NL192109C - Kristallijne iminiumzouten, werkwijze ter bereiding daarvan, cardiotonische preparaten die deze zouten bevatten, alsmede hun toepassing ter bereiding van bypiridinonderivaten. - Google Patents
Kristallijne iminiumzouten, werkwijze ter bereiding daarvan, cardiotonische preparaten die deze zouten bevatten, alsmede hun toepassing ter bereiding van bypiridinonderivaten. Download PDFInfo
- Publication number
- NL192109C NL192109C NL8100922A NL8100922A NL192109C NL 192109 C NL192109 C NL 192109C NL 8100922 A NL8100922 A NL 8100922A NL 8100922 A NL8100922 A NL 8100922A NL 192109 C NL192109 C NL 192109C
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- pyridinyl
- salt
- dimethylamino
- propenylidene
- acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
- C07D213/53—Nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
- C07D213/82—Amides; Imides in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/84—Nitriles
- C07D213/85—Nitriles in position 3
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
1 192109
Kristallijne Iminiumzouten, werkwijze ter bereiding daarvan, cardiotonische preparaten die deze zouten bevatten, alsmede hun toepassing ter bereiding van bipyrldinonderivaten
De uitvinding heeft betrekking op N-[3-dimethylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propenylideen]-N-methylmethani-5 miniumzouten in kristailijne vorm met de formule van het formuleblad, waarin An~ een anion van een farmaceutisch aanvaardbaar zuur is, alsmede additiezouten hiervan met een zuur. Deze verbinding bleek bij een gebruikelijke cardiotonische beproevingsmethode cardiotonische werkzaamheid te bezitten. De vrije basevorm van de verbindingen volgens het formuleblad, die de voorkeur verdient, is die waarin An~CI~ is, dat wil zeggen N-[3-dimethylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propenylideen]-N-methylmethaniminiumchloride, en het 10 additiezout hiervan met een zuur, dat de voorkeur verdient, is het hydrochloride, dat wil zeggen N-[3-dimethylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propenylideen]-N-methylmethaniminiumchloride-hydrochloride.
In verband met de cardiotonische werkzaamheid van bovenstaande verbindingen heeft de uitvinding eveneens betrekking op een farmaceutisch preparaat met cardiotonische werking dat als werkzaam bestanddeel een zout met de formule van het formuleblad, waarin An~ een anion van een farmaceutisch 15 aanvaardbaar zuur is, of een additiezout daarvan, bevat.
De uitvinding heeft voorts betrekking op een werkwijze ter bereiding van een methylmethaniminiumzout zoals hierboven is omschreven, doordat men 4-picoline langzaam mengt met ten minste 3 mol. equivalenten fosgeen per mol. 4-picoline en een overmaat dimethylformamide van ten minste 5 vol.dln per vol. 4-picoline terwijl de temperatuur beneden 25°C wordt gehouden, het mengsel op 50°-80°C verwarmt, welke werkwijze 20 hierdoor wordt gekenmerkt dat men het reactiemengsel afkoelt onder verkrijging van N-[3-dimethylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propenylideen]-N-methylmethaniminiumchloride-hydrochloride in kristailijne vorm, en desgewenst het iminiumchloride-hydrochloride omzet in een zout van een verbinding volgens de formule van het formuleblad, waarin An een ander ion dan een chloride-ion is, en desgewenst het gevormde additiezout met een zuur neutraliseert met een base en de verkregen vrije base isoleert, en desgewenst de 25 geïsoleerde vrije base omzet in een additiezout met een zuur.
Een onverwacht voordeel van deze werkwijze is dat bij afkoeling van het reactiemengsel tot kamertemperatuur de precipitatie bij deze reactie een bijna kwantitatieve opbrengst aan N-[3-dimethyl-amino-2-(4-pyridinyl)-2-propenylideen]-N-methylmethaniminiumchloride-hydrochloride verschaft, waardoor de noodzaak wordt opgeheven de reactie met water te beëindigen en te neutraliseren.
30 Bij de genoemde werkwijze voor het bereiden van N-[3-dimethylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propenylideen]-N-methylmethaniminiumchloride-hydrochloride uit 4-picoiine onder toepassing van ten minste 3 molequivalent fosgeen per mol 4-picoline en het dimethylformamide, wordt de reactie bij voorkeur uitgevoerd door eerst het fosgeen druppelsgewijs bij -10°C-0°C toe te voegen aan het dimethylformamide of het fosgeen in het op 0°C-10°C gehouden dimethylformamide laten borrelen en het 4-picoline vervolgens langzaam (bij 35 voorkeur druppelsgewijs) aan deze koude oplossing toe te voegen, waarbij men de temperatuur beneden 25°C en bij voorkeur tussen 0°C en 20°C houdt, en het reactiemengsel daarna te verwarmen op 50°-80°C en bij voorkeur op 60°-65°C. Bij voorkeur gebruikt men 10 vol.dln dimethylformamide per vol.dl 4-picoline; gebleken is dat de reactie bevredigend verloopt met slechts 5 vol.dln dimethylformamide per vol.dl 4-picoline. Men kan een grotere hoeveelheid dimethylformamide, namelijk tot 20-25 vol.dln dimethylforma-40 mide of meer per vol.dl 4-picoline gebruiken, maar dit heeft geen bijzonder voordeel ten opzichte van de overmaat van 10 vol.dln.
Volgens de onderhavige werkwijze bereidt men direct het iminiumchloride-hydrOchloride, dat wil zeggen de verbinding waarin ArT een chloride-ion is. Het is echter mogelijk de verkregen verbinding om te zetten in een zout waarin An een ander ion dan een chloride-ion is, en desgewenst het additiezout met een zuur te 45 neutraliseren met een base en de verkregen vrije base te isoleren. De omzetting van het iminiumchloride-hydrochloride in het zout van een ander kation kan worden uitgevoerd door een waterige oplossing van het chloride-hydrochloridezout te behandelen met een anionen-uitwisselende hars in de hydroxyde-vorm, waarbij het zout wordt omgezet in het overeenkomstige iminiumhydroxide. De laatstgenoemde verbinding wordt vervolgens aangezuurd met het gewenste zuur onder verschaffing van het zout met het anion (An) 50 dat overeenkomt met het zuur in het additiezout met zuur, dat overeenkomt met het zuur. Het is ook mogelijk een anion te vervangen door een ander anion door toepassing van een zuur het in de omgezette vorm een belangrijk lagere oplosbaatheid heeft dan het zout van het oorspronkelijke anion; zo kan men bijvoorbeeld het chloride-hydrochloride in het perchloraathydroperchloraat omzetten met perchloorzuur. De omzetting van het additiezout met een zuur in de vrije base wordt normaliter uitgevoerd door het zout op te 55 lossen of te suspenderen in methanol en een molairequivalent natriummethanolaat toe te voegen, waardoor natriumchloride wordt neergeslagen, welk natriumchloride betrekkelijk oplosbaar in methanol is. Het filtraat wordt vervolgens geconcentreerd ten einde de vrije base te isoleren.
192109 2
De additiezouten van de vrije base met een zuur kunnen ook worden bereid door de vrije base op te lossen in water of water-alcohol of een ander geschikt oplosmiddel dat het betreffende zuur bevat, en het zout te isoleren doof de oplossing in te dampen, of door de vrije base en het zuur in een organisch oplosmiddel met elkaar om te zetten, in welk geval het zout zich direct afscheidt of veikregen kan worden 5 door concentreren van de oplossing.
De verbindingen volgens de uitvinding kunnen worden toegepast voor de bereiding van verbindingen met formule 5-Q-[3,4'-bipyridin]-6(1 H)-on waarin Q een cyano- of carbamoylgroep is, welke verbindingen bekende (zie Amerikaans octrooischrift 4.004.012 en 4.072.746) producten zijn voor het bereiden van 5-amino-[3,4'-bipyridin]-6(1H)on, dat bekend is als amrinon en eveneens cardiotonische werkzaamheid bezit. 10 Opgemerkt wordt dat het Amerikaanse octrooischrift 4.004.012 twee methoden beschrijft voor het bereiden van 1,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinonitrillen en omzetting door hydrolyse tot de overeenkomstige nicotine-amiden, een werkwijze voor het bereiden van 1,2-dihydro-2-oxo-5-(pyridinyl)nicotine-amiden en de omzetting van de nicotine-amiden tot de overeenkomstige 3-aminoverbindingen. Deze methoden worden in de kolommen 3 en 4 van het Amerikaanse octrooischrift 4.004.012 aan de hand van 15 de structuurformules toegelicht. Twee methoden worden beschreven voor bereiden van 1,2-dihydro-2-oxo-5-(pyridinyl)nicotinonitrillen (formule III in het Amerikaanse octrooischrift), namelijk (1) door omzetting van a^pyridinylj^-tR^Nj-acroieine (formule III) in het Amerikaanse octrooischrift) met α-cyanoaceetamide in aanwezigheid van een basisch condensatiemiddel, bij voorkeur een laag alkalimetaalalkanolaat, bijvoorbeeld natriummethanolaat of natriummethanolaat, in een lage alkanol, bijvoorbeeld methanol en ethanol; en (2) 20 door verhitting van a-(pyridinyl)malona!dehyde met α-cyanoaceetamide in aanwezigheid van een katalytisch condensatiemiddel, bij voorkeur morfoline of piperidine en/of het acetaat hiervan. Zoals beschreven in Voorbeeld A-1 van het Amerikaanse octrooischrift 4.004.012 in de alinea die kolommen 9 en 10 overbrugt, wordt het product van methode (1) verzameld in de vorm van het natriumzout, herkristalliseerd en vervolgens door behandeling met chloorwaterstof omgezet in 1,2-dihydro-2-oxo-5(pyridinyl)nicotinonitril. Eveneens 25 wordt een methode beschreven voor het bereiden van 1,2-dihydro-2-oxo-5-(pyridinyl)nicotine-amiden door omzetting van a-ipyridinylJ-mR-jRaN) acroleine met malonamide.
Voorts geeft Chem. Abstr. 91[ (1979), 74422 een samenvatting van een artikel van Nantkanomirski en Kaczmarek in Polish J. Pharmacol. Pharmacy 30(5), 707-712 (1978) dat onder andere de omzetting van 3-dimethylamino-2-(4-pyridinyl)acroleine [identiek aan β-(^θ%ΐ8Γηΐηο)-α(4-ρνιι^ηνΙ)8θΓθΙθίηθ] met 30 malononitril in aanwezigheid van natriummethanolaat in methanol onder vorming van 2-methoxy-5-(4-pyridinyl)nicotinonitril vermeldt.
Daarnaast beschrijft een artikel van Arnold, Coll. Czech. Chem. Comm. 28, 863-868 (1963), de bereiding van p-dimethylamino-a-(4-pyridinyl)acroleine en 4-pyridylmalondialdehyde volgens drie verschillende methoden a) formylering van 4-picoline met dimethylformamide en fosforoxychloride; b) formylering van 35 4-picoline met dimethylformamide en fosgeen in chloroform; en c) formylering van 4-(2-dimetyl- aminovinyl)pyridine met dimethylformamide en fosgeen in chloroform. Hetgeen volgens Adv. in Organic Chemistry 9 (part 1; 1976), biz. 312-315 (225-339) een dubbele formylering betreft met een methylmethan-iminiumzout gevolgd door hydrolyse.
De uitvinding heeft daarentegen betrekking op een werkwijze ter bereiding van 5-Q-[3,4'-bipyridin]-6(lH)-40 on, waarin Q een cyano- of carbamoylgroep is uitgaande van een amide en een pyridineverbinding, doordat men N-[3-dimethylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propenylideen] derivaat te mengen met een mengsel van Q-Ch2CONH2 en ten minste 3 molequivalent base in een watervrij medium, het reactiemengsel op een temperatuur van 60°-100°C verwarmt en het reactiemengsel vervolgens neutraliseert ter verkrijging van 5-Q-[3,4'-bipyridin]-6(1 H)-on, die hierdoor wordt gekenmerkt dat men N-[3-dimethylamino-2-(4-pyridinyl)-2-45 propenylideen]-N-methylmethaniminiumchloride-hydrochloride toepast.
Opgemerkt wordt dat men direct het N-[3-dimethylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propenylideen]-N-methylmethaniminiumchloride-hydrochloride in de volgens de uitvinding verkregen kristallijne vorm kan gebruiken bij de reactie ter bereiding van 5-Q-[3,4'-bipyridin]-6(lH)-on.
Na afscheiding uit het reactiemengsel (door filtreren of door een andere wijze van verwijdering van de 50 bovenstaande reactievloeistof) kan het N-[3-dimethylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propeny!ideen]-N- methylmethaniminiumchloride-hydrochloride derhalve direct bij de volgende stap in situ worden omgezet met Q-CH2CONH2 en base.
Bij de omzetting van N-[3-dimethylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propenylideen]-N-methylmethaniminiumchloride-hydrochloride met Q-CH2CONH2 en ten minste 3 molequivalent base in watervrij medium, gevolgd door 55 neutralisatie van het reactiemengsel, waarbij het metaalkation-zout van 5-Q-[3,4'-dipyridin]-6(1 H)-on in oplossing wordt omgezet tot 5-Q-[3,4'-bipyridin]-6(1H)-on, dat uit neutrale en zwakzure oplossingen neerslaat, wordt de reactie geschikt uitgevoerd door de reactiecomponenten zodanig te mengen dat het 3 192109 Q-CH2CONH2 met de base gemengd wordt voordat het laatstgenoemde materiaal in contact komt met het iminiumzout, daar anders de laatstgenoemde verbinding gedeeltelijk wordt gehydrolyseerd voordat hij met Q-CH2CONH2 reageert en de opbrengst aan product lager is. De reactiecom ponenten worden op 60°-100°C verwarmd, hetgeen geschikt op een stoombad kan plaatsvinden, totdat de reactie voltooid is. De 5 reactie wordt uitgevoerd onder toepassing van een sterke base in een aikanol met 1-4 koolstofatomen of een dipolair aprotisch oplosmiddel, bijvoorbeeld natriummethanolaat, natriumhydride of watervrij kalium· carbonaat in dimethylformamide; natriummethanolaat, kaliumhydroxide of een mengsel van watervrij kaliumcaibonaat en kaliumhydroxide in een verhouding van 3:1 in methanol; natriumhydride in dimethylformamide en tertbutanol; natriummethanolaat in ethanol of isopropanol; natriumhydride in N,N-10 dimethylaceetamide of pyridine. Andere geschikte dipolaire aprotische oplosmiddelen zijn acetonitril en dimethylsulfoxide. Het product, 5-Q-[3,4'-bipyridin]-6(1H)-on in de vorm van het zout met een kation (het natriumzout bij toepassing van natriumethanolaat als base), wordt geschikt en bij vooikeur door filtreren uit het afgekoelde reactiemengsel geïsoleerd. Het product in de vorm van het zout met een kation wordt opgelost in water en in oplossing geneutraliseerd door toevoeging van zuur, bij voorkeur azijnzuur, tot een 15 zwakzure pH, bijvoorbeeld 5,0-6,5 en bij voorkeur 6,0-6,5, waaibij 5-Q-[3,4'-bipyridin]-6(1H)-on neerslaat in een zeer goede totaalopbrengst uit 4-picoline.
De molecuulstructuur van de volgens de onderhavige werkwijze verkregen producten werd vastgesteld op basis van het infraroodspectrum, het kernmagnetische resonantiespectrum en het massaspectrum, ut de chromatografische mobiliteiten en door de overeenkomst tussen de berekende en de gevonden waarden bij 20 de elementairanalyse.
De onderstaande voorbeelden lichten de uitvinding nader toe; met ether is diethylether bedoeld.
Voorbeeld I
N-[3-Dimethylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propenylideen]-N-methylmethaniminiumchloride-hydrochloride 25 A. Men voegde 213 ml (98,7 g, 3,0 mol) fosgeen druppelsgewijs onder roeren en afkoelen bij -10e-0°C toe aan 1940 ml (73 g, 25 mol) droog dimethylfoimamide van reactiekwaliteit. Het afkoelen werd onderbroken en men voegde 97,3 ml (93,1 g, 1,0 mol) 4-picoline langzaam en onder roeren in verloop van 5 minuten toe. Er trad een exotherme reactie op waarbij de temperatuur in verloop van 1 uur tot 35°-40°C steeg. Het mengsel werd gedurende 3 uren onder roeren op 60°-65°C verwarmd, vervolgens afgekoeld tot kamertem-30 peratuur en gefiltreerd. De filterkoek werd achtereenvolgens gewassen met dimethylformamide en ether, en vervolgens gedroogd (50°C, 0,1 mm Hg, 4 uren). Men verkreeg het N-[3-dimethylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propenylideen]-N-methylmethaniminiumchloride-hydrochloride in de vorm van een lichtgele kristallijne vaste stof, smeltpunt 150°-155°C onder ontleding (in een afgesloten capillaire buis); de opbrengst bedroeg 271 g (98%).
35 B. Bij een andere proef onder toepassing van dezelfde hoeveelheden van de reactiecomponenten en dezelfde werkwijze, echter onder verwarming van het reactiemengsel gedurende 2 uren op 60°-65°C, verkreeg men 269 g product (opbrengst 97%). Een portie van 125 g van het product werd herkristalliseerd uit droge dimethylformamide, achtereenvolgens gewassen met twee porties dimethylformamide van 100 ml en twee porties ether van 100 ml, en gedroogd op een roterende verdamper bij 40° en 0,1 mm Hg, onder 40 verkrijging van 108 g N-[3-dimethylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propenylideen]-N-methylmethaniminiumchloride-hydrochloride, smeltpunt 153°-158°C onder ontleding (in een afgesloten capillaire buis).
Vooribee/d II
5-Cyano-[3,4' -bipyridin]-6( 1 H)-on 45 Een mengsel van 27,6 g (0,1 mol) [3-dimethylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propenylideen]-N-methylmethani-miniumchloride-hydrochloride, 9,3 g (0,11 mol) a-cyanoaceetamide, 41,5 g (0,3 mol) watervrij kalium-carbonaat en 250 ml droog dimethylformamide werd gedurende 1 uur op een stoombad verhit; vervolgens werd het reactiemengsel afgekoeld. De neergeslagen vaste stof, het kaliumzout van het product, werd verzameld, aan de lucht gedroogd en in water opgelost; de verkregen oplossing werd zwakzuur (pH = 5) 50 gemaakt met azijnzuur. Het neergeslagen vaste product werd verzameld, achtereenvolgens gewassen met water, ethanol en ether, en vervolgens gedroogd onder verkrijging van 8 g 5-cyano-[3,4'-bipyridin]-6(1H)-on, smeltpunt > 300°C. De moederloog werd onder verlaagde druk verwarmd ter verwijdering van de vloeistoffen en het vaste residu opgelost in 1 I water; de waterige oplossing werd geneutraliseerd met azijnzuur tot een pH van 5; de afgescheiden vaste stof werd verzameld, achtereenvolgens gewassen met water, ethanol 55 en ether, en bij 80°C onder verlaagde druk gedurende een nacht gedroogd, onder verkrijging van nog 9 g 5-cyano-[3,4'-bipyridin]-6(1H)-on, smeltpunt > 300°C.
192109 4
Voorbeeld III
5-Carbamoyl-[3,4' -bipyridin]-6(1H)-on
Men voegde 12 g 5Ó% natriumhydride (0,25 mol), gedispergeerd in minerale olie, toe aan 11,2 g (0,11 mol) fijngemalen malonzuuramide in 200 ml gedroogd dimethylformamide; het mengsel werd gedurende 15 5 minuten bij kamertemperatuur geroerd. Aan dit mengsel voegde men onder roeren 27,6 g (0,1 mol) 3-dimethylarnino-2-(4-pyridinyl)-2-propen-1-ylideendimethylammoniumchloride-hydrochloride toe, waarbij de temperatuur door de exotherme reactie tot 65°C steeg. Het reactiemengsel werd gedurende 1 uur op een stoombad verhit en vervolgens afgekoeld. De afgescheiden vaste stof (het natriumzout van het product) werd verzameld en opgelost in 1,71 warm water; de waterige oplossing werd met azijnzuur tot een pH van 5 10 geneutraliseerd. Het verkregen neerslag werd verzameld, achtereenvolgens gewassen met water, ethanol en ether, en gedurende een nacht bij 80°C onder verlaagde druk gedroogd, onder verkrijging van 16 g 5-carbamoyl-[3,4'-bipyridin]-6(1H)-on, smeltpunt > 300eC.
Voorbeeld IV
15 5-Carbamoyl-[3,4'-bipyridin)-6(1H)-on
Men voegde 213 ml (98,7 g, 3,0 mol) fosgeen druppelsgewijs onder roeren en afkoelen bij -10°-0°C toe aan 1940 ml (25 mol) droog dimethylformamide van reactiekwaliteit. Het afkoelen werd onderbroken en men voegde 93,1 g (1,0 mol) 4-picoline in verloop van 5 minuten onder roeren toe. Er trad een exotherme reactie op, waarbij de temperatuur in verioop van 1 uur tot 35°-40°C steeg. Het mengsel werd verwarmd en 20 gedurende 3 uren bij 60°-65°C geroerd, en vervolgens tot kamertemperatuur afgekoeid. Men liet het neergeslagen zout in het reactievat en verwijderde de zich boven het neerslag bevindende vloeistof door afzuigen door een buis met een uiteinde van gesinterd glas. De vaste stof werd met twee porties dimethylformamide van 200 ml gewassen; de wasvloeistof werd eveneens door afzuigen verwijderd. De kristallijne, lichtgele vaste stof, N-[3-dimethylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propenylideen]-N-methylmethaniminiumchloride-25 hydrochloride, werd behandeld met 2 I droog dimethylformamide. Men voegde 112 g (1,1 mol) malonzuuramide onder roeren in één portie toe. Aan de verkregen suspensie voegde men 162 g (3 mol) natriumme-thoxide in één portie toe. Er trad een exotherme reactie op, waardoor de temperatuur van 24°C tot 54°C steeg. Gelijktijdig met de exotherme reactie trad een faseverandering op onder voiming van een homogene oplossing. Vervolgens werd de charge gedurende 1 uur op 95°-100°C verhit, tot 10°-20°C afgekoeld en 30 gefiltreerd; tijdens het verhitten begon het natriumzout van 5-cyano-[3,4'-bipyridin]-6(1H)-on zich af te scheiden. De verkregen filterkoek van het natriumzout werd opgelost in 10 I warm kraanwater en de pH werd met azijnzuur op een waarde van 5,5-6,5 ingesteld. Het neerslag werd verzameld door filtreren, gewassen met twee porties water van 500 ml en gedroogd (80°C, circa 32,7 kPa, 16 uren) onder verkrijging van 160 g (opbrengst 74%) 5-cyano-[3,4'-bipyridin]-6(1H)-on in de vorm van een witte tot crèmekleurige 35 vaste stof, smeltpunt > 300°C.
Vooribee/d V
N-[3-Dimethylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propenylideen]-N-methylmethaniminiumperchloraat-hydroperchloraat Een oplossing van 15 g N-[3-dimethylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propenylideen]-N-methylmethaniminium-40 chloride-hydrochloride in 200 ml methanol werd behandeld met 5 ml 70% ’s perchloorzuur; hef verkregen mengsel werd afgekoeld. De afgescheiden vaste stof werd verzameld, gedroogd, herkristalliseerd uit methanol, gewassen met ether en gedroogd, onder verkrijging van 12 g N-[3-dimethylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propenylideen]-N-methylmethaniminiumperchloraat-hydroperchloraat. Zijn KMR-spectrum was in overeenstemming met de toegekende structuur.
45
Voorbeeld VI
N-[3-Dimethylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propenylideen]-N-methylmethaniminiumchloride Aan een op 0°-5°C gehouden oplossing van 20 g N-[3-dimethylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propenylideen]-N-methylmethaniminiumchloride-hydrochloride in 100 ml methanol voegde men druppelsgewijs een oplossing 50 van 3,4 g natriummethoxide in 25 ml methanol toe. Het afgescheiden natriumchloride werd afgefiltreerd en het filtraat onder verlaagde druk bij 30°-40°C van oplosmiddel bevrijd. Het vaste residu werd opgeslibd in ethylacetaat en verzameld door filtreren, gewassen met ether en gedroogd. De vaste stof werd herkristalliseerd uit acetonitril, gewassen met ether en gedurende een nacht bij 80°C onder verlaagde druk gedroogd, onder verkrijging van 5 g N-[3-dimethylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propenylideen]-N-methylmethaniminium-55 chloride, smeltpunt 233°-235°C. Het KMR-spectrum van deze verbinding was in overeenstemming met de toegekende stiuctuur.
De geschiktheid van de onderhavige N-[3-dimethylamino-(4-pyridjnyl)-2-propenylideen}-N-methyl-
Claims (7)
1. Kristallijn N-[3-dimethylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propenylideenj-N-methylmethaniminiumzout met de formule 45 van het formuleblad, waarin An~ een anion van een zuur is, of een additiezout hiervan met een zuur.
2. Iminiumzout volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het zout het chloride is.
3. Iminiumzout volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat het additiezout het hydrochloride is.
4. Farmaceutisch preparaat met een actieve verbinding met cardiotonische werking en een farmaceutisch geschikte drager, met het kenmerk, dat het preparaat een verbinding volgens conclusie 1 als actieve 50 verbinding bevat.
5 Q-CH2CONH2 en ten minste 3 molequivalent base in een watervrij medium, het reactiemengsel op een temperatuur van 60°-100°C verwarmt en het reactiemengsel vervolgens neutraliseert ter verkrijging van 5-Q-[3,4'-bipytidin]-6(1 H)-on, met het kenmerk, dat het derivaat N-[3-dimethylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propenylideenj-N-methylmethaniminiumchloride-hydrochloride is.
5. Werkwijze ter bereiding van een verbinding volgens conclusie 1-3, doordat men 4-picoline langzaam mengt met ten minste 3 mol .equivalenten fosgeen per mol. 4-picoline en een overmaat dimethylformamide van ten minste 5 vol.dln per vol.dl 4-picoline terwijl de temperatuur beneden 25°C wordt gehouden, het mengsel op 50°-80°C verwarmt, met het kenmerk, dat men het reactiemengsel af koelt onder verkrijging van
55 N-[3-dimethylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propenylideen]-N-methylmethaniminiumchloride-hydrochloride in kristallijne vorm, en desgewenst het iminiumchloride-hydrochloride omzet in een zout van een verbinding volgens de formule van het formuleblad, waarin An een ander ion dan een chloride-ion is, en desgewenst 192109 6 het gevormde additiezout met een zuur neutraliseert met een base en de verkregen vrije base isoleert, en desgewenst de geïsoleerde vrije base omzet in een additiezout met een zuur.
5 192109 methaniminiumzouten en de farmaceutisch aanvaardbare additiezouten hiervan met een zuur als cardiotoni-sche middelen blijkt uit hun werkzaamheid bij farmacologische standaardproeven; zo veroorzaken deze verbindingen bijvoorbeeld een aanzienlijke toename in de contractiekracht van de geïsoleerde hartboezems en papillairspier van katten. Een gedetailleerde beschrijving van deze beproevingsmethode wordt gegeven 5 in het Amerikaanse octrooischrift 4.072.746. Bij onderzoek volgens de bovenvermelde proef met geïsoleerde hartboezems en papillairspier van katten bleek N-[3-dimethylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propenylideen]-N-methylmethaniminiumchloride-hydrochloride in doses van 100 en 300 pg/ml een aanzienlijke toename, dat wil zeggen 25% of meer, in de contractiekracht van de papillairspier en een geringere toename (dat wil zeggen 13-22%) in de contractiekracht van de 10 rechterhartboezem te veroorzaken, terwijl een geringer percentage toename (dan in de contractiekracht van de papillairspier en de rechterhartboezem) in de contractiesnelheid van de rechterhartboezem werd veroorzaakt. De uitvinding verschaft tevens een cardiotonisch preparaat voor het verhogen van het contractie* vermogen van het hart, welk preparaat een farmaceutisch aanvaardbare drager en als actief bestanddeel en 15 cardiotonisch N*[3-dimethylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propenylideen]*N-methylmethaniminiumzout of farmaceutisch aanvaardbaar additiezout hiervan met een zuur bevat. In de praktijk worden de iminiumzouten en additiezouten hiervan normaliter oraal of parenteraal in een grote verscheidenheid van doseringsvormen toegediend. Vaste preparaten voor orale toediening zijn onder meer geperste tabletten, pillen, poeders en korrels. In 20 deze vaste preparaten is ten minste één van de actieve verbindingen gemengd met ten minste één inert verdunningsmiddel zoals zetmeel, calciumcarbonaat, saccharose of lactose. Deze preparaten kunnen naast inerte verdunningsmiddelen ook andere materialen bevatten, bijvoorbeeld smeermiddelen, zoals magne-siumstearaat en talk. Vloeibare preparaten voor orale toediening zijn onder meer farmaceutisch aanvaardbare emulsies, 25 oplossingen, suspensies, siropen en elixers, die gebruikelijke inerte verdunningsmiddelen bevatten, zoals water en vloeibare paraffine. Behalve inerte verdunningsmiddelen kunnen deze preparaten ook hulpstoffen bevatten zoals bevochtigings- en suspendeermiddelen, zoetmakende middelen, smaak- en/of geur-verlenende middelen en conserveermiddelen. Volgens de uitvinding omvatten de oraal toe te dienen preparaten ook capsules van absorbeerbaar materiaal, zoals gelatine, de actieve veibinding, al dan niet in 30 combinatie met een verdunningsmiddel, bevatten. Parenteraal toe te dienen preparaten volgens de uitvinding zijn onder meer steriele waterige, waterig-organische en organische oplossingen, suspensies en emulsies. Voorbeelden van organische oplosmiddelen of suspendeermedia zijn propyleenglycol, polyethyleenglycol, plantaardige oliën zoals olijfolie, en injecteerbare organische esters zoals ethyloleaat. Deze preparaten kunnen ook hulpstoffen bevatten zoals 35 stabiliseermiddelen, conserveermiddelen, bevochtigingsmiddelen, emulgeermiddelen en dispergeermiddelen. De onderhavige preparaten kunnen gesteriliseerd worden, bijvoorbeeld door filtreren door een filter dat bacteriën tegenhoudt, door in de preparaten steriliseermiddelen op te nemen, door bestraling of door verhitting. De preparaten kunnen ook bereid worden in de vorm van steriele vaste materialen die direct vóór het gebruik kunnen worden opgelost in steriel water of een ander steriel injecteerbaar materiaal. 40
6. Werkwijze ter bereiding van 5-Q-[3,4'-bipyridin]-6(1 H)-on, waarin Q een cyano-of carbamoylgroep is door een [3-dimethylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propenylideen] derivaat te mengen met een mengsel van
7. Werkwijze volgens conclusie 6, met het kenmerk, dat men het volgens de werkwijze van conclusie 5 in 10 kristallijne vorm verkregen N-[3-dimethylamino-2-(4-pyridinyl)'2-propenylideen]-N*methylmethaniminium- chloride-hydrochloride gebruikt. Hierbij 1 blad tekening
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US12480880 | 1980-02-26 | ||
| US06/124,808 US4264609A (en) | 1980-02-26 | 1980-02-26 | N-[3-Dimethylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propenylidene]-N-methylmethaniminium chloride hydrochloride, its use in preparing 5-(cyano or carbamyl)-[3,4'-bipyridin]-6(1H)-one and its use as a cardiotonic |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8100922A NL8100922A (nl) | 1981-09-16 |
| NL192109B NL192109B (nl) | 1996-10-01 |
| NL192109C true NL192109C (nl) | 1997-02-04 |
Family
ID=22416880
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8100922A NL192109C (nl) | 1980-02-26 | 1981-02-25 | Kristallijne iminiumzouten, werkwijze ter bereiding daarvan, cardiotonische preparaten die deze zouten bevatten, alsmede hun toepassing ter bereiding van bypiridinonderivaten. |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4264609A (nl) |
| JP (1) | JPS56128758A (nl) |
| KR (2) | KR840002067B1 (nl) |
| AR (1) | AR230630A1 (nl) |
| AT (2) | AT380237B (nl) |
| AU (1) | AU541644B2 (nl) |
| BE (1) | BE887663A (nl) |
| CA (1) | CA1128523A (nl) |
| CH (1) | CH647509A5 (nl) |
| DE (1) | DE3107306A1 (nl) |
| DK (1) | DK171253B1 (nl) |
| ES (1) | ES499776A1 (nl) |
| FI (1) | FI76787C (nl) |
| FR (1) | FR2476646A1 (nl) |
| GB (1) | GB2070600B (nl) |
| HK (1) | HK71789A (nl) |
| IE (1) | IE51696B1 (nl) |
| IL (1) | IL62161A (nl) |
| IT (1) | IT1210992B (nl) |
| LU (1) | LU83169A1 (nl) |
| MX (1) | MX6908E (nl) |
| NL (1) | NL192109C (nl) |
| NO (1) | NO156689C (nl) |
| NZ (1) | NZ196282A (nl) |
| PH (2) | PH19904A (nl) |
| PT (1) | PT72573B (nl) |
| SE (2) | SE437514B (nl) |
| ZA (1) | ZA811124B (nl) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE77817T1 (de) | 1985-04-30 | 1992-07-15 | Dresden Arzneimittel | 3-cyan-pyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutische verwendung. |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4072746A (en) * | 1975-10-14 | 1978-02-07 | Sterling Drug Inc. | 3-Amino-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones |
| US4004012A (en) * | 1975-10-14 | 1977-01-18 | Sterling Drug Inc. | 3-Cyano-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones |
-
1980
- 1980-02-26 US US06/124,808 patent/US4264609A/en not_active Expired - Lifetime
-
1981
- 1981-02-17 NZ NZ196282A patent/NZ196282A/xx unknown
- 1981-02-18 IL IL62161A patent/IL62161A/xx not_active IP Right Cessation
- 1981-02-20 GB GB8105369A patent/GB2070600B/en not_active Expired
- 1981-02-20 ZA ZA00811124A patent/ZA811124B/xx unknown
- 1981-02-20 AU AU67487/81A patent/AU541644B2/en not_active Expired
- 1981-02-24 CH CH1222/81A patent/CH647509A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-02-24 SE SE8101205A patent/SE437514B/sv not_active IP Right Cessation
- 1981-02-24 FR FR8103609A patent/FR2476646A1/fr active Granted
- 1981-02-24 IT IT8119952A patent/IT1210992B/it active
- 1981-02-24 PH PH25258A patent/PH19904A/en unknown
- 1981-02-25 AT AT0088581A patent/AT380237B/de not_active IP Right Cessation
- 1981-02-25 PT PT72573A patent/PT72573B/pt unknown
- 1981-02-25 BE BE1/10150A patent/BE887663A/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-02-25 KR KR1019810000616A patent/KR840002067B1/ko active
- 1981-02-25 NO NO810639A patent/NO156689C/no unknown
- 1981-02-25 CA CA371,690A patent/CA1128523A/en not_active Expired
- 1981-02-25 IE IE397/81A patent/IE51696B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-02-25 ES ES499776A patent/ES499776A1/es not_active Expired
- 1981-02-25 FI FI810582A patent/FI76787C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-02-25 DK DK083981A patent/DK171253B1/da not_active IP Right Cessation
- 1981-02-25 NL NL8100922A patent/NL192109C/nl not_active IP Right Cessation
- 1981-02-25 MX MX819321U patent/MX6908E/es unknown
- 1981-02-26 LU LU83169A patent/LU83169A1/fr unknown
- 1981-02-26 DE DE19813107306 patent/DE3107306A1/de active Granted
- 1981-02-26 JP JP2759981A patent/JPS56128758A/ja active Granted
- 1981-02-26 AR AR284447A patent/AR230630A1/es active
-
1982
- 1982-03-01 PH PH26927A patent/PH17145A/en unknown
-
1983
- 1983-08-26 AT AT0305683A patent/AT380236B/de not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-05-21 SE SE8402727A patent/SE452764B/sv not_active IP Right Cessation
- 1984-08-22 KR KR1019840005058A patent/KR840002066B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-09-07 HK HK717/89A patent/HK71789A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69303191T2 (de) | Naphthalinderivate, ihre Herstellungsverfahren und synthetische Zwischenprodukte dafür | |
| SU999972A3 (ru) | Способ получени производных пиридо-(1,2-а) пиримидина или их фармацевтически приемлемых солей,или их оптически активных изомеров | |
| US4305944A (en) | N-[(4-[3-cyano substituted pyridyl]piperazino)alkyl]-azaspirodecanediones | |
| NL192109C (nl) | Kristallijne iminiumzouten, werkwijze ter bereiding daarvan, cardiotonische preparaten die deze zouten bevatten, alsmede hun toepassing ter bereiding van bypiridinonderivaten. | |
| NZ203519A (en) | 2(1h)-pyridinone derivatives and pharmaceutical compositions | |
| EP0094080B1 (de) | Pyrido(2,1-b)chinazolinderivate | |
| WO1985000603A1 (en) | Ad(pyridinyl)-2-pyrimidinyl bdureas useful as cardiotonics and preparation thereof | |
| US4271168A (en) | Selected 3-acylamino-5-[4(or 3)-pyridinyl]-2(1H)-pyridinones | |
| US4346221A (en) | Preparation of 4-amino-6-(pyridinyl)-3(2H)-pyridazinones from 6-(pyridinyl)-3(2H)-pyridazinones | |
| US4463008A (en) | 2-Alkoxy-5-(pyridinyl)pyridines and cardiotonic use thereof | |
| US4305943A (en) | 4-Amino-6-(pyridinyl)-3(2H)-pyridazinones and their use as cardiotonics | |
| US4304776A (en) | 4-Substituted-6-(pyridinyl)-3(2h)-pyridazinones and their use as intermediates and cardiotonics | |
| US4338446A (en) | Di-(lower-alkyl)hydroxy-[2-oxo-2-(pyridinyl)ethyl]-propanedioates | |
| US4337253A (en) | 4,5-Dihydro-2-methyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone and its use as a cardiotonic | |
| NL8102582A (nl) | Nieuwe pyridinederivaten, werkwijze ter bereiding hiervan en cardiotonische preparaten. | |
| US4363911A (en) | 1,2-Dihydro-6-[2-(dimethylamino)ethenyl]-2-oxo-5-(pyridinyl) nicotinonitriles | |
| US4361569A (en) | 3-(Hydroxy or hydroxymethyl)-6-methyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinone and cardiotonic use thereof | |
| NL8103362A (nl) | Nieuwe pyridinyl-aminofenolen, werkwijze ter bereiding daarvan en cardiotonische preparaten. | |
| KR850000632B1 (ko) | 1-py-2[디(저급알킬)아미노]-에테닐 저급알킬 케톤의 제조방법 | |
| NL8102077A (nl) | Nieuwe pyridazinonen, werkwijze ter bereiding hiervan en cardiotonische preparaten. | |
| NL8105204A (nl) | (pyridinyl) benzeenderivaten, werkwijze ter bereiding daarvan en cardiotonische preparaten. | |
| JPS60214776A (ja) | ５−ピリジニル−２（１ｈ）−ピリジノン製造のための中間体およびその製法 | |
| EP0095152A1 (en) | A process for preparing nicotinonitriles and intermediates used therein | |
| NL8101269A (nl) | Nieuwe pyrazolopyridinonen en pyridinylnicotinaten, alsmede cardiotonische preparaten die deze verbindingen bevatten. | |
| CS208497B2 (cs) | Způsob výroby pyrimidonů |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| SNR | Assignments of patents or rights arising from examined patent applications |
Owner name: SANOFI PHARMACEUTICALS, INC. |
|
| TNT | Modifications of names of proprietors of patents or applicants of examined patent applications |
Owner name: STERLING WINTHROP INC. |
|
| TNT | Modifications of names of proprietors of patents or applicants of examined patent applications |
Owner name: SANOFI-SYNTHELABO INC. |
|
| V4 | Discontinued because of reaching the maximum lifetime of a patent |
Free format text: 20010225 |