdommer i det sentrale nervesystem med en virkning på det serotoninerge system.
Oppfinnelsen vedrører fremstilling av tetrahydrobenzindoler med den generelle formel I
hvori
Ri og R£ betyr hydrogen, C^-C^-alkyl eller C2~C5-alkenyl,
X betyr 0R3 eller SR3, idet
R3 betyr H eller C1-C4-alkyl,
og fysiologisk godtagbare salter derav.
Forbindelsene med formel I fremstilles ifølge oppfinnelsen
ved at
a) forbindelser med den generelle formel II
nltreres i parastilling til substituenten X, den dannede
nitroforbindelsen III i
acyleres med oksalsyreestere med formelen R4-O-CO-CO-OR4, Idet R4 betyr CH3 eller C2H5 til forbindelser med den generelle formel IV
i disse forsåpes estergruppene, nitrogruppene reduseres og deretter ringsluttes og dekarboksyleres i ett eller flere trinn, eller
b) forbindelser med generell formel III
reduseres til aniliner med formel VII disse overføres til isonitriler med formel VIII og disse ringsluttes til slutt med en sterk base til forbindelser med formel I, og de derved oppnådde forbindelsene omdannes eventuelt til fysiologisk godtagbare salter derav. Den avsluttende ringslutning og dekarboksylering i frem-gangsmåtevariant a) forløper over mellomprodukter med formlene V og VI
til forbindelser med formel I, hvor R^ , R2 og X i formlene har de overfor angitte betydningene.
De virksomme stoffene med formel I adskiller seg entydig fra kjente virksomme stoffer av tilsvarende struktur (f.eks. US-patent 4 110 339) ved substituenten X i 6-stilling av det tricykliske ringsystemet. Mens de kjente forbindelser hvor
X = H har en sterk virkning på det dopaminerge system trer ved forbindelsene med formel I, hvori X har ovennevnte betydning, virkningen på de dopaminerge system i bakgrunnen overfor en sterk virkning på det serotoninerge system. Det er vist at forbindelsene fremtilt ifølge oppfinnelsen har en høy affinitet til hjernens serotoninreseptorer, spesielt til de av 5-HT^-typen (se tabell 1). Forbindelsene av formel I er således selektive 5-HTi-reseptor-ligander.
De virksomme stoffer fremstilt ifølge oppfinnelsen har i dyreforsøk sterk virkning på det sentrale nervesystem. Spesielt viser de virkning i forsøksanordninger, hvori det finnes anxiolyttiske og antidepressive virkninger. Dessuten fører de til en sterk stimulering av seksualforhold hos rotter.
På grunn av disse egenskaper betyr forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen en berikning av legemidlene. De egner seg til bekjempelse av sykdommer av det sentrale nervesystem, spesielt til behandling av angst og spenningstilstander, søvnforstyrrelser og depresjoner, fortrinnsvis til behandling av problemer med seksuell potens.
Foretrukket er fremstilling av forbindelser med formel I, hvori
R^ og R2 betyr en rettlinjet eller forgrenet Ci-Cj-alkyl-eller C2-C6-alkenylrest, og
X betyr 0CH3 eller SCH3.
Spesielt foretrukket er fremstilling av forbindelser med formel I, hvori
Ri og R2 betyr en rettlinjet eller forgrenet C1-C4-alkylrest, og
X betyr 0CH3~resten.
Fremstillingen av forbindelsene med formel I forklares eksempelvis ved følgende formelskjema:
Nitreringen av 2-aminotetralin II til nitroforbindelsene III foregår i mineralsyre eller organiske karboksylsyrer med kons. eller rykende salpetersyre eller NaNC>3 som nitrerings-reagens. Fortrinnsvis anvendes svovelsyre, salpetersyre eller trifluoreddiksyre som oppløsningsmiddel. Reaksjonen gjennomføres ved temperaturer mellom -60°C og +40°C. De foretrukne temperaturområder ligger mellom -20°C og værelsestemperatur.
Acyleringen av forbindelsene III til forbindelsene IV med oksalsyredimetylester eller -dietylester gjennomføres i nærvær av en sterk base I et inert protisk eller aprotisk oppløsningsmiddel. Som baser til deprotonering av den aktiverte metylengruppe kommer det I betraktning metall-organiske baser, som litiumdiisopropylamid, n-butyllitium, NaH eller alkalialkoholater, som Na- eller K-metylat eller
-etylat.
Som oppløsningsmidler anvendes aprotiske oppløsningsmidler, spesielt etere, som dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan, diglyme eller aprotiske oppløsningsmidler som dimetylformamid eller dimetylsulfoksyd eller protiske oppløsningsmidler, spesielt alkoholer, som metanol eller etanol eller blandinger av disse oppløsningsmidler.
Reaksjonen gjennomføres ved temperaturer mellom -80°C og værelsestemperatur. En foretrukket utførelsesform av acyleringsreaksjonen er anvendelsen av oksalsyredietylester som acyleringsreagens, kaliumetanolat som base, en blanding av dietyleter/etanol som oppløsningsmiddel og gjennomføringen av reaksjonen ved værelsestemperatur.
Forsåpningen av esterfunksjonen i forbindelsene med formel IV gjennomføres fortrinnsvis i et vandig alkalisk miljø. Som baser anvendes fortrinnsvis alkali- eller Jordalkalihydrok-syder eller -karbonater. Reaksjonen gjennomføres i vann eller fortrinnsvis i en oppløsningsmiddelblanding av vann og et med vann blandbart oppløsningsmiddel, som MeOH eller EtOH. Reaksjonstemperaturen ligger mellom 0°C og værelsestemperatur .
Reduksjonen av nitrogruppen i forbindelsen med formel V og ringslutningen til forbindelsene med formel VI foregår under betingelser, som er vanlige for reduksjon av en aromatisk nitrogruppe til en NH2~gruppe. Som reduksjonsmiddel lar det seg eksempelvis anvende: med edelmetallkatalysatorer som Pt eller Pd aktivert hydrogen, jern-II-salter i alkalisk resp. ammoniakalsk medium, sink i iseddik eller natriumditionit. Som oppløsningsmidler anvendes fortrinnsvis vann eller en alkohol/vannblanding eller iseddik. Reaksjonstemperaturen ligger mellom værelsestemperatur og oppløsningsmidlets koketemperatur. Fortrinnsvis gjennomføres reduksjonen med jern-II-sulfat i en vandig ammoniakalsk oppløsning ved tilbakeløpstemperatur.
Dekarboksyleringen av forbindelsene VI til forbindelsene ifølge oppfinnelsen med formel I gjennomføres i et inert oppløsningsmiddel ved temperaturer mellom 150 og 300°C, eventuelt i nærvær av en katalysator som Cu-pulver. Fortrinnsvis anvendes basiske organiske oppløsningsmidler, som kinolin, kinaldin eller 8-metyl-kinolin.
Utgangsstoffene med formel II er litteraturkjente eller kan fremstilles analogt til kjente forbindelser (D.E. Ames u.a. , J. Chem. Soc. 1965, 2636).
De terapeutisk virksomme forbindelsene anvendes i vanlige farmasøytiske preparater, fortrinnsvis i en konsentrasjon på 0,1 til 99,5, fortrinnsnvis på 0,5 til 95 vekt-£ av den samlede blandingen.
De ovenfor anførte farmasøytiske preparatene kan foruten forbindelser med formel (I) og/eller deres salter også inneholde andre farmasøytisk virksomme stoffer.
Fremstillingen av de ovenfor anførte farmasøytiske preparatene foregår på vanlig måte etter kjente metoder, f.eks. ved blanding av det eller de virksomme stoffene med bærestof-fet eller bærestoffene.
Forbindelsene med formel (I) og/eller deres salter samt farmasøytiske tilberedninger som inneholder en eller flere av forbindelsene med formel (I) og/eller deres salter anvendes også i humanmedisinen for å forebygge, forbedre og/eller helbrede de ovenfor anførte sykdommer.
De virksomme stoffer eller de farmasøytiske tilberedninger kan fortrinnsvis administreres oralt, parenteralt og/eller rektalt, fortrinnsvis oralt eller parenteralt, spesielt oralt og intravenøst.
Generelt har det vist seg fordelaktig å administrere det eller de virksomme stoffer ved parenteral (i.v. eller i.m.) anvendelse i mengder på 0,005 til 5, fortrinnsvis på 0,01 til 1 mg/kg legemsvekt pr. 24 timer og ved oral anvendelse i mengder på 0,01 til 10, fortrinnsvis 0,05 til 5 mg/kg legemsvekt pr. 24 timer, eventuelt i form av flere enkelt-inngivninger for å oppnå de ønskede resultater.
Følgende tabell 1 forklarer eksempelvis den høye affinitet av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen til hjernens serotoninreseptorer. Forbindelsene ble undersøkt med henblikk på antidepressive og på seksualforhold-påvirkende effekter. Som prøve for den antidepressive virkning tjente amfetaminpotensierings- og antitetrabenazinprøven. Antidepressivt virkende stoffer potensierer amfetamin-indusert stereotype forhold hos rotte og antagoniserer den ved tetrabenazin induserte ptosis hos mus. Den angitte EDsQ-verdi er den dose, hvor forholdet etter Inngivning av 2 mg/kg DL-amfetaminsulfat i.v. for-sterkes rundt 50$ resp. den ved hjelp av 20 mg/kg i.p. tetrabenazin indusert ptosis reduseres til 50$.
Litteratur: J.L. Howard et al. i: "Antidepressants: Neurochemical, behavioral and clinical perspec-tives Eds.: S.J. Enna et al., Raven Press, New York, s. 107-120, 1981.
Som prøve på seksulforhold-påvirkende effekt tjente måling av ejakulasjonslatensen og antall kopulasjonsforsøk. Verdiene angir tiden som går mellom sammenføring av mannlige og hunnlige dyr og hannens første ejakulasjon og antall kopulasjonsforsøk.
Litteratur: Larsson K. , Fuxe K. ; Everitt B.J., Holmgren M.
og Sodersten P. (1978). Sexual behaviour in male rats after intercerebral injection of 5-7-dihydrotryptamin, Brain Research, 151, 293-303.
Eksempel 1
6-metoksy-4-dipropylamino-l,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]-indol
En oppløsning av 0,35 g (0,00106 mol) 6-metoksy-4-dipropyl-amino-1,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]-indol-2-karboksylsyre i
10 ml 8-metylkinolin ble blandet med 0,2 g Cu-pulver og deretter oppvarmet under nitrogenspyling I kustlllator 1 1/2 time ved 250°C. Den mørkerødfargede reaksjonsoppløsning ble hatt på en søyle fylt med klselgel (Kleselgel 60 fra firma
E.Merck, Darmstadt). Til adskillelse av 8-metylkinolin ble det eluert med CH2Cl2 og deretter med CH2CI2 : MeOH / 20:4 eluert reaksjonsproduktet. Råstoffet ble igjen kromatografert på kiselgel (Kleselgel 60 fra firma E. Merck, Darmstadt) med eddIkester/Me0H/20 :2. Reaksjonsproduktet ble oppløst i eter og ved tilsetning av eterisk saltsyre overført til hydrokloridet. Hydrokloridet ble tørket i eksikkator over NaOH.
Utbytte: 0,226 g . Smp. 134-136°C.
Fremstilling av utgangsforbindelsen: 6-metyl - 4 - dipropylamino-1,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]-indol-2-karboksylsyre
En oppløsning av 2 g (0,005285 mol) 4-(5-nitro-8-metoksy-2-dipropylamlno-l,2,3,4-tetrahydronaftalin)-2-okso-eddiksyre i 7,5 ml 25#-ig vandig ammoniakk ble blandet under omrøring med en varm oppløsning av 9,69 g (0,03485 mol) FeS04 . 7 H20 I 10,6 ml H2O og deretter oppvarmet 1 time under tilbakeløp. Etter avkjøling til værelsestemperatur ble det uoppløselig sorte residuet frafiltrert og vasket med en blanding e MeOH:CH2Cl2/50:50. Etter fjerning av oppløsningsmidlet b] residuet kromatografert på kiselgel (Kleselgel 60 fra firn E. Merck, Darmstadt) med CH2C12 : MeOH/20 : 6. Det sålede fremstilte produkt ble krystallisert med utdrivning me CH2C12 og tørket i eksikkator over P205.
Utbytte: 0,35 g
4-(5-nitro-8-metoksy-2-dipropylamino-l,2,3,4-tetrahydrc naftalin)-2-oksoeddiksyre
11,5 g (0,0283 mol) etyl-2-(5-nitro-8-metoksy-2-dipropyl-amino-1,2,3,4-tetrahydronaftalin)-2-oksacetat ble oppløst i 300 ml MeOH og blandet under nitrogenspyling ved 18°C med 100 ml (0,1 mol) 1 n NaOH. Den rødfargede reaksjonsoppløsning lot man deretter stå 14 timer ved 4°C. Reaksjonsoppløsningen ble nøytralisert med 100 ml (0,1 mol) 1 n HC1 og befridd for MeOH på rotasjonsfordamper. Den gjenblivende vandige fase ble ekstrahert med CH2C12. Etter fjerning av oppløsnings-midlet tørket man residuet i eksikkatoren over P205.
Utbytte: 10,2 g gulfarget krystallinsk produkt.
Smp. (Mettler FP 61 ) = 200,9°C.
Etyl-2-(5-nitro-8-metoksy-2-dipropylamino-l,2,3, 4-tetrahydronaftalin)-2-oksoacetat
0,94 g (0,024 mol) kalium ble under nitrogen og fuktighetsutelukkelse dekket med 22 ml absolutt dietyleter og deretter blandet under omrøring ved værelsestemperatur i 5 porsjoner med hver gang 1,11 ml (0,0191 mol) abs. etanol. Etter at kalium hadde oppløst seg satte man til reaksjons-oppløsningen 3,26 ml (0,024 mol) oksalsyredietylester og en oppløsning av 7,4 g (0,02415 mol) 5-nitro-8-metoksy-2-dipropylamino-1,2,3,4-tetrahydronaftal in i 7,5 ml abs. dietyleter, lot det omrøre i 1 1/2 time, tilsatte deretter annen del på 3,26 ml (0,024 mol) oksalsyredietylester og fullstendiggjorde reaksjonen ved 18 timers omrøring ved 18"C. Reaksjonsoppløsningen ble blandet med 150 ml CH2CI2 og filtrert over kiselgur. Filtratet befridde man for
oppløsningsmiddel og kromatograferte det oljeaktige residuet på kiselgel (Kleselgel 60 fra firma E. Merck, Darmstadt, 0,04- 0,063 mm kornstørrelse) med elueringsmiddelblanding CH2C12 : MeOH/20 : 0,5.
Utbytte: 4,3 g; 1,4 g utgangsprodukt ble gjenvunnet.
5-nitro-8-metoksy-2-dipropylamlno-l,2,3, 4-tetrahydronaftalin
En oppløsning av 5,5 g (0,02106 mol) 8-metoksy-2-dipropyl-amino-1,2,3,4-tetrahydronaftalin i 152 ml (1,976 mol) tri-fluoreddlksyre ble under omrøring, fuktighetsutelukkelse og nitrogenspyling ved en temperatur på 5"C blandet med 2,9 g (0,0341 mol) natriumnitrat og deretter omrørt 1 time ved 5°C.
Reaksjonsoppløsningen ble helt på is og med en 30#-ig vandig NaOH-oppløsning innstilt på pH 10. Deretter ekstraherte man med metylenklorid. Residuet fra Cl^C^-fasen ble kromatografert på AI2O3 (AI2O3 90 fra firma Merck, Darmstadt, korn-størrelse 0,063 - 0,200 mm) med toluen som elueringsmiddel.
Utbytte: 3,3 g gulfarget olje (50,8& av det teoretiske).
Claims (2)
1.
Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive tetrahydrobenzindoler med den generelle formel I
hvori
Ri og R2 betyr hydrogen, C^-C^-alkyl eller Cfj-C^-alkenyl, og X betyr 0R3 eller SR3, idet
R3 betyr H eller C1-C4-alkyl,
og fysiologisk godtagbare salter derav, karakterisert ved at a) forbindelser med den generelle formel II
nitreres i parastilllng til substituenten X, den dannede nitroforbindelsen III
acyleres med oksalsyreestere med formelen R4-O-CO-CO-OR4, Idet R4 betyr CH3 eller C2H5 til forbindelser med den generelle formel IV 1 disse forsåpes estergruppene, nitrogruppene reduseres og deretter ringsluttes og dekarboksyleres i ett eller flere trinn, eller b) forbindelser med generell formel III
reduseres til aniliner med formel VII disse overføres til isonitriler med formel VIII og disse ringsluttes til slutt med en sterk base til forbindelser med formel I, og
de derved oppnådde forbindelsene omdannes eventuelt til fysiologisk godtagbare salter derav.
2.
Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 6-metoksy-4-dipropylamino-l,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]-indol, karakterisert ved at tilsvarende ut-gangsmaterialer anvendes.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3346573A DE3346573A1 (de) | 1983-12-23 | 1983-12-23 | 1,3,4,5-tetrahydrobenz(c,d)indole, ein verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO844868L NO844868L (no) | 1985-06-24 |
| NO162615B true NO162615B (no) | 1989-10-16 |
| NO162615C NO162615C (no) | 1990-01-24 |
Family
ID=6217791
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO844868A NO162615C (no) | 1983-12-23 | 1984-12-05 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1,3,4,5-tetrahydrobenz(c,d)indoler. |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0148440B1 (no) |
| JP (1) | JPS60156670A (no) |
| KR (1) | KR910006979B1 (no) |
| AT (1) | ATE37711T1 (no) |
| AU (1) | AU566758B2 (no) |
| DE (2) | DE3346573A1 (no) |
| DK (1) | DK157295C (no) |
| ES (2) | ES8605237A1 (no) |
| FI (1) | FI79299C (no) |
| GR (1) | GR82577B (no) |
| IL (1) | IL73875A (no) |
| NO (1) | NO162615C (no) |
| NZ (1) | NZ210665A (no) |
| PH (1) | PH23272A (no) |
| PT (1) | PT79750A (no) |
| ZA (1) | ZA8410038B (no) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL74222A (en) * | 1984-02-06 | 1988-07-31 | Lilly Co Eli | 6-substituted-4-dialkylamino tetrahydrobenz(c,d)indoles,their preparation and pharmaceutical compositions comprising them |
| US4983622A (en) * | 1984-02-06 | 1991-01-08 | Eli Lilly And Company | 6-substituted-4-dialkylaminotetrahydrobenz(c,d)indoles |
| US5026869A (en) * | 1984-02-06 | 1991-06-25 | Eli Lilly And Company | 6-substituted-4-dialkylaminotetrahydrobenz(c,d)indoles |
| CA1266482A1 (en) * | 1984-05-24 | 1990-03-06 | Carl Kaiser | 6-oxygenated-1,3,4,5-tetrahydrobenz(cd)indol-4-amines |
| DE3525564A1 (de) * | 1985-07-15 | 1987-02-05 | Schering Ag | Tricyclische verbindungen mit indolstruktur, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung als arzneimittel |
| US4745126A (en) * | 1987-03-12 | 1988-05-17 | Eli Lilly And Company | Method of treating anxiety with tetrahydrobenz[c,d]indole-6-carboxamides |
| DE3809155A1 (de) * | 1988-03-18 | 1989-09-28 | Bayer Ag | 1,3,4,5-tetrahydrobenz-(c,d)-indole |
| US5204340A (en) * | 1989-04-11 | 1993-04-20 | Eli Lilly And Company | Tetrahydrobenz(c,d)indole serotonin agonists |
| US5273975A (en) * | 1989-06-09 | 1993-12-28 | The Upjohn Company | Heterocyclic amines having central nervous system activity |
| US5212319A (en) * | 1990-02-26 | 1993-05-18 | Eli Lilly And Company | Intermediates to 4-amino-hexahydrobenz[cd]indoles and processes therefor |
| US5302612A (en) * | 1990-02-26 | 1994-04-12 | Eli Lilly And Company | 6-substituted-hexahydrobenz[cd]indoles |
| US5258379A (en) * | 1990-05-04 | 1993-11-02 | Eli Lilly And Company | Method of inhibiting gastric acid secretion with n-arylpiperazines |
| US5096908A (en) * | 1990-05-04 | 1992-03-17 | Eli Lilly And Company | Method of inhibiting gastric acid secretion |
| US5340838A (en) * | 1990-05-04 | 1994-08-23 | Eli Lilly And Company | Method of inhibiting gastric acid secretion with 2-phenylcyclopropylamines |
| US5229409A (en) * | 1990-08-15 | 1993-07-20 | Eli Lilly And Company | 6-substituted-tetrahydrobenz[cd]indoles |
| US5229410A (en) * | 1990-08-15 | 1993-07-20 | Eli Lilly And Company | 6-substituted-hexahydrobenz[cd]indoles |
| US5347013A (en) * | 1991-03-28 | 1994-09-13 | Eli Lilly And Company | 6-heterocyclic-4-amino-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indoles |
| US5364856A (en) * | 1991-03-28 | 1994-11-15 | Eli Lilly And Company | 6-heterocyclic-4-amino-1,3,4,5-tetrahydrobenz[CD]indoles |
| US5643910A (en) * | 1991-03-28 | 1997-07-01 | Eli Lilly And Company | 6-heterocyclic-4-amino-1,2,2A,3,4,5-hexahydrobenz[CD]indoles |
| US5244911A (en) * | 1991-03-28 | 1993-09-14 | Eli Lilly And Company | 6-heterocyclic-4-amino-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz(cd)indoles and pharmaceutical use thereof |
| US5244912A (en) * | 1991-03-28 | 1993-09-14 | Eli Lilly And Company | 6-heterocyclic-4-amino-1,3,4,5-tetrahydrobenz(cd)indoles and pharmaceutical use thereof |
| US5652245A (en) | 1993-07-27 | 1997-07-29 | Pharmacia & Upjohn Company | Heterocyclic amines having central nervous system activity |
| TW430660B (en) * | 1996-05-30 | 2001-04-21 | Mochida Pharm Co Ltd | Novel benzindole derivatives for neuron cell protection, processes for production, and the pharmaceutical compounds containing them |
| US7074927B2 (en) | 1999-05-13 | 2006-07-11 | Pharmacia & Upjohn Company | Heterocyclic amines having central nervous system activity |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3194811A (en) * | 1963-09-05 | 1965-07-13 | Merck & Co Inc | Aroyl-benzindolyl acids |
| CH517732A (de) * | 1969-10-24 | 1972-01-15 | Sandoz Ag | Verfahren zur Herstellung neuer Guanidin- Verbindungen |
| US4110339A (en) * | 1977-11-25 | 1978-08-29 | Eli Lilly And Company | 4-(Di-n-propyl)amino-1,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indole |
| US4282240A (en) * | 1979-11-23 | 1981-08-04 | Merck & Co., Inc. | Amino substituted tetrahydrobenzindoles |
| FR2522658A1 (fr) * | 1982-03-05 | 1983-09-09 | Roussel Uclaf | Application a titre de medicaments de derives du trans 4-amino benz (c,d) indol-5-ol ainsi que de leurs sels, compositions les renfermant, nouveaux derives et leur procede de preparation |
| IL74222A (en) * | 1984-02-06 | 1988-07-31 | Lilly Co Eli | 6-substituted-4-dialkylamino tetrahydrobenz(c,d)indoles,their preparation and pharmaceutical compositions comprising them |
| CA1266482A1 (en) * | 1984-05-24 | 1990-03-06 | Carl Kaiser | 6-oxygenated-1,3,4,5-tetrahydrobenz(cd)indol-4-amines |
-
1983
- 1983-12-23 DE DE3346573A patent/DE3346573A1/de not_active Withdrawn
-
1984
- 1984-12-05 ES ES538290A patent/ES8605237A1/es not_active Expired
- 1984-12-05 NO NO844868A patent/NO162615C/no unknown
- 1984-12-12 AT AT84115218T patent/ATE37711T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-12-12 EP EP84115218A patent/EP0148440B1/de not_active Expired
- 1984-12-12 DE DE8484115218T patent/DE3474444D1/de not_active Expired
- 1984-12-17 PH PH31592A patent/PH23272A/en unknown
- 1984-12-17 AU AU36904/84A patent/AU566758B2/en not_active Ceased
- 1984-12-19 JP JP59266500A patent/JPS60156670A/ja active Granted
- 1984-12-20 FI FI845070A patent/FI79299C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-12-20 IL IL73875A patent/IL73875A/xx unknown
- 1984-12-20 NZ NZ210665A patent/NZ210665A/xx unknown
- 1984-12-21 KR KR1019840008206A patent/KR910006979B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-12-21 DK DK625584A patent/DK157295C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-12-21 GR GR82577A patent/GR82577B/el unknown
- 1984-12-21 PT PT79750A patent/PT79750A/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-12-21 ZA ZA8410038A patent/ZA8410038B/xx unknown
-
1985
- 1985-12-16 ES ES549978A patent/ES8701721A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0475909B2 (no) | 1992-12-02 |
| AU3690484A (en) | 1985-07-04 |
| ATE37711T1 (de) | 1988-10-15 |
| KR850004462A (ko) | 1985-07-15 |
| DK157295B (da) | 1989-12-04 |
| JPS60156670A (ja) | 1985-08-16 |
| FI79299C (fi) | 1989-12-11 |
| DE3346573A1 (de) | 1985-07-04 |
| DK157295C (da) | 1990-05-07 |
| EP0148440A1 (de) | 1985-07-17 |
| DK625584A (da) | 1985-06-24 |
| ES538290A0 (es) | 1986-03-16 |
| GR82577B (en) | 1985-04-23 |
| NO844868L (no) | 1985-06-24 |
| DE3474444D1 (en) | 1988-11-10 |
| FI79299B (fi) | 1989-08-31 |
| ES8605237A1 (es) | 1986-03-16 |
| NZ210665A (en) | 1988-06-30 |
| ZA8410038B (en) | 1985-08-28 |
| AU566758B2 (en) | 1987-10-29 |
| PT79750A (en) | 1985-01-01 |
| FI845070L (fi) | 1985-06-24 |
| FI845070A0 (fi) | 1984-12-20 |
| PH23272A (en) | 1989-06-23 |
| ES549978A0 (es) | 1986-12-01 |
| EP0148440B1 (de) | 1988-10-05 |
| IL73875A (en) | 1988-08-31 |
| IL73875A0 (en) | 1985-03-31 |
| KR910006979B1 (ko) | 1991-09-14 |
| ES8701721A1 (es) | 1986-12-01 |
| DK625584D0 (da) | 1984-12-21 |
| NO162615C (no) | 1990-01-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO162615B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1,3,4,5-tetrahydrobenz (c,d) indoler. | |
| CZ280769B6 (cs) | Derivát N-acyl-2,2-benzodiazepinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| JPWO2002074746A1 (ja) | ベンゾアゼピン誘導体 | |
| JPH0656799A (ja) | キノキサリン−２，３−（１ｈ，４ｈ）−ジオン | |
| JPH0320395B2 (no) | ||
| IE851633L (en) | Pyrido-indole compounds | |
| NZ195504A (en) | Indolobenzoxazine derivatives and pharmaceutical compositions | |
| US4510157A (en) | 6,7,8,9-Tetrahydro-1H-benz(g)indol-8-amine derivatives | |
| SU1169538A3 (ru) | Способ получени трициклических соединений | |
| AU596927B2 (en) | Pyrido (1,8) naphthyridinones and their use as pharmaceuticals | |
| KR20010022658A (ko) | 3-치환된 3,4,5,7-테트라히드로-피롤로[3'4':4,5]티에노[2,3-ｄ]피리미딘 유도체, 그의 제법 및 5ｈｔ길항제로서의 용도 | |
| US4100278A (en) | Novel benzazepines | |
| US4180581A (en) | N-9,10-dihydrolysergyl-m-aminobenzoic acid amide derivative | |
| TWI254707B (en) | Benzazepine derivatives as MAO-B inhibitors | |
| KR880001719B1 (ko) | 1,4,9,10-테트라하이드로-피라졸로[4,3-e]-피리도[3,2-b][1,4]디아제핀-10-온의 제조 방법 | |
| US4420476A (en) | Benzofuro[3,2-c]pyrazol-3-amine derivatives | |
| JPH03120271A (ja) | 抗虚血活性を有するフェニルアルキルアミン誘導体 | |
| KR930006777B1 (ko) | 피리도[1,2-a]인돌 화합물 및 그 제조방법 | |
| US3895036A (en) | 9-Amino-3-(amino or nitro)-1,5-dioxaspiro{8 5.5{9 undecane derivatives | |
| US4431657A (en) | Analgesic compositions consisting of 2H-benzothieno[3,2-c]pyrazol-3-amine derivatives | |
| CZ337295A3 (en) | Naphthyridine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof | |
| EP0118566B1 (en) | INDENO[1,2-b]PYRROLE DERIVATIVES | |
| EP0055043A2 (en) | 6,7,8,9-Tetrahydro-3H-benz(e)indolamine derivatives, processes for their preparation and intermediates used therein, and pharmaceutical compositions containing the indolamine derivatives | |
| US3781270A (en) | Substituted methano dibenzazocines and dibenzazonines | |
| US3983127A (en) | Pyrrolo[3,4-b]pyridines |