BE873596A - Propanolamines et morpholines substituees et procede de preparation. - Google Patents

Propanolamines et morpholines substituees et procede de preparation.

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BE873596A BE0/192991A BE192991A BE873596A BE 873596 A BE873596 A BE 873596A BE 0/192991 A BE0/192991 A BE 0/192991A BE 192991 A BE192991 A BE 192991A BE 873596 A BE873596 A BE 873596A
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Description


  Propanolamines et morpholines substituées

  
et procédé de préparation La présente invention concerne des dérivés substitués de propanolamine et de morpholine, un procédé

  
de préparation de ces composés et les compositions phar-  maceutiques qui les contiennent.

  
Les composés conformes à la présente invention répondent à la formule de structure générale (I)

  
suivante : 

  

 <EMI ID=1.1> 


  
dans laquelle : 

  
 <EMI ID=2.1> 

  
 <EMI ID=3.1> 

  
 <EMI ID=4.1> 

  
 <EMI ID=5.1> 

  
2   <EMI ID=6.1> 

  
 <EMI ID=7.1> 

  
 <EMI ID=8.1> 

  
ou différents, représente un atome d'hydrogène, un groupe

  
 <EMI ID=9.1> 

  
ou bien R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auquel ils  sont attachés, un radical hétéromonocyclique,, pentatomique  ou hexatomique, saturé ou insaturé, éventuellement substitué, contenant éventuellement d'autres hétéroatomes choisis dans la classe formée par les atomes d'oxygène, de soufre et d'azote ; 

  
 <EMI ID=10.1> 

  
comme aussi tous leurs isomères possibles et leurs mélanges, les métabolites des composés en question doués d'une  activité pharmacologique, par exemple anti-dépressive,  ainsi que les précurseurs métaboliques des composés de 

  
la formule (I). 

  
Les groupes alkyle, alcényle, alcynyle et alcoxy  peuvent être à chaînes droites ou à chaînes ramifiées. 

  
 <EMI ID=11.1> 

  
 <EMI ID=12.1> 

  
possèdent les significations précédemment indiquées.

  
Les radicaux aryle sont, de préférence, des groupes phényle.

  
 <EMI ID=13.1> 

  
 <EMI ID=14.1> 

  
&#65533;6

  
précédemment indiquées. Les mêmes substituants peuvent être

  
 <EMI ID=15.1> 

  
 <EMI ID=16.1> 

  
cations précédemment indiquées. 

  
 <EMI ID=17.1> 

  
 <EMI ID=18.1> 

  
les significations précédemment indiquées. 

  
 <EMI ID=19.1> 

  
des radicaux méthyle, éthyle ou isopropyle. 

  
Les groupes alkyle en 0,-0,,, sont, de préférence,  des radicaux méthyle, éthyle, isopropyle ou octyle. 

  
 <EMI ID=20.1> 

  
des radicaux benzyloxy.

  
 <EMI ID=21.1> 

  
R6

  
indépendamment, de préférence, des atomes d'hydrogène ou des

  
 <EMI ID=22.1>  isopropyle.

  
 <EMI ID=23.1> 

  
des radicaux cyclopropyle, cyclopentyle ou cyclohexyle.

  
Lorsque R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés, un radical hétéromonocyclique substitué, les substituants sont, de préférence, des radicaux alkyle en

  
 <EMI ID=24.1> 

  
hétéromonocycliques préférés sont les groupes morpholino, pipéridino, N-pyrrolidinyle, N-méthyl-pipérazinyle et N-phényl-pipérazinyle.

  
Lorsque deux groupes R voisins ou lorsque deux grou-

  
 <EMI ID=25.1> 

  
de préférence, un radical 3,4-méthylènedioxy.

  
En raison de la présence d'au moins deux atomes de carbone asymétriques, il peut exister pour chaque composé de

  
 <EMI ID=26.1> 

  
partir desquels on peut obtenir au moins quatre énantiomorphes distincts : tant les diastéréoisomères isolés que leurs mélanges, comme aussi les énantiomorphes isolés et leurs mélanges font partie de la présente invention.

  
Comme exemples de sels pharmaceutiquement acceptables des composés (I), on peut citer les sels avec des acides inor-. ganiques, par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide bromydrique, l'acide sulfurique et les sels avec des acides organiques, par exemple l'acide citrique, l'acide tartrique, l'acide méthanesulfonique, l'acide fumarique, l'acide malique, l'acide maléique et l'acide mandélique. 

  
Conformément à la présente invention, les sels  préférés des composés (I) sont ceux dans lesquels le groupe <EMI ID=27.1> 

  
P-4

  
préférence l'acide chlorhydrique.

  
Les composés préférés selon l'invention sont les

  
 <EMI ID=28.1> 

  
sente un atome d'hydrogène ou le radical méthyle; l'un des

  
 <EMI ID=29.1> 

  
que l'autre représente un radical méthyle, comme aussi les sels pharmaceutiquement acceptables des composés en question.

  
Les composés conformes à l'invention tout particulièrement préférés sont les composés de la formule (I) dans

  
 <EMI ID=30.1> 

  
 <EMI ID=31.1> 

  
gène, un radical méthoxy, éthoxy, un atome de chlore, un groupe trifluorométhyle, ou bien deux groupes R voisins forment le

  
 <EMI ID=32.1> 

  
groupe méthyle ou isopropyle, comme aussi les sels pharmaceutiquement acceptables des composés en question. 

  
Comme exemples de composés préférés conformes à  l'invention, on peut citer les substances suivantes : 

  
 <EMI ID=33.1>   <EMI ID=34.1>  

  
 <EMI ID=35.1> 

  
comme aussi leurs sels pharmaceutiquement acceptables.

  
On peut préparer les composés conformes à la présente invention par un procédé caractérisé en ce que :
a) on réduit un composé de la formule (II)
 <EMI ID=36.1> 
 <EMI ID=37.1> 

  
précédemment indiquées, de manière à obtenir des composés de

  
 <EMI ID=38.1> 

  
significations précédemment indiquées ; ou bien b) on réduit un composé de la formule (III) 
 <EMI ID=39.1> 
  <EMI ID=40.1> 

  
fications précédemment indiquées ; ou bien  c) on réduit un composé de la formule (IV)
 <EMI ID=41.1> 
 <EMI ID=42.1> 

  
 <EMI ID=43.1> 

  
 <EMI ID=44.1> 

  
 <EMI ID=45.1>  d) on fait réagir un composé de la formule (V)
 <EMI ID=46.1> 
 <EMI ID=47.1> 

  
cédemment indiquées, sur une amine de la formule HNR3R4 dans

  
 <EMI ID=48.1> 

  
indiquées, de façon à obtenir des composés de la formule (I)

  
 <EMI ID=49.1>   <EMI ID=50.1> 

  
R2, le radical -CH2-CH2- ; ou bien e) on réduit un composé de la formule (VI)
 <EMI ID=51.1> 
 <EMI ID=52.1>  précédemment indiquées ; ou bien f) on cyclise réductivement un composé de la formule (VII)
 <EMI ID=53.1> 
 <EMI ID=54.1> 

  
l'un des symboles Rb et Rc représente un atome dthydrogène,, cependant que l'autre de ces symboles représente un groupe <EMI ID=55.1>  possèdent les significations précédemment indiquées, 

  
 <EMI ID=56.1> 

  
 <EMI ID=57.1> 

  
g) on cyclise un composé de la formule (VIII) 

  

 <EMI ID=58.1> 


  
 <EMI ID=59.1> 

  
tions précédemment indiquées et X représente un groupe hydroxyle ou un atome d'halogène ou le reste d'un ester réactif d'un alcool, de façon à obtenir des composés de

  
 <EMI ID=60.1> 

  
les significations précédemment indiquées ; ou bien h) on fait réagir un composé de la formule (IX)

  

 <EMI ID=61.1> 


  
 <EMI ID=62.1> 

  
dans laquelle chacun des groupes Y, qu'ils soient identiques ou différents, représente un atome d'halogène ou le reste d'un ester réactif d'un alcool, de manière à obtenir des 

  
 <EMI ID=63.1> 

  
et, si on le souhaite, on convertit un composé de la formule (I) en un autre composé de la formule (I) et/ou, si on le souhaite, on salifie un composé de la formule (I) ou l'on obtient un composé libre à partir d'un sel et/ou, si on le souhaite, on résout un mélange d'isomères en les isomères individuels.

  
La réduction d'un composé de la formule (II), comme aussi la réduction d'un composé de la formule (III) peuvent, en général, s'effectuer par mise en oeuvre des procédés habituellement employés pour la réduction de nitriles et d'amides,

  
 <EMI ID=64.1> 

  
un mélange de ces solvants, à des températures qui varient

  
 <EMI ID=65.1> 

  
traitement avec un borohydrure alcalin, par exemple NaBH4, en présence de métaux alcalins, de la manière décrite, par exemple dans Tetr. Lett. 1969, page 4555. On peut aussi entreprendre la réduction d'un composé de la formule (II) par hydrogénation catalytique en utilisant, par exemple,

  
du nickel de Raney ou un catalyseur constitué de palladium sur carbone et en opérant en présence d'ammoniac liquide dans un solvant qui peut être, par exemple, un alcool aliphatique

  
 <EMI ID=66.1>  pression atmosphérique et à des températures qui varient de

  
 <EMI ID=67.1> 

  
Un sel d'un composé de la formule (IV) est, par exemple, le sel d'un composé de la formule (IV) dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène, avec un métal alcalin,

  
par exemple le sodium ou le potassium : on peut obtenir directement ce sel au cours de la préparation du composé (IV) décrite dans la suite du présent mémoire.

  
La réduction d'un composé de la formule (IV) ou d'un sel de ce dernier peut se réaliser de manière classique, par exemple, à l'aide de LiAlH4, comme décrit, par exemple, dans l'ouvrage : J. Org. Chem. 39, page 2852 (1974) ou avec du bis-(2-méthoxyéthoxy)aluminiumdihydrure de sodium, c' est-à-dire

  
 <EMI ID=68.1> 

  
décrite, par exemple, dans l'ouvrage : Chem. Comm. 1974,

  
page 307. La réaction d'un composé de la formule (V) sur une aminé de la formule HNR3R4 peut s'effectuer par mise en oeuvre de procédés connus, de préférence, sans solvants, mais également en présence d'un solvant, tel que, par exemple, un solvant aqueux ou aqueux alcoolique ou du diméthylformamide, en opérant, si cela se révèle nécessaire, dans un ballon bouché, à des températures qui varient de la température ambiante à approximativement 150[deg.]C.

  
La réduction d'un composé de la formule (VI) peut

  
se réaliser selon le même procédé que celui décrit ci-dessus

  
à propos de la réduction d'un composé de la formule (III) en utilisant, par exemple, le procédé décrit dans J. Med. Chem., vol. 19, page 41 (1976), en particulier lorsque Z dans le  <EMI ID=69.1> 

  
réductrice d'un composé de la formule (VII) peut se réaliser  par traitement avec un agent réducteur convenable, selon des :

  
 <EMI ID=70.1> 

  
anhydre inerte, par exemple un éther aliphatique, par exemple l'éther diéthylique ou le tétrahydrofuranne, à des températures

  
 <EMI ID=71.1> 

  
Lorsque dans le composé de la formule (VIII), X représente un atome d'halogène, ce dernier est, de préférence, un atome de chlore ou de brome et lorsque X représente le reste d'un ester réactif d'un alcool, ce reste est, de préfé-

  
 <EMI ID=72.1> 

  
La cyclisation d'un composé de la formule (VIII) peut s'effectuer de manière classique, par exemple, lorsque X représente un radical hydroxyle, par ébullition dans un solvant capable de former un mélange azéotropique avec l'eau, par exemple le toluène, en présence d'un catalyseur acide,

  
 <EMI ID=73.1> 

  
présence d'un agent de déshydratation, par exemple le CuS04  anhydre; ou bien, lorsque X représente un atome d'halogène 

  
ou est le reste dtun ester réactif d'un alcool, par traitement  avec une base, par exemple, avec du tert.-butylate de potassium  dans de l'alcool tert.-butylique ou avec de l'hydrure de sodium  dans du diméthylformamide, du suif oxyde de diméthyle ou du  diméthylacétamide, ou avec du butyl-lithium ou du diisopropylamidure de lithium et, de manière similaire, dans du tétrahydrofuranne ou dans un éther aliphatique, par exemple de

  
 <EMI ID=74.1>  l'ammoniac par mise en oeuvre des procédés bien connus des spécialistes de la chimie organique.

  
Lorsque dans le composé de la formule (VIII), un

  
 <EMI ID=75.1> 

  
hydroxyle, on utilise, de préférence, une quantité de base qui suffit à la salification de tous les groupes hydroxyle présents afin d'éviter que ces groupes hydroxyle gênent la réaction de cyclisation. La réactivité des groupes hydroxyle alcooliques salifiés est supérieure à celle des groupes hydroxyle phénoliques salifiés qui, par conséquent, ne gênent nullement la réaction.

  
Dans un composé de la formule (X), les groupes Y représentent, de préférence, tous deux des atomes d'halogène et, dans ce cas, l'un d'entre eux représente, de préférence, un atome de chlore cependant que l'autre représente un atome d'iode, ou bien ils représentent tous deux des groupes
-0-tosyle, ou, de préférence, ils représentent tous deux des groupes -0-mésyle.

  
La réaction d'un composé de la formule (IX) sur un composé de la formule (X) dans laquelle les groupes Y représentent tous deux des atomes d'halogène, en particulier, sur le 1-chloro-2-iodo-éthane, peut se réaliser, par exemple, en utilisant des quantités équimoléculaires des réactifs, en présence d'une quantité au moins équimoléculaire d'une base forte choisie, de préférence, dans le groupe formé par les hydrures alcalins, par exemple l'hydrure de sodium, ou d'un faible excès d'un bicarbonate ou d'un carbonate de métal

  
 <EMI ID=76.1>   <EMI ID=77.1> 

  
température de la réaction peut varier de la température ambiante à la température de reflux du solvant, cette température se situant, de préférence, autour de 50[deg.]C.

  
La réaction d'un composé de la formule (IX) sur

  
un composé de la formule (X) dans laquelle les deux groupes Y représentent des restes d'un ester réactif d'un alcool, en particulier des radicaux -0-mésyle, peut s'effectuer en traitant, sous refroidissement, le mélange contenant des quantités équimoléculaires des réactifs dans un solvant apolaire, par exemple le benzène ou un éther aliphatique, par exemple l'éther diéthylique, par au moins deux équivalents molaires d'une base forte, telle que, par exemple, le butyl-lithium, l'isopropylamidure de lithium ou l'amidure de sodium dans

  
de 1 ' ammoniac .

  
L'interférence, au cours de la réaction entre les composés (IX) et les composés (X), des groupes hydroxyle

  
 <EMI ID=78.1> 

  
être évitée en utilisant un excès de la base de manière analogue à celle indiquée plus haut à propos de la cyclisation d'un composé de la formule (VIII).

  
Lorsque, dans les composés répondant aux formules
(II), (III), (IV), (VI) et (VII) indiquées plus haut, un ou

  
 <EMI ID=79.1> 

  
groupes réductibles et que l'on souhaite conserver ces groupes à l'état inchangé dans les composés (I) finals, on réalise alors de préférence les réductions indiquées plus haut dans les paragraphes a), b), c), e) et f) en choisissant  des conditions sélectives.

  
Ainsi, par exemple, la réduction de composés des formules (II), (III), (VI) et (VII) contenant des atomes d'halogène ou des groupes nitro, peut s'effectuer de manière sélective vis-à-vis de ces groupes, en opérant, par exemple,

  
 <EMI ID=80.1> 

  
par exemple l'éther diéthylique, sous atmosphère d'azote, par

  
 <EMI ID=81.1> 

  
86, 3566 (1964) ou également avec du zinc dans de l'éthanol, de la manière décrite dans Experientia 33 (I), 101-102 (1977).  La réduction d'un composé de la formule (IV) dans laquelle

  
un ou plusieurs des groupes R et IL. représente un atome d'halogène peut s'effectuer de manière sélective vis-à-vis de l'atome d'halogène en utilisant, par exemple, de l'aluminium

  
 <EMI ID=82.1> 

  
à titre d'agent réducteur. La réduction de composés des formules (III) et (VI) dans lesquelles R ou R4 représente un

  
 <EMI ID=83.1> 

  
de manière sélective vis-à-vis de ces groupes en utilisant,

  
par exemple, du LiAlH&#65533; dans les conditions réactionnelles 

  
 <EMI ID=84.1> 

  
et, par conséquent, des composés (I) dans lesquels un ou plu- 

  
 <EMI ID=85.1> 

  
 <EMI ID=86.1> 

  
 <EMI ID=87.1> 

  
être préparés par les procédés de réduction décrits ci-dessus. 

  
On peut obtenir ces composés, par exemple, par les procédés indiqués plus haut dans les paragraphes d), g) ou h) ou par conversion d'un composé de la formule (I) en un autre composé de la formule (I).

  
Les mêmes considérations s'appliquent aux autres procédés réducteurs décrits dans le présent mémoire, qu'ils  aient trait à la préparation des composés finals ou qu'ils aient trait à la préparation de composés intermédiaires.

  
Tant la conversion facultative d'un composé de la formule (I)  en un autre composé de la formule (I) que la salification facultativé ou la préparation d'un composé libre de la formule
(I) à partir d'un sel d'un tel composé, comme aussi la résolution facultative d'un mélange d'isomères, peuvent s'effectuer de manière classique.

  
Par exemple, un composé de la formule (I) dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène et R4 possède les significations susmentionnées ou forme, ensemble avec

  
R2, un groupe -CH2-CH2-' peut être transformé en le composé

  
 <EMI ID=88.1> 

  
 <EMI ID=89.1> 

  
des procédas d'alkylation usuels des amines, par exemple l'amination réductrice ou la simple alkylation.

  
L'amination réductrice consiste à faire réagir un

  
 <EMI ID=90.1> 

  
sentent des atomes d'hydrogène sur le composé carbonylé approprié, c'est-à-dire un aldéhyde ou une cétone, en présence d'un agent réducteur qui peut être de l'hydrogène ou, de pré- '  <EMI ID=91.1> 

  
 <EMI ID=92.1> 

  
 <EMI ID=93.1> 

  
 <EMI ID=94.1> 

  
 <EMI ID=95.1> 

  
catalyseur tel que, par exemple, le nickel de Raney ou le  palladium sur carbone, à la pression atmosphérique et à une  température qui varie de la température ambiante à environ

  
50[deg.]C, selon le procédé décrit, par exemple dans Org. Reactions,

  
4, <1>74 (1948). Lorsque l'agent réducteur est un hydrure mixte,

  
par exemple NaBH3CN ou NaBH4, l'amination réductrice peut s'effectuer en présence d'un excès de l'hydrure, en opérant,

  
de préférence, à la température ambiante selon les procédés décrits dans Tetr. Lett., 3, 261 (1963), J. Org. Chem., 37,

  
 <EMI ID=96.1> 

  
réductrice s'effectue avec de l'acide fornique selon la réaction de Leuckart-Wallach, l'acide formique peut être présent en excès et le mélange réactionnel peut, de préférence, être chauffé pendant une durée qui varie de 2 à 12 heures, comme décrit, par exemple, dans Org. Reactions, 5, 301
(1949).

  
On peut réaliser la réaction d'alkylation, par exemple, par traitement avec l'halogénure d'aralkyle ou l'halo génure d'alkyle approprié, ou avec un ester réactif, par exemple un tosylate ou un mésylate, ou l'alcool approprié. L'alkylation peut s'effectuer en l'absence de solvants, ou bien dans un solvant, tel que, par exemple, l'eau, un alcool aliphatique, par exemple l'alcool éthylique ou l'alcool méthylique, un glycol, par exemple l'éthylène-glycol ou le propylène-glycol, le benzène ou la diméthylformamide ou un mélange de ces solvants, en présence d'un accepteur d'acide, tel que, par exemple, la triéthylamine, un bicarbonate ou un carbonate alcalin, ou un excès de l'aminé, à des températures qui varient

  
 <EMI ID=97.1> 

  
mément aux procédés décrits, par exemple dans J. Org. Chem. 2, <1>39 (1938); Org. Synt. Coll., vol. II, 183 (1943); J. Amer. Chem. Soc., 54, 4457 (1932).

  
On peut aussi effectuer la monoalkylation par les procédés décrits, par exemple, dans J. Org. Chem. 40, 23, 3453 (<1>975); J. Chem. Soc. c 2223 (1969); J. Med. Chem. 17 (1), 654
(1974).

  
La conversion d'un composé de la formule (I) dans laquelle l'un des symboles R3 et R4 représente un atome d'hydrogène, en le composé correspondant de la formule (I)

  
dans laquelle l'un des symboles R3 et R4 représente un radical méthyle peut s'effectuer, en particulier, également par réaction sur du chloroformiate d'éthyle dans du chloroforme, en présence

  
 <EMI ID=98.1> 

  
avec un excès de LiAlH4 ou de BH3 dans de l'éther diéthylique anhydre, à la température de reflux. 

  
On peut obtenir un composé de la formule (I) dans

  
 <EMI ID=99.1> 

  
alkyle en C1-C6, cependant que l'autre de ces symboles représente un atome d'hydrogène, de plusieurs manières différentes :
a') en faisant réagir un composé de la formule (I) dans

  
 <EMI ID=100.1> 

  
sur du benzaldéhyde, dans un solvant, tel que, par exemple le benzène ou le toluène, à la température de reflux;

  
b') en réduisant la base de Schiff obtenue, par exemple par hydrogénation catalytique dans un solvant alcoolique, en présence de nickel de Raney ou de palladium sur carbone, 

  
 <EMI ID=101.1> 

  
amine obtenue avec l'halogénure d'alkyle approprié, conformément au procédé d'alkylation précédemment décrit et, finalement, d') en enlevant le groupe benzyle, par exemple, par hydrogénation catalytique, selon le procédé décrit dans

  
J. Amer. Chem. Soc. 63, 1964 (1941) ou, de préférence, en procédant à un traitement par du chloroformiate d'éthyle,

  
à la température de reflux, selon le procédé décrit dans

  
J. Med. Chem. 18(6), 576 (1975). En procédant de manière analogue, on peut convertir un composé de la formule (I)

  
 <EMI ID=102.1> 

  
atome d'hydrogène. On peut convertir un composé de la formule

  
 <EMI ID=103.1>  des atomes d'hydrogène, en le composé correspondant de la 

  
 <EMI ID=104.1> 

  
sente un atome d'hydrogène, cependant que l'autre de ces symboles représente un groupe benzyle, par réaction sur du chlorure de benzoyle, en présence d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium dans un solvant organique, tel que, par exemple, le dichlorométhane, de préférence, à des températures qui varient de 0[deg.]C à la température ambiante et en réduisant ensuite le dérivé du type benzoylamino ainsi obtenu avec un hydrure mixte, par exemple un composé de la formule

  
 <EMI ID=105.1> 

  
l'éther diéthylique, à la température de reflux du solvant.

  
On peut convertir un composé de la formule (I) dans

  
 <EMI ID=106.1> 

  
 <EMI ID=107.1> 

  
tuellement employés pour l'éthérification d'alcools, par exemple, en faisant réagir un sel alcalin de 1[deg.] alcool, par exemple le sel de lithium ou le sel de sodium, sur l'halogénure d'alkyle ou d'aralkyle approprié; on peut réaliser la réaction à une

  
 <EMI ID=108.1> 

  
rature de reflux dans un solvant organique qui peut être, par exemple, le même solvant que celui dans lequel on a préparé le sel alcalin de l'alcool.

  
 <EMI ID=109.1> 

  
 <EMI ID=110.1> 

  
dans un solvant inerte anhydre, tel que, par exemple, le tétrahydrofuranne; on peut obtenir le sel de sodium par réaction sur du sodium métallique ou sur de l'hydrure de sodium,  dans un solvant anhydre inerte, tel que, par exemple, le 

  
 <EMI ID=111.1> 

  
analogue, on peut convertir un composé de la formule (I) 

  
dans laquelle l'un des groupes R et IL, représente un groupe  hydroxyle, en le composé correspondant de la formule CI) 

  
 <EMI ID=112.1> 

  
alcoxy en C1-C6 ou arylalcoxy en C1-C6. 

  
Un composé de la formule (I) dans laquelle R2  représente un groupe alcoxy en Ci-06 ou arylalcoxy en C1-C6 

  
peut être transformé en le composé correspondant de la for- 

  
 <EMI ID=113.1> 

  
par mise en oeuvre de procédés usuels de déséthérification;  par exemple, on peut déséthérifier un composé de la formule (I) 

  
 <EMI ID=114.1> 

  
avec du chlorhydrate de pyridine ou avec du bromure de bore 

  
 <EMI ID=115.1> 

  
de BBr3 dans du chloroforme, en opérant sous atmosphère d'azote

  
 <EMI ID=116.1> 

  
méthylique. 

  
On peut convertir un composé de la formule (I)

  
 <EMI ID=117.1> 

  
méthyle en le composé correspondant de la formule (I) dans

  
 <EMI ID=118.1> 

  
méthyle, cependant que l'autre de ces symboles représente

  
un atome d'hydrogène, par exemple, par traitement avec du chloroforniiate d'éthyle dans du benzène ou du toluène, à la température de reflux du solvant et par traitement subséquent avec du KOH alcoolique, à la température de reflux.

  
 <EMI ID=119.1> 

  
dans laquelle l'un des substituants R et R. représente un groupe -N02 en le composé correspondant de la formule (I)

  
 <EMI ID=120.1>  réduction des dérivés nitro aromatiques, par exemple, par hydrogénation catalytique en utilisant, par exemple, du platine, du palladium ou du nickel de Raney, à titre de catalyseur, selon les procédés bien connus des spécialistes de la chimie organique.

  
On peut transformer un composé de la formule (I)

  
 <EMI ID=121.1> 

  
groupe amino en le composé correspondant de la formule (I)

  
 <EMI ID=122.1> 

  
hydroxyle, en convertissant l'amine en le sel de diazonium correspondant et en hydrolysant ensuite ce dernier, par exemple, selon le procédé décrit dans l'ouvrage Org. Synth.
23, 11 (1943), ou selon le procédé décrit dans l'ouvrage J. Org. Chem. 42, 2053 (1977). 

  
On peut convertir un composé de la formule (I) dans laquelle l'un des groupes R et IL, représente un radical  amino, en le composé correspondant de la formule (I) dans  laquelle l'un des groupes R et R. représente un radical

  
 <EMI ID=123.1> 

  
par alkylation, de la manière précédemment indiquée. Comme

  
on l'a mentionné plus haut, on peut également réaliser la  salification d'un composé de la formule (I), comme aussi la  préparation d'un composé libre à partir de son sel et la séparation des isomères à partir d'un mélange, d'une manière classique. -

  
Ainsi, par exemple, on peut obtenir le sel d'un composé de la formule (I) avec de l'acide chlorhydrique par traitement avec de l'acide chlorhydrique gazeux anhydre, ou par une solution alcoolique anhydre d'acide chlorhydrique dans un solvant anhydre, tel que, par exemple, l'éther diéthylique, le benzène, l'alcool éthylique et en procédant ensuite à l'isolement du chlorhydrate par filtration ou évaporation du solvant.

  
La séparation des isomères, par exemple les diastéréoisomères, à partir de leur mélange, peut s'effectuer par cristallisation fractionnée à partir d'un solvant convenable ou  par chromatographie.

  
La séparation chromatographique peut se réaliser tant par chromatographie de préparation en couche mince que par chromatographie sur colonne, en utilisant du gel de silice ou du silicate de magnésium comme support et, par exemple, 

  
du benzène, de l'acétate d'éthyle, du cyclohexane, du chloro-forme, du chlorure de méthylène, de l'éther éthylique ou  leurs mélanges comme solvants d'élution, ou par chromato-  graphie en phase liquide sous pression élevée.

  
Les conversions facultatives décrites plus haut

  
à propos des composés de la formule (I) comme aussi la sépa-

  
 <EMI ID=124.1> 

  
tir d'un mélange, peuvent également s'effectuer, si on le souhaite, sur les matières de départ ou sur les composés inter-  médiaires. 

  
Les composés de la formule (II) dans laquelle R2  représente'un atome d'hydrogène, peuvent se préparer à partir  des aldéhydes de la formule (XI) 

  

 <EMI ID=125.1> 


  
dans laquelle R, IL. , n et &#65533; possèdent les significations susmentionnées, selon les procédés habituellement employés pour la conversion des aldéhydes en cyanohydrines, par exemple, par traitement avec un métabisulfite, de préférence un métabisulfite alcalin, par exemple le métabisulfite de sodium, en présence d'un cyanure, de préférence, un cyanure alcalin, par exemple le cyanure de sodium ou de potassium, en opérant dans un solvant approprié, tel que, par exemple, le diéthylèneglycol, l'éther diméthylique, l'eau, un alcool aliphatique, par exemple l'alcool éthylique, ou un mélange de ces solvants, à des températures qui varient de la température ambiante 

  
 <EMI ID=126.1> 

  
éthérification des composés de la formule (II) dans laquelle 

  
 <EMI ID=127.1> 

  
ques, par exemple, en traitant le sel alcalin de l'alcool par un halogénure d'aralkyle ou d'alkyle convenable, comme précédemment décrit à propos de conversions analogues sur des com- 

  
 <EMI ID=128.1> 

  
selon des procédés de préparation usuels des amides, par exem- 

  
 <EMI ID=129.1> 

  
indiquées, sur un composé de la formule (XII) 

  

 <EMI ID=130.1> 


  
 <EMI ID=131.1> 

  
précédemment indiquées ou, de préférence, sur un dérivé réac-  tif d'un tel composé, par exemple, un halogénure d'acide ou

  
 <EMI ID=132.1>  

  
La réaction peut se réaliser en l'absence d'un solvant ou  en présence d'un solvant convenable, tel que, par exemple, 

  
 <EMI ID=133.1> 

  
que, en présence, si cela se révèle nécessaire, d'un agent de condensation, par exemple le dicyclohexylcarbodiimide , ou d'un accepteur d'acide, par exemple un bicarbonate ou un carbonate alcalin, ou une aminé tertiaire, par exemple la tri-

  
 <EMI ID=134.1> 

  
peuvent se préparer, par exemple, par cyclisation d'un composé de la formule (XIII)

  

 <EMI ID=135.1> 


  
 <EMI ID=136.1> 

  
précédemment indiquées et X représente un groupe hydroxyle ou un atome d'halogène ou, de préférence, le reste d'un ester réactif d'un alcool, par exemple un groupe tosylate ou mésylate, en opérant, par exemple, dans les conditions réactionnelles décrites plus haut à propos de la cyclisation d'un composé de la formule (VIII), de préférence, lorsque X représente un atome d'halogène ou le reste d'un ester réactif d'un

  
 <EMI ID=137.1>  le suif oxyde de diméthyle et analogues.

  
Les composés de la formule (III) dans laquelle

  
 <EMI ID=138.1> 

  
peuvent également être obtenus à partir d'un composé de la formule (XIV)

  

 <EMI ID=139.1> 


  
 <EMI ID=140.1> 

  
précédemment indiquées, par chauffage à des températures variant d'environ 120[deg.]C à environ 180[deg.]C, dans un solvant

  
 <EMI ID=141.1> 

  
triamide, de la manière décrite, par exemple, dans l'ouvrage :

  
 <EMI ID=142.1> 

  
On peut préparer les composés de la formule (IV),  par exemple, un dérivé réactif du composé de la formule (XII),  qui peut être, par exemple, l'un des dérivés réactifs indiqués plus haut ou, de préférence, l'amide obtenu en faisant réagir

  
 <EMI ID=143.1> 

  
ple, un hydrure alcalin, par exemple l'hydrure de sodium, dans un solvant anhydre approprié, par exemple le tétrahydrofuranne. De cette manière, on obtient des composés de la formule (IV) dans laquelle R2 représente le cation de la base utilisée, qui, si on le souhaite, peuvent être éthérifiés par des procédés classiques, par exemple, les procédés indiqués plus haut, de façon à obtenir des composés de la formule (IV) dans laquelle R2 représente un groupe alkyle

  
 <EMI ID=144.1> 

  
en C1-C6, ou acidifiés de façon à engendrer la forme cétonique des composés de la formule (IV) dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène.

  
On peut préparer Les composés de la formule (V)

  
par mise en oeuvre de procédés connus, par exemple, en oxydant un composé de la formule (XV)

  

 <EMI ID=145.1> 


  
 <EMI ID=146.1> 

  
précédemment indiquées, par exemple, avec un peroxy acide, de préférence l'acide m-chloro-perbenzoïque , dans un solvant organique, par exemple, le dichlorométhane, le chloroforme, le benzène ou l'acétone, ou selon le procédé décrit dans l'ouvrage : Tetrahedron 28, 3009 (1972), à partir des aldéhydes de la formule (XI).

  
On peut préparer les composés de la formule (VI)

  
 <EMI ID=147.1> 

  
cyclisant un composé de la formule (XVI)

  

 <EMI ID=148.1> 


  
 <EMI ID=149.1>  tions indiquées ci-dessus, en utilisant approximativement 

  
 <EMI ID=150.1> 

  
haut à propos de la cyclisation d'un composé de la formule 
(VIII).

  
On peut obtenir les composés de la formule (VI)

  
 <EMI ID=151.1> 

  
un composé de la formule (XVII)

  

 <EMI ID=152.1> 


  
 <EMI ID=153.1> 

  
 <EMI ID=154.1> 

  
être identiques ou différents, représente un groupe alkyle

  
 <EMI ID=155.1> 

  
susmentionnées. On effectue la réaction, de préférence, sous pression dans un solvant convenable, par exemple -un alcool

  
 <EMI ID=156.1> 

  
l'on réalise la réaction dans des conditions de température, de temps et de stoechiométrie réglées, on obtient un composé de la formule dans laquelle l'un des groupes -COOR

  
 <EMI ID=157.1> 

  
on peut obtenir un composé de la formule (VI) par ébullition, par exemple, dans de l'acide acétique, ou par traitement avec une base forte, par exemple NaH, dans un solvant convenable, par exemple le diméthylformamide ou le sulfoxyde de diméthyle. 

  
On peut également obtenir des composés (VI) à partir des imides correspondant aux amides de la formule (XIV) par le même procédé que celui décrit ci-dessus à propos de la préparation de composés (III) à partir de composés (XIV).

  
Les composés de la formule (VII) dans laquelle

  
 <EMI ID=158.1> 

  
que l'autre représente un groupe -CsN, peuvent se préparer selon des procédés connus, par exemple, en faisant réagir un composé de la formule (II) dans laquelle R2 représente un

  
 <EMI ID=159.1> 

  
exemple, un carbonate ou un bicarbonate de métal alcalin, par exemple le K2C03 , dans un solvant anhydre, tel que, par exem-

  
 <EMI ID=160.1> 

  
vent s'obtenir, par une voie analogue, en partant d'un composa

  
 <EMI ID=161.1> 

  
exemple un cation alcalin, par exemple un cation sodium, par

  
 <EMI ID=162.1> 

  
que, par exemple, le tétrahydrofuranne, le dioxanne ou l'un des solvants susmentionnés.

  
On peut préparer les composés de la formule (VIII) par exemple, à partir des composés de la formule (IX) comme décrit, par exemple, dans l'ouvrage : Ind. J. Chem. 13, 462
(1975),, ou en réduisant un composé de la formule (XVI) en  <EMI ID=163.1> 

  
 <EMI ID=164.1> 

  
dans un solvant anhydre inerte, tel que, par exemple, le tétrahydrofuranne ou un éther aliphatique, par exemple l'éther diéthylique.

  
 <EMI ID=165.1> 

  
représente un atome d'hydrogène peuvent se préparer par les procédés indiqués précédemment aux paragraphes a), b) et c).

  
 <EMI ID=166.1> 

  
est différent d'un atome d'hydrogène peuvent s'obtenir par alkylation selon des procédés connus, par exemple, ceux relatés plus haut à propos de l'alkylation des aminés, des composés de la formule (IX) dans laquelle R, représente un atome d'hydrogène ou par réduction des composés de la formule
(III) dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène, réalisée de la manière décrite plus haut.

  
Les composés de la formule (X) sont des composés connus ou bien, on peut les préparer par mise en oeuvre de procédés connus.

  
Les aldéhydes de la formule (XI) peuvent s'obtenir par mise en oeuvre des procédés habituels de préparation d'aldéhydes décrits dans la chimie organique, par exemple,

  
en oxydant les alcools primaires correspondants, par exemple, par traitement par de l'acide phosphorique à 99 %, en présence de dicyclohexylcarbodiimide, d'une manière classique, ou par réduction des chlorures d'acides correspondants conformément à des procédés connus. Cette réduction peut être  réalisée, par exemple, avec un hydrure mixte, en particulier  <EMI ID=167.1> 

  
que et similaires. Les chlorures d'acide mentionnés plus haut  peuvent à leur tour s'obtenir à partir des acides carboxyli- 

  
 <EMI ID=168.1> 

  
acétiques, par les procédés classiques de la chimie organique,  par exemple par le traitement avec du chlorure de thionyle 

  
ou avec du chlorure d'oxalyle, en l'absence de solvants ou  dans un solvant anhydre organique, par exemple le benzène, 

  
le toluène et similaires, selon des procédés connus. 

  
Les composés de la formule (XII), comme aussi les  dérivés réactifs des composés de la formule (XII), peuvent 

  
se préparer selon des procédés connus, en particulier, on 

  
 <EMI ID=169.1> 

  
la formule (XII) où R2 représente un atome d'hydrogène, par  exemple, par réaction d'un composé de la formule (XVIII) 

  

 <EMI ID=170.1> 


  
 <EMI ID=171.1> 

  
précédemment indiquées, sur un composé de la formule (XIX)
 <EMI ID=172.1> 
 dans laquelle R et n possèdent les significations précédemment indiquées, en présence d'une quantité catalytique d'une base qui peut être, par exemple, un carbonate alcalin, par exemple le sodium ou une base forte ou le sel du phénol de la formule (XIX), soit en l'absence de solvants, soit dans un solvant approprié, par exemple un alcool aliphatique en

  
 <EMI ID=173.1> 

  
On peut préparer les composés de la formule (XIII), par exemple, en traitant un dérivé réactif d'un composé de

  
 <EMI ID=174.1> 

  
 <EMI ID=175.1> 

  
R3 possède les significations précédemment indiquées et, si on le souhaite, on convertit le composé de la formule (XIII) dans laquelle X représente un groupe -OH, ainsi obtenu, en l'halogénure ou en l'ester réactif correspondant, selon des procédés connus.

  
On peut préparer les composés de la formule (XIV) selon des procédés connus, par exemple, en traitant un composé de la formule (XX)

  

 <EMI ID=176.1> 


  
 <EMI ID=177.1> 

  
susmentionnées, par le chloroformiate de phényle approprié, en présence d'une base, par exemple la pyridine, selon des procédés standard. 

J

  
On peut obtenir les composés de la formule (XVI)  par exemple, en faisant réagir un composé de la formule (IX) 

  
 <EMI ID=178.1> 

  
0 

  
 <EMI ID=179.1> 

  
sente un atome d'halogène, de préférence le chlore, selon  des procédés connus, par exemple dans un solvant organique 

  
 <EMI ID=180.1> 

  
méthylène ou le chlorure de méthylène et l'eau, en présence 

  
 <EMI ID=181.1> 

  
On peut préparer les composés de la formule (XVII) 

  
 <EMI ID=182.1> 

  
représente un atome d'hydrogène et le groupe carboxyle est  estérifié, par exemple sous la forme d'ester alkylique en 

  
 <EMI ID=183.1> 

  
Les composés des formules (XV), (XVIII), (XIX) 

  
et (XX) sont des composés connus ou peuvent respectivement  se préparer par mise en oeuvre de procédés connus, à partir  de composés connus. En particulier, on peut obtenir un composé 

  
 <EMI ID=184.1> 

  
 <EMI ID=185.1> 

  
 <EMI ID=186.1> 

  
vant anhydre, par exemple le tétrahydrofuranne, à une tempe-  rature qui varie d'environ. -70'C à environ -50[deg.]C. D'une ma-  nière analogue, on peut préparer les composés de la formule 

  
 <EMI ID=187.1>  

  
Les composés de la présente invention sont actifs sur le système nerveux central, en particulier, à titre

  
 <EMI ID=188.1> 

  
L'activité antidépressive a été évaluée sur des souris, sur la base de la prévention de l'hypothermie et des  blépharospasmes induits à la réserpine.

  
On a administré la réserpine par la voie endopéritonéale à la dose de 2,5 mg/kg et les composés soumis à l'essai ont été administrés par la voie orale 30 minutes avant l'administration de la réserpine. L'enregistrement

  
des blépharospasmes 1-évalués par cotation selon la technique décrite par Rubin B. et coll. dans J. Pharmacol., 120, 125
(1957)_7 et la mesure de la température corporelle (à l'aide d'un thermocouple rectal) ont été opérés 1 heure et respectivement 4 heures après l'administration de la réserpine.

  
Les composés conformes à la présente invention s'administrent, de préférence, par la voie orale, bien que l'on puisse également les administrer selon d'autres procédés classiques, par exemple, par injection ou par la voie rectale.

  
 <EMI ID=189.1> 

  
convient à l'administration par la voie orale à des êtres humains adultes varie, de préférence, de 5 à 30 mg par dose, de deux à quatre fois par jour. Les compositions pharmaceutiques contenant les composés conformes à l'invention se préparent selon des procédés classiques avec les ingrédients usuels.

  
Ainsi, pour l'administration par la voie orale, les compositions pharmaceutiques contenant les composés conformes à l'invention se présentent, de préférence, sous la forme de comprimés, de pilules ou de gélules qui contiennent la substance active en même temps que des diluants,

  
tels que, par exemple, le lactose, le dextrose, le saccharose,

  
le mannitol, le sorbitol, la cellulose; des lubrifiants, 

  
par exemple, la silice, le talc, l'acide stéarique, le stéarate  de magnésium ou de calcium et/ou des polyéthylène-glycols; 

  
ou bien les compositions pharmaceutiques en question peuvent  également contenir des liants, tels que, par exemple, des  amidons, la gélatine, la méthyl-cellulose, la gomme arabique, 

  
 <EMI ID=190.1> 

  
désintégration, tels que, par exemple, des amidons, l'acide alginique, des alginates; des agents effervescents; des

  
agents colorants; des agents édulcorants; des agents mouillants, tels que, par exemple, la lécithine, des polysorbates, des

  
 <EMI ID=191.1> 

  
ment inactives et atoxiques utilisées dans des compositions pharmaceutiques. Les préparations pharmaceutiques en question peuvent se fabriquer de manière connue, par exemple par mélange, granulation, transformation en comprimés, enrobage de sucre, c'est-à-dire dragéification ou enrobage par une pellicule .

  
On peut également préparer les autres compositions pharmaceutiques contenant les composés conformes à l'invention selon des procédés connus et ces compositions pharmaceutiques peuvent se présenter, par exemple, sous la forme de sirops ou de gouttes convenant à l'administration par la voie orale, de solutions stériles destinées à l'injection

  
ou de suppositoires. 

  
Dans les exemples qui suivent, les abréviations 

  
 <EMI ID=192.1> 

  
diméthylique du diéthylène-glycol. 

  
Les points de fusion très larges se rapportent  généralement aux mélanges de diastéréoisomères. 

  
Les exemples qui suivent illustrent la présente  invention sans pour autant limiter cette dernière.  EXEMPLE 1 

  
A un mélange convenablement agité de 2-hydroxy-3-(3,4-  méthylènedioxy-phénoxy)-3-phényl-propylamine (2,87 g) dans 

  
 <EMI ID=193.1> 

  
l'espace d'environ 30 mn, on a introduit, goutte à goutte,  une solution de chloroformiate d'éthyle (1,58 ml) dans du 

  
 <EMI ID=194.1> 

  
 <EMI ID=195.1> 

  
On a dissous cette huile dans de l'éther diéthyli-  que anhydre (100 ml) et on a ajouté cette solution, goutte 

  
 <EMI ID=196.1> 

  
dans de l'éther diéthylique anhydre (25 ml). On a agité le  mélange à la température ambiante pendant 20 heures, on

  
l'a refroidi et on l'a décomposé avec de l'eau (1 ml), du   <EMI ID=197.1> 

  
De manière analogue, on a pu préparer les composés 

  
suivants 

  
 <EMI ID=198.1> 

  
amine; 

  
 <EMI ID=199.1>  amine. 

EXEMPLE 

  
 <EMI ID=200.1> 

  
(6,23 ml), refroidie jusqu'à 0-5[deg.]C. on a ajouté du NaH à 55 % 
(4,36 g). On a poursuivi l'agitation et le refroidissement pendant 

  
 <EMI ID=201.1> 

  
tionnel avec de l'eau, puis on l'a dilué avec une pleine quantité  d'eau et on l'a extrait à l'acétate d'éthyle; on a lavé la phase 

  
 <EMI ID=202.1>  jusqu'à siccité. On a purifié le résidu par dissolution de ce dernier dans du méthanol et séparation par filtration de la  matière insoluble. On a évaporé le filtrat jusqu'à siccité de 

  
 <EMI ID=203.1> 

  
Après 48 heures, on a concentré le mélange réactionnel jusqu'à siccité, puis on y a ajouté de l'alcool n-propylique afin de lui redonner son volume d'origine. On a fait bouillir le tout pendant
20 heures et on l'a évaporé jusqu'à siccité; on a repris le résidu dans de l'eau et on a procédé à une extraction à l'aide d'éther diéthylique. On a extrait la phase éthérée avec de l'acide chlorhydrique à 3 %, on a alcalinisé l'extrait acide avec du NaOH à

  
20 % et on a procédé à une nouvelle extraction à l'éther diéthy-  lique. On a alavé la phase organique avec de l'eau, on. l'a séchée 

  
 <EMI ID=204.1> 

  
propylamine, 2,05 g; huile; rendement : 81,3 %. HC1 P.F. 142-145[deg.]C. 

  
D'une manière analogue, on a pu préparer les composés suivants :

  
 <EMI ID=205.1>  

  
 <EMI ID=206.1> 

  
amine  EXEMPLE 3 

  
A 15[deg.]C et sous atmosphère d'azote, on a ajouté 

  
46,2 ml d'une solution de diborane 1,35 M dans du tétrahydro- 

  
 <EMI ID=207.1> 

  
phénoxy)-propionitrile dans 110 ml de tétrahydrofuranne anhydre.  On a poursuivi l'agitation à la température ambiante pendant 

  
 <EMI ID=208.1> 

  
évaporé le tout jusqu'à siccité. On a dissous le résidu, dans  de l'éther éthylique, on a extrait la solution par de l'HCl 

  
 <EMI ID=209.1> 

  
&#65533; procédé à une nouvelle extraction avec de l'éther éthylique.  Après lavagé à l'aide d'eau, séchage sur du Na2S04, filtration 

  
et évaporation jusqu'à siccité, on a obtenu 12,45 g de 2-hydroxy- &#65533;

  
 <EMI ID=210.1> 

  
 <EMI ID=211.1> 

  
primaires intéressantes pour la préparation des dérivés  N-méthyliques mentionnés dans les exemples 1 et 2.  EXEMPLE 4 

  
 <EMI ID=212.1> 

  
refroidissement. On a agité le tout pendant 16 heures à la température ambiante et on l'a ensuite porté au reflux pendant 

  
 <EMI ID=213.1> 

  
On a filtré la matière insoluble et on l'a convenablement

  
j lavée à l'acétate d'éthyle sous chauffage.

  
Après l'évaporation du solvant, on a dissous le

  
 <EMI ID=214.1> 

  
par du HC1 à 3 %, on a alcalinisé l'extrait avec du NaOH à
20 % et on a procédé à une nouvelle extraction avec de l'éther. Après le traitement normal, on a obtenu 86,2 g de 2-hydroxy-

  
 <EMI ID=215.1> 

  
mélange de diastéréoisomères dans un rapport d'approximativement 1:1. On a séparé le mélange par chromatographie sur gel

  
 <EMI ID=216.1> 

  
cette manière, on a obtenu deux diastéréoisomères distincts possédant des points de fusion respectifs de 126-129[deg.]C (dia-

  
 <EMI ID=217.1> 

  
 <EMI ID=218.1> 

  
De manière similaire, on a préparé toutes les amines convenant à la préparation des dérivés N-méthyliques mentionnés dans les exemples 1 et 2, à l'exception des dérivés chlorés. EXEMPLE 5

  
On a agité 2,69 g de 2-hydroxy-3-phényl-3-(2-méthoxy-

  
 <EMI ID=219.1> 

  
amide anhydre et 7,1 g d'iodure de méthyle, à 0[deg.]C. Par :fractions, on a ajouté 2,18 g de NaH à 55 %. Après l'addition, on a agité

  
 <EMI ID=220.1> 

  
tionneusement décomposé le tout à l'aide d'eau, sous atmosphère d'azote, on a procédé à une dilution avec une pleine quantité d'eau, puis à une extraction à l'aide d'acétate d'éthyle et à un lavage à l'eau. On a séché la phase organique sur du Na2SO4 et on l'a évaporée jusqu'à siccité, de façon à obtenir ainsi  <EMI ID=221.1> 

  
 <EMI ID=222.1> 

  
D'une manière analogue, on a pu préparer tous les dérivés du type 2-méthoxy-propionitrile convenant à la préparation des 2-méthoxy-propylamines énumérées à l'exemple 2 et obtenues selon la réduction décrite à l'exemple 3.

  
EXEMPLE 6

  
 <EMI ID=223.1> 

  
acétaldéhyde dissous dans approximativement 1800 ml de diglyme avec 176,5 g de métabisulfite de sodium dans 550 ml d'eau et
200 ml d'éthanol à 50[deg.]C, pendant 16 heures. On a refroidi le tout jusqu'à la température ambiante et on a ajouté 44,4 g

  
de cyanure de potassium dans 200 ml d'eau. On a agité le tout

  
 <EMI ID=224.1> 

  
jusqu'à un volume d'approximativement 800 ml et on l'a versé dans de l'eau. On a procédé à l'extraction avec 4 x 750 ml d'éther éthylique et on a lavé le tout à l'eau, on l'a séché sur du Na2S04 et on l'a évaporé jusqu'à siccité de façon à

  
 <EMI ID=225.1> 

  
propionitrile sous la forme d'une huile visqueuse, le rendement étant de 94 %.

  
De manière analogue, on a préparé tous les dérivés du type 2-hydroxy-propionitrile convenant à la préparation

  
 <EMI ID=226.1> 

  
EXEMPLE 7 

  
On a dissous 171 g de chlorure d'acide a-(2-méthoxyphénoxy)-phénylacétique dans 1000 ml de diglyme anhydre, sous agitation. A une température variant de -60[deg.]C à -65[deg.]C, on a ajouté, goutte à goutte et en l'espace de 2 heures et demie,  <EMI ID=227.1> 

  
dissous dans 800 ml de diglyme anhydre. Une fois l'addition achevée, on a maintenu la température à -60[deg.]C pendant 30 mn. On a ensuite laissé la température s'élever jusqu'à -40[deg.]C et on a décomposé le mélange avec 152 g de sulfate d'ammonium dans 228 ml d'eau. On a dilué le tout avec 2000 ml d'éther éthylique et on a ajouté de la Celite. On a filtré le tout

  
 <EMI ID=228.1> 

  
le résidu avec de l'éther éthylique. On a concentré l'éther sous vide à une température inférieure à 30[deg.]C, de façon à

  
 <EMI ID=229.1> 

  
phénoxy)-phényl-acétaldéhyde en un rendement quantitatif.

  
On a utilisé cette solution telle quelle pour obtenir le propionitrile de l'exemple 6.

  
De manière analogue, on a obtenu tous les aldéhydes convenant à la préparation des dérivés de propionitrile obtenus conformément à l'exemple 6.

  
EXEMPLE 8

  
On a dissous 0,47 g d'acide a-(3-méthoxy-phénoxy)phénylacétique dans 20 ml de benzène anhydre. A la température ambiante, on a ajouté, goutte à goutte, 1,9 ml de chlorure d'oxalyle dilué avec 7 ml de benzène anhydre. On a chauffé le

  
 <EMI ID=230.1> 

  
le reprenant à deux reprises avec du benzène anhydre et en concentrant de nouveau jusqu'à siccité. De cette manière, on a obtenu le chlorure d'acide a-(3-méthoxy-phénoxy)-phénylacétique avec un rendement quantitatif (0,50 g), que l'on a utilisé tel quel pour la réduction en aldéhyde de la manière indiquée à
-l'exemple 7. 

  
D'une façon analogue, on a préparé tous les chlorures d'acides convenant à la préparation des aldéhydes mentionnés  à l'exemple 7.  EXEMPLE 9 

  
 <EMI ID=231.1> 

  
 <EMI ID=232.1> 

  
ambiante. La réaction était achevée après 20 heures. On a éva- ''

  
 <EMI ID=233.1> 

  
reprises avec du benzène anhydre et en évaporant de nouveau ; jusqu'à siccité. De cette manière, on a obtenu un rendement 

  
 <EMI ID=234.1> 

  
phénylacétique qui a été utilisé tel quel pour procéder à la  réduction en aldéhyde indiquée à l'exemple 7.

  
D'une manière analogue, on a préparé les chlorures d'acides convenant à la préparation des aldéhydes mentionnés

  
à l'exemple 7. 

  
Les acides phénylacétiques utilisés à titre de  matières de départ pour la préparation des chlorures d'acides  indiqués dans cet exemple et dans l'exemple 8 étaient des  composés connus pouvant se préparer par mise en oeuvre de  procédés connus, tels que, par exemple, celui décrit dans 

  
Bull. Soc. Chem. Fr. 1956, 776. 

  
EXEMPLE 10 

  
On a réduit 50,3 g de N-méthyl-2-hydroxy-3-phényl- 

  
 <EMI ID=235.1> 

  
tétrahydrofuranne anhydre en aminé par l'addition lente,

  
à 8[deg.]C, de 340 ml d'une solution molaire de diborane dans du tétrahydrofuranne. On a porté le tout au reflux pendant 4 heures, on l'a refroidi jusqu'à la température ambiante, on a décomposé l'excès de diborane avec du MeOH et ensuite, de nouveau à la température ambiante, on a procédé à l'addition goutte à goutte de 400 ml d'une solution éthérée de HC1. On a laissé le tout reposer pendant 16 heures et on l'a ensuite évaporé jusqu'à

  
 <EMI ID=236.1> 

  
et en procédant à un lavage avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. Cn a ensuite lavé la phase organique à plusieurs reprises avec une solution aqueuse saturée de NaCl, on

  
 <EMI ID=237.1> 

  
siccité. On a dissous l'huile foncée formant le résidu dans

  
800 ml d'éther éthylique et on a ajouté de l'acide chlorhydrique alcoolique (solution à 18 96 dans de l'éthanol) et on a ainsi obtenu 50,9 g de chlorhydrate de N-méthyl-2-hydroxy-3-(2-nitro-

  
 <EMI ID=238.1> 

  

 <EMI ID=239.1> 


  
De manière analogue, on a préparé tous les composés indiqués dans les exemples 1 et 2. 

  
EXEMPLE 11

  
On a chauffé 40 g de 2-hydroxy-3-phényl-3-(2-nitrophénoxy)-propionate d'éthyle dans 1 litre d'alcool éthylique

  
 <EMI ID=240.1> 

  
siccité sous vide, on l'a repris avec 200 ml d'alcool éthylique absolu, on l'a de nouveau évaporé jusqu'à siccité et on a cristallisé le résidu formé dans de l'isopropanol. De cette manière,

  
 <EMI ID=241.1> 

  
(2-nitro-phénoxy)-propionamide possédant un point de fusion de 162-163[deg.]C. 

  
 <EMI ID=242.1> 

  
 <EMI ID=243.1> 

  
 <EMI ID=244.1> 

  
De manière analogue, on a préparé les propionamtdes convenant à la préparation des propylamines obtenues d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 10.

  
 <EMI ID=245.1> 

  
On a dissous 66 g de trans-glycidate d'éthyle et
48 g d'o-nitrophénol dans 1 litre d'alcool éthylique absolu

  
 <EMI ID=246.1> 

  
reflux pendant 36 heures encore, après quoi on l'a évaporé jusqu'à siccité sous vide, dilué avec de l'eau et extrait par de l'acétate d'éthyle, extrait que l'on a ensuite lavé avec  du NaOH 2 N jusqu'à l'élimination totale de l'excès de phénol. On a ensuite lavé le tout avec de l'eau jusqu'à neutralité,

  
 <EMI ID=247.1> 

  
cristallisé le résidu dans de l'éther diéthylique de façon à obtenir 67 g (60 %) de 2-hydroxy-3-phényl-3-(2-nitro-phénoxy)propionate d'éthyle, P.F. 129-131"C. 

  

 <EMI ID=248.1> 


  
De manière analogue, on a préparé tous les 2-hydroxypropionates convenant à :la synthèse des 2-hydroxy-propionamides  obtenus conformément à l'exemple 11 (y compris les diastéréoisomères obtenus en partant des cis glycidates). 

  
EXEMPLE 13

  
A 2 g de 2-hydroxy-3-phényl-3-(2-nitro-phénoxy)propionate d'éthyle dissous dans 30 ml de dimêthylformamide 

  
 <EMI ID=249.1> 

  
puis on a également ajouté, en deux additions et à la même

  
 <EMI ID=250.1> 

  
pendant 1 heure et à la température ambiante pendant 1 heure,  après quoi on l'a versé dans 300 ml d'eau, extrait par de  l'éther éthylique qui, après lavage avec de l'eau saturée de 

  
NaCl et déshydratation avec du sulfate de sodium, a été évaporé jusqu'à siccité sous pression réduite. On a ainsi obtenu 2 g

  
 <EMI ID=251.1> 

  
d'éthyle sous la forme d'une huile. 

  

 <EMI ID=252.1> 


  
De manière analogue, on a préparé tous les 2-méthoxypropionates convenant à la préparation des 2-méthoxy-propionamides obtenus conformément à l'exemple 11.

  
EXEMPLE 14

  
On a hydrogéné 6,9 g de 3-phényl-3-(2-nitro-phénoxy)2-méthoxy-propionate d'éthyle, dissous dans 150 ml d'éthanol absolu, (charbon de bois supportant 5 % de palladium), à la température et à la pression ambiantes.

La réaction s'acheva en l'espace de 30 minutes.

  
On a séparé le catalyseur par filtration et on a éliminé

  
le solvant sous pression réduite. A l'huile résiduelle, reprise dans une faible quantité d'éthanol, on a ensuite ajouté 4 ml d'HCl à 18 % dans de l'éthanol. On a obtenu le chlorhydrate  <EMI ID=253.1> 

  
par dilution avec de l'éther éthylique.

  

 <EMI ID=254.1> 


  
EXEMPLE 15

  
 <EMI ID=255.1> 

  
(11,6 ml), on a ajouté de l'eau (30 ml) à une température de 4 à 5[deg.]C et, toujours sous refroidissement, on a lentement ajouté, goutte à goutte, une solution de NaN02 (1,73 g) en

  
 <EMI ID=256.1> 

  
façon à obtenir une huile que l'on a séparée par chromatographie sur colonne de façon à obtenir 4,0 g de 3-(2-hydroxyphénoxy)-3-phényl-2-méthoxy-propionate d'éthyle (50 %).

  
 <EMI ID=257.1> 

  
EXEMPLE 16

  
A une solution de 9,5 g de 3-(2-hydroxy-phénoxy)3-phényl-2-méthoxy-propionate d'éthyle dans 130 ml de diméthylformamide anhydre, on a ajouté 4,8 ml de carbonate de potassium anhydre et ensuite, sous agitation, on a procédé à l'addition goutte à goutte de 2,2 ml d'iodure de méthyle dans 15 ml de diméthylformamide. Après 4 heures et demie, on a versé le mélange dans 1 litre d'eau, puis on l'a extrait à deux reprises avec de l'acétate d'éthyle. On a combiné les extraits, on les a lavés avec de l'eau et on les a déshydratés pour les concentrer ensuite sous pression réduite. On a réalisé une chromatographie sur gel de silice de façon à obtenir 8,6 g de 3-phényl-3-(2méthoxy-phénoxy)-2-méthoxy-propionate d'éthyle avec un rendement de 86,8 %.

  

 <EMI ID=258.1> 


  
EXEMPLE 17 '

  
 <EMI ID=259.1> 

  
du benzène (100 ml), on a ajouté une solution d'iodure de méthyle (5,5 g) dans du benzène (20 ml), goutte à goutte et

  
à la température ambiante, en l'espace de 1 heure. On a poursuivi l'agitation à la température ambiante pendant 20 heures, on a séparé le mélange par &#65533;iltration et on a évaporé le solvant jusqu'à siccité de façon à obtenir une huile que

  
 <EMI ID=260.1> 

  
 <EMI ID=261.1>  

  
 <EMI ID=262.1>  

  
EXEMPLE 18

  
 <EMI ID=263.1> 

  
on y a ajouté, goutte à goutte et en l'espace de 30 minutes, du chloroformiate d'éthyle (3,5 ml). On a poursuivi l'agitation et le refroidissement à 0[deg.]C pendant 1 heure; on a séparé la phase organique, on l'a lavée à l'eau et on l'a séchée sur

  
 <EMI ID=264.1> 

  
a donné une huile incolore que l'on a dissoute dans de l'éther

  
 <EMI ID=265.1> 

  
anhydre (200 ml). On a agité le mélange à la température ambiante pendant 20 heures; on y a ajouté de l'eau (2,5 ml), du NaOH à 15 % (2,5 ml) et de l'eau (7,5 ml). Après la filtration, on a séparé la couche éthérée et on a extrait la phase aqueuse à l'éther diéthylique. On a lavé les phases organiques réunies avec de l'eau et on les a séchées sur

  
du Na2S04 anhydre. Après évaporation jusqu'à siccité du

  
 <EMI ID=266.1> 

  
rendement : 82 %) .

  
De manière analogue, on a préparé tous les dérivés

  
 <EMI ID=267.1> 

  
l'acide acétique glacial (5,2 ml), on a ajouté de l'acétone
(12 ml) et de l'eau (8 ml), du NaBH4 (6,024 g), en l'espace  <EMI ID=268.1> 

  
jusqu'à la température ambiante et, après 30 heures, on a versé le mélange réactionnel dans une solution de NaHC03 dans de l'eau, puis on l'a extrait à l'éther diéthylique. On a lavé les extraits éthérés à l'aide d'eau, on les a séchés sur du

  
 <EMI ID=269.1> 

  
De manière analogue, on a préparé- les dérivés de 4-isopropyl-morphcline suivants :  <EMI ID=270.1>  

  
 <EMI ID=271.1>  

  
EXEMPLE 20

  
 <EMI ID=272.1> 

  
3-one, dissous dans 60 ml de tétrahydrofuranne anhydre, on a ajouté, goutte à goutte et sous agitation, 16,7 ml d'une solu-

  
 <EMI ID=273.1> 

  
tout au reflux pendant 3 heures et on a ensuite procédé à l'addition goutte à goutte et dans des conditions froides

  
 <EMI ID=274.1> 

  
On a chassé le solvant sous pression réduite. On a dilué le résidu avec de l'eau, on l'a alcalinisé et extrait avec du chloroforme. On a lavé les extraits organiques jusqu'à neutralité, on lés a séchés et évaporés jusqu'à siccité, de façon à

  
 <EMI ID=275.1> 

  
 <EMI ID=276.1> 

  

 <EMI ID=277.1> 


  
De manière analogue, on a préparé les composés suivants : 

  
 <EMI ID=278.1>  

  
 <EMI ID=279.1> 

  
comme aussi tous les composés mentionnés dans les exemples 17 et 19. 

  
EXEMPLE 21 

  
A une solution de 4,24 g de N-(2-mésyloxyéthyl)-3- 

  
 <EMI ID=280.1> 

  
puis on l'a versé dans de l'eau et extrait par de l'acétate  d'éthyle. On a évaporé les extraits organiques déshydratés jusqu'à siccité et on a chronato graphie le résidu sur du gel 

  
 <EMI ID=281.1> 

  

 <EMI ID=282.1> 


  
De manière analogue, on a préparé les dérivés de morpholine-3-one convenant à la préparation des composés mentionnés dans les exemples 17, 19 et 20.

  
EXEMPLE 22

  
 <EMI ID=283.1> 

  
On a refroidi la solution jusqu'à -10[deg.]C et, sous agitation,

  
on a procédé à l'addition goutte à goutte lente d'une solution de 1,83 g de chlorure de mésyle dans 30 ml de tétrahydrofuranne. Après 45 minutes à -10[deg.]C, on a laissé la température s'élever jusqu'à la température ambiante. On a concentré la solution jusqu'à un petit volume sous pression réduite. On a versé le résidu dans de l'eau. On a extrait le mélange à l'aide de chloroforme, on a lavé les extraits jusqu'à neutralité avec

  
de l'eau et on les a ensuite séchés sur du sulfate de sodium. 

  
On a chassé le solvant sous pression réduite et on a cristallisé le résidu dans de l'éthanol à 95[deg.], de façon

  
 <EMI ID=284.1> 

  
(2-nitro-phénoxy)-propionamide, P.F. 122-125[deg.]C (rendement :

  
 <EMI ID=285.1> 

  

 <EMI ID=286.1> 


  
 <EMI ID=287.1> 

  
éthyl)-propionamides convenant à la préparation des composés mentionnés à l'exemple 2.

  
EXEMPLE 23

  
 <EMI ID=288.1> 

  
phénoxy)-propionate d'éthyle au reflux avec 5,4 ml d'éthanolamine dans 50 ml d'éthanol anhydre pendant 20 heures. On a chassé le solvant sous pression réduite, on a repris le résidu avec de l'eau et on a recueilli le solide par filtration. Après cristallisation dans de l'acétate d'éthyle, on a obtenu 1,8 g de N-(2-hydroxyéthyl)-3-phényl-2-hydroxy-3-(2-nitro-phénoxy)-

  

 <EMI ID=289.1> 


  
De manière analogue, on a préparé les N-(2-hydroxy- , éthyl)-propionamides convenant à la préparation des composés mentionnés à l'exemple 22. 

  
EXEMPLE 24

  
 <EMI ID=290.1> 

  
le tout avec de l'eau et on l'a extrait par de l'acétate d'éthyle. On a lavé les extraits organiques avec de l'eau, on les a séchés sur du Na2S04, filtrés et concentrés jusqu'à

  
 <EMI ID=291.1> 

  
3-one.

  
De manière similaire, on a préparé tous l.es dérivés de morpholine-3-one nécessaires à la préparation des composés de l'exemple 20.

  
EXEMPLE 25

  
A 0,6 g de 2-(a-hydroxy-benzyl)-morpholine-3-one 

  
 <EMI ID=292.1> 

  
goutte à goutte, 0,5 g de chloroformiate de phényle. On a 

  
agité le tout à la température ambiante pendant 12 heures. 

  
 <EMI ID=293.1> 

  
à un lavage avec de l'HCl à 5 % et ensuite avec du NaOH à 5 % et finalement avec de l'eau. On a séché la phase organique

  
 <EMI ID=294.1> 

  
benzyl)-morpholine-3-one avec un rendement de 95 %.

  
De manière similaire, on a préparé tous les composés analogues intermédiaires convenant comme matières de départ pour la préparation des composés décrits à l'exemple 24. 

  
EXEMPLE 26 

  
Sous une atmosphère d'azote et dans un appareil  anhydre, on a agité un mélange de 2,02 g de morpholine-3-one  dans 60 ml de tétrahydrofuranne anhydre. On a procédé ensuite  à l'addition, goutte à goutte et à la température ambiante,  de 26,7 ml de butyl-lithium à 15 % dans de l'hexane en 45 mi-  nutes. Après 2,5 heures d'agitation à la température ambiante, 

  
 <EMI ID=295.1> 

  
de benzaldéhyde fraîchement distillé dans 10 ml de tétrahydro-  furanne anhydre en l'espace de 45 minutes. On a maintenu le  mélange à -62[deg.]C pendant 3 heures, on en a laissé la tempéra- 

  
 <EMI ID=296.1> 

  
tenu à cette température pendant 16 heures supplémentaires. 

  
On a ajouté un peu d'eau et on a évaporé le tout jusqu'à  siccité. On a repris le résidu avec une solution diluée de 

  
 <EMI ID=297.1> 

  
l'a filtrée et on l'a évaporée jusqu'à siccité. On a broyé le résidu solide avec 40 ml d'éther éthylique et on a soumis le mélange à filtrat ion, de façon à obtenir 2,4 g de 2-(a-hydroxy-benzyl)-morpholine-3-one que l'on a cristallisé dans de l'acétate d'éthyle, le produit possédant alors un point de fusion de 130-140[deg.]C, rendement : 58,0 %.

  

 <EMI ID=298.1> 


  
De manière similaire, on a préparé tous les intermédiaires convenant comme matières de départ pour la préparation des composés de l'exemple 25. 

  
EXEMPLE 27 

  
 <EMI ID=299.1> 

  
dans 70 ml de tétrahydrofuranne anhydre. Après l'addition, 

  
&#65533;

  
 <EMI ID=300.1> 

  
 <EMI ID=301.1> 

  
 <EMI ID=302.1> 

  
jusqu'à siccité. On a dissous le résidu dans de l'éther éthy- ;

  
 <EMI ID=303.1> 

  
avec du NaOH à 20 % et on l'a réextrait par de l'éther éthy- ' lique. On a ensuite lavé la solution avec de l'eau, on l'a 

  
séchée sur du Na2S04, filtrée et évaporée jusqu'à siccité. 

  
On a ensuite utilisé une petite quantité d'éther isopropylique  pour broyer le résidu de façon à obtenir la 2-hydroxy-3-(2- 

  
 <EMI ID=304.1> 

  
De manière similaire, on a préparé toutes les amines  primaires convenant à la préparation des dérivés N-méthyliques  indiqués dans les exemples 1 et 2. 

  
 <EMI ID=305.1> 

  
EXEMPLE 28  a) A une suspension de 6 g d'acide (2-méthoxyphénoxy)-phénylacétioue dans 50 ml de tétrahydrofuranne <EMI ID=306.1> 

  
de tétrahydrofuranne anhydre. On a chauffé le tout au reflux pendant 1 heure. On a utilisé cette solution telle quelle en b).

  
b) Sous une atmosphère d'azote, on a lavé à trois <EMI ID=307.1> 

  
anhydre . On a recouvert le tout de 40 ml de tétrahydrofuranne anhydre et on a procédé à l'addition goutte à goutte et sous  agitation de 5,7 ml de nitrométhane. Après 15 mn, on a ajouté

  
la solution a) à cette suspension, en l'espace de 10 mn. On a chauffé le tout au reflux pendant 16 heures, on l'a refroidi

  
et on l'a filtré. On a lavé le solide qui était le produit

  
 <EMI ID=308.1> 

  
siccité, en reprenant avec de l'éthanol à 99[deg.] chaud, puis on a laissé le tout refroidir jusqu'à la température ambiante et on a ensuite procédé à une filtration. On a ainsi obtenu 4,1 g du sel de sodium du 2-hydroxy-1-nitro-3-phényl-3-(2-

  
 <EMI ID=309.1> 

  

 <EMI ID=310.1> 
 

  
De manière similaire, on a préparé tous les dérivés nitrés convenant à la synthèse des 2-hydroxy-propylamines obtenues selon l'exemple 27.

  
EXEMPLE 29

  
On a agité une solution de 1 g du sel de sodium de

  
 <EMI ID=311.1> 

  
un rendement de 92 %.

  
De manière similaire, on a pu méthyler les composés obtenus conformément à l'exemple 28.

  
EXEMPLE 30

  
On a dissous 25,6 g de 1,2-oxyde de 3-(2-méthoxy-

  
 <EMI ID=312.1> 

  
chauffé le tout à 120[deg.]C pendant 8 heures, on a distillé l'excès de benzylamine et on a versé le reste dans de l'eau; on a extrait la solution aqueuse à quatre reprises avec de l'éther diéthylique de manière à faire un total de 1000 ml, puis on a procédé à un lavage avec une pleine quantité d'eau et on a évaporé l'éther diéthylique jusqu'à siccité de façon à obtenir 25,2 g (69,4 %) de N-benzyl-2-hydroxy-3-(2-méthoxyphénoxy)-3-phényl-propylamine sous la forme d'une huile incolore.

  
De manière similaire, on a préparé toutes les 2-hydroxy-propylamines primaires et secondaires indiquées dans les exemples 1, 3 et 4. 

  
EXEMPLE 31

  
A une solution de 2,4 g de 3-(2-méthoxy-phénoxy)-

  
 <EMI ID=313.1> 

  
ambiante et on a maintenu le tout sous agitation pendant approximativement 2 heures. On a séparé l'acide m-chlorobenzoïque par filtration, on a lavé la couche organique avec

  
 <EMI ID=314.1> 

  
phase organique sur du Na2S04 et on l'a évaporée jusqu'à siccité de façon à obtenir 1,6 g (62,5 %) de 1,2-oxyde de

  
 <EMI ID=315.1> 

  
De manière similaire, on a préparé tous les dérivés du type 1,2-oxyde de propylène convenant à la préparation des 2-hydroxy-propylamines de l'exemple 30.

  
EXEMPLE 32

  
A une solution de 5 g du sel de sodium de guaiacol dans 60 ml de diméthylformamide, on a ajouté du chlorure de 1-phénylallyle (5,22 g) (J.C.S. 1959, p. 2720), sous atmosphère d'azote. On a agité le tout pendant 4 heures à la température ambiante et pendant 2 heures à 50[deg.]C, on l'a versé dans de l'eau et extrait par de l'éther éthylique. Après un traitement classique, suivi d'une séparation chromatographique, on a obtenu le 3-(2-méthoxy-phénoxy)-3-phényl-propylène
(8,1 g; 98 %).

  
De manière analogue, on a préparé les dérivés propyléniques convenant à la préparation des composés indiqués à l'exemple 31. 

  
EXEMPLE 33 

  
 <EMI ID=316.1> 

  
tétrahydrofuranne anhydre, on a ajouté, goutte à goutte et 

  
 <EMI ID=317.1> 

  
du MeOH à la température ambiante et on a ensuite procédé à  l'addition goutte à goutte au mélange réactionnel de 50 ml 

  
d'HCl à 23 % et on a alors procédé à une agitation de 1 heure 

  
 <EMI ID=318.1> 

  
a dilué le résidu avec de l'eau, en procédant ensuite à une  alcalinisation avec du NaOH et à une extraction avec du CH2C12. Après un traitement normal et une cristallisation dans de

  
 <EMI ID=319.1> 

  

 <EMI ID=320.1> 


  
De manière analogue, on a réduit les dérivés de morpholine-5-one obtenus dans les exemples 36, 37 et 38 et tous les dérivés de morpholine-5-one correspondant aux composés des exemples 17, 19 et 20, en morpholines correspondantes. EXEMPLE 34

  
On a ajouté 3,5 g de NaH à 50 % dans une huile

  
 <EMI ID=321.1> 

  
phényl-3-(2-nitro-phénoxy)-propylamine dissous dans 300 ml  <EMI ID=322.1> 

  
laissé reposer pendant 16 heures, puis on l'a versé dans

  
2 litres d'eau, si bien qu'il se sépara un solide brun que l'on a séparé par filtration et purifié par mélange avec de l'éthanol à 95 % bouillant. On a ainsi obtenu 18 g (rendement

  
 <EMI ID=323.1> 

  

 <EMI ID=324.1> 


  
On a préparé de manière similaire les dérivés de morpholine-5-one correspondant aux composés des exemples 17,
19 et 20.

EXEMPLE 

  
A 55 g de chlorhydrate de N-méthyl-2-hydroxy-3phényl-3-(2-nitro-phénoxy)-propylamine, dissous dans 770 ml d'eau distillée, on a ajouté, à la température ambiante,

  
 <EMI ID=325.1> 

  
16,7 ml de chlorure de chloracétyle dissous dans 350 ml de CH2C12 anhydre. On a agité la solution à la température ambiante pendant 3 heures. On a séparé la phase organique et on l'a lavée avec une solution aqueuse de bicarbonate, puis avec une solution saturée de NaCl, puis on l'a séchée et évaporée jusqu'à siccité. On a ainsi obtenu 60 g (rendement

  
 <EMI ID=326.1> 

  
( 2-nitro-phénoxy)-propylamine .

  

 <EMI ID=327.1> 
 

  
De manière similaire, on a préparé les composés  intermédiaires analogues convenant à la préparation des

  
 <EMI ID=328.1> 

  
EXEMPLE 36

  
 <EMI ID=329.1> 

  
formamide, on a ajouté du charbon de bois supportant 5 % de palladium (0,7 g) et on a hydrogéné le mélange sous une

  
 <EMI ID=330.1> 

  

 <EMI ID=331.1> 


  
 <EMI ID=332.1> 

  
on a procédé à l'extraction à l'aide d'acétate d'éthyle dans des conditions froides; on a lavé la phase organique jusqu'à neutralité avec une solution aqueuse saturée de NaCl, on l'a

  
 <EMI ID=333.1>  siccité. On a ainsi obtenu, une huile jaune que l'on a séparée  par chromatographie sur colonne sur du gel de silice (phase :  acétate d'éthyle/cyclohexane 2:1). On a ainsi obtenu 6 g 

  
 <EMI ID=334.1> 

  
méthyl-morpholine-5-one. 

  

 <EMI ID=335.1> 


  
EXEMPLE 32 

  
On a ajouté 4,8 g de carbonate de potassium à -une

  
 <EMI ID=336.1> 

  
morphcline-5-one dans 150 ml de diméthylformamide anbydre et

  
 <EMI ID=337.1> 

  
 <EMI ID=338.1> 

  
agitation. On a versé le mélange dans 1,5 litre d'eau et on l'a extrait par de l'acétate d'éthyle. On a lavé les extraits organiques avec de l'eau, on les a déshydratés sur du Na2S04  et on les a concentrés sous pression réduite. On a ainsi

  
 <EMI ID=339.1> 

  
(1,9 g) dans 35 ml de tétrahydrofuranne. On a-chauffé le mélange au reflux sous agitation pendant 6 heures. On a en-

  
 <EMI ID=340.1>   <EMI ID=341.1> 

  
 <EMI ID=342.1> 

  
 <EMI ID=343.1> 

  
On a évaporé les filtrats réunis jusqu'à siccité sous pression  réduite. On a repris le résidu dans de l'éther éthylique et on 

  
 <EMI ID=344.1> 

  
chlorhydrate amorphe précipita et on a lavé le produit en  question à plusieurs reprises avec de l'éther éthylique frais. 

  
 <EMI ID=345.1> 

  

 <EMI ID=346.1> 


  
De manière similaire, on a préparé tous les composés  mentionnés dans les exemples 17, 19 et 20, à l'exception des  dérivés chlorés. On a réalisé la même réaction que celle 

  
décrite à l'exemple 39 avec du diborane en utilisant le pro-  cédé de l'exemple 20 : de cette manière, on a également préparé  tous les composés mentionnés dans les exemples 17, 19 et 20.  EXEMPLE 40

  
 <EMI ID=347.1> 

  
phényl-3-(2-méthoxyphénoxy)-propionate d'éthyle, dissous dans
30 ml d'éthanol, dans un autoclave, à 150[deg.]C, pendant 20 heures

  
 <EMI ID=348.1> 

  
On a laissé le mélange refroidir et on a chassé le solvant  sous pression réduite. On a cristallisé le résidu dans de

  
 <EMI ID=349.1> 

  
Rendement : 64 96.

  

 <EMI ID=350.1> 
 

  
De manière analogue, on a préparé les dérivés de morpholine-3,5-dione convenant comme intermédiaires pour la préparation des composés de l'exemple 39.

  
EXEMPLE 41

  
On a chauffé une solution de 3,85 g de 2-hydroxy-3-

  
 <EMI ID=351.1> 

  
avec 5,34 ml de bromacétate d'éthyle et 3,2 g de carbonate de potassium anhydre. On a ensuite versé le mélange dans de l'eau, on l'a extrait par de l'acétate d'éthyle et on a lavé les extraits organiques jusqu'à neutralité avec de l'eau, on les

  
a déshydratés, concentrés sous pression réduite et on a chromatographié le résidu ainsi obtenu sur du gel de silice
(phase : acétate d'éthyle/cyclohexane 1:1), de façon à obtenir

  
 <EMI ID=352.1> 

  
phénoxy)-propionate d'éthyle avec un rendement de 67 %.

  

 <EMI ID=353.1> 


  
De manière similaire, on a préparé les composés intermédiaires analogues convenant à la préparation des

  
composés de l'exemple 40. ' EXEMPLE 42 

  
 <EMI ID=354.1> 

  
 <EMI ID=355.1> 

  
de tétrahydrofuranne anhydre, cette solution étant refroidie jusqu'à 10[deg.]C sous atmosphère d'azote, on a lentement ajouté, goutte à goutte et sous agitation, 15 ml d'une solution molaire de diborane dans du tétrahydrofuranne. On a ensuite agité le mélange à la température ambiante pendant 16 heures,  <EMI ID=356.1> 

  
purifié le résidu en le dissolvant dans du HC1 à 3 %, en procédant à l'alcalinisation avec du bicarbonate de sodium et à l'extraction avec de l'éther éthylique.

  
On a évaporé le tout jusqu'à siccité de façon à obtenir 2,8 g d'une huile que l'on a dissoute dans 30 ml de

  
 <EMI ID=357.1> 

  
nue au reflux pendant 4 heures. Après refroidissement jusqu'à

  
 <EMI ID=358.1> 

  
cautionneusement décomposé le mélange réactionnel avec du HC1

  
à 3 %; on a chassé le tétrahydrofuranne sous vide à la tempe- !

  
 <EMI ID=359.1> 

  
fois avec de l'éther éthylique, on l'a alcalinisée ensuite avec du NaHC03 et réextraite avec de l'éther éthylique. On a lavé la phase organique avec de l'eau, on l'a séchée sur du

  
 <EMI ID=360.1> 

  
cristallisé dans de l'isopropanol et une petite quantité d'éther éthylique. On a ainsi obtenu 2,2 g de chlorhydrate

  
 <EMI ID=361.1> 

  
BCOOH - 160/30/20), en obtenant ainsi deux diastéréoisomères distincts possédant des points d'ébullition respectifs de

  
 <EMI ID=362.1> 

  
 <EMI ID=363.1>  

  
De manière analogue, on a préparé toutes les  morpholines non substituées en position 4 mentionnées à l'exemple 20.

  
EXEMPLE 43

  
On a agité 2,69 g de 2-hydroxy-3-phényl-.3-(2-méthoxyphénoxy)-propionitrile dans 25 ml de diméthylacétamide anhydre avec 6,68 g de bromacétate d'éthyle en présence de 2,76 g de  carbonate de potassium anhydre. On a chauffé le mélange à 50[deg.]C  pendant 16 heures, on l'a versé dans de l'eau et on l'a extrait par de l'acétate d'éthyle. On a lavé la phase organique avec de l'eau, on l'a séchée sur du Na2S04 et on l'a concentrée jusqu'à siccité de façon à obtenir 3,55 g de 2-éthcxycarbonyl-

  
 <EMI ID=364.1> 

  
rendement : 100 %), que l'on a utilisé tel quel pour la réaction décrite à l'exemple précédent.

  
De manière analogue, on a préparé les 2-éthoxycarbonylméthyloxy-propionitriles convenant comme intermédiaires pour la synthèse des composés décrits à l'exemple 42.

  
EXEMPLE 44

  
 <EMI ID=365.1> 

  
35 ml de tétrahydrofuranne anhydre, sous agitation, en l'espace d'approximativement 2 heures. Après l'addition, on a porté le  mélange au reflux pendant 2 heures, on l'a refroidi et on l'a traité par de l'eau, puis par de la soude à 15 96 et ensuite

  
de nouveau par de l'eau. Après la filtration, on a lavé le solide avec du tétrahydrofuranne et on a évaporé le solvant  a

  
 <EMI ID=366.1> 

  
 <EMI ID=367.1> 

  
éthylique comme solvant. On a converti l'huile résiduelle de  la concentration en chlorhydrate que l'on a cristallisé à 

  
 <EMI ID=368.1> 

  
 <EMI ID=369.1> 

  
avec des points de fusion respectifs de 211-214[deg.]C et de 

  
175-178[deg.]C.

  
De manière analogue, on a préparé toutes les morpholines non substituées en position mentionnées à l'exemple 20,

  
à l'exception des composés chlorés.

  
EXEMPLE 45 

  
 <EMI ID=370.1> 

  
mélange à la température ambiante pendant 48 heures. On a versé  le mélange dans de l'eau et on l'a extrait par de l'acétate d'éthyle. On a lavé les extraits organiques avec de l'eau,

  
on les a séchés sur du Na2S04 et on les a concentrés jusqu'à siccité. On a séparé le résidu par chromatcgraphie sur colonne

  
 <EMI ID=371.1> 

  
(huile). Rendement : 70 %. 

  
De manière analogue, on a préparé tous les dérivés du type nitro-propène convenant comme intermédiaires pour la préparation des composés de l'exemple 44. 

  
EXEMPLE 46

  
On a dissous 3,35 g de N-(2-chloro-éthyl)-2-hydroxy-

  
 <EMI ID=372.1> 

  
ment ajouté au mélange, goutte à goutte, 6,07 ml de butyllithium à 15 % dans de l'hexane. Après approximativement

  
2 heures à -10[deg.]C, on a laissé la température lentement revenir à la température ambiante et on a agité le tout pendant

  
 <EMI ID=373.1> 

  
concentré jusqu'à siccité. On a dissous le résidu dans de l'éther éthylique, on l'a filtré et on a de nouveau concentré le filtrat jusqu'à siccité. On a converti le résidu en chlorhydrate par traitement avec du HC1 gazeux dans de l'éther éthylique. Après la cristallisation à partir d'un mélange d'isopropanol et d'une très faible quantité d'éther éthylique,

  
 <EMI ID=374.1> 

  
isomères. Par une séparation chromatographique, réalisée de la manière décrite dans les exemples 42 et 44, on a obtenu deux cliastéréoisoinères distincts possédant des points de fusion de 211-214[deg.]C et de 175-178[deg.]C respectivement.

  
De manière analogue, on a préparé tous les composés mentionnés dans les exemples 17, 19 et 20. 

  
EXEMPLE 47 

  
A une solution de N-chloro-acéty.l-3-phényl-2-

  
 <EMI ID=375.1> 

  
tétrahydrofuranne anhydre (35 ml), on a lentement ajouté,

  
 <EMI ID=376.1> 

  
 <EMI ID=377.1> 

  
de nouveau agité le mélange dans des conditions froides pendant 2 heures et ensuite pendant 16 heures à la température ambiante. On a précautionneusement décomposé le mélange avec une petite quantité d'éthanol à 990 et on. l'a concentré

  
 <EMI ID=378.1> 

  
phénoxy)-propylamine (3,35 g; 100 %) (huile).

  
On a immédiatement utilisé de produit tel quel.pour procéder à la conversion décrite à l'exemple précédent.

  
De manière analogue, on a préparé toutes les N-(2-chloréthyl)-propylamines servant de produits intermédiaires pour la préparation des composés décrits à l'exemple 46. EXEMPLE 43

  
On a agité un mélange de 2,73 g de 3-phényl-2-hydroxy- 

  
 <EMI ID=379.1> 

  
de chlorure de chloracétyle dans 2 ml de chlorure de méthylène.

  
 <EMI ID=380.1>  et on les a évaporés jusqu'à siccité. On a ainsi obtenu. 3,49 g

  
 <EMI ID=381.1> 

  
De manière analogue, on a préparé tous les interné-  diaires convenant comme matières de départ pour la préparation  des composés de l'exemple 47. 

  
EXEMPLE 49 

  
 <EMI ID=382.1> 

  
et vigoureuse agitation, on a ensuite procédé à l'addition goutte à goutte à la suspension de 3,65 ml de butyl-Lithium à 

  
 <EMI ID=383.1> 

  
2 heures et ensuite à la température ambiante pendant 20 heures.  On a précautionneusement ajouté quelques gouttes d'eau au mélange que l'on a ensuite évaporé jusqu'à siccité. On a ajouté une petite quantité d'eau au résidu et on a ensuite extrait le tout par de l'acétate d'éthyle- On a lavé la phase organique avec de l'eau, on l'a séchée sur du Na2S04 et on. l'a évaporée jusqu'à siccité. On a ensuite transformé le résidu dissous dans de

  
 <EMI ID=384.1> 

  
alcoolique et, après deux cristallisations dans un mélange d'isopropanol et d'une :faible quantité d'éther éthylique, on a

  
 <EMI ID=385.1> 

  
line possédant un point de fusion de 140-170*C. Reniement : 
49,4 %. 

  
De manière analogue, on a préparé tous les composés  mentionnés dans les exemples 17, 19 et 20. 

  
EXEMPLE 50 

  
 <EMI ID=386.1> 

  
 <EMI ID=387.1> 

  
(150 ml), on a ajouté du NaH à 55 % (1,75 g) à la température  ambiante. Après agitation pendant 1 heure, on a ajouté d'un  seul coup une solution de 2-chloro-1-iodo-éthane (7 g) dans  du diméthylformamide (50 ml). On a maintenu la température 

  
 <EMI ID=388.1> 

  
 <EMI ID=389.1> 

  
traction avec de l'acétate d'éthyle. Après un traitement clas- 

  
 <EMI ID=390.1> 

  
On a préparé de manière similaire tous les composés  mentionnés dans les exemples 17, 19 et 20. 

  
EXEMPLE 51 

  
 <EMI ID=391.1> 

  
morpholine dissous dans 30 ml d'acétonitrile, on a ajouté 4 ml  d'une solution aqueuse à 37 % de formaldéhyde et ensuite 1 g 

  
de NaBH3CN. On a agité le tout pendant 30 mn à la température  ambiante et on a ensuite ajouté de l'acide acétique glacial  jusqu'à neutralité. On a agité le mélange pendant 3 heures à 

  
la température ambiante. On a chassé le solvant sous vide, on 

  
 <EMI ID=392.1> 

  
On a lavé la solution chloroformique avec de l'eau jusque

  
 <EMI ID=393.1> 

  
réduite. On a repris l'huile résiduelle dans de l'éthanol auquel on avait ajouté 2 ml d'une solution alcoolique à 18 % d'HCl. 

  
La dilution par de l'éther éthylique a provoqué la précipita-

  
 <EMI ID=394.1> 

  
ajouté 0,7 g de charbon de bois supportant 5 % de palladium et on a hydrogéné le mélange à 2,5 atm pendant 0,5 heure. On a séparé le catalyseur par filtration, on a évaporé la solution jusqu'à siccité et on a converti l'huile résiduelle en chlorhydrate avec une solution alcoolique d'HCl. La cristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éthanol a donné 5,1 g

  
 <EMI ID=395.1> 

  
goutte à goutte et à la température ambiante, 1 ml d'iodure de méthyle. Après l'addition, on a agité le tout pendant

  
 <EMI ID=396.1> 

  
froide et on a extrait le tout par de l'acétate dtéthyle. Après lavage avec une solution aqueuse saturée de NaCl et déshydratation à l'aide de sulfate de sodium, on a concentré les extraits éthérés jusqu'à un petit volume. Au résidu, on a ajouté une solution alcoolique à 18 % de HC1, de façon à  <EMI ID=397.1> 

  
76 %).

  

 <EMI ID=398.1> 


  
EXEMPLE 54

  
 <EMI ID=399.1> 

  
agitation, une solution de 3,45 g de nitrite de sodium dans
20 ml d'eau. Après 20 mn, on a laissé la température s'élever jusqu'à la température ambiante. On a chauffé le tout dans

  
 <EMI ID=400.1> 

  
d'azote. On a procédé à l'extraction avec du chloroforme afin d'ajuster le pH à 9. On a séché les extraits organiques et on les a évaporés jusqu'à siccité et on a dissous le résidu dans

  
 <EMI ID=401.1> 

  
nolique à 20 % d'HCl. La dilution avec une faible quantité d'éther éthylique a provoqué la précipitation du chlorhydrate

  
 <EMI ID=402.1> 

  

 <EMI ID=403.1> 


  
EXEMPLE 55 

  
 <EMI ID=404.1> 

  
méthyl-morpholine dissous dans 70 ml de toluène anhydre, on a ajouté 3 ml de chlorocarbonate d'éthyle et on a chauffé le mélange au reflux pendant 24 heures. On l'a ensuite évaporé jusqu'à siccité et on a ainsi obtenu 5,9 g d'une huile que l'on a reprise avec 15 ml d'une solution aqueuse alcoolique

  
 <EMI ID=405.1> 

  
4 heures. Après évaporation jusqu'à siccité, on a repris le

  
 <EMI ID=406.1> 

  
de l'éther éthylique..Après lavage avec une solution saturée

  
 <EMI ID=407.1> 

  
Rendement : 68 %.

  

 <EMI ID=408.1> 


  
On a préparé les composés de l'exemple 20 d'une manière similaire.

  
EXEMPLE 56

  
 <EMI ID=409.1> 

  
à 99 % (150 ml) et de l'HCl (6 ml) (catalyseur constitué de charbon de bois supportant du palladium), pendant 4 heures, à la température ambiante. On a ensuite filtré le mélange, on l'a séché sous vide et on l'a séparé sur une colonne de

  
 <EMI ID=410.1>  

  
De manière analogue, on a préparé les dérivés  de morpholine mentionnés à l'exemple 20, à l'exception de 

  
 <EMI ID=411.1> 

  
EXEMPLE 57 

  
 <EMI ID=412.1> 

  
(70 ml) avec du chloroformiate d'éthyle (1,23 ml) au reflux  pendant 5 heures. On a évaporé le solvant et on a chauffé 

  
le résidu au reflux pendant 2 jours avec une solution à 10 % 

  
de KOH (70 ml) dans du méthanol. On a évaporé le tout jusqu'à  siccité et on a réparti le résidu entre de l'éther éthylique j et de l'eau. On a extrait l'eau avec de l'éther frais. On a  procédé à une purification acide-base en se servant d'éther

  
comme solvant d'extraction. Le séchage sur du Na2S04, la fil-

  
 <EMI ID=413.1> 

  
De manière similaire, on a pu préparer tous les  composés énumérés à l'exemple 20. 

  
 <EMI ID=414.1> 

  
 <EMI ID=415.1> 

  
en solution dans 100 ml d'éther éthylique anhydre et 30 ml de tétrahydrofuranne anhydre. On a agité le mélange réactionnel pendant 2 jours à la température ambiante et on l'a

  
 <EMI ID=416.1>  le filtrat sur du Na2S04 et on l'a ensuite amené à siccité complète sous vide, en obtenant de cette manière de la

  
 <EMI ID=417.1> 

  
composés des exemples 17, 19 et 20, à l'exception des dérivés chlorés.

  
EXEMPLE 59

  
 <EMI ID=418.1> 

  
(60 ml), on a ajouté du NaOH (0,6 g) et de l'eau (16 ml),

  
à 0[deg.]C. On a refroidi le tout jusqu'à -50[deg.]C et on a ajouté, goutte à goutte, du chlorure de chloracétyle (1,1 ml) dilué dans du CH2C12 (10 ml). On a réuni les extraits organiques et on les a lavés avec une solution saturée de NaCl, on a

  
 <EMI ID=419.1> 

  
amine (4,0 g; rendement : 93 %) sous la forme d'une huile, chromatographiquement pure, que l'on a utilisée telle quelle.

  
On a dissous 2,5 g de ce produit dans du sulfoxyde de diméthyle (10 ml) et on a ensuite ajouté du NaH à 55 %
(0,275 g). Après 1,5 heure à la température ambiante, on a

  
 <EMI ID=420.1> 

  
d'éthyle. 

  
On a lavé plusieurs fois l'extrait organique avec

  
 <EMI ID=421.1>   <EMI ID=422.1> 

  
94 %).

  
De manière similaire, on a préparé la 4-benzyl-

  
 <EMI ID=423.1> 

  
les dérivés 4-benzyliques convenant à la préparation des composés de l'exemple 20, conformément au mode opératoire décrit dans les exemples 56 et 57. 

  
:EXEMPLE 60 <EMI ID=424.1>  on a ajouté, goutte à goutte, une solution de NaOH (1,3 g) et d'eau (40 ml). On a ensuite procédé à l'addition goutte à goutte de chlorure de benzoyle (3,6 ml), dissous dans du

  
 <EMI ID=425.1> 

  
a séparé la couche organique et on a extrait la phase aqueuse par du CH2C12; on a lavé les extraits organiques réunis avec une solution aqueuse saturée de NaCl, puis on a procédé à un

  
 <EMI ID=426.1> 

  
rendement : 98 %) sous la forme d'une huile.

  
b) A une solution de LiAlH4 (16,3 g) dans de l'éther éthylique anhydre (1000 ml), on a ajouté une solution de l'huile obtenue par mise en oeuvre du procédé décrit en a) du présent exemple (8,1 g) dans de l'éther éthylique anhydre
(1500 ml) et on a maintenu le tout au reflux pendant 12 heures. Après un traitement normal et une purification acide-base avec de l'éther éthylique comme solvant et après évaporation jusqu'à siccité, on a obtenu la N-benzylamino-2-hydroxy-3-

  
 <EMI ID=427.1>  

  
45 %) sous la forme d'un mélange des diastéréoisomères (huile incolore)., 

  
 <EMI ID=428.1> 

  
aussi les dérivés du type N-benzylamino convenant à la préparation des composés de l'exemple 59.

  
EXEMPLE 61

  
On a préparé des comprimés, pesant chacun 200 mg et contenant chacun 25 mg d'ingrédient actif, de la manière décrite ci-dessous :

  

 <EMI ID=429.1> 


  
 <EMI ID=430.1> 

  
le lactose et la moitié de l'amidon de mais ont été mélangés, tamisés à travers un tamis à mailles de 0,55 mm. On a dispersé
30 g d'amidon de mais dans 300 ml d'eau. On a granulé le mélange des poudres avec le mucilage d'amidon obtenu. On a séché

  
le granulé et on l'a fait passer à travers un tamis à mailles  de 1,4 mm. On a ajouté le reste de l'amidon, ainsi que le

  
talc et le stéarate de magnésium. On a procédé à un mélange soigneux et on a comprimé la masse en comprimés à l'aide de poinçons d'un diamètre de 8 mm. 

  
EXEMPLE 62

  
On a préparé des comprimés, pesant chacun 200 mg et contenant chacun 25 mg d'ingrédient actif :
Composition (pour 10.000 comprimés)

  
 <EMI ID=431.1> 

  

 <EMI ID=432.1> 


  
On a préparé les comprimés de la manière décrite à l'exemple 61 .

Claims (1)

  1. REVENDICATIONS
    1. Composés répondant à la formule de structure
    générale (I) suivante : <EMI ID=433.1>
    dans laquelle : <EMI ID=434.1> <EMI ID=435.1>
    en C1-C12 éventuellement substitué, ou un radical aryl- alkyle en C1-C6 ;
    <EMI ID=436.1>
    ou différents, représente un atome d'hydrogène, un groupe
    <EMI ID=437.1>
    ou bien R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés, un radical hétéromonocyclique, pentatomique ou hexatomique, saturé ou insaturé, éventuellement substi-
    <EMI ID=438.1>
    dans la classe formée par les atomes d'oxygène, de soufre et d'azote ;
    <EMI ID=439.1>
    ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
    2. Composés répondant à la formule (I) telle que définie dans la revendication 1, dans laquelle n et
    <EMI ID=440.1>
    <EMI ID=441.1>
    un radical méthoxy, éthoxy, du chlore, un groupe trifluorométhyle, ou bien deux groupes R voisins forment un radical
    -0-CH2-0-; R2 représente un atome d'hydrogène ou le radical <EMI ID=442.1>
    d'hydrogène, cependant que l'autre représente le radical méthyle ,
    ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
    3. exposés répondant à la formule (I) telle
    <EMI ID=443.1>
    <EMI ID=444.1>
    <EMI ID=445.1>
    un radical méthoxy, éthoxy, un atome de chlore, un groupe trifluorométhyle, ou bien deux groupes R voisins forment
    <EMI ID=446.1>
    <EMI ID=447.1>
    d'hydrogène, le radical méthyle ou isopropyle, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
    composés choisis dans le groupe formé
    par les substances suivantes :
    <EMI ID=448.1> <EMI ID=449.1>
    ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
    5. Composés choisis dans le groupe formé par les substances suivantes :
    <EMI ID=450.1>
    comme aussi leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
    6. Composés choisis dans le groupe formé par les substances suivantes :
    <EMI ID=451.1>
    comme aussi leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 7. Composés choisis dans le groupe formé par les substances suivantes :
    <EMI ID=452.1>
    comme aussi leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
    8. Composés choisis dans le groupe formé par les substances suivantes ;
    <EMI ID=453.1> <EMI ID=454.1>
    9. Procédé de préparation d'un composé suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé
    en ce- que- :
    a) on réduit un composé de la formule (II) <EMI ID=455.1> dans laquelle
    <EMI ID=456.1>
    la revendication 1 de.:;manière à obtenir -des composés- de
    <EMI ID=457.1>
    <EMI ID=458.1>
    significations précédemment indiquées ; ou bien
    b) on réduit un composé de la formule (III) <EMI ID=459.1> <EMI ID=460.1>
    fications indiquées dans la revendication 1 ; ou bien
    c) on réduit un composé de la formule (IV) <EMI ID=461.1> <EMI ID=462.1>
    demment indiquées et R et R, possèdent les significations pré-
    <EMI ID=463.1>
    d'un tel composé, de manière à obtenir des composés de la formule (I) dans laquelle n, .il et R2 possèdent les significa-
    <EMI ID=464.1>
    <EMI ID=465.1>
    d) on fait réagir un composé de la formule (V) <EMI ID=466.1> <EMI ID=467.1>
    <EMI ID=468.1>
    <EMI ID=469.1>
    indiquées, de façon à obtenir des composés de la formule (I)
    <EMI ID=470.1>
    <EMI ID=471.1> a
    <EMI ID=472.1>
    e) on réduit un composé de la formule (VI) <EMI ID=473.1> <EMI ID=474.1>
    précédemment indiquées ; ou bien
    f) on cyclise réductivement un composé de la formule (VII) <EMI ID=475.1> <EMI ID=476.1>
    <EMI ID=477.1>
    cependant que l'autre de ces symboles représente un groupe <EMI ID=478.1>
    possèdent les significations précédemment indiquées,
    <EMI ID=479.1>
    g) on cyclise un composé de la formule (VIII)
    <EMI ID=480.1>
    <EMI ID=481.1>
    tions Précédemment indiquées et X représente un groupe hydroxyle ou un atome d'halogène ou le reste d'un ester réactif d'un alcool, de façon à obtenir des composés de
    la formule (I) dans laquelle R2 et R4, considérés ensemble,
    <EMI ID=482.1>
    les significations précédemment indiquées ; ou bien h) on fait réagir un composé de la formule (IX)
    <EMI ID=483.1>
    <EMI ID=484.1>
    tions précédemment indiquées&#65533; sur un.composé de la formule (X)
    <EMI ID=485.1>
    dans laquelle chacun des groupes Y, qu'ils soient identiques ou différents, représente un atome d'halogène ou le reste d'un ester réactif d'un alcool, de manière à obtenir des composés de la formule (I) dans laquelle R2 et R4, consi-
    <EMI ID=486.1>
    <EMI ID=487.1>
    et, si on le souhaite, on convertit un composé de la formule (I) en un autre composé de la formule (I) et/ou, si on le souhaite, on salifie un composé de la formule (I) ou l'on obtient un composé libre à partir d'un sel et/ou, si on le souhaite, on résout un mélange d'isomères en les isomères individuels.
    10. Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles contiennent au moins un composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 8 et un diluant et/ou un excipient pharmaceutiquement acceptable.
BE0/192991A 1978-01-20 1979-01-19 Propanolamines et morpholines substituees et procede de preparation. BE873596A (fr)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7659394B2 (en) 2004-04-30 2010-02-09 Pfizer Inc Substituted morpholine compounds for the treatment of central nervous system disorders

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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US7659394B2 (en) 2004-04-30 2010-02-09 Pfizer Inc Substituted morpholine compounds for the treatment of central nervous system disorders

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