NO167282B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye 8-substituerte 2-aminotetraliner. - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye 8-substituerte 2-aminotetraliner. Download PDF

Info

Publication number
NO167282B
NO167282B NO875005A NO875005A NO167282B NO 167282 B NO167282 B NO 167282B NO 875005 A NO875005 A NO 875005A NO 875005 A NO875005 A NO 875005A NO 167282 B NO167282 B NO 167282B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
general formula
salts
meaning
aminotetralins
optionally
Prior art date
Application number
NO875005A
Other languages
English (en)
Other versions
NO875005D0 (no
NO875005L (no
NO167282C (no
Inventor
Bodo Junge
Bernd Richter
Thomas Glaser
Joerg Traber
George S Allen
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of NO875005D0 publication Critical patent/NO875005D0/no
Publication of NO875005L publication Critical patent/NO875005L/no
Publication of NO167282B publication Critical patent/NO167282B/no
Publication of NO167282C publication Critical patent/NO167282C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/16—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C211/19—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton containing rings other than six-membered aromatic rings containing condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en analogi fremgangsmåte for fremstilling av nye 8-substituerte 2-aminotetraliner,
Fra EP-A-141 488 er det kjent at 8-hydroksy-2-alkylamino-tetraliner henholdsvis 8-amino-2-dialkylaminotetraliner virker på sentralnervesystemet.
Det er nu funnet nye 8-substituerte 2-aminotetraliner med en overlegen virkning på sentralnervesystemet.
I henhold til dette angår foreliggende oppfinnelse en analogifremgangsmåte for fremstilling av nye 8-substituerte 2-aminotetraliner med den generelle formel (I):
der
R 1 - betyr halogen, cyano eller
- en gruppe med formelen -NR4R5 , -COR<6>, -(CH2)a-X,
-0-(CH2)a-X eller -CH=CH-X
der
R<4> og R*5 er like eller forskjellige og
betyr hydrogen eller
en gruppe med formelen -COR<7>,
der
R<7> betyr hydrogen, laverealkyl eller laverealkyl-amino,
R<6> betyr hydrogen, hydroksy, amino eller laverealkoksy,
a betyr et helt tall 1 til 6, og
X betyr en gruppe med formelen _NR12R13
- COR<14>, S02R<15> eller -OR16,
der
R<1>2 og R13 er like eller forskjellige og
betyr hydrogen eller
en gruppe -COR<14>, -S02R<15> eller
-(CH2)4-NRl2'R<l3>'t
R1<4> betyr hydrogen eller
laverealkyl, dllaverealkyl, laverealkoksy eller laverealkylamlno,
R<15> betyr laverealkyl, fenyl, halogenfenyl, naftyl,
amlno, laverealkylamlno eller dilaverealkylamlno, R1<6> betyr hydrogen,
R<12>' og R<13>' sammen med nitrogenatomet danner en gruppe med formelen:
R<2> og R<3> betyr laverealkyl
og salter derav.
Stoffene som fremstilles ifølge oppfinnelsen viser over-raskende en overlegen virkning på sentralnervesystemet og kan anvendes for terapeutisk behandling av mennesker og dyr.
Stoffene som fremstilles ifølge oppfinnelsen har flere asymmetriske karbonatomer og kan derfor foreligge i forskjellige stereokjemiske former.
Så vel de enkelte isomerene, som også blandinger derav er gjenstand for oppfinnelsen. For eksempel skal følgende isomere former av de substituerte, basiske 2-aminotetraliner nevnes:
De substituerte, basiske 2-aminotetrallnene som fremstilles ifølge oppfinnelsen kan også foreligge i form av deres salter. Generelt skal her nevnes salter med uorganiske eller organiske syrer.
Innenfor rammen av foreliggende oppfinnelse foretrekkes fysiologisk uskadelige salter. Fysiologisk uskadelige salter av de substituerte, basiske 2-aminotetralinene kan være salter med mineralsyrer, karboksyl syrer eller sulfonsyrer. Særlig foretrukket er salter med saltsyre, bromhydrogens.yre, svovelsyre, fosforsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, toluensulfonsyre , benzensulfonsyre , naftalindisulfonsyre , eddiksyre, propionsyre, melkesyre, oksalsyre, malonsyre, ravsyre, maleinsyre, fumarsyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre eller benzosyre.
a) Når det gjelder fremstilling av 8-halogen-amlnotetraliner med den generelle formel:
der
Y betyr halogen eller cyano,
R<2> og R<3> betyr laverealkyl,
enten at man
[A] omsetter 8-aminotetraliner med den generelle formel:
der
R<2> og R<3> har den ovenfor angitte betydning, med nitritter i inerte oppløsningsmidler i nærvær av syrer, og derefter omsetter de oppnådde diazonium-salter med kobbersalter med den generelle formel:
der
Y har den ovenfor angitte betydning,
eventuelt i nærvær av hjelpestoffer, og, når det gjelder fremstilling av saltene, omsetter med de tilsvarende syrer, eller at man
[B] først omsetter tetraloner med den generelle formel:
der
R<1>^ betyr klor eller brom,
med aminer med den generelle formel:
der
R<2> og R<3> har den ovenfor angitte betydning,
i inerte oppløsningsmidler, eventuelt i nærvær av hjelpestoffer, og derefter reduserer mellomforbindelsene i inerte oppløsningsmidler, og så eventuelt bytter ut halogen mot cyano, og så eventuelt omsetter med de tilsvarende syrer for fremstilling av saltene.
Fremgangsmåten kan forklares ved hjelp av følgende formelskjema:
Fremgangsmåtevariant A:
Fremgangsmåtevariant B:
Fremgangsmåtevariant A:
Ved gjennomføringen av fremgangsmåte A Ifølge oppfinnelsen oppstår generelt dlazoniumsaltene som mellomprodukter som kan Isoleres. Det har Imidlertid viste seg hensiktsmessig, å gjennomføre fremgangsmåten uten Isolering av mellomproduktene .
Som inerte oppløsningsmidler egner seg herved vann eller alkoholer som metanol, etanol, propanol eller isopropanol, eller amider som formamid eller dimetylformamid, eller syrer som mineralsyrer eller karboksyl syrer. Foretrukket er vann og/eller syrer som saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, fosforsyre eller eddiksyre. Likeså er det mulig å anvende blandinger av de nevnte oppløsnings-midlene.
Som syrer anvendes generelt mineralsyrer. Foretrukket er saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, fosforsyre eller også blandinger av de nevnte syrene.
Som nitritter anvendes generelt alkalinitritter, som natrium- eller kaliumnitritt. Foretrukket er natriumnitritt.
Som hjelpestoffer anvendes generelt alkali- eller jord-alkalihalogenider, henholdsvis -cyanider. Foretrukket er natriumklorid, natriumbromid eller natriumcyanid.
Omsetningen foregår generelt i et temperaturområde fra -10 til +150°C, fortrinnsvis fra 0 til +10CPC.
Omsetningen gjennomføres vanligvis ved normaltrykk. Det er også mulig å gjennomføre omsetningen ved et forhøyet eller redusert trykk (for eksempel fra 0,5 til 5 bar).
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen gjennomføres vanligvis på den måten, at 8-aminotetralinet i konsentrerte, vandige syrer først settes til en oppløsning av nitritt i vann og reaksjonsblandingen behandles derefter med kobber(II)-halogenider henholdsvis kobber(I )cyanid, eventuelt oppløst i vann. Diazoniumsaltet isoleres vanligvis ikke. Fortrinnsvis anvendes ved innføringen av kloratomet (Y ■= Cl) saltsyre og kobber(I)klorid, ved innføring av bromatomet (Y = Br) bromhydrogensyre og kobber(I )bromid og ved innføringen av nitrilfunksjonen (Y ■= CN) svovelsyre og kobber(I)cyanid, eventuelt i nærvær av natriumcyanid.
Opparbeidelsen foregår vanligvis ved nøytralisering av reaksjonsblandingen med alkalihydroksyder eller -karbonater, så vel som ekstraher ing, krystallisering og/eller kromatografi av de således oppnådde, frie basene, fra hvilke deres salter oppnås ved omsetning med tilsvarende syrer.
De 8-aminotetraliner som anvendes som utgangsforbindelser er kjent [EP-A1 41 488].
Eksempelvis skal følgende 8-amlnotetraliner nevnes: 8-amino-2-dimetylamino-l,2,3,4-tetrahydronaftal in, 8-amino-2-dietylamino-l,2,3,4-tetrahydronaftal in, 8-amino-2-dipropylamino-l,2,3,4-tetrahydronaftal in, 8-amino-2-(N-etyl-N-metyl )amino-l ,2,3, 4-tetrahydro-naftalin,
8-amino-2-(N-metyl-N-propyl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-naf tal in,
8-amino-2-(N-etyl-N-propyl)amino-l,2,3, 4-tetrahydro-naftalin.
Fremgangsmåtevariant E:
Fremstillingen av mellomprodukter ved omsetning av tetralonene (IV) med aminer (V) foregår i inerte, organiske oppløsningsmidler, eventuelt i nærvær av en katalysator og eventuelt i nærvær av et vannbindende middel.
Når det gjelder reaksjonen med primære aminer, er mellomproduktene Schiffske baser og når det gjelder reaksjonen med sekundære aminer, er mellomproduktene enaminer eller immoniumsalter.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan gjennomføres i to trinn, det vil si med isolering av mellomforbindelsene. Likeså er det mulig å gjennomføre fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen som en entr inns fremgangsmåte.
Som inerte oppløsningsmidler egner seg herved de vanlige, organiske oppløsningsmidlene, som ikke forandrer seg under reaksjonsbetingelsene. Hertil hører alkoholer som metanol, etanol, propanol eller isopropanol, eller etere som dietyleter, butylmetyleter, dioksan, tetrahydrofuran, glykoldimetyleter eller dietylenglykoldimetyleter, eller halogenhydrokarboner som metylenklorid, kloroform eller karbontetraklorid, eller hydrokarboner som benzen, toluen, xylen eller jordoljefraksjoner, eller amider som dimetylformamid eller heksametylfosforsyretriamid, eller eddiksyre.
Dessuten er det mulig å anvende blandinger av de nevnte oppløsningsmidlene.
Som katalysatorer anvendes generelt protonsyrer. Hertil hører uorganiske syrer som saltsyre eller svovelsyre, eller organiske karboksyl syrer med 1 til 6 C-atomer, eventuelt substituert med fluor, klor og/eller brom som eddiksyre, trifluoreddiksyre, trikloreddiksyre eller propionsyre, eller sulfonsyrer med C^-C^alkylrester eller med arylrester som metansulfonsyre, etansulfonsyre, benzensulfonsyre eller toluensulfonsyre.
Det vann som dannes ved reaksjonen, kan eventuelt fjernes 1 blanding med det anvendte oppløsningsmiddel under eller efter reaksjonen, for eksempel ved destillasjon eller ved tilsetning av vannbindende midler, for eksempel fosfor-pentoksyd, eller fortrinnsvis ved hjelp av en molekylsikt.
Reaksjonen gjennomføres vanligvis i et temperaturområde fra 0 til +200'C, foretrukket fra +20 til +150°C.
Ved den azeotrope avdesti1leringen av det vann som dannes ved reaksjonen med de anvendte oppløsningsmidlene, arbeides det foretrukket ved koketemperaturen for azeotropen.
Omsetningen kan gjennomføres ved normalt, forhøyet eller redusert trykk (for eksempel 0,5-5 bar). Generelt arbeides det ved normaltrykk.
Ved gjennomføringen av reaksjonen anvendes generelt utgangsstoffene i et molforhold tetralon (IV):amin (V) på 0,5:2 til 1:2. Fortrinnsvis anvendes molare mengder av reaktantene.
Reduksjonen av enaminene foregår enten med hydrogen i vann eller inerte, organiske oppløsningsmidler som alkoholer, etere eller halogenhydrokarboner, eller deres blandinger, med katalysatorer som Raney-nikkel, palladium, palladium-på-kull eller platina, eller også med hydrider i Inerte oppløsningsmidler, eventuelt i nærvær av en katalysator.
Fortrinnsvis gjennomføres reaksjonen med hydrider som komplekse borhydrider eller aluminlumhydrider. Særlig foretrukket er herved natriumborhydrid, 1itiumaluminiumhydrid eller natriumcyanoborhydrid.
Som oppløsningsmidler egner seg herved alle inerte, organiske oppløsningsmidler, som ikke forandrer seg under reaksjonsbetingelsene. Til disse hører alkoholer som metanol, etanol, propanol eller isopropanol eller etere som dietyleter, dioksan, tetrahydrofuran, glykoldimetyleter eller dietylenglykoldimetyleter, eller amider som heksametylfosforsyretriamid eller dimetylformamid eller eddiksyre. Likeså er det mulig å anvende blandinger av de nevnte oppløsningsmidlene.
Som katalysatorer ved reaksjonen anvendes vanligvis protonsyrer. Hertil hører uorganiske syrer som saltsyre eller svovelsyre, eller organiske karboksyl syrer med 1-6 C-atomer, eventuelt substituert med fluor, klor og/eller brom, for eksempel eddiksyre, trifluoreddiksyre, trikloreddiksyre eller propionsyre, eller sulfonsyrer med C^_^-alkylrester eller med arylrester, som metansulfonsyre, etansulfonsyre, benzensulfonsyre eller toluensulfonsyre .
Ved gjennomføringen av fremgangsmåten Ifølge oppfinnelsen har det vist seg som gunstig, å gjennomføre omsetningen av tetralonene (IV) med aminene (V) i et inert oppløsnings-middel, fortrinnsvis i etylacetat eller i alkoholer som metanol, etanol, propanol eller isopropanol, eller blandinger av dem i nærvær av uorganiske eller organiske syrer som saltsyre eller eddiksyre, og i nærvær av et. reduksjonsmiddel, fortrinnsvis av komplekse hydrider som eksempelvis natriumborhydrid eller natriumcyanoborhydrid, eventuelt i nærvær av et vannuttrekkende middel, fortrinnsvis en molsikt.
I dette tilfelle gjennomføres reaksjonen i et temperaturområde fra 0 til +150°C, fortrinnsvis fra 0 til +100°C ved normaltrykk. Det er også mulig å gjennomføre reaksjonen ved undertrykk eller ved overtrykk (for eksempel i et bomberør ).
Dersom fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen gjennomføres som en entrinnsfremgangsmåte, har det vist seg som gunstig å anvende aminet i et opp til 10 gangers, fortrinnsvis i et opp til 5 gangers overskudd over tetralonet.
Utvekslingen av halogen, spesielt brom, mot cyan, foregår generelt med kobber(I )cyanid i inerte oppløsningsmidler, fortrinnsvis amider som dimetylformamid eller heksametylfosforsyretriamid i et temperaturområde fra +20 til +200°C, fortrinnsvis fra +50 til +150°C ved normaltrykk.
De aminer som anvendes som utgangsstoffer er kjente eller kan fremstilles ved hjelp av kjente fremgangsmåter [Houben-Weyls "Methoden der organischen Chemie", XI/1 og XI/2].
Følgende aminer skal nevnes som eksempler: metylamin, etylamin, propylamin, dimetylamin, dietylamin, dipropylamin, metyl-propylamin, etyl-metylamin, etyl-propylamin.
De tetraloner som anvendes som utgangsstoffer, er delvis nye og kan fremstilles ved hjelp av i og for seg kjent metoder som Friedel-Crafts-acyleringen fra 2-halogen-fenyleddiksyreklorider eller -bromider, aluminiumklorid og etere [Houben-Weyl's "Methoden der organischen Chemie", VII/2a, 141; G.P. Johnson, "Org. Synth.", Coll. Vol. IV, 900 (1963)].
Følgende tetraloner skal nevnes som eksempler: 8-klor-tetralon-2, 8-brom-tetralon-2.
b) Når det gjelder fremstilling av diaminoforbindelsene med den generelle formel:
der
Z betyr en gruppe med formelen -NR<4>R<5>,
der
R<4> og R55 er like eller forskjellige og
betyr hydrogen eller
en gruppe med formelen -COR<7>',
der
R<7>' betyr hydrogen eller laverealkyl,
R<2> betyr hydrogen eller laverealkyl, og
R<3> betyr laverealkyl, hvorved dog
Ri ikke betyr NH2, når R<2> og R3 betyr propyl ,
og salter derav,
omsetter man 8-aminotetraliner med den generelle formel:
der
R<2> og R<3> har den ovenfor angitte betydning,
med et acyleringsmiddel med den generelle formel:
der
Rl<9> betyr en gruppe med formelen -COR<7>, og
V betyr halogen eller resten -OR<20>,
der
R<20> har den samme betydning som R 19 og er lik eller
forskjellig fra denne,
i inerte oppløsningsmidler og eventuelt i nærvær av baser, og eventuelt omsetter de oppnådde produkter med de tilsvarende syrer for fremstilling av salter.
Fremgangsmåten kan forklares ved hjelp av følgende skj emaer:
Som inerte oppløsningsmidler egner seg herved de vanlige organiske oppløsningsmidlene, som ikke forandrer seg under reaksjonsbetingelsene. Hertil hører etere som dietyletere, butylmetyleter, dioksan, tetrahydrofuran, glykoldimetyleter eller dietylenglykoldimetyleter, eller halogenhydrokarboner som metylenklorid, kloroform, karbontetraklorid, dlkloretan, dikloretylen eller trlkloretylen, eller hydrokarboner som benzen, toluen, xylen eller jordoljefraksjoner, eller alkoholer som metanol, etanol, propanol eller lsopropanol, eller karboksylsyrer som maursyre, eddiksyre eller propionsyre, eller karboksyl-syreanhydrider som propionsyreanhydrid eller acetanhydrid, eller aceton, etylacetat eller acetonitril. Likeså er det mulig å anvende blandinger av de nevnte oppløsnings-midlene .
Som baser kan de vanlige basiske forbindelsene for basiske reaksjoner anvendes. Hertil hører alkali- eller jordalkalimetallhydroksyder, eller alkali- eller jordalkali-metallkarbonater som litium-, natrium-, kalium- eller bariumhydroksyd, natrium-, kalium- eller natriumhydrogenkarbonat, eller alkalimetallalkoholater som eksempelvis natriummetanolat, natriumetanolat, kaliummetanolat eller kaliumetanolat, eller alkaliamider som natriumamid eller litiumdiisopropylamid, eller organiske aminer som trietylamin, tripropylamin, pyridin, piperidin eller N,N-dimetylaminopyridin.
Omsetningen foregår vanligvis i et temperaturområde fra -30 til +100"C, foretrukket fra 0 til +80°C.
Omsetningen gjennomføres vanligvis ved normaltrykk. Det er Imidlertid også mulig å gjennomføre omsetningen ved forhøyet eller redusert trykk (for eksempel fra 0,5 til 5 bar ).
Som acyleringsmiddel (generell formel VI med R<19> = COR<7>) anvendes generelt karboksylsyrehalogenider eller -anhydrider, fortrinnsvis karboksylsyreklorider eller -bromider, eller symmetriske eller usymmetriske karboksylsyrean-hydrider, hvorved det ved de usymmetriske anhydridene 14
fortrinnsvis anvendes blandede anhydrider med maursyre, eddiksyre eller propionsyre.
Som sulfoneringsmidler (generell formel VI med R<19>
-SO2R<®>) anvendes generelt sulfonsyrehalogenider eller sulfonsyreanhydrider, fortrinnsvis sulfonsyreklorider eller -bromider, eller symmetriske eller usymmetriske sulfonsyreanhydrider, hvorved det ved de usymmetriske anhydridene fortrinnsvis anvendes blandede anhydrider med metan-, etan-, benzen- eller toluensulfonsyre. Ved gjennomføringen av fremgangsmåten anvendes acylerings-henholdsvis sulfoneringsmidlene vanligvis i en mengde fra 1 til 10 mol, fortrinnsvis fra 1 til 5 beregnet på 1 mol av 8-aminotetralinet. Basene anvendes vanligvis i en mengde fra 1 til 5, fortrinnsvis fra 1 til 2 mol beregnet på 1 mol av acylerings- henholdsvis sul foneringsmidlet. c) Når det gjelder fremstilling av 8-ureido-aminotetraliner med den generelle formel:
der
R<2> og R<3> har den angitte betydning, og
R<9> betyr hydrogen eller laverealkyl, og salter derav,
omsetter man 8-aminotetralIner med den generelle formel:
der
R<2> og R<3> har den ovenfor angitte betydning,
1 Inerte oppløsningsmidler i nærvær av baser, med isocyanater med den generelle formel:
der
R<9> har den ovenfor angitte betydning, og eventuelt omsetter de oppnådde forbindelser med syrer for å oppnå .de tilsvarende salter.
Denne kan forklares ved hjelp av følgende skjema:
Som inerte oppløsningsmidler egner seg de vanlige organiske oppløsningsmidlene som ikke forandrer seg under reaksjonsbetingelsene. Hertil hører etere som dietyletere, butylmetyletere, dioksan, tetrahydrofuran eller glykoldimetyleter, eller halogenhydrokarboner som metylenklorid, kloroform, karbontetraklorid, dikloretan, dikloretylen eller trikloretylen, eller hydrokarboner som benzen, toluen, xylen eller jordoljefraksjoner, eller amider som dimetylformamid eller heksametylfosforsyretriamid, eller etylacetat, acetonitril eller pyridin. Likeså er det mulig å anvende blandinger av de nevnte oppløsningsmidlene.
Som baser egner seg herved de vanlige organiske aminene. Til disse hører trialkylaminer som trietylamin eller tripropylamin, eller tertiære, organiske baser som pyridin, N,N-dimetylaminopyridin, pikolin, piperidin, morfolin eller 1,5-diazaMcyklo[4,3,0]non-5-en eller 1, 5-diazaMcyklo[5 ,4 ,0]undec-5-en.
Omsetningen foregår vanligvis i et temperaturområde fra -30 til +100°C, fortrinnsvis fra 0 til +80'C.
Omsetningen gjennomføres vanligvis ved normaltrykk. Det er likeså mulig å gjennomføre omsetningen ved forhøyet eller redusert trykk (for eksempel fra 0,5 til 5 bar).
Ved gjennomføringen av fremgangsmåten anvendes iso-cyanatene generelt i en mengde fra 1 til 3, fortrinnsvis fra 1 til 2 mol beregnet på 1 mol av 8-aminotetralinet. Basen anvendes vanligvis i en mengde fra 0,01 til 1 mol, fortrinnsvis fra 0,1 til 0,5 mol, beregnet på 1 mol av i socyanatet.
Fremgangsmåten kan for eksempel gjennomføres ved at 8-aminotetralinet blandes med isocyanat og base i et inert oppløsningsmiddel og eventuelt oppvarmes. Opparbeidelsen foregår ved ekstrahering, kromatografi og/eller krystalli-ser ing .
Ved fremstilling av de usubstituerte 8-ureido-aminotetralinene (R<9> = H) anvendes alkallcyanatet, fortrinnsvis natrium- eller kaliumcyanat, i vann og/eller syrer som saltsyre, bromhydrogensyre eller svovelsyre.
d) Når det gjelder fremstilling av 8-acyl-aminotetraliner med den generelle formel:
der
R<2> og R<3> har den ovenfor angitte betydning, og
R6 ' betyr hydroksy, amino eller laverealkyl, og salter derav,
hydrolyserer man 8-cyanotetraliner med den generelle formel:
der
R<2> og R<3> har den ovenfor angitte betydning, og
forestrer de oppnådde karboksyl syrer for fremstilling av karboksylsyreestrene og omsetter de oppnådde forbindelser med de tilsvarende syrer for fremstilling av saltene.
Fremgangsmåten kan forklares ved hjelp av følgende skjema:
Ved gjennomføringen av fremgangsmåten oppstår vanligvis ved hydrolysen først aminene og så karboksyl syrene. Karboksyl syrene kan også fremstilles uten isolering av amidene. Fra karboksyl syrene oppnås estrene ved forestring. Også her kan det arbeides uten isolering av amidene henholdsvis karboksyl syrene. Fortrinnsvis fremstilles karboksyl syrene uten isolering av amidene i et trinn, men karboksylsyreestrene derimot fra de isolerte karboksyl syrene.
Hydrolysen for oppnåelse av amidene henholdsvis karboksylsyrene foregår vanligvis med vann i inerte oppløsnings-midler i nærvær av baser.
Som inerte oppløsningsmidler egner seg herved vann eller alkoholer som metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol eller glykol, eller amider som dimetylfofmamid eller heksametylfosforsyretriamid, eller etere som dioksan, tetrahydrofuran, glykolmonometyleter, glykoldimetyleter eller dietylglykoldimetyleter. Likeledes er det mulig å anvende blandinger av de nevnte oppløsnings-midlene.
Som baser ved hydrolysen egner de vanlige basiske forbindelsene seg. Hertil hører alkali- eller jordalkalimetallhydroksyder som natriumhydroksyd , kaliumhydroksyd eller bariumhydroksyd, eller alkalikarbonater som natriumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat eller kaliumkarbonat, eller alkalialkoholater som natriummetanol, natriumetanolat, kaliummetanolat, kaliumetanolat eller kalium-tert.butanolat.
Hydrolysen gjennomføres vanligvis i et temperaturområde fra 0 til +200°C, fortrinnsvis fra +20 til +150°C.
Hydrolysen gjennomføres vanligvis ved normaltrykk. Det er likeså mulig å gjennomføre omsetningen ved forhøyet eller redusert trykk (for eksempel fra 0,5 til 5 bar).
Ved gjennomføringen av hydrolysen anvendes basene generelt i en mengde fra 1 til 10, fortrinnsvis fra 1 til 5 mol beregnet på 1 mol av 8-cyano-aminotetralinene. Forestringen av karboksylsyrene oppfinnelsen til karboksylsyreestrene foregår generelt med de tilsvarende alkoholer i nærvær av syrer i inerte oppløsningsmidler.
Som inerte oppløsningsmidler egner seg herved de vanlige organiske oppløsningsmidlene som ikke forandres under reaksjonsbetingelsene. Hertil hører alkoholer som metanol, etanol, propanol, isopropanol eller butanol, eller etere som dietyleter, dloksan eller tetrahydrofuran, eller halogenhydrokarboner som metylenklorid, kloroform eller karbontetraklorid. Likeså er det mulig å anvende blandinger av de nevnte oppløsningsmidlene.
Som syrer ved forestringen egner de vanlige uorganiske syrene seg. Hertil hører mineralsyrer som salt-, brom-hydrogen-, svovelsyre eller fosforsyre.
Forestringen gjennomføres generelt i et temperaturområde fra +10 til +150°C, fortrinnsvis fra +20 til +100°C.
Forestringen gjennomføres vanligvis ved normaltrykk. Det er likeså mulig å gjennomføre forestringen ved forhøyet eller redusert trykk (for eksempel ved 0,5 til 5 bar).
Ved gjennomføringen av forestringen anvendes syrene generelt i en mengde fra 1 til 50, fortrinnsvis fra 1 til 20 mol beregnet på 1 mol av karboksyl syren. Alkoholene anvendes vanligvis i overskudd. Det har herved vist seg gunstig samtidig å anvende de alkoholene med hvilke det forestres, som oppløsningsmidler.
Fortrinnsvis anvendes det som syre en eterisk eller alko-holisk saltoppløsning, hvorved det igjen som alkohol anvendes den alkoholen, som karboksylsyren forestres med.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan for eksempel foregå på følgende måte: 8-cyano-aminotetralinet oppvarmes sammen med en base i et inert oppløsningsmiddel, hvorved reaksjonens lengde og temperaturens høyde er avhengig av om karboksylsyreamidet eller karboksylsyren skal fremstilles. For forestring oppvarmes den tilsvarende karboksylsyre i et inert oppløs-ningsmiddel i nærvær av en syre, hvorved eventuelt det reaksjonsvann som oppstår kan avdesti1leres med oppløs-ningsmidlet.
De 8-cyano-aminotetralinene som anvendes som utgangsstoffer, er nye og kan fremstilles ved hjelp av de ovenfor beskrevne fremgangsmåtene.
Som 8-cyano-aminotetraliner kan man for eksempel anvende: 8-cyano-2-dimetylamino-l,2,3,4-tetrahydronaf tal in, 8-cyano-2-dietylamino-1,2,3,4-tetrahydronaftal in, 8-cyano-2-dipropylamino-l,2,3,4-tetrahydronaf tal in, 8-cyano-2-(N-etyl-N-metyl )amino-l ,2,3,4-tetrahydro-naf tal in, 8-cyano-2-(N-etyl-N-propyl )amino-l ,2-, 3, 4-tetrahydro-naf tal in, 8-cyano-2-(N-metyl-N-propy1)amino-l,2,3,4-tetrahydro-naf tal in. e) Når det gjelder fremstilling av 8-formyl-aminotetraliner med den generelle formel:
der
R^ og R<3> har den ovenfor angitte betydning, og deres sal ter
omsetter man 8-halogen-substituerte 2-aminotetraliner med den generelle formel:
der
R<2> og R<3> har den ovenfor angitte betydning, og
Hal betyr fluor, klor, brom eller jod og fortrinnsvis klor eller brom,
i inerte oppløsningsmidler, eventuelt i nærvær av hjelpestoffer, med magnesium og formamider med den generelle formel:
der
R<2>1 og R<22> er like eller forskjellige og
- betyr metyl, etyl, propyl, fenyl eller pyridyl, eller R<2*> og R<22> sammen med nitrogenatomet danner en piperidin-ring, og for fremstilling av saltene,
omsetter de oppnådde forbindelser med de tilsvarende ■ syrer.
Fremgangsmåten kan forklares ved hjelp av følgende skjema:
Som inerte oppløsningsmidler egner seg herved de vanlige organiske oppløsningsmidlene som ikke forandrer seg under reaksjonsbetingelsene. Hertil hører etere som dietyleter, butylmetyleter, dioksan eller tetrahydrofuran, eller hydrokarboner som benzen, toluen eller xylen, eller amider som dimetylformamid eller heksametylfosforsyretriamid. Likeså er det mulig å anvende blandinger av de nevnte oppløsningsmidlene.
Som hjelpestoffer anvendes vanligvis stoffer, som er vanlige for aktiveringen av en Grignard-reaksjon. Hertil hører jod eller Jodorganiske forbindelser eller antracen, fortrinnsvis jod eller jodetan.
Omsetningen gjennomføres vanligvis i et temperaturområde fra -30 til +100<C>C, fortrinnsvis fra 0 til +50°C.
Omsetningen gjennomføres vanligvis ved normaltrykk. Det er likeså mulig å gjennomføre omsetningen ved forhøyet eller redusert trykk (for eksempel fra 0,5 til 5 bar).
Ved gjennomføringen av fremgangsmåten anvendes formamidene generelt i en mengde fra 1 til 5 mol, fortrinnsvis fra 1 til 2 mol beregnet på 1 mol av utgangsforbindelsen.
Fremgangsmåten kan for eksempel gjennomføres på følgende måte: Magnesiumpulver eller magnesiumspon anbringes i et egnet oppløsningsmiddel , en oppløsning av det 8-halogen-substituerte 2-aminotetralinet i et egnet oppløsningsmiddel dryppes til og reaksjonsblandingen tilsettes derefter det tilsvarende formamid, eventuelt oppløst i et inert oppløs-ningsmiddel. Efter hydrolyse av reaksjonsblandingen opparbeides det ved ekstrahering, kromatografi og/eller krystal 1 i sering.
De 8-halogen-substituerte 2-aminotetralinene som anvendes som utgangsstoffer, er nye og kan fremstilles ved hjelp av den ovenfor beskrevne fremgangsmåten.
Som 8-halogen-substituerte 2-aminotetraliner kan man for eksempel anvende: 8-brom-2-dimetylamino-l,2,3,4-tetrahydronaftal in, 8-brom-2-dietylamino-l,2,3,4-tetrahydronaftal in, 8-brom-2-dipropylamino-l,2,3,4-tetrahydronaftal in, 8-klor-2-dimetylamino-l,2,3,4-tetrahydronaftal in, 8-klor-2-dietylamino-l,2,3,4-tetrahydronaftal in, 8-klor-2-dipropylamino-l,2,3,4-tetrahydronaftal in, 8-brom-2-(N-etyl-N-metyl)amino-l,2,3,4-tetrahydronaftalin, 8-brom-2-(N-etyl-N-propyl )amino-l ,2, 3, 4-tetrahydro-naf tal in, 8-brom-2 - ( N -metyl -N -pro py 1 )amino-l ,2, 3, 4-tetrahydro-naf tal in, 8-klor-2-(N-etyl-N-metyl)amino-l,2,3,4-tetrahydronaftalin, 8-klor-2-(X-etyl-N-propyl )amino-l ,2,3,4-tetrahydro-naf tal in, 8-klor-2-(N-metyl-propyl)amino-l,2,3,4-tetrahydronaf tal in. f) Når det gjelder fremstilling av 8-metylen-aminotetraliner med den generelle formel:
der
R<2> og R<3> har den ovenfor angitte betydning, og
X betyr en gruppe -NR12R13, -COR<14>, -S02R15 eller -OR<16>
der
R12, R13, R14, R1<5> og R16 har den ovenfor angitte betydning, reduserer man tetraliner med den generelle formel:
der
R<2> og R<3> har den ovenfor angitte betydning, og
R<23> betyr en gruppe med formelen -COR<24> eller -CN,
der
R<24> betyr hydrogen, hydroksy, alkoksy eller amlno,
1 Inerte oppløsningsmidler, og
derefter eventuelt overfører funksjonelle grupper til andre funksjonelle grupper ved reduksjon, hydrolyse, oksydasjon eller omsetning med elektrofile reagenser, og, for fremstilling av saltene, eventuelt omsetter med de tilsvarende syrer.
Fremgangsmåten kan forklares ved hjelp av følgende f ormelskj emaer:
Reduksjonen foregår enten ved hjelp av hydrogen i vann eller inerte, organiske oppløsningsmidler som alkoholer, etere eller halogenhydrokarboner eller blandinger av disse, med katalysatorer som metaller eller edelmetaller eller deres salter, som for eksempel Raney-nikkel, palladium, palladium-på-kull, platina eller platinaoksyd, eller også med hydrider i inerte oppløsningsmidler, eventuelt i nærvær av en katalysator.
Fortrinnsvis gjennomføres reduksjonen med metallhydrider eller komplekse metallhydrider som aluminiumhydrider eller komplekse borhydrider eller aluminiumhydrider. Særlig foretrukket er herved natriumborhydrid, 1 itiumaluminiumhydrid, natriumaluminiumhydrid, aluminiumhydrid, natriumcyanoborhydrid eller 1itium-trimetoksy-hydrido-aluminat, eventuelt i nærvær av aluminiumklorid.
Som oppløsningsmiddel egner seg alle inerte, organiske oppløsningsmidler, som ikke forandrer seg under reaksjonsbetingelsene. Hertil hører alkoholer som metanol, etanol, propanol eller isopropanol, eller etere som dietyleter, dioksan, tetrahydrofuran, glykoldimetyleter eller dietylenglykoldimetyleter, eller amider som heksametylfosforsyretriamid eller dimetylformamid, eller eddiksyre, trikloreddiksyre eller trifluoreddiksyre, eller halogenhydrokarboner som metylenklorid, kloroform eller karbontetraklorid. Likeså er det mulig å anvende blandinger av de nevnte oppløsningsmidlene.
Som katalysatorer ved reduksjonen anvendes vanligvis syrer. Hertil hører uorganiske syrer som saltsyre, bromhydrogensyre eller svovelsyre, eller organiske karboksyl syrer med 1 til 4 karbonatomer, eller sulfonsyrer med 1 til 4 karbonatomer, som for eksempel maursyre, eddiksyre, propionsyre, trikloreddiksyre, trifluoreddiksyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, benzensulfonsyre eller toluensulfonsyre.
Spesielt gjennomføres reduksjonen i inerte oppløsnings-midler, fortrinnsvis i etylacetat eller i alkoholer som metanol, etanol , propanol eller isopropanol eller blandinger av disse, i nærvær av uorganiske eller organiske syrer som saltsyre eller eddiksyre og i nærvær av et reduksjonsmiddel, fortrinnsvis komplekse hydrider som natriumborhydrid, 1itiumaluminiumhydrid eller natriumcyanoborhydrid.
Reduksjonen gjennomføres vanligvis i et temperaturområde fra -20 til +100°C, fortrinnsvis fra 0 til +80°C.
Reduksjonen gjennomføres vanligvis ved normaltrykk. Det er også mulig å gjennomføre omsetningen ved redusert eller forhøyet trykk (fra 0,5 til 5 bar).
Ved gjennomføringen av reduksjonen anvendes vanligvis reduksjonsmidler i en mengde fra 1 til 6, fortrinnsvis fra 1 til 3 mol, beregnet på 1 mol av utgangsforbindelsen.
Fremgangsmåten kan for eksempel gjennomføres, ved at reduksjonsmidlet i et inert oppløsningsmiddel tilsettes tetralinene, eventuelt i et inert oppløsningsmiddel, og eventuelt oppvarmes. Opparbeidelsen foregår på vanlig måte ved ekstrahering, kromatografi og/eller krystallisering.
g) Når det gjelder fremstilling av 8-alkylen-aminotetraliner med den generelle formel:
der
R<2> og R<3> har den ovenfor angitte betydning, og
W betyr en gruppe med formelen -(CH2)a« -X eller -CH-CH-X,
der
X har den ovenfor angitte betydning og
a' betyr et tall 2 til 6
og salter derav,
omsetter man 8-formyl-aminotetraliner med den generelle formel:
der
R<2> og R<3> har den ovenfor angitte betydning,
i inerte oppløsningsmidler i nærvær av baser med en forbindelse med den generelle formel:
der
X' har den for X angitte betydning eller betyr nitro,
a<*> har den ovenfor angitte betydning og
eventuelt overfører funksjonelle grupper ved reduksjon, og
omsetter med tilsvarende syrer for fremstilling av saltene.
Fremgangsmåten kan forklares ved hjelp av følgende f ormelskj erna:
Som inerte oppløsningsmidler egner seg herved de vanlige, organiske oppløsningsmidlene som ikke forandrer seg under reaksjonsbetingelsene. Hertil hører etere som dietyleter, butylmetyleter, dioksan, tetrahydrofuran, glykoldimetyleter eller dietylenglykoldimetyleter, eller hydrokarboner som benzen, toluen, xylen eller jordolRefraksjoner, eller amider som dimetylformamid eller heksametylfosforsyretriamid, eller alkoholer som metanol, etanol, propanol eller isopropanol, eller dimetylsulfoksyd. Likeså er det mulig å anvende blandinger av de nevnte oppløsnings-midlene .
Som baser egner de vanlige basiske forbindelsene for basiske reaksjoner seg. Hertil hører alkali- eller jordalkalimetallhydroksyder som natriumhydroksyd, kalIumhydroksyd eller bariumhydroksyd, eller alkali-karbonat som natriumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat eller kallumkarbonat, eller alkallalkoholater som natriummetanolat, natriumetanolat, kaliummetanolat, kaliumetanolat eller kalium-tert.butylat, eller amider som natriumamid eller litiumdiisopropylamid, eller litiumorganiske forbindelser som fenyllitium eller butyllitium.
Valget av oppløsningsmiddel henholdsvis base retter seg efter stabiliteten, hydrolysefølsomheten henholdsvis CH-surheten til den tilsvarende fosforforbindelsen. Særlig foretrukket som oppløsningsmiddel er etere som dietyleter, tetrahydrofuran eller dioksan, eller hydrokarboner som benzen, toluen eller xylen eller dimetylformamid. Som baser anvendes særlig alkallalkoholater som natriummetanolat, natriumetanolat, kaliummetanolat, kaliumetanolat eller kalium-tert.butylat, eller 1 itiumorganiske forbindelser som fenyllitium eller butyllitium.
Omsetningen gjennomføres vanligvis i et temperaturområde fra -30 til +150°C, fortrinnsvis fra 0 til +100°C.
Omsetningen kan gjennomføres ved normalt, forhøyet eller redusert trykk (for eksempel 0,5 til 5 bar). Vanligvis arbeides det ved normaltrykk.
Ved gjennomføringen av reaksjonen anvendes vanligvis fosforforbindelsene i en mengde fra 1 til 2 mol, fortrinnsvis i molare mengder, beregnet på 1 mol av 8-formyl-aminotetralinet. Basene anvendes vanligvis i en mengde fra 1 til 5, fortrinnsvis fra 1 til 2 mol, beregnet på 1 mol av fosforforbindelsen.
Fremgangsmåten kan gjennomføres ved at det til fosforforbindelsene, oppløst eller suspendert i et egnet oppløsningsmiddel, tilsettes base og så 8-formyl-aminotetralinet, eventuelt i et egnet oppløsningsmiddel og eventuelt oppvarmes. Opparbeidelsen foregår på vanlig måte ved ekstraher ing, kromatografi og/eller krystallisering. Ved gjennomføringen av fremgangsmåten er det også mulig, i stedet for fosfoniumsaltene (TJ = -P(R<25>)3<+>T~) direkte å tilsette de tilsvarende fosforanene
[(R25)3P=CH-(CH2 )a»_2-X], som på forhånd er fremstilt fra de tilsvarende fosfoniumsaltene og baser i en særlig omsetning. Det har imidlertid vist seg gunstig å gjennom-føre omsetningen med fosforforbindelsene i nærvær av baser som en entrinnsfremgangsmåte. Som spesiell variant av en entrinnsfremgangsmåte kan omsetningen, avhengig av stabiliteten til fosforforbindelsene, også gjennomføres i form av en faseoverføringskatalysert reaksjon, hvorved det som oppløsningsmiddel kan anvendes etere, hydrokarboner så vel som halogenhydrokarboner og som baser vandige natriumhydroksyd- eller kaliumhydroksydoppløsninger .
Fosforforbindelsene med den generelle formel (XII) som anvendes som utgangsstoffer, er kjente eller kan fremstilles ved hjelp av kjente fremgangsmåter [Houben-Weyl's "Methoden der organischen Chemie", Bd XII/1, 33, 167].
h) Når det gjelder fremstilling av 8-etylen-aminotetraliner med den generelle formel:
der
R<2>, R<3> og X har den ovenfor angitte betydning, og salter derav,
omsetter man 8-formyl-aminotetraliner med den generelle f ormel:
der
R<2> og R<3> har den ovenfor angitte betydning,
i inerte oppløsningsmidler, eventuelt i nærvær av kondensasjonsmidler, med CH-sure forbindelser med den generelle formel:
der
X' har den for X angitte betydning, eller betyr nitro, og
eventuelt overfører funksjonelle grupper ved reduksjon, og eventuelt omsetter med de tilsvarende syrer for fremstilling av de tilsvarende salter.
Fremgangsmåten kan forklares ved hjelp av følgende f ormelskjemaer:
Som inerte oppløsningsmidler egner seg herved de vanlige oppløsningsmidlene som ikke forandres under reaksjonsbetingelsene. Hertil hører vann eller alkoholer som metanol, etanol, propanol eller isopropanol, eller etere som dietyleter, butylmetyleter, dioksan, tetrahydrofuran eller glykoldimetyleter, eller halogenhydrokarboner som metylenklorid, kloroform eller karbontetraklorid, eller hydrokarboner som benzen, toluen, xylen eller jordoljefraksjoner, eller amider som dimetylformamid eller heksametylfosforsyretriamid, eller dimetylsulfoksyd eller eddiksyre. Likeså er det mulig å anvende blandinger av de nevnte oppløsningsmidlene.
Som kondensasjonsmidler anvendes vanligvis baser. Hertil hører alkali- eller jordalkalimetallhydroksyder som natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd eller bariumhydroksyd, eller alkalimetallkarbonater som natriumkarbonat eller kaliumkarbonat, eller alkalimetallalkoholater som natriummetanolat, natriumetanolat, kaliummetanolat, kaliumetanolat, kalium-tert.butanolat eller ammoniakk, eller ammoniumacetat, eller organiske aminer som dietylamin, trietylamin, diisopropylamin, tripropylamin, pyridin, piperidin, morfolin eller N.N-dimetylamino-pyr idin eller pikolin.
Reaksjonen gjennomføres vanligvis i et temperaturområde fra 0 til +150°C, fortrinnsvis fra +20 til +100'C.
Omsetningen kan foregå ved normalt, forhøyet eller redusert trykk (for eksempel 0,5 til 5 har). Vanligvis arbeides det ved normaltrykk.
Ved gjennomføringen av reaksjonen anvendes de CH-sure forbindelsene vanligvis i en mengde fra 0,1 til 100, fortrinnsvis fra 0,5 til 50, helst fra 1 til 10 mol, beregnet på 1 mol av 8-formyl-aminotetralinet.
Fremgangsmåten kan gjennomføres ved at 8-formyl-aminotetralinet blandes med den CH-sure forbindelsen, eventuelt i et inert oppløsningsmiddel og eventuelt med baser og eventuelt oppvarmes. Opparbeidelsen foregår på vanlig måte ved ekstraher ing, kromatografi og/eller krystallisering. Også her er det mulig å gjennomføre fremgangsmåten som en faseoverføringskatalysert variant.
) Kår det gjelder fremstilling av 8-alkoksy-aminotetraliner med den generelle formel:
der
R<2>, R<3> og X har den ovenfor angitte betydning, og salter derav,
omsetter man 8-hydroksy-aminotetraliner med formelen:
der
R<2> og R<3> har den ovenfor angitte betydning, med forbindelser med formelen:
der
X og a har den ovenfor angitte betydning og
Hal betyr halogen,
i inerte oppløsningsmidler og eventuelt i nærvær av baser, og eventuelt fremstiller de tilsvarende salter ved omsetning med de tilsvarende syrer.
Overføringen av funksjonelle grupper til andre funksjonelle grupper i de ovenfor anførte fremstillingsfremgangsmåtene foregår avhengig av arten av den funksjonelle gruppen ved oksydasjon, reduksjon, hydrolyse eller ved omsetning med elektrofile reagenser og skal i det følgende forklares detalj ert: 1. Reduksjonen av nltrilgruppen til aminogruppen foregår vanligvis med metallhydrider, fortrinnsvis med litiumaluminiumhydrid, aluminiumhydrid (fremstilt for eksempel ved omsetning av litiumaluminiumhydrid med 100#-ig svovelsyre eller med aluminiumklorid) eller blandinger av dem i inerte oppløsningsmidler som etere eller klorhydrokarboner, foretrukket i etere som tetrahydrofuran, dietyl eter eller dioksan i et temperaturområde fra -20 til +100°C, fortrinnsvis fra 0 til +50°C ved normaltrykk. Reduksjonen er dessuten også mulig ved hydrering av nitrilene i inerte oppløsningsmidler som alkoholer, for eksempel metanol, etanol, propanol eller isopropanol i nærvær av en edelmetallkatalysator som platina, palladium, palladium på kull eller Raney-nikkel, i et temperaturområde fra 0 til +150'C, fortrinnsvis fra romtemperatur til +100°C ved normaltrykk eller ved overtrykk.
Reaksjonen kan illustreres ved følgende skjema:
2. Overføringen av karbamater til N-metylaminer foregår vanligvis ved reduksjon med hydrider, fortrinnsvis med litiumalumlniumhydrid i inerte oppløsningsmidler som etere, hydrokarboner eller klorhydrokarboner, fortrinnsvis i etere som dietyleter, tetrahydrofuran eller dioksan, i et temperaturområde fra 0 til +150"C, fortrinnsvis fra +20 til +100°C ved normaltrykk.
Reaksjonen kan illustreres ved følgende skjema:
3. Reduksjonen av alkoksykarbonylgrupper til alkoholgrupper foregår vanligvis med hydrider, foretrukket med litiumaluminiumhydrid i inerte oppløsningsmidler som etere, . hydrokarboner eller halogenhydrokarboner eller blandinger av dem, fortrinnsvis i etere som dietyleter, tetrahydrofuran eller dioksan i et temperaturområde fra 0 til +150°C, fortrinnsvis fra +20 til +100°C ved normaltrykk.
Reaksjonen kan illustreres ved følgende skjema:
4. Hydrolysen av nltrilgruppen til karbonamidgruppen foregår vanligvis ved hjelp av sterke mineralsyrer, fortrinnsvis med HC1 i inerte oppløsningsmidler som vann og/eller alkoholer som metanol, etanol , propanol eller isopropanol i et temperaturområde fra 0 til +150"C, fortrinnsvis fra +20 til +100°C ved normaltrykk.
Reaksjonen kan illustreres ved følgende skjema:
5. Ved omsetning av NH- eller OH-sure forbindelser med elektrofile reagenser oppnås en rekke ytterligere forbindelser ifølge oppfinnelsen: a) Overføringen av aminer til karbonamlder foregår vanligvis ved omsetning med karboksylsyreestere i inerte oppløsningsmidler som etere eller hydrokarboner, eller blandinger derav, fortrinnsvis i etere som dietyleter, tetrahydrofuran eller dioksan, eventuelt i nærvær av baser som alkalimetaller, alkalimetal1-hydrider, -alkoholater eller litiumorganiske forbindelser, fortrinnsvis i nærvær av alkalimetaller som natrium eller alkalImetallhydrider som natrium— eller kaliumhydrid i et temperaturområde fra +20 til +150"C, fortrinnsvis ved koketemperaturen for det anvendte oppløsningsmidlet ved normaltrykk. Dessuten er det mulig å fremstille amidene med karboksyl syrehalogenider eller -anhydrider, fortrinnsvis med karboksylsyreklorider i inerte oppløsningsmidler som etere, hydrokarboner eller halogenhydrokarboner eller blandinger derav, fortrinnsvis i etere som dietyleter, tetrahydrofuran eller halogenhydrokarboner som metylenklorid eller kloroform, eventuelt i nærvær av baser som alkalimetallkarbonater, for eksempel natrium-eller kaliumkarbonat, eller organiske aminer som trietylamin eller pyridin, i et temperaturområde fra -20 til +100°C, foretrukket fra 0 til +60°C ved normal trykk.
Reaksjonen kan illustreres ved følgende skjema:
b) Overføringen av aminet til karbamater foregår vanligvis med karbonsyreestere, fortrinnsvis med usymmetriske
karbonsyreestere, helst med karbonsyreestere som har en fenylesterrest, i inerte oppløsningsmidler som etere, hydrokarboner eller halogenhydrokarboner, eller blandinger derav, fortrinnsvis i etere som dietyleter, tetrahydrofuran eller dioksan, i et temperaturområde fra +20 til +150°C, fortrinnsvis fra +20 til +100°C ved normaltrykk.
Reaksjonen kan illustreres ved følgende skjema:
c) Overføringen av aminet til urinstoffer foregår vanligvis ved omsetning med isocyanater i inerte
oppløsningsmidler som etere, hydrokarboner eller halogenhydrokarboner, eller blandinger derav, fortrinnsvis i etere som dietyleter eller tetrahydrofuran, eller i halogenhydrokarboner som metylenklorid eller kloroform, i et temperaturområde fra -20 til +150°C, fortrinnsvis fra 0 til +100°C ved normaltrykk.
Reaksjonen kan illustreres ved følgende skjema: d) Overføringen av amider til sulfonamider henholdsvis aminosulfamoylderivater foregår vanligvis med sulfonsyrehalogenider henholdsvis med amidosulfonsyrehalo-genider, fortrinnsvis med de tilsvarende kloridene i inerte oppløsningsmidler som etere, hydrokarboner eller halogenhydrokarboner, eller blandinger derav, fortrinnsvis i halogenhydrokarboner som metylenklorid eller kloroform, eventuelt i nærvær av baser som alkalimetallhydroksyder, -karbonater, —alkoholater eller organiske aminer, fortrinnsvis med alkalimetal1-hydroksyder som natrium- eller kaliumhydroksyd, alkalimetallkarbonater som natriumkarbonat eller kaliumkarbonat, eller organiske aminer som trietylamin eller pyridin, i et temperaturområde fra -20 til +100"C, fortrinnsvis fra 0 til +50°C ved normaltrykk.
Reaksjonen kan illustreres ved følgende skjema:
e) Overføringen av hydroksygruppen til karbonsyreesteren foregår vanligvis ved omsetning med halogenmaursyre-estere, fortrinnsvis med klormaursyreestere i inerte oppløsningsmidler som etere, hydrokarboner eller halogenhydrokarboner, fortrinnsvis i halogenhydrokarboner som metylenklorid eller kloroform, eller 1 etere som dietyleter eller tetrahydrofuran, eventuelt i nærvær av baser som alkalimetallhydroksyder eller -karbonater eller organiske aminer, fortrinnsvis i nærvær av organiske aminer som trietylamin, pyridin, pikolin eller dimetylaminopyridin i et temperaturområde fra -20 til +100°C, fortrinnsvis fra 0 til +30'C ved normaltrykk.
Reaksjonen kan Illustreres ved følgende skjema:
f) Cykliske sulfonamider fremstilles vanligvis ved omsetning av intramolekylære elektrofile i inerte, dipolare, aprotiske oppløsningsmidler, fortrinnsvis i dimetylformamid, heksametylfosforsyretriamid eller dimetylsulfoksyd, eventuelt i nærvær av baser som alkalimetaller, alkalimetallhydrider, -amider, —alkoholater eller litiumorganiske forbindelser, fortrinnsvis i nærvær av alkalimetallhydrider som natrium- eller kaliumhydrid, eller alkalimetallamider som natriumamid eller litiumdiisopropylamid, eventuelt i nærvær av katalytiske mengder av et alkalimetal1-jodid som natrium- eller kaliumjodid, i et temperaturområde fra -20 til +100°C, fortrinnsvis fra 0 til +50°C ved normaltrykk.
Reaksjonen kan illustreres ved følgende skjema:
6. En ytterligere variasjon av fremgangsmåten med hensyn til de funksjonelle gruppene i R<1> oppnås ved reduksjon av dobbeltbindingen i R<1>, hvorved tilstedeværende nitro-grupper (X<*> = KO2) samtidig reduseres til aminogruppen. Reduksjonen foregår vanligvis med metallhydrider, fortrinnsvis med 1 itiumaluminiumhydrid, aluminiumhydrid (fremstilt for eksempel ved omsetning av litiumaluminiumhydrid og aluminiumklorid), natriumborhydrid, litium-borhydrid eller blandinger av dem i inerte oppløsnings-midler som etere eller klorhydrokarboner, fortrinnsvis i etere som tetrahydrofuran, dioksan eller dietyleter, i et temperaturområde fra -20 til +100°C, fortrinnsvis fra 0 til +80°C ved normaltrykk.
Likeså er det mulig å gjennomføre denne reduksjonen ved hydrering i inerte oppløsningsmidler som alkoholer, for eksempel metanol, etanol eller isopropanol, i nærvær av katalysatorer som platina, platinaoksyd, palladium, palladium på kull eller Raney-nikkel, eventuelt i nærvær av syrer som saltsyre, eddiksyre, triklor- eller trifluoreddiksyre, i et temperaturområde fra 0 til +200°C, fortrinnsvis fra +20 til +100°C ved normal- eller overtrykk .
Reaksjonen kan illustreres ved følgende skjema:
Forbindelser med formel (I) med R ■» 0 (CH2)aX (der a og X har den spesielle betydning) kan fremstilles fra de til svarende 8-hydroksy-2-alkylamino-tetralinene. 8-hydroksy-2-alkylamino-tetrallnene er kjente (EP-A-1-41 488) eller kan fremstilles fra de tilsvarende halogenfor-bindelsene med formel (I).
8-hydroksy-2-alkylamino-tetrallnene kan fremstilles ved at de ved i og for seg kjente alkyleringsbetingelser omsettes med forbindelser med formelen
der
Y står for -Cl, -Br eller -0S02-alkyl ( C1 til C4) og X og a har den ovenfor angitte betydning.
Stoffene med den generelle formel (I) som fremstilles ifølge oppfinnelsen har en høy affinitet til cerebrale 5-hydroksytryptamin-reseptorer av 5-HT^-typen. Forbundet med dette er agonistlske, delvis agonistiske eller antagonistiske virkninger på Serotonin-reseptoren, mens de kjente stoffene fra EP-A-1-41 488 har rent agonistiske egenskaper.
De ligander som er høyaffine for Serotonin-l-reseptoren i foreliggende forbindelse, utgjør således bedre aktive stoffer for bekjempelse av sykdommer som er kjennetegnet ved forstyrrelser av det serotoninerge systemet, særlig ved involvering av reseptorer som har høy affinitet til 5-hydroksytryptamin (5-HT^-type). De egner seg forbehandling av sykdommer i sentralnervesystemet, som angst, spennings- og depresjonstilstander, sentralnervøst betingede seksualdys-funksjoner og søvnforstyrrelser. Videre er de egnet for fjernelse av kognitive mangler, for forbedring av lære- og minnesydelser og for behandling av Alzheiroer's sykdom. Videre egner disse aktive stoffene seg også for modulering av det kardiovaskulaere systemet. De griper også inn i reguler-ingen av den cerebrale gjennomblødningen og utgjør således virkningsfulle midler for bekjempelse av migrene. Likeså kan forbindelsene anvendes for bekjempelse av smertetilstander. De egner seg også for bekjempelse av sykdommer i intestinal-trakten, som er kjennetegnet ved forstyrrelser av det serotoninerge systemet.
Vanligvis har det vist seg fordelaktig ved intravenøs applikasjon å tilføre mengder på ca. 0,001 til 1 mg/kg, fortrinnsvis ca. 0,01 til 0,5 mg/kg kroppsvekt for å oppnå virksomme resultater, og ved oral applikasjon oppgår doserin-gen til ca. 0,01 til 20 mg/kg, fortrinnsvis 0,1 til 0,10 mg/kg kroppsvekt.
På tross av dette kan det eventuelt være nødvendig, å avvike fra de nevnte mengdene, og dette i avhengighet av kroppsvekt henholdsvis tilførselsmåte, av individuelle forhold overfor medikamentet, rettes formuleringstype og tidspunktet henholdsvis intervallet, til hvilket tilførselen foregår. Således kan det i noen tilfeller være tilstrekkelig å anvende mindre enn den foran nevnte minstemengde, mens den nevnte øvre grensen 1 andre tilfeller må overskrides. Ved applikasjon av større mengder kan det anbefales å fordele denne i flere enkelttilførsler i løpet av dagen.
FREMSTILLINGSEKSEMPLER
Eksempel 1
2-dlpropylamlno-8-klor-l,2,3,4-tetrahydronaftal in
700 mg (2,8 mmol) 2-dipropylamino-8-amino-l,2,3,4-tetrahydro-naftalin ble oppløst i 2,5 ml vann og 1,14 ml (13,7 mmol) 37^-ig saltsyre. Dertil ble det ved en indre temperatur på 0°C dryppet en oppløsning av 195 mg natriumnitritt og 0,45 ml vann. Derefter ble oppløsningen omrørt efter 15 minutter ved 0°C.
I mellomtiden ble 396 mg (4 mmol) kobber(I )klorid oppløst i 1,6 ml vann, og oppløsningen avkjølt til 0°C. Til denne ble den ovenfor nevnte reaksjonsoppløsningen forsiktig tildryppet og det hele ble oppvarmet i 30 minutter til +95°C til nitrogenutviklingen var avsluttet.
Reaksjonsblandingen ble nøytralisert med vandig kalium-hydrogenkarbonatoppløsning og ekstrahert med diklormetan. Den "organiske fasen ble tørket over natriumsulfat og oppløsnings-midlet fraskilt. Resten ble renset ved søylekromatografi på silikagel. Som elueringsmiddel ble det anvendt diklormetan: metanol 20:2.
Utbytte: 74$ av det teoretiske (oljeaktig produkt).
Rf: 0,64
Basen kunne felles ut som hydroklorid fra en petroleter-oppløsning med eterisk HC1-oppløsning. Hydroklorldet var et sterkt hygroskop!sk, farveløst, krystallinsk produkt.
Eksempel 2
Fremgangsmåtevariant A:
2-dlpropylamino-8-bromo-l,2,3,4-tetrahydronaftal in
Reaksjonen ble gjennomført ved anvendelse av kobber(I )bromid og 47^-ig bromhydrogensyre analogt med reaksjonen for 2-dipropylamino-8-kloro-l,2,3,4-tetrahydronaftal in (eksempel
D-
Utbytte: 32^ av det teoretiske (oljeaktig produkt).
Rf: 0,73 (dlklormetan/metanol 20:2)
Basen kunne felles ut som hydroklorid fra en petroleter-oppløsning med en eterisk HC1-oppløsning. Hydrokloridet var et sterkt hygroskop!sk, farveløst, krystallinsk produkt.
Fremgangsmåtevariant B:
1. 8-brom-2-tetralon
83,5 g aluminiumklorid (0,63 mmol) ble tilsatt til 1,8 1 metylenklorid ved 0 +5°C. 105 g (0,49 mol) 2-bromfenyl-eddlksyreklorid (oppløst i 200 ml metylenklorid) ble tildryppet ved 0 +5°C i løpet av 30 minutter. Efter 30 minutters efteromrøring ved 0 +5°C ble 50 g etylen innledet slik, at reaksjonstemperaturen ikke oversteg +10°C. Blandingen ble efteromrørt ytterligere i 2 timer ved 20 +25°C. Aluminlumkomplekset ble ødelagt ved
forsiktig tilsetning av 500 ml isvann, fasene ble separert og den vandige fasen ekstrahert med 250 ml metylenklorid. Fra den tørkede metylenkloridfasen ble tittelforbindelsen oppnådd i et utbytte på 109 g som gul olje (GC-innhold 97%) og anvendt videre uten ytterligere rensing.
2. 8-brom-2-dipropylamino-l,2,3,4-tetrahydronaftal in
a) Enamlnsyntese: 385 g (1,71 mol) 8-brom-2-tetralon og 165 g propylamin (2,8 mol) ble omrørt i 700 ml benzen i nærvær
av 1,5 g ionebytteharpiks Amberlyst 15 på en -vann-utskiller 1 2 timer under tilbakeløp. Ionebytteharpiksen ble frafiltrert og filtratet dampet inn under redusert trykk. Den gjenværende rest (437 g) ble anvendt som råprodukt i den reduktive alkyleringen.
b) Reduktiv alkylerin<g>: 437 g rått enamin (a) ble tilsatt ved 0 +5°C til 3 1 propionsyre. Ved 0 +10°C ble 310 g
natriumborhydrid tilsatt porsjonsvis. Efter avsluttet tilsetning ble reaksjonstemperaturen langsomt øket til + 50°C og holdt i 2 timer der. Derefter ble reaksjonstemperaturen forhøyet til +120°C og holdt i 3 timer. Det avkjølte reaksjonsoppløsningen ble fortynnet med 10 1 isvann og gjort svakt alkalisk ved tilsetning av natronlut (45%). Ved ekstrahering med kloroform og fraksjonert destillasjon ble det oppnådd 320 g av sluttproduktet (Kp 128-135°C, 0,07 mm) (GC 90%-ig).
Dersom reaksjonen avbrytes efter 2 timers efterrøring ved + 50° C og opparbeides som beskrevet, oppnås det sekundære aminet 8-brom-2-propylamino-tetrahydronaf tal in.
Eksempel 3
Fremgangsmåtevariant A:
2-dlpropylamlno-8-cyano-l,2,3,4-tetrahydronaftalln
Under nitrogen ble 6,0 g (24 mmol) 2-dipropylamino-8-amino-1,2,3,4-tetrahydronaftalln oppløst 1 36 g (120 mmol) 33%-ig svovelsyre. Derefter ble en oppløsning av 1,7 g (24 mmol) natriumni tritt i 5 ml vann tildryppet ved 0 til maksimalt + 5°C. Derefter ble reaksjonsoppløsningen omrørt i ytterligere 30 minutter ved samme temperatur og så dryppet til en oppløsning av 2,9 g (32 mmol) kobber (I )cyanld, 8,7 g (177 mmol) natriumcyanid og 39 ml vann som er oppvarmet til +50°C. Satsen ble derefter omrørt ytterligere i 1 time ved 50°C, til nitrogenutviklingen var avsluttet.
Derefter ble satsen rørt ut i 500 ml isvann og blandingen innstilt på pH 10 med 2 N natronlut. Derefter ble blandingen ekstrahert med diklormetan og den organiske fasen vasket nøytral med vann. Oppløsningen ble tørket over natriumsulfat og oppløsningsmidlet destillert av. Resten ble renset med søylekromatografi på silikagel. Som elueringsmiddel ble det anvendt toluen:metanol 85:15.
Utbytte: 48% av det teoretiske (olje)
Rf: 0,63 (toluen:metanol 83:17)
Fremgangsmåtevariant B:
152 g 8-brom-2-dipropylamino-l,2,3,4-tetrahydronaftal in (eksempel 2) (0,49 mmol) og 66 g kobber(I )cyanid ble omrørt i 450 ml dimetylformamid i 6 timer ved 150°C. Den avkjølte reaksjonssatsen ble tilsatt, til en blanding av 150 ml etylendiamin og 450 ml H2O og omrørt i 1 time ved romtempera tur. Det urene produkt som ble oppnådd ved ekstrahering med etylacetat, ble destillert fraksjonert. Produktet ble oppnådd som farvelas olje (Kp. 140-150°C, 0,1 mm) 1 et utbytte på 73 g (GC 95%).
Eksempel 4
2-dipropylamlno-8-(3-butyl-ureldo)-l,2,3,4-tetrahydronaftalln
0,7 g (2,8 mmol) 2-dipropylamino-8-amino-l,2,3,4-tetrahydro-naftalin ble oppløst 1 3 ml toluen. Oppløsningen ble tilsatt 0,34 g (3,4 mmol) buty 1 isocyanat og renset i 17 timer ved romtemperatur.
Derefter ble oppløsningsmidlet destillert av under vakuum og resten renset ved søylekromatografi på silikagel. Som elueringsmiddel ble det anvendt etylacetat:metanol:trietylamin 20:1:0,1.
Utbytte: 51% av det teoretiske (oljeaktig substans)
Rf: 0,51
Efter oppløsning i petroleter kunne basen overføres til hydrokloridet ved tildrypping av eterisk HC1-oppløsning. Hydrokloridet var en farveløs, lett hygroskopisk, krystallinsk substans.
Eksempel 5
2-dipropylamlno-8-formamldo-l,2,3,4-tetrahydronaftalln
1,06 g (10,4 mmol) acetanhydrld og 0,48 g (10,4 mmol) maursyre ble forenet og oppvarmet i 3,5 timer til 50'C Efter avkjøling ble det tildryppet en oppløsning av 0,85 g (3,5 mmol) 2-dipropylamino-8-amino-l,2,3,4-tetrahydronaftal in og 5 ml maursyre og det hele ble omrørt i 17 timer ved romtemperatur .
Derefter ble oppløsningsmidlet destillert av under vakuum og resten oppløst i diklormetan. Oppløsningen ble så vasket med vandig kaliumhydrogenkarbonatoppløsning og tørket over natriumsulfat. Derefter ble oppløsningsmidlet destillert av.
Resten ble renset ved hjelp av søylekromatografi på aluminiumoksyd 90 (aluminiumoksyd fra fa. Merck, Aktivitåtstrinn II-III). Som elueringsmiddel ble det anvendt cykloheksan:metanol:tr i etyl amin 20:0,5:0,1.
Utbytte: 42% av det teoretiske (krystallinsk substans)
Rf: 0,62
Basen kan efter oppløsning i dietyleter overføres til hydrokloridet ved tildrypplng av en eterisk HCl-oppløsning. Hydrokloridet var en farveløs, sterkt hygroskopisk, krystallinsk substans.
Eksempel 6
2-dipropylamino-8-karbamoyl-l,2,3,4-tetrahydronaftalin
Under nitrogen hie 1,0 g (4 mmol) 2-dipropylamino-8-cyano-1,2,3 ,4-tetrahydronaftal in og 0,5 g (8 mmol) kaliumhydroksyd i 10 ml tert.butanol kokt i 6 timer under tilbakeløp. Efter avkjøling ble reaksjonsoppløsningen fortynnet med 20 ml mettet natriumkloridoppløsning og ekstrahert med diklormetan. Den organiske fasen ble tørket med natriumsulfat og oppløs-ningsmidlet destillert av under vakuum. Resten ble krystallisert fra 10 ml di isopropyleter.
Utbytte: 56% av det teoretiske (beige pulver)
Smeltepunkt: 105-106°C
Rf: 0,25 (silikagel, diklormetan .-metanol 75:25 )
Eksempel 7
2-dipropylamino-l,2,3,4-tetrahydronaftalin-8-karboksylsyre
Under nitrogen ble 256 mg (1 mmol) 2-dipropylamino-8-cyano-1,2,3,4-tetrahydronaftal in, 132 g (2 mmol) kaliumhydroksyd og 36 mg (2 mmol) vann omrørt i 1 ml etylenglykol i 20 timer ved +150"C. Efter avkjøling ble reaksjonsoppløsningen fortynnet med 6 ml vann og ekstrahert med diklormetan. Den vandige fasen ble så innstilt på pH 1-2 med 2,75 ml 1 N saltsyre og igjen ekstrahert med diklormetan..Derefter ble den vandige fasen innstilt på pH 5 med 25%-ig ammoniakkoppløsning. Derefter ble vannet destillert av under vakuum og resten tørket til konstant vekt ved +5CTC og 0,05 mbar vakuum. Så ble resten oppløst i absolutt tetrahydrofuran. Efter at de uløselige saltene var frafiltrert, ble oppløsningen befridd for oppløsningsmidler under vakuum. Reaksjonsproduktet ble. igjen som rest som en nesten farveløs olje.
Utbytte: 44% av det teoretiske
Rf. 0,69 (silikagel, diklormetan :metanol: 25%-ig ammoniakk--oppløsning 67:27:6 )
Eksempel 8
2-dipropylamino-8-etoksykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalin
300 mg (1,1 mmol) 2-dipropylamino-l,2,3,4-tetrahydronaftalin-8-karboksylsyre ble omrørt i 30 ml absolutt etanol og 3 ml av en oppløsning av HC1 i dietyleter (190 mg/ml) ved romtemperatur, til reaksjonen var fullstendig. Derefter ble oppløs-ningsmidlet destillert av under vakuum og resten oppløst i 10 ml diklormetan. Oppløsningen ble vasket 1 gang med 0,1 K natronlut og 2 ganger med vann og tørket over natriumsulfat. Oppløsningsmidlet ble så destillert av under vakuum. Reaksjonsproduktet ble Igjen som en nesten farveløs olje.
Utbytte: 64% av det teoretiske
Rf: 0,97 (silikagel, diklormetan:metanol:25%-ig ammoniakk-oppløsning 67:27:6)
Eksempel 9
2-dipropylamino-8-formyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalin
3,75 g (154,4 mmol) magnesiumpulver ble under argon tilsatt til 100 ml tørr tetrahydrofuran. Det ble tilsatt noen dråper jodetan og det ble så ved CC tildryppet en oppløsning av 31,9 g (103 mmol) 2-dipropylamino-8-brom-l,2,3,4-tetrahydro-naftalin og 20 ml absolutt tørr tetrahydrofuran. Det ble efteromrørt i 3 timer ved +60°C. Så ble det avkjølt til romtemperatur og ved denne temperaturen ble det tildryppet 12,8 g (113,3 mmol) N-formylpiperidin. Det ble efteromrørt i 30 minutter ved romtemperatur og så hydrolysert med 3 N saltsyre. Derefter ble det innstilt på pH 12 og ekstrahert med etylacetat. Det ble kromatografert med cykloheksan:etyl - acetat:trietylamin: 80:19:1 gjennom silikagel 60, 63-200 pm.
Utbytte: 65,5% av det teoretiske (olje)
Rf: 0,342 (di isopropyleter:triety1 amin 99:1)
. Eksempel 10
2-dipropylamino-8-hydroksymetyl-1,2,3,4-tetrahydronaftal in
15 mg (0,4 mmol) 1itiumaluminlumhydrid ble under nitrogen suspendert i 2 ml dietyleter. Til suspensjonen ble det forsiktig dryppet en oppløsning av 210 mg (0,7 mmol) 2-dipropylamino-8-etoksykarbonyl-l,2,3,4-tetrahydronaftalin i 1 ml dietyleter. Derefter ble det hele omrørt ytterligere i 5 timer ved romtemperatur.
Derefter ble det først dryppet til 5 mg (0,05 mmol) eddik-syreetylester, så 15 mg vann, derefter 20 mg 15%-ig natronlut og til slutt igjen 50 mg vann og derefter omrørt i 0,5 time. Så ble blandingen fortynnet med 3 ml dietyleter. Bunnfallet ble filtrert av og filtratet vasket med vann og befridd for oppløsningsmiddel. Den oljeaktige resten ble tørket under vakuum på 0,05 mbar og en temperatur på 50° C til konstant vekt.
Utbytte: 71% av det teoretiske
Rf: 0,28 (silikagel, toluen:metanol 85:15)
JEksempel 11
8-acetylamino-2-dipropylamino-l,2,3,4-tetrahydronaftalin
24 g (0,094 mol) 8-cyano-2-dipropylamlno-l,2,3,4-tetrahydro-naftalin ble oppløst i 100 ml tetrahydrofuran (absolutt). 4,5 g 1itiumaluminiumhydrid (0,12 mol) ble porsjonsvis tilsatt ved +20 +30°C. Efter 2 timers omrøring under tilbakeløp ble overskudd 1 itiumaluminiumhydrid ødelagt ved tilsetning av vann og natriumhydroksyd. Det utfelte, uorganiske faststoffet ble sugd av og vasket med 50 ml tetrahydrofuran. Det urene produkt (25 g) som ble Igjen efter tørking og inndamping av filtratet, ble oppløst 1 200 ml metylenklorid og tilsatt 10 g trietylamin. Efter tilsetning av 0,2 g dimetylaminopyridin som acyleringskatalysator ble 1 g acetanhydrid tildryppet ved +20 +25°C. Efter 12 timers efteromrøring ved +20 +25°C ble reaksjonsoppløsningen vasket med natriumhydrogenkarbonat og vann, tørket og dampet Inn. Det oppnådde råproduktet (30 g) ble omkrystallisert fra heksan:etylacetat (10:1). Produktet ble Isolert som faststoff i et utbytte på 75% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 99-100'C
Eksempel 12
2-dipropylamino-8-aminometyl-l,2, 3,4-tetrahydronaftal in
10,6 g (35 mmol) 2-dipropylamino-8-acetamidometyl-l,2,3,4-tetrahydronaftalin i 100 ml etanol og 23,1 g (350 mmol) kaliumhydroksyd ble oppvarmet under nitrogen ved 90°C i 24 timer til lett tilbakeløp. Derefter ble blandingen innrørt i 1 liter isvann og blandingen ekstrahert med diklormetan. Den organiske fasen ble vasket med vann og tørket over natriumsulfat. Oppløsningsmidlet ble destillert av under vakuum. Det reaksjonsprodukt som ble igjen som rest, ble renset ved søylekromatografi på silikagel med metanol:trietylamin 95:5 som elueringsmiddel.
Utbytte: 59% av det teoretiske (olje)
Rf: 0,62
Eksempel 13
2-dipropylamino-8-aminometyl-l,2,3,4-tetrahydronaftalin-hydroklorid
Forbindelsen fra eksempel 12 ble oppløst i eter. Ved tildrypping av eterisk HC1-oppløsning ble hydrokloridet utfelt, sugd av og tørket ved romtemperatur under vakuum.
Utbytte: 3,6 g
Smeltepunkt: 97-100°C
Eksempel 14
2-dipropylamlno-8-metylsulfonamldo-metyl-l,2,3,4-tetrahydro-naftalin
1,6 g (6 mmol) 2-dipropylamino-8-aminometyl-l,2,3,4-tetra-hydronaf tal in hie under nitrogen oppløst i 16 ml diklormetan. Ved maksimalt +25° C ble så 0,7 g (6 mmol) metansulfonsyreklorid tildryppet. Derefter ble reaksjonsoppløsningen omrørt i 18 timer ved romtemperatur. Derefter ble det tilsatt 16 ml vann. Blandingen ble innstilt på pH 10 med 1 N natronlut. Den organiske fasen ble separert og vasket med vann. Efter tørking over natriumsulfat ble oppløsningsmidlet destillert av under vakuum. Resten ble renset ved søylekromatografi på silikagel med diisopropyleter:isopropanol:trietylamin 65:70:5 som elueringsmiddel.
Utbytte: 76% av det teoretiske (olje)
Rf: 0,55
Eksempel 15
2-dipropylamino-8-butylsulfonamidometyl-l ,2,3,4-tetrahydro-naf tal in
1,6 g (6 mmol) 2-dlpropylamlno-8-amlnometyl-1,2,3,4-tetra-hydronaftalin ble under nitrogen oppløst i 16 ml diklormetan. Ved maksimalt +25°C ble så 0,9 g (6 mmol) butansulfonsyreklorid tildryppet. Derefter ble reaksjonsoppløsningen omrørt i 18 timer ved romtemperatur. Så ble 16 ml vann tilsatt. Blandingen ble innstilt på pH 10 med 1 N natronlut. Den organiske fasen ble separert og vasket med vann. Efter tørking over natriumsulfat ble oppløsningsmidlet destillert av under vakuum. Resten ble renset ved søylekromatografi på silikagel med diIsopropyleter:trietylamin 99,5:0,5- som elueringsmiddel. En ytterligere rensing ble oppnådd, når basen ble løst i eter og overført til hydroklorid ved tildrypping av eterisk HC1-oppløsning. Efter tilsetning av vann og separering av den organiske fasen ble basen igjen frigjort ved tilsetning av natronlut og isolert ved ekstraher ing med eter.
Utbytte: 49% av det teoretiske (olje)
Rf: 0,10 (silikagel, diisopropyleter:trietylamin 99,5:0,5)
Eksempel 16
2-dipropylamino-8-etoksykarbonylamido-metyl-l ,2,3,4-tetra-hydronaf tal in
1,6 g (6 mmol) 2-dipropylamino-8-aminometyl-1,2,3 ,4-tetra-hydronaf tal ln ble under nitrogen oppløst i 16 ml dietyleter. Under avkjøling ble 0,58 ml klormaursyreetylester dryppet til ved maksimalt +5°C. Derefter ble blandingen omrørt i ytterligere 1 time ved +5"C og derefter innrørt i isvann. Den vandige fasen ble innstilt på pH 10 med 1 N natronlut og derefter ekstrahert med eter. Den således oppnådde, orga-
niske fasen ble vasket med vann og tørket over natrlumsulfat. Oppløsningsmidlet ble destillert av og den gjenværende rest ble renset ved søylekromatografi på silikagel. Som elueringsmiddel ble det anvendt diisopropyleter:trietylamin 99,5:0,5.
Rf: 0,20
Eksempel 17
2-dipropylamino-8-etoksykarbonylamido-metyl-l ,2,3,4-tetra-hydronaf tal in
Den frie basen av forbindelsen fra eksempel 16 ble efter oppløsning 1 diisopropyleter overført til hydroklorid med eterisk HC1-oppløsning. Det sterkt hygroskopiske hydrokloridet ble sugd av og tørket under vakuum.
Utbytte: 18% av det teoretiske.
Eksempel 18
2-dipropylamino-8-(3,3-dietylureido)metyl-l,2,3,4-tetrahydro-naf tal in
1,6 g (6 mmol) 2-dipropylamino-8-aminometyl-l,2,3,4-tetra-hydronaf tal in ble oppløst i 16 ml diklormetan under nitrogen. Ved maksimalt +25° C ble det så dryppet til 0,81 g (6 mmol) dietylkarbamidsyreklorid. Derefter ble blandingen omrørt i 26 timer ved romtemperatur. Så ble blandingen innrørt i 160 ml isvann. Blandingen ble innstilt på pH 9 med 1 N natronlut og ekstrahert med diklormetan. Den organiske fasen ble vasket med vann og tørket over natriumsulfat. Derefter ble oppløsningsmidlet destillert av. Resten ble renset ved
søylekromatografi. Som elueringsmiddel ble det anvendt dlisopropyleter:isopropanol:trietylamin 80:19,5:0,5. Sluttproduktet lot seg krystallisere fra petroleter 30-50 og ble tørket ved +40°C under vakuum.
Utbytte: 64% av det teoretiske
Smeltepunkt: 86-87°C
Rf: 0,42
Eksempel 19 2-dipropylamino-8-ureidometyl-l,2,3,4-tetrahydronaftalin
Under nitrogen ble 2,6 g (10 mmol) 2-dipropylamino-8-aminome-tyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalin oppløst i 22 ml 1 N saltsyre. Derefter ble det tildryppet en oppløsning av 0,81 g (10 mmol) kallumcyanat og 6 ml vann ved maksimalt +25°C og blandingen fikk reagere i 4 timer ved romtemperatur. Derefter ble 20 ml dietyleter tilsatt. Den vandige fasen ble separert og innstilt på pH 9 med 1 N natronlut. Det utfelte reaksjonsproduktet ble sugd av og tørket ved +40°C under vakuum. Ved omkrystal1 i sering fra metanol ble produktet renset.
Utbytte: 38% av det teoretiske
Smeltepunkt: 182,5-183,5°C
Rf: 0,55
Eksempel 20
2-dipropylamino-8-(3-metylureido)metyl-l,2,3,4-tetrahydro-naf tal ln
Under nitrogen hie 1,6 g (6 mmol) 2-dlpropylamino-8-amlnome-tyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalin oppløst i 16 ml toluen. Ved maksimalt +25°C hie 0,34 g (6 mmol) metyl isocyanat dryppet til. Derefter ble blandingen omrørt ytterligere i 1,5 timer ved romtemperatur. Derefter ble det utkrystallisert reaksjonsproduktet sugd av og tørket under vakuum ved +40°C.
Utbytte: 65% av det teoretiske
Rf: 0,45
Eksempel 21
2-dipropylamino-8-formamidometyl-l,2,3,4-tetrahydronaftal in
Under nitrogen ble 2,04 ml (21,5 mmol) acetanhydrid og 0,86 ml (22,8 mmol) maursyre omrørt i 2 timer ved +60°C. Efter avkjøling til romtemperatur ble 2,6 g (10 mmol) 2-dipropyl-amlno-8-aminometyl-l,2,3,4-tetrahydronaftalin dryppet til ved maksimalt +25°C. Efter 15 minutters efterreaksjon ble det tilsatt 5 ml eter. Derefter ble blandingen omrørt i ytterligere 18 timer ved romtemperatur og derefter fortynnet med 20 ml eter og 20 ml vann. Den vandige fasen ble innstilt på pH 9 med 1 N natronlut og ekstrahert med eter. Den således oppnådde, organiske fasen hie vasket med vann, tørket over natriumsulfat og oppløsningsmidlet destillert av. Resten hie omkrystallisert fra petroleter 60:80.
Utbytte: 46% av det teoretiske
Smeltepunkt: 74,5-75,5'C
Eksempel 22
2-dipropy1 amino-8-(2-hydroksyetoksy)-l,2,3,4-tetrahydro-naf tal in-hy drok lor id
0,7 g (23 mmol) natriumhydrid (80% i paraffin) ble satt til 5 ml dietylenglykoldimetyleter. Ved +25°C ble det dryppet til en oppløsning av 4,9 g (20 mmol) 2-dipropopylamino-8-hydroksy-1,2,3,4-tetrahydronaftal in og 20 ml dietylenglykoldimetyleter. Det ble omrørt i 30 minutter ved +50°C. Efter avkjøling til +25°C ble det dryppet til 2,5 g (20 mmol) 2-brometanol. Det ble efteromrørt i 2 timer ved +100°C. Den avkjølte blandingen ble helt på vann og ekstrahert to ganger med etylacetat. Den organiske fasen ble tørket over natriumsulfat og dampet inn. Ikke-omsatt utgangsmateriale ble fjernet ved kromatografi med kloroform over basisk aluminiumoksyd trinn I. Derefter ble det kromatografert på silikagel 60, 40-63 pm med di isopropyleter:etanol 3:2. Det ble oppnådd 700 mg av en seig olje. Oljen ble oppløst i eter og hydrokloridet utfelt med eterisk saltsyre. Det ble ekstrahert med vann og vasket ytterligere en gang med eter. Derefter ble det tilsatt metylenklorid og pH-verdien ble innstilt på 11 med ammoniakk. Den organiske fasen ble
separert, tørket med natriumsulfat og filtrert. Så ble hydrokloridet igjen utfelt med eterisk saltsyre. Det ble dampet inn til tørrhet og man oppnådde en glassaktig rest.
Utbytte: 6% av det teoretiske
Rf: 0,392 (diisopropyleter:etanol 3:2)
Eksempel 23
2-dipropylamino-8-karbamoylmetoksy-l,2,3,4-tetrahydronaftal in
0,35 g (11 mmol) av en 80%-ig natriumhydrid-dispersjon i olje ble vasket med petroleter og så suspendert i diglym under nitrogen. Under lett avkjøling ble det ved +20-+25°C dryppet til en oppløsning av 2,50 g (10 mmol) 2-dipropylamino-8-hydroksy-1,2,3,4-tetrahydronaftal in og 5,9 ml diglym i løpet av 30 minutter. Derefter ble blandingen omrørt i ytterligere 30 minutter og så oppvarmet i 15 minutter til 50°C. Derefter ble det porsjonsvis tilsatt 0,94 g (10 mmol) kloracetamid ved +20-+25°C. Så ble blandingen oppvarmet i 1 time til +135°C og efter avkjøling innrørt i 100 ml isvann. Bunnfallet ble sugd av og tørket ved +40°C under vakuum. Råsubstansen ble renset ved to gangers omkrystallisering fra isopropanol.
Utbytte: 50% av det teoretiske
Smeltepunkt: 132-132,5°C
Rf: 0,43 (silikagel; toluen:metanol 70:30)
Eksempel 24
2-dipropylamino-8-(2-aminoetoksy)-l,2,3,4-tetrahydronaftal in
12,5 g (0,328 mol) 1 itiumaluminiumhydrid ble under nitrogen satt til 200 ml absolutt eter. Til denne ble det i små porsjoner satt en suspensjon av 25 g (0,082 mol) 2-dipropyl-amino-8-(karbonamldo-metoksy)-l,2,3,4-tetrahydronaftalin i 500 ml absolutt eter. Det ble omrørt i 4 timer ved +25°C og så forsiktig spaltet med vann. Det ble sugd av og resten eftervasket grundig tre ganger med eter. Eterfasen ble separert, tørket over natriumsulfat og så dampet inn til tørrhet. Det ble kromatografert på silikagel 60, 40-63 pm med isopropanol:trietylamin 95:5.
Utbytte: 73,6% av det teoretiske
Rf: 0,208
Eksempel 25
2-dipropylamino-8-(2-metansulfonamido-etoksy)-l,2,3,4-tetrahydronaf tal in
1,45 g (5 mmol) 2-dipropylamino-8-(2-amino-etoksy )-l,2,3,4-tetrahydronaf tal in og 1,38 g (10 mmol) kal iumkarbonat ble
U 1
satt til 20 ml toluen. Det ble dryppet til 0,63 g (5,5 mmol) metansulfonsyreklorid, og efteromrørt i 3 timer ved romtemperatur. Så ble det filtrert av og dampet inn. Den oppnådde resten ble rørt ut med petroleter og sugd av. Det ble kromatografert med diisopropyl:etanol 3:2 på silikagel 60, 40-63 pm. Produktet ble omkrystallisert fra petroleter med aktivt kul1.
"Utbytte: 30% av det teoretiske
Smeltepunkt: 76°C
Eksempel 26
2-dipropylamino-8-(2-butansulfonamidoetoksy)-l,2,3,4-tetrahydronaftal in
2,5 g (8,6 mmol) 2-dipropylamino-8-(2-amino-etoksy)-l,2,3,4-tetrahydronaftal in og 2,4 g (17,2 mmol) kaliumkarbonat ble satt til 40 ml toluen. Det ble dryppet til 1,5 g (9,5 mmol) butansulfonsyreklorid, og så efteromrørt i ytterligere 2 timer ved romtemperatur. Så ble det filtrert av og dampet inn. Det ble kromatografert med di isopropyleter:etanol 3:2 på silikagel 60, 40-63pm. Det ble omkrystallisert fra petroleter .
Utbytte: 27% av det teoretiske
Rf: 0,517
Eksempel 27
2-dl propyl am ino-8-( 2 -propionyl aml do-et ok sy )-l, 2, 3, 4-tetra-hydronaf talln
1,45 g (5 mmol) 2-dlpropylamino-8-(2-aminoetoksy )-l , 2 , 3 , 4-tetrahydronaftalln og 1,38 g (10 mmol) kaliumkarbonat ble satt til 20 ml toluen. Det ble så dryppet til 0,5 g (5,5 mmol ) propionsyreklorid og derefter omrørt i 30 minutter under tilbakeløp. Så ble det filtrert av og dampet inn. Resten ble utrørt med n-heksan og sugd av.
Utbytte: 75% av det teoretiske
Smeltepunkt: 67-68°C
Eksempel 28
2-dipropylamino-8-(2-etoksykarbonylamido-etoksy)-l,2,3,4-tetrahydronaftal in
1,45 g (5 mmol) 2-dipropylamino-8-(2-aminoetoksy)-1,2,3,4 - tetrahydronaftal in og 1,38 g (10 mmol) kaliumkarbonat ble satt til 20 ml toluen. Det ble så dryppet til 0,53 ml (5,5 mmol) klormaursyreetylester og det ble omrørt i ytterligere 20 minutter ved +25°C. Så ble det filtrert av og dampet inn.
Så fulgte kromatografi med dl 1sopropyleter:etanol 3:2 på silikagel 60, 40-63 pm.
Utbytte: 71,8% av det teoretiske
Rf: 0,492
Eksempel 29
2-dipropylamino-8-[2-(3,3-dletylureido)-etoksy]-l,2,3,4-tetrahydronaf talln
1,45 g (5 mmol) 2-dlpropylamino-8-(2-aminoetoksy )-l,2,3 , 4-tetrahydronaftal in og 1,38 g (10 mmol) kaliumkarbonat ble satt til 20 ml toluen. Det ble så dryppet til 0,77 g (5,5 mmol) dietylkarbamidsyreklorid, og omrørt i 2 timer ved +100°C. Så ble det filtrert av og dampet inn. Det ble så kromatografert med di isopropyleter:etanol 3:2 på kiselgel 60, 40-63 pm.
Utbytte. 56,4% av det teoretiske
Rf: 0,408
Eksempel 30
•2-dipropylamino-8-ureidoetoksy-l,2,3,4-tetrahydronaftalin
1,45 g (5 mmol) 2-dipropylamino-8-(2-aminoetoksy)-l,2,3,4-tetrahydronaftalin ble oppløst i 10 ml vann og 10 ml IN saltsyre. Ved en temperatur på +60°C ble det så dryppet til en oppløsning av 4,1 g (50 mmol) kaliumcyanat og 20 ml vann. Det ble så omrørt i 3 timer ved +60°C, hvorved omsetningspro-duktet falt ut. Det ble sugd av og resten rørt ut varm med petroleter. Efter avkjøling ble det sugd av.
Utbytte: 83,8% av det teoretiske
Smeltepunkt: 107-108'C
Eksempel 31
2-dipropylamino-8-[2-( 3-me ty lur ei do )e tok sy] -1,2 , 3 ,4-tetra-hydronaf tal in
1,45 g (5 mmol) 2-dipropylamino-8-(2-aminoetoksy )-1,2 , 3 , 4-tetrahydronaftal in ble satt til 20 ml toluen. Det ble katalysert med 3 dråper trietylamin og det ble så dryppet til 0,325 ml (5,5 mmol) mety1 isocyanat. Det ble efteromrørt i 1 time ved +25°C. Det ble dampet inn og den oppnådde resten ble rørt ut varm med diisopropyleter. Det ble avkjølt og sugd av.
Utbytte: 80,5% av det teoretiske
Smeltepunkt: 104-105°C
Eksempel 32
2-dipropylamino-8-[2-(3-butylureido )etoksy] -1,2,3,4-tetra-hydronaf tal ln
1,45 g (5 mmol) 2-dipropylamino-8-(2-amlnoetoksy)-l,2,3,4 - tetrahydronaftalln ble satt til 25 ml toluen. Det ble katalysert med 3 dråper trietylamin og så dryppet til 0,63 ml (5,5 mmol) butylisocyanat. Det ble efteromrørt i 2 timer ved romtemperatur. Det ble dampet inn til tørrhet og resten krystallisert fra petroleter:di isopropyleter.
Utbytte: 82% av det teoretiske
Smeltepunkt: 90-91°C
Eksempel 33
i2-di pr opyl amino-8-(2-formylamido-etoksy)-l,2,3,4-tetrahydro-naf tal in
1,02 ml (10,8 mmol) eddiksyreanhydrid og 0,86 ml (22,8 mmol) maursyre ble oppvarmet i 4 timer til +60°C. Så ble det avkjølt til romtemperatur og 1,45 g (5 mmol) 2-dipropylamino-8-(2-amino-etoksy)-l,2,3,4-tetrahydronaftal in dryppet til. Efter at den eksoterme reaksjonen var avsluttet, ble det
efteromrørt i ytterligere 2 timer ved romtemperatur. Så ble etylacetat tilsatt og blandingen innstilt på pH 11 med 1 molar natronlut. Den vandige fasen ble ekstrahert enda en gang med etylacetat. De organiske faser ble forenet, tørket over natriumsulfat og dampet inn. Resten ble omkrystallisert fra petroleter med aktivt kull.
Utbytte: 58,4% av det teoretiske
Smeltepunkt: 93" C
Eksempel 34
2-dipropyl am ino-8-[2-(N,N-dimetylaminosul fonyl)eteny1]-1,2,3,4-tetrahydronaftal in
1,23 g (10 mmol) metansulfonsyredimetylamid og 150 mg (1 mmol) benzyltrietylammoniumklorid ble kraftig omrørt med 20 ml 50%-ig natronlut i 20 ml metylenklorid ved romtemperatur i 15 minutter. Derefter ble det ved romtemperatur dryppet til en oppløsning av 7,8 g (30 mmol) 2-dipropylamino-8-formyl-1,2,3,4-tetrahydronaftal in i 5 ml metylenklorid, og omrørt over natten. Så ble det fortynnet med mye vann og ekstrahert flere ganger med metylenklorid. Den organiske fasen ble tørket over natriumsulfat og så dampet inn. Det ble kromatografert på kiselgel 60, 63-200 pm, med a) cykloheksan:etylacetat:trietylamin : 80:19:1 og b) cykloheksan:etylacetat:trietylamin : 50:49:1.
Utbytte: 50,7% av det teoretiske
Rf: 0,617 (diisopropyleter:etanol 3:2)
Eksempel 35
2-dipropylamlno-8-[2-(N,N-dimetylaminosulfonyl)etyl]-1,2,3,4-tetrahydronaftal in
320 mg (8 mmol) litiumaluminiumhydrid ble tilsatt til 20 ml absolutt dietyleter under argon. Det ble så dryppet til en oppløsning av 1,46 g (4 mmol) 2-diisopropylamino-8-[2-(N,N-dimetylaminosulfonyl)etenyl]-1,2,3,4-tetrahydronaftal in i 10 ml absolutt dietyleter. Det ble efteromrørt i 2,5 timer under tilbakeløp. Det ble så spaltet forsiktig med vann, sugd av og resten vasket grundig med etylacetat. Så ble fasene separert og den organiske fasen tørket over natriumsulfat og så dampet inn. Det ble omkrystallisert fra isopropanol:vann, sugd av og tørket under høyvakuum ved +50"C.
Utbytte: 55,2% av det teoretiske
Bmeltepunkt: 84"C
Eksempel 36
2-dipropylamino-8-(2-nitro-etenyl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalin
14 g (54 mmol) 2-dipropylamino-8-formyl-1,2,3,4-tetrahydro-naftalin, 14 ml nitrometan og 5,6 g (73 mmol) ammoniumacetat ble efteromrørt 1 56 ml iseddik i 2 timer under tilbakeløp. Efter avkjøling ble pH-verdien innstilt på 12 med 5 molar natronlut og ekstrahert 3 ganger med etylacetat. Den organiske fasen ble tørket med natriumsulfat og så dampet inn. Det ble kromatografert med diisopropyleter:trietylamin 99,5:0,5 på kiselgel 60, 63-200 pm.
Utbytte: 52,1% av det teoretiske
1- H-NMR (300 MHz, CDC13): protoner i ni troetylenresten:
S ■= 7,38 ppm; J - 15 Hz, 1H,
S - 8,25 ppm; J - 15 Hz, 1H
Eksempel 37
2- dipropylamino-8-(2-amino-etyl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalin
820 mg (20,4 mmol) natriumborhydrat ble satt til 30 ml absolutt tetrahydrofuran ved 0'C under nitrogen. Ved denne temperatur ble det dryppet til 3,24 ml (25,8 mmol) bor-trifluorid-dietyleter-kompleks, og derefter omrørt i 15 minutter ved romtemperatur. Det ble så dryppet til en oppløsning av 1,3 g (4,3 mmol) 2-dipropylamino-8-(2-nitro-etenyl )-l,2,3,4-tetrahydronaftalin og 10 ml absolutt tetrahydrofuran, og så omrørt i 5,5 timer under tilbakeløp. Efter avkjøling til romtemperatur ble det forsiktig dryppet til 55 ml isvann og så surgjort med 55 ml IK saltsyre. Derefter ble det efteromrørt i 2 timer ved +80-+85°C. Den avkjølte, vandige fasen ble vasket to ganger med 35 ml eter, så Innstilt på pH 12 med 5 molar natronlut og produktet ekstrahert med metylenklorid. Det ble tørket over natriumsulfat og dampet inn. Derefter ble det kromatografert med isopropanol:trietylamin 95:5 på kiselgel 60, 40-63 pm.
Utbytte: 50,8% av det teoretiske
Rf: 0,192
Eksempel 38
2-dipropyl am ino-8-(2-met an su lf on am ido-e ty 1)-1,2,3,4-tetra-hydronaf tal in hydroklorid
1,2 g (4,4 mmol) 2-dipropylamino-8-(2-amino-etyl )-l,2,3 ,4-tetrahydronaftalin og 1,21 g (8,8 mmol) kaliumkarbonat ble satt til 20 ml metylenklorid. Ved 25°C ble det så dryppet til 550 mg (4,8 mmol) metansulfonsyreklorid. Det ble efteromrørt ved romtemperatur over natten. Så ble det filtrert av, vasket en gang med vann, tørket over natriumsulfat og dampet inn. Det ble tilsatt dietyleter til resten, og tilsatt så mye metylenklorid at alt var oppløst, og hydrokloridet ble felt ut med eterisk saltsyre. Det ble sugd av og tørket ved 40°C under høyvakuum.
Utbytte: 56,2% av det teoretiske
Smeltepunkt: 212"C (spaltning)
Eksémpel 39
2-dipropy 1 am ino-8-(2-but an sulf on am ido-e ty 1)-1,2,3,4-tetra-hydronaf tal in
1,1 g (4 mmol) 2-dipropylamino-8-(2-amino-etyl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalin og 1,1 g (8 mmol) kaliumkarbonat ble satt til 20 ml metylenklorid. Det ble så dryppet til 690 mg (4,4
mmol) butansulfonsyreklorid, og efteromrørt i 5,5 timer ved romtemperatur. Så ble 20 ml vann tilsatt og omrørt kraftig i 10 minutter. Fasene ble separert og den vandige fasen ekstrahert enda en gang med metylenklorid. De organiske fasene ble forenet, tørket over natriumsulfat og så dampet inn. Det ble kromatografert med etylacetat på kiselgel 60, 40-63 pm.
Utbytte: 72,9% av det teoretiske
Rf: 0,592 (di isopropyleter:etanol 3:2)
Eksempel 40
2-dipropylamino-8-[2-(p-klorbenzensulfonamido)etyl]-l,2,3,4-tetrahydronaftalln
1,1 g (4 mmol) 2-dipropylamino-8-(2-amino-etyl)-l,2,3,4-tetrahydronaftal in ble satt til 2 ml 50%-ig kaliumkarbonat-oppløsning i 15 ml metylenklorid. Under kraftig omrøring ble det så dryppet til en oppløsning av 930 mg (4,4 mmol) p-klorbenzensulfonsyreklorid i 15 ml metylenklorid. Det ble efteromrørt i 1 time ved romtemperatur. Det ble tilsatt 20 ml vann og omrørt kraftig. Fasene ble separert og den vandige fasen ekstrahert enda en gang med metylenklorid. De organiske fasene ble forenet, tørket over natriumsulfat og dampet inn. Det ble kromatografert med etylacetat på kiselgel 60, 40-63 pm.
Utbytte: 97,4% av det teoretiske
Rf: 0,650 (di isopropyleter:etanol 3:2)
Eksempel 41
2-dipropyl am ino-8-(2-etoksykarbonylami do-etyl)-1,2 , 3 , 4 - tetrahydronaftal in
1,1 g (4 mmol) 2-dipropylamino-8-(2-amino-etyl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalin og 1,1 g (8 mmol) kaliumkarbonat ble satt til 20 ml metylenklorid. Ved +25'C ble det så dryppet til 0,45 ml (4,4 mmol) klormaursyreetylester og så omrørt ytterligere i 1 time ved romtemperatur. Så ble 20 ml vann tilsatt og omrørt kraftig i 10 minutter. Fasene ble separert og den vandige fasen ekstrahert enda en gang med metylenklorid. De organiske fasene ble forenet, tørket over natriumsulfat og så dampet inn. Det ble så oppløst i 30 ml 3N saltsyre, ekstrahert 3 ganger med dietyleter, innstilt igjen på pH 12 og produktet ekstrahert med etylacetat, tørket over natriumsulfat og dampet inn.
Utbytte: 85,8% av det teoretiske
Rf: 0,598 (di isopropyleter:etanol 3:2)
Eksempel 42
2-dipropylamino-8-(2 -benzyloksykarbonylamido-etyl )-l, 2 ,3 ,4-tetrahydronaftal in
3,5 g (12,75 mmol) 2-dipropylamino-8-(2-amino-etyl)-l,2,3,4-tetrahydronaftal in og 3,5 g (25,5 mmol) kaliumkarbonat ble satt til 50 ml metylenklorid. Ved 25°C ble det så dryppet til 4,7 ml (14 mmol) klormaursyrebenzylester (50% oppløsning i toluen) og omrørt i ytterligere 2 timer ved romtemperatur. Derefter ble det tilsatt 50 ml vann og omrørt kraftig i 10 minutter. Fasene ble separert og den vandige fasen ekstrahert enda en gang med metylenklorid. De organiske fasene ble forenet, tørket over natriumsulfat og så dampet inn. Det ble kromatografert med etylacetat på kiselgel 60, 40-63 pm.'
Utbytte: 92,1% av det teoretiske
Rf: 0,567 (di isopropyleter:etanol 3:2)
Eksempel 43
2-dipropylamino-8-(2-ureido-etyl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalin
1,1 g (4 mmol) 2-dipropylamino-8-(2-aminoetyl )-l,2,3,4-tetrahydronaf tal in ble oppløst i 8 ml vann og 8 ml IK saltsyre og oppvarmet til +60°C. Ved denne temperaturen ble det dryppet til en oppløsning av 3,24 g (40 mmol) kaliumcyanat og 15 ml vann. Det ble efteromrørt i 1 time ved +60°C. Så ble det avkjølt og sugd av. Det ble omkrystallisert fra petroleter:diisopropyleter med aktivt kull.
Utbytte: 43,4% av det teoretiske
Smeltepunkt: 123-124°C
Eksempel 44
2-dlpropylamino-8-[2-(3-metylureldo)etyl]-1,2,3,4-tetrahydro-naf tal ln
1,3 g (4,7 mmol) 2-dipropylamlno-8-(2-amino-etyl )-l,2 ,3,4-tetrahydronaftal in hie satt til 20 ml toluen. Det hie katalysert med 3 dråper trietylamin og så tildryppet 0,31 ml (5,17 mmol) metyl isocyanat. Det hie omrørt over natten ved romtemperatur og så dampet inn. Derefter hie det kromatografert med di 1sopropyleter:etanol:tr 1etylamin på kiselgel 60, 40-63 jjm. Produktet ble rørt ut med petroleter og litt diisopropyleter og sugd av.
Utbytte: 21,2% av det teoretiske
Smeltepunkt: 70°C
Eksempel 45
2-dipropyl am ino-8-(2-for myl am ido-etyl)-l,2,3,4 - tetrahydro-naf tal in
1,02 ml (10,8 mmol) eddiksyreanhydrid og 0,86 ml (22,8 mmol) maursyre ble oppvarmet i 4 timer til +50-+60°C. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og det ble så dryppet til 1,4 g (5 mmol) 2-dlpropylamino-8-(2-amino-etyl)-l,2,3,4-tetrahydro-naftalin mens temperaturen ble derved holdt under +40°C.
Derefter ble blandingen efteromrørt i 2 timer ved romtemperatur. pH-verdien ble så innstilt på 12 med 5 molar natronlut og blandingen ble så ekstrahert med metylenklorid. Ekstrakten ble tørket over natriumsulfat og så dampet inn. Det ble kromatografert med diisopropyleterretanol 3:2 på kiselgel 60, 40-63 pm.
Utbytte: 56,3% av det teoretiske
Rf: 0,242
(Alle DCer ble gjennomført på DC-aluf ol ler, kiselgel 60, F254 5 x 7,5 cm, elueringshøyde 6 cm).
Eksempel 46
2-dipropyl am ino-8 - [2 - ( N-metylaminosulf onyl )etenyl] -1,2,3,4-tetrahydronaf tal in
Denne forbindelse ble fremstilt i analogi med eksempel 34. Som startmaterlale ble det anvendt N-metyl-metan-sulfonamid.
Utbytte: 49,6% av det teoretiske
Rf: 0,383 (di isopropyleter:etanol 3:2)
Eksempel 47
2-dipropylamino-8-[2-(N-metylaminosulfonyl)etyl]-l,2,3,4-tetrahydronaftal in
Denne forbindelse ble fremstilt i analogi med eksempel 34 ved reduksjon av forbindelsen fra eksempel 47 med litiumaluminiumhydrid.
Utbytte: 33% av det teoretiske
Rf: 0,492 (di isopropyleter:etanol 3:2)
Eksempel 48
2-dipropylamino-8-[2-(2-naftyl )sulfonami do-etyl]-1,2,3,4-tetrahydronaftal in
961 mg (3,5 mmol) 2-dipropylamino-8-(2-amino-etyl)-l,2,3,4-tetrahydronaftal in ble satt til 15 ml metylenklorid med 1,75 ml 50%-ig kaliumkarbonatoppløsnlng. Det ble dryppet til en oppløsning av 873 mg (3,85 mmol) naftalin-2-sulfonsyreklorid og 5 ml metylenklorid og det ble omrørt i 20 timer ved romtemperatur. Så ble det fortynnet med vann og metylenklorid. Den organiske fasen ble separert, tørket over natriumsulfat og dampet inn. Derefter ble det kromatografert med cykloheksan:etylacetat 1:1 på kiselgel 60, 40-63 pm.
Utbytte: 1,32 g = 81,2% av det teoretiske
Rf: 0,117 (cykloheksan:etylacetat 1:1)
Eksempel 49
2-di propylamino-8-[2-(3,4-dikl orfeny1)-sul fonami do-etyl] - 1,2 ,3 ,4-tetrahydronaftalin
500 mg (1,82 mmol) 2-dipropylamino-8-(2-amino-etyl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalin ble satt til 10 ml metylenklorid med 1 ml 50%-ig kaliumkarbonatoppløsnlng. Det ble dryppet til en oppløsning av 491 mg (2,0 mmol) 3,4-diklorbenzensulfonsyre-klorid og 5 ml metylenklorid og det ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Så ble det fortynnet med vann og metylenklorid. Den organiske fasen ble separert, tørket over natriumsulfat og dampet inn. Derefter ble det kromatografert med cykloheksan:etylacetat 1:1 på kiselgel 60, 40-63 pm.
Utbytte: 3,82 mg -= 43,4% av det teoretiske
Rf: 0,121 (cykloheksan:etylacetat 1:1)
Eksempel 50
2-dlpropylamino-8-[2-N-(4-sakkarinyl)n-butylamino-etyl]-1,2,3,4-tetrahydronaftal in hydroklorid
1,3 g (4,7 mmol) 2-dipropylamino-8-(2-amino-etyl )-l, 2 , 3 ,4-tetrahydronaftal in og 1,38 g (10 mmol) kaliumkarbonat ble satt til 10 ml dimetylf ormamid. Det ble dryppet til en oppløsning av 1,49 g (4,7 mmol) 4-N-sakkarinyl-n-butylbromid og 5 ml dimetylf ormamid og ble omrørt i 5 timer ved 80° C. Derefter ble blandingen helt på vann og ekstrahert med etylacetat. Så ble det kromatografert to ganger med etylacetat og en gang med cykloheksan:etylacetat:trietylamin 50:49:1 på kiselgel, 40-63 pm. Den seige oljen ble oppløst i eter, tilsatt eterisk saltsyre, dampet inn og tørket ved 50°C under høyvakuum.
Utbytte: 300 mg = 11,6% av det teoretiske
Rf: 0,612 (metanol:trietylamin 95:5)
FORSØKSEKSEMPLER
Eksempel 51
A.) Affinitet til S-HT^-reseptoren
I tabell 1 vises som eksempel den høye affiniteten for forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen til 5-hydroksytryptamin-reseptorer av subtype 1. Ved de angitte verdiene dreier det seg om data, som ble oppnådd fra reseptorbindingsstudier med Kalbs-Hippocampus-membranpreparater. Som radioaktivt markert ligand ble det for dette anvendt <3>H-serotonin.
Sammenllgnlng
1 denne testmodellen viser de forbindelser som er
beskrevet i EP-A1-41 488 med R<1> - 0CH3, R<2> - R3 - nC3H7 og R<1> = OH, R2 = R3 - nC3H7, Kl-verdler på 3 henholdsvis 2 nmol/1.
B.) Undersøkelser av serotonin-agonistisk/-antagonistisk virkning.
Her undersøkes virkningen på den serotonin-forårsakede kontraksjonen av Arteria basilaris hos hunder [sammenl. Peroutka et al., "Brain Research", 259, 327 (1983)]

Claims (1)

  1. Analogi fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 8-substituerte 2-aminotetraliner med den generelle formel:
    der
    R<1> betyr halogen, cyano eller - en gruppe med formelen -NR4R5 , -COR6, -(CH2)a-X, -0-(CH2)a-X eller -CH=CH-X
    der
    R<4> og R<5> er like eller forskjellige og betyr hydrogen eller
    en gruppe med formelen -COR<7>,
    der
    R<7> betyr hydrogen, laverealkyl eller laverealkylamlno,
    R<6> betyr hydrogen, hydroksy, amino eller laverealkoksy, a betyr et helt tall 1 til 6, og
    X betyr en gruppe med formelen -NR12R<13>, - COR<14>, S02<R15> eller -OR16,
    der
    R12 og R<13> er like eller forskjellige og betyr hydrogen eller
    en gruppe -COR14, -S02R<15> eller -(CH2 )4-NR12'R13',
    R<14> betyr hydrogen eller
    laverealkyl, dilaverealkyl, laverealkoksy eller
    laverealkylamlno,
    R<15> betyr laverealkyl, fenyl, halogenfenyl, naftyl,
    amino, laverealkylamlno eller dilaverealkylamino, R1<6> betyr hydrogen,
    R12' og R<13>' sammen med nitrogenatomet danner en
    gruppe med formelen:
    R<2> og R<3> betyr laverealkyl
    og salter derav,
    karakterisert ved at man: a) når det gjelder fremstilling av 8-halogen-aminotetraliner med den generelle formel:
    der
    Y betyr halogen eller cyano,
    R<2> og R<3> betyr laverealkyl,
    enten [A] omsetter 8-aminotetraliner med den generelle formel:
    der
    R<2> og R<3> har den ovenfor angitte betydning, med nitritter i inerte oppløsningsmidler i nærvær av syrer, og derefter omsetter de oppnådde diazonium-salter med kobbersalter med den generelle formel:
    der
    Y har den ovenfor angitte betydning,
    eventuelt i nærvær av hjelpestoffer, og, når det gjelder fremstilling av saltene, omsetter med de tilsvarende syrer, eller at man [B] først omsetter tetraloner med den generelle formel:
    der
    R<18> betyr klor eller brom,
    med aminer med den generelle formel:
    der
    R<2> og R<3> har den ovenfor angitte betydning,
    i inerte oppløsningsmidler, eventuelt i nærvær av hjelpestoffer, og derefter reduserer mellomforbindelsene i inerte oppløsningsmidler, og så eventuelt bytter ut halogen mot cyano, og så eventuelt omsetter med de tilsvarende syrer for fremstilling av saltene, eller at man b) når det gjelder fremstilling av diaminoforbindelsene med den generelle formel:
    der
    Z betyr en gruppe med formelen -NR<4>R<5>,
    der
    R<4> og R<5> er like eller forskjellige og betyr hydrogen eller
    en gruppe med formelen -COR<7>',
    der
    R<7>' betyr hydrogen eller laverealkyl,
    R<2> betyr hydrogen eller laverealkyl, og R<3> betyr laverealkyl, hvorved dog Ri ikke betyr NH2 » når R<2> og R<3> betyr propyl, og salter derav,
    8-aminotetraliner med den generelle formel:
    der
    R<2> og R<3> har den ovenfor angitte betydning,
    omsettes med et acyleringsmiddel med den generelle formel:
    der
    R1<9> betyr en gruppe med formelen -COR<7>, og V betyr halogen eller resten -OR<20>,
    der
    R 20 har den samme betydning som R<*9> og er lik eller forskjellig fra denne,
    i inerte oppløsningsmidler og eventuelt i nærvær av haser, og eventuelt omsetter de oppnådde produkter med de tilsvarende syrer for fremstilling av salter, eller at man c) for fremstilling av 8-ureido-aminotetraliner med den generelle formel:
    der
    R<2>Qg R<3> tøar cjen angitte betydning, og R<9> betyr hydrogen eller laverealkyl, og salter derav,
    omsetter 8-aminotetraliner med den generelle formel:
    der
    R<2> og R<3> har den ovenfor angitte betydning,
    i inerte oppløsningsmidler i nærvær av baser, med isocyanater med den generelle formel:
    der
    R<9> har den ovenfor angitte betydning, og eventuelt omsetter de oppnådde forbindelser med syrer for å oppnå de tilsvarende salter, eller at man d) for fremstilling av 8-acyl-aminotetraliner med den generelle formel:
    der
    R<2> og R<3> har den ovenfor angitte betydning, og R<6>' betyr hydroksy, amino eller laverealkyl, og salter derav,
    hydrolyserer 8-cyanotetraliner med den generelle formel:
    der
    R<2> og R<3> har den ovenfor angitte betydning, og forestrer de oppnådde karboksylsyrer for fremstilling av karboksylsyreestrene og omsetter de oppnådde forbindelser med de tilsvarende syrer for fremstilling av saltene, eller at man e) når det gjelder fremstilling av 8-formyl-aminotetraliner med den generelle formel:
    der
    R<2> og R<3> har den ovenfor angitte betydning, og deres salter
    omsetter 8-halogen-substituerte 2-aminotetraliner med den generelle formel:
    der
    R<2>Dg R<3> jjar £en ovenfor angitte betydning, og Hal betyr fluor, klor, brom eller jod og fortrinnsvis klor eller brom,
    i inerte oppløsningsmidler, eventuelt i nærvær av hjelpestoffer, med magnesium og formamider med den generelle formel:
    der
    R<2>1 og R<22> er like eller forskjellige og
    - betyr metyl, etyl, propyl, fenyl eller pyridyl, eller R<21> og R<22> sammen med nitrogenatomet danner en piperidin-ring, og for fremstilling av saltene,
    omsetter de oppnådde forbindelser med de tilsvarende syrer, eller at man f) når det gjelder fremstilling av 8-metylen-aminotetraliner med den generelle formel:
    der
    R<2> og R<3> har den ovenfor angitte betydning, og X betyr en gruppe -NR12R1<3>, -COR1<4>, -S02R<15> eller -OR<16 >
    der
    R<1>2, R13, R14, R15 og R<16> har den ovenfor angitte betydning,
    reduserer tetraliner med den generelle formel:
    der
    R<2> og R<3> har den ovenfor angitte betydning, og R<23> betyr en gruppe med formelen -COR<24> eller -CN,
    der
    R<24> betyr hydrogen, hydroksy, alkoksy eller amino,
    i inerte oppløsningsmidler, og
    derefter eventuelt overfører funksjonelle grupper til andre funksjonelle grupper ved reduksjon, hydrolyse, oksydasjon eller omsetning med elektrofile reagenser, og, for fremstilling av saltene, eventuelt omsetter med de tilsvarende syrer, eller at man g) når det gjelder fremstilling av 8-alkylen-aminotetraliner med den generelle formel:
    der
    R<2> og R<3> har den ovenfor angitte betydning, og W betyr en gruppe med formelen -(CH2)a, -X eller -CH=CH-X,
    der
    X har den ovenfor angitte betydning og
    a' betyr et tall 2 til 6
    og salter derav,
    omsetter 8-formyl-aminotetraliner med den generelle f ormel:
    der
    R 2 og R<3> har den ovenfor angitte betydning,
    i inerte oppløsningsmidler i nærvær av baser med en forbindelse med den generelle formel:
    der X' har den for X angitte betydning eller betyr nitro, a' har den ovenfor angitte betydning og
    eventuelt overfører funksjonelle grupper ved reduksjon, og
    omsetter med tilsvarende syrer for fremstilling av saltene, eller at man h) når det gjelder fremstilling av 8-etylen-aminotetraliner med den generelle formel:
    der
    R<2>, R<3> og X har den ovenfor angitte betydning, og salter derav,
    omsetter 8-formyl-aminotetraliner med den generelle f ormel:
    der
    R<2> og R<3> har den ovenfor angitte betydning,
    i inerte oppløsningsmidler, eventuelt i nærvær av kondensasjonsmidler, med CH-sure forbindelser med den generelle formel:
    der X' har den for X angitte betydning, eller betyr nitro, og
    eventuelt overfører funksjonelle grupper ved reduksjon, og eventuelt omsetter med de tilsvarende syrer for fremstilling av de tilsvarende salter, eller at man i) når det gjelder fremstilling av 8-alkoksy-aminotetraliner
    med den generelle formel:
    der
    R<2>, R<3> og X har den ovenfor angitte betydning, og salter derav,
    omsetter 8-hydroksy-aminotetraliner med formelen:
    der
    R<2> og R<3> har den ovenfor angitte betydning, med forbindelser med formelen:
    der
    X og a har den ovenfor angitte betydning og Hal betyr halogen,
    i inerte oppløsningsmidler og eventuelt i nærvær av baser, og eventuelt, fremstiller de tilsvarende salter ved omsetning med de tilsvarende syrer.
NO875005A 1986-12-22 1987-12-01 Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye 8-substituerte 2-aminotetraliner. NO167282C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3643899 1986-12-22
DE19873719924 DE3719924A1 (de) 1986-12-22 1987-06-15 8-substituierte 2-aminotetraline

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO875005D0 NO875005D0 (no) 1987-12-01
NO875005L NO875005L (no) 1988-06-23
NO167282B true NO167282B (no) 1991-07-15
NO167282C NO167282C (no) 1991-10-23

Family

ID=25850693

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO875005A NO167282C (no) 1986-12-22 1987-12-01 Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye 8-substituerte 2-aminotetraliner.

Country Status (14)

Country Link
US (3) US4873262A (no)
EP (1) EP0272534A3 (no)
JP (1) JP2596956B2 (no)
KR (1) KR880007432A (no)
CN (1) CN87101285A (no)
AU (1) AU613884B2 (no)
DE (1) DE3719924A1 (no)
DK (1) DK675787A (no)
FI (1) FI875598A (no)
HU (1) HUT46653A (no)
IL (1) IL84875A0 (no)
NO (1) NO167282C (no)
NZ (1) NZ222977A (no)
PT (1) PT86425B (no)

Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5177112A (en) * 1983-01-03 1993-01-05 Whitby Research, Inc. Substituted 2-aminotetralins
DE3718317A1 (de) * 1986-12-10 1988-06-16 Bayer Ag Substituierte basische 2-aminotetraline
DE3852589T2 (de) * 1987-08-12 1995-08-10 Sanofi Sa Verfahren zur O-Alkylierung von N-(Hydroxy)aralkylphenylethanolamin.
DE3809155A1 (de) * 1988-03-18 1989-09-28 Bayer Ag 1,3,4,5-tetrahydrobenz-(c,d)-indole
CA1331191C (en) 1988-03-25 1994-08-02 Bengt Ronny Andersson Therapeutically useful tetralin derivatives
US5214156A (en) * 1988-03-25 1993-05-25 The Upjohn Company Therapeutically useful tetralin derivatives
GB8810748D0 (en) * 1988-05-06 1988-06-08 Beecham Wuelfing Gmbh & Co Kg Novel treatment
US5162375A (en) * 1988-05-06 1992-11-10 Beecham Group P.L.C. Treatment of neuronal degeneration with 5HT1A agonists
US5225596A (en) * 1989-01-09 1993-07-06 The Upjohn Company Halo substituted aminotetralins
AU4844290A (en) * 1989-01-09 1990-08-01 Upjohn Company, The Halo substituted aminotetralins
IL114715A (en) * 1989-02-27 1997-01-10 Lilly Co Eli Intermediate compounds for ring-substituted 2-amino-1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalenes and 3-aminochromanes
CA1335106C (en) * 1989-02-27 1995-04-04 John Mehnert Schaus Ring-substituted 2-amino-1,2,3,4-tetra-hydronaphthalenes
GB8907865D0 (en) * 1989-04-07 1989-05-24 Wyeth John & Brother Ltd Tetrahydroquinoline derivatives
SE8901889D0 (sv) 1989-05-26 1989-05-26 Astra Ab Novel 8-substituted-2-aminotetralines
ATE172712T1 (de) * 1989-05-31 1998-11-15 Upjohn Co Zns-wirksame 8-heterocyclyl-2-aminotetralin derivate
US5545755A (en) * 1989-05-31 1996-08-13 The Upjohn Company Therapeutically useful 2-aminotetralin derivatives
DE3919624A1 (de) * 1989-06-15 1990-12-20 Boehringer Ingelheim Kg Neue 2,5-diaminotetraline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
WO1991000856A2 (en) * 1989-07-13 1991-01-24 The Upjohn Company (1,2n) and (3,2n)-carbocyclic-2-amino tetralin derivatives
US5486611A (en) * 1989-07-13 1996-01-23 The Upjohn Company Carboxamido-(1,2N)-carbocyclic-2-aminotetralin derivatives
DE3924365A1 (de) * 1989-07-22 1991-01-24 Boehringer Ingelheim Kg 2-amino-7-carbamoyl-1,2,3,4- tetrahydronaphthaline, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
US5420151A (en) * 1989-12-22 1995-05-30 Aktiebolaget Astra Chroman derivatives
US5616610A (en) * 1989-12-22 1997-04-01 Astra Aktiebolag (R)-5-carbamoyl-8-fluoro-3-N,N-disubstituted-amino-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrans
EP0507863A4 (en) * 1989-12-28 1993-07-07 Virginia Commonwealth University Sigma receptor ligands and the use thereof
HUT57185A (en) * 1990-03-21 1991-11-28 Merrell Dow Pharma Process for producing 8-sulfamil-methylen-2-amino-tetraline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US5194439A (en) * 1990-04-06 1993-03-16 John Wyeth & Brother Limited N-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxinyl)-N-substituted aminopyrido-fused cycloalkanes
US5258379A (en) * 1990-05-04 1993-11-02 Eli Lilly And Company Method of inhibiting gastric acid secretion with n-arylpiperazines
US5096908A (en) * 1990-05-04 1992-03-17 Eli Lilly And Company Method of inhibiting gastric acid secretion
US5340838A (en) * 1990-05-04 1994-08-23 Eli Lilly And Company Method of inhibiting gastric acid secretion with 2-phenylcyclopropylamines
ES2100211T3 (es) * 1990-08-15 1997-06-16 Lilly Co Eli 2-amino-1,2,3,4-tetrahidronaftalenos, 3-aminocromanos y 3-aminotiocromanos sustituidos en el anillo.
US5252586A (en) * 1990-09-28 1993-10-12 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Ether derivatives of alkyl piperidines and pyrrolidines as antipsychotic agents
ES2102456T3 (es) * 1991-02-08 1997-08-01 Lilly Co Eli 3-amino-1,2,3,4-tetrahidronaftalenos sustituidos en el anillo.
AU1928792A (en) * 1991-05-20 1992-12-30 Upjohn Company, The Carboxamido-(1,2n)-carbocyclic-2-aminotetralin derivatives
AU2153592A (en) * 1991-05-20 1993-01-08 Upjohn Company, The Carboxamido-(3,2n)-carbocyclic-2-aminotetralin derivatives
CA2111957A1 (en) * 1991-06-27 1993-01-07 Richard A. Glennon Sigma receptor ligands and the use thereof
US5288749A (en) * 1991-12-20 1994-02-22 Abbott Laboratories Tertiary and secondary amines as alpha-2 antagonists and serotonin uptake inhibitors
FR2686339B1 (fr) * 1992-01-22 1994-03-11 Adir Cie Nouveaux amides et sulfonamides naphtaleniques, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US5194658A (en) * 1992-03-02 1993-03-16 The Dow Chemical Company Process for making 2-amino-3-methyl-1-naphthalenecarbonitrile
ZA944513B (en) * 1993-06-23 1996-01-16 Cambridge Neuroscience Inc Sigma receptor ligands
GB9315566D0 (en) * 1993-07-28 1993-09-08 Smithkline Beecham Plc Medicaments
FR2711140B1 (fr) * 1993-10-12 1996-01-05 Sanofi Sa 1-Naphtylpyrazole-3-carboxamides substitués actifs sur la neurotensine, leur préparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
GB9420529D0 (en) * 1994-10-12 1994-11-30 Pfizer Ltd Indoles
US6025355A (en) * 1997-05-19 2000-02-15 Cambridge Neuroscience, Inc. Pharmaceutically active compounds and methods of use
CN1159292C (zh) * 1996-05-31 2004-07-28 法玛西雅厄普约翰美国公司 用作选择性多巴胺d3配体的芳基取代的环胺类化合物
US6242198B1 (en) 1996-07-25 2001-06-05 Cambridge Neuroscience, Inc. Methods of treatment of eye trauma and disorders
US6756389B2 (en) * 1996-08-09 2004-06-29 Cambridge Neuroscience, Inc. Pharmaceutically active compounds and methods of use
US6355674B1 (en) 1997-04-30 2002-03-12 Eli Lilly And Company Aminotetralins as 5-HT1D α Agonists
CA2288897A1 (en) * 1997-04-30 1998-11-05 Clint Duane Walker Aminotetralins as 5-ht1d.alpha. agonists
US20050032873A1 (en) * 2003-07-30 2005-02-10 Wyeth 3-Amino chroman and 2-amino tetralin derivatives
US20100006191A1 (en) * 2008-07-09 2010-01-14 Brush Wellman, Inc. HIGH STRENGTH Be/Cu ALLOYS WITH IMPROVED ELECTRICAL CONDUCTIVITY
DE102010020553A1 (de) 2010-05-14 2011-11-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 8-Alkoxy-2-aminotetralin-Derivate und ihre Verwendung
CN104703964B (zh) 2012-07-20 2017-04-12 拜耳制药股份公司 取代氨基茚满‑和氨基萘满甲酸及其用途
ME02603B (me) 2012-07-20 2017-06-20 Bayer Pharma AG Nove 5 - aminotetrahidrohinolin-2-karbonske kiseline i njihova upotreba
EP3674289B9 (en) * 2017-08-25 2023-12-13 Guangzhou Henovcom Bioscience Co., Ltd Long-acting rasagiline prodrug, preparation method and use thereof

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2407198A1 (fr) * 1977-10-27 1979-05-25 Torii & Co Ltd Esters amino- ou guanidino-1, 2, 3, 4-tetrahydro-1-naphtoiques
DE2803582A1 (de) * 1978-01-27 1979-08-02 Sandoz Ag Neue tetralinderivate, ihre herstellung und verwendung
SE8004002L (sv) * 1980-05-29 1981-11-30 Arvidsson Folke Lars Erik Terapeutiskt anvendbara tetralinderivat
DE3271003D1 (en) * 1981-09-15 1986-06-12 Ici Plc Amino-substituted tetralins and related homocyclic compounds
EP0118564B1 (en) * 1982-09-07 1987-04-22 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. 4-amino-tetrahydro-2-naphthoic acid derivatives
US4510157A (en) * 1982-12-27 1985-04-09 Ayerst, Mckenna & Harrison, Inc. 6,7,8,9-Tetrahydro-1H-benz(g)indol-8-amine derivatives
EP0254989B1 (en) * 1986-07-28 1990-09-26 Whitby Research Incorporated Substituted 2-aminotetralins
DE3718317A1 (de) * 1986-12-10 1988-06-16 Bayer Ag Substituierte basische 2-aminotetraline

Also Published As

Publication number Publication date
FI875598A (fi) 1988-06-23
HUT46653A (en) 1988-11-28
PT86425B (pt) 1990-11-20
DE3719924A1 (de) 1988-06-30
FI875598A0 (fi) 1987-12-18
CN87101285A (zh) 1988-08-17
US5047422A (en) 1991-09-10
NO875005D0 (no) 1987-12-01
EP0272534A3 (de) 1989-07-26
US4873262A (en) 1989-10-10
JPS63190857A (ja) 1988-08-08
PT86425A (en) 1988-01-01
EP0272534A2 (de) 1988-06-29
NZ222977A (en) 1990-07-26
DK675787D0 (da) 1987-12-21
AU8302987A (en) 1988-06-30
DK675787A (da) 1988-06-23
US4968679A (en) 1990-11-06
IL84875A0 (en) 1988-06-30
NO875005L (no) 1988-06-23
JP2596956B2 (ja) 1997-04-02
AU613884B2 (en) 1991-08-15
KR880007432A (ko) 1988-08-27
NO167282C (no) 1991-10-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO167282B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye 8-substituerte 2-aminotetraliner.
CA1152516A (en) Imidazole-5-acetic acid derivatives, their production and use
JP2564462B2 (ja) 新規アリールアルキル（チオ）アミド化合物
US5225585A (en) Production of fluoxetine and new intermediates
NO166639B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive substituerte, basiske 2-aminotetraliner.
FI69066C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 1-aryloxi-2-hydroxi-3-alkylenaminopropaner samt deras fysiologiskt laempliga syraadditionssalter
NO177144B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapautisk virksomme, substituerte aminometyltetraliner samt deres heterocykliske analoger
SI9210305A (en) Indole derivatives, processes for their preparation and medicaments containing them
UA119269C2 (uk) Спосіб одержання проміжних сполук в способі одержання заміщених 5-фтор-1н-піразолопіридинів
EP2970223B1 (en) Novel 5-hydroxytryptamine receptor 7 activity modulators and their method of use
JP2007528898A (ja) オピオイド受容体拮抗物質
JPS60255760A (ja) 新規置換ビス‐（４‐アミノフエニル）‐スルホン
NZ314498A (en) Preparation of enantiomerically pure cycloalkano-indol- and azaindol- and pyrimido[1,2a]indol-carbocyclic acids and activated derivatives
KR910002564B1 (ko) 헥사하이드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린 유도체의 제조방법
NO142218B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme aminderivater
CZ294957B6 (cs) Způsob přípravy substituované imidazopyridinové sloučeniny
DK160093B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(2-(1,4-benzodioxanyl))-2-imidazolderivater
KR100377782B1 (ko) 발기부전 치료에 효과를 갖는 피라졸로피리미디논화합물의 제조방법
HU202506B (en) Process for producing benzoxazolone derivatives
NO173010B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktivt sulfonanilid
EP2181997A1 (en) A process for the preparation of tadalafil
NO155135B (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 3-amino-1-benzoxepin-derivater.
EP0294615B1 (en) Cyclobutene-3,4-dione-intermediates and their use in the preparation of histamine h2-antagonists
NZ209479A (en) Phenethylamine derivatives and pharmaceutical compositions
NO165999B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive n-(2-aminoetyl)benzamid-derivater.