NO174098B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av aryloksy- og heteroaryloksyalkenylenderivater av aminer - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av aryloksy- og heteroaryloksyalkenylenderivater av aminer Download PDF

Info

Publication number
NO174098B
NO174098B NO90902368A NO902368A NO174098B NO 174098 B NO174098 B NO 174098B NO 90902368 A NO90902368 A NO 90902368A NO 902368 A NO902368 A NO 902368A NO 174098 B NO174098 B NO 174098B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
compound
phenyl
ethylene
melting point
Prior art date
Application number
NO90902368A
Other languages
English (en)
Other versions
NO902368L (no
NO174098C (no
NO902368D0 (no
Inventor
Piero Melloni
Philippe Dostert
Arturo Della Torre
Alberto Bonsignori
Original Assignee
Erba Carlo Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB888823405A external-priority patent/GB8823405D0/en
Application filed by Erba Carlo Spa filed Critical Erba Carlo Spa
Publication of NO902368L publication Critical patent/NO902368L/no
Publication of NO902368D0 publication Critical patent/NO902368D0/no
Publication of NO174098B publication Critical patent/NO174098B/no
Publication of NO174098C publication Critical patent/NO174098C/no

Links

Landscapes

  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av aryloksy- og heteroaryloksyalkenylenderivater av aminer samt farmasøytisk akseptable salter derav.
Forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen har den generelle formel (I):
der
hver av E3 og R4, som kan være like eller forskjellige, uavhengig er:
a) hydrogen, hydroksy eller cyano; b) Ci_6-alkoksy;
c) en -COR^-gruppe der R12 er C^.^-alkyl; eller
d) R3 og R4 sammen betyr en Ci_4-alkylendioksygruppe;
hver av R^ og R2 uavhengig er
hydrogen, C3_fc-alkynyl eller C^.^-alkyl.
Oppfinnelsen angår også forbindelser med formel (II):
der R3 og R4 er som angitt ovenfor, som er nye og brukbare mellomprodukter for det nedenfor beskrevne fremgangsmåte-alternativ a).
Oppfinnelsen angår også innenfor sin ramme alle mulige isomerer, stereoisomerer og spesielt Z- og E- (cis- og trans) isomerer og deres blandinger samt metabolittene og de metabolske forløpere eller bioforløpere av forbindelsene med formel (I). I formel (I) indikerer symbolet A/vw at substi-tuentene rundt karbon-karbon-dobbeltbindingen befinner seg i Z- eller E-konfigurasjon eller begge deler, det vil si at det er til stede en blanding av Z- og E-isomerer.
De farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene med formel (I) omfatter de som er dannet med en uorganisk syre, for eksempel saltsyre eller svovelsyre, eller med en organisk syre som sitron-, vin-, eple-, malein-, mandel-, fumar- eller metansulfonsyre.
Som nevnt ovenfor omfatter oppfinnelsen også innen sin ramme farmasøytisk akseptable bioforløpere (ellers kjent som pro-drugs) av forbindelsene med formel (I), det vil si forbindelser som har en annen formel enn formel (I), men som ikke desto mindre ved administrering til et menneske omdannes direkte eller indirekte in vivo til en forbindelse med formel
(I).
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen og saltene derav kan oppnås ved en fremgangsmåte som omfatter:
a) å omsette en forbindelse med formel (II):
der R3 og R4 er som angitt ovenfor, med et amin med formel
(III):
der
Ri er som angitt ovenfor, i nærvær av et reduksjonsmiddel for å oppnå en forbindelse med formel (I) der R^ er som angitt ovenfor og R2 er hydrogen; eller
b) å redusere en forbindelse med formel (IV):
der
Ri og R2 er som angitt ovenfor; eller
c) å omsette en forbindelse med formel (V):
der
Z er en avspaltbar gruppe, med et amin med formel (VI):
der
Ri og R2 er som angitt ovenfor; og, hvis ønskelig å omdanne en forbindelse med formel (I) til en annen forbindelse med formel (I); og/eller, hvis ønskelig,
å omdanne en forbindelse med formel (I) til et farmasøytisk akseptabelt salt derav; og/eller, hvis ønskelig,
å omdanne et salt til en fri forbindelse; og/eller, hvis ønskelig,
å separere en blanding av isomerer til de enkelte isomerer.
Omsetningen av en forbindelse med formel (II) med et amin med formel (III) er en reduktiv aminering som kan gjennomføres ved behandling med et egnet reduksjonsmiddel, for eksempel et alkalisk borhydrid som NaBE4 eller NaB^CN. Reaksjonen kan gjennomføres i et egnet organisk oppløsningsmiddel, for eksempel en alifatisk alkohol, fortrinnsvis en laverealkanol som metanol eller etanol, ved en temperatur innen området ca. 0 til 20° C, i nærvær av et overskudd av et amin med formel (II), slik det for eksempel beskrives I "J. Med. Chem.", 1980, 23, 750.
Reduksjonen av en forbindelse med formel (IV) kan generelt gjennomføres ved de metoder som vanligvis benyttes for reduksjoner av amider, for eksempel ved behandling med L1A1H4, ÅIE3 eller BH3 i et Inert, vannfritt oppløsnings-middel, fortrinnsvis en alifatisk eter, for eksempel dietyleter eller tetrahydrofuran, eller en blanding av disse oppløsningsmidler ved temperaturer som varierer fra ca. 0 til 20°C, som for eksempel beskrevet i "J. Med. Chem.", 1981, 24, 982 eller ved behandling med et alkalisk borhydrid, for eksempel NaBH4, i nærvær av alkalimetaller som for eksempel beskrevet i "Tetr. Lett.", 1969, 4555.
Når Z i en forbindelse med formel (V) er en avspaltbar gruppe, er den for eksempel klor eller en mesyloksy-, tosyloksy- eller trifluoracetatgruppe.
Omsetningen av en forbindelse med formel (V) med et amin med formel (VI) er en vanlig nukleofil substitusjon som er godt dekket i litteraturen. Reaksjonen gjennomføres fortrinnsvis I et egnet organisk oppløsningsmiddel som dimetylformamid, dimetylsulfoksyd eller C1_4~alkanol, fortrinnsvis metanol eller etanol, dioksan, tetrahydrofuran eller en blanding derav, ved en temperatur fortrinnsvis mellom 20 og 100°C.
En forbindelse med formel (I) kan som angitt ovenfor omdannes til en annen forbindelse med formel (I) på kjent måte. For eksempel kan en fri hydroksygruppe foretres ved omsetning med et egnet alkylhalogenid i nærvær av en base som NaOH, KOH, Na£C03, K2CO3, NaE, NaNH2, natriummetoksyd eller natrium-etoksyd i et oppløsningsmiddel hensiktsmessig valgt blant gruppen som omfatter metanol, etanol, dioksan, aceton, dimetylformamid, heksametylfosfortriamid, tetrahydrofuran, vann og deres blandinger, ved en temperatur som fortrinnsvis ligger innen området 0 til 150°C.
Alkyleringen av en fri aminogruppe kan gjennomføres i henhold til kjent metoder. For eksempel kan en forbindelse med formel (I) der en av R^ og R2 som angitt ovenfor er hydrogen, alkyleres for å oppnå det tilsvarende alkyl-, alkenyl-, alkynyl- eller aralkylderivat. Alkyleringsreaksjonen kan for eksempel gjennomføres ved behandling med det egnede alkyl-, alkenyl-, alkynyl- eller aralkylhalogenid eller med en reaktiv ester, for eksempel tosylat eller mesylat, av den egnede alkohol. Alkyleringen kan gjennomføres enten i fravær av oppløsningsmidler eller i et oppløsningsmiddel, for eksempel en alifatisk alkohol som etyl- eller metylalkohol, en glykol som etylenisk eller propylenisk glykol, benzen eller dimetylformamid, eller en blanding av disse oppløs-ningsmidler i nærvær av en syreakseptor som trietylamin, et alkalikarbonat eller —bikarbonat eller et overskudd av aminet, ved en temperatur innen området romtemperatur til oppløsningsmidlets tilbakeløpstemperatur i henhold til de prosedyrer som for eksempel er beskrevet i "J. Org. Chem.", 1938, 2, 139; "Org. Synt. Coll.", vol. II, 1943, 183; "J. Amer. Chem. Soc", 1932, 54, 4457.
Monoalkyleringen kan alternativt gjennomføres ved de metoder som for eksempel er beskrevet i "J. Org. Chem.", 1975, 40, 3453; "J. Chem. Soc.", 1969, 2223; "J. Med. Chem.", 1974, 17, 654.
Videre er den eventuelle saltdannelse av en forbindelse med formel (I) velkjent på samme måte som omdanningen av et salt til den frie forbindelse og separeringen av en blanding av isomerer til de enkelte isomerer, kan gjennomføres ved konvensjonelle metoder.
Separeringen av en blanding av geometriske isomerer kan for eksempel gjennomføres ved fraksjonert krystallisering eller ved separering ved kolonnekromatografi.
Separeringen av isomerene, for eksempel Z- og E-isomerene, til de enkelte isomerer, kan gjennomføres på sluttproduktene med formel (I), eller på mellomproduktene derav.
I de prosesser som er beskrevet her kan hvis nødvendig, reaktive funksjonelle grupper beskyttes med egnede beskyt-telsesmidler som kan fjernes efter reaksjonen ved I og for seg kjente metoder som finnes i litteraturen.
Forbindelsene med formel (II) kan oppnås ved å redusere en forbindelse med formel (VII):
der
R 3 og R4 er som angitt ovenfor og W for eksempel er halogen, spesielt klor, eller laverealkoksy, ved hjelp av et egnet selektivt reduksjonsmiddel.
Spesielt kan når W er klor, tritert-butoksy-litiumaluminiumhydrid benyttes, analogt kan når W er laverealkoksy, dlisobutylaluminiumhydrid benyttes, som beskrevet for eksempel i "Eur. J. Med. Chem.", 1984, 19, 235 eller i "J. Org. Chem.", 1976, 41, 3512.
Reaksjonen kan gjennomføres I organiske oppløsningsmidler, for eksempel tetrahydrofuran, diglym eller toluen, ved temperaturer i området ca. -60 til +20°C. Alternativt kan forbindelsene med formel (II) oppnås ved omsetning av en forbindelse med formel (VIII): med et hydroksyderivat med formel
Reaksjonen kan gjennomføres i en egnet C^^-alkanol som metanol eller etanol, i nærvær av et basisk middel som pyridin, for eksempel som beskrevet i J. Chem. Soc", Perkin I, 1981, 1103 eller i aprotiske dipolare oppløsningsmidler som DMF eller DMSO.
Forbindelsene med formel (IV) kan oppnås for eksempel ved omsetning av en forbindelse med formel (VII) der W er halogen, for eksempel klor, med en vandig oppløsning av et amin med formel HNR]R2, der R^ og R2 er som angitt ovenfor, ved romtemperatur.
Den samme reaksjon kan gjennomføres ved å benytte en forbindelse med formel (VII) der W er laverealkoksy, for eksempel C1_4~alkoksy og fortrinnsvis metoksy eller etoksy, og en DMF-, DMA- eller dioksanoppløsning av aminet HNR1R2, ved en temperatur innen området ca. 80 til 100<*>C. ;Forbindelsene med formel (V) kan oppnås ved å redusere en forbindelse enten med formel (II) eller med formel (VII) til den tilsvarende alkohol og derefter å omdanne den alkoholiske gruppe i en Z-avspaltbar gruppe som angitt ovenfor. Reduksjonen av en forbindelse med formel (II) oppnås fortrinnsvis ved hjelp av et alkaliborhydrid, for eksempel NaBH4, I en laverealkanol. Tilsvarende reduksjon av en forbindelse med formel (VII) gjennomføres fortrinnsvis med LiAlH4 i dietyleter eller tetrahydrofuran ved temperaturer innen området -10 til 50<*>C. Den efterfølgende omdanning av den alkoholiske gruppe til en Z-avspaltbar gruppe kan oppnås ved omsetning for eksempel av mesyl- eller tosylklorid eller av et derivat av trifluoreddiksyre, for eksempel trifluoreddiksyreanhydrid, eller det alkaliske salt av alkoholen, i et aprotisk dipolart oppløsningsmiddel som DMF eller DMSO, for derved å oppnå en forbindelse med formel (I) hvori Z er mesyloksy eller tosyloksy eller henholdsvis trifluoracetat. Ved omsetning av alkoholen med trifenylfosfin og CCI4 som beskrevet i "J. Org. Chem.", 1972, 37, 1466 kan det analogt oppnås en forbindelse med formel (V) der Z er klor.
Forbindelsene med formel (VII)- der W er laverealkoksy, for eksempel C1_4~alkoksy, kan oppnås ved å gå ut fra en forbindelse med formel (IX): der R3 og R4 er som angitt ovenfor, ved omsetning med en Wittig-reagens, for eksempel et fosforylid med formel (X)
der Q er C1_4~alkyl eller aryl, for eksempel fenyl, og V er laverealkoksy, for eksempel i henhold til den metode som er beskrevet i FR-PS 2 480 283.
En forbindelse med formel (VII) der W er halogen, for eksempel klor, kan oppnås for eksempel ved
1) hydrolysering av den tilsvarende karboksyliske ester med formel (VII) til den frie karboksyl syre, for eksempel ved basisk hydrolyse i et alkoholisk eller vandig-alkoholisk medium og derefter
2) oppvarming av natriumsaltet av karboksylsyren og diklor-metyl-metyleter ved temperaturer fra ca. 50°C til 100°C, som beskrevet for eksempel i "Ber.", 1969, 92, 83.
VAPMATrnT.nRT
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan benyttes som medikamenter, spesielt medikamenter som er aktive på sentralnervesystemet, spesielt som antidepressorer, antiobesitets-, antirøke- og anti-alkoholmisbruksmidler.
Den antidepressive virkning ble bedømt for eksempel på mus på basis av forhindring av reserpin-Indusert blefarospasmer og hypotermi.
Reserpin ble administrert endoperitonealt i doser på 2,4 mg/kg, og de prøvede forbindelser ble oralt administrert 30 minutter før administrering av reserpin. Notering av blefarospasmene [bedømt i henhold til de teknikker som er beskrevet av B. Rubin et al. i "J. Pharmacol.", 1957, 120, 125] og målinger av kroppstemperaturen (ved hjelp av et rektal termopar) ble tatt en time henholdsvis fire timer efter administrering av reserpin. Visse aktivitetsdata for en representativ gruppe av forbindelser i henhold til oppfinnelsen er vist i den følgende tabell sammenlignet med en referanseforbindelse.
Forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen har vist seg å være aktive ved regulering av biogenaminbalansen, for eksempel ved inhibering av gjenopptak av noradrenalin og/eller dopamin og/eller serotonin. Derfor kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen benyttes ved lindring, behandling og forbedring av tallrike sykdommer som er sensitive overfor endringer i den biogene aminbalanse. På grunn av aktiviteten kan forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen benyttes ikke bare som antidepresjonsmidler, men også som antiobesitets-, antirøke- og anti-alkoholmisbruksmidler. Toksisiteten for forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen er lav og derfor kan de trygt benyttes i terapi. 9 timers fastende mus ble behandlet oralt ved enkel administrering av økende doser, derefter holdt og matet normalt. Den orientative akutte toksisitet, LD50. ble bestemt den 7. dag efter behandlingen.
Forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen kan administreres i et antall doseringsformer, for eksempel oralt i form av tabletter, kapsler, sukkere eller filmbelagte tabletter, flytende oppløsninger eller suspensjoner; rektalt 1 form av suppositorier, parenteralt, for eksempel intra-muskulært ved intravenøs injeksjon eller infusjon. Doseringen avhenger av alder, vekt, pasientens tilstand og admini-streringsvei; for eksempel vil doseringen som benyttes for oral administrering til mennesker av forbindelsen (Z)-oc-fenoksy-a-fenyl-e-metylaminometyl-etylen ligge innen området 2 til 100 mg pr. dose, fra 1 til 5 ganger daglig.
De følgende eksempler skal illustrere oppfinnelsen uten å begrense den.
Eksempel 1
En oppløsning av 1,12 g (5 x 10" mol) (E)-3-fenoksyr3-fenylpropenal og 2 ml (2 x 5 x 10~<2> mol) 36 #-ig vandig metylamin i 8 ml metanol behandles med 0,19 g (5 x 10~^ mol) NaBH4 som tilsettes i andeler under omrøring over 45 minutter, mens man holder temperaturen under 10°C. Reak-sjonstemperaturen tillates å stige til romtemperatur og reaksjonsblandingen helles efter en time i vann, ekstraheres med etylacetat, vaskes med vann, tørkes over Na2S04 og fordampes til tørr tilstand.
Resten renses ved kolonnekromatografi (mobil fase: kloro-form :metanol : 30 #-ig ammoniumhydroksyd = 190:10:1) for å oppnå 2,73 g fri base som behandles med 0,176 g fumarsyre i metanol:dietyleter for å oppnå 0,68 g (E)-a-fenoksy-a-fenyl-e-metylaminometyl-etylen.hemifumarat med smeltepunkt 121-124°C.
Analogt og, hvis ønskelig, ved å benytte de egnede salt-dannende midler, kan følgende forbindelser oppnås: oc-(2-etoksyfenoksy) - a-f enyl -e-metylaminometyl -etylen.-hemifumarat (E)-isomer med smeltepunkt 165-167°C, (Z)-isomer med smeltepunkt 140-141°C. a - ( 2-klorfenoksy)-a-fenyl-p-metylamInometyl-etylen.hemifumarat (E)-isomer med smeltepunkt 152-155°C, (Z)-isomer med smeltepunkt 177-181°C; a - (3-hydroksyf enoksy )-a- (f enyl )-e-metylaminometyl-etylen. - hemifurat (E)-isomer med smeltepunkt 193,5-198°C; (E)-a-(2,6-diklorfenoksy)-a-(fenyl) -P -metyl am inome tyl-etylen.hemifumarat (E)-isomer med smeltepunkt 137-141°C, (Z)-isomer med smeltepunkt 159-162°C; a - ( 4-tr i f luormetylf enoksy )-a-( f enyl) -e -metyl am inome tyl - etylen.hemifumarat (E)-isomer med smeltepunkt 144-148°C, (Z)-isomer med smeltepunkt 135-140°C; a- (4-cyanofenoksy)-a-fenyl-p-metylaminometyl-etylen.hemifumarat (E)-isomer med smeltepunkt 159-163°C, (Z)-isomer med smeltepunkt 130-136°C; a - ( 3-klorfenoksy )-a-fenyl-e-metylaminometyl-etylen.hemifumarat (E)-isomer med smeltepunkt 123°C; (Z)-isomer med smeltepunkt 174-178°C; ol-( A-klorfenoksy )-a-fenyl-p-metylaminometyl-etylen.hemifumarat (E)-isomer med smeltepunkt 147-150°C, (Z)-isomer med smeltepunkt 136-138°C; a-(2-metoksyfenoksy)-a-f enyl -e-metyl am inome tyl -etylen. - hemifumarat (E)-isomer med smeltepunkt 139,5-140°C, (Z)-isomer med smeltepunkt 179-182°C; a- (2 ,6-dimetoksyf enoksy) -a-fenyl-e-metylaminometyl-etylen. - hemifumarat, (E)-isomer med smeltepunkt 181,5-184°C; a-(4-nitrofenoksy)-a-feny1-3-metylaminometyl-etylen.hemifumarat, (E)-isomer med smeltepunkt 153,5°C; a- (3 ,4 -dimetoksyf enoksy) -a-f enyl -e-metylaminometyl-etylen, (E)-isomer (fumarat) med smeltepunkt 100-108°C, (Z)-isomer (hemifumarat) med smeltepunkt 145-149°C; a- (2-metoksyf enoksy )-a-fenyl-p-metylaminometyl-etylen. hemifumarat, (E)-isomer med smeltepunkt 145 ,5-149,5°C (Z)-isomer med smeltepunkt 185-191°C; a-(4-acetylf enoksy)-a-f enyl-e-metylaminometyl-etylen. fumarat, (E)-Isomer med smeltepunkt 77-87°C, (Z)-isomer med smeltepunkt 118-122°C;
a-fenoksy-a-(3,4 -metyl endioksy f enyl)-e-metylaminome tyl - etylen.hemifurat, (E)-isomer med smeltepunkt 145-149°C, (Z)-isomer med smeltepunkt 147-151°C;
a-(f enoksy-a-(3-metoksyfenyl)-e-metylaminometyl-etylen.hemifumarat, (E)-isomer med smeltepunkt 135,5-138,5°C (Z)-isomer med smeltepunkt 144 ,5-148,5°C.
Eksempel 2
En aluminiumhydridsuspensjon fremstilles in situ ved tilsetning av en oppløsning av 1,3 g (1 x 10" mol) aluminium-klorid i 30 ml eter til en omrørt suspensjon av 1,2 g (3 x 10~<2> mol) litiumaluminiumhydrid i 75 ml vannfri tetrahydrofuran og 30 ml eter ved 10-15°C. En oppløsning av 2,53 g (lx 10~<2> mol) (E )-N-metyl-a-fenoksy-cinnamoylamid i 15 ml vannfri tetrahydrofuran helles i den på forhånd fremstilte suspensjon. Reaksjonsblandingen omrøres ved 30-35°C i 4 timer, den avkjøles derefter og dekomponeres ved tilsetning av 3 ml H2O, 3 ml 20 £-ig NaOH og 5 ml H20.
Blandingen filtreres og konsentreres til tørr tilstand. Resten renses ved flashkromatografi (mobil fase: kloro-form :metanol : 30 £-ig ammoniumhydroksyd = 190:10:1) og man oppnår 1,05 g fri base som behandles med 0,25 g fumarsyre i metanol:dietyleter for derved å oppnå 0,90 g (EJ-a-fenoksy-a-fenyl-e-metylaminometyl-etylen .hemifumarat med smeltepunkt 121-124°C.
Analogt og, hvis ønskelig, ved å benytte de egnede salt-dannende midler, kan følgende forbindelser oppnås: (Z )-a- (f enoksy )-ot-f enyl-p-metylaminometyl-etylen.hemifumarat med smeltepunkt 140-144°C; a -( 2-etoksyf enoksy )-a-f enyl-p-metylaminometyl-etylen.hemifumarat, (E)-isomer med smeltepunkt 165-167°C, (Z)-isomer med smeltepunkt 140-141°C; a - ( 2-klorfenoksy)-a-fenyl-p-metylaminometyl-etylen.hemifumarat (E)-isomer med smeltepunkt 152-155°C, (Z)-isomer med smeltepunkt 177-181°C; a - ( 3 ,4-diklorf enoksy )-a- (f enyl )-p-metylaminometyl-etylen.-hemifumarat, (E)-isomer med smeltepunkt 137-141°C, (Z)-isomer med smeltepunkt 159-162°C; a-(3,4-metylendioksyfenoksy)-a-(fenyl)-P-metylaminome tyl-etylen; a - ( 4-t r i f luormetyl f enoksy )-a-( f enyl)-p-me tyl aminome tyl-etylen.hemifumarat, (E)-isomer med smeltepunkt 144-148°C, (Z)-isomer med smeltepunkt 135-140°C.
Til en omrørt suspensjon av 0,19 g (4,77 x 10~3 mol) 60 £-ig NaB i 5 ml vannfri DMF settes ved 10°C 1,08 g (4,77 x IO-<3 >mol) (E)-3-fenoksycinnamylalkohol, i 10 ml vannfri DMF.
Efter en time ved romtemperatur tilsettes en oppløsning av 0,85 g (4,5 x IO-<3> mol) p-toluensulfonylklorid i 7 ml vannfri DMF dråpevis og det hele oppvarmes til 40° C i 4 timer. Blandingen helles i vann og ekstraheres med etylacetat, vaskes med vann, tørkes over Na2SC>4 og fordampes til tørr tilstand. Råoljen, resten på 1,7 g, benyttes for det neste trinn uten ytterligere rensing.
Til en oppløsning av 1,7 g (4,4 x IO-<3> mol) urent tosylat i 30 ml metylenklorid settes under omrøring ved romtemperatur 0,90 ml (13,2 x 10~<2> mmol) propargylamin.
Efter en time blir reaksjonsblandingen oppvarmet til 50-60°C i 3 timer. Efter opparbeiding av den oppnådde rest renses denne ved flashkromatografi (mobil fase: etylacetat:heksan = 100:100) for å oppnå 0,2 g fri base som behandles med 0,088 g fumarsyre i metanol :dietyleter for derved å gi 0,22 g (E)-oc-fenoksy-a-fenyl-e-propargylaminometyl-etylen. fumarat med smeltepunkt 131-136°C.
Analogt og, hvis ønskelig, ved å benytte de egnede salt-dannende midler, kan følgende forbindelser oppnås: (Z )-oc-f enoksy-cx-f enyl -e-metylaminometyl-etylen .hemifumarat med smeltepunkt 140-144°C; a-(2-etoksyfenoksy) - a-f eny 1 - e-metylaminome tyl -etylen. - hemifumarat, (E)-isomer med smeltepunkt 165-167°C, (Z)-isomer med smeltepunkt 140-141°C; a - ( 2-klorfenoksy)-a-f enyl-e-metylaminometyl-etylen.hemifumarat , (E)-isomer med smeltepunkt 152-155°C, (Z)-isomer med smeltepunkt 177-181°C; a - ( 3 , 4-diklorf enoksy )-a- ( f enyl )-e-metylaminome tyl-etyl en. - hemifumarat, (E)-isomer med smeltepunkt 137-141°C, (Z)-isomer med smeltepunkt 159-162°C; a - ( 4 - t r i f luormety 1 f enoksy ) -a-( f enyl) -e-metyl aminometyl - etylen.hemifumarat, (E)-isomer med smeltepunkt 144-148°C, (Z)-isomer med smeltepunkt 135-140°C.
Eksempel 4
En blanding av 3,0 g (1,18 x IO"<2> mol) (E)-metyl-3-fenoksy-cinnamat ("Gazz. Chim. itla.",1981, 111, 249) og 15 ml 36 56—ig vandig metylamin i 35 ml dioksan anbringes i en bombe ved 80°C i 24 timer. Efter avkjøling blir oppløsningen konsentrert, helt i vann og ekstrahert med etylacetat, vasket med vann, tørket over Na2S04 og fordampet til tørr tilstand. Den urene rest av (E)-N-metyl-a-fenoksy-cinnamoylamid benyttes for det neste trinn uten ytterligere rensing.
Eksempel 5
En oppløsning av 0,5 h (2,5 x 10~<3> mol) (Z)-a-fenoksy-a-fenyl-e-metylaminometyl-etylen og 1,65 ml 37 S6— ig vandig formaldehyd i 10 ml metanol oppvarmes under tilbakeløp i 45 minutter.
Oppløsningen avkjøles og 0,165 g (4,37 x 10~<3> mol) NaBH4 tilsettes i små andeler ved 10°C under omrøring i 30 minutter. Efter en time blir oppløsningen helt i vann, ekstrahert med etylacetat, vasket med vann, tørket over Na2S04 og fordampet til tørr tilstand for derved å gi 0,56 g fri base som behandles med 0,27 g fumarsyre i metanol:-dimetyleter for derved å gi 0,6 g (Z)-a-fenoksy-a-fenyl-p-dimetylaminometyl-etylen.fumarat med smeltepunkt 138-140°C.
Analogt og, hvis ønskelig, ved å benytte de egnede salt-dannende midler, kan følgende forbindelser oppnås: (E)-a-fenoksy-a-fenyl-p<->dimetylaminometyl-etylen.fumarat med smeltepunkt 168-170°C.
Eksempel 6
Til en oppløsning av 2,39 g (1 x IO"<2> mol) (E)-a-fenoksy-a-fenyl-P-metylaminometyl-etylen i 20 ml metanol settes 0,58 g (5 x 10~<3> mol) fumarsyre i 10 ml metanol for å oppnå en total oppløsning som konsentreres til tørr tilstand. Resten oppmales i dietyleter og filtreres for derved å gi 2,50 g (E )-a-f enoksy-a-f enyl-p-me tyl aminome tyl-etylen, hemifumarat med smeltepunkt 121-124°C.
Analogt kan følgende forbindelser fremstilles som hemifumarat : (Z)-a-fenoksy-a-fenyl-p<->metylaminometyl-etylen med smeltepunkt 140-144°C; (E)-a-(2-etoksyfenoksy)-a-fenyl-p-metylaminometyl-etylen med smeltepunkt 165-167°C;
(Z)-a-(2-etoksyfenoksy)-a-fenyl-p<->metylaminometyl-etylen med smeltepunkt 140-141°C;
(E )-a- ( 4-tr i f luormetylf enoksy)-a-(f enyl )-p-metyl aminome tyl-etylen med smeltepunkt 144-148°C;
(Z ) -a- (4 -1 r i f luormetyl f enoksy)-a- (f enyl)-p-metylaminometyl-etylen med smeltepunkt 135-140°C.

Claims (3)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med formel (I): der hver av R3 og R4, som kan være like eller forskjellige, uavhengig er: a) hydrogen, hydroksy eller cyano; b) Ci_6-alkoksy; c) en -C0R12-gruppe der R^2 er C1_6~alkyl; eller d) R3 og R4 sammen betyr en Ci_4~alkylendioksygruppe; hver av R^ og R2 uavhengig er hydrogen, <C>3_5~alkynyl eller C^^-alkyl; eller et farma-søytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at den omfatter: a) å omsette en forbindelse med formel (II): der R3 og R4 er som angitt ovenfor, med et amin med formel (III): der Ri er som angitt ovenfor, i nærvær av et reduksjonsmiddel for å oppnå en forbindelse med formel (I) der R^ er som angitt ovenfor og R2 er hydrogen; eller b) å redusere en forbindelse med formel (IV): der R^ og R2 er som angitt ovenfor; eller c) å omsette en forbindelse med formel (V): der Z er en avspaltbar gruppe, med et amin med formel (VI): der Ri og R2 er som angitt ovenfor; og, hvis ønskelig å omdanne en forbindelse med formel (I) til en annen forbindelse med formel (I); og/eller, hvis ønskelig, å omdanne en forbindelse med formel (I) til et farmasøytisk akseptabelt salt derav; og/eller, hvis ønskelig, å omdanne et salt til en fri forbindelse; og/eller, hvis ønskelig, å separere en blanding av isomerer til de enkelte isomerer.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av a-(4-trifluormetylfenoksy)-a-fenyl-p<->metylaminometyletylen; a-(4-cyanofenoksy)-a-fenyl-e-metylaminometyl-etylen; a-( 4-klorfenoksy)-a-fenyl-e-metylaminometyl-etylen; (E )-a-(4-ni tr of enoksy )-a-f enyl-e-metylaminometyl-etylen; a-(4-metoksyfenoksy)-a-fenyl-e-metylaminometyl-etylen; a-(3-cyanofenoksy)-a-fenyl-e-metylaminometyl-etylen; og farmasøytisk godtagbare salter derav, karakterisert ved at man går ut fra de tilsvarende utgangs-forbindelser.
3. Forbindelse, karakterisert ved formel (II): der R3 og R4 er som angitt i krav 1.
NO902368A 1988-10-05 1990-05-29 Analogifremgangsmåte for fremstilling av aryloksy- og heteroaryloksyalkenylenderivater av aminer NO174098C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB888823405A GB8823405D0 (en) 1988-10-05 1988-10-05 Aryloxy-arythio-heteraryloxy-heteroarylthio-alkenylene derivatives of amines
PCT/EP1989/001155 WO1990003965A1 (en) 1988-10-05 1989-10-02 Aryloxy-, arylthio-, heteroaryloxy-, heteroarylthio-alkenylene derivatives of amines

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO902368L NO902368L (no) 1990-05-29
NO902368D0 NO902368D0 (no) 1990-05-29
NO174098B true NO174098B (no) 1993-12-06
NO174098C NO174098C (no) 1994-03-16

Family

ID=26069702

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO902368A NO174098C (no) 1988-10-05 1990-05-29 Analogifremgangsmåte for fremstilling av aryloksy- og heteroaryloksyalkenylenderivater av aminer

Country Status (1)

Country Link
NO (1) NO174098C (no)

Also Published As

Publication number Publication date
NO902368L (no) 1990-05-29
NO174098C (no) 1994-03-16
NO902368D0 (no) 1990-05-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR960007723B1 (ko) 1-페닐-3-나프탈레닐옥시프로판아민
AU637242B2 (en) New 4-aminobutyric acid compunds process for the preparation thereof and pharmaceutical preparations containing them
DK169071B1 (da) Benzacetamidderivater, fremgangsmåder til deres fremstilling samt et farmaceutisk præparat indeholdende et sådant derivat
DK156565B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede morpholinderivater
NO167282B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye 8-substituerte 2-aminotetraliner.
GB2143530A (en) Leukotriene antagonists
US5073648A (en) 4-(4-alkoxyphenyl)-2-butylamine derivative and process therefor
FR2664276A1 (fr) Derive thienyl-2 glycidique, son procede de preparation et son utilisation comme intermediaire de synthese.
GB2060618A (en) 3-Aryl-3-Aryloxypropylamines
AU735637B2 (en) Benzothiophene derivative and corresponding use and composition
NO811229L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av nye tricykliske etere
DK163144B (da) Diethylaminoalkoxybenzhydrolderivater og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte og kvaternaere ammoniumsalte deraf, fremgangsmaade til fremstilling heraf, farmaceutisk praeparat og fremgangsmaade til fremstilling heraf
NO174098B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av aryloksy- og heteroaryloksyalkenylenderivater av aminer
US5272144A (en) Aryloxy-, arylthio-, heteroaryloxy-, heteroarylthio-alkenylene derivatives of amines and pharmaceutical use
US6043371A (en) Organic compound synthesis
US3997608A (en) N-substituted-dihydroxyphenethylamines
DK160043B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-alk-2-en-4-yn-yl-benzothienylalkylaminer eller syreadditionssalte deraf
NO142218B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme aminderivater
EP0000322A1 (en) Compounds having an anti-depressive or tranquilizing activity, pharmaceutical compositions containing them, and processes and intermediates for their preparation
JP3492433B2 (ja) ３−（フェニルアルキルアミノアルキルオキシ）−５−フェニルピラゾール−化合物、その製造のための方法及び中間体、及びこれを含有する心臓循環作用薬剤
DK150541B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-(3-bromisoxazol-5-yl)-2-tert.-butyl-aminoethanol eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte heraf
CS119592A3 (en) N-hydroxy-n-/3-/in position 2-substituted phenyl/prop-2-enyl/urea andthiourea and a pharmaceutical composition comprising thereof
JPS59206339A (ja) 第２級アミンの製法
NO175680B (no) Fremgangsmåte for fremstilling av en 3-alkylert indol
JPS631937B2 (no)