SI7910096A8 - Postopek za pripravo novih morfolinskih spojin - Google Patents
Postopek za pripravo novih morfolinskih spojin Download PDFInfo
- Publication number
- SI7910096A8 SI7910096A8 SI7910096A SI7910096A SI7910096A8 SI 7910096 A8 SI7910096 A8 SI 7910096A8 SI 7910096 A SI7910096 A SI 7910096A SI 7910096 A SI7910096 A SI 7910096A SI 7910096 A8 SI7910096 A8 SI 7910096A8
- Authority
- SI
- Slovenia
- Prior art keywords
- benzyl
- phenoxy
- morpholine
- ethoxy
- methoxy
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
- C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, ***e
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
- C07C205/27—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
- C07C205/32—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups bound to acyclic carbon atoms and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
- C07C205/27—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
- C07C205/35—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
- C07C205/36—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system
- C07C205/37—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to an acyclic carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
- C07C41/01—Preparation of ethers
- C07C41/16—Preparation of ethers by reaction of esters of mineral or organic acids with hydroxy or O-metal groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/41—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by hydrogenolysis or reduction of carboxylic groups or functional derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
- C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
- C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
- C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
- C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
- C07D265/32—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
- C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
- C07D265/32—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
- C07D265/33—Two oxygen atoms, in positions 3 and 5
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
- C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
- C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
- C07D303/24—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with polyhydroxy compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
Description
FARMITALIA CARLO ERBA SpA
Milano
ITALIJA
POSTUPAK ZA DOBIVANJE NOVIH MORFOLINSKIH JEDINJENJA
Oblast tehnike u koju spada pronalazak
Pronalazak spada u oblast h e m i j e , bliže u oblast sinteze biološki aktivnih organskih jedinjenja. Simboli me J junurodne klasifikacije patenata su C O7D 295/00 i A 61K 31/00.
Tehnički problem
Tehnički problem je kako dobiti morfolinske derivate opšte formule (I) koji če biti farmakološki aktivni, posebno sa antidepresantnom aktivnošču.
Stanje tehnike
Morfolinski derivati formule (I), obezbedjeni postupkom iz sadašnjeg pronalaska su nova jedinjenja pa u literaturi ne postoji bliska refrenca koja bi se mogla citirati kao ranije stanje tehnike.
Detaljan opis rešenja tehničkog problema sa primerima izvodjenja
Morfolinski derivati obezbedjeni postupkom iz sadašnjeg pronalaska imaju formu lu:
gde su n i n , nezavisno, 1, 2 iii 3;
svaka iii grupe R i R , koje mogu biti iste iii razlicite, je vodonik; halogen; halo-C -C. alkil; hidroksi; C-C. alkoksi;
o 16
C -C alkil opciono supstituisan; aril-C,-C alkil opciono sup16 16 stituisan; aril-C -C alkoksi opciono supstituisan; -N0„;
2
Z
SI gde su R^ i nezavisno, vodonik iii C-C 1 6 aikil, iii dve susedne R grupe iii dve susedne R grupe, uzete zajedno, obrazuju -O-CH -0- radikal;
R je vodonik, C-C alkil koji je opciono supstituisan,
16
C^-C^ alkenil, C^-C alkinil, aril-C -C^ alkil koji je opciono supstituisan iii C^-C^ cikloalkil koji je opciono supstituisan, a tu spadaju i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Ovaj pronalazak takodje ukljucuje farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja formule (I) kao i sve moguče izomere i njihove smeše, metabolite obezbedjene sa farmako1oškom, n. pr., antidepresantnom aktivnošcu i metabolitske prekursore jedinjenja sa formulom (I) Alkil, alkenil, alkinil i alkoksi grupe mogu biti pravog iii racvastog niza.
Kada je jedna iii vise grupa R i R supstituisana C -C alkil 1 16 grupa, poželjno je C-C alkil supstituisana sa jednim iii više 1 6 supstituenata izabranih od hidroksi, C -C alkoksi,
6
-N iii -CO-N grupa, gde su R^i
R kao što je definisano 6 gore .
Aril grupa je poželjno fenil.
Kada je jedna iii više grupa R i R supstituisana C -C alkil 3 4 lb grupa, požeijno je C -C alkil supstituisana sa jednim iii više 1 b supstituenata izabranih od halogena, hidroksi, C -C alkoksi,
6 /Rs
-N iii -CO-N ode su Rr i R. kao sto je definisano gore
X 6
X R6
Isti supstituenti mogu biti prisutni na supstituisanoj C -C alkil grupi.
Supstituisane aril-C^-C^ alkil, arii-C^-C^ alkil· i aril C^C^ alkoksi grupe su požeijno aril-C -C alkil, aril-C -C alkil i 1 b 14 aril jednom iii više grupa C^-C£ alkil, halogenskih, halo-C,-C
C -Cr alkoksi grupe, gde je aril grupa supstituisana sa 1 6 alkil, hidroksi, C -C alkoksi i -N 1 b /Es \, gde su R_ i R. kao što 5 6 je definisano gore.
Supstituisana C^-C^ cikloalkil grupa je C^-C^ cikloalkil supstituisan sa jednim iii više supstituenata požeijno izabranih od
C — C alkil, halogen, halo-C -C^ alkil, hidroksi, C -C. alkoksi 16 ..16 16 i -N' gde su R i R kao što je definisano gore. 5 b
C -C alkil grupa je požeijno metil, etil iii izopropil.
b c1-c12 alkil grupa je požeijno metil, etil, izopropil iii oktil. C^-C^ alkenil grupa je požeijno vinil iii alil.
C^-C^ alkinil grupa je požeijno propargil.
Halo-C -C alkil grupa je požeijno trihalo-C -c alkil, odredjeno, 16 16 trifluorometil.
C -C alkoksi grupa je požeijno metoksi iii etoksi.
Aril-C^-Cg alkil iii aril-C^-C^ alkil grupa je požeijno benzil iii fenetil.
Aril-C^-Cg a.lkoksi grupa je požeijno benziloksi.
U -N
X
R.
grupi
R i R su požeijno, nezavisno, vodonik iii 5 6
C^-C alkil, odredjeno metil, etil iii izopropil.
C^-C^ cikloalkil grupa je poželjno ciklopropil, ciklopentil iii c ikloheksi1.
Kada dve susedne R grupe iii dve susedne R grupe obrazuju
-O-CH^-O-radika1, ovo je poželjno 3,4-me tilendioksi radikal.
Zbog prisustva najmanje dva asimetrična ugljenikova atoma, za svako jedinjenje formule (I) mogu postojati najmanje dva distinktna dias tereoizomera, iz kojih se mogu dobiti najmanje četiri distinktna enantiomera; i pojedinačni diastereoizomeri i njihova smeša kao i pojedinačni enantiomeri uključeni su u ciij ovog pronalaska.
Primeri farmaceutski prihvat1jivih soli jedinjenja (I) su i soli sa neorganskim kiselinama, na primer, sa hlorovodoničnom kiselinom, bromovodoničnom kiselinom, sumpornom kiselinom, i soli sa organskim kiselinama, na primer, sa limunskom kiselinom, vinskom kiselinom, metansulfonskom kiselinom, fumarnom kiselinom, j abuč nom kiselinom, maleinskom kiselinom i bademovom kiselinom.
/R3
Prema ovom pronalasku soli jedinjenja (I) su one gde je -N grupa salifikovana sa jednom iii vise kiselina spomenutih gore, poželjno sa hiovodoničnom kiselinom.
Naročito poželjna jedinjenja iz pronalaska su jedinjenja formule (I) gde su n i nezavisno 1 iii2; svaka od grupa R i R^ je nezavisno vodonik, metoksi, etoksi, hlor, trifluorometil iii dve susedne R grupe obrazuju radikal -O-CH -0-; R^ i R^, uzeti zajedno, obrazuju radikal -CH -CH R^ je vodonik, metil iii izopropil kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Primeri poželjnih jedinjenja iz pronalaska su:
2- (tL-fenoksi-benzil-morf olin;·
- /K, - (2-metoksi-f enoksi) - benzil/-morfolin;
2-/0,-(3- | -metoksi-fenoksi)-benzi1/-morfo1 in; |
2-/Λ- (4- | -metoksi-fenoksi)-benzil/-morfolin; |
2-/0.-(2- | -etoksi-fenoksi)-benzil/-morfolin; |
2-/Λ- (4- | -hloro-fenoksi)-benzil/-morfolin; |
2-/1,- (3 , 4-metilendioksi-fenoksi) -benzi l/-morf o L i n ;
2-/<λ- (2- | -metoksi-fenoksi)-2-me to ks i-benzil/-morfolin; |
2-/4,-(2- | -e toks i-fenoksi)-2-me toks i-benzil/-morfolin; |
2-/0,-(2- | -etoksi-fenoksi)-4-etoksi-benzi1/-morf oli n; |
2-/0,- (4- | -hloro-fenoksi)-4-etoksi-benzil/-morfolin; |
2-/0/- (2- | -metoksi-fenoksi)-4-etoksi-benzil/-morfolin; |
2-/CS/-(2- | -metoksi-fenoksi)-2-hloro-benzil/-morfolin; |
2 - /4, - ( 2 - | -etoksi-fenoksi)-2-hloro-benzil/-morfolin; |
2-/^-(2- | -metoksi-fenoksi)-3-hloro-benzil/-morfolin; |
2-/0 -(2- | -etoksi-fenoksi)-3-hloro-benzi1/-morfoli n; |
2-/4,-(2- | -etoksi-fenoksi)-4-hloro-benzil/-morfoiin; |
2-/0-(2- | -metoksi-fenoksi)-4-hloro-benzil/-morfolin; |
2-/0,-(2- | -metoksi-fenoksi)-4-trifluorometil-benzil/-morfolin; |
2-/4,- (4- | -etoksi-fenoksi)-4-trifluorometii-benzil/-morfolin; |
2-/0,-(2- | -metoksi-fenoksi)-3,4-dihloro-benzil/-morfolin; |
2-/4/- (2- | -etoksi-fenoksi)-3,4-dihloro-benzil/-morfolin; |
4 - me t i 1 - | - 2 - /pt- (2-metoksi-fenoksi) -benzil/-morf olin; |
4-meti 1- | - 2 - /0, - (2-etoksi-fenoksi) -benzi 1 / -mor f ol i n ; |
4 -meti 1- | -2-/4,- (2-metoksi-fenoksi) - 3- hloro-benzil/-morfolin; |
4-meti 1- | -2-/4,- (2-etoksi-fenoksi) - 3-h lor o-benz i l/-mor f o 1 in ; |
4-meti i- | -2-/0,-(2-etoksi-fenoksi)-4-hloro-benzil/-morfolin; |
4-meti 1- | - 2 - /ct - (2-metoksi- fenoksi) - 4-hloro-benzil/-morfolin; |
4 -me ti 1- | -2 - /0 - (2-metoksi-fenoksi)-4-tri f luo^jne til-benzil·/-morfolin; |
4-meti 1- | -2-/cC- (2-etoksi-fenoksi) - 4-trif luorometil-benzil/-morfolin; |
4-izopropi l-2-/ot-(2-metoksi-f enoksi)-benzil/-morfolin; 4-izopropil-2-/iA,-(2-etoksi-fenoksi)-benžii/-morfolin;
- izopr opi 1-2 - /<A/- (2-metoksi-f enoksi) - 3-hloro-benzi 1/ - mor f o lin; 4-izopropil-2-/iAz-(2-etoksi-fenoksi )' - 3 -h loro-b enzi 1/ - mor fol in ; 4-izopropil-2-/<A'-(2-etoksi-feno.ksi)-4-hloro-benzil/-morfolin; 4-izopropil-2-/d/-(2-metoksi-fenoksi)-4-hloro-benzil/-morfolin; 4-izopropii-2-/oC-(2-metoksi-fenoksi)-4-trifluormetil-benzil/-morfolin 4-izopropil-2 -/ct- (2-etoksi-fenoksi) - 4- trif luorometil-benzil/-inorfolin;
kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Prema postupku iz ovog pronalaska novi morfolinski derivati gornje formule (I) prave se redukcijom jedinjenja formule (II):
iii ^C=0, tako da se dobivaju jedinjenja formule (I) gde i , uzeti zajedno, obrazuju radikal i n, n , R, R i R^ su kao što je definisano gore, pa se prema potrebi, prevodi jedinjenje formule (I) u drugo jedinjenje formule (I) i/ili, prema potrebi, salifikuje se jedinjenje formule (I) iii se dobiva slobodno jedinjenje iz soli i/ili, prema potrebi, razlaže se smeša izomera u pojedinačne izomere.
Redukcija jedinjenja formule (II), može se uglavnom izvršiti konvencionalnim postupcima koji su opisani u literaturi, navpr.
tretiranjem sa LiAlH iii BH_ u nekom inertnom anhidrovanom ras4 3 tvaracu, poželjno nekom alifatičnom etru, na pr., dietiletru iii tetrahidrofuranu, iii u smeši ovih rastvarača na temperaturama o koje variraju od oko O C do ref luks temperature rastvarača, iii tretiranjem sa nekim alkalnim borohidridom, na pr. NaBH . u 4 prisustvu alkalnih metala kao što je opisano, na primer, u Tetr. Lett. 1969, strana 4555.
Takodje se može koristiti i postupak koji je opisan u J. Med.
Čhem., vol. 19, strana 41 (1976), naročito kada Z u jedinjenju (II) pretstavija grupu ^C=0.
Kada u jedinjenjima formule (II) navedene napredjedan iii više supstituenata R, R^, R^ pretstavi j a ju redukujuče grupe a potrebno je da se ove grupe održe napromenj enim u finalnim jedinjenjima (I) tada se redukcije poželjno vrše koriščenjem selektivnih uslova.
Tako, na primer, redukcija jedinjenja formule (II) koje sadrži grupe halogen iii nitro, može da se vrši selektivno u odnosu na ove grupe, na primer, sa BH^ u tetrahidrofuranu iii nekom alifatičnom etru, n. pr., dietiletru, u atmosferi azota, na primer, pre ma postupku koji je opisan u J. Am. Chem. Soc. 86, 3566 (1964) iii takodje sa Zn u etanolu kao što je opisano u Experientia 33 (I), lol-lo2 (1977).
Redukcija jedinjenja formule (II) gde je R^ iii C2_C4 alkenil iii C2~C4 alkinil može se vršiti selektivno u odnosu na ove grupe, koriščenjem, n. pr., LiAlH^ u prethodno navedenim reakcionim uslovima. Medjutim, u ovim uslovima NO^-grupe i halogenski atoma, u slučaju kada su prisutni, se takodje redukuju, pa se zato jedinjenja (I) gde jedan iii više supstituenata R i R pretstavlja nitro grupu i halogenski atom a R^ pretstavlja istovremeno, C^-C^ alke nil iii C^C -alkinil ne mogu napraviti redukcionim postupcima koji su navedeni gore.
Ista razmatranja primenjuju se na reduktivne postupke opisane u sadašnjoj prijavi bilo kada se oni odnose na pravljanje finalnih jedinjenja iii se odnose na pravljenje intermedijarnih jedinjenja. I opciona konverzija jedinjenja formule (I) u drugo jedinjenje for mule (I) i opciona salifikacija iii pravljenje slobodnog jedinjenja formule (I) iz njegove soli kao i opticko razlaganje smeše izo mera mogu se izvršiti na konvencionalan način.
Na primer, jedinjenje formule (I) gde je R^ vodonik a R^ zajedno sa R2 obrazuje grupu -CH2-CH2 može se prevesti u odgovarajuče jedinjenje formule (I) gde je R_ C -C -alkil, C-C. alkenil, C„-C .
1 6 2 4 2 4 alkinil, aril-C^-C^ alkil iii C^-C^ cikloalkil uobičajenim postupcima alkilovanja amina, na primer, reduktivnim aminovanjem iii prostim alkilovanjem.
Reduktivno aminovanje. sastoji se u reakciji jedinjenja formula (I) gde je vodonik sa nekim podesnim karbonilnim jedinjenjem, koje je aldehid iii keton, u prisustvu nekog takvog redukcionog sredstva koje može biti vodonik iii, poželjnije, neki mešoviti hidrid, n. pr., NaBH^CN iii NaBH^, iii mravlja kiselina prema Leuckart-Wallach-ovoj reakciji.
Kada je redukciono sredstvo vodonik reduktivno aminovanje se pozeljno vrši u nekom alkohoinom rastvaraču, n.pr., metanolu iii etanolu, u prisustvu nekog takvog katalizatora kao što je, n.pr., Raney nikl iii Pd/C na atmosferskom pritisku i na temperaturi koja varira od sobne temperature do oko 5o°C prema postupku koji je opisan, n. pr., u Org. Reactions, 4, 174 (1948) . Kada je redukciono sredstvo mešoviti hidrid, n. pr., NaBH CN iii NaBH , reduktivno aminovanje može se vršiti u prisustvu viška hidrida radeči poželjno na sobnoj temperaturi prema postupcima koji su opisani u Tetr. Lett., 3_, 26 1 (1963),J. Org. Chem. , 3 7 , 1673 ( 1972),
Synthesis, 3, 14o (1975). Kada se reduktivno aminovanje vrši sa mravljom kiselinom prema Leuckart-Wallachovoj reakciji, mravlja kiselina može biti prisutna u višku i reakciona smeša se može poželjno zagrevati u toku perioda koji varira od dva do 12 časova kao što je opisano, n.pr., u Org. Reactions, 5, 3ol (1949).
Reakcija alkilovanja može se vršiti, na primer, tretiranjemvsa odgovaraj učim alkil iii aralkilhalogenidom iii sa nekim reaktivnim estrom, n. pr., tozilatom iii mezilatom, odgovarajuceg alkohola. Alkilovanje se može vršiti iii u otsustvu rastvarača iii u nekom takvom rastvaraču kao što je, n. pr., voda, neki alifaticni alkohol, na pr., etil iii metilakohol, neki glikol, n. pr., etilen iii propilenglikol, iii benzol iii dimeti1formamid, iii u smeši ovih rastvarača u prisustvu nekog akceptora kiseline, kao stoje, na primer, tri teti lamin, neki alkalni karbonat iii bikarbonat iii višak nekog amina, na temperaturama koje variraju od oko 6o°C do temperature refluksa rastvarača prema postupcima koji su opisani, n.pr., u
J. Org. Chem. 2, 139 (1938); Org. Synt. Coli.Vol. II, 183 (1943);
J. Amer. Chem. Soc. , 54, 4457 (1932) .
Monoalki lovanj e se može vršiti alternativno postupcima koji su opisani, na primer, u J. Org. Chem. 4o, 23, 3453 (1975); J. Chem.
Soc. c 2223 (1969), J. Med. Chem. 17 (1), 654 (1974).
Konverzija jedinjenja formule (I) gde je R^ vodonik u odgovarajuča jedinjenja formule (I) gde je R^ metil može se vršiti, odredjeno, takodje reakcijom sa e ti 1hloroformij atom u hloroformu, u o o prisustvu viška KOH na temperaturi koja varira od oko 0 C do 5 C i redukcijom dobivenog karbaminskog estra sa viškom LiAlH^ iii BH^ u anhidrovanom dietiletru na refluks temperaturi.
Jedinjenje formule (I) gde je jedan od supsti tuena ta R i R^ grupa -n°2 m°ze se Prevesti u odgovarajuče jedinjenje formule (I) gde je jedna grupa R i R -NI^ PostuPci-ma koji se obično koriste za redukciju aromatičnih nitro-derivata, na primer, katalitičkom hidrogenizacijom prema poznatim postupcima iz organske hemije.
Jedinjenje formule (I) gde je jedan od supstituenata R i R amino može se transformisati u odgovarajuče jedinjenje formule (I) gde je jedna od grupa R i R^ hidroksi,prevodj enjem amina u odgovarajuču diazonijum so i tada hidrolizom ove, na primer, prema postupku koji je opisan u Org. Synth. 2 3 , 11 (1943) , iii kao što je opisano u J. Org. Chem. 4 2 , 2o53 (1977) . '
Jedinjenje formule (I) gde je jedna od grupa R i R amino, može se prevesti u odgovarajuče jedinjenje formule (I) gde je jedna od grupa R i R, mono- iii di-C -C- alkilamino, reduktivnim aminova1 16 njem iii alkilovanjem kao što je opisano ranije. Kao što je nazna ceno gore takodje se na konvencionalen način mogu izvršiti salifi kacija jedinjenja formule (I) kao i pravljenje slobodnog jedinjenja iz njegove soli i odvajanje izomera iz smeše.
Tako, na primer, so jedinjenja formule (I) sa hlorovodoničnom lo kiselinom može se dobiti tretiranjem sa anhidrovanom gasovitom hlorovodoničnom kiselinom iii sa anhidrovanim alkoholnim rastvorom hlorovodonične kiseline u nekom takvom anhidrovanom rastvaraču kao što je n. pr., dietiletar, benzol, etilalkohol, i izolovanjem hlorhidrata filtracijom iii isparavanjem rastvarača.
Odvajanje izomera, n.pr., diastereoizomera, iz njihove smeše može se ostvariti frakcionom kris talizacijom iz nekog podesnog rastvarača iii hromatografijom.
Hromatografsko odvajanje može se izvršiti i tankoslojnora preparativnom hromatografijom i hromatografijom na koloni koriščenjem silika-gela iii magne zij um-si1ikata kao nosača i, n. pr., benzola, etilacetata, cikloheksana, hloroforma, metilenhlorida, etiletra iii njihove smeše kao rastvarača za eluiranje, iii pomoču HPLC.
Opcione konverzije navedene gore za jedinjenja formule (I) kao i za odvajanje izomera, n.pr., diastereoizomera iz smeše mogu se izvršiti, prema potrebi, na polaznim materijalima iii na intermedijarnim j edin j enj ima.
Jedinjenja formule (II) gde je Z^ICH^ mogu se napraviti na primer, ciklizacijom jedinjenja formule (III) :
O u kojoj su n, n , R, R^ i R^ kao što je definisano ranije, a X je hidroksi iii halogen, iii ostatak reaktivnog estra alkohola,
n. pr., tozilat iii mezilat, pri čemu se ciklizacija vrši pod konvencionalnim uslovima iz literature, kao što je detaljnije objašnjeno u Primerima.
Jedinjenja formule (II) gde je Z ^.C=0 mogu se dobiti, na primer, reakcijom jedinjenja formule (IV):
(R. ) n
(IV) ode su R, R n^ kao što je definisano gore i svaka od grupa
R , koje mogu biti identične iii razlicite, je C -C alkil, ροή 16 željno metil iii etil, sa aminom formule R^NH^ R3 ^ma zna^e~ nja navedena gore. Reakcija se poželjno vrši pod pritiskom u nekom podesnom rastvaraču, n. pr., C-C_ alifatičnom alkoholu, na
6 o
primer etilakoholu, na temperaturama koje variraju od oko 5o do o oko 15o C. Ako se rakcija vrši koriščenjem kontrolisane temperature, vremena i stehiometrijskih uslova, tada se dobiva jedinjenje formule (IV) gde je jedna od grupa -COOR zamenjena sa grupom
-CONHR^, iz kojeg se može dobiti jedinjenje formule (II) ključanjem, h. pr., u sirčenoj kiselini, iii tretiranjem sa nekom jakom bazora, n. pr., NaRm u nekom podesnom rastvaraču, n. pr., dimetilformamidu iii dimetilsulfoksidu.
Jedinjenja formula (III) i (IV) prave se konvencionalnim postupcima iz literature.
Jedinjenja iz sadašnjeg pronalaska su aktivna na centralni nervni sistem, odredjeno kao antidepresantna sredstva.
Antidepresantna aktivnost je procenjena na miševima na bazi sprečavanja rezerpinom indukovanog blefarospazma i hipotermij e.
Rezerpin se daje endoperitonealno u dozi od 2.5 rag/kg, a testirana jedinjenja se daju oralno 3o minuta pre davanja rezerpina. Beleženja biefarospazma/procenj en ocenama prema tehnici koji su opisali Rubin B. et al. u J. Pharmacol., 12o, 125 (1957)/ i merenja telesne temperature (pomoču rektalnog termobimetala) vrše se jedan čas, i posle četiri časa od davanja rezerpina.
Jedinjenja iz sadašnjeg pronalaska se poželjno daju oralno, mada se takodje mogu davati na druge konvencionalne načine, na primer, inekcijom iii rektalno.
Doza jedinjenja iz pronalaska koja je podesna za oralno davanje odraslim ljudima je poželjno 5-3o mg. po dozi 2-4 puta dnevno.
Farmaceutski preparati koji sadrže jedinjenja iz pronalaska prave se prema konvencionalnim postupcima sa uobičajenim sastojcima.
Tako su za oralno davanje, farmaceutski preparati koji sadrže jedinjenja iz pronalaska poželjno tablete, pilule iii kapsule koje sadrže aktivnu supstancu zajedno sa razblaživačima, kao sto su, na primer, laktoza, dekstoza, saharoza, manitol, sorbitbl, celuloza; mazivima, na primer, silicijum-dioks idora, talkom, stearinskom kiselinom, magnezijum-ili kalcijum-stearatom i/ili polietilglikolima; iii mogu takodje sadržati vezivna sredstva, kao što su, na primer, skrobovi, želatin, metilceluloza, guraiarabika, tragakant, polivinilpirolidon; sredstva za sitnjenje, kao što su, na primer, skrobovi, alginska kiselina, alginati; smeše za penušenje; boje; zasladjivači; sredstva za kvašenje, kao što su, na primer, lecitin, polisorbati, laurilsulfati; i, ugalvnom, netoksične.i farmakološki,inaktivne supstance koje se koriste u farmaceutskim' formulacijama. Pomenuti farmaceutski preparati mogu se proizvoditi na poznati način, na primer, mešanjem, granulovanjem, table tiranjem, prevlačenjem šečerom iii postupcima sa previačenjem filma.
Takodje se druge farmaceutske formulacije koje sadrže jedinjenja iz pronalaska mogu napraviti poznatim postupcima i mogu biti, na primer, sirupi iii kapi za oralnu davanje, sterilni rastvori za injekcije iii supozitorije.
U sledečim primerima THF, DMF, DMA, MCPEA i diglim odnose se na tetrahidrofuran, dimetilformamid, dimetilacetamid, m-hloro-perbenzoevu kiselinu i dietilenglikoldimetiletar.
Vrlo široke tačke topljenja uglavnom se odnose na smeše diastereo izomera. Sledeči primeri ilustruju ali nikako ne ograničavaju sadašnji pronalazak.
Primer 1
U rastvor 12.3 g 2 - {ou-( 2-ni t ro-f e noks i )-ben z i 1 /-4-me t i 1-mor f oli n5-ona u 35o ral anhidrovanog THF dodaje se lagano i ukapavanjem 77 ml molarnog rastvora BH^ u THF, Posle dodavanja, smeša se refluksuje 6 časova. Višak BH^ se eliminiše sa MeOH na sobnoj temperaturi, i tada se u reakcionu smešu dodaje ukapavanjem 5o ml o
23% HCl i mešanje se nastavi 1 čas na 6o C. Sve se koncentruje na malu zapreminu i ostatak se razblaži sa vodom, posle čega se zaalkali sa NaOH i ekstrahuje sa CH^CL^· Posle normalne prerade i kristalizacije iz i zopropi le tr a , dobiva se 2-/(A~ ( 2-n i tr o-f enoks i ) -benzil/-4-metil-morfolin, t.t. 78-81°C (S-1 g; 68%).
I.R. v max (CHCl^) 1525 cm (NO^)
N.M.R. ppm (CDC1 )
5.3 (d, H, benzilni)
7.4-6.8 (s, 9H aromatični)
2.27 (s, CH3) .
Na analogni način ali iz odgovarajučih polaznih materijala naprav ijena su sledeča jedinjenja:
2-(0^- fenoksi-benzi1)-morfο1 in. HC 1 t.t. 199-2o2 C;
o
2( 2-metok s i - f enoks i ) -ben z il/-mor f o 1 in . HC1 t.t. 14o-17o C;
O
2-/(\-( 3-metoks i - f enoks i )-benz i 1/-mor f ol in , n 1.5762 -HC1 tt. 56-64 ;
o
2-/A,-(4-metoksi-fenoksi)-benzil/-morf olin ; HC1, t.t. 5o-57 C;
2-/OL·-(2-etoksi-fenoksi)-benzi1/morfolin, jedan diastereoizorner, o
t.t. 17o-l C; kao hlorhidrat
- /OC — (4-etoksi-fenoksi) -benzil/-morfolin;
2-/&-(2-hloro-fenoksi)-benzi1/-morfolin; HC1 t.t. 75-97 C;
- /Ou - ( 4-hloro-f enoks i ) -ben z il /-mor f o lin ; HC1, t.t. 188-195°C;
- /cki- ( 4 - tr i f luorme t i 1 - f enoks i )-ben zi 1 /-mor f o 1 in ; t.t. 73-78°C;
smesa je diastereoizomera cist (RS, RS) diastereoizomer ima t.t.
o o
89-91 C, i čist (RS, SR) diastereoizomer ima t.t. 77-8o C. 2-/&-(3,4-metilendioksi-fenok'si) -benzil/-morfolin. HC 1 t.t.82-13o°C;
— (cb — fenoksi-2- me toks i-benz il)-mor f ol in ;
2-/λ-(2-metoksi-fenoksi) -2-metoksi-benzi1/-morfo 1in, n^ 1.5672;
2-/<6- (2-etoksi-f enoks i ) -2-metoksi-benzi1/-morfolin; 2-(&-fenoksi^4-etoksi-benzil)-morfolin;
— /ob — (2-etoksi-fen oksi) -4-et oksi- benzil/-morf olin ;
— /sb — (4-etoksi-fenoksi) - 4-etoksi-benzi 1/-mor fo 1in ;
— /C*j — (4-trifluormetil-fenoksi) -4-etoksi-benzil/-morfolin;
2-/ib- (4-hloro-fenoksi) - 4- etoksi-benzi 1 / -mor f ol in ,2 - /v6- (2-metoksi-fenoksi)-4-etoksi-benzil/-morfolin;
2-/5^- (4-metoksi-fenoksi) -4-etoksi-benzil/-morfolin;
- f enoks i - 2 -hloro -benzil) -mo r f ol in ;
-/!V- (2-metoksi-fenoksi) -2-hloro-benzil/-morfolin, t.t.8o-lo2°C;
2-/^- (2-etoksi-fenoksi)-2-hloro-benzil/-morfolin; \
- ((N-fenoksi-3-hloro-benzil) -morfolin;
o
-/£k-( 2-metoksi-f enoks i ) - 3-hloro-ben z il/mor f o 1 in ; HC i t.t. 155-160 C; 2-/cL·-( 2-e toks i-f enoks i ) - 3-hloro-ben zi 1 /-mor f ol in ; HCl t.t. 147-158°C; 2- (<^-f e noksi-4-hloro-benzil) -morfolin;
-/^-(2-etoksi-fenoksi)-4-hloro-benzil/-morfolin;
- /oJ- (4-etoksi-fenoksi)- 4-hloro-benzil/-morf olin;
2-/(6- (2-metoksi-fenoksi) - 4-hloro-benzi 1 / -mor f ol in ; HCL t.t.175 -2OO°C ; 2 - /tt - (4-metoksi-fenoksi) -4-hloro-benzi l/-mor f o 1 in ;
2-/56- (4-hloro-fenoksi)-4-hloro-benzil / -mo r f ol in ;
- (Λ/- f enoks i -4-trifluormetil-benzil)-morfolin;
- /tv- (2-metoksi-fenoksi)-4~trifluormetil-benzil/-morfolin,2-/V-(4-metoksi-fenoksi)-4-trifluormetil-benzil/-morfolin;
2-/&-(2~etoksi-fenoksi)-4-trifluormetil-benzil/-morfolin;
2-/ify-(4-etoksi-fenoksi) - 4-trif luormetil-benzil/-morfolin;
— /<A/ — (4-hloro-fenoksi) -4-trifluormetil-benzil/-morfolin;
-(i7/-fenoksi-3,4-dihloro-benzil)-morfolin ;
2-/CM-(2-metoksi-fenoksi) -3,4-dihlor-benzil/-morfolin;
2-//>/-(2-ε1;(^3Ϊ-ί6η<^3ί)-3,4-άίΗ1οι^θηζϊ1/-ιηοΓΐ:ο1ΐη;
4-metil-2-(^-fenoksi-benzil)-morfo1in;
4-metil-2-/^'-(2-metoksi-fenoksi)-benzil/-morfolin.HCl t.t. 67-9O°C; 4-metil-2 - /tp- (3-metoksi-fenoksi) -benzil/-morfolin ;
4-metil-2-/&- (4-metoksi-fenoksi)-benzil/-morfolin;
-meti 1-2-/C*j- (2-etoksi-fenoksi) -benzil/-morfolin;
4-me ti 1-2 -/(ky- (4-etoksi-fenoksi)-benzil/-morfolin;
I.R. (CHC1 ) N-CH 28o5 cm \· aromatični etri 1 255 cm \·
1 _ 1
1,2 supstituisani fenil 75o cm ;
4-metil-2-/CJ- (2-hloro-fenoksi) -benzil/-morfolin ;
-me til -2 -/0^- (4-hloro-fenoksi)-benzil/-morfolin;
I.R. (CHC1 N-CH 28o5 cm ;
33 -1 aromatični etar 125o cm ; monosupstituisani fenil 695 cm1;
4-metil-2-/^-(4-trifluormetil-fenoksi)-benzil/-morfolin;
4-metil-2-/Ct'- (3,4-metilendioksi-fenoksi) -benzil/-morfolin;
4-metil-2 - (tA--fenoksi-2-metoksi-benzil) -morfolin;
4-metil-2-/^-(2-metoksi-fenoksi)-2-metoksi-benzil/-morfolin;
- me t il - 2 - /<λ - (2-etoksi-fenoksi) - 2- metoksi-benzil/-morfolin;· 4-metil-2-(fa-fenoksi-4-etoksi-benzil)-morfolin;
4-metil-2 - /0J- (2-etoksi-fenoksi) - 4- etoksi-benzil/-morfolin;
4-meti 1-2-/fa- (4-etoksi-fenoksi) -4-etoksi-benzil/-morfolin;
4-metil-2-/Ck-(4-trifluormetil-fenoksi) -4-etoksi-benzil/-morfolin;
4-me t il-2 -/c6- (4-hloro-fenoksi) -4-etoksi-benzi1/-morfolin; 4-metil-2-/&-(2-metoksi-fenoksi)-4-etoksi-benzil/-morfolin; 4-metil-2-/<^- (4-metoks i - fenbks i) -4-etoksi-benz i 1/ - mor f olin; 4-metil-2 - (<A— f enoks i-2-hloro-benzil) -morfolin;
4-metil-2-/^~(2-metoksi-fenoksi)-2-hloro-benzil/-morfolin;
4-metil-2-/5t- (2-etoksi-fenoksi) - 2- hloro-benzil/-morfolin;
4-metil-2-((M-fenoksi-3-hloro-benzil)-morfolin;
4-metil-2-/(k-{2-metoksi-fenoksi) -3-hioro-benzi1/-morfolin;
I.R. (CHCl )
O-CH 284o cm \· N-CH 28o5 cm ; aromatični etri 1245 čm ;
3 3 -1
1,2 supstituisan! fenil 75o cm ;
4-metil-2-/pQ-(2-etoksi-fenoksi)-3-hloro-benzil/-morfolin;
I.R. (CHCl ) N-CH 281o cm aromatični tri 1255 cm 3 3 -1
1,2 supst. fenil 745 cm ;
4-metil-2-/cL- (2-etoksi-fenoksi) -3-hloro-benzil/-morfolin;
4-metil-2 - ((N-fenoksi-4-hloro-benzil) -morfolin;
4-metil-2-/(N- (2-etoksi-fenoksi) -4-hloro-benzil/-morfolin;
4-metil-2“/ct-(4-etoksi-fenoksi)-4-hloro-benzil/-morfolin;
4-metil-2-/£^-(4-metoksi-fenoksi)-4-hloro-benzil/-morfolin;
4-metil-2-/oO-(4-hloro-fenoksi)-4-hloro-benzil/-morfolin;
-me til-2 - (cu-fenoksi-4-trifluormetil-benzil) - morfolin;
4-metil-2-/^-(2-me toksi-fenoksi)-4-trifluorme til-benzil/-morfolin; 4-metil-2-/^-(4-metoksi-fenoksi)-4~trifluormetil-benzil/-morfolin; 4-metil-2-/(k- (2-etoksi-fenoksi) - 4- trifluormetil-benzi 1 / -mor f ol in ; 4-metil-2-/(A/-(4-etoksi-fenoksi)-4-trifluormetil-benzil/-morfolin; 4-metil-2-/oG-(4-hloro-fenoksi)-4-trifluor me til-benzil/-morfolin ;
4-me til-2 - (ii/-fenoksi-3,4-dihloro-benzil) -morfolin;
4-metil·-2-/<^-(2-metoksi-fenokΞi)-3,4-dihloro-benzil·/-morfolin;
4-meti 1 — 2 — /(A* — (2-etoksi-fenoksi) - 3,4-dihloro-benzil/-morfolin; 4-izopropil-2-(K,~fenoksi-benzil) -morfolin ;
- i zopr op i 1 - 2 - /οϋ- (2-metoksi-fenoksi) -benzil/-morfolin . HCI t. t. 196-2o3°C;
4-izopropil-2 - /OC- (3-metoksi-fenoksi) -benzil/-morfolin;
4-izopropil-2-/Ct-(4-metoksi-fenoksi/-benzil/-morf0lin;
4-izopropil-2-/cf- (2-etoksi-fenoksi) - benzil/-morfolin;
4-izopropil-2-/(C-( 4-e tok s i - f enoks i) -benzil/-morfolin;
4-izopropil-2-/ct-(2-hloro-fenoksi) -benzil / -morfolin;
4-izopropil-2-/0/-(4-hloro-fenoksi) -benzi 1 / -mor fol in ;
4-izopropil-2-/A'-(4-trifluormetil-fenoksi)-benzil/-morfolin; 4-izopropil-2-/oC-( 3,4-metilendioksi-f en oksi)-benzil/-morfolin; 4-izopropil-2 - (it-fenoksi-2-metoksi-benzil) -morfolin;
4-izopropil-2- /flb-(2-metoksi-fenoksi)-2-metoksi-benzil/-morfolin;
4-izopropil-2-/C^-(2-etoksi-fenoksi)-2-metoksi-benzil/-morfolin;
4-izopropil-2- (55-fenoksi-4-etoksi-benzil) -morfolin;
4-izopropil-2-/iv- (2-etoksi-fenoksi) -4-etoksi-benzil / -mor f o lin;
4- iz op ropi 1-2 /fa- (4-etoksi-fenoksi) - 4-etoksi-benzil/-morfolin;
4-izopropil-2-/&>- (4-trifluormetil-fenoksi)-4-etoksi-benzil/-morfolin; 4-izopropi1-2-/^-(4-hloro-fenoksi)-4-etoksi-benzil/-morfolin;
- i z op ropi 1-2 -/(λ- (2-metoksi-fenoksi) -4-etoksi-benzil/-morfolin; 4-izopropil-2-//Ay- (4-metoksi-fenoksi) - 4-etoksi-benzil / -morfolin ; 4-izopropil-2 - (0b-fenoksi-2-hloro-benzil) -morfolin;
4-izopropil-2-/4b-(2-etoksi-fenoksi)-2-hloro-benzil/-morfolin;
4-izopropi 1-2- (6--f enoks i-3-hlor o-benz i 1) -morfolin;
4-izopropil-2-/&-(2-metoksi-fenoksi) - 3-hloro-benzil/-inorfolin;
4-izopropil-2-/tfb-(2-etoksi-fenoksi)-3-hloro-benzi1/-mor f olin;
4-izopropil-2-(^-fenoksi-4-hloro-benzil,-morfolin;
4-izopropil-2-/ft-(2-etoksi-fenoksi)-4-hloro-benzil/-morfolin;
4-izopropi1-2 - /fr -(4-etoksi-fenoksi)-4-hloro-benzil/-morfolin;
- izopr opi 1- 2-/(λι - (2-metoksi-fenoksi) -4-hloro-ben z il / - mor f olin ;
4-izopr op il-2-/Ct*- (4-metoksi-fenoksi) -4-hloro-benzil / -mor f ol in ;
4-izopr op ii-2-/Ck- (4-hloro-fenoksi) -4-hloro-benzi 1/ - mor f olin;
4-izopr op il-2-((A/-fenoksi-4-trifluormetil-benzil) -mor f ol in;
4-izopropi1-2-/&-(2-metoksi-fenoksi)-4-trfluormetil-benzil/-morf olin; 4-izopropil-2-/cG-(4-metoksi-fenoksi)- 4- trifluormetil-benzii/-morfolin; 4- izopropi 1 — 2 — /cA/ — (2-etoksi-fenoksi) -4-trifluormetil-benzil/ -mor f o lin; 4-izopropi1-2 -/&-(4-etoksi-fenoksi)-4-trifluormetil-benzi1/-mor f olin; 4-izopr op il-2-/C5- (4-hloro-fenoksi) - 4- trifluormetil-benzil / -morfolin; 4-izopropil-2 - (6>-fenoksi-3,4-dihloro-benzil) -morfolin ;
4-i zopropi 1 — 2 — /C*J — (2-metoksi-fenoksi) - 3,4-dihloro-benzil/-morfolin; 4-izopr op il-2-/<^-(2-etoksi-fenoksi)- 3,4-dihloro-benzil /-morfolin;
- izopr op il - 2 - /(V- (2-metoksi-fenoksi) -2-hlorobenzil/ -morfolin ;
HCI l.t. 2oo-24o°C;
4-alil-2-/ct- (2-metoksi-f enoksi) -benzil/-morfolin , n^° 1.5635:
jedan dias tereoizomer;
4-propargi 1 -2 -/zA-- (2-metoksi-fenoksi) -benzil/-morfolin, ηθ° 1.5728: jedan diastereoizomer;
4-ben z i 1-2 - /frr- ( 2 - etoks i-f enoks i ) -benz i l/-mor f o 1 in , ηθ° 1.5763: jedan diastereoizomer;
4-ali1-2-/&-(etoksi-fenoksi)-benzi1/-morfolin, ηθ 1.5552:
jedan diatereoizomer;
4- propargil-2-/ft-(2-etoksi-fenoksi)-benzil/-morfolin, n^° 1.564 1 : jedan diastereoizomer;
— /(Tv — (2-N,N-dimetilamino-fenoksi) - benzil /4-metil-morfolin hlorhidrat; 2-/Λ-(2-amino-fenoksi)-benzil/-4-meti1-morfolin monohlorh idrat;
2-/ify- (2-metoksi-fenoksi) -benzil/-4-metilmorfolin hlorhidrat;
2- - (2-hidroksi-fenoksi)-benzil/-4-metil-roorfolin hlorhidrat;
2-/0/- (2-nitrofenoksi) -benzil/-morfolin hlorhidrat;
2-/&/- (2-metoksi-fenoksi) -benzil/-morfolin; i
2-/alfa-(2-metoksi-fenoksi)-benz i1/-morfolin.
Primer 2
Na 24.7 g N-hloraceti1-N-meti 1-2-hidroksi-3-feni1-3-(2-nitrofenoksi )-propi lamina rastvorenog u 3oo ml anhidrovanog DMF doda se 3.5 g 5o% NaH u mineralnom ulju. Reakciona smeša se zagreva o na 5o C 3 časa sa mešanjem i tada se pusti da stoji 16 casova, tada se izlije u 2 litra vode: izdvaja se mrka supstanca i filtruje se i prečisti mešanjem sa ključalim 95% EtOH. Dobiva se 18 g (Prinos 8o%) 2 -/CV-(-ni tro-f enoks i )-ben z i 1/-4-met i 1-mor f ol in5- ona, t.t. 192.195°C.
I.R. v max (njuzdol) 166o cm (CON)
1525 cm 1 (NC^
Primer 3 x
Na 55 g N-meti1-2-hidroksi-3-feni 1-3-(2-nitro-fenoksi)-propi1amina rastvorenog u 77o ml destilisane vode doda se na sobnoj temperaturi 185 ml 2N NaOH i 2oo ml CH2C12. Na O°C, vrši se lagano dodavanje ukapavanjem u smešu 16.7 ml hloracetilhlorida rastvorenog u 35o ml anhidrovanog CH Cl . Rastvor se meša na sobnoj temperaturi 3 časa. Organska faza se odvoji i ispere se sa vodenim rastvorom bikarbonata, tada sa zasičenim rastvorom NaCl, tada se suši i ispari do suva. Dobiva se 6o g (Prinos 97%) Nhloracetil-N-metil-3-fenil-2-hidroksi-3-(2-nitro-fenoksi)propilamina.
I.R. v max (CHCl^) 35oo 164o
1525 cm cm cm ( OH (CON) (no2).
široka traka)
Primer 4
Rastvoru 7 g 2 -/CV-( 2-ni tr o-f enoks i )-benz i 1 /-4-me t il-mor f ol in 5-ona u 2oo ml DMF, doda se 5% paladijum-na uglju (0.7 g) i smeša se hidrogenizuj e na 3.5 atm. 0.5 časa. Katalizator se filtruje, rastvor se izlije u vodi i tada se ekstrahuje sa eti1acetatom.
Posle sušenja i isparavanja do suva rastvarača, kristalizacija iz etiletra daje 2-/oO - ( 2-ami no-f enoks i )-benz i I /-4-me t il-mor f o 1 in5-on, t.t. 167-17o°C (5.3 g; 75.2%).
I.R. v max (njudzol) 3300 cm (NH )
-1 2
166o cm (CON).
Primer 5 lo g 2-/Λ-(2-amino-fenoksi)-benzil/-4-meti 1-morfolin-5-ona * o
rastvori se na O C u 32 ml 35% H^SO^. Na ovoj temperaturi lagaho se dodaje 2.76 g NaNO^ rastvorenog u 4o ml H20 sineaa se člrzi pod mešanjem u hladnim uslovima 2o minuta. Još uvek na 0°C doda se 12o g Cu(N0 )2 rastvorenog u looo ml H20 ^.2 g Cu^O. Posle minuta vrši se ekstrakcija u hladnim uslovima sa etilacetatom; organska faza se ispira do neutralnosti sa zasičenim vodenim rastvorom NaCl, deh.idrati š e se· sa natri jum-sulfatom i ispari se do suva.
Dobiva se žuto ulje koje se odvoji hromatografijom na koloni na silika-gelu (faza: e tiiacetat/cikloheksan 2:1) . Dobiva se 6 g (Prinos 6o%) 2-/Ct-( 2_h idrok si - f enoks i)-be nz i 1 /-4-me ti 1-mor f olin.5.ona.
I.R. v max. (CHC1 ) 35oo cm (OH 3 -1
166o cm (CON).
Primer 6
Rastvoru lo g 2 -/&/-( 2-hidr ok s i - f enoks i )-ben z i 1 / - 4-met i 1-mor f olin-5-ona u 15o ml anhidrovanoh DMF dodaje se 4.8 g kalijumkarbonata, i tada se dodaje ukapavanjem i sa mešanjem 2.6 ml o bromoetana u 2o ml DMF. Smeša se zagreva 4 časa na 6o C sa mešanjem. Smeša se izlije u 1.5 litar vode i ekstrahuje se sa etil acetatom. Ogranski ekstrakti se isperu sa H^O, dehidratišu se preko Na^SO^ i koncentruju pod smanjenim pritiskom. Dobiva se 8.49 g (Prinos 78%) 2 - /<N- ( 2 - etoks i-f enoks i) -benz i 1 /-4-me t i 1 morfolin.5.ona.
I.R. v max (njudžol) 166o cm (CON)
Primer 7
Rastvor 6.8 g 2-/0(/- ( 2-metoksi-fenoksi ) -benzil/-4-metil-morfolin-3,5-diona u 4o ml anhidrovanog tetrahidrofurana dodaje se ukapavanjem i sa mešanjem u suspenziju litijum-aluminijum-hidrida (1.9 g) u 35 ml THF. Smeša se refiuksuje sa mešanjem 6 časova. Tada se dodaje ukapavanjem na 0-5°C 4.1 ral 23% HCI i sve se meša na sobnoj temperaturi 2 časa. Suspendovana supstanca se filtruje i ispere nekoliko puta sa THF. Spojeni filtrati se ispare do suva po smanjenim pritiskom. Ostatak se sakupi sa etiletrom i doda se 4 ml 18% metanolnog HCI. Staloženi amorfni hlorhidrat se ispere nekoliko puta sa svežim etiletrom.
Filtracijom se dobiva 5.8 g 2 - /oV- ( 2-metoks i-f enoks i) -benz il/o
4-metil-morfolin hlorhidrat, t.t. 67-9o C. Prinos 84%.
I.R. v max (KBr) 27oo cm (NH+)
2815 cm 1((OCH3)
Primer 8 g etil 2-etoksikarboniIme ti loksi-3-feni1-3-(2-metoksi-fenoksi) propionata rastvorenog u 3o ml etanola zagreva se u autoklavu na 15o°C 2o časova sa 2o ml lo% etanolnog rastvora metilamina. Pusti se da se hladi i rastvarač se ukloni pod smanjenim pritiskom. Ostatak kristališe iz etanola tako da se dobiva 2.26 g 2 - /ch- (2-metoksi-fenoksi) -benzil / - 4 - me t i 1 - mor f ol i n-3 , 5 -d iona . Prinos 64%.
I.R. v max (CHCl ) 168o cm ^(CONCO) 3 -1
1625 cm (CONCO).
Primer 9
Rastvor 3.85 g etil 2-hidroksi-3-feni1-3-(2-metok si-fenoksi) o propionata u 35 ml DMF zagreva se na 6o C sa mešanjem u toku 6 časova sa 5.34 ml etilbromacetata i 3.32 g anhidrovanog kalijumkarbonata. Smeša se tada izlije u vodu, ekstrahuje se sa etilacetatom i organski ekstrakti se isperu do neutralnosti sa H^O. dehidratišu se, koncentruju se pod smanjenim pritiskom i ostatak se hromatografiše na silika-gelu (faza: eti1acetat/cikloheksan 1/1) tako da se dobiva 3.35 g etil 2-(etoksikarboni1-metiloksi) 3-feni 1-3 - (2-metok si-fenoksi)-propionata. Prinos 67%.
I.R. v max (film) 1815 cm (OCH )
-1 3 174o cm (C00)
Primer lo
Rastvoru 1.23 g LiAlH^ u 5o ml Et^O dodaje se ukapavanjem rastvor 6.8 g 4-benz i 1 -/c\y-(2-me toksi - f enoksi )-ben zi 1 /-mor f o 1 in-5-ona rastvorenog u loo ml anhidrovanog Et^O i 3o ml anhidrovanog tetrahidrofurana. Reakciona smeša se meša dva dana na sobnoj temperaturi i tada se reakciona smeša tretira sa H^O/NaOH/H^O i filtruje se,- supstanca se ispere sa vručim tetrahidrofuranom i filtrat se suši preko Na^SO^ i tada se ispari do suva u vakumu i na ovaj način se dobiva 4-benzi1-2-/&-(2-metoksi-fenoksi) -benzi1/-morfolin (4.9 g, prinos 78%) kao prozračno ulje.
o
Kao hidrohlorid ima t.t. 18o-197 C.
Primer 11
Rastvoru 5 g (15.3 mmola) 2-/X,- ( 2-e toksi-f enok si ) -benz i 1 /-morf o 1 in o
5-ona (kao čist diastereoizomer okarakterisan sa t.t. 97-lol C) u anhidrovanom toluolu (2oo ml), dodaje se u partijama 12.7 ml (45.5 mmola) 7o% RED-AL (bis(2-metoksi-etoksi)aluminiju-hidrid) u toluolu koji je razblažen sa anhidrovanim toluolom (4o ml) i sa mešanjem tokom 15 minuta na sobnoj temperaturi i pod atmosferom azota. Posle 4 časa na sobnoj temperaturi reakcija je komplfetirana. Doda se 2N NaOH (2o ml) sa hladjenjem na sirovi proizvod. Faze se odvoje.
Organska faza se ispere sa vodom i tada suši u vakumu. Ostatak se rastvori u etilacetatu (5o ml) i doda se metanosulfonska kiselina (1 ml). Posle 2o časova proizvod kristališe, filtruje se tako da se dobiva 2 -/cti-( 2-e toks i-f enoks i ) -ben z i 1 /-mor f o lin meo tansulfonat (4.5 g; prinos 71.9%; t.t. 137-142 C). Proizvod se rastvori u najmanjoj mogučoj količini 99.9% etilalkohola i rekristališe se iz dietiletra tako da se dobiva čist proizvod; t.t. 144-146°C.
Primer 12
Rastvoru N-benzilamino-2-hidroksi-3 -(2-metoksi-fenoksi)-3-fenil-propi1amina (3.5 g) u CH^Cl^ (6o ml), NaOK (0,6 g) i vodi o _ o (16 ml), doda se spomenuta baza na O C. Sve se hladi na -5o C i dodaje se ukapavanjem hloacetilhlorid (l.lml) razblazen u CH^Cl^ do ml). Organski ekstrakti se spoje i isperu sa zasičenim rastvorom NaCI, suši se preko Na^SO^ i rastvor se tada ispari do suva, tako da se dobiva N-benzi1-N-hloracetil-2-hi droksi-3-(2-metoksi-fenoksi)-3-fenil-propilamin (4.0 g, prinos 93% kao ulje, hromatografski čisto, koje se koristi kao takvo.
2.5 g ovog proizvoda rastvori se u dimeti 1su1foksidu (io ral), tada se doda 55% NaH (0.275 g; posle 1.5 časa na sobnoj temperaturi sve se izlije u vodu i ekstrahuje se sa EtOAc.
Organski ekstrakt se ispere nekoliko puta sa vodom, suši se preko Na^SO^ i ispari se do suva, tako da se dobiva 4-benzil-2/C0-(2-me tok si - f enok s i ) - ben z i 1/-mor f o 1 in-5-on (2.2 g prinos 94%).
Primer 13
a) Rastvoru 2-hidroksi-3-(2-metoksi-fenoksi)-3-feni1-propilamina (6 g) u CH^Cl^ (7o ml), dodaje se ukapavanjem rastvor NaOH (1.3 g) i voda (4o ml). Tada se dodaje ukapavanjem benzoilhlorid (3.6 ml) rastvoren u CI^Cl^ (2o ml) na 0°C. Sve se meša 3o minuta, organski sloj se odvoji i vodena faza se ekstrahuje sa CH^Cl^; spojeni organski ekstrakti se isperu sa zasičenim vodenim rastvorom
NaCl, suše se preko Na SO i tada se rastvor ispari do suva, ta2 4 ko da se dobiva N-benzi1amino-2-hidroksi-3-(2-metoksi-fenoksi)3-fenil-propilamin (8.1 g, prinos 98%) kao ulje.
b) rastvoru LiAlH (16.3 g) u anhidrovanom Et O (looo ml) doda4 2 je se rastvor ulja koje je dobiveno prema postupku pod a) iz sadašnjeg primera (8.1 g) u anhidrovanom Et^O (15oo ml) i sve se drži na refluksu 12 časova. Posle normalne obrade i prečiščavanja ki s e1 ina-baza sa Et^O kao rastvaračem i posle isparavanja do suva, dobiva se N-benzoilamino-2-hidroksi-3-(2-metoksifenoksi)-3-fenil-propi1amin (3.5 g, prinos 45%) kao smeša diastereoizomera ( bezbojno ulje).
Primer 14
Rastvoru od 5,38 g (15,3 mmola) 2 -/tu-( 4-tr i f luo rme ti 1-f enoks i ) benzil/morfolin-5-on kao smeša 5o:5o dij astereoizomera u anhidrovanom toluolu (2oo ml), dodato je u porcijama 12,7 ml (45,4 mmola) 7o% natrijum bi s(2-metoksi-etoksi)aluminij um hidrida u toluolu razblazenog sa anhidrovanim toluolom (4o ml) uz mešanje u roku od 15 min. na sobnoj temperaturi i u atmosferi azota. Posle četiri sata na sobnoj temperaturi reakcija je bila završena. 2N NaOH (2o ml) je dodato uz hladjenje sirovog proizvoda. Faze su bile odvojene. Organska faza je bila isprana sa vodom a zatim osušena pod vakumom. Ostatak je bio rastvoren u etilacetatu (5o ml) i metansu1 fonska kiselina (1 ml) je dodata. Posle 2o časova proizvod kristališe, i filtrira pri čemu se dobija 2-/o(/
-(4-trifluormeti 1-fenoksi)benzi1/-morfo1 in metansulfonat (3,94 g prinos: 76,3 mas. % t.t. 73-92°C) MS (7o eV) : m/z 337 (M )
251 , 176 , 86, TLC (CHC1 /MeOH/N H^OH 19o/lo/l) Rf = o,59.
Analognim postupkom, polazeči od 4-metil-2/c6-(4-trifluormetilfenoksi)-benzil/-morfo1 in-5-ona, (RS,RS) čistog diastereoizomera, dobiven je 4-metil-2-/cQ- (4-trifluormetil-fenoksi) -benzil/-morf olin metansulfonat kao (RS,RS) čist diastereoizomer: TLC (CHCl^:
CH OH:32% NH OH = 175:25:1): R = o,7o; mas. spektar m/Z m+,
4 f ioo + o η
1Xz>n-ch3
NMR (CDC1 ) (f p . p . m . 2.83 (s, 3H, CH SO H) , 2.89
4.45 (m, IH, CH-O-CH ) , 5.32 (d, IH,-OCHPh) (d, 3H, CH N-) ,
6.91 (d, 2H,
O), 7.4o (m, 7H, Ph + ) 10.95 (br. IH,
Primer 15
U rastvor 2 -/^ ( 2-e t ok s i-f e nok s i) -be n z i 1 /-mo r f o 1 in o-j ed an diastereoizomer (1,6 g) u anhidrovanom etanolu doda se metansulfonska kiselina (o,33 ml). Pri razblazenju sa dietiletrom (2oo mi) taloži se čvrsta supstanca. Ona je izdvojena filtracijom i daje 2 -/tA/-( 2-e toks i τ f enoks i)-benz i 1/-mo r f o lin metansulfonat t.t. 144-146°C, U.V. (MeOH):2\ max = 275 nm;
A/W HOJHCJIAB 11
Xi)newnpcKa yn 5 E O
(AT ‘ΉΛΠΠΒΒΗϊί Ten. 321-288 Λ
2V N A JP OVC) L JN IJ I POZNAT NAČIN IZVODJENJA POSTUPKA PREMA PRONALASKU
Dobijanje 2-/a1fa-(2-etoksi-fenoksi)-benzii/-morfolin metansulfonata
Rastvoru od 5 g (15.3 mmoia) 2-/alfa-(2-etok si-fenoksi)-benzi1/morfolin-5-ona (kao čist diastereoizomer okarakterisan sa t.t. od 97-iol°C u anhidrovanom toluolu (2oo ml), dodaje se u partijama 12.7 mi (45.4 mmoia) 7o% (bis)2-me toksi-e tok si) aluminijumhidrid) u toluolu koji je razblazen sa anhidrovanim toluolom (4o ml) i sa mešanjem tokom 15 munita na sobnoj temperaturi i pod atmosferom azota. Posle 4 sata na sobnoj temperaturi reakcija je kompietirana. Doda se 2N NaOH (2o ml) sa hladjenjem, sirovom proizvodu. Faze se odvoje.
Organska faza se ispere sa vodom i tada se suši u vakuumu.
Ostatak se rastvori u etilacetatu (5o ml) i doda se metansulfonska kiselina (1 ml). Posle 2o časova proizvod kristališe, filtruje se tako da se dobija 2-/alfa-(2-etoksi-fenoksi)-benzi1/-morfo 1in o metansu1fonat (4.5 g; prinos 71.9 %; t.t. 137-142 C). Proizvod se rastvara u najmanjoj mogucoj količini 99,9 % etilakohoia i prekris ta1iše iz dietiletra tako da se dobija čist proizvod;
t.t. 144-146°C.
Za FARMITALIA CARLO ERBA S.p.A.
Zastupnik:
Claims (2)
- PATENTNI ZAHTEV1. Postupak za dobivanje morfolinskih jedinjenja formule I (I) u kojojR je vodonik i R je vodonik, nitro, C -C, alkoksi, halogen iii a 14 trifluormeti 1; iii R i R zajedno obrazuju metilendioksi grupu člR^ je vodonik, 0,-C^ alkoksi iii halogen;R_ je vodonik, C -C. alkil iii benzil,_.3 14 kao i njihovih farmaceutski prihvatljicih soli, naznačen time, što se jedinjenje formule II (II)U - k<-ojoj R , R, R i R imaju napred navedena značenja, Z je CH čl 1 J iii C=0, redukuje pomoču hidridnog reduku.jučeg sredstva izabranog iz grupe k- 2? koju cine LiAlH^. i BH^, u inertnom anhidrovanom organskom rastva racu izabranom iz grupe koju cine tatrahidrofuran, dietiletar, toluol iii njihova smeša, na temperaturi u granicama od sobne temperature do temperature refluksa reakcione smeše, pa se dobiveno jedinjenje formule (I) prevodi u farmaoeutski prihvatljive soli sa kiselinama i/ili prema potrebi razlaže se smeša izomera u pojedinačne izomere.Za FARMITALIA CARLO ERBA S.p.A.Punomočnik:A/1 El OKAT BOJKGBfia <WA5'XMJieHflapcKa yji. Ομ.,ίπιΑΤβπ. 321-25V’ & e o r R ;i
- 2«?AKTDobijanje novih morfolinskih jedinjenja formule u kojoj n i n^ jesu 1, 2 iii 3; R i označavaju vodonik, halogen, Halo-C, alkil, hidroksi, C alkoksi, C alkil supstitui^1-6 1-6 1-6 san iii ne, aril-C alkil supstituisan iii ne, aril-C alkoksi1-6 „_ 1-6 _ p c supstituisan iii ne, -NO , ~N^ gde R i R jesu vodonik iii2 _ 5 6R 6C, ^alkil, iii susedne R i R, grupe obrazuju grupu -O-CH -0-;1-6 1 2R je vodonik, C alkil supstituisan iii ne, C alkenil, C 3 1-6 2-4 2-4 alkinil, ari1-Calki 1 supstituisan iii ne, C _cikloalki 1 supstituisan iii ne; i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, iz odgovara jučih morfo1 in-5-on derivata redukcijom sa LiAlH^, BH^ u inertnom organskom rastvaraču i na temperaturi izmedju sobne i temperature refluksa, posle čega se dobiveno jedinjenje po potrebi salifikuje i/ili razlaže u pojedinačne izomere.ΑΜΟΚΛΪ Β0ΜΠΑΒ Μ·βδΧκΛβΗΛηροω Υ;1·
Applications Claiming Priority (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IT1944978A IT1093255B (it) | 1978-01-20 | 1978-01-20 | Derivati fenossialcanolaminici |
IT1945078A IT1111676B (it) | 1978-01-20 | 1978-01-20 | Derivati della 2-fenossimetil-morfolina |
IT3053378A IT1160301B (it) | 1978-12-05 | 1978-12-05 | Derivati fenossialcanolaminici |
IT3053478A IT1160302B (it) | 1978-12-05 | 1978-12-05 | Derivati della 2-fenossimentil-morfolina |
IT30535/78A IT1101724B (it) | 1978-12-05 | 1978-12-05 | Derivati morfolinici e fenossiprofanolaminici e procedimento per la loro preparazione |
YU96/79A YU42094B (en) | 1978-01-20 | 1979-01-17 | Process for obtaining new morpnoline compounds |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SI7910096A8 true SI7910096A8 (sl) | 1996-10-31 |
Family
ID=27517788
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SI7910096A SI7910096A8 (sl) | 1978-01-20 | 1979-01-17 | Postopek za pripravo novih morfolinskih spojin |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US4229449A (sl) |
JP (1) | JPS54148739A (sl) |
AT (1) | AT371813B (sl) |
AU (1) | AU525954B2 (sl) |
BG (1) | BG61056B2 (sl) |
CA (1) | CA1128942A (sl) |
CH (1) | CH650245A5 (sl) |
CS (1) | CS413391A3 (sl) |
CY (1) | CY1172A (sl) |
DE (2) | DE2901032C2 (sl) |
DK (1) | DK156565C (sl) |
FI (1) | FI71135C (sl) |
FR (2) | FR2442839A1 (sl) |
GB (1) | GB2014981B (sl) |
HK (1) | HK5783A (sl) |
IE (1) | IE47727B1 (sl) |
IL (1) | IL56369A (sl) |
KE (1) | KE3243A (sl) |
MY (1) | MY8400018A (sl) |
NO (1) | NO146953C (sl) |
NZ (1) | NZ189418A (sl) |
SE (1) | SE446727B (sl) |
SI (1) | SI7910096A8 (sl) |
YU (1) | YU42094B (sl) |
Families Citing this family (77)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4226523A (en) * | 1978-11-17 | 1980-10-07 | Energy Conversion Devices, Inc. | Imaging device |
GB8419683D0 (en) * | 1984-08-02 | 1984-09-05 | Erba Farmitalia | 3-substituted derivatives of 1-amino-2-hydroxy-propane |
GB2162517B (en) * | 1984-08-01 | 1988-04-27 | Erba Farmitalia | Process for the preparation of 3-substituted derivatives of 1-amino-2-hydroxy-propane |
DE3546929B4 (de) * | 1984-08-02 | 2006-02-09 | Pharmacia Italia S.P.A. | 1,2-substituierte Derivate von 3-Phenoxy-3-Phenylpropan |
GB2167407B (en) * | 1984-11-22 | 1988-05-11 | Erba Farmitalia | Enantiomers of phenoxy derivatives of benzyl morpholine and salts thereof |
GB8823405D0 (en) * | 1988-10-05 | 1988-11-09 | Erba Carlo Spa | Aryloxy-arythio-heteraryloxy-heteroarylthio-alkenylene derivatives of amines |
FR2754709B1 (fr) | 1996-10-23 | 1999-03-05 | Sanofi Sa | Composition cosmetique contenant un antagoniste des recepteurs du neuropeptide gamma et alpha 2 antagonistes susceptibles d'etre incorpores dans une telle composition |
CA2304112A1 (en) * | 1997-09-23 | 1999-04-01 | John Harrison Heiligenstein | Treatment of attention-deficit/hyperactivity disorder |
UA56257C2 (uk) * | 1997-09-23 | 2003-05-15 | Елі Ліллі Енд Компані | Спосіб лікування неадекватної визивної поведінки |
US6586427B2 (en) * | 1998-04-09 | 2003-07-01 | Pharmacia & Upjohn Company | Treatments for nervous disorders |
CA2321157A1 (en) | 1998-04-09 | 1999-10-21 | Pharmacia & Upjohn Company | New treatments for nervous disorders |
IT1305322B1 (it) | 1998-04-23 | 2001-05-04 | Pharmacia & Upjohn Spa | Uso di reboxetina per il trattamento di disturbi nervosi |
US6500827B2 (en) * | 1998-05-08 | 2002-12-31 | Pharmacia & Upjohn Company | Drug combinations |
JP2002533430A (ja) * | 1998-12-29 | 2002-10-08 | ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー | アリールエーテルの調製方法 |
AU2005220235B2 (en) * | 1999-07-01 | 2007-05-10 | Pharmacia & Upjohn Company | Selective norepinephrine reuptake inhibitors and methods of using the same |
DK1493442T3 (da) * | 1999-07-01 | 2005-12-19 | Pharmacia & Upjohn Co Llc | Reboxetin til behandling af perifer neuropati |
CN1660109A (zh) * | 1999-07-01 | 2005-08-31 | 法玛西雅厄普约翰美国公司 | 高度选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂及其用途 |
CO5210862A1 (es) | 1999-09-15 | 2002-10-30 | Alza Corp | Formas de dosificacion y metodos para proporcionar efectiva terapia de reboxetina con dosificacion de una vez al dia |
EP1333835A1 (en) * | 2000-10-31 | 2003-08-13 | Head Explorer A/S | The use of selective noradrenaline reuptake inhibitors for the treatment of tension-type headache |
US20040034106A1 (en) * | 2001-11-06 | 2004-02-19 | Read Holly Ann | Treatment of anxiety disorders |
ES2287338T3 (es) * | 2001-11-30 | 2007-12-16 | Eli Lilly And Company | Uso de inhibidores de recaptacion de norepinefrina para el tratamiento de trastornos de tics. |
BR0309259A (pt) * | 2002-04-18 | 2005-02-09 | Pharmacia Corp | Terapia combinada para o tratamento de doença de parkinson com inibidores de ciclooxigenase-2 (cox 2) |
BR0313411A (pt) * | 2002-08-14 | 2005-06-28 | Pharmacia & Upjohn Co Llc | Uso de reboxetina para o tratamento de ondas de calor |
US20040229849A1 (en) * | 2002-09-24 | 2004-11-18 | Jost-Price Edward Roydon | Methods and reagents for the treatment of diseases and disorders associated with increased levels of proinflammatory cytokines |
US20040220153A1 (en) * | 2002-09-24 | 2004-11-04 | Jost-Price Edward Roydon | Methods and reagents for the treatment of diseases and disorders associated with increased levels of proinflammatory cytokines |
US20040152710A1 (en) * | 2002-10-15 | 2004-08-05 | Deecher Darlene Coleman | Use of norepinephrine reuptake modulators for preventing and treating vasomotor symptoms |
US7345096B2 (en) * | 2002-10-15 | 2008-03-18 | Wyeth | Use of norepinephrine reuptake modulators for preventing and treating vasomotor symptoms |
EP1587782A1 (en) * | 2002-11-05 | 2005-10-26 | Eli Lilly and Company | 3-aryloxy/thio-3-substituted propanamines and their use in inhibiting serotonin and norepinephrine reuptake |
TWI316511B (en) | 2002-11-26 | 2009-11-01 | Smithkline Beecham Corp | Calcilytic compounds |
US20040204411A1 (en) * | 2002-12-17 | 2004-10-14 | Pharmacia Corporation | Method for the treatment, prevention, or inhibition of a CNS disorder and/or pain and inflammation using a combination of reboxetine and a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and compositions thereof |
BRPI0409492A (pt) * | 2003-04-18 | 2006-05-02 | Pharmacia & Up John Company Ll | terapias de combinação |
WO2005011583A2 (en) * | 2003-07-28 | 2005-02-10 | Leslie Joe Dunaway | Treatment of allergic rhinitis and asthma |
BRPI0414347A (pt) * | 2003-09-12 | 2006-11-07 | Warner Lambert Co | associação compreendendo um ligando de alfa-2-delta e um ssri e/ou snri para tratamento de depressão e distúrbios da ansiedade |
EP1663398B1 (en) | 2003-09-12 | 2009-11-25 | Pfizer Limited | Combinations comprising alpha-2-delta ligands and serotonin / noradrenaline reuptake inhibitors |
US7531543B2 (en) * | 2003-10-14 | 2009-05-12 | Wyeth | Phenylpiperazine cycloalkanol derivatives and methods of their use |
US20050130987A1 (en) * | 2003-10-14 | 2005-06-16 | Wyeth | Methods of treating vasomotor symptoms |
US7365076B2 (en) * | 2003-10-14 | 2008-04-29 | Wyeth | Substituted aryl cycloalkanol derivatives and methods of their use |
US7524846B2 (en) * | 2003-10-14 | 2009-04-28 | Wyeth | Arylalkyl- and cycloalkylalkyl-piperazine derivatives and methods of their use |
US7419980B2 (en) * | 2003-10-14 | 2008-09-02 | Wyeth | Fused-aryl and heteroaryl derivatives and methods of their use |
US7491723B2 (en) * | 2003-10-14 | 2009-02-17 | Wyeth | Alkanol and cycloalkanol-amine derivatives and methods of their use |
US7402698B2 (en) * | 2003-10-14 | 2008-07-22 | Wyeth | Secondary amino-and cycloamino-cycloalkanol derivatives and methods of their use |
US7550485B2 (en) * | 2003-10-14 | 2009-06-23 | Wyeth | Substituted N-heterocycle derivatives and methods of their use |
PT1691811E (pt) | 2003-12-11 | 2014-10-30 | Sunovion Pharmaceuticals Inc | Combinação de um sedativo e de um modulador de neurotransmissores e métodos para melhorar a qualidade do sono e tratamento da depressão |
CA2556063A1 (en) * | 2004-02-20 | 2005-09-09 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | Method for the preparation of aryl ethers |
WO2005082869A1 (en) * | 2004-02-20 | 2005-09-09 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | Method for the preparation of aryl ethers |
US7517899B2 (en) * | 2004-03-30 | 2009-04-14 | Wyeth | Phenylaminopropanol derivatives and methods of their use |
US7414052B2 (en) * | 2004-03-30 | 2008-08-19 | Wyeth | Phenylaminopropanol derivatives and methods of their use |
GB0409744D0 (en) * | 2004-04-30 | 2004-06-09 | Pfizer Ltd | Novel compounds |
MXPA06012505A (es) * | 2004-04-30 | 2006-12-15 | Warner Lambert Co | Compuestos de morfolina sustituida para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central. |
JP2008538572A (ja) | 2005-04-22 | 2008-10-30 | ワイス | ジヒドロベンゾフラン誘導体およびその使用 |
WO2006116151A1 (en) * | 2005-04-22 | 2006-11-02 | Wyeth | Benzofuranyl alkanamine derivatives and uses thereof as 5-ht2c agonists |
EP1904843A2 (en) | 2005-07-08 | 2008-04-02 | Braincells, Inc. | Methods for identifying agents and conditions that modulate neurogenesis |
EP2258357A3 (en) | 2005-08-26 | 2011-04-06 | Braincells, Inc. | Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor |
EP2377530A3 (en) | 2005-10-21 | 2012-06-20 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by PDE inhibition |
AU2006308889A1 (en) | 2005-10-31 | 2007-05-10 | Braincells, Inc. | GABA receptor mediated modulation of neurogenesis |
US20100216734A1 (en) | 2006-03-08 | 2010-08-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by nootropic agents |
JP2009531435A (ja) * | 2006-03-24 | 2009-09-03 | ワイス | うつ病の治療用の新規な治療組み合わせ |
US20080020387A1 (en) * | 2006-03-31 | 2008-01-24 | Lawrence Donald G | Biomarker-optimized adhd treatment |
EP2382975A3 (en) | 2006-05-09 | 2012-02-29 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by modulating angiotensin |
WO2007134077A2 (en) | 2006-05-09 | 2007-11-22 | Braincells, Inc. | 5 ht receptor mediated neurogenesis |
WO2008019431A1 (en) * | 2006-08-14 | 2008-02-21 | Brc Operations Pty Limited | Method and compositions for simultaneously regulating memory and mood |
BRPI0716604A2 (pt) | 2006-09-08 | 2013-04-09 | Braincells Inc | combinaÇÕes contendo um derivado de 4-acilaminopiridina |
US20100184806A1 (en) | 2006-09-19 | 2010-07-22 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by ppar agents |
PT2076508E (pt) | 2006-10-18 | 2011-03-07 | Pfizer Prod Inc | Compostos de ureia de éter biarílico |
WO2008122019A1 (en) * | 2007-04-02 | 2008-10-09 | Cypress Biosciences, Inc. | Improving the tolerability of both mirtazapine and reboxetine by using them in combination |
CN101613347B (zh) * | 2008-06-23 | 2012-07-04 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 胺类化合物及其医药用途 |
WO2010011811A2 (en) * | 2008-07-24 | 2010-01-28 | Theravance, Inc. | 3-(phenoxyphenylmethyl)pyrrolidine compounds |
US20100069389A1 (en) * | 2008-09-06 | 2010-03-18 | Bionevia Pharmaceuticals, Inc. | Novel forms of reboxetine |
PT2358674E (pt) | 2008-11-14 | 2013-03-05 | Theravance Inc | Processo de preparação de compostos de 4-[2-(2-fluorofenoximetil)fenil]piperidina |
WO2010099217A1 (en) | 2009-02-25 | 2010-09-02 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations |
WO2010120910A1 (en) * | 2009-04-15 | 2010-10-21 | Theravance, Inc. | 3-(phenoxypyrrolidin-3-yl-methyl)heteroaryl, 3-(phenylpyrrolidin-3-ylmethoxy)heteroaryl, and 3-(heteroarylpyrrolidin-3-ylmethoxy)heteroaryl compounds |
CN105254552A (zh) * | 2009-07-13 | 2016-01-20 | 施万生物制药研发Ip有限责任公司 | 3-苯氧基甲基吡咯烷化合物 |
US8273786B2 (en) * | 2009-07-21 | 2012-09-25 | Theravance, Inc. | 3-phenoxymethylpyrrolidine compounds |
WO2011085291A1 (en) * | 2010-01-11 | 2011-07-14 | Theravance, Inc. | 1 - (2 - phenoxymethylphenyl) piperazine compounds as serotonin and norepinephrine reuptake inhibitors |
EP2550252B1 (en) * | 2010-03-22 | 2015-05-06 | Theravance Biopharma R&D IP, LLC | 1-(2-phenoxymethylheteroaryl)piperidine and piperazine compounds |
EP2627630B1 (en) | 2010-10-11 | 2014-12-31 | Theravance Biopharma R&D IP, LLC | Serotonin reuptake inhibitors |
US8501964B2 (en) | 2010-12-03 | 2013-08-06 | Theravance, Inc. | Serotonin reuptake inhibitors |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1138405A (en) * | 1966-12-28 | 1969-01-01 | Ici Ltd | Morpholine derivatives |
BE759013R (fr) * | 1969-11-17 | 1971-05-17 | Ici Ltd | Derives de la |
GB1382526A (en) * | 1972-08-11 | 1975-02-05 | Ici Ltd | Morpholine derivatives |
GB1412546A (en) * | 1973-08-08 | 1975-11-05 | Ici Ltd | Morpholine derivatives |
GB1427097A (en) * | 1973-10-18 | 1976-03-03 | Ici Ltd | Optically-active morpholine derivatives |
GB1469410A (en) * | 1973-12-17 | 1977-04-06 | Christiaens Sa A | Benzodioxole derivatives |
US4314081A (en) * | 1974-01-10 | 1982-02-02 | Eli Lilly And Company | Arloxyphenylpropylamines |
GB1576216A (en) * | 1975-01-29 | 1980-10-01 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | 2-(7-indenyloxymethyl)-morpholine derivatives and process of producing them |
CA1064927A (en) * | 1975-01-29 | 1979-10-23 | Yuji Kawashima | Process of producing 2-(indenyloxymethyl) morpholine derivatives |
CA1085841A (en) * | 1976-05-19 | 1980-09-16 | Jean-Marie Ferland | Aryloxy proplamines, their preparation and use thereof |
-
1979
- 1979-01-04 IL IL56369A patent/IL56369A/xx unknown
- 1979-01-08 US US06/001,604 patent/US4229449A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-01-11 CY CY1172A patent/CY1172A/xx unknown
- 1979-01-11 GB GB7901130A patent/GB2014981B/en not_active Expired
- 1979-01-12 DE DE2901032A patent/DE2901032C2/de not_active Expired - Lifetime
- 1979-01-12 DE DE1998175005 patent/DE19875005I2/de active Active
- 1979-01-12 AU AU43327/79A patent/AU525954B2/en not_active Expired
- 1979-01-17 YU YU96/79A patent/YU42094B/xx unknown
- 1979-01-17 SI SI7910096A patent/SI7910096A8/sl unknown
- 1979-01-17 NZ NZ189418A patent/NZ189418A/xx unknown
- 1979-01-18 DK DK022679A patent/DK156565C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-01-19 FR FR7901413A patent/FR2442839A1/fr active Granted
- 1979-01-19 SE SE7900498A patent/SE446727B/sv active Protection Beyond IP Right Term
- 1979-01-19 NO NO790205A patent/NO146953C/no unknown
- 1979-01-19 CH CH582/79A patent/CH650245A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-01-19 FI FI790177A patent/FI71135C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-01-19 CA CA319,931A patent/CA1128942A/en not_active Expired
- 1979-01-19 AT AT0040679A patent/AT371813B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-01-20 JP JP449479A patent/JPS54148739A/ja active Granted
- 1979-01-30 IE IE107/79A patent/IE47727B1/en active Protection Beyond IP Right Term
- 1979-09-11 FR FR7922678A patent/FR2430412B1/fr not_active Expired
-
1980
- 1980-06-20 US US06/161,509 patent/US4271160A/en not_active Expired - Lifetime
-
1982
- 1982-10-25 KE KE3243A patent/KE3243A/xx unknown
-
1983
- 1983-02-08 HK HK57/83A patent/HK5783A/xx not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-12-31 MY MY8418A patent/MY8400018A/xx unknown
-
1991
- 1991-12-30 CS CS914133A patent/CS413391A3/cs unknown
-
1994
- 1994-02-22 BG BG98513A patent/BG61056B2/bg unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SI7910096A8 (sl) | Postopek za pripravo novih morfolinskih spojin | |
FR2722788A1 (fr) | Nouvelles piperazides derivees d'aryl piperazine, leurs procedes de preparation, leur utilisation a titre de medicament et les compositions pharmaceutiques les comprenant | |
FR2531085A1 (fr) | Nouveaux derives de la xanthine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
EP0480794A1 (fr) | Dérivés de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
EP0886636A1 (fr) | Nouvelles piperidines derivees de la 1-/(piperazin-1-yl-)aryl(oxy/amino)carbonyl/-4-aryl-piperidine comme antagonistes selectifs des recepteurs 5-ht-1d.beta | |
FR2510572A1 (fr) | Nouvelles thiazolidinediones, leur procede de production et preparation pharmaceutique les contenant | |
CZ284256B6 (cs) | Nový způsob výroby formoterolu a příbuzných sloučenin | |
EP0520883B1 (fr) | Dérivés de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
FR2740134A1 (fr) | Derives d'amines cycliques d'aryl-piperazines, leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant | |
WO1982001186A1 (en) | Novel benzoxazolinones,substituted in the 6-position by an aminoalcohol chain or amino-ketone chain,their preparation and their use in pharmaceutical preparations | |
IE46895B1 (en) | Alkylenediamine derivatives | |
JP2010517952A (ja) | 5−ht7受容体リガンドとしての複素環置換テトラヒドロナフタレン誘導体 | |
WO2008077625A1 (en) | Heterocyclyl-substituted-ehylamino-phenyl derivatives, their preparation and use as medicaments | |
Pujol et al. | Novel tricyclic spiropiperidines. Synthesis and adrenergic activity of spiro [1, 3-benzodioxolopiperidines] and spiro [1, 3-benzodioxanepiperidines] | |
US20130338358A1 (en) | Method for producing di(arylamino)aryl compound and synthetic intermediate therefor | |
CZ279655B6 (cs) | Fenoxyalkenylenové deriváty aminů, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje | |
FI81088C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva, rena enantiomerer av n-n-propyl-3-(3-hydroxifenyl)-piperidinderivater. | |
EP0522914A1 (fr) | Dérivés de 2-pipéridinylpyrimidine-4-carboxamide, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
US11384073B2 (en) | Maleate salt of benzothiophene compound, crystalline form thereof, and use thereof | |
US11053217B2 (en) | Optically active pyrrolidine compound and method for producing same | |
SU944500A3 (ru) | Способ получени производных пропандиоламина или морфолина или их кислотно-аддитивных солей в виде оптических изомеров или смеси оптических изомеров | |
CS207697B2 (cs) | Způsob výroby substituovaných propanolaminových a morfolinových derivátů | |
GB2080791A (en) | 1,4-Benzoxazines | |
EP0520882A1 (fr) | Dérivés de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
CS207696B2 (cs) | Způsob výroby substituovaných propanolamínových a morfolínových derivátů |