CH647769A5 - Disulfidverbindungen. - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Disulfidver-bindungen der nachfolgend angegebenen Formel I, auf Verfahren zu ihrer Herstellung sowie auf pharmazeutische Zubereitungen , die den Blutdruck herabsetzen und ebenfalls zur Verhinde- 50 R3 rang oder Milderung von Komplikationen, die im Zusammenhang mit Diabetes mellitus stehen, eingesetzt werden können. -Diese Komplikationen sind die Bildung von Katarakten, Nervenleiden (Neuropathie), Nierenleiden und Netzhauterkrankungen.

Die erfindungsgemässen Disulfidverbindungen, die auch als 55 Salze vorliegen können, weisen die folgende Formel auf co-r r\

Q

(i)

co-a-ss-r r

worin

Q ein Schwefelatom oder die Methylengruppe bedeutet; Ra R1, R4, R7, R10, R13 oder R16 bedeutet;

Rb R2, R5, R8, R11, R14 oder R17 bedeutet;

60

65

R3, R6, R9, R12, R15 oder R18 bedeutet; und eine Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise-CH2-, -CH(CH3)-, -~(CH2)2, -CH(CH3)CH2- oder -(CH2)3- bedeutet.

bedeutet eine Acylmercapto-niederalkylgruppe, eine Alkylgruppe mit 8 bis 20 Kohlenstoffatomen, eine Alkenyl-gruppe mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls substituierte Cycloalkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aralkylgrappe, eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Furyl-gruppe, eine gegebenenfalls substituierteThienylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Pyridylgrappe oder eine gegebenenfalls substituierte Naphthylgrappe und wobei in den genannten substituierten Gruppen die Substituenten 1 bis 3 Gruppen bedeuten, welche unabhängig voneinander aus der Gruppe Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Nie-deralkylendioxy, Acyloxy, Acylmercapto, Halogenatome, Nitro, Amino, Niederalkylamino, Acylamino, Carboxy, Sulfamoyl und Niederalkylaminosulfonyl ausgewählt werden und vorzugsweise 2,6-Dimethyl-5-heptenyl, Cyclo-hexyl, S-Acetyl-2-mercaptoäthyl, Benzyl, Phenyl, 4-Methylphenyl, 2-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 2,4-Di-chlorphenyl, 4-Fluorphenyl, 2-Nitrophenyl, 3-Nitrophenyl, 4-Nitrophenyl, 4-Dimethylaminophenyl, 4-Acetamino-phenyl, 4-Benzyloxycarbonylaminophenyl, 2-Carboxy-phenyl, 2-Hydroxyphenyl, 3-Hydroxyphenyl, 3-Benzoxy-phenyl, 4-Hydroxyphenyl, 4-Benzyloxycarbonyloxyphenyl, 3,4-Dihydroxyphenyl, 5-Chlor-2-hydroxyphenyl, 2-Methoxyphenyl, 4-Methoxyphenyl, 3,4-Dimethoxy-phenyl, 3,4,5-Trimethoxyphenyl, 2-Hydroxy-3-methoxy-phenyl, 2-Hydroxy-4-methoxyphenyl, 4-Hydroxy-3-methoxyphenyl, 3-Methoxy-4-pivaloyloxyphenyl, 3,4-Methylendioxyphenyl, 2-Acetoxyphenyl, 1-Naphthyl, 2-Furyl, 2-(5-Methyl)furyl, 2-Thienyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl oder 2-Hydroxy-5-sulfamoylphenyl bedeuten.

bedeutet eine Hydroxygruppe, eine Niederalkoxygruppe, eine Aminogruppe, eine Phenoxygruppe, eine substituierte Niederalkoxygruppe, wobei der Substituent eine Hydroxygruppe, eine Succinimidogruppe, eine Maleimidogruppe, eine Phthalimidogruppe oder eine Niederalkanoyloxygruppe ist oder eine substituierte Phenoxygruppe, wobei der Substituent eine Hydroxygruppe, eine Niederalkoxygruppe, oder ein Halogenatom ist und vorzugsweise ist R2 eine Hydroxygruppe, eine Ethoxygruppe, eine Butoxy-gruppe, eine Aminogruppe, eine Succinimidomethoxy-gruppe, eine 1-Succinimidoethoxygruppe, eine Phthal-imidomethoxygrappe,eine 2-Phthalimidoethoxygruppe, eine Pivaloyloxymethoxygrappe oder eine 1-Pivaloyloxy-ethoxygrappe.

bedeutet eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe, eine Niederalkenylgruppe, eine Aralkylgrappe, eineTetrahydrofurylniederalkylgruppe, den Substituenten R19, eine Gruppe der Formel r\

co-r1"

.N^co-A-

I a r

eine substituierte Niederalkylgrappe oder eine substituierte Phenylgruppe, wobei die Substituenten 1 oder 2 Gruppen sind, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Acyloxy, Amino, Niederalkylamino, Acylamino, Carboxy und Carbamoyl; bevorzugt ist R3 die Methylgruppe, Ethyl-

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grappe, n-Propylgrappe, n-Octylgruppe, Allylgrappe, R9

2-Hydroxyethylgrappe, Tetrahydrofurfurylgruppe, Benzyl-gruppe und eine der Gruppen der Formeln

10

R1

15

H02C-CHCH2-, H02C-CH2NHC0-CH(CH3)- oder NH2

H02G-CHNHC0-C(CH3)2-(CH3)3C-COSCH2

R

12

20

25

bedeutet eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Niederalkenylgruppe, eineTetrahydrofuryl-nieder-alkylgrappe, eine Phenylgruppe, eine Aralkylgrappe, den Substituenten R19, eine substituierte Niederalkylgrappe oder eine substituierte Phenylgruppe, wobei in diesen substituierten Gruppen Substituenten 1 oder 2 Gruppen sind, welche aus der folgenden Gruppe von Resten ausgewählt werden, nämlich Niederalkylgrappen, Hydroxygruppen, Niederalkoxygrappen, Acyloxy grappen, Aminograppen, Niederalkylaminogruppen, Acylaminograppen, Carboxy-grappen und Carbamoylgrappen und bevorzugt sind n-Propyl, n-Octyl, Allyl oder Tetrahydrofurfuryl. bedeutet eine Aminogruppe, Phenoxygruppe oder eine substituierte Niederalkoxygruppe, wobei der Substituent eine Hydroxygruppe, eine Succinimidogruppe, eine Maleimidogruppe, eine Phthalimidogruppe oder eine Niederalkanoyloxygruppe ist; bevorzugte Bedeutungen sind Pivaloyloxymethoxy oder Phthalimidomethoxy.

ist eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Niederalkenylgruppe, eine Tetrahydrofurylgrappe-nieder-alkylgrappe oder eine Gruppe der Formel l l

R4 bedeutet eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe wobei der Substituent eine Niederalkylgrappe, eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygrappe oder eine Acyloxy-gruppe ist und vorzugsweise die Phenylgruppe, die 2-Hydroxyphenylgrappe, die4-Hydroxyphenylgrappe oder die 2-Acetoxyphenylgrappe darstellt. 30

R5 bedeutet eine Hydroxygruppe, eine Niederalkoxygruppe,

eine Aminogruppe, eine Phenoxygrupe oder eine substituierte Niederalkoxygruppe, wobei der Substituent eine Phthalimido- oder eine Niederalkanoyloxygruppe ist und vorzugsweise handelt es sich dabei um eine Hydroxygruppe 35 oder eine Pivaloyloxymethoxygrappe.

R6 ist eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Niederalkenylgruppe, eine Tetrahydrofuryl-Niederalkyl-gruppe, eine Gruppe der Formel co-r r~\ .

S\^/kCO-A~

und bevorzugte Bedeutungen sind n-Propyl, Tetrahydrofurfuryl oder co-r11

40

S\^/^CO-A-

co-r

14

*co-a-

R:

45 R15

oder eine substituierte Niederalkylgrappe, die mit 1 oder 2 Gruppen substituiert ist, welche unabhängig voneinander 50 aus Carboxy, Carbamoyl, Amino und Acylamino ausge- R wählt werden; vorzugsweise handelt es sich dabei um n-Propyl, Allyl, Tetrahydrofurfuryl oder um eine Gruppe der Formel

17

co-r3

55

R

18

co-a-

R7, R10, R13 und R16 bedeuten jeweils Wasserstoff oder eine

Niederalkylgrappe R8 bedeutet eine Hydroxygruppe oder Niederalkoxygruppe und vorzugsweise eine Hydroxygruppe oder die Ethoxygruppe.

60

65

bedeutet eine Hydroxygruppe, eine Aminogruppe oder eine Niederalkoxygruppe und vorzugsweise eine Hydroxy- oder Ethoxygruppe.

bedeutet eine Alkylgruppe mit 8 bis 10 Kohlenstoff atomen, eine Niederalkenylgruppe, eine Tetrahydrofuryl-nieder-1 alkylgruppe, eine Aralkylgrappe, eine substituierte Niederalkylgrappe, wobei der Substituent eine Carboxy- oder Carbamoylgrappe ist; bevorzugt sind n-Octyl, Allyl oder Tetrahydrofurfuryl.

ist eine Phenoxygruppe oder eine substituierte Niederalkoxygruppe, wobei der Substituent eine Hydroxygruppe, eine Succinimidogruppe, eine Maleimidogruppe, eine Phthalimidogruppe oder eine Niederalkanoyloxygruppe ist; bevorzugt sind Pivaloyloxymethoxy und 2-Phthalimido-ethoxy.

bedeutet eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Niederalkenylgruppe, eine Tetrahydrofuryl-nieder-alkylgrappe oder eine Gruppe der Formel

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und bevorzugt sind Tetrahydrofurfuryl oder die Gruppe

1 7

jco-r

"co-a-

R19 bedeutet eine Gruppe der Formel

R20

i

H02C-C N-CO-B- .

22

R 1 R

B bedeutet eine Niederalkylengruppe.

R20 und R22 bedeuten jeweils Wasserstoff oder eine Niederalkylgrappe.

R21 bedeutet ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe oder eine Acylmercapto-niederalkylgrappe;

Acylbedeutet Niederalkanoyl, Benzoyl oder Benzyloxy-carbonyl; wobei die genannten Niederalkyl-, Niederalkoxy*, Niederalkylendioxy-, Niederalkenyl-, Nieder-alkylen- undNiederalkanoylgruppen 1 bis 7 Kohlenstoffatome enthalten.

Die hier gegebenen Definitionen werden auch im weiteren verwendet.

Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I sind Disulfid- Verbindungen und diese Ester bzw. Amide von Mercaptoacylaminosäuren sind sehr wirksam als Inhibitoren für das Angiotensin I-umwandelnde Enzym und für die Bekämpfung des Symptoms des Bluthochdruckes. Sie setzen Mercaptoacylaminosäuren frei, welche bereits als wirksam bekannt sind, und zwar durch enzymatische und/oder chemische Spaltung der Disulfid-Bindung und durch enzymatische Hydrolyse ihrer Ester oder Amide, wenn sie an Menschen oder Tieren verabreicht werden. Mercaptoacylaminosäuren unterliegen im allgemeinen der Desaktivierang durch-Oxidation in vivo und der Zersetzung bei der Herstellung oder ihrer Verarbeitung oder aufgrund von Alterang, weil diese Verbindungen chemisch und biologisch aktive Sulfhydrylgrappen aufweisen. Dementsprechend bestehen die Probleme mit diesen Verbindungen darin, dass ihre Aktivität abnimmt und ihre Wirksamkeitszeit verkürzt wird. Es wurden umfangreiche Untersuchungen durchgeführt, um diese Probleme zu lösen. Ein erster Versuch bestand darin, den Schutz durch Acylierung der Sulfhydrylgrappe zu erreichen und dies führte dazu, dass die Wirkungsdauer etwas erhöht wurde. Aufgrund weiterer Untersuchungen erreichte man den lang andauernden Effekt in vivo durch Konversion der Sulfhydrylgrappe in die Disulfidgrappe. Zusätzlich dazu geben diese Disulfidverbin-dungen keine Verminderung der Wirksamkeit und keine Abgabe von schlechten Gerüchen durch Zersetzung während der Herstellung oder bei Alterung. Die Bildung eines Esters oder eines Amides der Disulfidverbindung führte nicht nur zu einer Verlängerung der Lagerfähigkeit, sondern auch zu einer Verbesserang der Absorptionscharakteristica als Folge der Erhöhung der Lipophilicität.

Andererseits hat es sich überraschenderweise herausgestellt, dass die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I wirksam sind zur Verhinderung oder Linderang von diabetischen Komplikationen.

Bei Diabetes-Patienten fuhren hohe Spiegel an Hexosen (beispielsweise Glucose, Galactose und ähnliche) im Blut zur Ansammlung von Zucker-Alkoholen (Sorbit, Galactitolund ähnlichem) im Gewebe. Es ist bekannt, dass diese Ansammlung das Quellen dieser Zellen bewirkt, wodurch Komplikationen auftreten, wie diabetisches Cataract, diabetische Bindehauterkrankungen (Retinopathie), diabetische Nierenerkrankungen

(Nephropathie), diabetische Nervenleiden (Neuropathie) und ähnliches; (R. Quan-Ma et al., Biochem. Biophys. Res. Comm., 22,492 [1966]). Beispielsweise haben R. Gitzelman et al. dargelegt, dass der Cataract bewirkt wird durch die Ansammlung von 5 Zuckeralkoholen (Exptl. Eye Res., 6,1 [1967]). Ein Bericht von Konoshita et al. zeigt, dass Aldose-reductase, welche Aldosen zu den entsprechenden Zuckeralkoholen reduziert, an der Entstehung dieser diabetischen Komplikationen beteiligt ist und dass wirksame Inhibitoren für Aldosereductase nützlich sind (Jpn. J. io Ophthalmol., 20,399 [1976]). Auf Basis der obigen Informationen, wurde die Aldose reductase-Inhibition der erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I untersucht, die Resultate dieser Untersuchungen zeigten, dass diese Verbindungen nützlich sind als Medikamente für die Therapie oder Prophylaxe von 15 diabetischen Komplikationen und zwar aufgrund ihrer starken Aldose eductase-Inhibitor Wirkung.

Wie schon weiter oben erwähnt, bezieht sich die vorliegende Erfindung auch auf Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der Formel I bzw. von Verbindungen der Formel II, die 20 unter die allgemeine Formel I fallen. Verbindungen der Formel

25

30

co-r

'co-a-s-

(ii)

worin die Substituenten weiter oben definiert sind, sowie Salze dieser Verbindungen werden erhalten, indem man eine Verbin-35 dung der Formel

40

ri'

V"'

~0-rb

(III)

co-a-sh mit einem Oxydationsmittel oxidiert und erhaltene Verbindun-45 gen gegebenenfalls in ihre Salze überführt.

Man kann in Gegenwart einer Base, wie z.B., NaOH, Natriumbicarbonat usw., durch Einwirkung von Luft oder einem äquivalenten Oxydationsmittel, wie z.B. Jod, Eisen-(III)-chlorid, Wasserstoffperoxid, Natriumpersulfat usw., in Wasser, 50 Methanol, Essigsäure oder einem gemischten Lösungsmittel oxidieren. Bevorzugt arbeitet man bei einer Temperatur im Bereich von 5 bis 60°C.

Nach einem weiteren erfindungsgemässen Verfahren werden die weiter oben beschriebenen Verbindungen der Formel II 55 erhalten, indem man eine Verbindung der Formel b co-r

60

ri q nh

(VII)

65 mit einer Dithiodialkansäure oder mit einem Dithiodialkanoyl-dihalogenid der Formel

[Y-CO-A-S-h

(VIII)

647 769 8

worin Y die Hydroxygruppe oder Halogen bedeutet, oder mit den, indem man Verbindungen der Formel einem Dithiodialkanoylanhydrid der Formel .

b

✓CO-A-S co-r

O

f

(xm) 5

' (in)

CO A S Qn^/^CO-A-SH

acyliert I a.

und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in ihre Salze über- io R

führt. _ mit einer Verbindung der Formel

Vorzugsweise arbeitet man unter den folgenden Bedingungen: Rc-S-Z (X)

Wenn Y in der Formel VIII eine Hydroxygruppe bedeutet,

wird eine Verbindung der Formel VII mit der halben molaren 15 worin Z eine Abgangsgruppe darstellt, umsetzt und erhaltene

Quantität eines gemischten Anhydrides aus Dithiodialkansäure Verbindungen gegebenenfalls in ihre Salze überführt.

in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel, beispielsweise Vorzugsweise bedeutet in Verbindungen der Formel X Z eine

Dichloromethan, Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril, Essig- der folgenden Gruppen:

säureäthylester, Dimethylformamid, Pyridin und ähnlichem, -S03E, -SCN, -CN, -NO, -SC02R24 oder-S02R25, worin oder in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweiseTetra- 20 R24, CH3, C2H5, (CH3) C3 oder C6H5CH2 ist, R25, CH3, QH5,

hydrofuran, Dioxan, Acetonitril, Dimethylformamid und ähnli- C6H5 oder p-CH3C6H4 bedeutet und E ein Alkalimetall darstellt,

chem, das eine geeignete Menge an Wasser enthält und gegebe- In Verbindungen der Formel Xist Z bevorzugt eine Imido-

nenfalls, wenn dies notwendig ist, in Gegenwart von Alkali oder gruppe, wie z. B. Phthalimido oder Succinimido, und man arbei-

einer Base, beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat, tet gewöhnlich in einem organischen Lösungsmittel, beispiels-

Natriumbicarbonat, Triäthylamin, N-Methylmorpholin, Di- 25 weise Methanol, Ethanol oder Essigsäureethylesters, oder in cyclohexylaminund ähnlichen, bei einer Temperatur im Bereich einem Alkohol, wie Methanol oder Ethanol, der Wasser enthält,

von —20 bis 50°C acyliert. bei Rückflusstemperatur.

Das gemischte Anhydrid kann aus einer Dithiodialkansäure Die Verbindung der Formel X, in welcher Z eine Imidogruppe der Formel VIII, wobei Y eine Hydroxylgruppe bedeutet, herge- bedeutet, kann erhalten werden, indem man eine Verbindung stellt werden, und es wird gewöhnlich die doppelte molare 30 der Formel Menge eines Chlorameisensäurealkylesters, beispielsweise

Chlorameisensäureäthylester, Chlorameisensäure-, Isobutyl- RC-SH (XI)

ester usw., in Gegenwart der weiter oben genannten organischen

Basen in dem weiter oben angegebenen wasserfreien organi- oder eine Verbindung der Formel schenLösungsmittelbeieinerTemperaturimBereichvon -20 35

bis-5° C angewandt. [Rc—S-^}-^ (XII)

Wenn Y in der Formel VIII die Hydroxygruppe bedeutet und eine Verbindung der Formel VII keine Carboxylgruppe enthält, in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise dann kann die Verbindung der Formel VII mit einer halben Hexan, Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff molaren Menge an Dithiodialkansäure der Formel VIII und 40 oder 1,2-Dichloroäthan, bei etwa 0° C halogeniert und sodann

N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) in den obigen organi- das so erhaltene Sulfenylhalogenid mit einem Alkalimetall oder sehen Lösungsmitteln (einfach oder gemischt) bei einer Tempe- einem Triäthylaminsalz eines Imides, wie z. B. Phthalimid oder ratur im Bereich von 0° Cbis zur Temperatur des Rückflusses Succinimid, im gleichen Lösungsmittel oder in N,N-Dimethyl-

acyliert werden. formamid bei einer Temperatur von 0° C bis Zimmertemperatur

Wenn Y in der Formel VIII ein Halogenatom ist, kann eine 45 umsetzt.

Verbindung der Formel VII mit der Hälfte der molaren Menge Die nachfolgend beschriebenen bevorzugten Verfahren kön-

eines Dithiodialkanoyl-dihalogenides der Formel VIII in Gegen- nen ebenfalls zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbin-wart des genannten Alkali oder der Base in Wasser, wasserfreiem düngen der Formel I eingesetzt werden:

organischem Lösungsmittel, wie z. B. Aceton, Ether, Tetra- Eine Disulfide Verbindung der Formel II wird durch Reaktion hydrofuran, Chloroform, Dichloromethan, Dioxan, Acetonitril, 50 einer Verbindung der Formel III mit einer Verbindung der

Essigsäureäthylester, N,N-Dimethylformamid und ähnlichem Formel _ ,

(einzeln oder gemischt) oder Wasser unter Zusatz einer geeigne- co— r ten Menge eines organischen Lösungsmittels bei einer Tempera- 1 [

tur im Bereich von 0 bis 50° Cbis Zimmertemperatur acyliert / \

werden. 55 A (IV)

Diese Acylierungs-Reaktion wird gewöhnlich durch Verwen- / CO—A—S —Z

V

dung eines üblichen Kupplungsmittels, wie z.B. N-Äthoxy-

carbonyl-2-äthoxy-l,2-dihydrochinolin (EEDQ), Äthoxy- R *

acetylen, Carbonyldiimidazol (CDI), N-Äthyl-5-phenylisoxazol- erhalten .Hierbei arbeitet man gewöhnlich in Wasser oder in 3'-sulfonat (Woodward's Reagens K), Diphenylphosphorylazid so einem Alkohol, beispielsweise Methanol, Ethanol und ähnliche, (DDPA), l-Äthyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid- welche Alkali, beispielsweise Natriumhydroxid, Natrium-

Hydrochlorid (wasserlösliches Carbodiimid) und ähnlichen Ver- carbonat und ähnliche, enthält oder in einem organischen bindungen erreicht, die für die Peptid-Synthese, wie auch die Lösungsmittel wie beispielsweise Methanol, Ethanol, Essigobige sogenannte «Verfahrensweise der gemischten Anhydride» säureäthylester, Ether, Tetrahydrofuran, Chloroform, Tetra-sowie auch das DDC-Verfahren und die Schotten-Baumann- «s chlorakohlenstoff, Mischlösungsmittel aus den obigen und ähnli-Reaktion üblich sind. che, und wenn dies notwendigist, kann das LösungsmittelTri-

Das dritte erfindungsgemässe Verfahren bezieht sich auf die ethylamine enthalten. Man arbeitet vorzugsweise bei Tempera-Herstellung der Verbindungen der Formel I, die erhalten wer- turen im Bereich von -30 bis 40° C.

9

647 769

Eine Verbindung der Formel IV kann erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel III mit einem leichten Über-schuss an Thiocyanogen, Cyanogen, Cyanogenchlorid, Distick-stofftetraoxid, Carboalkoxysulfenylchlorid, p-Toluolsulfonyl-chlorid oder Benzosulfonylchlorid umsetzt, und zwar im gleichen Lösungsmittel und im gleichen Temperaturbereich und wenn nötig, in Anwesenheit von Triethylamin oder dem oben erwähnten Alkali und man kann das Produkt in der nächsten Reaktion ohne Isolation einsetzen. Eine Verbindung der Formel IV, in welcher Z eine Gruppe der Formel -S03E bedeutet, kann hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel

Alkali, wie Natriumhydroxid, Kaliumbicarbonat und ähnliche, bei Zimmertemperatur.

Eine Disulfidverbindung der Formel I, in welcher Rc eine Gruppe der Formel-A-C02H ist, kann erhalten werden, indem 5 man eine Verbindung der Formel VII mit einem Dithiodialkan-säuredihalogenid der Formel VIII umsetzt, wobei in dieser Formel Y ein Halogenatom bedeutet. Man kann auch ein Dithiodialkansäureanhydrid der Formel

10

O

r\

co-r

'CO-A-S

vCO-A-S

(XIII)

-co-a-x

15 unter Bedingungen, die weiter oben beschrieben sind, einsetzen (V) und sodann mit einer sauren wässrigen Lösung, beispielsweise normale wässrige Chlorwasserstoffsäurelösung, behandeln. Ein bevorzugter erfindungsgemässer Disulfidester der Formel wobei in dieser Formel X ein Halogenatom bedeutet, was auch im weiteren gilt, mit einem Alkalimetallthiosulfat in einem Alkohol, beispielsweise Methanol, Ethanol und ähnliche, umsetzt, der Wasser enthält, und zwar arbeitet man bevorzugt zwischen Zimmertemperatur und Rückflusstemperatur. Die Verbindung der Formel IV kann in einer wässrigen Alkalilösung, beispielsweise Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid oder ähnliche, erwärmt werden, wobei man die Disulfidverbindung der weiter oben angegebenen Formel II erhält.

Eine Verbindung der Formel IV, in welcher Z-S02R25 bedeutet, kann ebenso erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel V mit einem Alkalimetallthiosulfonat der

Formel

R25S02SE (VI)

umsetzt, das aus dem entsprechenden Alkyl- oder Arylsulfonyl-chlorid und dem Alkalimetallsulfid, in einem Alkohol, beispielsweise Methanol, Ethanol und ähnliche, hergestellt werden kann, indem man z.B. eine geeignete Menge Wasser zusetzt und, wenn nötig, in Gegenwart von Alkali, d.h. beispielsweise Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, bei einer bevorzugten Temperatur im Bereich von 20 bis 80°C arbeitet.

Eine Verbindung der Formel II kann ebenfalls hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel VII, die weiter oben angeführt ist, mit einer Halogenalkansäure oder mit einer Halogenalkansäurehalogenid der Formel

20

Y-CO-A-X

(IX)

unter den gleichen Bedingungen, wie dies weiter oben beschrieben wurde, acyliert und anschliessend die so erhaltene, acylierte Verbindung der Formel V mit Natriumdisulfid in Wasser, einem Alkohol, beispielsweise Methanol, Ethanol usw., oder einem Wasser enthaltenden Alkohol bei einer bevorzugten Temperatur zwischen 20°C und der Rückflusstemperatur behandelt.

Eine Disulfidverbindung der Formel I kann ebenfalls durch Reaktion einer Verbindung der Formel IV mit einer Verbindung der Formel XI unter den gleichen Bedingungen, wie dies weiter oben beschrieben wurde, hergestellt werden.

Eine bevorzugte Möglichkeit zur Herstellung der Disulfidverbindung der Formel I beruht auf einer Austauschreaktion einer Verbindung der Formel III mit einer Verbindung der Formel XII oder durch Austauschreaktion eines Disulfides der Formel II mit einer Verbindung der Formel XI in Wasser, einem Alkohol, beispielsweise Methanol oder Ethanol, oder einem Alkohol der Wasser enthält und zwar bei einem pH-Wert von 5-9 und gegebenenfalls, wenn dies notwendig ist, unter Zusatz von coa-r

2 3

25

q. /^--co-a-ss-r

(XIV)

r wobei in dieser Formel R23 eine Niederalkylgrappe, die Phenyl-30 grappe, eine substituierte Niederalkylgrappe, bei der der Substituent einer Hydroxygruppe, eine Succinimidogruppe, eine Maleimidogruppe, eine Phthalimidogruppe oder eine Niederalkanoyloxygruppe ist, oder eine substituierte Phenylgruppe, in welcher der Substituent eine Hydroxygruppe, eine Nieder-35 alkoxygrappe oder ein Halogenatom ist, bedeutet, was auch im weiteren gilt, kann erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel _

/COaH

40

r\

U c co-a-ss-r

(XV)

R

45 mit einem Halogenid oder einem Alkohol der Formel

R23-Y (XVI)

unter den folgenden bevorzugten Bedingungen verestert: 50 Wenn in der Formel XVIY eine Hydroxygruppe bedeutet, wird die Verbindung der Formel XV in Gegenwart eines sauren Katalysators, beispielsweise Chlorwasserstoff, konzentrierte Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure, Trifluoressigsäure, Bor-trifluorid und ähnliche, mit dem Alkohol der Formel XVI 55 verestert, wenn nötig unter Zugabe eines azeotropen Lösungsmittels, beispielsweise Benzol, Chloroform, 1,2-Dichloroethan und ähnliche, bei einer Temperatur zwischen Zimmertemperatur und Rückflusstemperatur.

Wenn in der Formel XVIY ein Halogenatom bedeutet, wird 60 die Verbindung der Formel XV gewöhnlich in Gegenwart von Alkali oder einer organischen Base, beispielsweise Natrium-carbonat, Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat, Natriumhydroxid, Triäthylamin und ähnliche, bei einer Temperatur im Bereich zwischen Zimmertemperatur und 100° C in einem 65 wasserfreien organischen Lösungsmittel, beispielsweise Aceton, N,N-Dimethylformamid und ähnliche, verestert, man kann aber auch in Gegenwart von Alkali oder einem Alkoxid, beispielsweise Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Natriummethanolat,

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10

Kaliumethanolat, Kalium-tert-butoxyid und ähnliche, in einem wasserfreiem Alkohol, beispielsweise Methanol, Ethanol, Iso-propanol, tert-Butanolund ähnliche, oder in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid bei einer Temperatur zwischen Zimmertemperatur und Rückflusstemperatur verestern. 5

Eine erfindungsgemässe Acylverbindung der Formel I, in welcher Ra eine substituierte Phenylgruppe ist, die durch eine Acyloxygruppe oder Acylaminogruppe substituiert ist, wird vorzugsweise erhalten, indem man eine Verbindung der Formel I, in welcher Ra eine Phenylgruppe ist, die mit einer Hydroxygruppe io oder einer Aminogruppe substituiert ist, verestert, und zwar mit einem Säureanhydrid oder einem Acylhalogenid in Gegenwart von Alkali oder einer organischen Base, wie Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat oder Triethylamin, in Wasser, einem organischen Lösungsmittel, bei- 15 spielsweise Aceton, Tetrahydrofuran, Benzol, Dichlormethan und ähnlichen, oder Wasser enthaltenden organischen Lösungsmitteln, vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 50° C.

Diese Acylierangsreaktion kann ebenso durchgeführt werden, 20 indem man in Gegenwart eines Katalysators, wie konzentrierte Schwefelsäure, geschmolzenes Zinkchlorid oder wasserfreies Natriumsalz der Säure, im Säureanhydrid oder im Acylhalogenid bei einer Temperatur zwischen Zimmertemperatur bei 80° C umsetzt. Gegebenenfalls, wenn dies notwendig ist, kühlt man auf 25 0° C ab oder man führt die Reaktion mit dem Säureanhydrid oder dem Säurehalogenid in Pyridin oder Triethylamin bei einer Temperatur bei zirka 5° C bis Zimmertemperatur durch, und wenn es notwendig ist, arbeitet man unter Erwärmung bis zur Rückflusstemperatur. 30

Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formell, deren Herstellung weiter oben beschrieben wurde, können die üblichen Salze bilden, wie sie gewöhnlich in Medikamenten angewandt werden, wie z. B. Natriumsalze, Kaliumsalze, Kalziumsalze, Aluminiumsalze, Ammoniumsalze, Diethylaminsalze, Tri- 35 ethanolaminsalze und ähnliche.

Die Verbindungen der Formel I weisen eine Stereoisomerie auf. Die Stereoisomeren werden ebenfalls von der vorliegenden Erfindung umfasst; in den Verbindungen der Formel I sind ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffe vorhanden. 40

Beispiel 1:

Herstellung von (4R,4'R)-3,3'-[3,3'-Dithiobis(propanoyl)]-bis[2-(2-hydroxyphenyl)-4-thiazolidincarbonsäure] 45 (Verbindung 1).

Zu einer Lösung von 3,1 g (4R)-2-(2-Hydroxyphenyl)-3-(3-mercaptopropanoyl)-4-thiazolidincarbonsäure in 80 ml Methanol werden unter Rühren 101 ml 0,1N wässrige Kaliumtri-jodidlösung tropfenweise zugefügt. Die so erhaltene Mischung 50 wird während 10 Minuten bei Zimmertemperatur fortwährend gerührt und sodann wird das Methanol in Vakuum entfernt. Die abgetrennten Kristalle der erwünschten Verbindung werden abfiltriert. Die Ausbeute beträgt 2,9 g (93%).

Die Verbindungen, welche in den Tabellen I, II und III 55

angeführt sind, wurden nach den gleichen Verfahrensweisen, wie oben beschrieben, hergestellt. In ähnlicher Weise werden die in der Folge aufgeführten Verbindungen nach der gleichen Verfahrensweise hergestellt:

*(4R,4'R)-3,3'-[3,3'-Dithiobis[(2S)-2-methyl- m propanoyl]]bis(2-benzyl-4-thiazolidincarbonsäure aus (4R)-2-Benzyl-3-[(2S)-3-mercapto-2-methylpropanoyl]-4-thiazolidincarbonsäure: amorph.; [<x]d —151,0°

(c = l,0,MeOH).

*(4R,4'R)-3,3'-[3,3'-Dithiobis(propanoyl)]bis[2-(2-chlor- 65 phenyl)-4-thiazolidincarbonsäure] aus (4R)-2-(2-Chlorphenyl)-3-(3-mercaptopropanoyl)-4-thiazolidincarbonsäure: Smp. 133 bis 134°C; [oc]ß6 -64,6° (c = l,0,MeOH).

*(4R,4'R)-3,3'-[3,3'-Dithiobis(propanoyl)]bis[2-(4-chlor-phenyl)-4-thiazolidincarbonsäure] aus (4R)-2-(4-Chlorphenyl)-3-(3-mercaptopropanoyl]-4-thiazolidincarbonsäure: amorph. ; [a]o +77,1° (c=l,0,MeOH).

*(4R,4'R)-3,3'-[2,2'-Dithiobis(acetyl)]bis(2,4-dichlor-phenyl)-4-thiazolidincarbonsäure aus (4R)-2-(2,4-Dichlor-phenyl)-3-(2-mercaptoacetyl)-4-thiazolidincarbonsäure: amorph.; [a]n —303,8° (c = Ó,3MeOH).

*(4R,4'R)-3,3'-[2,2'-Dithiobis(propanoyl)]bis[2-(4-fluor-phenyl)-4-thiazolidincarbonsäure] aus (4R)-2-(4-Fluorphenyl)-

3-(2-mercaptopropanoyl]-4-thiazolidincarbonsäure: Smp. 199 bis 200°C; [aß6 +92,2° (c = l,0,MeOH).

*(4R,4'R)-3,3'-[3,3'-Dithiobis[(2S)-2-methyl-propanoyl)]]bis[2-(4-dimethylaminophenyl)-4-thiazolidin-carbonsäure] aus (4R)-2-(4-Dimethylaminophenyl)-3-[(2S)-3-mercapto-2-methylpropanoyl]-4-thiazolidincarbonsäure: amorph.; [a]f>5 +4,2° (c=0,5,MeOH).

*(4R,4'R)-3,3'-[3,3'-Dithiobis[(2S)-2-methyl-propanoyl]]bis[2-(4-acetaminophenyl)-4-thiazolidincarbon-säure] aus (4R)-2-(4-Acetaminophenyl)-3-[(2S)-3-mercapto-

2-methylpropanoyl]-4-thiazolidincarbonsäure: Smp. 169 bis 173°C; [<x]d +126,0° (c=l,l,MeOH).

*(4R,4'R)-3,3'-[3,3'-Dithiobis(propanoyl)]bis[2-(2-carboxy-phenyl)-4-thiazolidincarbonsäure] aus (4R)-2-(2-Carboxy-phenyl)-3-(3-mercaptopropanoyl)-4-thiazolidincarbonsäure: Smp. 207 bis 208°C (Zers.); [ajg5 +236,5° (c = 0,6,MeOH).

*(4R,4'R)-3,3'-[3,3'-Dithiobis(propanoyl)]bis[2-(4-hydroxy-phenyl)-4-thiazolidincarbonsäure] aus (4R)-2-(4-Hydroxy-phenyl)-3-(3-mercaptopropanoyl)-4-thiazolidincarbonsäure: amorph.; [o]d +78,5° (c=l,0,MeOH).

*(4R,4'R)-3,3'-[3,3'-Dithiobis(propanoyl)]bis[2-(2-hydroxy-

4-methoxyphenyl)-4-thiazolidincarbonsäure] aus (4R)-2-(2-hydroxy-4-methoxyphenyl)-3-(3-mercapto-propanoyl)-4-thiazolidincarbonsäure: Smp. 134bis345°C (Zers.); [a]ß4 +179,0° (c=l,l,MeOH).

*(4R,4'R)-3,3'-[3,3'-Dithiobis[(2S)-2-methyl-propanoyl]]bis[2-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-4-thiazolidin-carbonsäure] aus (4R)-2-(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)-3-[(2S)-

3-mercapto-2-methylpropanoyl]-4-thiazolidincarbonsäure: amorph.; [a]o +104,7° (c=l,0,MeOH).

*(4R,4'R)-3,3'-[3,3'-Dithiobis[(2S)-2-methyl-propanoyl]]bis[2-[2-(5-methyl)furyl]-4-thiazolidincarbonsäure aus(4R)-3-.Mercapto-2-methylpropanoyl]-2-[2-(5-methyl)-furyl]-4-thiazolidincarbonsäure: Öl; [a]o +78,1° (c = l,0,MeOH).

*(4R,4'R)-3,3'-[3,3'-Dithiobis[(2S)-2-methyl-propanoyl]]bis[2-(3-pyridyl)-4-thiazohdincarbonsäure] aus (4R)-3-[(2S)-3-Mercapto-2-methylpropanoyl]-2-(3-pyridyl)-4-thiazolidincarbonsäure: amorph.; [a]n —13,5° (c= 1,0,MeOH).

:H(4R,4'R)-3,3'-[3,3'-Dithiobis[(2S)-2-methyl-propanoyl]]bis[2-(4-pyridyl)-4-thiazolidincarbonsäure] aus (4R)-3-[(2S)-3-Mercapto-2-methylpropanoyl]-2-(4-pyridyl)-4-thiazolidincarbonsäure: amorph.; [a]g3 +64,0°(c=l,0,MeOH).

* 1,1 '-[3,3 '-Dithiobis[(2S)-2-methylpropanoyl]]bis-(5-phenyl-2-pyrrolidincarbonsäure] aus l-[(2S)-3-Mercapto-2-methylpropanoyl]-5-phenyl-2-pyrrolidincarbonsäure: Smp. 138 bis 142,5°C; [ccfè9 -29,4° (c= 1,0,MeOH).

*l,l-[3,3'-Dithiobis(propanoyl)]bis[5-(4-hydroxyphenyl)-2-pyrrolidincarbonsäure] aus l-(3-Mercaptopropanoyl)-5-(4-hydroxyphenyl)-2-pyrrolidincarbonsäure: Smp. 154 bis 157°.

Beispiel 2:

Herstellung von (4R)-3-(3-Brompropanoyl)-2-(2-hydroxy-phenyl)-4-thiazolidincarbonsäure (Verbindung 55).

Zu einer Lösung von 22,5 g (4R)-2-(2-Hydroxyphenyl)-

4-thiazolidincarbonsäure und 21,2 g Natriumcarbonat in 200 ml Wasser, die in einem Eiswasserbad gekühlt wird, wird unter

Rühren 18,8 g 3-Brompropanoylchlorid tropfenweise hinzugefügt. Die so erhaltene Mischung wird dauernd während 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, sodann mit 2 N wässriger Chlorwasserstoffsäurelösung ausgesäuert und mit 300 ml Essig-säureethylester extrahiert. Die organische Schicht wird mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Essigsäureethylesters in Vakuum werden 100 ml Chloroform dem Rückstand zugefügt und die abgetrennten Kristalle werden abfiltriert, wodurch man 24,3 g (70%) des Produktes erhält. Das Produkt wird aus Methanol umkristallisiert, wodurch man die erwünschte Verbindung erhält mit einem Schmelzpunkt von 109 bis 115°Cundim IR-Spektrum (aufgenommen in Nujol) treten die folgenden Signale auf: 3330,1709,1629,1594,1229,1198,1029 cm-1.

Beispiel 3:

Herstellung von (4R,4'R)-3,3'-[3,3'-Dithiobis(propanoyl)]-bis[2-(2-hydroxyl)-4-thiazolidincarbonsäure] (Verbindung 1).

Eine Lösung von 6,9 g der Verbindung 55 in 15 ml Ethanol wird mit einer Lösung von 5 g Natriumthiosulfat in 7,5 ml Wasser vermischt. Die so erhaltene Mischung wird während 5 Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt und schliesslich dampft man in Vakuum ab. Nach Zugabe von 50 ml Äther wird das Rohprodukt gesammelt, wodurch man 9,2 g des Bunte's Salzes erhielt. Die Lösung von 9,2 g des Bunte's Salzes in 40 ml 2 N wässriger Kaliumhydroxydlösung wird während 1 Stunde erhitzt und schliesslich mit 2N wässriger Chlorwasserstoffsäurelösung angesäuert. Die niedergeschlagenen Kristalle der erwünschten Verbindung werden abfiltriert. Die Ausbeute beträgt 2,8 g (45%).

Diese Kristalle sind identisch mit denjenigen, welche in Beispiel 1 beschrieben wurden. Die Verbindungen, die in Tabelle 1 angeführt sind, werden nach der gleichen Verfahrensweise, wie oben beschrieben, hergestellt.

Beispiel 4:

Herstellung von (4R,4'R)-3,3'-[3,3'-Dithiobis(propanoyl)]-bis[2-(2-hydroxyphenyl)-4-thiazolidincarbonsäure] (Verbindung 1).

Zu einer Lösung von 4,7 g (4R)-2-(2-Hydroxyphenyl)-3-(3-mercaptopropanoyl)-4-thiazolidincarbonsäure in 150 ml Essigsäureethylester wird unter Rühren eine Lösung von 5 ml Tetrachlorkohlenstoff, enthaltendO,7gDistickstofftetroxid, tropfenweise bei —20°Cim Dunkeln hinzugefügt. Die so erhaltene Mischung wird bis zu 0° C erwärmt, und wobei man weiter rührt und man belässt bei dieser Temperatur während 2 Stunden; anschliessend werden 50 ml Eiswasser zugefügt. Die organische Schicht wird mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Die abgeschiedenen Kristalle der erwünschten Verbindung werden abfiltriert. Die Ausbeute beträgt 2,9 g (62%).

Diese Kristalle sind identisch mit denjenigen, welche in Beispiel 1 beschrieben sind und die Verbindungen, welche in den Tabellen I und II dargestellt sind, werden nach der gleichen Verfahrensweise, wie oben hergestellt.

Beispiel 5:

Herstellung von (4R,4'R)-3,3'-[3,3'-Dithiobis[(2S)-

methylpropanoyl]]bis-[2-(2-hydroxyphenyl)-4-thiazolidin-carbonsäure] (Verbindung 2).

Zu einer Lösung von 2,3 g (4R)-2-(2-Hydroxyphenyl)-4-thiazolidincarbonsäure und 2,1 g Natriumcarbonat in 20 ml Wasser, welche in einem Eis-Wasserbad gekühlt wird, wird unter Rühren tropfenweise 1,6 g (2S,2'S)-3,3'-Dithiobis(2-methyl-propanoylchlorid, hergestellt aus Thionylchlorid und (2S,2'S)-

11 647 769

3,3'-Dithiobis-(2-methylpropansäure): Smp. 125 bis 126,5°C [cc]d -220° (c = 0,5,0,5Nwässrige Ammoniaklösung) hinzugefügt. Die so erhaltene Mischung wird dauernd während 1 Stunde gerührt und schliesslich mit 2N wässriger Chlorwasserstoff-5 säurelösung angesäuert. Die abgeschiedenen Kristalle der erwünschten Verbindungen werden abfiltriert. Die Ausbeute beträgt 3,0 g (90%).

DieinderTabelle 1 aufgeführten Verbindungen werden nach der gleichen Verfahrensweise, wie oben beschrieben, hergestellt, io In ähnlicher Weise werden die in der Folge aufgeführten Verbindungen der genannten Verfahrensweise hergestellt.

* (4R,4'R)-3,3 '-Dithiobis(propanoyl) [bis-2-(S-acetyl-2-mercaptoethyl)-4-thiazolidincarbonsäure aus (4R)-2-(S-Acetyl-2-mercaptoäthyl)-4-thiazolidincarbonsäure: Smp. 159°C

15 (Zers.).

*(4R,4'R)-3,3'-Dithiobis(propanoyl)]bis[2-(4-benzyloxy-carbonylaminophenyl)-4-thiazolidincarbonsäure] aus (4R)-2-(4-Benzyloxycarbonylaminophenyl)-4-thiazolidincarbonsäure: Smp. 147 bis 150°C (Zers.). 20 *(4R,4'R)-3,3'-[3,3'-Dithiobis[(2S)-2-methyl-

propanoyl]]bis[2-(3-benzoyloxyphenyl)-4-thiazolidincarbon-säure] aus (4R)-2-(3-Benzoyloxyphenyl)-4-thiazolidincarbon-säure: Smp. 156°C (Zers.); [cx]d —105° (c = l,0,DMSO).

*(4R,4'R)-3,3'-[3,3'-Dithiobis[(2S)-2-methyl-25 propanoyl]]bis[2-(4-benzyloxycarbonyloxyphenyl)-4-thiazoli-dincarbonsäure] aus (4R)-2-(4-Benzyloxycarbonyloxyphenyl)-4-thiazolidincarbonsäure: Smp. 153°C (Zers.); [cc]d —87,5° (c=l,0, DMSO).

*(4R,4'R)-3,3'-[3,3'-Dithiobis(propanoyl)]bis-30 [2-(3,4-dihydroxyphenyl)-4-thiazolidincarbonsäure] aus (4R)-2-(3,4-Dithydroxyphenyl)-4-thiazolidincarbonsäure: Smp. 174 bis 175°C (Zers.); [a]§ -105,2° (c = 0,6,DMSO).

* (4R,4' R)-3,3 '-[3,3 '-Dithiobis(propanoyl)]bis[2-(3methoxy-4-pivaloyloxyphenyl)-4-thiazolidincarbonsäure] aus (4R)-2-

35 (3-Methoxy-4-pivaloyloxyphenyl)-4-thiazolidincarbonsäure: Smp. 129 bis 130°C (Zers.); [a]è6 -86,7° (c= 1,0, DMSO).

Beispiel 6:

4o Herstellung von (4R,4'R)-3,3'-[3,3'-Dithiobis[(2S)-

2-methylpropanoyl]]bis-[2-(4-methoxyphenyl)-4-thiazolidin-carbonsäure] (Verbindung 12).

Zu einer Lösung von 1,2 g (2S,2'S)-3,3'-Dithiosbis(2-methyl-propansäure und 1,4 ml Triethylamin in 15 ml wasserfreiem 45 Tetrahydrofuran, die auf—10° C gekühlt wurde, wurde unter Rühren 1,3 ml Isobutylchlorameisensäureester tropfenweise zugefügt. Die so erhaltene Aufschlämmung wird kontinuierlich während 10 Minuten bei dieser Temperatur gerührt und sodann wird eine Lösung von 2,4 g (4R)-2-(4-Methoxyphenyl)-4-50 thiazolidincarbonsäure und 1,4 ml Triethylamin in 3 ml Wasser und 10 ml Tetrahydrofuran zugefügt. Die so erhaltene Mischung wird während einer Stunde gerührt und schliesslich mit 0,5 N wässriger Chlorwasserstoffsäurelösung angesäuert. Die abgetrennten Kristalle der erwünschten Verbindung werden abfil-55 triert. Die Ausbeute beträgt 1,6 g (47%).

Die Verbindungen, welche in den Tabellen I und II aufgeführt sind, werden nach der gleichen Verfahrensweise hergestellt, die oben beschrieben ist.

60 Beispiel 7:

Herstellung des Natriumsalzes von (4R,4'R)-3,3'-[3,3'-Dithiobis(propanoyl)]bis[2-(2-hydroxyphenyl)-4-thiazolidincarbonsäure] (Verbindung 5).

65 Zu einer Lösung von 22,5 g (4R)-2-(2-Hydroxyphenyl)-4-thiazolidincarbonsäure und 14,9 g Natriumcarbonat in 300 ml Wasser, die in einem Eis-Wasserbad gekühlt wird, wird unter Rühren 14,6 g 3,3'-Dithiodipropanoyldichlorid tropfenweise

647 769

12

zuge gebe n- Die so erhaltene Mischung wird kontinuierlich während 1 Stunde gerührt, anschliessend mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Schicht wird mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsalz getrocknet und im Vakuum 5 eingeengt. Der Rückstand wird in normaler wässriger Natriumhydroxydlösung gelöst und die so erhaltene Lösung wird mit normaler wässriger Chlorwasserstoffsäurelösung angesäuert.

Die abgetrennten Kristalle werden filtriert und man löst in normaler wässriger Natriumhydroxydlösung. Zu der so erhalte- io nen Lösung werden tropfenweise Isopropylalkohol zugefügt und sodann werden die abgeschiedenen Kristalle der erwünschten Kristalle abfiltriert. Die Ausbeute betrug 26,9 g (80%).

Dieses Natriumsalz wird in Wasser gelöst und sodann wird die erhaltene Lösung mit normaler wässriger Chlorwasserstoffsäure-15 lösung angesäuert, wodurch man die freie Säure der erwünschten Verbindung erhält, welche identisch ist mit Verbindung 1, welche in Beispiel 1 beschrieben worden ist. Das Salz kann ebenso aus Natriumhydroxyd und Verbindung 1, welche nach einer anderen Verfahrensweise erhalten wurde, hergestellt werden. 20

Das Kaliumsalz (Verbindung 6) wird unter Anwendung von Kaliumhydroxyd anstelle von Natriumhydroxyd hergestellt.

Beispiel 8:

25

35

Herstellung von (4R,4'R)-3,3'-[3,3'-Dithiobis(propanoyl)]-bis-[2-(2-hydroxyphenyl)-4-thiazolidincarbonsäure] (Verbindung 1).

Zu 1,6 g Natriumsulfid, gelöst in 30 ml 95 %igem Ethanol,

werden 0,7 g Schwefel unter Erhitzen auf Rückflusstemperatur 30 zugefügt. Die so erhaltene Mischung wird gerührt, bis sich der Schwefel löst. Diese heisse Lösung wird zu der Lösung von 7,4 g der Verbindung 55, wie sie in Beispiel 2 erhalten wurde, und 0,9 g Natriumhydroxyd in 30 ml 95 %igem Äthanol unter leichten Rückflussbedingungen zugefügt. Die erhaltene Lösung wird während 3 Stunden auf Rückflussbedingungen erhitzt, über Nacht stehen gelassen und schliesslich in Vakuum eingeengt.

Nach Zugabe von 50 ml Wasser wird die zurückbleibende Lösung mit2N wässriger Chlorwasserstoffsäurelösung angesäuert. Die abgeschiedenen Kristalle der erwünschten Verbindungen wer- 40 den abfiltriert. Die Ausbeute beträgt 3,9 g (58%).

Diese Kristalle sind identisch mit denjenigen, welche in Beispiel 1 beschrieben worden sind. Die Verbindungen, welche in der Tabelle 1 aufgeführt werden, werden nach der gleichen Verfahrensweise, wie oben beschrieben, hergestellt.

Beispiel 9:

Herstellung von (4R)-2-(2-Hydroxyphenyl)-3-(3-propyl-disulfanylpropanoyl)-4-thiazolidincarbonsäure (Verbindung 34).

Zu einer Lösung von 3,1 g (4R)-2-(2-Hydroxyphenyl)-3-(3-mercaptopropanoyl)-4-thiazolidincarbonsäure in 30 ml normaler wässriger Natriumhydroxydlösung wird unter Rühren 3,6 g Natriumpropylthiosulfat, erhalten durch Abdampfen einer unter 55 Rückfluss kochenden Lösung von Propylbromid und Natrium-thiosulfat in Äthanol-Wasser-Lösung, während 2 Stunden und anschliessender Filtration nach Zugabe von Äthanol zum Rückstand und Abdampfen des Filtrâtes, zugesetzt. Die so erhaltene Lösung wird kontinuierlich während 1 Minute bei Zimmertem- 60 peratur gerührt und schliesslich mit 10 %iger wässriger Chlorwasserstoffsäurelösung angesäuert und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Schicht wird mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das zurückbleibende Öl wird durch 65 Kolonnenchromatographie auf Silicagel gereinigt, wodurch man die erwünschte Verbindung in Form eines amorphen Pulvers erhielt. Die Ausbeute beträgt 1,2 g (31%).

45

50

Die Verbindungen, welche in den Tabellen IV und V aufgeführt sind, werden nach der gleichen Verfahrensweise, wie oben beschrieben, hergestellt. In ähnlicher Weise werden die in der Folge aufgeführten Verbindungen entsprechend dieser Verfahrensweise hergestellt:

*(4R)-3-[3-(2-Hydroxyäthyldisulfanyl)propanoyl]-2-(2-hydroxyphenyl)-4-thiazolidincarbonsäure aus (4R)-2-(2-Hydroxyphenyl)-3-(3-mercaptopropanoyl)-4-thiazolidin-carbonsäure.

*(4R)-3-(3-Benzyldisulfanylpropanoyl)-2-(2-hydroxyphenyl)-4-thiazolidincarbonsäure aus (4R)-2-(2-Hydroxyphenyl)-3-(3-mercaptopropanoyl)-4-thiazolidincarbonsäure.

*l-(3-Ällyldisulfanylpropanoyl)-5-(2-hydroxyphenyl)-2-(pyrrolidincarbonssäure aus 5-(2-Hydroxyphenyl)-l-(3-mercaptopropanoyl)-2-pyrrolidincarbonsäure.

*5-(2-Hydroxyphenyl)-l-[3-[(tetrahydrofurfuryl)disulfanyl]-propanoyl]-2-pyrrolidincarbonsäure aus 5-(2-Hydroxyphenyl)-l-(3-mercaptopropanoyl)-2-pyrrolidincarbonsäure.

*(4R)-3-[(2S)-3-Allyldisulfanyl-2-methylpropanoyl]-4-thiazolidincarbonsäure aus (4R)-3-([(2S)-3-Mercapto-2-methyl-propanoyl]-4-thiazolidincarbonsäure.

* Äthyl (4R)-3-[(2S)-2-methyl-3-propyldisulfanylpropanoyl]-4-thiazolidincarboxylat aus Äthyl (4R)-3-[(2S)-3-mercapto-2-methylpropanoyl]-4-thiazolidincarboxylat.

*(4R)-3-[(2S)-Methyl-3-octyldisulfanylpropanoyl]-4-thiazolidincarbonsäure aus (4R)-3-[(2S)-3-Mercapto-2-methylpropanoyl]-4-thiazolidincarbonsäure.

*(2S)-l-[(2S)-3-Allyldisulfanyl-2-methylpropanoyl]prolinaus (2S)-l-[(2S)-3-Mercapto-2-methylpropanoyl]prolin.

*(2S)-l-[(2S)-3-Methyl-3-octyldisulfanylpropanoyl]prolin-ethylester aus (2S)-l-[(2S)-3-Mercapto-2-methylpropanoyl]-prolin-ethylester.

Beispiel 10:

Herstellung von (4R)-3-(3-Ethyldisulfanylpropanoyl)-2-(2-hydroxyphenyl)-4-thiazolidincarbonsäure (Verbindung 31).

Zu einer Lösung von 2,3 g Ethyldisulfanylameisensäure-methylester in 10 ml Methanol, erhalten aufgrund der Reaktion von Äthylmercaptan mit Carbomethoxysulfenylchlorid bei etwa 0° C während 1 Stunde in Methanollösung und anschliessender Destillation der erhaltenen Mischung, wird unter Rühren eine Lösung von 4,7 g (4R)-2-(2-Hydroxyphenyl)-3-(3-mercapto-propanoyl)-4-thiazolidincarbonsäure und 2,1 ml Triethylamin in 20 ml Methanol tropfenweise bei Zimmertemperatur zugefügt. Nach Zugabe wird die erhaltene Lösung sofort mit 2N wässriger Chlorwasserstoffsäurelösung angesäuert und 150 ml Essigsäureethylester und 50 ml Wasser werden zugegeben. Die organische Schicht wird mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das zurückbleibende Öl wird durch Chromatographie auf einer Kolonne mit Silicagel gereinigt und man erhält die erwünschte Verbindung in Form eines Öles. Die Ausbeute beträgt 1,2 g (33%).

Die Verbindungen, welche in den Tabellen IV und V aufgeführt sind, werden nach der gleichen Verfahrensweise, wie oben beschrieben, hergestellt.

Beispiel 11:

Herstellung von (4R)-2-(2-Hydroxyphenyl)-3-(3-octyldisulfanyl-propanoyl)-4-thiazolidincarbonsäure (Verbindung 36).

Eine Lösung von 2,3 g (4R)-2-(2-Hydroxyphenyl)-3-(3-mercaptopropanoyl)-4-thiazolidincarbonsäure und 2,9 g N-(Öctylthio)phthalimid in 50 ml Ethanol, erhalten durch die Zugabe von Brom zu Dioctyldisulfid oder Octylmercaptan in Kohlenstofftetrachlorid bei 0° C und anschliessende Behandlung mit Phthalimid und Triethylamin in Tetrachlorkohlenstoff bei Zimmertemperatur während 2 Stunden und Entfernung des

13

647 769

Tetrachlorkohlenstoffes nach Waschen mit Wasser, wird während 1 Stunde bei Rückflusstemperatur erhitzt. Nach Kühlen wird das Phthalimid abfiltriert, dann wird das Filtrat in Vakuum eingedampft und das zurückbleibende Öl wird auf einer mit Silicagel gepackten Chromatographiekolonnen gereinigt, wodurch man die erwünschte Verbindung in Form eines Öles erhielt. Die Ausbeute betrug 1,2 g(26%).

Die Verbindungen, welche in den Tabellen IV und V aufgeführt sind, werden nach der gleichen Verfahrensweise, wie oben beschrieben, hergestellt.

Beispiel 12:

Herstellung von (4R)-3-[(2S)-3-[[(4R)-2-(2-Hydroxyphenyl)-4-carboxythiazolidin-3-yl]carbonylethyldithio]-2-methyl-propanoyl]-4-thiazolidincarbonsäure (Verbindung 40).

Zu einer Lösung von 2,4 g (4R)-3-[(2S)-3-mercapto-2-methyl-propanoyl]-4-thiazolidincarbonsäure in 60 ml normaler, wässriger Natriumhydroxydlösung werden unter Rühren 9,2 g des Bunte's Salzes, beschrieben in Beispiel 3, zugefügt. Die so erhaltene Lösung wird kontinuierlich während einer Minute bei Zimmertemperatur gerührt, mit wässriger 10 %iger Chlorwasserstoffsäurelösung angesäuert und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Schicht wird mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen anschliessend über Natriumsulfat getrocknet und in Vakuum eingedampft. Das zurückbleibende Öl wird durch Chromatographie auf einer mit Silicagel gepackten Kolonne gereinigt, wodurch man die erwünschte Verbindung in Form eines amorphen Pulvers erhält. Die Ausbeute betrug 0,8 g (14%).

Beispiel 13:

Herstellung von (4R)-3-[(2S)-3-[[(4R)-2-(2-Hydroxyphenyl)-4-carboxythiazolidin-3-yl]carbonylethyldithio]-2-methyl-propanoyl]-4-thiazolidincarbonsäure (Verbindung 40).

Zu einer Lösung von 1,9 g der Verbindung 1 in 6ml normaler, wässriger Natriumhydroxydlösung wird eine Lösung von 0,7 g (4R)-3-[(2S)-3-Mercapto-2-methylpropanoyl]-4-thiazolidin-carbonsäure in 3 ml normaler, wässriger Natriumhydroxydlösung unter Rühren zugefügt. Die so erhaltene Mischung wird kontinuierlich während 30 Minuten gerührt, mit normaler, wässriger Chlorwasserstoffsäurelösung angesäuert und mit 30 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Schicht wird mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das zurückbleibende Öl wird durch Chromatographie auf einer mit Silicagel gepackten Kolonne gereinigt, wodurch man die erwünschte Verbindung in Form eines amorphen Pulvers erhielt. Die Ausbeute betrug 0,2 g (12%).

Dieses Pulver ist identisch mit demjenigen, das in Beispiel 12 beschrieben wurde.

Die Verbindungen, welche in der Folge aufgeführt sind, können ebenfalls gemäss der gleichen oben angegebenen Verfahrensweise hergestellt werden:

*(4R)-3-[3-[[(2R)-2-Amino-2-carboxyethyl]dithio]-propanoyl]-2-(2-hydroxyphenyl)-4-thiazolidincarbonsäureaus (4R)-2-(2-Hydroxyphenyl)-3-(mercaptopropanoyl)-4-thiazolidincarbonsäure und L-Cystin.

*(4R)-3-[3-[l-(Carboxymethylcarbamoyl)ethyldithio]-propanoyl]-2-(2-hydroxyphenyl)-4-thiazolidincarbonsäureaus (4R),4'R)-3,3'-[-3,3'-Dithiobis(propanoyl) bis 2-(2-hydroxy-phenyl)-4-thiazolidincarbonsäure und Tiopronin.

*(4R)-3-[3-[l-Methyl-l-[(lR)-S-pivaloyl-l-carboxy-2-mercaptoethylcarbamoylethyldithio]propanoyl]-2-(2-hydroxy-phenyl)-4-thiazolidincarbonsäure aus (4R),4'R)-3,3'-[3,3'-Dithiobis(propanoyl]bis2-(2-hydroxyphenyl)-4-thiazolidincarbonsäure und N-(2-Mercapto-2-methyl-propanoyl)-S-pivaloyl-L-cystein: Smp. 115 bis 117°C; [o.]d -25,7° (c= 1,1, MeoH).

Beispiel 14:

Herstellung von (4R)-3-[3-(2-Carboxyethyldisulfanyl)-propanoyl]-2-(2-hydroxyphenyl)-4-thiazolidincarbonsäure

(Verbindung 41).

Zu einer gerührten Lösung von 2,0 g (4R)-2-Hydroxyphenyl-4-thiazolidincarbonsäure und 1,7 ml Triethylamin in 15 ml wasserfreiem Aceton, werden 2,0 g Dithiodipropansäureanhydrid zugefügt. Die so erhaltene Mischung wird kontinuierlich während 40 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt und man extrahiert mit Essigsäureethylester nach Zugabe von 50 ml Wasser, welches eine kleine Menge Kaliumcarbonat enthielt. Die wässrige Schicht wird mit normaler, wässriger Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die zweite organische Schicht wird mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das zurückbleibende Öl wird durch Chromatographie auf einer mit Silicagel gepackten Kolonne gereinigt, wodurch man Kristalle der erwünschten Verbindung erhielt. Die Ausbeute beträgt 0,6 g (15%). - - -

Beispiel 15:

Herstellung von Diethylester der (4R,4'R)-3,3'-[3,3'-Dithiobis-(propanoyl]bis[2-(2-hydroxyphenyI)-4-thiazolidincarbonsäure]-( Verbindung 51).

Zu 2,35 g (4R)-2-(2-Hydroxyphenyl)-4-thiazolidincarbon-säure-ethylester: Smp. 75bis77°C; [cc]d —105,1° (c = 0,9, Methanol), erhalten durch Umsetzung von L-cysteinethylester-30 hydrochlorid mit Salicylaldehyd in Gegenwart von Triethylamin in Chloroform bei Zimmertemperatur während 2 Stunden und anschliessender Zugabe von Wasser und Abdampfen der organischen Schicht, welcher in 30 ml Wasser, 40 ml Tetrahydrofuran gelöst ist, werden 1,1 g Natriumcarbonat zugefügt. Zu der 35 Mischung, welche gerührt und in einem Eis-Wasserbad gekühlt wird, werden 1,36 g 3,3'-Dithiodipropanoyldichlorid tropfenweise zugefügt. Die erhaltene Mischung wird kontinuierlich während 30 Minuten gerührt und man extrahiert nach Zugabe von 100 ml Wasser mit Ether. Die organische Schicht wird mit 40 gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wodurch man Kristalle der erwünschten Verbindung erhält. Die Ausbeute beträgt 2,3 g (68%).

Die Verbindungen, welche in der Tabelle IV aufgeführt sind, _ werden nach der gleichen Verfahrensweise, wie oben beschrie-

10

15

20

25

45

ben, hergestellt.

Beispiel 16:

Herstellung von Bis[(2,2-dimethyl-l-oxopropoxy)-50 methyl](4R,4'R)-3,3'-[3,3'-dithiobis(propanoyl)bis-[2-(2-hydroxyphenyl)-4-thiazolidincarboxylat] Verbindung 49).

Zu einer gerührten Lösung von 3,12g der Verbindung 1, die in Beispiel 1 erhalten wurde, in 15 ml wasserfreiem N,N-Dimethyl-formamid werden 1,4 ml Triethylamin und 1,5 g Chlormethyl-55 pivalat zugegeben. Die so erhaltene Mischung wird kontinuierlich bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt und sodann giesst man in 30 ml Eis-Wasser ein, und extrahiert mit Ether. Die organische Schicht wird mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen , über Magnesiumsulfat getrocknet und in Vakuum einge-60 dampft. Das zurückbleibende Öl wird durch Chromatographie auf einer mit Silicagel gepackten Kolonne gereinigt, wodurch man Kristalle der erwünschten Verbindung erhält. Die Ausbeute betrug 2,1 g (49%).

Die Verbindungen, welche in den Tabellen VT und VII aufge-65 führt sind, werden nach der gleichen Verfahrensweise, wie oben beschrieben, hergestellt. In ähnlicherWeise können die Verbindungen , welche in der Folge aufgeführt sind, nach der erwähnten Verfahrensweise hergestellt werden:

647 769

14

*(2,2-Dimethyl-l-oxopropoxy)methyl(4R)-2-(2-hydroxy-phenyl)-3-(3-propyldisulfanylpropanoyl)-4-thiazolidin-carboxylat aus (4R)-2-(2-Hydroxyphenyl)-3-(3-propyldisulfanyl-propanoyl)-4-thiazolidincarbonsäure.

*(2,2-Dimethyl-l-oxopropoxy)methyl(4R)-3-(3-allyldi-sulfanylpropanoyl)-2-(2-hydroxyphenyl)-4-thiazolidincarboxy-lat aus (4R)-3-(3-Allyldisulfanylpropanoyl)-2-(2-hydroxy-phenyl)-

4-thiazolidincarbonsäure.

*Bis[(2,2-dimethyl-l-oxopropoxy)methyl] 1,1 '-[3,3 '-di-thiobis(propanoyl]bis[5-(2-hydroxyphenyl)-2-pyrrolidin-carboxylat) aus l,r-[3,3'-Dithiobis(propanoyl)]bis-[5-(2-hydroxyphenyl)-2-pyrrolidincarbonsäure].

*(2,2-Dimethyl-l-oxopropoxy)methyl5-(2-hydroxyphenyl)-l-[(2S)-2-methyl-3-propyldisulfanylpropanoyl]-2-pyrrolidin-carboxylat aus 5-(2-Hydroxyphenyl)-l-[(2S)-2-methyl-3-propyl-disulfanyl-propanoyl]-2-pyrrolidincarbonsäure.

*(2,2-Dimethyl-l-oxopropoxy)methyl(4R)-3-[(2S)-2-methyl-

3-propyldisulfanylpropanoyl]-4-thiazolidincarboxylat aus (4R)-3-[(2S)-2-Methyl-3-propyldisulfanylpropanoyl]-

4-thiazolidincarbonsäure.

*(2,2-Dimethyl-l-oxopropoxy)methyl(4R)-3-[(2S)-2-methyl-

3-[tetrahydrofurfuryl)disulfanyl]propanoyl]-4-thiazolidin-carboxylat aus (4R)-3-[(2S)-2-Methyl-3-[(tetrahydrofurfuryl)-disulfanyl]propanoyl]-4-thiazolidincarbonsäure.

*(2S)-l-[(2S)-2-Methyl-3-propyldisulfanylpropanoyl]prolin-(2,2-dimethyl-l-oxopropoxy)methylester aus (2S)-l-[(2S)-2-Methyl-3-propyldisulfanylpropanoyl]prolin: Smp. 79 bis 81° C; [a]g -185,2° (c=0,5, MeOH).

*(2S)-l-[(2S)-2-Methyl-3-[(tetrahydrofurfuryl)disulfanyl]-propanoyl]prolin(2,2,-dimethyl-l-oxopropoxy)methyl-esteraus (2S)-l-[(2S)-2-Methyl-3-[(tetrahydrofurfuryl)disulfanyl]-propanoyl]prolin.

*Bis[(2,2-dimethyl-l-oxopropoxy)methyl](4R,4'R)-3,3'-[3,3 '-dithiobis(propanoyl)]bis[2-(4-methoxyphenyl)-4-thiazolidincarboxylat] aus (4R),4'R)-3,3'-[3,3'-Dithiobis-(propanoyl)]-bis[2-(4-methoxyphenyl)-4-thiazolidincarbon-säure.

*Bis[(2,2-dimethyl-l-oxopropoxy)methyl](4R,4'R)-3,3'-[3,3'-dithiobis[(2S)-2-methylpropanoyl]bis[2-(3-nitrophenyl)-

4-thiazolidincarbonsäure] aus (4R,4'R)-3,3'-[3,3'-Dithiobis-[(2S)-2-methylpropanoyl]]bis[2-(3-nitrophenyl)-4-thiazolidin-carbonsäure].

*Bis[(2,2-dimethyl-l-oxopropoxy)methyl](4R,4'R)-3,3'-[3,3'-dithiobis[(2S)-2-methylpropanoyl]]bis[2-(5-chlor-2-hydroxyphenyl)-4-thiazolidincarboxylat] aus (4R,4'R)-3,3'-[3,3'-Dithiobis[(2S)-2-methylpropanoyl]]bis[2-(5-chlor-2-hydroxyphenyl)-4-thiazolidincarbonsäure.

*Bis[(2,2-dimethyl-l-oxopropoxy)methyl](4R,4'R)-3,3'-[3,3'-dithiobis[(2S)-2-methylpropanoyl]]bis[2-(4-methyl-phenyl)-4-thiazolidincarboxylat] aus (4R,4'R)-3,3'-[3,3'-Di-thiobis[(2S)-2-methylpropanoyl]]bis[2-(4-methylphenyl)-4-thiazolidincarbonsäure].

*Bis[(2,2-dimethyl-l-oxopropoxy)methyl](4R,4'R)-3,3'-[3,3'-dithiobis(propanoyl)]bis[2-(2-hydroxy-3-methoxyphenyl)-4-thiazolidincarboxylat] aus (4R,4'R)-3,3'-[3,3'-Dithiobis-(propanoyl)]bis[2-(2-hydroxyphenyl)-4-thiazolidincarbon-säure].

*Bis[l-(2,2-dimethyl-l-oxopropoxy)äthyl](4R,4'R)-3,3'-[3,3'-dithiobis[(2S)-2-methylpropanoyl]]bis[2-(3,4,5-tri-methoxyphenyl)-4-thiazolidincarboxylat] aus (4R,4'R)-3,3'-[3,3'-Dithiobis[(2S)-2-methylpropanoyl]]bis[2-(3,4,5-tri-methoxyphenyl)-4-thiazolidincarbonsäure].

*Bis[(2,2-dimethyl-l-oxopropoxy)methyl](4R,4'R)-3,3'-[3,3'-dithiobis(propanoyl)]bis[2-(S-acetyl-2-mercaptoethyl)-4-thiazolidincarboxylat] aus (4R,4'R)-3,3'-[3,3'-Dithiobis-(propanoyl)]bis[2-(S-acetyl-2-mercaptoethyl)-4-thiazolidin-carbonsäure].

Beispiel 17:

Herstellung von Bis[2-(l,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)ethyl](4R,4'R)-3,3'-[3,3'-dithiobis(propanoyl)]-bis[2-(2-hydroxyphenyl)-4-thiazolidincarboxylat] 5 (Verbindung 48).

Zu einer gerührten Lösung von 3,12g der Verbindung 1, erhalten aus Beispiel 1, in 15 ml wasserfreiem N,N-Dimethyl-formamid werden 1,4 ml Triethylamin und 2,54 g N-(2-Bromo-10 ethyl)phthalimid zugefügt. Die so erhaltene Mischung wird kontinuerlich während 6 Stunden bei 90° C unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt und man giesst anschliessend in 30 ml Eis-Wasser ein und extrahiert mit Ether. Die organische Schicht wird mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über MagnesiUmsul-fat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das zurückbleibende Öl wird durch Chromatographie auf einer mit Silicagel gepackten Säule gereinigt, wodurch man die erwünschte Verbindung in Form eines amorphen Pulvers erhielt. Die Ausbeute betrug 2,1 g (43%).

20 Die Verbindungen, welche in der Tabelle VI aufgeführt sind, werden nach der gleichen Verfahrensweise, wie oben beschrieben, hergestellt. In ähnlicher Weise werden die in der Folge aufgeführten Verbindungen nach der gleichen Verfahrensweise hergestellt:

25 *Bis[(l,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)methyl]-(4R,4'R)-3,3'-[3,3'-dithiobis[(2S)-2-methylpropanoyl]]bis-(4-thiazolidincarboxylat) aus (4R,4'R)-3,3'-[3,3'-Dithiobis-[(2S)-2-methyl-propanoyl]]bis(4-thiazolidincarbonsäure).

*Bis[2-(l,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)ethyl]-30 (2S,2'S)-1,1 '-[3,3'-dithiobis[(2S)-2-methylpropanoyl]]bis-(prolin) aus (2S,2'S)-l,l'-[3,3'-Dithiobis[(2S)-2-methyl-propanoyl]]bis(prolin).

*Bis[(l,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)methyl]-(4R,4'R)-3,3'-[3,3'-dithiobis[(2S)-2-methylpropanoyl]]bis-35 [(2-furyl)-4-thiazolidincarboxylat] aus (4R,4'R)-3,3'-[3,3'-Di-thiobis[(2S)-2-methylpropanoyl]]bis[2-(2-furyl)-4-thiazolidin-carbonsäure].

*Bis[2-(l,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)äthyl]-(4R,4'R)-3,3'-[3,3'-dithiobis(propanoyl)]bis[2-(2-thienyl)-40 4-thiazolidincarboxylat] aus (4R,4'R)-3,3'-[3,3'-Dithiobis-(propanoyl)]-bis[2-(2-thienyl)-4-thiazolidincarbonsäure].

*Bis[(2,5-dioxo-l-pyrrolidinyl)methyl](4R,4'R)-3,3'-[3,3'-dithiobis(propanoyl)]bis[2-(2-hydroxyphenyl)-4-thiazolidincarboxylat] aus (4R,4'R)-3,3'-[3,3'-Dithiobis-45 (propanoyl)]-bis[2-(2-hydroxyphenyl)-4-thiazolidincarbon-säure].

*Bis[l-(2,5-dioxo-l-pyrrolidin)ethyl](4R,4'R)-3,3'-[3,3 '-dithiobis(propanoyl)]bis[2-(2-hydroxyphenyl)-4-thiazolidincarboxylat] aus (4R,4'R)-3,3'-[3,3'-Dithiobis-50 (propanoyI)]bis[2-(2-hydroxyphenyl)-4-thiazolidincarbon-säure].

Beispiel 18:

55 Herstellung von (4R,4'R)-3,3'-[3,3'-Dithiobis(propanoyl)]-bis[2-(2-acetoxyphenyl)-4-thiazolidincarbonsäure] (Verbindung 3).

Zu einer gerührten Lösung von 1,3 g Verbindung 1 (erhalten in Beispiel 1) in 8,6 ml normaler, wässriger Natriumhydroxyd-

60 lösung, werden 0,42 ml Essigsäureanhydrid tropfenweise bei Zimmertemperatur zugefügt und anschliessend wird mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Die abgeschiedenen Kristalle der erwünschten Verbindung werden abfiltriert. Die Ausbeute beträgt 1,3 g (92%).

65 Die Verbindungen, welche in der Folge aufgeführt werden, können nach der gleichen Verfahrensweise hergestellt werden, wie oben beschrieben:

* (4R,4'R)-3,3 '-[3,3 '-Dithiobis(propanoyl)]bis-

15

647 769

[2-(2-propanoyIoxyphenyl)-4-thiazolidincarbonsäure] aus-

(4R,4'R)-3,3'-[3,3'-Dithiobis(propanoyl)]bis[2-(2-hydroxy-

phenyl)-4-thiazolidincarbonsäure].

* 1,1 '-[3,3 '-Dithiobis(propanoyl)]bis[5-(2-acetoxyphenyl)-2-pyrrolicincarbonsäure] aus l,l'-[3,3'-dithiobis(propanoyl)]-bis[5-(2-acetoxyphenyl)-2-pyrrolidincarbonsäure.

Tabelle I

Symmetrische Disulfide:

nc0-c-(ch2)n-s-k

R2 7

Verbindungen Nr. 1 bis Nr. 22

Verb. Nr.

R26

R27

n

M

Herst, gemäss Beisp. Nr.

Ausbeute (%)

Smp. (°C)

Lösungsmittel z. Umkristallisieren md

(c, Lsgm., °C)

IR

(Nujol,

cm"1)

Rf-Wert

(SiOz)

des entspr. Thiols

1

2-OH

H

1

H

1

93

187 (Zers.)

AcOEt

+165,1

3360,

1722,

0.26 41

3

45

(1,1, MeOH, 25)

1622,

1600,

(0.45)

4

62

1452,

1232

5

85

763

6

52

8

58

2

2-OH

ch3

1

h

1 3 5

91 38 90

154-157 (Zers.)

MeOH-

h2o

+ 76,9

(1,0, MeOH, 23)

3200, 1634, 1304, 1212

1723, 1601, 1236,

0.34 (0.49)

2-OCOCHJ H

H

5

18

35 92

119-120 (Zers.) (amorph)

+116,9 1765, 1738,

(1,0, MeOH, 24) 1645, 1453,

1410, 1200,

1173, 1096, 762

4

2-OH

H 2

H

1 6

70 31

110-124 (amorph)

MeOH-

h2o

+141,4

(1,0, MeOH, 26)

3180, 1610, 1231, 1094

1723, 1282, 1173,

0.33 *3 (0.58)

5

2-OH

H 1

Na

7

80

195 (Zers.)

h2o-

i-PrOH

+175,1

(0,9, MeOH, 25)

3320br, 1446,

1595, 1381

6

2-OH

H 1

K

7

79

180 (Zers.)

h2o-

i-PrOH

+164,9

(1,1, MeOH, 25)

3320br, 1446,

1595, 1381

7

H

H 1

H

1 5 8

61 53 56

97-102

EtOH-

h2o

+109,0

(0,5, MeOH, 26)

1730, 1610,

1640, 1381

0.20 *2 (0.41)

8

4-CH3

CH3 1

H

1 4 3

97 71 51

99-105 (amorph)

+114,2

(0,5, MeOH, 23)

1725, 1600,

1620, 820

0.51 41 (0.65)

9

3-N02

CH, 1

H

1

5

93 76

120-125 (Zers.) (amorph)

+ 38,2

(0,5, MeOH, 25)

1738, 1523,

1635, 730

0.24 *! (0.50)

10

3-OH

H 1

H

1 5 8

87 80 59

88-116 (amorph)

+113,6

(0,5, MeOH, 23)

3320, 1625, 750

1720, 780,

0.32 (0.60)

11

2-OH, 5-C1

CH3 1

H

1 5

100 91

147-155 (amorph)

+ 24,3

(a,5, MeOH, 23)

3320, 1650, 780

1735, 1610,

0.51 sl (0.67)

647 769

Tabelle I

Symmetrische Disulfide: Verbindungen Nr. 1 bis Nr. 22

Verb. Nr.

R26

R27

n

M

Herst, gemäss Beisp. Nr.

Ausbeute (%)

Smp. (°C)

Lösungsmittel z. Umkristal- [a]D Iisieren (c, Lsgm.. °C)

tR

(Nujol. cm"')

Rf-Wcrt

(SiO;)

des entspr. Thiols

12

4-OCH3

ch3

1

H

1 6

94 47

102-121 (amorph)

+ 32,6

(0,5, MeOH, 25)

1737, 1243, 785

1610, 842,

0.24 ^ (0.56)

13

2-OH,

3-OCH3

h

1

H

1

3 5

76 29 59

117-131 (amorph)

+128,3

(0,5, MeOH, 23)

3400, 1635, 770,

1720, 1605, 745

0.23 (0.74)

14

3,4-

och2o-

ch3

1

h

1

4

87 65

116-125 (amorph)

+ 37,3

(0,5, MeOH, 25)

1740, 1240, 930

1619, 1039,

0.29 ** (0.73)

15

2-OH

h o

H

1 6

97 47

128-129 (Zers.)

MeOH-

h2o

+231,4

(0,5, MeOH, 26)

3420, 1629, 1239, 1097

1723, 1284, 1202,

0.12 *3 (0.39)

16 4-OCH3 H 1 H 1 100 85-104 +127,5 1740, 1635, 0.33 :!d

5 82 (amorph) (1,0, MeOH, 26) 1610, 1177, (0.55)

1030, 846

17

3,4,5-(och3)3

ch3

1

h

1 4

90 71

115-122 (amorph)

+ 76,5

(1,1, MeOH, 26)

1738, 1592, 1180, 1005

1640, 1230, 1125,

0.24 S!l (0.42)

18

2-N02

H

1

H

5

82

130-155 (amorph)

- 224,9

(0,5, MeOH, 25)

1725, 1515, 1190, 730

1630, 1345, 900,

0.08 *4

19

3-N02

H

1

H

5 8

84 61

106-140 (amorph)

- 223,9

(0,5, MeOH, 25)

1720, 1518, 1195, 730

1630, 1347, 925,

0.06 5:4

20

4-N02

H

1

H

5

87

93-123 (amorph)

+130,1

(0,5, MeOH, 25)

1720, 1507, 860,

1625, 1345, 737

0.21 *4

21

2-OCH3

H

1

H

5

42

90- 92,5 (amorph)

+161,3

(1,2, MeOH, 24)

1740, 1625, 1195, 1100, 760

1720, 1240, 1165, 1020,

22*5

2-OH, 5-S02NH2

H

1

H

5

85

141-150 (Zers.) (amorph)

+166,8

(1,0, MeOH, 26)

1725, 1590, 1155,

1625, 1380, 925

0.31 *6

*' Entwicklungs-Lösungsmittel: AcOEt/EtOH = 40:1:1.

*2 Entwicklungs-Lösungsmittel: C6H6/AcOEt/EtOH/AcOH = 14:14:2:1.

*3 Entwicklungs-Lösungsmittel: CHl3/EtOH/AcOH = 5:l:l.

*4 Entwicklungs-Lösungsmittel: CHCl3/AcOEt/AcOH = 5:7:1.

*5 Ausgangsmaterial: (4R)-2-(2-Hydroxy-5-sulfamoylphenyl)-4-thiazolidincarbonsäure: Smp. 200,5-202 5°C (Zers )• [a]56 -198,3° (c= 1,0, DMSO); IR (Nujol) 3320, 3230, 1610, 1590,1333, 1155 cm"1.

*6 Entwicklungs-Lösungsmittel: CHl3/MeOH/AcOH = 3:l:l.

17

647 769

Tabelle II

Symmetrische Disulfide: Verbindungen Nr. 23 bis Nr. 26

.CO a H

SsJk ! X uO-C-(CHa Inasti1 A..

Verb. Nr.

R1

R27

n

Herst, gemäss Beisp. Nr.

Ausbeute (%)

Smp. (°C)

Lösungsmittel z. Umkristallisieren tat

(c, Lsgm., °C)

IR

(Nujol,

cm ')

Rf-Wert

(Si02)

des entspr. Thiols

23

ch3

1

1 4

95 76

106-109 (amorph)

- 128,0

(0,7, MeOH, 26)

1735,

1610

0.37 (0.47)

24 |

ch3

1

1 5

44 47

161-165

EtOH-H2Q

- 227,0

(0,5, MeOH, 26)

1735, 1615,

1650, 785

0.26 (0.40)

25

Ò

ch3

1

1 6

67 39

94-105 (amorph)

- 32,7

(0,5, MeOH, 25)

1737, 1181,

1620, 1013

0.20 *2 (0.62)

26

Ò

h

1

1 5

43 41

84- 93 (amorph)

+123,7

(1,0, MeOH, 26)

1725, 1185

1610,

0.31 *2 (0.50)

Entwicklungs-Lösungsmittel: C6IVAcOEt/EtOH/AcOH = 14:14:2:1. *2 Entwicklungs-Lösungsmittel: AcOEt/EtOH/AcOH = 40:1:1.

Tabelle III

Symmetrische Disulfide: Verbindungen Nr. 27 bis Nr. 29

COaH

II

TSt e

'CO-C-CHjS-

HO^ ^ Lt

R

Verb. Nr.

R27

Herst, gemäss Beisp. Nr.

Ausbeute (%)

Smp. (°C)

Lösungsmittel z. [a]D Umkristallisieren (c, Lsgm.,°C)

IR

(Nujol,

cm ')

Rf-Wert (Si02) des entspr. Thiols

27*1

H

1

98

224,5-225,5 (Zers.)

Me0H-H20

+37,5

(0,5, MeOH, 25)

1715, 1600, 1160, 940,

1625, 1285, 1095, 770

0.28 *4 (0.58)

28*2

H

1

98

222 -223 (Zers.)

Me0H-H20

-37,5

(0,6, MeOH, 25)

1715, 1600, 1160, 940,

1625, 1285, 1095, 770

0.28 *4 (0.58)

29*3

ch3

1

97

203 -210 (amorph)

(Zers.)

-60,4

(1,0, MeOH, 24)

3300, 1620, 720

1715, 1600,

0.32 *5 (0.54)

*' Ausgangsmaterial: a-(+)-5-(2-Hydroxyphenyl)-l-(3-mercaptopropanoyl)-2-pyrrolidincarbonsäure: Smp. 197-198°C (Zers.); [a]o +34,7° (c=0,5, MeOH); IR (Nujol) 3360,1720,1685,1605, 1585,1280, 1165, 760 cm4.

*2 Ausgangsmaterial: a-(-)-5-(2-Hydroxyphenyl)-l-(3-mercaptopropanoyl)-2-pyrrolidincarbonsäure: Smp. 198-199°C (Zers.); [a]n -35,3° (c = 0,5, MeOH); IR (Nujol) 3360,1720,1685,1605,1585,1280,1165, 760 cm"1.

*3 Ausgangsmaterial: a-5-(2-Hydroxyphenyl)-I-[(25)-3-mercapto-2-methylpropanoyl]-2-pyrrolidincarbonsäure: Smp. 241-242°C; [a]n -22,0° (c= 1,0, MeOH); IR (Nujol) 3310,1720,1613,1599, 1460 cnT1.

*4 Entwicklungs-Lösungsmittel: CHCl3/AcOEt/AcOH = 5:7:1.

*s Entwicklungs-Lösungsmittel: /AcOEt/EtOH/AcOH = 40:1:1.

647 769

Tabelle IV Gemischte Disulfide:

Verbindungen Nr. 30 bis Nr. 42

h co-c-ch2-ss-rc

- - A 2 1

' r

Verb.

Nr. Rc

R26 rh

Herst.

gemäss Aus-

Beisp. beute

Nr. (%) Smp. (°C)

Lösungsmittel z. Umkristal- [a]D IR

lisieren (c, Lsgm., °C) (Nujol, cm"1)

Rf-Wert

(Si02)

des entspr. Thiols

30

CH3

2-OH

H

9

51

92 - 94

AcOEt

+119,5

3320,

1738,

0.48

10

38

(1,0, MeOH, 25)

1685,

1625,

(0.43)

1590,

1280,

1230,

755

31

C2H5

2-OH

H

9

46

01

+134,2

(neat), 1725,

0.56 41

10

31

(0,5, MeOH, 24)

1621,

1415,

(0.43)

11

47

1283,

1236,

1093,

853,

760

32

QH5

2-OH,

ch3

9

40

01

+ 93,8

(neat), 1720,

0.56 *j

5-C1

10

29

(0,3, MeOH, 24)

1620,

1424,

(0.49)

1110,

824

33

Ü-C3H7

H

H

9

67

98 -100

Ether

+ 88,9

1743,

1617,

0.73

11

45

(0,6, MeOH 24)

1407,

1299,

(0.70)

1230,

1202,

1032,

733

34

n-C3H7

2-OH

H

9

31

65 - 80

+127,6

1720,

1625,

0.51 *1

(amorph)

(0,5, MeOH, 25)

1230,

760

(0.43)

35

n- C3H7

2-OH,

H

9

58

Öl

+ 79,9

(neat), 1740,

0.61 *1

3-OCH3

11

35

(0,5, MeOH, 25)

1655,

1610,

(0.51)

1270,

1220,

760

36

n-CgH17

2-OH

H

9

29

Öl

+ 93,8

(neat), 1722,

0.61 *1

11

26

(0,5, MeOH, 24)

1625,

1602,

(0.43)

1416,

1284,

1232,

1093,

854,

762

37

CH2CH=CH2

4-OCH3

ch3

9

40

78 - 80

+ 24,4

1750,

1647,

0,65 *1

(0,3, MeOH, 24)

1612,

1247,

(0.63)

1176,

1033,

847

38

ch2ch=ch2

2-OH

H

9

60

60 - 62

Ether

+132,0

1723,

1622,

0.59 sl

(0,5, MeOH, 24)

1600,

1283,

(0.43)

1230,

1094,

920,

762

39 2-OH H

CH,

•-Q

9 22 168 -168,5 (Zers.)

EtOH- +133,9 AcOEt (1,0, MeOH, 26)

3240, 1745,

1620, 1600

1380, 1240,

1030, 770

0.50 1:1 (0.43)

40

hH02C

T

CHj-C-CON^^S ch3

2-OH H

12

13

14 12

84 -100 (amorph)

+ 12,6

(0,5, MeOH, 23)

3300, 1617, 1280, 760

1720, 1600, 1230,

0.56 *2 (0.64)*4 (0.70)*5

41 (CH2)2C02H 2-OH H 14

6 150,5-151,5 AcOEt- + 83,8 3360, 1710, 0.36 43

(Zers.) CHC13 (0,65, MeOH, 25) 1625,

Tabelle IV Gemischte Disulfide:

Verbindungen Nr. 30 bis Nr. 42

647 769

co-c-ch2-ss-r

Verb. Nr. R'

R27

Herst.

gemäss Aus-

Beisp. beute

Nr. (%) Smp. (°C)

Lösungsmittel z. Umkristal- [a]D IR

lisieren (c, Lsgm.,°C) (Nujol, cm"1)

Rf-Wert

(Si02)

des entspr. Thiols

42 (CH2)2CONH2 2-OH H 9 21 154,5-155 EtOH- + 78,4 3440, 3180, 0.24 *3

(Zers.) Isopropyl- (0,61, MeOH, 26) 1710, 1615

ether 1595

*' Entwicklungs-Lösungsmittel: CHCl3/EtOH/AcOH = 10:1:1.

*2 Entwicklungs-Lösungsmittel: n-Bu0H/H20 = 4:1:1.

*3 Entwicklungs-Lösungsmittel: CHCl3/AcOEt/AcOH = 5:7:1.

*4 Rf-Wert des Ausgangsmaterials: (4R)-3-[(2S)-3-Mercapto-2-methylpropanoyl]-4-thiazolidincarbonsäure. *5 Rf-Wert des Ausgangsmaterials: Verbindung 1.

Tabelle V

Gemischte Disulfide: Verbindungen Nr. 43 bis Nr. 46

7C02H

ri ?

Qx/N"^C0-C-CH2-SS-RC

la A

R

CHs

Verb. Nr.

Ra

Rc

Q

Herst, gemäss Beisp. Nr.

Ausbeute (%)

Smp. (°C)

Lösungsmittel z. Umkristallisieren

Md

(c, Lsgm., °C)

IR

(Nujol, cm"1)

Rf-Wert

(Si02)

des entspr. Thiols

43*1

H

n-C3H7

S

9

10

11

87 79 82

95-97

AcOEt-c-Hexan

- 176,2

(0,5, MeOH, 25)

1720, 1605, 1262, 1228

0.56 *2 (0.47)

44

à

^OH n-C3H7

Ch2

9

10

11

79 78 67

195-197

AcOEt-c-Hexan

- 55,1

(0,5, MeOH, 25)

1715, 1622, 1600, 1285, 1235, 775

0.58 *2 (0.56)

45*1

H

CHr-O

S

9

17

Öl

- 151,5

0,9, MeOH, 25)

(neat), 1735, 1645, 1610, 1285, 1230

0.64 *2 (0.47)

46

H

CH T-C^

CH2

9

18

Öl

- 137,7

(0,5, MeOH, 25)

(neat), 1730, 1630, 1600, 1230

0.62 *2 (0.47)

*' Ausgangsmaterial: (4R)-3-[(2S)-3-Mercapto-2-methylpropanoyl]-4-thiazolidincarbonsäure.

*2 Entwicklungs-Lösungsmittel: CHCl3/EtOH/AcOH = 10:1:1.

647 769

Tabelle VI

Ester:

20

c02-r c0ch2ch2s-•oh

Verbindungen Nr. 47 bis Nr. 52

Verb.

Nr. R23

Herst.

gemäss Ausbeute

Beisp. Nr. (%) Smp. (°C)

Lösungsmittel z. [a]D Umkristallisieren (c, Lsgm., °C)

ir

(Nujol, cm"1)

47

17

81

105-111

CHCI3- +102,1

Ether (1,0, Aceton, 25)

3300, 1783,

1755, 1727,

1651, 1157, 729

48

ch2ch2np]0)

O

17

43

70- 76 (amorph)

+ 73,6

(0,9, Aceton, 25)

3300, 1771,

1739, 1707,

1645, 1597,

1168, 720

49 CH2OCOC(CH3)3 16

49

84- 86

c6h6

+115,0

(1,1, MeOH, 27)

3350, 1756,

1626, 1601,

1112, 993, 764

50 CHOCOC(CH3)3 16 45 CH3

61- 65 (amorph)

+139,8

(0,9, MeOH, 25)

3200, 1627, 1065,

1755, 1600, 762

51 Q>H5

15 68

195-201

DMF-H20 +162,7

(0,5, DMF, 24)

3340, 1625, 1255, 766

1745, 1600, 1230,

52*1 n-C4H9

15 60

182-184

AcOEt-

Isopropyl-

Ether

+143,7

(0,5, DMF, 24)

3340, 1626, 1190, 763

1743, 1600, 1172,

*l Ausgangsmaterial: Butyl-(4R)-2-(2-hydroxyphenyl)-4-thiazolidincarboxylat: Smp. 74-76°C; [a]o —96,5° (c

= 1,0, MeOH).

Tabelle VII Ester:

*

.C02CH20C0C(CH3)3

r\ §

Qn-/NsC0-C-CH2-S

k

Verbindungen Nr. 53 bis Nr. 54

•

ch3

S

2

Verb. Nr. Q

Herst.

gemäss Ausbeute Beisp. Nr. (%)

Smp. (°C)

Lösungsmittel z. Umkristallisieren

Md

(c, Lsgm., °C)

IR

(Nujol,

cm •)

53 S

16 48

93-94

AcOEt-c-Hexan

- 214,0

(0,9, MeOH, 25)

1753, 1633, 990

1662, 1102,

54 CH2

16 58

86-87

Isopropyl-Ether

- 216,7

(1,0, MeOH, 25)

1748, 1160, 1115,

1627, 1130, 990

21

647 769

Tabelle Vili Elementaranalyse der Disulfide:

Verb. Nr.

Formel

Analyse (%)

berechnet / (gefunden) C h

N

5 Verb. Nr.

Formel

Analyse (%) .berechnet / (gefunden) c h

N

1

C26H28N208S4

49,99 (50,10)

4,52 (4,52)

4,48 (4,54)

41

ci6hi9n06s3

46,02 (45,89)

4,60 (4,59)

3,36 (3,33)

2

c28h32n208s4-3/2h20

49,47 (49,75)

5,19 (5,01)

4,12 (4,15)

10

42

Ç16H20N2O5S3

46,13 (46,06)

4,85 (4,85)

6,73 (6,67)

15

c24h24n208s4-3h20

44,30 (44,09)

4,65 (4,83)

4,30 (4,20)

43

Cj ; I I ] 9NO3S3

42,69 (42,80)

6,19 (6,16)

4,53 (4,58)

27

C28H32N208S2

57,13 (57,02)

5,48 (5,54)

4,76 (4,77)

15

47

Q5H10N4O12S4

56,47 (56,35)

4,21 (4,33)

5,85 (5,90)

28

c28h32n2o8s2

57,13 (56,91)

5,48 (5,54)

4,76 (4,71)

49

20

c38h48n2o12s4

53,50 (53,65)

5,67 (5,68)

3,28 (3,22)

30

c14H17n04s3-c4H602*1

48,30 (48,46)

5,63 (5,62)

3,13 (3,12)

51

c30h36N2O8S4

52,92 (52,55)

5,33 (5,35)

4,11 (4,33)

39

QgHnNOsSs

50,33 (50,39)

5,40 (5,41)

3,26 (3,32)

25 52

C34H44N208S4

55,41 (55,26)

6,02 (6,03)

3,80 (3,73)

CiHaOi Essiesäureethvlester

54

C3Qh48n20ios2

54,53 (54,46)

7,32 (7,32)

4,24 (4,33)

Tabelle IX

NMR-Spectral-Daten der Disulfide:

Verb.

Nr.

Chemische Verschiebungen (ppm relativ zu Tetramethylsilan)

2*1

2.60 (8H, m), 3.30 (4H, m), 4.63 (2H, dd, J = 6 und 8Hz), 6.33 (2H, s), 6.80 (6H, m), 7.80 (2H, m), 8.50-10.50 (4H, br).

3*1

2.30 (6H, s), 2.70 (8H, m), 3.40 (4H, m), 4.70 (2H, dd, J = 6 und 8Hz), 6.33 (2H, s), 7.17 (6H, m), 8.00 (2H, m),

8.50-10.50 (2H, br).

21 *2

2.33-3.03 (8H, m), 3.07-3.50 (4H, m), 3.83 (6H, s), 4.88 (2H, t, J = 8Hz), 6.33 (2H, s), 6.67-7.17 (6H, m), 7.70-8.00 (2H, m),

8.58 (2H, s).

30*2

2.25 (3H, s), 2.47-3.03 (4H, m), 3.17-3.50 (2H, m), 5.02 (1H, t, J = 6Hz), 6.38 (1H, s), 6.67-7.10 (3H, m), 7.47-7.67 (1H, m),

8.08 (2H, br s).

37 *2

0.82 (1H, d, J = 5Hz), 2.43-3.13 (3H, m), 3.20-3.50 (4H, m), 3.78 (3H, s), 4.90-5.37 (3H, m), 5.43-6.15 (1H, m,), 6.30 (1H,

s), 6.87, 7.44 (4H, A2B2 type, jedes d, J = 8Hz).

41*1

2.60-2.99 (8H, m), 3.15-3.20 (2H, m), 4.61 (1H, t, J = 8Hz), 6.31 (1H, s), 6.60-7.20 (3H, m), 7.83 (1H, d, J = 7Hz),

9.56 (1H, br s), 12.50 (2H, br s).

48*1

2.57 (4H, m), 3.30 (2H, m), 4.00 (2H, m), 4.47 (2H, m), 4.83 (1H, t, J = 6.3Hz), 6.37 (1H, s), 6.80-7.70 (9H, m).

50*1

1.20 (9H, s), 1.53 (3H, d, J = 6Hz), 2.57 (4H, m), 3.27 (2H, m), 4.93 (1H, t, J = 6.3Hz), 6.40 (1H, s), 6.87-7.82 (5H,m),

7.72 (1H, br s).

*1

gemessen in CDC13.

*2

gemessen in DMSO-d6.

647 769

22

Pharmakologischer Test 1 Seit dem es seit kurzem klar geworden ist, dass Verbindungen, welche das Angiotensin I-umwandelnde Enzym inhibieren, eine heilende Wirksamkeit sowohl gegen Renalhypertonie (blasser Bluthochdruck nach Volhard bzw. Widerstandhochdruck, nämlich durch einen humoralen Mechanismus wird das Gefässsystem spastisch verkleinert) als auch gegenüber essentieller Hypertone (roter Hochdruck nach Volhard, da meist eine rote Gesichtsfarbe besteht; er beruht unter anderem auf einer konstitutionellen Gefässminderwertigkeit) aufweisen können, wurden die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I als gegen Bluthochdruck wirksame Mittel nach der folgenden Verfahrensweise untersucht.

Methode:

Männliche Ratten des Stammes Wistar, die ein Gewicht von 200 bis 300 g aufwiesen, wurden verwendet. Unter Äthernarkose wurden Polyethylenkanülen in die Arteria Carotis und in eine Halsvene eingeführt. Die Kanüle, welche mit der Arteria Carotis verbunden war, wurde mit einem elektrischen Messwertaufnehmer verbunden, während die Kanüle, die mit der Halsvene verbunden war, mit einer Apparatur zur kontinuierlichen Infusion verbunden wurde.

Nach der vollständigen Erholung aus der Narkose wurde Angiotensin I intravenös in einer Dosis von 300 ng/kg mittels der Vorrichtung für die kontinuierliche Infusion infundiert und die Antwortfunktion des Druckes wurde mittels eines Schreibers (Polygraph, Nihon Koden, RM-150) aufgezeichnet. Die erfindungsgemässen Verbindungen, welche in einer 0,5%igen Tra-ganth-Lösung suspendiert waren, wurden oral in einer Dosis von 0,3 ml pro 100 g Körpergewicht verabreicht und die Druckantwortfunktion gegenüber dem intravenös infundierten Angioten-sion I wurde in Abhängigkeit der Zeit gemessen. Die Inhibitoraktivität der erfindungsgemässen Verbindungen gegenüber dem Angiotensin I-umwandelnden Enzym wird ausgedrückt als Prozentsatz der Inhibition der Druckantwortfunktion gegenüber Angiotensin I. In der Tabelle X sind die Veränderungen der prozentuellen Inhibition der erfindungsgemässen Verbindungen in Abhängigkeit der Zeit dargestellt.

Resultate:

In der Tabelle X sind die Resultate der pharmakologischen Tests dargestellt, wenn die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I und Salze dieser Verbindungen als Bluthochdruck bekämpfende Mittel angewandt werden, dargestellt.

Die erfindungsgemässen Verbindungen, wie auch die bekannten bluthochdruckbekämpfenden Mercaptoacylaminosäuren unterdrücken die Druckantwortfunktion gegenüber Angiotensin I bei oralbehandelten im Vergleich zu unbehandelten Ratten, und der Mechanismus dieser Wirkung wird abgeleitet von der Inhibiturwirkung gegenüber dem Angiotensin I-umwandelnden Enzym. Die erfindungsgemässen Verbindungen sind Derivate von Mercaptoacylaminosäuren, und sie zeigen vergleichbare Resultate bezüglich des unterdrückenden Effektes bezüglich der Druckantwortsfunktion auf Angiotensin I, indem man diese Verbindungen oral verabreicht, und es hat sich herausgestellt, dass die erfindungsgemässen Verbindungen gut von den gastro-enterellen (Magen-Darm) Wänden absorbiert werden und dass sie graduell bzw. schrittweise hydrolisiert werden, und zwar in dem Ausmass, wie sich das in ihrer Aktivität zeigt, so dass sie Vorteile aufweisen, als bluthochdruckbekämpfende Mittel, wie auch durch ihren Langzeiteffekt.

Tabelle X

Unterdrückende Wirkung der Disulfiden auf die Druckantwortfunktion gegenüber Angiotensin I:

Verb. Nr.

Dosis (mg/kg)

Inhibition (%) 25 (min.)

65 (min.)

1

1,0

45

55

1A*1

1,0

55

35

2

1,4

30

35

2A*2

1,4

40

30

3

1,0

15

55

27

1,3

65

55

IIA*3

1,3

70

50

34

1,0

45

55

41

1,3

50

60

43

1,0

70

40

43 A*4

1,0

50

30

37

1,0

60

35

37 A*5

1,0

40

20

49

1,3

35

60

S:1 entsprechendes Thiol: (4R)-2-(2-Hydroxyphenyl)-3-(3-mercaptopropanoyl)-4-thiazolidincarbonsäure.

*2 entsprechendes Thiol: (4R)-2-(2-Hydroxyphenyl)-3-[(2S)-3-mercapto-2-methylpropanoyl]-4-thiazolidincarbon-säure.

*3 entsprechendes Thiol: a-(+)-5-(2-Hydroxyphenyl)-l-(3-mercaptopropanoyl)-2-pyrrolidincarbonsäure.

*4 entsprechendes Thiol: (4R)-3-/(2S)-3-Mercapto-2-methyl-propanoyl/-4-thiazolidincarbonsäure.

*5 entsprechendes Thiol: (4R)-3-/(2S)-3-Mercapto-2-methyl-propanoyl/-2-(4-methoxyphenyl)-4-thiazolidincarbonsäure.

Pharmakologischer Test 2 Es ist bekannt, dass Aldosereduktase beim diabetischen Katarakt eine Rolle spielt, welcher eine der Diabeteskomplikationen ist, und dass dessen Auftreten verhindert und zurückgedrängt wird durch die Inhibition der Altosereduktase (Acta Societatis Ophthalmologicae Japonicae, 80,1362 (1976). Folgende Verfahrensweise wurde für den vorliegenden Test verwendet.

Methode:

Aldosereductase wurde aus Rattenaugenlinsen isoliert und gereinigt nach der Verfahrensweise von Hoyman et al. [J. Biol. Chem., 240,877 (1965)]. Die Wirkung der erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I wurde beurteilt durch die Messung der optischen Dichte gemäss der Verfahrensweise von J. H. Kinoshita's method [Invest. Ophthal., 13,713 (1974)]. Die Reaktionsmischung zur Messung der Aldosereductase-Aktivität umfasste3,01 ml [0,007 M Phosphat Pufferlösung (pH 6,2), 0,46 M Lithiumsulfat, 5 x 10-5MNADPH, 4x lO^MDL-Gly-cerinaldehyd, 10 U Aldosereductase, lO^bis 10-10 M der Verbindung (I)] Totalvolumen und die Absorption dieser Lösung wurde bei 340 nm bestimmt.

Resultate:

Auf Tabelle XI ist klar ersichtlich, dass die Konzentrationen der erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I, welche eine 50 %ige Inhibition der Aldosereductase (IC50) bewirken in der Grössenordnung von IO""6 bis IO-9 M liegen und dass diese Verbindungen dementsprechend einen starken Aldosereduc-tase-Inhibitionseffekt zeigen.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

23

647 769

Tabelle XI

Inhibitoraktivität der Disulfide gegenüber Aldosereductase:

Verb. Nr.

IC50 (M)*1

1

9.7 xlO"8

2

9.7 xlO"8

3

8.7 x 1(T7

4

9.6 x 10~8

7

2.0 x 10"7

8

4.5 XlO"7

10

7.3 XlO"7

11

6.4 xlO"7

15

3.1 x 10~7

24

8.7 xlO"7

34

8.6 xlO"7

39

8.4 xir7

41

2.0 xlO"8

Vergleichsvers.*2

9.0 xlO'8

*1 Molare Konzentration einer Verbindung, welche eine 20 50%ige Inhibition der Aldosereductase bewirkt.

*2 Quercitrin: siehe Acta Societatis Ophthalmologicae Japonicae, 80,1369-1370 (1976).

25

Stabilitätstest:

Die Stabilität der erfindungsgemässen Disulfidverbindungen wird mit derjenigen von Mercaptoacylaminosäuren in Ethanol oder in einer Phosphatpufferlösung (pH 7,0) verglichen.

Lagerungsbedingungen: bei Zimmertemperatur während eines Monats.

Resultat: Disulfidverbindungen sind stabiler als Mercaptoacylaminosäuren.

Toxizitätstest: 35

Der Wert der akuten Toxizität der erfindungsgemässen Verbindung 1 beträgt LD50 15,000 mg/kg.

Versuchstiere:

Männliche Mäuse des ddy-std.-Stammes (4 Wochen alt, mit 40 einem Gewicht von 19 bis 21 g) wurden in Brutschränken mit einer konstanten Temperatur und Feuchtigkeit (23 ± 1° C, 55 ± 5 %) gehalten und nach Fresslust mit einem granulierten Futter (CE-2, Clea Japan, Inc.) und Wasser nach Belieben während einer Woche gefüttert. Die Mäuse zeigten normales Wachstum und wurden für das Experiment ausgewählt.

Verabreichungsverfahren:

Die Testverbindungen wurden in einer 0,5%igen Traganth-lösung suspendiert und oral in einer Dosis von 0,5 ml pro 20 g so Körpergewicht verabreicht.

Aufgrund der obigen pharmakologischen Tests hat es sich herausgestellt, dass die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I nützlich sind als bluthochdruckdämpfende Mittel mit einem Langzeiteffekt oder als Medikamente für die Therapie 55 oder Prophylaxe von Diabeteskomplikationen. Im Falle, in welchem die erfindungsgemässen Verbindungen benützt werden zur Verminderung des Blutdruckes, können sie in Kombination mit Diretica wie zum Beispiel Hydroflumethiazid, Furosemid und Bumetanid wie auch mit anderen bluthochdruckbekämpfen- 60 den Mittel zusammen verabreicht werden. Die Verbindungen können entweder oral oder parenteral verabreicht werden. Die Dosierungsformen sind Tabletten, Kapseln, Granulate, Pulver, Suppositorien, Injektionsformen und ähnliches, Bei der Behandlung von Bluthochdruck können die Formulierungen gegebenen- 65 falls nicht nur allgemeine Excipienten enthalten, sondern auch andere bluthochdruckbekämpfende Mittel wie zum Beispiel Reserpin, a-Methyldopa, Guanethidin, Clonidin, Hydralazin und ähnliche oder auch ß-Adrenergin blockierende Mittel, wie zumBeispiel Propranolol, Alprenolol, Pindolol, Bufetolol, Bupranolol, Bunitrolol, Practolo, Oxprenolol, Indenolol, Timolol, Bunolol und ähnliche.

Andererseits können die erfindungsgemässen Verbindungen, wenn sie für die Verhinderung oder Linderung von diabetischen Komplikationen eingesetzt werden, vor allem in Dosierungsformen wie Tabletten, Kapseln, Granulate, Pulver, Suppositorien, Injektionslösungen, Augentropfen, Augensalben und ähnlichen, angewandt werden. Diese Formulierungen können allgemeine Excipienten enthalten.

Die Dosis wird abhängig, vom Symptom der Dosierungsform und ähnlichem gewählt. Jedoch kann eine übliche tägliche Dosierung zwischen 1 und 5000 mg und vorzugsweise zwischen 10 und 1000 mg in einer oder einigen wenigen unterteilten Dosen betragen.

Beispiele für Formulierungen:

(1) Orale Verabreichungsform (a) Tabletten:

Verbindung 1 30 mg

Lactose 150 mg

Kristalline Cellulose 50 mg

Calciumcarboxymethylcellulose 7 mg

Magnesiumstearat 3 mg

Total 240 mg

Verbindung 27 30 mg

Lactose 150 mg

Kristalline Cellulose 40 mg

Calciumcarboxymethylcellulose 7 mg

Magnesiumstearat 3 mg

Total 230 mg

Verbindung 9 30 mg

Lactose 150 mg

Kristalline Cellulose 50 mg

Calciumcarboxymethylcellulose 7 mg

Magnesiumstearat 3 mg

Total 240 mg

Verbindung 2 150 mg

Lactose 60 mg

Kristalline Cellulose 30 mg

Calciumcarboxymethylcellulose 7 mg

Magnesiumstearat 3 mg

Total 250 mg

Verbindung 7 150 mg

Lactose 60 mg

Kristalline Cellulose 30 mg

Calciumcarboxymethylcellulose 7 mg

Magnesiumstearat 3 mg

Total 250 mg

769

24

Die Tabletten können mit üblichen filmbildenden Beschichtungsmitteln überzogen werden und weiterhin auch mit Zuckerbeschichtungen.

(b) Granulate:

Verbindung 30 mg

Polyvinylpyrrolidon 25 mg

Lactose 385 mg

Hydroxypropylcellulose 50 mg

Talk 10 mg

Total 500 mg

Verbindung 1 30 mg

Polyvinylpyrrolidon 25 mg

Lactose 385 mg

Hydroxypropylcellulose 50 mg

Talk 10 mg

Total 500 mg

Verbindung 9 30 mg

Polyvinylpyrrolidon 25 mg

Lactose 385 mg

Hydroxypropylcellulose 50 mg

Talk 10 mg

Total 500 mg

(c) Pulver:

Verbindung 49 30 mg

Lactose 500 mg

Stärke 440 mg

Colloidales Siliziumoxid 30 mg

Total 1000 mg

Verbindung 27 30 mg

Lactose 500 mg

Stärke 440 mg

Colloidales Siliziumoxid 30 mg

Total 1000 mg

Verbindung 9 300 mg

Lactose 230 mg

Stärke 440 mg

Colloidales Siliziumoxid 30 mg

Total 1000 mg

Verbindung 1 300 mg

Lactose 230 mg

Stärke 440 mg

Colloidales Siliziumoxiol 30 mg

Total 1000 mg

(d) Kapseln:

Verbindung 27 30 mg

Lactose 102 mg

Kristalline Cellulose 56 mg

Colloidales Siliziumoxid 2 mg

Total 190 mg

Verbindung 43 30 mg

Lactose 102 mg

Kristalline Cellulose 56 mg

Colloidales Siliziumoxiol 2 mg

Total 190 mg

Verbindung 1 30 mg

Glycerin 349,98 mg

Butyl-p-hydroxybenzoat 0,02 mg

Total 380 mg

Verbindung 9 30 mg

Glycerin . 349,98 mg

Butyl-p-hydroxybenzoat 0,02 mg

Total 380 mg

Verbindung 2 200 mg

Glycerin 179,98 mg

Butyl-p-hydroxybenzoat 0,02 mg

Total 380 mg

Injektionslösung:

1 bis 30 mg der Verbindung 6 enthalten in 1 ml der wässrigen Lösung (pH 6,5 bis 7,0).

Augentropfen:

Folgende Formulierung ist in 5 ml der wässrigen Lösung (pH 6,0) enthalten:

Verbindung 9 50 mg

Propyl-p-hydroxybenzoat 0,7 mg

Methyl-p-hydroxybenzoat 1,3 mg

Natriumhydroxid geeignete Menge

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

(2)

60

(3)

65

25

647 769

Augensalbe:

(5)

Suppositorien:

Die folgende Zusammensetzung ist in 1 f.

1 enthalten:

Die folgende Zusammensetzung ist in 11

1 enthalten:

Verbindung 2

20 mg

Verbindung 1

50 mg

Weisse Vaseline

889,8 mg 5

Polyethylenglycol 1000

800 mg

Mineralöl

100 mg

Polyethylenglycol 4000

150 mg

Butyl-p-hydroxybenzoat

0,2 mg

Claims (38)

1. 647 769

   PATENTANSPRÜCHE

   1. Verbindung der Formel

   ,co-r co-a-ss-r

   (I)

   R:

   worin in dieser Formel

   Q ein Schwefelatom oder die Methylengruppe;

   Ra eine Gruppe R1, R4, R7, R10, R13 oder R16,

   Rb eine Gruppe R2, R5, R8, R11, R14 oder R17,

   und

   Rc eine Gruppe R3, R6, R9, R12, R15 oder R18 bedeutet und

   A eine Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,

   eine Acylmercapto-niederalkylgruppe, eine Alkylgruppe mit 8 bis 20 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppemit2 bis 20 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls substituierte Cycloalkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aral-kylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Furylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Thienylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Pyridylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Naphthylgruppe bedeutet und wobei die Substituen-ten in den genannten substituierten Gruppen 1 bis 3 Gruppen bedeuten, die voneinander unabhängig ausgewählt werden aus der Gruppe Niederalkyl, Hydroxy, Niederal-koxy, Niederalkylendioxy, Acyloxy, Acylmercapto, Halogenatome, Nitro, Amino, Niederalkylamino, Acylamino, Carboxy, Sulfamoyl und Niederalkylaminosulfonyl,

   eine Hydroxygruppe, eine Niederalkoxygruppe, eine Aminogruppe, einePhenoxygruppe, eine substituierte Niederalkoxygruppe, wobei der Substituent eine Hydroxygruppe, eine Succinimidogruppe, eine Maleimidogruppe, eine Phthalimidogruppe oder eineNiederalkanoyloxy-gruppe bedeutet, oder eine substituierte Phenoxygruppe, wobei der Substituent eine Hydroxygruppe, eine Niederalkoxygruppe oder ein Halogenatom ist, bedeutet, R3 eine Alkylgruppe mit 1 bis lOKohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe, eineNiederalkenylgruppe, eine Aralkyl-gruppe, eineTetrahydrofurylniederalkylgruppe, den Rest R19, eine Gruppe der Formel

   R

   R

   5 R6 10 15

   20 R7, R8 R9

   25 30

   eine Hydroxygruppe, eine Niederalkoxygruppe, eine Aminogruppe, eine Phenoxygruppe oder eine substituierte Niederalkoxygruppe bedeutet, wobei der Substituent eine Phthalimido- oder eine Niederalkanoyloxygruppe ist,

   eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Niederalkenylgruppe, eine T etrahydrofuryl-niederalkyl-gruppe, eine Gruppe der Formel

   CO-R

   R

   li

   35

   R]

   12

   40

   45

   A

   :o-r

   ■co-a-

   R14

   50 R15

   rc

   55 Rl eine substituierte Niederalkylgrappe oder eine substituierte Phenylgruppe bedeutet, wobei die Substitutenten 1 bis 2 Gruppen sind, welche unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe Niederalkyl, Hydroxy, Nie-deralkoxy, Acyloxy, Amino, Niederalkylamino, Acylamino, Carboxy und Carbamoyl,

   R4 eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe bedeutet, wobei der Substituent eine Niederalkylgrappe, eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe oder eine Acyloxy-gruppe ist,

   R11

   60

   65

   -co-a-

   oder eine substituierte Niederalkylgrappe bedeutet, wobei die Substituenten ein oder zwei Gruppen sind, welche unabhängig voneinander aus der Gruppe der Carboxyl, Carbamoyl, Amino und Acylamino ausgewählt werden, R10, R13 und R16 jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgrappe bedeuten,

   eine Hydroxygruppe oder eine Niederalkoxygruppe bedeutet,

   eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Niederalkenylgruppe, eine Tetrahydrofuryl-niederalkyl-grappe, eine Phenylgruppe, eine Aralkylgrappe, den Substituenten R19, eine substituierte Niederalkyl- oder substituierte Phenylgruppe bedeutet, wobei die Substituenten ein oder zwei Gruppen sind, welche unabhängig voneinander aus der Gruppe Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Acyloxy, Amino, Niederalkylamino, Acylamino, Carboxy und Carbamoyl ausgewählt werden,

   eine Aminogruppe, eine Phenoxygruppe oder eine substituierte Niederalkoxygruppe bedeutet, wobei der Substituent eine Hydroxygruppe, eine Succinimidogruppe, eine Maleimidogruppe, eine Phthalimidogruppe oder eine Niederalkanoyloxygruppe ist,

   eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Niederalkenylgruppe, eine Tetrahydrofuryl-niederalkyl-gruppe oder einen Substituenten der Formel

   XX)-R11

   ri sv co-a-

   bedeutet, R

   eine Hydroxygruppe, eine Aminogruppe oder eine Niederalkoxygruppe bedeutet,

   eine Alkylgruppe mit 8 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Niederalkenylgruppe, eine Tetrahydrofuryl-niederalkyl-grappe, eine Aralkylgrappe oder eine substituierte Niederalkylgrappe bedeutet, wobei der Substituent eine Carboxy-gruppe oder eine Carbamoylgrappe ist,

   eine Phenoxygruppe oder eine substituierte Niederalkoxygruppe ist, wobei der Substituent eine Hydroxygruppe, eine Succinimidogruppe, eine Maleimidogruppe, eine Phthalimidogruppe oder eine Niederalkanoyloxygruppe ist,

   eine Alkylgruppe mit 1 bis lOKohlenstoffatomen, eine Niederalkenylgruppe, eine Tetrahydrofuryl-niederalkyl-gruppe oder einen Substituenten der Formel

   O-R

   co-a-

   bedeutet,

   R19 einen Substituenten der Formel

   R20

   i

   HO2C-C N-CO-B-

   r21 r22

   darstellt,

   B eine Niederalkylengruppe ist,

   R20 und R22 jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgrappe bedeuten,

   R21 ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgrappe oder eine Acylmercapto-niederalkylgruppe bedeutet, wobei Acyl-eine Niederalkanoyl-, Benzoyl- oderBenzyloxycarbonyl-gruppe ist, sowie Salze davon, und wobei die genannten Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Niederalkylendioxy-, Nieder-alkenyl-, Niederalkylen- und Niederalkanoylgrappen 1 bis 7 Kohlenstoffatome enthalten.
2. 2. Verbindung gemäss Patentansprach 1, dadurch gekennzeichnet, dass A die Bedeutung-CH2-, -CH(CH3)-, -(CH2)2~, -CH(CH3)CH2- oder -(CH2)3- zeigt.
3. 3. Verbindung nach Patentanspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass Q ein Schwefelatom bedeutet und dass Ra R1 ist, Rb R2 ist und R° R3 ist oder dass Ra R7 ist, Rb R8 ist und Rc R9 ist oder dass Ra R10 ist, Rb R11 ist und Rc R12 ist.
4. 4. Verbindung nach Patentanspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass Q die Methylengrappe ist, und dass Ra R4 ist, Rb R5 ist und Rc R6 ist oder dass Ra R13 ist, Rb R14 ist und

   Rc R15 ist oder dass Ra R16 ist, Rb R17 ist und R° R18 ist.
5. 5. Verbindung gemäss Patentansprach 3, dadurch gekennzeichnet, dass

   R1 die Bedeutung 2,6-Dimethyl-5-heptenyl, Cyclohexyl, S-Acetyl-2-mercaptoäthyl, Benzyl, Phenyl, 4-Methyl-phenyl, 2-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 4-Fluorphenyl, 2-Nitrophenyl, 3-Nitrophenyl, 4-Nitro-phenyl, 4-Dimethylaminophenyl, 4-Acetaminophenyl, 4-B enzyloxycarbonylaminophenyl, 2-Carboxyphenyl, 2-Hydroxyphenyl, 3-Hydroxyphenyl, 3-Benzoxyphenyl, 4-Hydroxyphenyl, 4-Benzyloxycarbonylphenyl, 3,4-Di-hydroxyphenyl, 5-Chlor-2-hydroxyphenyI, 2-Methoxy-phenyl, 4-Methoxyphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 3,4,5-Trimethoxyphenyl, 2-Hydroxyphenyl, 2-Hydroxy-4-methoxyphenyl, 4-Hydroxy-3-methoxyphenyl, 3-Methoxy-4-pivaloyloxyphenyl, 3,4,-Methylendioxyphenyl, 1-Naph-thyl, 2-Furyl, 2-(5-Methyl)-furyl, 2-Thienyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl oder 2-Hydroxy-5-sulfamoylphenyl hat,

   R2 eine Hydroxygruppe, eine Ethoxygruppe, eine Butoxy-gruppe, eine Aminogruppe, eine Succinimidomethoxy-gruppe, eine 1-Succinimidoethoxygruppe, eine Phthal-imidoethoxygrappe, eine2-Phthalimidoethoxygruppe, eine Pivaloyloxymethoxygrappe oder eine l-Pivaloyloxyethoxy-gruppe bedeutet,

   R3 eine Methylgrappe, eine Ethylgrappe, eine n-Propyl-gruppe, eine n-Octylgrappe, eine Allylgrappe, eine 2-Hydroxyethylgruppe, eine Tetrahydrofurfurylgruppe, eine Benzylgrappe oder eine Gruppe der Formeln co-r2

   r(

   ^co2H s\/'-CO-A-

   / \ R1

   ^C0-CH(CH3)CH2-

   647 769

   H02C-chch2-,

   nh2

   H02C-CH2NHC0-CH(CH3)- oder

   H02C-CHNHC0-C(CH3)r-(CH3)3C-COSCH2 bedeutet.
6. 6. Verbindung gemäss Patentanspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass

   R8 eine Hydroxygruppe oder eine Ethoxygruppe bedeutet, und R9 eine n-Propylgrappe, eine n-Octylgrappe, eine Allylgrappe oder eine Tetrahydrofurfurylgruppe ist.
7. 7. VerbindungnachPatentanspruch3, dadurch gekennzeichnet, dass R11 eine Pivaloyloxymethoxygrappe oder eine Phthalimidomethoxygruppe ist und

   R12 eine n-Propylgruppe, eine Tetrahydrofurfurylgruppe oder eine Gruppe der Formel

   CO-R11

   ri ist. VVC"-A-
8. 8. Verbindung gemäss Patentanspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass

   R4 eine Phenylgruppe, eine 2-Hydroxyphenylgrappe,

   eine 4-Hydroxyphenylgrappe oder eine 2-Acetoxyphenyl-gruppe ist,

   R5 eine Hydroxygruppe oder eine Pivaloyloxymethoxygrappe ist und

   R6 eine n-Propylgrappe, eine Allylgrappe, eine Tetrahydrofurfurylgruppe oder eine Gruppe der Formel

   ,CO-R

   CO-A-

   bedeutet.
9. 9. Verbindung gemäss Patentanspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass

   R14 eine Hydroxygruppe oder eine Ethoxygruppe ist und dass R15 eine n-Octylgrappe, eine Allylgrappe oder eineTetrahydro-furfurylgrappe ist.
10. 10. Verbindung gemäss Patentansprach 4, dadurch gekennzeichnet, dass

    R17 eine Pivaloyloxymethoxygrappe oder eine 2-Phthalimido-

    ethoxygrappe ist, und dass R18 eine Tetrahydrofurfurylgruppe oder eine Gruppe der

    CO-A'
11. 11. Verbindung gemäss Patentanspruch!, dadurch gekennzeichnet, dass sie (4R,4'R)-3,3'-[3,3'-Dithiobis(propanoyl)]bis-[2-(2-hydroxyphenyl)-4-thiazolidincarbonsäure] ist.
12. 12. Verbindung gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie (4R,4'R)-3,3'-[3,3'-Dithiobis(propanoyl)]bis-[2-(2-acetoxyphenyl)-4-thiazolidincarbonsäure] ist.
13. 13. Verbindung gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie (4R,4'R)-3,3'-[3,3'-Dithiobis[(2S)-2-methyl-propanoyl]]bis[2-(3-nitrophenyl)-4-thiazolidincarbonsäure] ist.

    3

    5

    10

    15

    20

    25

    30

    35

    40

    45

    50

    55

    60

    65

    647 769

    25
14. 14. Verbindung gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie (4R,4'R)-3,3'-[3,3-Dithiobis(propanoyl)]-bis[2-(2-hydroxy-3-methoxyphenyl)-4-thiazolidincarbonsäure]

    ist.
15. 15. Verbindung gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekenn- 5 zeichnet, dass sie l,l'-[3,3'-Dithiobis(propanoyl)]bis-[5-(2-hydroxyphenyl)-2-pyrrolidincarbonsäure] ist.
16. 16. Verbindung gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie l,l'-[3,3'-Dithiobis[(2S)-2-methylpropanoyl]]-bis[5-(2-hydroxyphenyl)-2-pyrrolidincarbonsäure] ist. 10
17. 17. Verbindung gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie (4R,4'R)-3,3'-[3,3'-Dithiobis[(2S)-2-methyl-propanoyl]]-bis[2-(2-hydroxyphenyl)-4-thiazolidincarbonsäure]

    ist.
18. 18. Verbindung gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekenn- 15 zeichnet, dass sie (4R,4'R)-3,3'-[3,3'-Dithiobis[(2S)-2-methyl-propanoyl]]-bis[2-(4-methoxyphenyl)-4-thiazolidincarbonsäure] ist.
19. 19. Verbindung gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie (4R,4'R)-3,3'-[3,3'-Dithiobis[(2S)-2-methyl- 20 propanoyl]]-bis[2-(5-chlor-2-hydroxyphenyl)-4-thiazolidin-carbonsäure] ist.
20. 20. Verbindung gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie (4R,4'R)-3,3'-[3,3'-Dithiobis(propanoyl)]bis-(2-phenyl-4-thiazolidincarbonsäure) ist.
21. 21. Verbindung gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie (4R,4'R)-3,3'-[3,3'-Dithiobis[(2S)-2-methyl-propanoyl]]-bis[2-(4-methylphenyl)-4-thiazolidincarbonsäure]

    ist.
22. 22. Verbindung gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekenn- 30 zeichnet, dass sie (4R)-2-(2-Hydroxyphenyl)-3-(3-propyldi-sulfanylpropanoyl)-4-thiazolidincarbonsäure ist.
23. 23. Verbindung gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie (4R)-3-[(2S)-2-Methyl-3-propyldisulfanyl-propanoyl]-4-thiazolidincarbonsäureist.
24. 24. Verbindung gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie 5-(2-Hydroxyphenyl)-l-[(2S)-2-methyl-3-propyldisulfanylpropanoyl]-2-pyrrolidincarbonsäure ist.
25. 25. Verbindung gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie (4R)-3-[(2S)-3-Allyldisulfanyl-2-methyl- 40 propanoyl]-2-(4-methoxyphenyl)-4-thiazolidincarbonsäure ist.
26. 26. Verbindung gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie (2S)-l-[(2S)-2-Methyl-3-[(tetrahydro-furfuryl)disulfanylj-propanoyl]prolinist.
27. 27. Verbindung gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekenn zeichnet, dass sie (4R)-3-[3-(2-Carboxyäthyl)disulfanyl]-propanoyl]-2-(2-hydroxyphenyl)-4-thiazolidincarbonsäure ist.
28. 28. Verbindung gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie Bis[(l,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-methyl](4R,4'R)-3,3'-[3,3'-dithiobis(propanoyl)]bis- 50 [2-(2-hydroxyphenyl)-4-thiazoIidincarboxylat] ist.
29. 29. Verbindung gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie Bis[(2,2-Dimethyl-l-oxopropoxy)-methyl] (4R,4'R)-3,3 '-[3,3 '-dithiobis(propanoyl)]bis-[2-(2-hydroxyphenyl)-4-thiazolidincarboxylat] ist. 55
30. 30. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

    Salzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel co-rb rA

    CX N-

    "co-a-sh

    (iii)

    r mit einem Oxydationsmittel oxydiert und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in ihre Salze überführt.
31. 31. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

    CO-R

    "CO-A-S-

    (Ii)

    R

    worin die Substituenten in Anspruch 1 definiert sind, sowie von Salzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel ,

    <

    ri

    ,CO—R nh

    (vii)

    35

    mit einer Dithiodialkansäure oder mit einem Dithiodialkanoyldi-halogenid der Formel

    [Y-CO-A-S-h (VIII)

    worin Y die Hydroxygruppe oder Halogen bedeutet, oder mit einem Dithiodialkanoylanhydrid der Formel /CO-A-S

    O

    (xm)

    45

    "CO-A-S

    acyliert und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in ihre Salze überführt.
32. 32. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel r\
33. Q. N-

    ,CO-R

    -co-a-ss-r

    (I)
34. n.

    CO-R /

    •CO-A-S-

    .^a_

    60

    (n)

    worin die Substituenten in Anspruch 1 definiert sind, sowie von Salzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel co-rb

    R

    worin die Substituenten in Anspruch 1 definiert sind, sowie von

    65

    /

    xo-a-sh

    (iii)

    r

    647 769

    mit einer Verbindung der Formel

    R-S-Z

    Rc A

    (X)

    worin Z eine Abgangsgruppe darstellt, umsetzt und erhaltene 5 R1 Verbindungen gegebenenfalls in ihre Salze überführt.
35. 33. Blutdruckherabsetzende pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Wirkstoffkomponente mindestens eine Verbindung der Formel b 10

    co-r ri

    C> >

    (i)

    "co-a-ss-r.

    15

    r worin die Substituenten in Anspruch 1 definiert sind, oder ein Salz dieser Verbindung, enthält.
36. 34. Zusammensetzung nach Anspruch 33, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Wirkstoffkomponente mindestens eine Verbindung gemäss den Ansprüchen 11 bis 29 oder ein Salz dieser Verbindungen enthält.
37. 35. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Verhinderung bzw. Milderung von mit Diabetes mellitus zusammenhängenden Komplikationen, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Wirkstoffkomponente mindestens eine Verbindung der Formel

    20

    25

    ,co-r

    30

    (I)

    .^CO-A-SS-R0

    • a R

    worin die Substituenten in Anspruch 1 definiert sind, oder ein Salz dieser Verbindung enthält.
38. 36. Zusammensetzung nach Anspruch 35, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Wirkstoffkomponente mindestens eine Verbindung gemäss den Ansprüchen 11 bis 29 oder ein Salz dieser Verbindungen enthält.

    35

    R

    40

    45