NL8700113A

NL8700113A - Entstuk, geschikt voor behandeling door reconstructieve chirurgie, met weefsel specifieke porositeit, alsmede werkwijze ter vervaardiging van het entstuk.

Info

Publication number: NL8700113A
Application number: NL8700113A
Authority: NL
Original assignee: Groningen Science Park
Priority date: 1987-01-19
Filing date: 1987-01-19
Publication date: 1988-08-16
Also published as: NO880193L; NO880193D0; EP0277678A1; FI880147A; FI880147A0; DK20988D0; AU1037688A; DK20988A; JPS63272355A

Description

t * VO 9014

Uitvinders:-Atze Jan Nijenhuis -Jan Willem Leenslag -Albert Jan Pennings

Titel: Entstuk, geschikt voor behandeling door reconstructieve chirurgie, met weefsel specifieke porositeit, __alsmede werkwijze ter vervaardiging van het entstuk.

De uitvinding heeft betrekking op een entstuk geschikt voor de behandeling door reconstructieve chirurgie van beschadigd kraakbeenweefsel, beenweefsel, vaatweefsel en zenuwweefsel.

5 Het genezingsproces van beschadigd weefsel blijkt veelal in verschillende stadia te verdelen. Vascularisatie van het beschadigde weefsel, in combinatie met ontwikkeling van regeneratief weefsel schijnt hierin een veelal essentiële lichaamsreactie.

10 Bij gebruik van een entstuk voor de behandeling van beschadigd weefsel kan vascularistie en ingroei van de verschillende celtypes in het entstuk sterk beïnvloed worden door de poriegrootte en poriegroottedistributie in het gebruikte entstuk. Eerder onderzoek heeft aangetoond dat 15 er bij gebruik van een entstuk met een poriegrootte van ongeveer 400 ^im een snelle ingroei van het bindweefsel plaatsvindt. Bij reconstructieve botchirurgie wordt voor de vorming van beenachtig weefsel een poriegrootte van 150 tot 250 y.m. als optimaal beschouwd. Vascularisatie van een 20 entstuk vindt vooral plaats als dit entstuk poriën van 10-60 yxa. bevat. Bij vaatprotheses wordt een poriegrootte van 25 tot 150 ^im gebruikt waarbij de poriegrootte oploopt van de binnenzijde naar de buitenzijde.

Essentieel bij alle voorgenoemde entstukken is 25 interconnectiviteit van de poriën in drie dimensies door het gehele entstuk. De entstukken moeten een gecontroleerde en reproduceerbare poriegrootte en poriegroottedistributie hebben.

Doel van de uitvinding zijn entstukken van in de y · *' • « * -2- aanhef vermelde soort, gemaakt volgens een eenvoudige, reproduceerbare en algemeen toepasbare methode.

Volgens de uitvinding wordt daartoe een entstuk van de bovengenoemde soort verschaft, gekenmerkt door een 5 poreuze matrix van een organisch polymeermateriaal met een bi-poreuze structuur.

Het organische polymeermateriaal van de poreuze matrix volgens de uitvinding is bij voorkeur bioafbreekbaar.

De poreuze matrix volgens de uitvinding kan zijn 10 gecompositeerd met een bioafbreekbaar vezelmateriaal en/of met een bioafbreekbaar eerste-granulair materiaal.

Als bioafbreekbaar organisch polymeer matrixmateriaal voor het entstuk volgens de uitvinding kan gebruik worden gemaakt van een polyurethaan materiaal, bijvoorbeeld een 15 polyether urethaan, een polyester urethaan, een polyether ureumurethaan of een polyesterureum urethaan; een polylactide materiaal, bijvoorbeeld een poly-L-lactide, een poly-D-lactide of een poly-Db-lactide; een poly glycolide materiaal, bijvoorbeeld een poly glycolzuur; een polylacton 20 materiaal, bijvoorbeeld een poly-N-valerolacton, een poly-f-caprolacton; een polyhydroxy-carbonzuur materiaal, bijvoorbeeld een poly-fc-hydroxyboterzuur; een polyester-materiaal, bijvoorbeeld polytetramethyleen adipaat, polyethy-leenadipaat, polyhexamethyleen glutaraat, polyethyleen teref-25 talaat; een hydroxy-carbonzuur copolymeer materiaal, bijvoorbeeld een lactide glycolide copolymeer, een lactide-i-caprolacton copolymeer, een i-valerolacton-?-caprolacton copolymeer, een P -hydroxy-octaanzuur-f.-hydroxy-heXaanzuur copolymeer. In de copolymeren kunnen zowel de zuivere L,D en 30 DL stereoisomeren van lactide afzonderlijk of als mengsel van <3eze gebruikt worden. Men kan afzonderlijke polymeermateri-alen toepassen of mengsels hiervan, eventueel met nog andere biologisch afbreekbare organische polymeermaterialen, bijvoorbeeld met een polyamide materiaal.

p “7 /; O ·* i t λτ ' ï X Ί V·

• ' ' I

-3-

Het vezelmateriaal ter versterking en/of als stimulus voor weefselingroei kan in de vorm van losse vezels in de matrix worden opgenomen, echter ook in de vorm van een weefsel, breisel of andere samenhangende combinatie van 5 vezels en omvat vezelmateriaal van een bioafbreekbaar organisch polymeermateriaal bijvoorbeeld vezels van een polyurethaan materiaal, bijvoorbeeld een polyether urethaan, polyester urethaan, polyetherureum urethaan, een polyesteru-reum urethaan; een polylactide materiaal, bijvoorbeeld een 10 poly-L-lactide, een poly-D-lactide, een po.ly-DL-lactide; een polyglycolide materiaal, bijvoorbeeld een, polyglycolzuur; een polylacton materiaal, bijvoorbeeld een poly-c-valerolacton, een poly-'-caprolacton; een poly-hydroxycarbonzuur materiaal, bijvoorbeeld een poly-'-hydroxyboterzuur; een polyester mate-15 riaal, bijvoorbeeld een polyethyleen terephthalaat, een poly-tetramethylene adipaat, polyethyleen adipaat, polyhexamethy-leen glutaraat; een hydroxycarbonzuur copolymeermateriaal, bijvoorbeeld een lactide glycolide copolymeer, een lactide-1--caprolacton copolymeer en een '-valerolacton- -caprolacton 20 copolymeer, een ^-hydroxy-octaanzuur-.'-hydroxy-hexaanzuur copolymeer; een polyaramide materiaal, bijvoorbeeld poly-p-amino benzoezuur. Voorts kunnen vezels van een polyamide materiaal, van collageen materiaal of van polydioxanon worden gebruikt. In de copolymeren waarin een lactide wordt gebruikt, 25 kunnen zowel de zuivere L, D en DL stereoisomeren als mengsels van deze worden gebruikt. Bij het produceren van het vezelmateriaal kan men uitgaan van de afzonderlijke hiervoor-genoemde polymeermaterialen, maar ook van mengsels daarvan.

Men kan vezels van een enkel vezelmateriaal gebruiken of 30 mengsels van vezels.van verschillende vezelmaterialen. De gebruikte vezels kunnen massief, poreus of hol zijn.

Het eerste-granulair materiaal ter versteviging en/of als stimulans voor weefselingroei van het composiet volgens de uitvinding, kan in de vorm van losse granules in de matrix f ! i «.

• - i : » vr -4- * * t « worden opgenomen. De volgens de uitvinding te gebruiken granules zijn van een bioafbreekbaar al dan niet polymeer, organisch of anorganisch materiaal en omvatten granules van de voorgenoemde organische polymeermaterialen of van 5 anorganische zouten bijvoorbeeld tricalciumfosfaat, calciumcarbonaat, calciumsulfaat, magnesiumfosfaat. Men kan granules van een enkel granule materiaal gebruiken of granules van verschillende granule materialen. De gebruikte granules kunnen massief of poreus zijn.

10 Om de hechting tussen vezels en/of granules en . matrix te verbeteren kunnen de vezels en/of granules worden voorbehandeld. Deze voorbehandeling kan bestaan uit het bekleden van de vezels en/of granules met een daartoe geschikt materiaal of het door middel van een gloei-ont-15 lading verruwen en activeren van de vezel en/of granule oppervlak.

In het entstuk volgens de uitvinding kunnen additieven worden opgenomen die de bioafbreekbaarheid van de matrix en/ of de bioafbreekbaarheid van de vezels en/of de bio-20 afbreekbaarheid van het granulaat beïnvloeden. Bij gebruik van een polyesterurethaan, een polyesterureum urethaan, een polyester of een poly (hydroxy-carbonzuur) kunnen deze additieven bestaan uit vrije carbonzuren, aminozuren of hydroxycarbonzuren, bijvoorbeeld melkzuur, glycolzuur, 25 citroenzuur, wij steenzuur,glutaarzuur, fumaarzuur of sali-cylzuur. Andere additieven, opgenomen in het entstuk, kunnen zijn groeifactoren, bijvoorbeeld FGF, CGF, NGF (respectievelijk "fibroblast growth factor"; "chondrocyte growth factor"; nerve growth factor"), groeistoffen, groeiremmende stoffen, 30 antibiotica, pijnstillers, vitamines, bouwstoffen en voedingsstoffen .

Elk van deze additieven of elke prefereerbare combinatie kan zijn opgenomen in het matrix materiaal en/of vezel- Λ

* H

ί * -5- materiaal en/of eerste-granulaat materiaal. Afhankelijk van het te gebruiken additief en het doel daarvan kan deze ook over de poriewanden van het entstuk worden verdeeld, bijvoorbeeld door het entstuk met een oplossing van het 5 additief te doordrenken, waarna het gedroogd wordt. Aan beide uiteinden afgesloten holle vezels, gevuld met één of meerdere additieven of een suspensie of een oplossing hiervan, kunnen ook worden gebruikt.

De uitvinding heeft eveneens betrekking op een werk-10 wijze ter vervaardiging van het entstuk en heeft tot kenmerk dat men een gestolde polymeeroplossing onder verminderde druk onderwerpt aan een sublimatieproces ter verwijdering van het oplosmiddel waarbij de gestolde polymeeroplossing samengesteld is uit het de poreuze matrix vormende poly-15 meermateriaal of mengsel van polymeermaterialen; een sublimeer-baar oplosmiddel of een mengsel van sublimeerbare oplosmiddelen en een of meer sublimeerbare eerste-niet-oplosmiddelen, en een van het eerste-granulair materiaal verschillend tweede-granulair materiaal dat met een oplosmddel, dat een niet-20 oplosmiddel voor de bioafbrèekbare organische polymeer matrix is, verder het tweede-niet-oplosmiddel genoemd, uitwasbaar is.

De gestolde polymeeroplossing is uit minimaal drie componenten opgebouwd. De eerste component bestaat uit het polymeer of het polymeermengsel ter vorming van de matrix.

25 Be tweede component bestaat uit een oplosmiddel of een oplos-middelmengsel of een mengsel van een of meer oplosmiddelen met een of meer eerste-niet-oplosmiddelen, Bij afkoeling van de oplossing zal, afhankelijk van de gebruikte oplosmiddelen en eerste-niet-oplosmiddelen al dan niet fasescheiding, 30 door binodale of spinodale ontmenging, en/of eutectische kristallisatie optreden, resulterende in zeer kenmerkende poreuze structuren met, door concentratievariatie van de samenstellende componenten, regelbare porositeit. De derde component omvat een tweede-granulair materiaal dat anders is .< ’ Γ -6-

* V

dan het eerder genoemde eerste-granulair materiaal en een gemalen, gepoederd of kristallitisch materiaal met een van te voren te bepalen korrelgrootte of korrelgrootte-verdeling omvat. Dit tweede-granulair materiaal kan van 5 organische aard zijn, bijvoorbeeld suikers zoals saccharose en lactose of bijvoorbeeld ureum, of het kan van anorganische aard zijn, bijvoorbeeld een anorganisch zout zoals NaCl,

NaF, Na£SO^, KBr, of het kan een mengsel van organische en anorganische materialen zijn. Het tweede-granulair 10 materiaal moet oplosbaar zijn in een oplosmiddel, het tweede-niet-oplosmiddel, welk niet als zodanig fungeert voor de polymeer matrix of, indien gebruikt, het vezelmateriaal en/of, indien gebruikt, het reeds eerder genoemde eerste-granulaat. Het tweede-granulair materiaal heeft tot doel het entstuk 15 na uitwassen van dit materiaal een deel van de gewenste porositeit te geven. Een volgende component kan bestaan uit het eerder genoemde vezelmateriaal en/of het eerder genoemde eerste-granulair materiaal en/of de eerder genoemde additieven .

20 Kenmerkend voor de entstukken volgens de uitvinding is een bi-poreuze structuur. Hiermee wordt bedoeld dat in het entstuk verschillende poriestructuren aanwezig zijn, elk met een eigen poriegrootte en poriegrootteverdeling. Deze structuur is ontstaan doordat de poriën veroorzaakt door het 25 tweede-granulair materiaal onderling met elkaar verbonden zijn door een poreuze matrix. De naar verhouding kleinere poriën in de matrix zijn veroorzaakt door wegdampen van het polymeeroplosmiddel of oplosmiddelmengsel of een mengsel van een of meer oplosmiddelen met een of meer eerste-niet-oplos-30 middelen. Het tweede-granulair materiaal kan elke gekozen korrelgrootte en korrelgrootteverdeling hebben. Bij gebruik van een tweede-granulair materiaal met een smalle korrelgrootteverdeling, bijvoorbeeld 2 00 yim ± 10 yam, zullen de poriën, gevormd door dit materiaal, een soortgelijke grootte 35 en grootteverdeling hebben. Bij gebruik van een tweede- p 7 e\ f; 4 «5 ? 1 ‘ · V 5 i ij * » -7- granulair materiaal welk een aantal verschillende korrel-groottes, elk met een eigen korrelgrootteverdeling, bevat, bijvoorbeeld 100 ^im ± 10 ym, 150 ym ± 20 ^im en 200 ± 15 yim, zullen de poriën gevormd door dit materiaal ook 5 weer een soortgelijke grootte en grootteverdeling hebben. Ook in dit geval wordt van een bi-poreuze structuur gesproken.

Een entstuk volgens de uitvinding combineert poriën met poriëngroottes op minimaal twee verschillende grootte-niveaux. Zonder beperkt te worden door de volgende theorie 10 wordt verondersteld dat hierdoor naar alle waarschijnlijkheid ingroei van specifieke weefsels gelijktijdig wordt bevorderd, al wordt niet uitgesloten dat het ene weefseltype veel sneller ingroeit dan het andere.

Een entstuk volgens de uitvinding met poriën van 150-15 200 ^im, gevormd door het tweede-granulair materiaal, gedis-pergeerd in een poreuze matrix met poriën van 10-60 ^im, gevormd door wegdampen van het oplosmiddel, geeft zeer goede resultaten bij reconstructieve chirurgie van kraakbeenachtig weefsel. In eerste instantie vindt vascularisatie van het 20 entstuk plaats door capilair bloedvaten welke hoofdzakelijk door. de microporeuze matrix groeien. Kraakbeencellen worden in een later stadium in de grote poriën gevormd. Bij gebruik van een entstuk volgens de uitvinding voor reconstructieve chirurgie van beenachtigweefsel vindt gelijktijdig vascu-25 larisatie en regeneratie van beenachtigweefsel in het entstuk plaats.

Bij gebruik van een entstuk volgens de uitvinding voor reconstructie van beschadigd zenuwweefsel dient het entstuk, dit is de zenuwgeleider, geen andere functie 30 dan stimulering van de samengroei van de gescheiden zenuw-celdelen. De niet-poreuze binnenzijde van de zenuwgeleider wordt omgeven door een microporeuze buitenzijde..Ingroei van omliggend weefsel in de microporeuze buitenzijde zorgt voor een goede fixatie van de zenuwgeleider waardoor dislocatie ✓ r

t ψ V

-8- wordt voorkomen.

Indien de vormvastheid van een entstuk volgens de uitvinding op langere termijn van belang is, zoals het geval kan zijn bij vaatprotheses kan in het entstuk een zeer 5 langzaam biodegradabele of niet-biodegradabele component worden verwerkt. Ook behoud van mechanische of fysische eigenschappen kan hiertoe aanleiding geven.

De uitvinding wordt aan de hand van enkele produktie-voorbeelden van een entstuk nader toegelicht.

10 Voorbeeld I

A. De ter bereiding van het composiet in dit voorbeeld gebruikte materialen.

Er werd een in de handel verkrijgbaar polyester urethaan, onder de handelsnaam Estane 5701-F1 (Goodrich 15 Co., Brechville, Ohio, USA) gebruikt. Voorts werd een poly-L-lactide gebruikt met een tot 6.10^. Van het poly-L-lactide werden vezels gemaakt volgens een algemeen bekend droogspin-heet-verstrekproces. Het hiervoor gebruikte poly-L-lactide had een van 5-6 x 10^. De treksterkte 20 bij breuk van de vezels bedroeg 0,5-1,2 GPa en de Young's modulus 6-15 GPa.

Het in het polymeermengsel gebruikte poly-L-lactide — 5 had een van 3,5.10 .

Kristal-saccharose (Merck) werd gezeefd waarbij de 25 fractie met een korrelgrootte van 100 - 300 ^im werd gebruikt.

B. Het prepareren van het polyurethaan en de poly-L-lactide vezels.

Het Estane 5701-Fl werd eenmaal neergeslagen door pre-cipitatie van een 5% w/w polymeeroplossing in dimethyl-30 formamide (DMF) (Merck "pro-analyse"-kwaliteit) in een zesvoudig volume ijswater. Het neergeslagen polyurethaan werd 1 x gewassen met 96% 's ethanol en 1 χ met diethylether waarna het een nacht in een vacuumstoof bij 40° C werd

; ;· i) i 1 X

* * s 'ï- · w -9- gedroogd. De gebruikte poly-L-lactide vezels werden bekleed met Estane 5701-F1 door deze onder te dompelen in een 5% 's w/w oplossing in tetrahydrofuran (THF) (Merck "pro analyse"-kwaliteit) van het polyurethaan, waarna de 5 vezels 1 uur in een vacuum excicator werden gedroogd.

C. H&t bereiden van de poreuze composiet.

O

Bij 55 C werd in 8 g 1.4-dioxaan (Merck "pro-analyseu-kwaliteit) 0,1 g poly-L-lactide (M^ 3,5.105) opgelost. Vervolgens werd 1,9 g Estane 5701-F1 aan deze 10 oplossing toegevoegd en opgelost. De door fasescheiding van het polymeer-polymeer-oplosmiddel systeem licht troebele oplossing werd gemengd met 5 g suikerkristallen (korrel-grootte 100-300 yim) en 0,4 g poly-L-lactide vezels, welke laatste in stukken van 3-5 mm waren gesneden. Het homogene 15 mengsel werd na mengen snel uniaxiaal in vloeibare stikstof bevroren en daarna nog 5 minuten in de vloeibare stikstof gehouden om het goed te. laten afkoelen. De verkregen schijf met een hoogte van ca. 1 cm en een diameter van ca.

4 cm werd 12 uur bij 0,005 mbar gedroogd ter verwijdering.van 20 de 1.4-dioxaan. Het verkregen poreuze monster werd 24 uur met water geëxtraheerd om de suikerkristallen te verwijderen.

Er werd een laatste extractie met 96% ' s ethanol gedurende 24 uur uitgevoerd om resten 1,4-dioxaan te verwijderen. Na drogen was de spons voor ca. 65% poreus en bevatte 17% poly-25 L-lactide vezels. Poriën met een grootte van 80-300 yim, gevormd door de gebruikte suikerkristallen, bleken onderling verbonden door kanaalvormige poriën met een diameter van ca.

10 yam, veroorzaakt door het wegdampen van de 1,4-dioxaan.

Voorbeeld II

30 A- De ter bereiding van de composiet in dit voorbeeld gebruikte materialen.

Er werd polyurethaan en poly-L-lactide als in voorbeeld X gebruikt.

Natriumchloridekristallen (Merck "pro analyse" kwali-35 teit) werden gezeefd, waarbij de fractie met een korrel-

p -< \ T

« v -10- grootte van 100 - 300 yam werd gebruikt.

B. Het prepareren van het gebruikte polyurethaan.

Dit werd uitgevoerd zoals in voorbeeld I.

C. Het bereiden van de poreuze composiet.

5 Bij 60° C werd in een mengsel van 20 g trioxaan (Merck "pro analyse" kwaliteit) en 20 g 1,4-dioxaan 0,5 g poly-L-lactide met een van 3,5.10^ opgelost. Vervolgens werd 9,5 Estane 5701-F1 aan deze oplossing toegevoegd en opgelost. De door fasescheiding van het polymeer-polymeer-10 oplosmiddel systeem licht troebele oplossing werd gemengd * met 42 g NaCl-korrels met een korrelgrootte van 100 - 300 yim. Met een gedeelte van het mengsel werd een glazen schaal met een diameter van 4 cm en een hoogte' van 1 cm hoog gevuld, waarna het mengsel bij -15° C werd bevroren.

15 Het monster werd 12 uur bij -15° C gehouden, waarna het 12 uur bij 0,01 mbar werd gedroogd. Hierna werd het poreuze materiaal 24 uur met 96% 's ethanol geëxtraheerd om de laatste resten trioxaan en 1,4-dioxaan te verwijderen. Ter verwijdering van de natriumchloridekorrels werd vervolgens 20 24 uur met water geëxtraheerd. Na drogen was de spons voor ca. 70-75% poreus. Poriën met een grootte van 80-300 yam, gevormd door de gebruikte zoutkristallen, bleken onderling verbonden door poriën met een grootte van 10-60 yam, gevormd door het wegdampen van oplosmiddel dat gekristalli-25 seerd was. De grootte van de poriën, welke door het wegdampen van het oplosmiddel werden veroorzaakt, kon sterk worden beïnvloed door de verhouding trioxaan : dioxaan. Bij gebruik van een 70% trioxaan/30% dioxaan mengsel bereiken deze poriën een grootte van 20-150 yam.

30 Voorbeeld III

A. De ter bereiding van de composiet in dit voorbeeld gebruikte materialen.

Deze waren als in voorbeeld I.

8700113 •ΐ, -11- B. Het prepareren van het gebruikte polyurethaan.

Dit werd uitgevoerd zoals in voorbeeld I.

C. Het bereiden van de poreuze composiet.

Aan een oplossing van 3,3 g Estane 5701-F1 in 13,3 5 g 1,4-dioxaan werd bij 65° C langzaam 8 g 1,4-butaandiol (Merck "pro analyse" kwaliteit) toegevoegd. Deze oplossing werd gemengd met 20 g natriumchloridekristallen met een doorsnede van 100-300 ^m. De verkregen pasta werd uitgegoten tot een schijf met een diameter van ca. 10 cm en een 10 hoogte van enkele millimeters. Het monster werd 12 uur bij -10° C gekoeld, waarna het 12 uur bij 0,01 mbar werd gedroogd. Ter verwijdering van de laatste resten 1,4-dioxaan en 1,4-butaandiol werd 24 uur geëxtraheerd in 96% 's ethanol. Ter verwijdering van de natriumchloridekristallen 15 en de laatste resten 1,4-butaandiol werd 62 uur in water geëxtraheerd.

Poriën met een grootte van 80-300 ^im , gevormd door het gebruikte zout, bleken onderling verbonden door een zeer poreuze matrix met poriën van 5-100 ynn. Deze poriën 20 waren gevormd door fasescheiding in de afkoelende oplossing van het polymeer - oplosmiddel - nïet-oplosmiddel systeem, gevolgd door het drogen bij verminderde druk van de gestolde oplossing. De poriëngrootte in de matrix kon in sterke mate worden beïnvloed door de snelheid waarmee de oplossing 25 werd afgekoeld.

Voor het verkrijgen van een entstuk volgens de uitvinding met een bepaalde vorm, bijvoorbeeld een meniscusvorm of een bloedvatvorm, kan een matrijs worden gebruikt. De gestolde polymeeroplossing, opgebouwd uit vorengenoemde 30 componenten, wordt uit dé matrijs verwijderd, waarna verder volgens de werkwijze wordt geprepareerd. Uit het entstuk-materiaal kan ook door het met de hand op maat maken of door het met mechanische bewerkingen op maat maken entstukken ·: · ‘ ' ; 1 ^ -12- ) worden verkregen. Indien nodig kan, om de bewerkbaarheid te verbeteren, het entstukmateriaal gekoeld worden. Voor het verkrijgen van buisvormige entstukken kan op een, zonodig gekoelde, buis of staaf één of meer lagen van een polymeer-5 oplossing, opgebouwd uit de verschillende vorengenoemde componenten, aangebracht worden. De buis of staaf met daarop de gestolde polymeeroplossing kan daarna verder volgens de werkwijze worden geprepareerd. Bij gebruik van meer lagen van een polymeeroplossing kan deze oplossing ook per laag 10 in samenstelling worden gevarieerd waardoor voor elke laag afzonderlijk de porositeit, de bioafbreekbaarheid en de fysische eigenschappen kunnen worden beheerst.

?' - " Π 3

Claims

1. Entstuk, geschikt voor de behandeling door reconstructieve chirurgie van beschadigd beenweefsel, kraakbeen-weefsel, vaatweefsel of zenuwweefsel, gekenmerkt door een poreuze matrix van een organisch polymeer materiaal 5 met een bi-poreuze structuur.

2. Entstuk volgens conclusie 1, m e t het kenmerk, dat het organische polymeer materiaal bio-afbreekbaar is.

3. Entstuk volgens conclusies 1-2, met het 10 kenmerk, dat in de matrix een bioafbreekbaar organisch polymeer vezelmateriaal in de vorm van losse vezels en/of in de vorm van een samenhangende vezelcombinatie en/of een bioafbreekbaar eerste-granulair materiaal is opgenomen.

4. Entstuk volgens conclusies 1-3, met het k e n-15 ia e r k, dat een of meer groeifactoren en/of groeistoffen zijn opgenomen in het matrixmateriaal en/of vezelmateriaal en/of het eerste-granulair materiaal, en/of dat de groeifactoren en/of groeistoffen over de pöriewanden van het entstuk verdeeld zijn. 20

5- Entstuk volgens conclusie 1 en conclusie 3, met h et kenmerk, dat een van de componenten een zeer langzaam biodegradeerbaar of niet biodegradeerbare component is.

6. Entstuk volgens conclusie 1, m e t h e t ken me r k, dat de bi-poreuze struktuur poriën omvat met 25 een poriëngrootte van 80-300 ^im, gedispergeerd in de poreuze matrix met poriën met een grootte van 5-100^um.

7. Entstuk volgens conclusie 6, m e t het kenmerk, dat de bi-poreuze struktuur poriën omvat met een poriëngrootte van 150-250 yam, gedispergeerd in de poreuze 30 matrix met poriën met een grootte van 10-60 yam. 8'· 0 (·" 1 3 ' V «r -14-

8. Werkwijze ter vervaardiging van een entstuk volgens conclusies 1-7, met het kenmerk, dat men een gestolde polymeeroplossing onder verminderde druk onderwerpt aan een sublimatieproces ter verwijdering van het oplos-5 middel waarbij de gestolde polymeeroplossing samengesteld is uit het de poreuze matrix vormende polymeermateriaal of mengsel van polymeermaterialen; een sublimeerbaar oplosmiddel of een mengsel van sublimeerbare oplosmiddelen of een mengsel van een of meer sublimeerbare oplosmiddelen en 10 een of meer sublimeerbare eerste niet-oplosmiddelen, en een van het eerste-granulair materiaal verschillend tweede-granulair materiaal dat met een oplosmiddel, dat een niet-oplosmiddel voor de bioafbreekbare organische polymeer matrix is, uitwasbaar is.

9. Werkwijze volgens conclusie 8, m e t het kenmerk, dat er tijdens het stollen van de polymeeroplossing kristallisatie of eutektische kristallisatie optreedt.

10. Werkwijze volgens conclusie 8, m e t het 20. e n m e r k, dat er tijdens het stollen van de polymeeroplossing, bij gebruik van een eerste-niet-oplosmiddel, fasescheiding optreedt.

11. Werkwijze volgens conclusie 8, m e t het kenmerk, dat de gestolde polymeeroplossing als 25 componenten tevens het bioafbreekbare organische polymeer vezelmateriaal in de vorm van losse vezels en/of in de vorm de samenhangende vezelcombinatie en/of het bioafbreek-bare eerste-granulair materiaal bevat, welke componenten evenmin oplosbaar zijn in het oplosmiddel voor het 30 tweede-granulair materiaal dat niet-oplosmiddel is voor de bioafbreekbare organische polymeermatrix.

12. Werkwijze volgens conclusie 11, m e t het kenmerk, dat het tweede-granulair materiaal een gemalen, gepoederd of kristallitisch materiaal is met een ?·, »·;· V*. fU t, Λ r' · l 3 ν'*" · ----- -... -15- vooraf bepaalbare korrelgrootte of korrelgrootteverdeling,

13. Werkwijze volgens conclusie 12, m e t het kenmerk, dat het tweede-granulair materiaal van organische en/of anorganische aard is.

14. Werkwijze volgens conclusie 13,met h et kenmerk, dat het tweede-granulair materiaal een suiker is.

15. Werkwijze volgens conclusie 13, met het kenmerk, dat het tweede-granulair materiaal ureum 10 is.

16. Werkwijze volgens conclusie 13, met het kenmerk, dat het tweede-granulair materiaal een anorganisch zout en/of organisch zout is. 1'' · : 13