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Die
Erfindung betrifft einzelne Diastereoisomere von 3-substituierten Derivaten
von 1,2-Dihydroxy-propan der allgemeinen Formel (IV).
worin R eine C
1-C
6 Alkoxy- oder Trihalogenmethylgruppe ist,
eine
Verbindung der Formel (V), die durch Veresterung einer Verbindung
der Formel (IV) mit Methansulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure oder einem reaktionsfähigen Derivat
davon unter Bildung eines Monoesters der allgemeinen Formel
hergestellt wird, worin R
wie oben definiert ist und R
1 Methansulfonyl
oder p-Toluolsulfonyl bedeutet,
eine Verbindung der Formel
(VI)
worin R wie oben definiert
ist und R
2 Acetyl, Propinonyl, Benzoyl oder
p-Nitrobenzoyl bedeutet, und
eine Verbindung der Formel (VII)
worin R, R
1 und
R
2 wie oben definiert sind.
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Wenn
in den obengenannten Formeln R C1-C6-Alkoxy bedeutet, sind bevorzugte Gruppen
Methoxy und Ethoxy, insbesondere Ethoxy. Wenn R Trihalogenmethyl
bedeutet, ist Trifluoromethyl bevorzugt. Vorzugsweise ist R eine
Ethoxygruppe in der o-Position
des Benzolringes.
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Ein
reaktionsfähiges
Derivat kann beispielsweise ein entsprechendes Halogenid, wie z.
B. das Chlorid, oder das entsprechende Anhydrid oder ein gemischtes
Anhydrid, sein.
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Vorzugsweise
steht R1 für p-Toluolsulfonyl in der Formel
(V) und für
Methansulfonyl in der Formel (VII).
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Die
beanspruchten Verbindungen erlauben die Herstellung von von 3-substituierten
Derivaten von 1-Amino-2-hydroxy-propan der allgemeinen Formel (I)
in Form
von einzelnen Diastereoisomeren; diese können gemäß IUPAC, Nomenclature of Organic
Chemistry Sections A, B, C, D, E, F und H, Ausgabe 1979, als (RS,RS)-
bzw. (RS,SR)- Diastereoisomere bezeichnet werden, wobei jedes Diastereoisomere
bekanntlich ein Paar Enantiomere umfasst. Unter einem (RS,RS)- Diastereoisomeren
ist demgemäß ein Racemat
von (R, R) – und
(S, S) – Enantiomeren
zu verstehen und unter einem (RS,SR)- Diastereoisomeren ist ein
Racemat von (R,S)- und (S,R)- Enantiomeren zu verstehen.
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Die
Veresterung einer Verbindung der Formel (IV) zu einer Verbindung
der Formel (V) wird vorzugsweise mit Methansulfonylchlorid oder
p-Toluolsulfonylchlorid, in Gegenwart eines Säureakzeptors durchgeführt, der
beispielsweise eine organische Base, wie z. B. Triethylamin oder
Pyridin, sein kann.
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Die
Reaktion wird vorzugsweise unter Kühlen, beispielsweise bei –10 bis
50°C, insbesondere
bei –10 bis
0°C in einem
geeigneten wasserfreien Lösungsmittel,
wie z. B. Benzol; Tolu ol oder Pyridin, durchgeführt; wenn Pyridin als Lösungsmittel
verwendet wird, wirkt es auch als Base.
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Die
Veresterung einer Verbindung der Formel (IV) zu einer Verbindung
der Formel (VI) wird vorzugsweise unter Kühlen, z. B. bei –10 bis
50°C, insbesondere
bei etwa –10
bis 0°C
oder bei Raumtemperatur in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel;
wie z. B. Benzol oder Toluol, in Gegenwart einer Base arbeitet, die
beispielsweise eine organische Base, wie Triethylamin oder Pyridin
sein kann; gemäß einer
be vorzugten Ausführungsform
wird Pyridin als Lösungsmittel
in Abwesenheit irgendeiner anderen Base verwendet.
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Die
nachfolgende Veresterung einer Verbindung der Formel (VI) zu einer
Verbindung der Formel (VII) wird durchgeführt unter Anwendung von Reaktionsbedingungen,
die denjenigen ähneln,
die oben für
die Umwandlung einer Verbindung der Formel (IV) in eine Verbindung
der Formel (V) angegeben sind.
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Gegenstand
der Erfindung sind einzelne Diastereoisomere der Verbindungen mit
den oben angegebenen Formeln (IV), (V), (VI) und (VII).
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Beispiel 1
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Zu
einer Lösung
von 20 g trans-Zimtalkohol in 550 ml Methylenchlorid, die auf 0
bis 5°C
gekühlt
wurde, wurden innerhalb eines Zeitraums von 75 min 36 g einer 77%igen
wässrigen
m-Chloroperbenzoesäure
zugegeben.
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Die
Reaktionsmischung wurde Raumtemperatur erreichen gelassen und 2,5
h·lang
gerührt.
Die gebildete m-Chlorobenzoesäure
wurde unter Vakuum abfiltriert und mit frischem Methylenchlorid
gewaschen. Die organische Phase wurde mit einer wässrigen
Natriummetabisulfitlösung,
mit einer 20%igen wässrigen Na
2CO
3-Lösung und
dann mit einer gesättigten
wässrigen
NaCl-Lösung
gewaschen; schließlich
wurde sie über
Na
2SO
4 getrocknet
und filtriert und das Lösungsmittel
wurde unter vermindertem Druck bei einer Außentemperatur von 35°C entfernt,
wobei man 20,7 g trans-3-Phenyl-2-hydroxymethyloxiran in Form eines
klaren Öls
erhielt, NMR (CDCl
3)
| 90
MHz δ: | 2.70
(1H, br) |
| | 3.22
(1H, dt) J = 2.1 Hz |
| | 3.95
(1H, d) |
| | 3.76
(1H, dd) |
| | 4.04
(1H, dd) |
| | 7.32
(5H, bs) |
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Beispiel 2
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Zu
einer Lösung
von 2,66 g NaOH-Plätzchen
in 10 ml Wasser wurden 27,6 g 2-Ethoxyphenol unter starkem Rühren und
in einer Inertgasatmosphäre
und mit einem äußeren Bad
von 70°C
zugetropft.
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Der
während
der Zugabe gebildete Feststoff löste
sich innerhalb von 15 bis 30 min auf und dann wurden 11,76 g trans-3-Phenyl-2-hydroxymethyl-oxiran
zugegeben.
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Die
Reaktionsmischung wurde 2,5 h lang bei 70°C gerührt, dann in 250 ml wässriges
1 n NaOH gegossen, wobei die Temperatur mit einem äußeren Wasserbad
bei 10 bis 15°C
gehalten wurde, und schließlich mit
Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde mit einer
gesättigten
wässrigen
NaCl-Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet,
filtriert und das Lösungsmittel
wurde unter Vakuum entfernt, wobei die Außentemperatur bei 35°C gehalten
wurde. Der ölige
Rückstand
wurde mit n-Hexan behandelt, wobei man 1,72 g 1,2-Dihydroxy-3-(2-ethoxyphenoxy)-3-phenylpropan,
F. 68 bis 70°C,
als RS,SR-Diastereoisomeres
erhielt.
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Beispiel 3
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Zu
einer Lösung
von 5 g (RS,SR)-1,2-Dihydroxy-3-(2-ethoxyphenoxy)-3-phenyl-propan
in 50 ml wasserfreiem Pyridin, die auf –10°C gekühlt war, wurde innerhalb von
1,5 h eine Lösung
von 3,22 g p-Nitrobenzoylchlorid in 50 ml wasserfreiem Pyridin zugetropft.
Nach 30-minütigem
Rühren
bei –10°C wurde die
Reaktionsmischung in 1 1 2 M wässrige
HCl und 600 g Eis gegossen und dann mit Ethylacetat extrahiert.
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Die
organische Phase wurde nacheinander mit 400 ml Wasser, 400 ml einer
5%igen wässrigen NaHCO3-Lösung
und einer gesättigten
wässrigen
NaCl-Lösung
gewaschen und schließlich über Na2SO4 getrocknet und
filtriert. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels unter Vakuum erhielt
man ein Öl,
das nach der Behandlung mit n-Hexan in 1-(4-Nitrobenzoyloxy)-2-hydroxy-3-(2-ethoxy-phenoxy)-3-phenyl-propan
umgewandelt wurde, das als festes Produkt (4,5 g) erhalten wurde,
F. 90 bis 92°C
(RS,SR-Diastereoisomeres).
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Beispiel 4
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Zu
einer Lösung
von 4 g (RS,SR)-1-(4-Nitro-benzoyloxy)-2-hydroxy-3-(2-ethoxyphenoxy)-3-phenyl-propan
in 45 ml Methylenchlorid und 1,93 ml Triethylamin, die auf –5°C gekühlt war,
wurden 0,77 ml Methansulfonylchlorid zugetropft. Nach 1-stündigem Rühren bei –5°C wurde die
Reaktionsmischung mit Methylenchlorid verdünnt und nacheinander mit 50
ml einer 10%igen wässrigen
HCl, 50 ml Wasser, 50 ml einer 5%igen wässrigen NaHCO3-Lösung und
50 ml einer gesättigten
wässrigen
NaCl-Lösung
gewaschen. Die abgetrennt organische Phase wurde dann über Na2SO4 getrocknet und
filtriert und das Lösungsmittel
wurde unter Vakuum eingedampft, wobei man einen öligen Rückstand erhielt, der nach der
Behandlung mit 30 ml Isopropyläther
zu 3,95 g festem 1-(4-Nitro-benzoyloxy)-2-methansulfonyloxy-3-(2-ethoxyphenoxy)-3-phenylpropan, F.
89 bis 90°C,
als RS,SR-Diastereoisomeres, führte.
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Beispiel 5
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Zu
einer Lösung
von 3,95 g (RS,SR)-1-(4-Nitro-benzoyloxy)-2-methansulfonyloxy-3-(2-ethoxyphenoxy)-3-phenylpropan
in 40 ml Dioxan wurden 16 ml einer wässrigen 2 n NaOH zugegeben.
Nach 4-stündigem Rühren bei
Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung in 200 ml Eiswasser gegossen
und dann mit 200 ml Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase
wurde nacheinander mit 75 ml einer 5%igen wässrigen NaHCO3-Lösung und
3 × 75
ml einer gesättigten
wässrigen
NaCl-Lösung
gewaschen und dann über
Na2SO4 getrocknet
und filtriert. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels unter Vakuum unter
einer Außentemperatur von
35°C erhielt
man 2,05 g (RS,RS)-α-2-ethoxyphenoxy)
benzyloxiran mit einer chromatographischen Reinheit von 97%, NMR
(CDCl3) 90 MHz, δ: 1.4 (3H, t); 2.70 (2H, m);
3.25 (H, m); 4.03 (3H, q); 4.75 (H, d); 6.85 (4H, m); 7.30 (5H,
bs).
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Beispiel 6
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Zu
einer Lösung
von 4,9 g (RS,RS)-α-(2-Ethoxyphenoxy)-benzyloxiran in 50
ml Methanol wurden 50 ml 32%iges wässriges Ammoniak zugegeben.
Die Reaktionsmischung wurde dann 6 h lang bei Raumtemperatur in
einem hermetisch verschlossenen Gefäß gerührt. Die Reaktionsmischung
wurde dann unter Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde mit 2 × 50 ml
99%igem Ethanol und danach mit 50 ml Benzol aufgenommen, wobei jedesmal
das Lösungsmittel
zur Trockne eingedampft wurde. Nach der Kristallisation des Rückstandes
mit Ethylacetat erhielt man 1-Amino-2-hydroxy-3-(2-ethoxyphenoxy)-3-phenylpropan
als einzelnes RS,RS-Diastereoisomeres, F. 105 bis 107°C.
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Auf
analoge Weise erhielt man unter Anwendung der in den Beispielen
1 bis 5 beschriebenen Verfahren und ausgehend von geeigneten Zwischenprodukten
die Verbindung 1-Amino-2-hydroxy-3-(4-trifluoromethyl-phenoxy)-3-phenylpropan
als einzelnes RS,RS-Diastereoisomeres.
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Beispiel 7
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Zu
einer Lösung
von 5 g (RS,SR)-1,2-Dihydroxy-3-(2-ethoxyphenoxy)-3-phenylpropan
in 50 ml Pyridin, die auf –10°C gekühlt war,
wurde innerhalb von 1,5 h eine Lösung
von 3,9 g p-Toluolsulfonylchlorid in 50 ml Pyridin zugetropft. Die
Reaktionsmischung wurde 30 min lang bei –10°C gerührt, dann Raumtemperatur erreichen
gelassen, weitere 3 h lang gerührt
und schließlich
in eine Mischung aus 1 1 einer wässrigen
2 n HCl und 650 g Eis gegossen.
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Nach
dem Extrahieren mit Ethylacetat wurde die organische Phase nacheinander
mit 400 ml Wasser, 400 ml 5%igem wässrigem NaHCO3 und
gesättigtem
wässrigem
NaCl gewaschen, über
Na2SO4 getrocknet und
filtriert.
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Nach
dem Verdampfen des Lösungsmittels
unter Vakuum erhielt man einen Rückstand,
der an einer chromatographischen Säule (Toluol : Aceton = 190
: 7,5 als Eluierungsmittel) gereinigt wurde, wobei man 4,3 g (RS,SR)-1-(p-Toluol-sulfonyloxy)-2-hydroxy-2-(2-ethoxyphenoxy)-3-phenylpropan
erhielt, NMR (CDCl3) 90 MHz, δ: 1.41 (3H,
t); 2.42 (3H, s) ; 3.13 (1H, br) ; 4.04 (2H, q) ; 4.0-4.3 (3H, m);
5.01 (1H, d); 6.6-7.8 (13H, m).
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Beispiel 8
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Zu
einer Lösung
von 4,3 g (RS,SR)-1-(p-Toluolsulfonyloxy)-2-hydroxy-3-(2-ethoxyphenoxy)-3-phenylpropan
in 125 ml Dimethylacetamid wurden 125 ml 30%iges wässriges
Ammoniak zugegeben und die Reaktionsmischung wurde 12 h lang bei
Raumtemperatur in einem hermetisch verschlossenen Behälter aufbewahrt.
Dann wurde die Mischung unter Vakuum auf ein geringes Volumen eingeengt,
in mit NaCl gesättigtes Wasser
gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde
mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet,
filtriert und das Lösungsmittel
wurde unter Vakuum eingedampft.
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Der
erhaltene ölige
Rückstand
wurde an einer chromatographischen Säule (CHCl3:CH3OH:NH4OH = 180:20:2
als Eluierungsmittel) gereinigt, wobei man 1,1 g 1-Amino-2-hydroxy-3-(2-ethoxypPhenoxy)-3-phenylpropan
als einzelnes RS,SR-Diastereoisomeres,
F. 115 bis 117°C,
erhielt.
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Auf
analoge Weise erhielt man nach dem in den Beispielen 1, 2 und 7
beschriebenen Verfahren unter Verwendung geeigneter Ausgangsverbindungen
die Verbindung 1-Amino-2-hydroxy-3-(4-trifluoromethyl-phenoxy)-3-phenylpropan
als einzelnes RS,SR-Diastereoisomeres,
F. 120 bis 122°C.
