DE2362409C3

DE2362409C3 - N,N'-(m-Phenylen)-dioxamidsäuren und deren Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten

Info

Publication number: DE2362409C3
Application number: DE2362409A
Authority: DE
Inventors: Charles Mack Hall; John Brenton Wright
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1972-12-20
Filing date: 1973-12-15
Publication date: 1980-05-14
Also published as: HU168135B; ES421536A1; JPS5761028B2; CH605662A5; DE2362409B2; AU6298073A; US3993679A; NL7316916A; NL177487C; FR2211230A1; SE410965B; FR2211230B1; JPS49108029A; GB1454777A; NL177487B; CA1030156A; HK10982A; GB1454778A; DE2362409A1

Description

worin Z ein Wasserstoff- oder ein Chloratom bedeutet und R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze.

2. N,N'-(2-Chior-5-cyano-m-phenyien)-dioxamidsäure und deren Äthylester.

3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man ein durch Z substituiertes Aminoanilin der allgemeinen Formel

NH,

NC

NH₂

worin Z die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweist, in an sich bekannter Weise mit einem Alkyloxalylhalogenid der allgemeinen Formel

O C)
Halogen C C OAIkyl

in Lösungsmittel und Base oder mit einem Dialkyloxalat der allgemeinen Formel

•π

O C)
IU)C C

C)R

unverdünnt oder in einem Lösungsmittel umsetzt und das gebildete Dioxamat der allgemeinen Formel η

NH

C) C)

C C OAIkyl

ί 4»ζ ο O

AA Ii it

NC N C C- OAIkyl

gegebenenfalls zum Dimetallsalz hydrolysiert, das gegebenenfalls zur Dioxamidsäure hydrolysiert wird, die gegebenenfalls in ein Dimetall- oder Diaminsalz oder in einen Ester umgewandelt wird,

4. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche I oder 2 und übliche Hilfs- und Trägerstoffe.

20 Die Erfindung betrifft N,N'-(m-PhenyIen)-dioxamidsäuren und deren Derivate mit der allgemeinen Formel

O O

Il Il

HN- C— C--OR

Ii 4 ζ ο ο '"

V'\ ;| Il

NC N C C OR

worin Z ein Wasserstoff- oder ein Chloratom bedeutet und R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten.

Die erfindungsgemüßen Verbindungen sind brauchbar zur prophylaktischen Behandlung empfindlicher Menschen und Tiere gegen Allergien und sämtliche anaphylaktischen Reaktionen, die reagin- oder nichtreagin verursacht sind. Die Verbindungen werden in den Arzneimitteln zusammen mit pharmazeutischen Trägern zur oralen, parenteralen und rektalen Verabreichung oder zur Inhalierung formuliert.

Wenn Z ein Chloratom bedeutet, so nimmt dieses vorzugsweise die 2-Stellung ein.

Besonders bevorzugte Verbindungen sind die N,N'-(2-Chlor-5-cyano-m-phenylen)-dioxamidsäure und deren Äthylester.

Eine weitere bevorzugte Verbindung ist die N,N'-(5-Cyano-m-phenylcn)-dioxamidsäure.

Die Alkylgruppen R können Methyl-, Äthyl-, Propyl- und Isopropylgruppen sein. Als phar· ,azeutisch ver-.trägliche Salze kommen die Salze von Alkalimetallen, wie Natrium und Kalium, Erdalkalimetallen, wie Calcium und Magnesium, oder von anderen verträglichen Metallen, wie Aluminium, sowie von Aminen wie

Ammoniak, Tris-(hydroxymcihyl)-aminomelhan.
D-threo-2-Amino-1-p-ni(rophenyl· 1,3-

propandiol.

N,N-Bis-(hydroxyäthyl)-piperazin,
2 Amino-2-mc.ihyl-l-propanol,
2-AminQ-2-melhyl-M-propandiQlund
2,2-Bis^(hydroxymethyl)<2,2'₍2"*hilriolo*

triäthanol

Und Weiteren Aminen einschließlich solcher der Formeln H₂NR', HNR'₂, NR'j, worin R' einen Alkylfesl mil I bis 3 Kohlenstoffatomen oder den -CHiCHiOH* Rest darstellt, in Betfacht.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Geeignete Ausgangsmaterialien sind die entsprechend substituierten 3-Aminoaniline (II). Diese Verbindungen werden mit Alkyloxalylhalogenid, vorzugsweise mit Äthyloxalylchlorid (UIa) in einem geeigneten Lösungsmittel und Base umgesetzt unter Bildung des Djoxamats (IV). Eine weitere Methode zur Herstellung der Dioxamate besteht in der Umsetzung von (M) mit einem Dialkyloxalat, vorzugsweise dem Diäthyloxalat (HIb) unverdünnt oder gegebenenfalls in Anwesenheit von zusätzlichem Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen etwa 25°C und etwa der Rückflußtemperatur des Systems.

NH,

I -H-:

/\/\ + oder

NC NH₂

(H)

O O

Il Il

Cl-C-C OC₂H₅ (lila)

O U

I! Il

H₅C₂OC-COC₂H₅ (HIb)

NC

O O

Il
HN C C OCH₅

Il 4 Z O

N C- C OC₂H,
H

(IV)

In dieser Synthesestufe kann das Oxamat entweder in andere Ester umgeestcrt und/oder durch Hydrolyse in die Dicarbonsäure und dann nach Standardverfahren in Metall- oder Aminsalze umgewandelt werden.

Die als Ausgangsmaterial verwendeten, durch Z substituierten 3-Aminoaniline werden durch konventionelle Substitutionsverfahren dargestellt. Je nach dem Substituenten und der Stellung des Substituenten erfolgt die Substitution des Benzolrings mit einem substituierten Dinitrobenzol. Die Reduktion der Nitrogruppen zu den Aminogruppen erfolgt leicht auf katalytischem Weg, z. B. mit Raney-Nickel, Palladium auf Kohle oder Platin in Gegenwart von Wasserstoff. Auch chemische Mittel zur Reduktion der Nitrogruppen zu Aminogruppen sind verfügbar, z. B. die Verwendung von Zinn(II)-chlorid in konzentrierter Salzsäure oder Eisen in Essigsäure mit Äthanol.

Sobald man das Ausgangsmaterial der Formel Il hergestellt hat, wird dieses mit einem Alkyloxalylhalogenid oder Dialkyloxalat umgesetzt. Bei Verwendung eines Alkyloxalylhalogenids erfolgt die Umsetzung in Base und Lösungsmittel unter Standardbedingungen. Beispiele geeigneter Lösungsmittel sind Dimethylformamid. Dioxan und Tetrahydrofuran. Geeignete Basen sind z. B. Triäthylamin, N-Methylmorpholin, Dimethylpiperazjn und N-Methylpberidin. Bei Verwendung eines Dialkyloxalats wird (las Ausgangsmaterial der Formel Il oder dessen substituiertes Analogon mildem Dialkyloxalat und gegebenenfalls zusätzlichem Lö* sungsrriittel wie Xylol oder D.iphenyiälher erhitzt, wobei sich das Dioxamat bildet. Die Reaktionstemperatur liegt zwischen etwa 25°C und der Rückflüßlerriperatur des Svslems.

Das Dioxamat wird leicht in die Dioxamidsäure überführt, wobei man verdünnten Basen wie Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd oder Kaliumcarbonat bei Temperaturen zwischen etwa 25 und etwa 10O⁰C anwendet und anschließend Säure zugibt. Pie Alkalimetallsalze der Oxamate können in wäßrigen Medien löslich oder relativ unlöslich sein. Falls in wäßrigem Medium löslich, wird der pH-Wert mit Säure eingestellt und der resultierende Niederschlag wird gesammelt. Ist das Alkalimetallsalz in wäßrigem Medium unlöslich, so kann der Niederschlag direkt gesammelt und dann in wäßriger Säure auf eine geeignete Temperatur erhitzt werden, worauf man die gewünschte Disäure isoliert. Die Säure wird leicht in Metall- oder Aminsalze umgewandelt, indem man sie mit 2 Äquivalenten des gewünschten Amins oder Metalls in Berührung bringt und in zur Löslichmachung ausreichender Wassermenge erh'tzt. Die kristallinen Salze können durch Zusatz organischer Lösungsmittel, z. B. Methanol, ausgefällt werden.

Ein bevorzugtes Salz ist ein Tris-(hydroxymethyl)-methyl-ammoniumsalz.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden zur Verabreichung an Menschen und T'ere in Form von Dosiseinheiten formuliert, z. B. als Tabletten, Kapseln, Pillen, Pulver, Granulate, sterile parenterale Lösunge.i oder Suspensionen, Augentropfen, Lösungen oder Suspensionen zur oralen Verabreichung und Öl-in-Wasser-¹ und Wässef-in^ÖI-Emülsiorien, weiche geeignete Mengen einer Verbindung der Formel I enthalten. Die bevorzugte Art der Verabreichung besteht in der Inhalierurtg in die Lunge mittels Aerosol-Flüssigkeiten oder⁴ Pulvern zum Schnupfen.

Zur oralen Verabreichung können feste oder flüssige Posiseinheiten zubereitet werden. Zur Herstellung fester Arzneimittel wie z. B. Tabletten wird die Verbindung der Formel I mit konventionellen Bestandteilen wie Talkum, Magnesiumstearat, Djcalciumphosphat, Magnesiumaluminiumsilicat, Calciumsulfat, Stärke, Lactose, Gummi acacia, Methylcellulose und funktionell ähnlichen Materialize vermischt, die als pharmazeutische Verdünnungsmittel und Träger dienen. Kapseln werden iiergestellt, indem man den Wirkütoff mit einem inerten pharmazeutischen Verdünnungsmittel vermischt und das Gemisch in harte Gelatinekapseln geeigneter Größe einfüllt. Weiche Gelatinekapseln werden durch maschinelle Einkapselung einer Aufschlämmung der Verbindung in einem Pflanzenöl, hellem Petrolatum oder einem sonstigen inerten öl hergestellt.

Ferner können flüssige Dosierungsforrnen zur oralen Verabreichung wie Sirups, Elixiere und Suspensionen hergestellt werden. Wasserlösliche Formen können in einem wäßrigen Träger zusammen mit 2'.ucker, aromagebenden Mitteln und Konservierungsmitteln unter Bildung eines Sirups gelöst werden. Ein Ellixier wird bei Verwendung eines wäßrig-alkoholisd en (Äthanol) Trägers erhalten, wobei gleichzeitig Süßstoffe wie Zucker oder Saccharin und aromagebende Mittel eingesetzt werden.

Suspensionen können mit wäßrigen Trägern unter Zuhilfenahme eines Suspendiermittels wie Gummi acacia. Traganth oder Methylcellulose dargestellt werden.

Zur parenteralen Verabreichung werden flüssige Dosiseinheiten unter Verwendung eines sterilen Trägers hergestellt, wobei als Träger Was.ser bevorzugt wird. Je nach Träger und Konzentrationen kann die verwendete Verbindung entweder suspendiert oder gelöst sein. Bei der Herstellung von Lösungen kann der Wirkstoff in Injektionswasser gelöst werden, worauf vor dem Einfüllen in Ampullen und deren Verschluß Sterilfiltration erfolgt. Zweckmäßig werden Hilfsstoffe wie Lokalanaesthetika, Konservierungsmittel und Puffer im Träger gelöst. Um die Beständigkeit zu erhöhen, kann man das Präparat nach dem Einfüllen in die Ampulle einfrieren und das Wasser im Vakuum entfernen. Das trockene lyophilisierie Pulver wird dann in die Ampulle eingeschmolzen, und dieser Ampulle wird eine Ampulle mit Injektionswasser beigegeben, mit welchem man vor Verwendung die Flüssigkeit wiederherstellen kann. Parenteral Suspensionen werden praktisch analog hergestellt mit der Abweichung, daß der Wirkstoff im Träger nicht gelöst, sondern suspendiert wird, und daß keine Sterilfiltration erfolgen kann. Die Verbindung kann mit Äthylenoxyd sterilisiert werden, ehe Suspendierung im sterilen Träger erfolgt. Zweckmäßig wird ein oberflächenaktives Mittel oder Netzmittel zugegeben, um eine gleichmäßige Verteilung des Wirkstoffs zu erleichtern.

Zur Aufgabe des Wirkstoffs können auch Rektalsuppositorien verwendet werden. Die-.e Art der Verabreichung ist dann von besonderem Interesse, wenn der Patient durch andere Dosierungsformen, z, B. oral oder durch Einatmen, nicht gut behandelt werden kann, wie im Fall von Kleinkindern oder debilen Personen. Der Wirkstoff kann beliebigen bekannten Suppositorienbasen einverleibt werden. Als Beispiele solcher Basen seien Kakaobutter, Polyäthylenglycole (Carbowachse), Polyäthylen-sorbitmonostearat und Gemische davon mit anderen, damit verträglichen Materialien, die Schmelzpunkt oder Auflosungsgeschwindigkeit verändern, genannt. Die Rektalsuppositorien können etwa I bis 7,5 g wiegen.

Bevorzugte Zubereitungen sind solche zum Inhalieren in die Lunge, die eine wasserunlösliche, erfindungsgemäße Verbindung enthalten. Zur Behandlung allergischer Zustände der Nase, wie z. B. Rhinitis, werden Zubereitungen zum Kontakt mit den Nasenschleimhauten bevorzugt.

Es gibt drei Grundtypen von Zubereitungen zum Inhalieren:

1. Pulvergemische, vorzugsweise mikropulverisieri, mit Teilcheiigrößen von vorzugsweise etwa 1 bis etwa 5 Mikron;

2. wäßrige Lösungen, die mit einem Vernebler versprüht werden, und

3. Aerosole mit flüchtigen Treibmitteln in einem unter Druck stehenden Behälter.

Die Pulver werden einfach hergestellt, indem man eine Verbindung der vorstehu'.den Formel mit einem festen Grundmaterial, welches mit Lungengewebe verträglich ist, vorzugsweise mit Lactose, vermischt. Die Pulver werden in eine Vorrichtung verpackt, die ausgebildet ist zur Abgabe einer abgemessenen Fulvermenge, welche durch den Mund inhaliert wird.

Wäßrige Lösungen werden hergestellt, indem man die Verbindung der Formel I in Wasser löst und der Lösung Salz zur Erzielung einer isotonischen Lösung sowie zum Abpuffern auf einen zum Inhalieren geeigneten pH-Wert zusetzt. Die Lösungen werden in eine Sprühvorrichtung oder ein Verneblungsgerät eingefüllt und unter Inhalieren in den Mund gesprüht.

Aerosole werden hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel I in Wasser oder Äthanol löst und die Lösung mit einem flüchtigen Treibmittel vermischt, dann das Gemisch in einen Druckbehälter mit Meßventil zur Abgabe einer vorbestimmten Menge einfüllt.

Als verflüssigtes Treibmittel verwendet man ein Material, welches einen Siedepunkt bei Normaldruck von weniger als 18,3"C besitzt. Zur Herstellung von Aerosolen zur medizinischen Verwendung muß das verflüssigte Treibmittel nichttoxisch S"jin. Zu den für vorliegende Zwecke geeigneten Treibmitteln gehören die niederen Alkane mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen wie Butan und Pentan, und die niederen Alkylchloride wie Methyl-, Äthyl- oder Propylchlorid. Geeignete Treibmittel sind ferner die fluorierten und fluorchlorierten niederen Alkane, die unter den Handelsbezeichnungen »Freon« und »Genetron« erhältlich sind. Auch Gemische der genannten Treibmittel können verwendet werden. Als Beispiele seien genannt:

Dichlordifluormethan (»Freon 12«),
DichlortPtrafluoräthan (»Freon ' !4«),
Trichlormonofluormethan (»Freon 11«),
Dichlormonofluormethan (»Freon 21«),
Monochloridfluormethan (»Freon 22«),
Trichlc-trifluoräthan (»Freon 113«),
DifIuoräthan(»Genetron 142-A«)und
Monochlortrifluormethan (»Freon 13«).

Unter »Dosiseinheit« wird in der Beschreibung und den Ansprüchen eine physikalisch diskrete Einheil verstanden, die als gleichmäßige Dosierung bei Menschen oder Tiefen geeignet ist, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Menge des Wirkstoffs enthält, welche auf die Erzeugung des gewünschten therapeutischen Ef-

fekts berechnet ist; ferner enthält sie die erforderlichen pharmazeutischen Verdünnungsmittel oder Träger. Die Vorschriften für die erfindungsgemäßen neuen Dosiseinheiten sind diktiert von und direkt abhängig von (a) den Eigenschaften des Wirkstoffs und dem zu ο erzielenden Effekt und (b) den durch die Galenik eines solchen Wirkstoffs zur Verwendung bei Menschen und Tieren auferlegten Begrenzungen, die in der Beschreibung im einzelnen dargelegt werden. Beispiele geeigneter Dosiseinheiten gemäß vorliegender Erfindung sind Tabletten, Kapseln, Pillen, Suppositorien, Pulverpäckchen, Pastillen, Granulate, Sachets, Teelöffelmengen. Eßlöffelmengen. Tropfenmengen. Ampullen. Aerosole mit messender Abgabevorrichtung, Mehrfache der obigen Einheiten und andere hierin beschriebene f5 Formen.

Zur Behandlung wird eine wirksame, jedoch nichttoxische Menge des Wirkstoffs verwendet. Die zur Behandlung geeignete Dosis hängt von der Art der Verabreichung und der Wirksamkeit der jeweiligen Verbindung ab. Zur Verhütung von allergischen Anfällen ist beim Menschen eine Dosis von etwa 0,001 bis etwa 10 mg Wirkstoff in einer einzigen Dosis, die parenteral oder durch Inhalieren verabreicht wird, wirksam. Die Einzeldosis beträgt insbesondere etwa 0,05 bis etwa 10 mg Wirkstoff. Die orale und rektale Dosis beträgt etwa 0,5 bis etwa 30 mg Wirkstoff in einer einzigen Dosis. Insbesondere beträgt in diesem Fall die Einzeldosis etwa 1 bis etwa 20 mg Wirkstoff. Die zu verabreichende Dosierung kann bis zu 4mal täglich wiederholt werden. Muß die Behandlung wiederholt werden, so besteht ein bevorzugtes Dosierungsschema darin, daß die zweite Behandlung auf etwa 0.5 bis etwa 20% der ersten Dosis reduziert wird, insbesondere auf etwa 1 bis etwa 10% der ersten Dosis. Auf diese Weise kann der Zustand der Allergie-Prophylaxe aufrechterhalten werden. Die reduzierte Dosis wird so lange genommen, bis kein wirksamer Schutz mehr erzielt wird. Zu diesem Zeitpunkt wird die größere Dosis wiederholt, gefolgt von der reduzierten Dosis. Als Beispiel eines derartigen Dosierungsschemas sei folgendes ausgeführt:

Ein Asthmatiker schnupft tu mg des Tns-(hydroxymethyl)-aminomethansalzes der N.N'-(5-Cyan-m-phenylen)-dioxamidsäure. 4 Stunden später erhält der Patient 0,002 mg der gleichen Verbindung, und alle weiteren 4 bis 6 Stunden wiederum 0,002 mg, bis keine wirksame Asthma-Prophylaxe mehr erzielt wird. Sodann schnupt der Patient wieder 0,2 mg obiger Verbindung, danach wieder die reduzierte Dosis von 0,002 mg alle 4 bis 6 Stunden. Das Dosierungsschema wird dann in dieser Weise fortgesetzt

Die Verabreichung der erfindungsgemäßen Mittel an Menschen und Tiere liefert ein Verfahren zur prophylaktischen Behandlung von Allergien und sämtlichen anaphylaktischen Reaktionen reagin- oder nichtreagin-verursachter Art Das heißt, daß die Verbindungen und Mittel bei Verabreichung an empfindliche Personen vor dem Kontakt mit Substanzen (Antigenen), gegen die der Patient allergisch ist, die sonst eintretende allergische Reaktion verhüten.

So erlauben diese Mittel beispielsweise die prophylaktische Behandlung von chronischen Zuständen wie Bronchialasthma, allergische Rhinitis, Nahrungsmittelallergie, Jieufieber, Urticaria, autoimmune Krankheiten, durch Überanstrengung induziertes Asthma, durch Streß induziertes Asthma, systemische Anaphylaxe und Vogelliebhaber-Krankheit

Präparat

10 000 Tabletten mit jeweils 2 mg N,N'-(5-Cyan-mphenylen)-dioxamidsäure werden aus folgenden Bestandteilen hergestellt:

N,N'-(5-Cyan· rrt-phcnylenj-diox^	20 g
amidsäure, mikronisiert	1000 g
Dicalciumphosphat
Methylcellulose, U.S.P.	60 g
(I5cps)	150 g
Talkum	200 g
Maisstärke	10g
Magnesiumstearat

25

30

35

40

45 Der Wirkstoff und Dicalciumphosphat werden gut vermischt, mit 7,5%iger Methylcelluloselösung in Wasser granuliert, durch ein Sieb mit 2,36 mm lichter Mascftenweite passiert und sorgfältig getrocknet. Das getrocknete Granulat wird durch ein Sieb mit 1.40 mm iichteir Maschenweite gesiebt, dann mit Talkum, Stärke und Magnesiumstearat vermischt und zu Tabletten verpreßt.

Diese Tabletten sind brauchbar zur Verhütung von Heufieber bei einer Dosierung von einer Tablette alle 4 bis 6 Stunden.

Präparat 2

1000 zweiteilige harte Gelatinekapseln mit jeweils 1,0 mg N,N'-(2-Chlor-5-cyan-m-pheny!en)-dioxamidsäure werden aus folgenden Bestandteilen hergestellt:

N,N'-(2-Chlor-5-cyan-m-

phenylen)-dioxamidsäure 1 g

Talkum 150 g

Magnesiumstearat 1 g

Die Komponenten werden gut vermischt und in Kapseln der entsprechenden Größe eingefüllt.

So hergestellte Kapseln sind brauchbar zur Verhütung von Bronchialasthma-Anfällen bei einer Dosierung von einer Kapsel alle 4 bis 6 Stunden.

Präparat 3

1000 Tabletten mit jeweils 0,5 mg N,N'-(2-Chlor-5-cyan-m-phenylenj-dioxamidsäure werden aus folgenden so Bestandteilen hergestellt:

N,N'-(2-ChIor-5-cyan-m-

phenylen)-dioxamidsäure 0,5 g

Mikrokristalline Cellulose NF 410 g

Stärke 100 g

^M Magnesiumstearat-Pulver 3 g

Die Bestandteile werden gesiebt, vermischt und zu Tabletten verpreßt

Die Tabletten eignen sich zum Schutz gegen Nahrungsmittelallergie bei einer Dosierung von einer Tablette vor den Mahlzeiten.

Präparat 4

600 ml einer wäßrigen Lösung mit 2,0 mg des Tris-hydroxymethylaminomethvn-salzes der N,N'-(5-

Gyan*m-phenylen)-dioxamidsäure pro ml werden wie folgt hergestellt:

Tris(hydroxymethyl)aminorhethar-(THAM)salz der N,N'-(5-Gyan-m-phenylen)-dioxarnidsäure 1,2 g
Natriumchlorid 5 g

Injektionswasser auf 600 ml

Das Wirkstoffsalz und Natriumchlorid werden in einer Wassermenge, die 600 ml ergibt, gelöst, dann erfolgt Sterilfiltraliori.

Die Lösung wird in einen Verneble? eingefüllt, der 0,25 ml Lösung pro Sprühvorgang abgibt.

Die Lösung wird zur Verhütung asthmatischer Anfälle alle 4 bis 6 Stunden in die Lungen inhaliert.

Präparat5

600 ml einer wäßrigen Lösung mit 0,2 mg des Tris-hydroxymethylaminomethansalzes der N,N'-(2-Chlor-5-cyan-m-phenylen)-dioxamidsäure pro ml werden wie folgt hergestellt:

Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan-(THAM)salz der
N,N'-(2-Chior-5-cyan-mphenyien)-dioxamidsäure

Natriumchlorid

Injektionswasser auf

0,12 g

5g
600 ml

Das Wirkstoffsalz und Natriumchlorid werden in einer Wassermenge, die 600 ml ergibt, gelöst, dann erfolgt Sterilfiltration.

Die Lösung wird in Vernebler eingefüllt, die zur Abgabe von 0,25 ml Lösung pro Sprühvorgang ausgebildet sind.

Zur Verhütung von Asthmaanfällen wird die Lösung alle 4 bis 6 Stunden in die Lunge inhaliert.

Präparat 6

Ein Pulvergemisch, bestehend aus 0,005 g des Tris-hydroxy-methylaminomethansalzes der N,N'-(5-Cyan-m-phenylen)-dioxamidsäure und zum Auffüllen auf 5 g ausreichender Lactose wird mikropulverisiert und in ein Schnupfgerät eingefüllt, welches 50 mg Pulver pro Dosis abgibt.

Das Pulver wird zur Verhütung von Asthmaanfällen alle 4 bis 6 Stunden in die Lungen inhaliert. Zur Verhütung von Rhinitis wird das Pulver alle 4 Stunden in die Nase inhaliert.

Präparat 7

Ein Pulvergemisch aus 0,002 g des Tris-hydroxymethylamino-methansalzes der N,N'-(2-Chior-5-cyan-mphenylen)-dioxamidsäure und zur Erzielung von 5 g Gemisch ausreichender Lactose wird mikropulverisiert und in ein Schnupfgerät eingefüllt, welches 50 mg Pulver pro Dosis abgibt

Das Pulver wird zur Verhütung von Asthmaanfällen alle 4 bis 6 Stunden in die Lungen inhaliert Zur Verhütung von Rhinitis inhaliert man das Pulver alle 4 Stunden in die Nase.

Präparate

12 g eines Aerosols werden aus folgenden Bestandteilen hergestellt:

Tris-(hydroxyfhethyl)-arriino-	0,025 g
methansalzderN,N'-(5-Cyan-	1,440 g
m-phenylen)-dioxamidsäure	2,160 g
Freon 12	7,775 g
Ffeort 114	0,600 g
Wasser
Sorbitmonoleat

Das Tris(hydroxymethyl)aminomethansalz wird in Wasser gelöst, auf -30°C abgekühlt und den abgekühlten Freons beigemischt. Die 12 g Gemisch werden in eine mit Kunststoff ausgekleidete 13-mI-Flasche, die mit einem Meßventil verschlossen ist, eingefüllt. Das Meßventil gibt 80 mg des Gemisches als Aerosol ab. Das Aerosol wird zur Verhütung von Asthmaanfällen alle 4 bis 6 Stunden inhaliert.

SV £.uii[ i^dLiiwcia uci uuci ι aaniciiucii ty ii ksciiiikcii UCl

erfindungsgemäßen Verbindungen wurde ihre Wirksamkeit bei der Behandlung der Hautanaphylaxe mit der Wirksamkeit des bekannten Mittels Dinatriumcromoglycat verglichen.

Die nachstehend für die als Säure identifizierten Verbindungen angegebenen Wirksamkeitsdaten wurden unter Anwendung des Tris-(hydroxymethyl)-aminomethansalzes der jeweiligen Verbindung in dem folgenden Rattentest bei intravenöser Verabreichung

jo erhalten:

Weibliche Sprague-Dawley-Ratten von 250 g Körpergewicht werden mit anti-ovalbumin-homocytolropen Antikörper, der hitzelabil ist und einen passiven Hautanaphylaxe-Titer von 1 :128 besitzt, sensibilisiert.

J5 Nach einer Latenzzeit von 72 Stunden werden die Tiere i. v. durch 4 mg Ovalbumin (OA) + 5 mg Evans-Blau und Testverbindung gereizt. 30 Minuten später wird die extravaskuläre Blaufärbung, die aus der Antigen-Antikörper-Kombination an der Hautstelle resultiert,

•to festgestellt. Die Antikörper-Verdünnungen werden derart eingesetzt, daß bei Vergleichstieren ein 4-mr"-Fleck der kleinste erkennbare Fleck ist, und 4 oder 5 Verdünnungen werden verwendet, um bei jedem Tier einen Antikörper-Bereich zu erzeugen. Für jede Variable des Versuchs werden 4 bis 5 Tiere verwendet. Die prozentuale Inhibierung wird berechnet, indem man die Fleckenzahl bei den behandelten Ratten mit der Fleckenzahl der Vergleichstiere vergleicht. Unter der Fleckenzahl wird die Gesamtzahl der erkennbaren Flecken, dividiert durch die Anzahl der Tiere, verstanden.

Das Tris-hydroxymethyl-aminomethansalz der zu testenden N,N'-(5-Cyan-m-phenylen)-dioxamidsäure wird hergestellt, indem man die Dicarbonsäure in der

55;"äquivalenten Menge wäßriger Trishydroxymethylamrnomethanlösung löst, dann wird die Verbindung getestet

Die nachstehend für die als Ester identifizierten Verbindungen angegebenen Wirksamkeitsdaten wurden nach dem vorstehend beschriebenen Rattentest mit der Abweichung erhalten, daß die zu testende Verbindung eine bestimmte Zeit vor der Beanspruchung durch das Antigen oral in Form einer wäßrigen 0,5%igen Methylcellulose-Suspension an Ratten verabreicht wurde. Die bestimmte Zeitdauer ist in Klammern angegeben. Die tatsächliche Dosis ist als mg der Verbindung pro kg Körpergewicht des zu testenden Tieres angegeben.

Die Ergebnisse wurden in der folgenden Tabelle zusammengefaßt; O O

!I Il

HN—C--C--OR

—ζ ο ο

ν Jl Il

N-C-C-OR

i-i

Verbindung
von Beispiel

Z der Formel

R der Formel	Ungefähre inhibierende Dosis ED₅₀ Ratte	LDjd Ratte
	mg/kg	mg/kg
C₂H₅	p.o. 5,0 (5')
H	i.V. 0,005	i.p. > 800
C₂H₅	p.o. 1,0 (5')	i.v. 3000
H	i.v. 0,001	i.p. >1000
Tris-(hydroxymethyl)- aminomethansalz		i.p. >4000
C₂H₅	p.o. 50 (20')
H	i.v. 0,05
	p.o. >200	i.v. 2000-'
	i.v. 2,5

II

2-CI

3e 4-CI

3f 4-CI

Dinatriumcromoglycat

Beispiel 1

N,N'-(5-Cyan-m-pheny!en)-dioxamidsäure
a) 3,5-Diaminobcnzonitril

Zu einer Lösung von 210 g Zinn(II)-chIorid-dihydrat in 590 ml konzentrierter Salzsäure werden portionsweise 25 g 3,5-Dinitrobenzonitril zugegeben. Das Gemisch wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann in einem Eis/Salz-Bad auf 0⁰C abgekühlt und mit kalter 50%iger Natriumhydroxydlösung versetzt, bis es stark basisch ist Während der Zugabe wird die Temperatur unterhalb 5° C gehalten.

Sodann wird das Gemisch mit Methylenchlorid extrahiert und das Lösungsmittel wird entfernt. Dabei erhält man 2,25 g Material vom Schmelzpunkt 185—188° C. Durch Umkristallisieren aus Äthanol wird der Schmelzpunkt auf 188 -189° C erhöht.

Analyse:

Ber. für C₇H₇N₃:

C:63,14; H:530; N:31,56_:
gef. C: 62,87; H: 5,19; N: 31,72

b) DiäthyI-N,N'-(5-cyan-m-phenyIen)-dioxamat

Eine Lösung von 2,00 g (0,015 MoI) 3,5-Diaminobenzonitril in 34 ml trockenen Dimethylformamids und 3,5 g Triäthylamin werden auf 0⁰C abgekühlt Dann werden dieser Lösung langsam 4,09 g (0,03 Mol) Äthyloxalylchlorid zugesetzt Das Reaktionsgemisch wird in einem Eisbad 2 Stunden gerührt, dann läßt man über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen. Der Niederschlag wird abfiltriert und das Filtrat wird in 200 ml Wasser gegossen, der dabei entstandene Niederschlag wird abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Dabei erhält man 1,91 g cremeförmiger Planchen vom Schmelzpunkt 189- 190⁰C

Analyse:

Ber. für Ci₅Hi₅H₃O₆:
J5 C:54,05; H:4,54; N: 12,61;

gef. C: 53,89; H: 4,52; N: 12,92.

c) Produkt

Eine Lösung von 1,51 g (0,0045 MoI) Diäthyl-N,N'-(5-cyan-m-phenylen)-dioxamat in 10 ml 5%iger Natriumhydroxydlösung wird 25 Minuten gerührt und dann filtriert, das Filtrat wird mit verdünnter Salzsäure versetzt Der resultierende Niederschlag wird abfiltriert Ausbeute 0,86 g. F. 23O⁰C.

Analyse:

Ber. für CnH₇H₃O₆ · H₂O:

C: 44,75; H:3,07; N: 14,24;
gef. C:45,23; H:3,22; N: 14,78.
50

Beispiel 2

N,N'-(2-Chlor-5-cyan-m-phenylen)-dioxamidsäure

a) 4-ChIof-3,5-diaminobenzonitril

Zu einer Lösung von 3523 g (1,56 MoI) Zinn(II)-ch!oriddihydrat in 860 ml konzentrierter Salzsäure werden 50 g (0,2195 Mol) 4-Chlor-3,5-dinitrobenzonitril zugege-

ben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt und in einem Eis/Salz-Bad auf 0°C abgekühlt Dann wird eine kalte 50%ige Natriumhydroxydlösung zugesetzt, bis das Gemisch stark basisch ist Während der Zugabe wird die Temperatur unterhalb 30° C

gehalten.

Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und 3mal mit je 400 ml Äthylacetat extrahiert Die Extrakte werden vereinigt und dem wäßrigen Ritrat zugesetzt

Dann werden die Phasen 10 Minuten gut geschüttelt und getrennt Die organische Phasa wird im Vakuum zur Trockene eingeengt, der feste Rückstand wird aus Äthanol/Wasser umkristallisiert. Dabei erhält man 25,0 g (68%) brauner Nadeln vom F. 169 -170°C.

Analyse:

Bcr. für C₇H₆CINj:

C: 50,16; H: 3,61; Cl: 21,16; N: 25,07;
gef. C:49,91; H:3,61; CI: 21,30; N:24,86.

b) Diäthyl-N,N'-(2-chlor-5-cyan-m-phenylen)-dioxamat

Zu ehief Lösung von 56,2 g (0,34 Mol) 4-Chlor-3,5*di-■mino-benzonitril in 160 ml trockenen Dimethylform-•mids werden 82,8 g (0,82 Mol)Triäthylamin zugegeben. Die Lösung wird in einem Eisbad auf 5°C abgekühlt und iann werden 112 g (0,82 Mol) Äthyloxalylchlorid iugetropft, wobei die Temperatur unterhalb 15⁰C gehalten wird. Dann wird das Gemisch in einem Eisbad ■och 1 Stunde gerührt und auf Raumtemperatur •rwärmt. Danach wird 24 Std. bei Raumtemperatur gerührt, sodann wird der Niederschlag abfiltriert und Jmal mit Äthylacetat gewaschen. Filtrat und Waschlö-•ung werden vereinigt und das Äthylacelat wird im Vakuum abdestilliert. Die Dimethylformamidlösung wird in 3 I Wasser gegossen. Der halbfeste Rückstand wird abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Dabei erhält man 72,4 g (58%) gelber Nadeln vom F. 177-179° C.

Analyse:

Ber. für Ci₅H₁₄ClN₃O₆:

C:48,99; H:3,84; Cl:9,64; N: 11,43;
gef. C: 48,94; H: 3,84; Cl: 9,80; N: 11,20.

c) Produkt

Eine Lösung von 72,4 g (0,197 Mol) Diäthyl-N,N'-(2-chIor-5-cyan-m-phenylen)-dioxamat in 750 ml Methy- -fenchlorid wird mit 465 ml 1 n-Natriumhydroxydlösung

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CAIl aillCll. L*MC VVOLJI IgC f liaäC WII U llW5fcWnui,l L unw J-Ir Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird Hit verdünnter Salzsäure angesäuert, der Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Dabei erhält »lan 59,1 g (96%) Produkt vom Schmelzpunkt 212°C (Zersetzung).

Analyse:

Ber. für C_nH₆N₅CIO₆:

C:4239; H: 1,94; N: 13,48; Cl: 1138;
gef. C: 42,08; H: 1,82; N: 13,40; Cl: 11,60.

JR (Nujol) 3480,3500 (NH) 2630,

2500 (Säure-OH), 2240 (C=N) 1710(C=O),

1590,1515 (C=C/Amid II) cm-'.

UV: A max (0,1 η NaOH): 239,5 (23 800)

schw. Sch 300 (3250) m. u.

Beispiel 3

N,N'-(4-ChIor-5-cyan-m-phenylen)-dioxamidsäure
a) 2-Chlor-3,5-dinitroben7oyIchlorid

Ein Gemisch aus 50,5 g (0,205 Mol) 2-Chlor-3,5-dinitrobenzoesäure und 42,69 g (0,205 Mol) Phosphorpentachlorid wird 1 '/2 Stunden am Rückfluß gekocht Das gebildete Phosphoroxychlorid wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand wird aus Benzol/Cyclohexan umkristallisierL Dabei erhält man 37,0 g (68%) langer farbloser Nadeln vom F. 59-60° C.

b) 2-Chlof-3,5-dinitrobenzarnid

Ein Gemisch aus 37,0 g (0,14 Mol) 2-ChlOr-3,5-dinitrobenzoylchlorid und 100 ml konzentrierter Ammoniu<T>hydroxydlösung wird in einem Mörser 10 Minuten verrührt und dann 1 Stunde stehengelassen. Der gelbe Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen, dabei erhält man 32,5 g (94%) des obigen Produkts vom Schmelzpunkt 181 - 183°C.

c) 2-ChIor-3,5-dinitrobenzonUril

Ein Gemisch aus 31,8 g (0,129 Mol) 2-Chlor-3,5-dinitrobenzamid und 50 ml Phosphoroxychlorid wird 1

Stunde am Rückfluß gekocht Überschüssiges Phosphoroxychlorid wird dann bei vermindertem Druck abdestilliert Zu dem Rückstand wird vorsichtig Eiswasser zugegeben. Der hellgelbgrüne Feststoff wird äbfiltriert und mit Wasser gewaschen, Ausbeute 23,0 g

η (95%), Produkt vom F. 139- 141°C

d) 2-ChIor-3,5-diaminobenzonitril

Zu einer Lösung von 194 g (0,86 Mol) Zinn(II)-chloriddihydrat in 475 ml konzentrierter Salzsäure werden 27,5 g (0,12 Mol) 2-Chlor-3,5-dinitrobenzonitril zugegeben. Die Temperatur steigt auf 84° C an und es erfolgt Lösung. Man läßt das Gemisch sich auf Raumtemperatur abkühlen, sodann wird es in ein Eisbad gestellt, auf 0⁰C abgekühlt und unter Kühlung mit kalter 50%iger Natriumhydroxydlösung versetzt, bis das Gemisch stark basisch ist Der gelartige Niederschlag wird abfiltriert und sorgfältig (4mal) mit Äthylacetat gewaschen. Die vereinigten Äthylacetat-Waschlösungen werden zur Extraktion des wäßrigen Filtrats verwendet Die Äthylacetatextrakte werden dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird abdcstiüicr* ¹^-- d~—<--·---» .-·:--j -.-- x.u„ ι

umkristallisiert, dabei erhält man 113 g (56°,^ > farbloser Nadeln vom F. 181 - 182°C.

Analyse:

Ber. für C₇H₆ClN₃:

C:50,16; H:3,61; Cl:21,16;
gef. C: 50,45; H: 330; Cl: 20,77.

e) Diäthyl-N,N'-(4-chlor-5-cyan-m-

phenylen)-dioxamat

Zu einer Lösung von 10,18 g (0,06 Mol) 2-Chlor-3,5-diaminobenzonitril in 30 ml trockenen Dimethylformamids, 14,57 g (0,144 Mol) Triethylamin und 100 ml trockenem Äthylacetat, in einem Eisbad auf 5° C abgekühlt, werden 19,66 g (0,144 MoI) Äthyloxalylchlorid zugetropft Das Gemisch wird im Eisbad 1 Stunde gerührt und dann über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit trockenem Äthylacetat gewaschen. Filtrat und Waschlösung werden vereinigt und die Hauptmenge des Lösungsmittels wird bei vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in 800 ml Wasser gegossen und 1 Stunde gerührt Das Wasser wird abdekantiert und der Rückstand wird aus absolutem

Äthanol umkristallisiert. Dabei erhält man 16,60 g (75%) eines gelben Feststoffs vom F. 154-156°C. Durch weiteres Umkristallisieren werden gelbe Nadeln vom F. 153-154° C erhalten.

Analyse:

Ber. für C₁₅H₁₄CIN₃O₆:

C:4839; H:3,84; Cl:9,64; N: 11,43%;
gef. C: 49,15; H: 4,04; Ci: 9.73; N: 11,26%.

f) Produkt

Zu 100 ml Methylenchlorid in einem Scheidelrichter werden 5.52 g (0,015 MoI) DiäthyI-N.N'-(4-chIor-5-cyanm-phenylen)-dioxamat, 36 ml 1 n-Natriumhydroxydlösung und 100 ml Wasser zugegeben. Das Gemisch wird 10 Minuten geschüttelt, die wäßrige Schicht wird abgetrennt, noch 10 Minuten gerührt und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Der gelbe Niederschlag wird ahfiltriert und mil Wasser gewaschen. Man erhält 4.62 g (99%) eines oberhalb 300^cC schmelzenden Produkts. Zur Analyse wird eine Probe aus Wasser umk.istallisiert.

Analyse:

Ben für C .HbN₁ClO,, ■ H₃O:

C:40.08: H:2.44: Cl: 10.76: N: 12.75:
gef. C:40.57: H: 1.90: Cl: 11.36: N: 13.25.

IR- und NMR-Spektrum stehen mit der zugeordneten Struktur in Einklang.

UV λ max (0.1 nNaOH)242(2l 200) 318 (3650) m. u.

Beispiel 4

Di-tris-(hydroxymethyl)-aminomethansalzder N,N'-(2-Chlor-5-cyan-m-phenylen)-dioxamidsäure

ϊ Zu einer heißen Lösung von OJl 16 g (0,001 Mol) N,N'-(2-ChIor-5-cyan-m-phenyIen)-dioxamidsäure in 25 ml Methanol wird eine heiße Lösung von 2923 g (0,002 Mo!)Tris-(hydroxymethy!)-amirijmethan in 30 ml Methanol zugegeben. Das Gemisch wird sorgfältig

in gerührt und über Nacht im Kühlschrank abgekühlt. Der Niederschlag wird abnitriert, das Filtrat wird zur Trockene eingeengt und der Rückstand wird mit 15 ml Methanol gekocht, dann läßt man das Gemisch im Kühlschrank abkühlen. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit dem vorhergehenden Niederschlag vereinigt, dabei erhält man 0.400 g (70.5%) eines farblosen Feststoffs vom Schmelzpunkt 204 -206" C (Zersetzung).

,„ Analyse:

Ber. für Ci,H_bCINjO₆:

C:4U0; H:5,09; CI:6,40; N: 12,64%; gef. C:4I.3O: H:5.07: CI:6,52: N: 12.60%.

In Präparat 3 kann die N,N'-(2-ChIor-5-cyan-m-phenylen)-dioxamidsätire auch durch das Di-tris-(hydroxymethylj-aminomethansalz dieser Säure ersetzt werden.

Es sei beachtet, daß bei sämtlichen Arzneimittel- und

Behandlungsbeispielen die Wirkstoffmenge auf die Säureform bezogen ist und nicht auf das Gewicht von Säure plus Kation, in letzterem Fall der Tris-hydrox}· melhvl-aminomelhanrcst.

030 220/143

Claims

Patentansprüche:

1. N,N'-(m-PhenyIen)-dioxamidsäuren und deren Derivate mit der allgemeinen Formel

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