NL8101217A - Nieuwe pyrazolopyridinederivaten en cardiotonische preparaten die deze verbindingen bevatten. - Google Patents

Nieuwe pyrazolopyridinederivaten en cardiotonische preparaten die deze verbindingen bevatten. Download PDF

Info

Publication number
NL8101217A
NL8101217A NL8101217A NL8101217A NL8101217A NL 8101217 A NL8101217 A NL 8101217A NL 8101217 A NL8101217 A NL 8101217A NL 8101217 A NL8101217 A NL 8101217A NL 8101217 A NL8101217 A NL 8101217A
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
pyridinyl
methyl
pyrazolo
acid
group
Prior art date
Application number
NL8101217A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Sterling Drug Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sterling Drug Inc filed Critical Sterling Drug Inc
Publication of NL8101217A publication Critical patent/NL8101217A/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/53—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

i £ LS 874-208 . * p & c
Nieuwe pyrazolopyridinederivaten en cardiotonische preparaten die deze verbindingen bevatten.
De uitvinding heeft betrekking op pyrazolopyridinederivaten alsmede op cardiotonische preparaten die deze vèrbindingen bevatten.
Chemical Abstracts Vol. 87, 39,357t, 1977, vermeldt o.a. dat Acta Pol. Pharm. 1976, 33(3), 289-293 de condensatie noemt van RCOC^CHO 5 (R = Me, Ph, 3- en 4-pyridyl,. · en 6-methyl-3-pyridyl) met NCC^CONHN^ (1) in een alkalisch medium onder verkrijging van de pyrazolopyridinen die ook werden verkregen door omzetting van Me 6-(3- en 4-pyridyl)-2-chloor-nicotinaten of 6-(3- en 4-pyridyl)-2-chloor-3-cyanopyridinen met 80 % H^O. Het oorspronkelijke artikel vermeldt op bladzijde 291 dat deze 10 verbindingen ook kunnen bestaan in de tautomere 1,2-dihydro-6-R-2H-pyra-zolo L 3,4-b]pyridin-3-on vorm.
In een later artikel van P. Nantka-Namorski en L. Kaczmarek, getiteld "Cancerostatics III. Synthesis and Some Chemical Transformations of 3-Cyano-5-(pyridyl-4)pyrid-2-on" LPol. J. Pharmacol. Pharm. 30, 707-712 15 (1978)] wordt o.a. de reaktie vermeld van 3-cyano-5-(4-pyridinyl)pyridin- 2-on (ook wel l,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinonitrile genoemd] met fosforoxychloride ter bereiding van 2-chloor-3-cyano-5-(4-pyridinyl)-pyridine (ook wel 2-chloor-5-(4-pyridinyl)nicotinenitrile genoemd].
De uitvinding verschaft l-R-5-PY-6-Q-lH-pyrazolo[3,4-b]-20 pyridin-3-aminen volgens formule (1) van het formuleblad, waarin R een waterstofatoom, lage alkylgroep, lage hydroxyalkylgroep, 2,3-dihydroxy-propylgroep of lage alkoxyalkylgroep voorstelt, Q een waterstofatoom of een lage alkylgroep, en PY een 4- of 3-pyridinylgroep of 4- of 3-pyridinyl-groep met 1 of 2 lage alkylgroepen als substituent(en), alsmede additie-25 zouten hiervan met zuren. De verbindingen volgens formule (1) zijn geschikt als cardiotonische middelen, hetgeen blijkt uit farmacologische standaardproeven. Voorkeursverbindingen volgens formule (1) zijn die waarin PY een 4-pyridinyl- of 3-pyridinylgroep is, R waterstof, een methylgroep, een ethylgroep of een 2-hydroxyethylgroep, en Q een waterstofatoom, een methyl-30 groep of een ethylgroep. Een in het bijzonder de voorkeur verdienende uitvoeringsvorm wordt gevormd door verbindingen volgens formule (1) waarin R een 2-hydroxyethylgroep, Q een waterstofatoom of een methylgroep en PY een 4-pyridinylgroep voorstelt, alsmede farmaceutisch aanvaardbare additie-zouten hiervan met zuren.
35 De verbindingen volgens formule (1) kunnen voorkomen als tautomeren, d.w.z. als l-R-5-PY-6-Q-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-aminen volgens formule (1) en/of als 1-R-l,2-dihydro-5-PY-6-Q-pyrazolo[3,4-b]- ---,j 8101217 - 2 .- Λ *- pyridin-3-iminen volgens formule (IA), zoals toegelicht door het op het formuleblad weergegeven evenwicht. Gezien de voorkeuren voor bekende pyra-zolo[3,4-b]pyridin-3-aminen wordt de tautomere struktuur die de voorkeur verdient, weergegeven door formule (1); derhalve zijn de namen gebaseerd 5 op de struktuur volgens formule (1), ofschoon dit mede de andere tautomere struktuur omvat.
Men kan de l-R-5-PY-Q-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-aminen volgens formule (1) bereiden door omzetting van een 2-halogeen-5-PY-6-Q-nicotinonitrile (2) met 1-R-hydrazine (3), waarin PY, R en Q de hierboven 10 voor de verbindingen volgens formule (1) gegeven betekenissen bezitten en halogeen chloor of broom betekent; hierbij gebruikt men bij voorkeur 2- chloor-5-PY-6-Q-nicotinonitrilen..
De onderhavige cardiotonische preparaten voor het verhogen van het contractievermogen van het hart bevatten een farmaceutisch aanvaard-15 bare drager en als aktief bestanddeel een doelmatige hoeveelheid van een cardiotonisch l-R-5-PY-6-Q-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-amine volgens formule (1) (als hierboven gedefinieerd) of een farmaceutisch aanvaardbaar additiezout hiervan met een zuur.
Men kan de hartcontractie verhogen bij een patiënt die een 20 dergelijke behandeling behoeft, door aan deze patiënt een doelmatige hoeveelheid van een cardiotonisch l-R-5-PY-6-Q-lH-pyrazolo[3,4-bJpyridin-3-amine volgens formule (1) of een farmaceutisch aanvaardbaar additiezout hiervan met een zuur oraal of parenteraal in een vaste of vloeibare doseringsvorm toe te dienen.
25 De hier gebruikte uitdrukking "lage alkylgroep" (welke uit drukking hier gebruikt wordt als een van de betekenissen voor R en Q of als een substituent van PY in formule (1)) betekent een alkylgroep met 1-6 koolstof atomen en een onvertakte of vertakte keten, bijv. methyl, ethyl, n.propyl, isopropyl, n.butyl, sec.butyl, tert.butyl, isobutyl, n.pentyl, n.hexyl e.d.
30 Voorbeelden van de door het symbool PY voorgestelde groepen in formule (1), waarin PY een 4-, 3- of 2-pyridinylgroep met 1 of 2 lage alkylgroepen als substituent(en) is, zijn: 2-methyl-4-pyridinyl, 2,6-di-methyl-4-pyridinyl, 3-methyl-4-pyridinyl, 2-methyl-3-pyridinyl, 6-methyl- 3- pyridinyl(ook wel 2-methyl-5-pyridinyl genoemd), 2,3-dimethyl-4-pyridinyl, 35 2,6-dimethyl-4-pyridinyl, 2-ethyl-4-pyridinyl, 2-isopropyl-4-pyridinyl, 2-n.butyl-4-pyridinyl, 2-n.hexyl-4-pyridinyl, 2,6-diethyl-4-pyridinyl, 2,6-diethyl-3-pyridinyl, 2,6-diisopropyl-4-pyridinyl, 2,6-di-n.hexyl-4-pyridinyl, en dergelijke.
De hier gebruikte naam "lage hydroxyalkylgroep" als een 8101217 : i Γ - 3 - van de betekenissen voor R in formule (1), betekent een onvertakte of vertakte hydroxyalkylgroep met 2-6 koolstofatomen, waarvan ten minste 2 kool-stofatomen de hydroxygroep en het stikstofatoom op plaats 1 van de pyra-zolo[3,4-b]pyridinering scheiden, bijv. 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, 5 2-hydroxypropyl, 4-hydroxybutyl, 3-hydroxybutyl, 5-hydroxypentyl, 6-hydroxy-hexyl, e.d.
De hier gebruikte naam "lage alkoxyalkylgroep" als een van de betekenissen voor R in formule (1), betekent een onvertakte of vertakte alkoxy-alkylgroep met 3-6 koolstofatomen, waarvan ten minste 2 kool-10 stofatomen het zuurstofatoom van de alkoxyalkylgroep en het stikstofatoom op de plaats 1 van de pyrazolo[3,4-b]pyridinering scheiden, bijv. 2-methoxy-ethyl, 2-ethoxyethyl, 3-methoxypropyl, 2-methoxypropyl, 2-methoxybutyl, 4-ethoxybutyl, 3-ethoxypropyl, 3-n.propoxypropyl e.d.
De verbindingen volgens formule (1) zijn zowel in de vorm 15 van de vrije base als in de vorm van een additiezout met een zuur waardevol.
De additiezouten met een zuur zijn eenvoudig een geschiktere vorm om toegepast te worden, en in de praktijk komt gebruik van de zoutvorm neer op gebruik van de basevorm. De zuren die kunnen worden toegepast voor het bereiden van de additiezouten zijn bij voorkeur die welke bij kombinatie met de vrije 20 base farmaceutisch aanvaardbare zouten geven, d.w.z. zouten waarvan de anionen betrekkelijk onschadelijk zijn voor het dierlijke organisme bij toediening van farmaceutische doses van de zouten, zodat geen afbreuk wordt gedaan aan de gunstige cardiotonische eigenschappen van de vrije base volgens formule (1) door neveneffekten die kunnen worden toegeschreven aan de 25 anionen. Volgens de uitvinding is het geschikt gebleken de vrije basevorm of het hydrochloridezout te gebruiken; men kan echter ook geschikte farmaceutisch aanvaardbare zouten toepassen die verkregen zijn uit andere minerale zuren zoals broomwaterstof zuur, zwavelzuur, fosforzuur en sulfaminezuur; en organische zuren zoals azijnzuur, citroenzuur, melkzuur, wijnsteenzuur, 30 methaansulfonzuur, ethaansulfonzuur, benzeensulfonzuur, p.tolueensulfonzuur, cyclohexylsulfaminezuur, 1,3,4,5-tetrahydroxycyclohexaancarbonzuur (china-zuur) e.d.; de zouten van deze zuren zijn hydrobromiden, sulfaten, fosfaten, sulfamaten, acetaten, citraten, lactaten, tartraten, methaansulfonaten, ethaansulfonaten, benzeensulfonaten, cyclohexylsulfamaten en 1,3,4,5-tetra-35 hydroxycyclohexaancarboxylaten. De additiezouten van de basische verbindingen volgens formule (1) met een zuur worden bereid door de vrije base op te lossen in een waterige oplossing of en waterige alcoholoplossing of een ander geschikt oplosmiddel dat het betreffende zuur bevat, en het zout te isoleren door de oplossing in te dampen,of door de vrije base en -- . . * 8101217 t * - 4 - het zuur in een organisch oplosmiddel met elkaar om te zetten, in welk geval het zout zich direkt afscheidt of verkregen kan worden door concentreren van de oplossing.
Ofschoon farmaceutisch aanvaardbare zouten van de basische 5 verbindingen volgens formule (1) de voorkeur verdienen, vallen alle additie-zouten met een zuur binnen het raam van de uitvinding. Alle additiezouten met een zuur zijn geschikt als bron van de vrije basevorm, zelfs indien het betreffende zout op zich slechts als tussenprodukt gewenst is, bijv. wanneer het zout alleen voor zuiverings- of identificatiedoeleinden ge-10 vormd wordt of wanneer het zout gebruikt wordt als tussenverbinding bij de bereiding van een farmaceutisch aanvaardbaar zout door ionenuitwisseling.
De molecuulstruktuur van de verbindingen volgens formule (1) werd vastgesteld op basis van het infraroodspectrum, het kernmagnetisch resonantiespectrum en het massaspectrum, en door de overeenkomst tussen de 15 berekende en gevonden waarden bij de elementairanalyse.
De bereiding en toepassing van de onderhavige verbindingen wordt hieronder nader beschreven.
De bereiding van 1-R-5-PY-6-Q-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-amine (formule 1)) door omzetting van 2-halogeen-5-PY-6-Q-nicotinonitrile 20 (2) met 1-R-hydrazine (3) wordt uitgevoerd door de reaktiekomponenten in een geschikt oplosmiddel op circa 50°-100° C en bij voorkeur circa 65°-85° C te verwarmen; R, PY en Q bezitten de hierboven voor formule (1) gegeven betekenissen en "halogeen" is chloor of broom, bij voorkeur chloor. De reaktie wordt geschikt uitgevoerd do'or de reaktiekomponenten in een 25 lage alkanol, bij voorkeur methanol of ethanol, te refluxeren. Voorbeelden van andere geschikte oplosmiddelen zijn isopropanol, dioxan, tetrahydro-furan, dimethylformamide ë.d.
De uitgangsverbinding 2-halogeen-5-PY-6-0~nicotinonitrile (2) .kan gemakkelijk bereid worden door omzetting van eeh 1,2-dihydro-2-oxo-30 5-PY-6-Q-nicotinonitrile met een anorganisch halogeneringsmiddel, bij voorkeur door het 2-oxo-nicotinonitrile te verhitten met overmaat fosforoxy-chloride, welke reaktie geschikt wordt uitgevoerd, bij de refluxtemperatuur (circa 107° C). onder toepassing van een katalytische of geringe hoeveelheid dimethylformamide. Desgewenst kan een grotere hoeveelheid dimethylformamide 35 als oplosmiddel worden gebruikt; men kan eveneens andere geschikte inerte aprotische oplosmiddelen toepassen, bijv. acetonitrile, dioxan, tetrahydro-furan e.d. Andere geschikte anorganische halogeneringsmiddelen zijn o.m.
PC13, PClg, PBr3 e.d.
De bereiding van bekende 1,2-dihydro-2-oxo-5-PY-nicotino- 8101217
> A
- 5 - nitrilen wordt beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 4.004.012.
De bereiding van 1,2-dihydro-2-oxo-5-PY-6-(laag alkyl)nico-tinonitrilen, die worden vermeld in de Nederlandse octrooiaanvrage 8006399, wordt in het algemeen beschreven in de onderstaande drie alinea's en wordt 5 hieronder verder toegelicht in Voorbeelden C-l t/m C-ll en D-l t/m D-ll.
De bereiding van l-PY-2(dimethylamino)ethenyl-laag alkyl-keton door omzetting van PY-methyl-laag alkyl-keton met dimethylformamide-di(laag alkyl)acetaal wordt uitgevoerd door de reaktiekomponenten te mengen in aanwezigheid of afwezigheid van een geschikt oplosmiddel. De reaktie 10 wordt geschikt uitgevoerd bij kamertemperatuur, d.w.z. 20°-25° C, of door de reaktiekomponenten te verwarmen op een temperatuur tot 100° C, bij voor^ keur in een aprotisch oplosmiddel, dat geschikt hexamethylfosforamide kan zijn wegens de methode die wordt toegepast voor het bereiden van het PY-methyl-laag alkyl-keton, zoals beschreven in voorbeeld C-l. De voorbeelden 15 van andere geschikte oplosmiddelen zijn tetrahydrofuran, dimethylf ormamide, acetonitrile, ether, benzeen, dioxan e.d. Ook kan de reaktie zonder oplosmiddel worden uitgevoerd, bij voorkeur onder toepassing van een overmaat dimethylformamide-di(laag alkyl)acetaal.
De PY-methyl-laag alkyl-ketonen zijn in het algemeen bekende 20 verbindingen die bereid worden volgens bekende methoden [bijv. zoals beschreven in Rec.Trav.chim. 72, 522 (1952); het Amerikaanse octrooischrift 3.133.077; Bull. Soc. Chim. France 1968, 4132; Chem. Abstrs. 79, 8539h (1973); Chem. Abstrs.81_, 120,401a (1974); J. Org. Chem. 39, 3834 (1974);
Chem. Abstrs. 87, 6594q (1977); J. Org. Chem. 43, 2286 (1978)].
25 De omzetting van l-PY-2-(dimethylamino)ethenyl-laag alkyl- keton met α-cyanoaceetamide ter bereiding van l,2-dihydro-2-oxo-5-PY-6-Q-nicotinonitrile wordt bij voorkeur uitgevoerd door de reaktiekomponenten te verhitten in een geschikt oplosmiddel in aanwezigheid van een basisch kondensatiemiddel. De reaktie wordt geschikt uitgevoerd onder toepassing 30 van een alkalimetaal-laag alkoxide, bij voorkeur natriummethoxide of -ethoxide, in dimethylf ormamide. De reaktie kan worden uitgevoerd in ref luxerend dimethylformami.de onder toepassing van natriummethoxide. In plaats hiervan kunnen methanol en natriummethoxide of ethanol en natriumethoxide als respectievelijk oplosmiddel en basisch condensatiemiddel gebruikt worden; 35 er is dan echter een langere verhittingsperiode vereist. Voorbeelden van andereSèon§ensatiemiddelen en oplosmiddelen zijn natriumhydride, lithiumdi-ethylamide, lithiumdiisopropylami.de e.d., in een aprotisch oplosmiddel zoals tetrahydrofuran, acetonitrile, ether, benzeen, dioxan e.d.
De onderstaande, niet-beperkende voorbeelden lichten de 8101217 »* u - 6 - uitvinding nader toe.
A. 2-halogeen-5-PY-6-Q-nicotinonitrilen A-l. · 2-Chloor-5-(4-pyridinyl)nicotinonitrile - Een mengsel van 127 g 1,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinonitrile, 800 ml fosfor-5 oxychloride en 12 ml dimethylformamide werd gedurende 4 uren gerefluxeerd; vervolgens werd afgekoeld en de overmaat fosforoxychloride en dimethylformamide onder verlaagde druk afgedestilleerd. Het residu werd in ijs gegoten •i en het waterige mengsel onder afkoeling met ammoniumhydroxide-oplossing basisch gemaakt. Het afgescheiden produkt werd verzameld, gewassen met 10 water, gedroogd, herkristalliseerd uit dimethylformamide, achtereenvolgens gewassen met methanol en ether en bij 60° C onder verlaagde druk gedroogd, onder verkrijging van 114 g 2-chloor-5-(4-pyridinyl)nicotinonitrile. Een hoeveelheid van 20 g van dit produkt werd een tweede maal herkristalliseerd uit dimethylformamide, achtereenvolgens gewassen met methanol en ether en 15 bij 60° C onder verlaagde druk gedroogd, onder verkrijging van 16 g 2-chloor- 5-(4-pyridinyl)nicotinonitrile, smeltpunt 224°-227° C (onder ontleding).
Volgens de in Voorbeeld A-l beschreven werkwijze, waarbij men echter i.p.v. 1,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinonitrile een molairequivalente hoeveelheid van het betreffende 1,2-dihydro-2-oxo-5-20 PY-nicotinonitrile gebruikte, verkreeg men de overeenkomstige 2-chloor-5-PY-nicotinonitrilen van Voorbeelden A-2 t/m A-7.
A-2. 2-chloor-5-(3-pyridinyl)nicotinonitrile.
A-3. 2-chloor-5-(2-methyl-3-pyridinyl)nicotinonitrile.
A-4 2-chloor-5- (5-rmethyl-3-pyridinyl) nicotinonitrile.
25 A-5 2-chloor-5-(3-ethyl-4-pyridinyl)nicotinonitrile.
A-6 2-chloor-5-(2-methyl-4-pyridinyl)nicotinonitrile.
A-7 2-chloor-5-(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)nicotinonitrile. Volgens de in Voorbeeld A-l beschreven werkwijze, waarbij men echter i.p.v. fosforoxychloride een molairequivalente hoeveelheid van 30. het hieronder vermelde halogeneringsmiddel toepaste, verkrijgt men de hieronder genoemde 2-halogeen-5-(4-pyridinyl)nicotinonitrilen van Voorbeelden A-8 en A-9.
A-8. 2-broom-5-(4-pyridinyl)nicotinonitrile onder toepassing van fosfortribromide of fosforoxybromide.
35 A-9. 2-chloor-5-(4-pyridinyl)nicotinonitrile onder toepassing van fosfortrichloride, fosforpentachloride of sulfurylchloride.
Volgens de in Voorbeeld A-l beschreven werkwijze, waarbij men echter i.p.v. 1,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinonitrile een molairequivalente hoeveelheid van het betreffende 1,2-dihydro-2-oxo-5-PY- 8101217 * - 7 - 6-Q-nicotinonitrile gebruikt, verkrijgt men de overeenkomstige 2-chloor-5-PY-6-Q-nicotinonitrilen van Voorbeelden A-10 t/m A-20.
A-10. 2-chloor-β-methy1-5-(4-pyridinyl)nicotinonitrile.
A-l1. 2-chloor-6-ethyl-5-(4-pyridinyl)nicotinonitrile.
5 A—12. 2-chloor-6-methyl-5-(3-pyridinyl)nicotinonitrile.
A-l3. 2-chloor-6-n-propyl-5-(4-pyridinyl)nicotinonitrile.
A-14. 2-chloor-6-isopropyl-5-(4-pyridinyl)nicotinonitrile.
A-15. 6-n.butyl-2-chloor-5-(4-pyridinyl)nicotinonitrile.
A-16. 2-chloor-6-isobutyl-5-(4-pyridinyl)nicotinonitrile.
10 A-17. 2-chloor-5-(4-pyridinyl)-6-tert.-butylnicotino- nitrile.
A-18. 2-chloor-6-n-pentyl-5-(4-pyridinyl)nicotinonitrile.
A-19. 6-ethyl-2-chloor-5-(2-methyl-4-pyridinyl)nicotinonitrile.
15 A-20. 6-ethyl-2-chloor-5-(3-pyridinyl)nicotinonitrile.
B. 5-(PY)-6-0-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-aminen.
B—1. 5- (4-pyridinyl) -lH-pyrazolo|.3,4-b]pyridin-3-amine -Aan een suspensie van 104 g 2-chloor-5-(4-pyridinyl)nicotinonitrile in 2 1 ethanol voegde men in een snelle stroom 100 ml 100 %'s hydrazine-hydraat 20 toe. Het verkregen mengsel werd gedurende 2 uren onder roeren gerefluxeerd en vervolgens tot kamertemperatuur afgekoeld. De afgescheiden vaste stof werd verzameld, goed droog gezogen op de trechter, opgelost in 750 ml heet dimethylformamide en gedurende het weekeinde in een ijskast geplaatst. Daar het materiaal als een zeer harde massa op de wanden van de kolf was gekris-25 talliseerd, werd het mengsel verwarmd om de vaste stof opnieuw op te lossen. De oplossing werd onder verlaagde druk geconcentreerd en de geconcentreerde oplossing onder roeren in een ijsbad afgekoeld. De afgescheiden vaste stof werd verzameld en het filtraat onder verlaagde druk geconcentreerd onder verkrijging van een tweede hoeveelheid. De bij elkaar gevoegde opbrengsten 30 werden opgeslibd met water, verzameld, onder verlaagde druk gedroogd, weer herkristalliseerd uit dimethylformamide en gedurende 5 uren in een vacuum-oven bij 60° C gedroogd, onder verkrijging van 33 g 5-(4-pyridinyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-amine, smeltpunt 291-293° C.
Volgens de werkwijze van Voorbeeld B-l, waarbij men echter 35 i.p.v. 2-chloor-5-(4-pyridinyl)-nicotinonitrile een molairequivalente hoeveelheid 2-broom-5-(4-pyridinyl)nicotinonitrile gebruikt, verkrijgt men 5-(4-pyridinyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-amine.
Het diacetylderivaat van de verbinding van Voorbeeld B-l werd als karakteristiek derivaat als volgt bereid: een suspensie van 5,3 g 8101217 - 8 * c 5-(4-pyridinyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-amine, 25 ml azijnzuuranhydride en enkele mg p.tolueensulfonzuur werd gedurende 2 uren op een stoombad onder roeren verwarmd, waarna men het mengsel gedurende een nacht bij kamertemperatuur liet staan. Men voegde circa 50 ml ether toe aan het mengsel dat goed 5 werd geschud. De vaste stof werd verzameld, gewassen met een geringe hoeveelheid verse ether en aan de lucht gedroogd onder verkrijging van 7,3 g vaste stof. De vaste stof werd getritureerd met water en men voegde ammoniumhy-droxide toe totdat het mengsel basisch bleef. De vaste stof werd verzameld, gewassen met water en droog gezogen. Vervolgens werd de vaste stof herkris-10 talliseerd uit 90 ml dimethylformamide onder toepassing van onkleurende houtskool en daarna gewassen met ether en in een vacuumoven gedroogd, onder verkrijging van 2,3 g N-[l-acety 1-5-(4-pyridinyl)-lH-pyrazolo|.3,4-b]pyridin- 3-yl]aceetamide, smeltpunt > 305° C.
B-2. l-methyl-5-(4-pyridinyl)-lH-pyrazolo[3,4-bjpyridin-3-15 amine - Een mengsel van 21,6 g 2-chloor-5-(4-pyridinyl)nicotinonitrile, 22 ml 1-methylhydrazine en 300 ml methanol werd onder roeren gedurende 24 uren op een stoombad gerefluxeerd, waarna men het mengsel gedurende bij kamertemperatuur liet staan. Het mengsel werd goed af gekoeld in een ijsbad? de goudgele vaste stof werd verzameld, gewassen met ethanol en aan de lucht 20 gedroogd onder verkrijging van 20,8 g l-methyl-5-(4-pyridinyl)-lH-pyrazolo-[3,4-b]pyridin-3-amine, smeltpunt 260°-261° C.
Volgens de in Voorbeeld B-2 beschreven werkwijze, waarbij men echter i.p.v. 1-methylhydrazine een molairequivalente hoeveelheid van het betreffende 1-R-hydrazine gebruikt,-bereidt men de overeenkomstige 25 l-R-5-(4-pyridinyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridini-3-aminen van Voorbeelden B-3 t/m B-13.
B-3. 1-ethy1-5-(4-pyridinyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-amine onder toepassing van 1-ethylhydrazine.
B-4. l-n.propyl-5-(4-pyridinyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-30 3-amine onder toepassing van 1-n.propylhydrazine.
B-5. 1-isopropyl-5-(4-pyridinyl)-lH-pyrazoloL3,4-bjpyridin- 3-amine onder toepassing van 1-isopropylhydrazine.
B-6. 1-n.butyl-5-(4-pyridinyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin- 3-amine onder toepassing van 1-n.butylhydrazine.
35 B—7. l-isobutyl-5-(4-pyridinyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin- 3-amine onder toepassing van 1-isobutylhydrazine.
B-8. 1-2(2-butyl)-5-(4-pyridinyl)-lH-pyrazoloL3,4-bJpyridin- 3-amine onder toepassing van 1-(2-butyl)hydrazine.
B-9. 1-(n.pentyl-5-(4-pyridinyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin- 8101217 - 9 - 3-amine onder toepassing van 1-(n.pentyl)hydrazine.
B-10. 1-(n.hexyl)-5-(4-pyridinyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin- 3-amine onder toepassing van l-(n.hexyl)hydrazine.
B-ll. 1-(2-ethoxyethyl)-5-(4-pyridinyl)-lH-pyrazoloL3,4-b]-5 pyridin-3-amine onder toepassing van l-(2-ethoxyethyl)hydrazine.
B-12. 1-(2-methoxyethyl)-5-(4-pyridinyl)-lH-pyrazolo[3,4-b] pyridin-3-amine onder toepassing van l-(2-methoxyethyl)hydrazine.
B-13. 1-3(3-methoxypropy1)-5-(4-pyridinyl)-lH-pyrazolo-[3,4-b]pyridin-3-amine onder toepassing van i-(3-methoxypropyl)hydrazine.
10 Volgens de werkwijze van Voorbeeld B-l of B-2, waarbij men echter i.p.v. 2-chloor-5-(4-pyridinyl)nicotinonitrile en hydrazine of 1-methylhydrazine molairequivalente hoeveelheden 2-chloor-5-PY-nicotinoni-trile en 1-R-hydrazine gebruikt, bereidt men de overeenkomstige 1-R-5-PY-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-aminen van Voorbeelden B-14 t/m B-19.
15 B-14. l-methyl-5-(3-pyridinyl)-lH-pyrazoloL3,4-b]pyridin- 3-amine.
B-15. 5-(2-methyl-3-pyridinyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin- 3-amine.
B-16. l-ethyl-5-(5-methyl-3-pyridinyl)-1H-pyrazolo-[3,4-b]- 20 pyridin-3-amine.
B-17. l-methyl-5-(3-ethyl-4-pyridinyl)-lH-pyrazoloL3,4-bJ- 3-amine.
B-18. 1-(2-methoxyethyl)-5-(2-methyl-4-pyridinyl)-1H-pyra-zolo[3,4-b]pyridin-3-amine. » 25 B-19. l-methyl-5-(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)-lH-pyrazolo [3,4-b]pyridin-3-amine.
B-20. 3-amino-5-(4-pyridinyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridine-1-ethanol - Aan een suspensie van 23,9 g 2-chloor-5-(4-pyridinyl)nicotinonitrile en 650 ml methanol voegde men 55 ml l-(2-hydroxyethyl)hydrazine toe; 30 het verkregen mengsel werd gedurende 24 uren onder roeren gerefluxeerd en vervolgens liet men het mengsel bij kamertemperatuur gedurende een nacht staan. Het mengsel werd goed afgekoeld in een ijsbad en de zachtgele vaste stof verzameld en herkristalliseerd 1600 ml absolute ethanol; de verkregen heldergele vaste stof werd gedurende 5 uren bij 90° C in een vacuumoven ge-35 droogd, onder verkrijging van 28,2 g 3-amino-5-(4-pyridinyl)-lH-pyrazolo-[3,4-b]pyridine-l-ethanol, smeltpunt 217°- 217,5° C.
Volgens de in Voorbeeld B-20 beschreven werkwijze, waarbij i.p.v. 2-chloor-5-(4-pyridinyl)nicotinonitrile en 1-(2-hydroxyethyl)hydrazine molairequivalente hoeveelheden van het betreffende 2-chloor-5-PY- 8101217 9 v - 10 - nicotinonitrile en het betreffende l-(laag hydroxyalkyl)hydrazine gebruikt, verkrijgt men de 3-amino-5-PY-lH-pyrazolo[3,4-bJpyridine-1-(lage alkanolen) van Voorbeelden B-21 t/m B-29.
B-21. 3-amino-5~(3-pyridinyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridine- 5 1-ethanol.
B-22. 3-amino-5-(2-methyl-3-pyridinyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]-pyridine-1-ethanol.
B-23. 3-amino-5-(5-methyl-3-pyridinyl)-lH-pyrazolo[3,4-bj-pyridine-1-(n.propanol).
10 B-24. 3-amino-5-(4-pyridinyl)-lH-pyrazoloL3,4-b]pyridine~ 1-(2-propanol), smeltpunt 208°-209° C.
B-25. 3-amino-5-(3-ethyl-4-pyridinyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]-pyridine-l-(2-butanol).
B-26. 3-amino-5-(2-methyl-4-pyridinyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]-15 pyridine-1-ethanol.
B-27. 3-amino-5-(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)-lH-pyrazolo-[3,4-b]-pyridine-l-ethahol.
B-28. 3-amino-5-(4-pyridinyl)-lH-pyrazolo[3,4-]pyridine-l-(2-butanol), smeltpunt 208,5°-2.10,5°C.
20 B-29. 3-amino-5-(4-pyridinyl)-lH-pyrazolo-[3,4-b]pyridine- 1-(2-methy1-2-propanol), smeltpunt 233-233,5° C.
Volgens de in Voorbeeld B-20 beschreven werkwijze, waarbij men echter i.p.v. 2-chloor-5-(4-pyridinyl)nicotinonitrile en/of l-(2-hydroxy-ethyl)hydrazine molairequivalente hoeveelheden van het betreffende 2-chloor-25 5-PY-6-(laag alkyl)nicotinonitrile en/of het betreffende 1-R-hydrazine gebruikt, verkrijgt men de overeenkomstige l-R-5-PY-6-Q-lH-pyrazolo[3,4-b]-pyridin-3-aminen van Voorbeelden B-30 t/m B-43.
B-30. 1,6-dimethyl-5- (4-pyridinyl) -lH-pyrazolo[3,4-b'Jpyridin- 3-amine.
30 B-31. 6-ethyl-l-methyl-5-(4-pyridinyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]- pyridin-3-amine.
B-32. 6-methyl-5-(4-pyridinyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin- 3-amine.
B-33. l-ethyl-6-methyl-5-(3-pyridinyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]- 35 pyridin-3-amine.
B-34. 3-amino-6-methyl-5-(4-pyridinyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]-pyridine-1-ethanol.
B-35. 3-amino-6-ethyl-5-(4-pyridinyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]-pyridine-1-ethanol.
8101217 t - 11 - B-36. l-methyl-6-n-propyl-5-(4-pyridinyl)-lH-pyrazoloL3,4- b]pyridin-3-amine.
B-37. 6-isopropyl-5-(4-pyridinyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin- 3-amine.
5 B-38. 6-n.butyl-1-methyl·-5-(4-pyridinyl)-lH-pyrazoloL3,4-bJ- pyridin-3-amine.
B-39. 3-amino-6-isobutyl-5-(4-pyridinyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]-pyridine-l-ethanol.
B-40. 5-(4-pyridinyl)-6-tert.-butyl-lH-pyrazolo[3,4-b]- 10 pyridin-3-amine.
B-41. 1-methyl-6-n-penty1-5-(4-pyridinyl)-lH-pyrazolo-[3,4-b]pyridin-3-amine.
B-42. 1,6-diethyl-5-(2-methyl-4-pyridinyl)-lH-pyrazolo-[3,4-b]pyridin-3-amine.
15 B-43. 3-amino-6-ethyl-5-(3-pyridinyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]- pyridine-1-ethanol.
Volgens de in Voorbeeld B-20 beschreven werkwijze, waarbij men echter i.p.v. l-(2-hydroxyethyl)hydrazine een molairequivalente hoeveelheid 1-(2,3-dihydroxypropyl)hydrazine en 2-chloor-5-(4-(pyridinyl)nicotino-20 nitrile of een molairequivalente hoeveelheid van het betreffende 2-chloor- 5-PY-6-Q-nicotinonitrile gebruikt, verkrijgt men de 1-(2,3-dihydroxypropyl)- 5-PY-6-Q-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-aminen van Voorbeelden B-44 t/m B-46.
B-44. 1-(2,3-dihydroxypropyl)-5-(4-pyridinyl)-lH-pyrazolo-[3,4-b]pyridin-3-amine.
25 B-45. 1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-methy1-5-(4-pyridinyl)-1H- pyrazolo[3,4-b]-3-amine.
B-46. 1-(2,3-dihydroxypropyl)-5-(3-pyridinyl)-lH-pyrazolo-[3,4-b]-pyridin-3-amine.
C. l-PY-2-(dimethylamj.no)ethenyl-laag alkyl-ketonen.
30 C—1. 1- (4-pyridinyl) -2- (dimethylamino) ethenylmethylketon.
- Een mengsel van 20 g (4-pyridinyl)methylethylketon [ook wel 1-(4-pyridinyl)- 3 ' 3 2-propanon genoemd] en 30 cm hexamethylfosforamide werd verdund met 65 cm dimethylformamide-dimethylacetaal; het verkregen mengsel werd gedurende 30 minuten gerefluxeerd. Bij analyse door dunnelaag chromatografie verkreeg 35 men één enkele vlek, waaruit bleek dat de reaktie volledig verlopen was (bij een andere proef bleek de reaktie na 30 minuten bij kamertemperatuur voltooid te zijn). Het reaktiemengsel werd ingedampt onder verlaagde druk, onder toepassing van een roterende verdamper en een druk van circa 0,5 mm
Hg, onder verkrijging van een kristallijn residu met een gewicht van 24 g.
------ ---- -J
8101217 * w - 13 - scheidde en de waterige fase extraheerde met 5 porties chloroform van 100 ml. Het chloroformextract werd gewassen met zoutoplossing en de chlorofrom onder verlaagde druk afgedestilleerd. Het resterende mengsel van het gewenste keton en hexamethylfosforamide werd gekombineerd met de bovenvermelde hoe-5 veelheid van 137 g van hetzelfde mengsel; het gekombineerde mengsel werd onder verlaagde druk gedestilleerd onder verkrijging van de volgende fraktie: I. 63 g, kookpunt 11O°-112° C bij 4 mm Hg; II. 59 g lichtgele olie, kookpunt 113°-115° C bij 3 mm Hg; en III. 69 g lichtgele olie, kookpunt 115°-118° C bij 2,5 mm Hg. Uit onderzoek van fraktie III met behulp van KWLR bleek dat 10 deze fraktie een mengsel van 4-pyridinyl)methylmethylketon en hexamethylfosforamide in een gewichtsverhouding van 2:3 bevatte.
Additiezouten van l-(4-pyridinyl)-2-(dimethylamino)ethenyl-methylketon met een zuur werden geschikt bereid door aan een mengsel van 5 g l-(4-pyridinyl)-2-(dimethylamino)ethenylmethylketon in circa 100 ml 15 waterige methanol het betreffende zuur, bijv. methaansulfonzuur, geconcentreerd zwavelzuur of geconcentreerd fosforzuur, toe te voegen tot een pH van circa 2-3, het mengsel af te koelen na gedeeltijke indamping en het neergeslagen zout (dimethaansulfonaat, sulfaat of fosfaat) te verzamelen. Ook kan het additiezout met een zuur geschikt bereid worden in waterige oplos-20 sing door onder roeren aan water molairequivalente hoeveelheden l-(4-pyri-dinyl)-2-(dimethylamino)ethenylmethylketon en het betreffende zuur (bijv. melkzuur of chloorwaterstof) toe te voegen onder verkrijging van het zout (monolactaat of monohydrochloride) in waterige oplossing.
C-2. 1-84-pyridinyl)-2-(dimethylamino)ethenylethylketon -25 Een mengsel van 87,5 g (4-pyridinyl)methylethylketon (ook wel l-(4-pyridinyl)- 3 2-butanon genoemd) en 160 cm hexamethylfosforamide werd verdund met 100 g dimethylformamide-dimethylacetaal; het verkregen mengsel werd gedurende 45 minuten bij kamertemperatuur stikstof geroerd. De door de reaktie gevormde methanol werd onder verlaagde druk afgedestilleerd onder toepassing 30 van een roterende verdamper; het resterende materiaal werd onder verlaagde druk gedestilleerd onder verkrijging van 2 frakties, waarvan de ene bij 45°-80° C bij 0,5 mm Hg .en de andere bij 90°-95° C bij 0,5 mm Hg kookte. Nadat met dunnelaag chromatografie slechts één enkele vlek voor elke fraktie was 3 gevonden, werden de twee frakties bij elkaar gevoegd (135 g) en in 600 cm 35 chloroform opgenomen. De verkregen oplossing werd gewassen met 2 porties 3 water van 300 cm ; het water werd geëxtraheerd met 3 porties chloroform 3 van 100 cm . De bij elkaar gevoegde chloroformoplossingen werden gedroogd 3 boven watervrij natriumsulfaat en ontkleurd door de oplossing door 300 cm.
3 aluminiumoxide in een continu werkende extractietrechter van 500 cm te 8101217 - 12 - * *
Het residu werd ontkleurd onder toepassing van continue kolomchromatografie op aluminiumoxide (circa 150 g aluminiumoxide in een continu werkende 3 scheitrechter van 500 cm ) onder toepassing van refluxerende chloroform.
Na 1½ uur werd het extract onder verlaagde druk verwarmd ter verwijdering 5 van de chloroform, waarna 23,2 g 1-(4-pyridinyl)-2-(dimethylamino)ethenyl-methylketon, ook wel 3-dimethylamino-4-(4-pyridinyl)-3-buten-2-on resteerde in de vorm van een lichtgeel kristallijn materiaal.
De bovenstaande bereiding kan worden uitgevoerd onder toepassing van andere oplosmiddel i.p.v. hexamethylfosforamide, bijv. dimethyl-10 formamide, acetonitrile of andere hierboven genoemde oplosmiddelen; hexamethylfosforamide was echter zeer geschikt daar (4-pyridinyl)methylmethyl-keton geschikt bereid werd als mengsel met hexamethylfosforamide, zoals 3 blijkt uit de volgende bereiding: aan een oplossing van 70 cm vers gedes- 3 tilleerd diisopropylamine en 200 cm tetrahydrofuran van 0° C werd onder 3 15 roeren onder stikstof in verloop van 20 minuten druppelsgewijs 210 cm 2,4 M n.butyllithium in n.hexaan toegevoegd en men roerde het reaktiemengsel gedurende circa 35 minuten bij circa 0°-5°C. Aan de koude oplossing voegde 3 men in verloop van 10 minuten druppelsgewijs 90 cm droog hexamethylfosforamide toe (geen temperatuurverandering); de verkregen lichtgele oplossing 20 werd gedurende 15 minuten geroerd. Aan de koude oplossing van 0° C werd 3 3 in verloop van 15 minuten een oplossing van 50 cm 4-picoline in 150 cm droge tetrahydrofuran toegevoegd en het roeren werd gedurende 30 minuten bij 0° C voortgezet. Vervolgens werd in verloop van 15 minuten een mengsel 3 3 van 50 cm droog ethylacetaat en 150 cm tetrahydrofuran toegevoegd (de 25 temperatuur steeg van 0° C tot circa 6° C); het verkregen mengsel werd gedurende 20 minuten bij 0° C geroerd. Vervolgens verwijderde men het ijsbad en zette het roeren nog 90 minuten voort, waarna de temperatuur van het reaktiemengsel tot circa 25° C steeg. Vervolgens koelde men het reaktie- 3 mengsel af in een ijsbad en voegde in verloop van circa 30 minuten 60 cm 30 azijnzuur aan het mengsel toe. Het tetrahydrofuran werd onder verlaagde druk af gedestilleerd onder toepassing van een roterende verdamper. Het 3 resterende mengsel werd verdund met 400 cm water en het waterige mengsel 3 achtereenvolgens geëxtraheerd met 2 porties isopropylacetaat van 250 cm en 3 porties chloroform van 80 cm^. De oplosmiddelen werden onder verlaagde 35 druk af gedestilleerd onder verkrijging van circ 137 g van een mengsel dat in hoofdzaak bestond uit het gewenste produkt en hexamethylfosforamide.
Men voerde een andere proef met dezelfde hoeveelheden uit op de hierboven- beschreven wijze, echter met dit verschil dat men na de toevoeging van 3 3 60 cm ijsazijn het mengsel verdunde met slechts 200 cm water, de fasen .__ 4 8101217 r v - 14 - voeren, waarna men extraheerde met refluxerende chloroform. De chloroform werd onder verlaagde druk afgedestilleerd onder verkrijging van een rode olie die kristalliseerde toen men de olie gedurende een nacht in een ijsbad liet staan. Het kristallijne materiaal werd opgelost in tetrachloorkoolstof; 5 men voegde cyclohexaan toe en koelde het mengsel af onder verkrijging van 64 g geel kristallijn produkt, l-(4-pyridiny1)-2-( dimethylamino)ethenylethylketon. Men verkreeg nog lig kristallijn produkt door de moederloog door de continu werkende extractiekolom te voeren en refluxerende chloroform als oplosmiddel te gebruiken.
10 Het bovenvermelde (4-pyridinyl)methylethylketon werd in de vorm van een mengsel met hexamethylfosforamide als volgt, verkregen: aan 3 3 een mengsel van 200 cm tetrahydrofuran en 70 cm diisopropylamine voegde 3 men onder stikstof bij 0°-5° C 210 cm 2,4Nn butyllithium in n.hexaan toe en roerde het verkregen mengsel gedurende 30 minuten. Vervolgens voegde men 3 15 in verloop van 10 minuten 90 cm hexamethylfosforamide toe, waarna het mengsel gedurende 15 minuten werd geroerd. Vervolgens voegde men in verloop 3 3 van 15 minuten een oplossing van 48 cm 4-picoline in 150 cm tetrahydrofuran toe, gevolgd door 30 minuten roeren bij circa 0° C. Het voor het af-koelen van het reaktiemengsel gebruikte ijs/acetonbad werd vervangen door 20 een vast kooldioxide/acetonbad en aan het reaktiemengsel werd in verloop 3 van 20 minuten een mengsel van 50 cm ethylpropionaat in een zelfde volume tetrahydrofuran toegevoegd. Hierna liet men het reaktiemengsel in verloop van circa 90 minuten' tot kamertemperatuur opwarmen, waarna gedurende 30 minuten op 35° C werd verwarmd. Vervolgens werd het mengsel a.fgekoeld in 3 25 een ijs/acetonbad en voegde men in verloop van 30 minuten 60 cm ijsazijn 3 toe. De verkregen lichtgele suspensie werd verdund met 200 cm water. Het 3 mengsel werd geëxtraheerd met 3 porties ethylacetaat van 150 cm ; het ethyl-acetaat werd gewassen met zoutoplossing. Het extract werd onder verlaagde druk verwarmd ter verwijdering van het ethylacetaat; het residu werd op-30 nieuw opgenomen in ethylacetaat. De oplossing werd gewassen met water en vervolgens onder verlaagde druk verwarmd ter verwijdering van het ethylacetaat, waarna het residu gedurende circa 30 minuten onder verlaagde druk op 50° C werd verwarmd, onder verkrijging van 100 g lichtgele olie. De lichtgele olie werd gekombineerd met overeenkomstige monsters die verkregen werden 35 uit twee verdere proeven, waarna onder verlaagde druk werd gedestilleerd; men verkreeg een fraktie van 256 g met een kookpunt van 85°-105° C bij 0,5-1,0 mm Hg. Uit het kernmagnetisch resonantiespectrum bleek dat deze fraktie een mengsel was van (4-pyridinyl)methylethylketon en hexamethylfosforamide in een molverhouding van 1:1,55, d.w.z. 35 _ of 0,35 x 256 = 90 g van het ket°n- 8101217 ·* jt - 15 -
Volgens de in Voorbeeld C-2 beschreven werkwijze, waarbij men echter een molairequivalente hoeveelheid van het betreffende PY-methyl-laag alkyl-keton (2) i.p.v. (4-pyridinyl)methylethylketon gebruikte, verkrijgt men de overeenkomstige l-PY-2-(dimethylamino)ethenyl-laag alkyl-ketonen van 5 Voorbeelden C-3 t/m C-17.
C-3. 1-(3-pyridinyl)-2-(dimethylamino)ethenylmethylketon onder toepassing van (3-pyridinyl)methylmethylketon.
C-4. 1- (4-pyridinyl) -2- (dimethylamino) ethenyl-n .propylketon onder toepassing van (4-pyridinyl) -methyl-rupropylketon.
10 C-5. 1-(4-pyridinyl)-2-(dimethylamino)ethenylisopropylketon onder toepassing van (4-pyridinyl)methylisopropylketon.
C-6 1-(4-pyridinyl)-2-(dimethylamino)ethenyl-n.butylketon onder toepassing van (4-pyridinyl)methyl-n.butylketon.
C-7. 1-(4-pyridinyl)-2-(dimethylamino)ethenylisobutylketon 15 onder toepassing van (4-pyridinyl)methylisobutylketon.
C-8. 1-(4-pyridinyl)-2-(dimethylamino)ethenyltert.butylketon onder toepassing van (4-pyridinyl)methyl-tert.butylketon.
C-9. 1-(4-pyridinyl)-2-(dimethylamino)ethenyl n.pentylketon onder toepassing van (4-pyridinyl)methyl-n.pentylketon.
20 C—10. l-(2-methyl-4-pyridinyl)-2-(dimethylamino)ethenyl- ethylketon onder toepassing van (2-methyl-4-pyridinyl)methylethylketon.
C—11. 1-(3-pyridinyl)-2-(dimethylamino)ethenylethylketon onder toepassing van (3-pyridinyl)methylethylketon.
D. 1,2-dihydro-6-(laag alkyl)-2-oxo-5-PY-Nicotinonitrilen 25 D-l. 1)2-dihydro-6-methy1-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotino- nitrile, ook wel l,6-dihydro-2-methyl-6-oxo[3,4-bipyridine]-5-carbonitrile genoemd - Aan een mengsel van 23 g. 1-(4-pyridinyl)-2-(dimethylamino)ethenyΙο methylketon en 11 g. a-cyanoaceetamide, opgelost in 400 cm dimethylforma-mide, werd onder roeren 14 g. natriummethoxide toegevoegd; het verkregen 30 reaktiemengsel gedurende 1 uur in een oliebad onder zacht refluxeren verwarmd. Uit analyse door dunnelaag chromatografie bleek dat geen uitgangsmateriaal in het reaktiemengsel aanwezig was; het reaktiemengsel werd vervolgens in een roterende verdamper onder verlaagde druk geconcentreerd tot 3 3 een volume van circa 80 cm . Het concentraat werd behandeld met circa 160 cm 35 acetonitrile en het verkregen mengsel onder verwarming in een roterende verdamper geroerd totdat het homogeen was; vervolgens werd het mengsel afgekoeld. Het kristallijne produkt werd verzameld, achtereenvolgens gespoeld met acetonitrile en ether en gedurende een nacht bij 55° C gedroogd, onder verkrijging van 28 g. taankleurig kristallijn produkt, namelijk het natrium- .. .....Hll 8101217 y v - 16 - zout van 1,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinonitrile; de aanwezigheid van de cyanogroep werd door IR-analyse bevestigd. Een hoeveelheid 3 van 8 g. van het natriumzout werd opgelost in 75 cm heet water; de waterige oplossing werd behandeld met ontkleurende houtskool, gefiltreerd, het fil-5 traat opnieuw behandeld met ontkleurende houtskool en gefiltreerd, waarna men het filtraat aanzuurde met 6-N zoutzuur door druppelsgewijze toevoeging tot een pH van 3. Het zure mengsel werd verdund met ethanol en af gekoeld.
Het kristallijne produkt werd verzameld, gedroogd, herkristalliseerd uit dimethylformamide-water en gedroogd, onder verkrijging van 3,75 g. 1,2-10 dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinonitrile, smeltpunt 300? C.
Additiezouten van 1,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nicotinonitrile met zuren worden geschikt bereid door aan een mengsel van 2 g. l,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinonitrile in circa 40 ml waterige methanol het betreffende zuur, bijv. methaansulfonzuur, gecon-15 centreerd zwavelzuur of geconcentreerd fosforzuur, toe te voegen tot een lage pH waarde van circa 2-3, het mengsel af te koelen na gedeeltelijke in-damping en het neergeslagen zout (dimethaansulfonaat, sulfaat of fosfaat) te verzamelen. Ook kan het additiezout met een zuur geschikt bereid worden in waterige oplossing door onder roeren aan water molairequivalente hoeveel-20 heden 1,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinonitrile en het betreffende zuur, bijv. melkzuur of chloorwaterstof, toe te voegen, ter bereiding van het zout (monolactaat of monohydrochloride) in waterige oplossing .
D-2. 6-ethyl-l;2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nlcotino-25 nitrile, ook wel 2-ethyl-l,6-dihydro-6-oxo-[3,4,-bipyridine]-5-carbonitrile genoemd, smeltpunt 300° C; men bereidde 11,6 g. van deze verbinding volgens de in Voorbeeld D-l beschreven werkwijze onder toepasssing van 20 g. 1-(4-pyridinyl)-2-(dimethylamino)ethenylethylketon, 8,4 g. a-cyano- 3 aceetamide, 16,2 g natriummethoxide en 250 cm dimethylaceetamide (als op-30 losmiddel i.p.v. dimethylformamide).
Volgens de in Voorbeeld D-2 beschreven werkwijze, waarbij men echter een molairequivalente hoeveelheid van het betreffende l-PY-2-(dimethylamino)ethenyl-laag alkyl-keton i.p.v. 1-(4-pyridinyl)-2-(dimethylamino) ethenylethylketon gebruikte, verkrijgt men de overeenkomstige 1,2-35 dijydro-2-oxo-5-PY-6-nicotinonitrilen van Voorbeelden D-3 t/m D-ll.
D-3. 1,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(3-pyridinyl)nicotino-nitrilen onder toepassing van l-(3-pyridinyl)-2-(dimethylamino)ethenyl-methylketon.
D-4. 1,2-dihydro-2-oxo-6-n-propyl-5~(4-pyridinyl)nicotino- 8101217 * - 17 - nitrile,onder toepassing van 1-(4-pyridinyl)-2-(dimethylamino)ethenyl-n.pro-pylketon.
D-5. 1,2-dihydro-6-isopropyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nicotino-nitrile, onder toepassing van 1-(4-pyridinyl)-2-(dimethylamino)ethenyliso-5 propylketon.
D-6. 6-n.butyl-l,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotino-nitrile, onder toepassing van 1-(4-pyridinyl)-2-(dimethylamino)ethenyl-n.-butylketon.
D-7. 1,2-dihydro-6-isobutyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotino-10 nitrile, onder toepassing van 1-(4-pyridinyl)-2-(dimethylamino)ethenyliso-* butylketon.
D-8. 1,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-6-tert«butyl-nico-tinonitrile, onder toepassing van 1-(4-pyridinyl)-2-(dimethylamino)ethenyl-tert. butylketon.
15 D-9. 1,2-dihydro-2-oxo-6-n-pentyl-5-(4-pyridinyl)nicotino- nitrile, onder toepassing van 1-(4-pyridinyl)-2-(dimethylamino)ethenyl n.pentyl-keton.
D-10. 6-ethyl-l,2-dihydro-5-(2-methyl)-4-pyridinyl)-2-oxo-nicotinonitrile, onder toepassing van 1-(2-methyl-4-pyridinyl)-2-(dimethylamino)-20 ethenylethylketon.
D-ll. 6-ethyl-l,2-dihydro-2-oxo-5-(3-pyridinyl)-nicotino-nitrile, onder toepassing van 1-(3-pyridinyl)-2-(dimethylamino)ethenylethylketon.
De geschiktheid van de verbindingen volgens formule (1) 25 en de farmaceutisch aanvaardbare additiezouten hiervan met zuren als car-diotonische middelen, blijkt hun werkzaamheid bij farmacologische standaard-beproevingsmethoden; zo veroorzaken deze verbindingen bijv. een aanzienlijke toename in de contractiekracht van de geïsoleerde hartboezems en papillair-spier van katten en/of een aanzienlijke toename in de hart-contractiekracht 30 bij verdoofde honden met geringe of minimale veranderingen in de hartslag en de bloeddruk. Gedetailleerde beschrijvingen van deze beproevingsmethoden worden gegeven in het Amerikaanse octrooischrift 4.072.746.
Bij onderzoek volgens de bovengenoemde proef met geïsoleerde hartboezems en papillairspier van katten, bleken de verbindingen volgens 35 formule (1) en farmaceutisch aanvaardbare additiezouten hiervan met zuren in doses van 10, 30, 100 en 300 jag/ml een aanzienlijke toename, d.w.z. circa 25 % of meer, bijv. tot circa 150-200 %, in de papillairspierkracht, en een aanzienlijke toename, d.w.z. 25 % of meer, bijv. tot circa 50-200 %, in de contractiekracht van de rechterhartboezem te veroorzaken, terwijl slechts 8101217 * t - 18 - een gering percentage toename (ongeveer de helft of minder van het percentage toename in de contractiekracht van de rechterboezem of de papillair-spierkracht) in de contractiesnelheid van de rechterhartboezem werd veroorzaakt.
5 Evenzo bleken de verbindingen volgens formule (1) en de farmaceutisch aanvaardbare additiezouten hiervan met zuren bij onderzoek volgens de bovengenoemde proef met verdoofde honden bij intraveneuze toediening in doses van circa 1,0, 3,0 en 10,0 mg/kg, een belangrijke toename te veroorzaken in de contractiekracht van het hart·, d.w.z. circa 25 % of 10 meer, met geringe veranderingen in de hartslag en de bloeddruk.
Voorkeursverbindingen werden aan verdere cardiotonische standaardproeven onderworpen. Een in het bijzonder de voorkeur verdienende verbinding, 3-amino-5-(4-pyridinyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridine-l-ethanol, Voorbeeld B-20, bleek bij intraveneuze toediening in een dosis uiteenlopen-15 de van 0,3 tot 3,0 mg/kg een van de dosis afhankelijke toename in de contractiekracht van het hart en een verlaging in de diastolische bloeddruk te veroorzaken. Er werden geen belangrijke veranderingen in systolische bloeddruk, hartslag of EKG (electrocardiogram) waargenomen; deze verbinding gaf een snel begin en een gematigde duur van de werking. Intraveneuze infusie 20 van deze verbinding bij verdoofde honden met een snelheid van 100 ^ig/kg./min. gedurende 3 uren leidde binnen 50 minuten tot een duidelijke toename in de hartcontractiekracht met een piekeffekt van circa 60-120 minuten. De werkingsduur van de inotrope respons op 3-amino-5-(4-pyridinyl)-lH-pyrazolo-[3,4-b]pyridine-1-ethanol na beëindiging van de infusie bedroeg meer dan 25 1 uur. Orale toediening van 3-amino-5-(4-pyridinyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyri-dine-1-ethanol in een hoeveelheid van 1-10 mg/kg aan verdoofde honden veroorzaakte ..een van de dosis afhankelijke toename in de hartcontractiekracht; bij een dosis van 10 mg/kg steeg de hartslag matig, waarbij geen belangrijke veranderingen in bloeddruk of EKG werden waargenomen.
30 Bij onderzoek volgens andere farmacologische standaard proeven bleek 3-amino-5-(4,pyridinyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridine-l-ethanol antihypertensieve eigenschappen (AHD^q van 50 mg/kg p.o. bij spontaan hyper-tensieve ratten) en bronchiën verwijdende werkzaamheid (100 mg/kg p.o./remming van bronchiënvernauwing die veroorzaakt wordt door histamine, acetyl-35 choline of immuuncomplex bij guinese biggetjes in vivo) te bezitten. Ook 5-(4-pyridinyl)-1H- pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-amine en l-methyl-5-(4-pyridinyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-amine bleken bij dezelfde proef een vergelijkbare bronchiën verwijdende werkzaamheid te bezitten.
De onderhavige cardiotonische preparaten voor het verhogen 8101217 - 19 - van het contractievermogen van het hart bevatten een farmaceutisch aanvaardbare drager en als aktief bestanddeel een cardiotonisch l-R-5-PY-lH-pyra-zolo[3,4-b]pyridine-3-amine (formule (1)) of een farmaceutisch aanvaardbaar additiezout hiervan met een zuur. Voor het verhogen van de hartcontractie 5 bij een patiënt wordt een dergelijke verbinding normaliter oraal of paren-teraal in een grote verscheidenheid van doseringsvormen toegediend.
Vaste preparaten voor orale toediening zijn ondermeer geperste tabletten, pillen, poeders en korrels. In deze vaste preparaten wordt ten minste één van de aktieve verbindingen gemengd met ten minste één inert 10 verdunningsmiddel zoals zetmeel, calciumcarbonaat, saccharose of lactose.
Deze preparaten kunnen naast inerte verdunningsmiddelen ook andere materialen bevatten, bijv. smeermiddelen zoals magnesiumstereaat, talk e.d.
Vloeibare preparaten voor orale toediening zijn ondermeer farmaceutisch aanvaardbare emulsies, oplossingen, suspensies, siropen en 15 elixers, die gebruikelijke inerte verbindingsmiddelen bevatten, zoals water en vloeibare paraffine. Behalve inerte verdunningsmiddelen kunnen deze preparaten ook hulpstoffen bevatten, zoals bevochtigings- en suspendeermiddelen, zoet makende middelen, smaak- en/of geur verlenende middelen en conserveermiddelen. Volgens de uitvinding omvatten de oraal toe te dienen preparaten 20 ook capsules van absorbeerbaar materiaal, zoals gelatine, die de aktieve verbinding, al dan niet in kombinatie met een verdunningsmiddel, bevatten.
Parenteraal toe te dienen preparaten volgens de uitvinding zijn ondermeer steriele waterige, waterig-organische en organische oplossingen, suspensies en emulsies. Voorbeelden vanorganische oplosmiddelen of suspen-25 deermedia zijn propyleénglycol, polyethyleenglycol, plantaardige oliën zoals olijfolie en injecteerbare organische esters zoals ethyloleaat. Deze preparaten kunnen ook hulpstoffen bevatten zoals stabiliseermiddelen, conserveermiddelen, bevochtigingsmiddelen, emulgeermiddelen en dispergeermid-delen.
30 De onderhavige preparaten kunnen gesteriliseerd worden, bijv. door filtreren door een filter dat bacteriën tegenhoudt, door in de preparaten steriliseermiddelen op te nemen, door bestraling of door verhitting. De preparaten kunnen ook bereid worden in de vorm van steriele vaste materialen die direkt vóór het gebruik kunnen worden opgelost in 35 steriel water of een ander steriel injecteerbaar medium.
Het percentage aktieve komponent in het preparaat en de methode voor het verhogen van de hartcontractie kunnen gevarieerd worden ter verkrijging van een geschikte dosis. De aan een bepaalde patiënt toegediende dosis'varieert in afhankelijkheid van de wijze van toediening, ___ i 8101217 * ' * - 20 - de duur van de behandeling, de grootte, bouw en konditie van de patiënt, de werkzaamheid van de betreffende aktieve komponent en de respons van de patiënt. Een doelmatige dosis van de aktieve komponent kan dus door de behandelde geneesheer op grond van de bovengenoemde faktoren bepaald worden.
8101217

Claims (6)

1. Verbindingen volgens formule (1) of additiezouten hiervan met een zuur, in welke formule R een waterstofatoom, een lage alkylgroep, een lage hydroxyalkylgroep, een 2,3-dihydroxypropylgroep of een lage alkoxy-alkylgroep voorstelt, Q een waterstofatoom of een lage alkylgroep en PY 5 een 4- of 3-pyridinylgroep of een 4- of 3-pyridinylgroep met 1 of 2 lage alkylgroepen als substituent(en).
2. Verbindingen volgens conclusie 1, waarin R een waterstofatoom, een methylgroep of een 2-hydroxyethylgroep is.
3. Verbindingen volgens conclusie 1 of 2, waarin Q een water- * 10 stofatoom of eenmethylgroep is.
4. 3-amino-5-(4-pyridinyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridine-l-etha-nol of een farmaceutisch aanvaardbaar additiezout hiervan met een zuur.
5. Werkwijze ter bereiding van nieuwe pyrazolopyridinederi-vaten, met het kenmerk dat men een 2-halogeen-5-PY-6-Q-nicotinonitrile, 15 waarin PY de in conclusie 1 gegeven betekenissen bezitten, omzet met een 1-R-hydrazine, waarin R de in conclusie 1 gegeven betekenissen bezit, en desgewenst een verkregen vrije base omzet in een additiezout hiervan met een zuur.
6. Cardiotonisch preparaat voor het verhogen van het contractie-20 vermogen van het hart, bevattende een farmaceutisch aanvaardbare inerte drager en een aktief bestanddeel, met het kenmerk dat het preparaat als aktief bestanddeel een doelmatige hoeveelheid van een cardiotonische verbinding volgens formule (1) of een farmaceutisch aanvaardbaar additiezout hiervan met een zuur bevat. 8101217 r t* LS 874-208 - Bijlage 4 Sterling Drug Ine. PYvY^*\j---NH, —atF ΓΠΓ 2.-> j 0 Γ : «Λ*Α» cAK An/H'H : ' 1 i R · i ; (1) (IA) 8101217
NL8101217A 1980-03-17 1981-03-12 Nieuwe pyrazolopyridinederivaten en cardiotonische preparaten die deze verbindingen bevatten. NL8101217A (nl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13122780 1980-03-17
US06/131,227 US4264603A (en) 1980-03-17 1980-03-17 5-(Pyridinyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-amines, their use as cardiotonics and their preparation

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NL8101217A true NL8101217A (nl) 1981-10-16

Family

ID=22448499

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL8101217A NL8101217A (nl) 1980-03-17 1981-03-12 Nieuwe pyrazolopyridinederivaten en cardiotonische preparaten die deze verbindingen bevatten.

Country Status (19)

Country Link
US (1) US4264603A (nl)
JP (1) JPS56142281A (nl)
KR (1) KR830005214A (nl)
AU (1) AU6826081A (nl)
BE (1) BE887890A (nl)
DE (1) DE3109768A1 (nl)
DK (1) DK114381A (nl)
ES (1) ES8202339A1 (nl)
FI (1) FI810759L (nl)
FR (1) FR2478100A1 (nl)
GB (1) GB2071660A (nl)
IL (1) IL62295A0 (nl)
IT (1) IT1141998B (nl)
LU (1) LU83214A1 (nl)
NL (1) NL8101217A (nl)
NO (1) NO810834L (nl)
PT (1) PT72654B (nl)
SE (1) SE8101591L (nl)
ZA (1) ZA811418B (nl)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4361568A (en) * 1981-04-28 1982-11-30 Sterling Drug Inc. 5-(Pyridinyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-amines and their cardiotonic use
US4374141A (en) * 1981-08-17 1983-02-15 Sterling Drug Inc. 2-Substituted amino-5-(pyridinyl)-nicotinamides and their cardiotonic use
ATE77817T1 (de) 1985-04-30 1992-07-15 Dresden Arzneimittel 3-cyan-pyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutische verwendung.
DD298781A5 (de) * 1990-03-09 1992-03-12 Inst Wirkstofforschung Verfahren zur herstellung von 5,4'-bipyridin-1'-oxiden
CL2004000398A1 (es) * 2003-02-27 2005-03-18 Uriach Y Compania S A J Compuestos derivados de pirazolopiridinas, sus sales; procedimiento de preparacion; composicion farmaceutica; y su uso para tratar enfermedades mediadas por quinasas p38, en especial por citocinas, tnf-alfa, il-1, il-6 y/o il-8, tales como enfermedad
WO2005096787A2 (en) * 2004-04-09 2005-10-20 Williams Stuart K Transportable gas sterilization unit, disposable gas generator, light activated anti-infective coating and method of disinfection and sterilization using chlorine dioxide
AR050188A1 (es) * 2004-08-03 2006-10-04 Uriach Y Compania S A J Compuestos heterociclicos condensados utiles en terapia como inhibidores de quinasas p38 y composiciones farmaceuticas que los contienen
CN102558044A (zh) * 2011-12-29 2012-07-11 方晏燕 米力农的结晶方法
CN103664773A (zh) * 2013-12-18 2014-03-26 南京易亨制药有限公司 米力农的制备方法和精制方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3423414A (en) * 1966-01-13 1969-01-21 Ciba Geigy Corp Pyrazolopyridines
DE2160780A1 (de) * 1971-12-08 1973-06-14 Basf Ag Pyridino-pyrazole
DE2232038A1 (de) * 1972-06-30 1974-01-10 Hoechst Ag 3-amino-1h-pyrazolo eckige klammer auf 3,4-b eckige klammer zu pyridine, ihre herstellung und verwendung
US4072746A (en) * 1975-10-14 1978-02-07 Sterling Drug Inc. 3-Amino-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones
US4004012A (en) * 1975-10-14 1977-01-18 Sterling Drug Inc. 3-Cyano-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones
US4020072A (en) * 1976-05-04 1977-04-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. 5-Aminomethyl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridines

Also Published As

Publication number Publication date
ZA811418B (en) 1982-03-31
PT72654A (en) 1981-04-01
KR830005214A (ko) 1983-08-03
PT72654B (en) 1982-03-19
DE3109768A1 (de) 1981-12-24
AU6826081A (en) 1981-09-24
IT1141998B (it) 1986-10-08
BE887890A (fr) 1981-09-11
US4264603A (en) 1981-04-28
FI810759L (fi) 1981-09-18
GB2071660A (en) 1981-09-23
DK114381A (da) 1981-09-18
IL62295A0 (en) 1981-05-20
FR2478100A1 (fr) 1981-09-18
LU83214A1 (fr) 1981-10-30
ES500412A0 (es) 1982-01-16
JPS56142281A (en) 1981-11-06
SE8101591L (sv) 1981-09-18
IT8120271A0 (it) 1981-03-10
NO810834L (no) 1981-09-18
ES8202339A1 (es) 1982-01-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100378937B1 (ko) 바이사이클릭 키나아제 억제제
US4294837A (en) 1,3-Dihydro-6-(pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-ones and -imidazo[4,5-b]pyridine-2-thiones and their cardiotonic use
NL192202C (nl) 2(1H)-pyridinonderivaten en farmaceutische preparaten die deze derivaten bevatten.
US4297360A (en) 5-(Pyridinyl)pyridine-2,3-diamines, preparation thereof and their cardiotonic use
US4294836A (en) 1,3-Dihydro-6-(pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-ones and -imidazo[4,5-b]-pyridine-2-thiones and their cardiotonic use
US4317909A (en) Preparation of 1,3-dihydro-5-(pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-ones
US4309537A (en) Production of imidazo[4,5-b]pyridin-2-ones or thiones
US4276293A (en) Compositions and their preparation
FI93444C (fi) Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten dihydropyridiinijohdannaisten valmistamiseksi
NL8101217A (nl) Nieuwe pyrazolopyridinederivaten en cardiotonische preparaten die deze verbindingen bevatten.
JPS62277359A (ja) ３−ヒドロキシピリジン誘導体
NO820036L (no) Pyridinyl-substituerte benzimidazolderivater og fremgangsmaate for deres fremstilling
US4375467A (en) 5-(Pyridinyl)-1H-pyrazolo[3,4-b] pyridines and their cardiotonic use
US4361568A (en) 5-(Pyridinyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-amines and their cardiotonic use
US4374141A (en) 2-Substituted amino-5-(pyridinyl)-nicotinamides and their cardiotonic use
US4265895A (en) 1,2-Dihydro-5-pyridinyl-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-ones and their use as cardiotonics
US4264612A (en) Lower-alkyl 2-halo-5-(pyridinyl)nicotinates, their preparation and use as cardiotonics
NL8101269A (nl) Nieuwe pyrazolopyridinonen en pyridinylnicotinaten, alsmede cardiotonische preparaten die deze verbindingen bevatten.
NL8006658A (nl) Nieuwe pyridazinederivaten, werkwijze ter bereiding hiervan en farmaceutische preparaten die de pyridazinederivaten bevatten.
US4420617A (en) 5(Pyridinyl)pyridin-2-amines
KR850000025B1 (ko) 2(1h)-피리디논의 제조방법
NL8101454A (nl) Nieuwe pyridinederivaten, werkwijze ter bereiding hiervan, alsmede cardiotonische preparaten.
JPS60214776A (ja) ５−ピリジニル−２（１ｈ）−ピリジノン製造のための中間体およびその製法
NL8102078A (nl) Nieuwe pyridazinonderivaten, werkwijze ter bereiding hiervan, en farmaceutische preparaten die de pyridazinonderivaten bevatten.

Legal Events

Date Code Title Description
BV The patent application has lapsed