NL192371C - Ontstekingwerende middelen voor uitwendig gebruik, alsmede voor toepassing in zo'n samenstelling geschikte verbindingen. - Google Patents
Ontstekingwerende middelen voor uitwendig gebruik, alsmede voor toepassing in zo'n samenstelling geschikte verbindingen. Download PDFInfo
- Publication number
- NL192371C NL192371C NL8102775A NL8102775A NL192371C NL 192371 C NL192371 C NL 192371C NL 8102775 A NL8102775 A NL 8102775A NL 8102775 A NL8102775 A NL 8102775A NL 192371 C NL192371 C NL 192371C
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- phenyl
- propionate
- pyridylmethyl
- ylmethyl
- group
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 47
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 43
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 title description 5
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 title description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 14
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 11
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims description 11
- -1 Polyoxyethylene monostearate Polymers 0.000 claims description 10
- 239000002674 ointment Substances 0.000 claims description 10
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical group OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- 125000005344 pyridylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 5
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000006210 lotion Substances 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 3
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 claims description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 claims description 3
- 239000000835 fiber Substances 0.000 claims description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 claims description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 claims 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 claims 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 claims 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 claims 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 claims 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- 229940117173 croton oil Drugs 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 6
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical class OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000295 fuel oil Substances 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 3
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 3
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N squalane Chemical compound CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AUZUGWXLBGZUPP-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(2-oxocyclohexylidene)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C=C1C(=O)CCCC1 AUZUGWXLBGZUPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006479 2-pyridyl methyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 2
- MVQVNTPHUGQQHK-UHFFFAOYSA-N 3-pyridinemethanol Chemical compound OCC1=CC=CN=C1 MVQVNTPHUGQQHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBTAOSGHCXUEKI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n,n-dimethyl-3-nitrobenzenesulfonamide Chemical compound CN(C)S(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C([N+]([O-])=O)=C1 HBTAOSGHCXUEKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 2
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229960005149 bendazac Drugs 0.000 description 2
- BYFMCKSPFYVMOU-UHFFFAOYSA-N bendazac Chemical compound C12=CC=CC=C2C(OCC(=O)O)=NN1CC1=CC=CC=C1 BYFMCKSPFYVMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000962 bufexamac Drugs 0.000 description 2
- MXJWRABVEGLYDG-UHFFFAOYSA-N bufexamac Chemical compound CCCCOC1=CC=C(CC(=O)NO)C=C1 MXJWRABVEGLYDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 2
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- LVTYICIALWPMFW-UHFFFAOYSA-N diisopropanolamine Chemical compound CC(O)CNCC(C)O LVTYICIALWPMFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043276 diisopropanolamine Drugs 0.000 description 2
- 229940031578 diisopropyl adipate Drugs 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- SHZIWNPUGXLXDT-UHFFFAOYSA-N ethyl hexanoate Chemical compound CCCCCC(=O)OCC SHZIWNPUGXLXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- YMBXTVYHTMGZDW-UHFFFAOYSA-N loxoprofen Chemical compound C1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1CC1C(=O)CCC1 YMBXTVYHTMGZDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- SHNUBALDGXWUJI-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ylmethanol Chemical compound OCC1=CC=CC=N1 SHNUBALDGXWUJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PTMBWNZJOQBTBK-UHFFFAOYSA-N pyridin-4-ylmethanol Chemical compound OCC1=CC=NC=C1 PTMBWNZJOQBTBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 2
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N (6E,10E,14E,18E)-2,6,10,15,19,23-hexamethyltetracosa-2,6,10,14,18,22-hexaene Chemical compound CC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=CCCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N (9Z)-octadecen-1-ol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCO ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- YWSPNEMTARSIKW-UHFFFAOYSA-N 1-sulfidopyridin-1-ium Chemical compound [S-][N+]1=CC=CC=C1 YWSPNEMTARSIKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWJNQYPJQDRXPH-UHFFFAOYSA-N 2-cyanobenzohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=CC=C1C#N TWJNQYPJQDRXPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJJGZPJJTHBVMX-UHFFFAOYSA-N 5,7-Dihydroxyisoflavone Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C2=O)C=1OC=C2C1=CC=CC=C1 PJJGZPJJTHBVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 235000021360 Myristic acid Nutrition 0.000 description 1
- TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N Myristic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCC(O)=O TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019482 Palm oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N Tetramethylsqualene Natural products CC(=C)C(C)CCC(=C)C(C)CCC(C)=CCCC=C(C)CCC(C)C(=C)CCC(C)C(C)=C BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N [CH2]C1=CC=NC=C1 Chemical group [CH2]C1=CC=NC=C1 DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229960004369 flufenamic acid Drugs 0.000 description 1
- LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N flufenamic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 210000004209 hair Anatomy 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 239000010985 leather Substances 0.000 description 1
- 229960003464 mefenamic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000004200 microcrystalline wax Substances 0.000 description 1
- 235000019808 microcrystalline wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXTPJDDICSTXJX-UHFFFAOYSA-N n-Triacontane Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC JXTPJDDICSTXJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSCKTBJJRVPGKM-UHFFFAOYSA-N octan-1-olate;titanium(4+) Chemical compound [Ti+4].CCCCCCCC[O-].CCCCCCCC[O-].CCCCCCCC[O-].CCCCCCCC[O-] KSCKTBJJRVPGKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940055577 oleyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N oleyl alcohol Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCCCCO XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002540 palm oil Substances 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 description 1
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011505 plaster Substances 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 1
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 1
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000012177 spermaceti Substances 0.000 description 1
- 229940084106 spermaceti Drugs 0.000 description 1
- 229940032094 squalane Drugs 0.000 description 1
- 229940031439 squalene Drugs 0.000 description 1
- TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N squalene Natural products CC(=CCCC(=CCCC(=CCCC=C(/C)CCC=C(/C)CC=C(C)C)C)C)C TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- LFQCEHFDDXELDD-UHFFFAOYSA-N tetramethyl orthosilicate Chemical compound CO[Si](OC)(OC)OC LFQCEHFDDXELDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 210000002268 wool Anatomy 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
- C07D213/30—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
- C07C59/86—Unsaturated compounds containing keto groups containing six-membered aromatic rings and other rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
Ontstekingswerende samenstelling voor uitwendig gebruik, alsmede voor toepassing in zo'n samenstelling geschikte verbindingen
De uitvinding heeft betrekking op een ontstekingswerende samenstelling voor uitwendig gebruik bij mens en 5 dier door plaatselijke toediening van farmaceutische samenstellingen die deze middelen bevatten, alsmede voor toepassing in zo’n samenstelling geschikte verbindingen.
De bekende ontstekingswerende middelen omvatten steroïde en niet-steroïde geneesmiddelen. Veel corticosteroïden bezitten een krachtige ontstekingswerende werking, zowel systemisch als plaatselijk, doch hun toepassing in plaatselijk aan te brengen samenstellingen wordt beperkt door het feit dat ze intradeimaal 10 kunnen worden geabsorbeerd en door de neveneffecten die bij langdurige toediening kunnen optreden.
De bekende niet-steroïde ontstekingswerende geneesmiddelen omvatten een aantal verbindingen, bijvoorbeeld aspirine en andere salicylzuurverbindingen, aldofenac, bindazac, bufexamac, fenoprofen, flufenaminezuur, ibuprofen, indomethacin, ketoprofen, mefenaminezuur, naproxen en fenylbutazon. Met uitzondering van een gering aantal zijn deze niet-steroïde ontstekingswerende geneesmiddelen op 15 systemische of op plaatselijke wijze gebruikt, doch niet volgens beide toedieningswijzen. Aspirine en veel andere analgetische middelen kunnen bijvoorbeeld systemisch worden toegediend, gewoonlijk op orale wijze, voor de behandeling van artritis, reumatiek en andere met ontsteking gepaard gaande aandoeningen, doch zij worden niet toegepast voor plaatselijke toediening als uitwendige ontstekingswerende middelen. Anderzijds wordt methyisaiicyiaat, dat uitwendig wordt toegepast voor reumatische aandoeningen, te giftig 20 beschouwd voor inwendige toediening. Evenzo worden verbindingen zoals bindazac of bufexamac gewoonlijk uitsluitend uitwendig toegepast. In het algemeen wordt er derhalve ten aanzien van de niet-steroïde ontstekingswerende middelen een onderscheid aanwezig geacht tussen de middelen voor inwendig en die voor uitwendig gebruik.
Het Franse octrooischrift 2.395.256 beschrijft 4-(2-oxocycloalkaan-1-ylmethyl)fenylazijnzuurverbindingen 25 en het Franse octrooischrift 2.400.500 beschrijft 4-(2-oxocycloalkylideenmethyl)fenylazijnzuurverbindingen die een analgetische, antipyretische en ontstekingswerende werkzaamheid bezitten. Voorbeelden van de in deze octrooischriften beschreven fenylazijnzuurverfoindingen omvatten de hierna genoemde verbindingen 1 t/m 15. De voor deze verbindingen in deze octrooischriften beschreven werkzaamheden zijn gebleken na inwendige toediening van de verbindingen langs orale of intestinale weg, doch deze octrooischriften 30 bevatten geen aanwijzing dat deze verbindingen een werking bezitten, wanneer zij plaatselijk worden aangebracht op het menselijk of dierlijk lichaam, zoals bij uitwendige ontstekingswerende middelen. Verrassenderwijze is nu gevonden dat een aantal van deze bekende verbindingen en nauw verwante, niet als zodanig genoemde derivaten een bruikbare ontstekingswerende werking bezitten, wanneer zij uitwendig worden aangebracht.
35 De uitvinding heeft derhalve betrekking op een ontstekingswerende samenstelling voor uitwendig gebruik bij mens en dier, die gekenmerkt is, doordat deze een fenylazijnzuurderivaat met formule 1 van het formuleblad, waarin: n = 1 of 2; R1 een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen, 40 R2 een waterstofatoom, een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen, een aralkylgroep of een pyridylmethylgroep en 'y A-B-een CH-CHa-of C = CH-groep voorstelt, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout van een dergelijke veibinding, opgenomen in een 45 geschikt farmaceutisch middel, bevat, en de vorm bezit van een crème, zalf, lotion, smeersel of pleister.
Wanneer R2 een aralkylgroep is, bijvoorbeeld een benzyl- of fenethylgroep, kan deze desgewenst aan de aromatische ring gesubstitueerd zijn door één of meer lagere alkylgroepen, lagere alkoxygroepen, halogeenatomen of trifluormethylgroepen. Wanneer R2 een pyridylmethylgroep is, kan dit de 2-, 3- of 4-pyridylmethylgroep zijn.
50 Bijzondere voorkeur verdienen samenstellingen, die een van de volgende verbindingen met formule 1 bevatten: 2- pyridylmethyl-2-[4-(2-oxocyclopentaan-1-ylmethyl)fenyl]propionaat, 3- pyridylmethyl-2-[4-(2-oxocyclopentaan-1-ylmethyl)fenyl]propionaat, 4- pyridylmethyl-2-[4-(2-oxocyclopentaan-1-ylmethyl)fenyl]propionaat, 55 2-pyridylmethyl-2-[4-(2-oxo-1 -cyclohexylideenmethyl)fenyl]propionaat of methyl-2-[4-(2-oxocyclopentaan-1-ylmethyl)fenyl]propionaat.
De fenyiazijnzuurderivaten met formule 1, die worden toegepast in de samenstellingen volgens de onderhavige uitvinding omvatten zowel bekende als nieuwe verbindingen. De bekende veibindingen en hun bereiding zijn beschreven in de Franse octrooischriften 2.395.256 en 2.400.500 en voorbeelden hiervan zijn: 1) 2-[4-(2-oxocyclopentaan-1 •ylmethyl)fenyl]propionzuur 2) 4-(2-oxocyciopentaan-1 -ylmethyl)fenylazijnzuur 5 3) 2-[4-(2-oxocydohexaan-1-ylmethyl)fenyl]propionzuur 4) Arginine-2-[4-{2-oxocydopentaan-1 -ylmethyi)fenyl]propionaat 5) Lysine-2-[4-(2-oxocyclopentaan-1 -ylmethyl)fenyljpropionaat 6) Natrium-2-[4-(2-oxocyck>pentaan-1 -ylmethyl)fenyl]propionaat 7) 2-[4-(2-oxocydopentylideenmethyl)fenyllpropionzuur 10 8) Ethyl-2-[4-(2-oxocydopentylideenmethyl)fenyl]propionaat 9) 2-[4-(2-oxocydohexylideenmethyl)fenyl]propionzuur 10) Methyl-2-[4-(2-oxo-1 -cydohexylideenmethyl)fenyi]propionaat 11) Ethyl-2-[4-(2-oxo-1 -cydohexylideenmethyl)fenyl]propionaat 12) Butyl-2-[4-(2-oxo-1-cydohexylideenmethyl)fenyl]propionaat 15 13) Arginine-2-[4-(2-oxo-1-cydohexylideenmethyl)fenyl]propionaat 14) Lysino-2-[4-(2-oxo-1 -cydohexylideenmethyl)fenyl]propionaat 15) Natrium-2-[4-(2-oxo-1 -cydohexylideenmethyl)fenyl]propionaat
Voorbeelden van de toegepaste nieuwe verbindingen zijn weergegeven in de hierna volgende tabel A, waarin hun structuur met betrekking tot dezelfde symbden als in formule 1, hun elementaire analyse en hun 20 massaspedrum zijn weergegeven.
De onderhavige uitvinding heeft voorts betrekking op nieuwe verbindingen, die weliswaar binnen algemene formuleringen uit de stand der techniek vallen, maar niet als zodanig genoemd zijn. Deze nieuwe verbindingen zijn de verbindingen met de formule 1, waarin n = 1 of 2, R1 een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen en ofwel R2 een aralkylgroep of een pyridylmethylgroep en 25 y A-B-een CH-CH2-of C-CH-groep voorstelt, ofwel R2 een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen voorstelt en y A-B-een y CH-CH2-groep voorstelt.
30
TABEL A
No. R, R2 y A — B — n Elementair Analyse % M.S.(M+)
C Η N
35 - 16 H CH3 ")CH —CH2— 1 Ber. 73,14; 7,37 246
Gev. 73,08; 7,36 17 CH3 C2Hs yCH — CH2— 1 Ber. 74,42; 8,08 274 40 Gev. 74,75; 8,11 18 CH3 C4H9 y CH — CH2 — 1 Ber. 75,46; 8,67 302
Gev. 75,19; 8,66 45 19 CH3 groep met formule 5 y CH — CH2— 1 Ber. 78,54; 7,19 336
Gev. 78,46; 7,21 20 CH3 groep met formule 6 y CH — CH2— 1 Ber. 74,75; 6,87 4,15 337
Gev. 74,63; 6,91; 4,11 5Ö --- 21 CH3 groep met formule 8 y CH — CH2 — 1 Ber. 74,75; 6,87; 4,15 337
Gev. 74,59; 6,81; 4,06 22 CH3 groep met formule 7 yCH-CH2— 1 Ber. 74,75; 6,87; 4,15 337 55 Gev. 74,55; 6,80; 4,23 TABEL A (vervolg)
No. R., R2 / A — B — n Elementair Analyse % M.S.(M+)
C Η N
5 -\- 23 H groep met formule 5 y C = CH — 2 Ber. 79,01; 6,63 334
Gev. 79,00; 6,47 24 CH3 groep met formule 6 C = CH — 2 Ber. 75,62; 6,63; 4,01 349 10 Gev. 75,57; 6,75; 4,20 25 CH3 groep met formule 8 \ C = CH — 2 Ber. 75,62; 6,63; 4,01 349
Gev. 75,68; 6,45; 4,38 15 26 CH3 groep met formule 7 C = CH — 2 Ber. 75,62; 6,63; 4,01 349
Gev. 75,49; 6,63; 3,98
Van de nieuwe verbindingen wordt in verband met hun goede werkzaamheid in ontstekingswerende 20 samenstellingen voor uitwendig gebruik de voorkeur gegeven aan de volgende verbindingen: 2- pyridylmethyl-2-[4-(2-oxocyclopentaan-1-ylmethyl)fenyl]propionaat, 3- pyridylmethyl-2-[4-(2-oxocyclopentaan-1-ylmethyl)fenyl]propionaat, 4- pyridylmethyl-2-[4-(2-oxocyclopentaan-1-ylmethyl)fenyl]propionaat, 2-pyridylmethyl-2-[4-(2-oxo-1-cyclohexylideenmethyl)fenyl]propionaat en 25 methyl-2-[4-(2-oxocyclopentaan-1 -ylmethyl)fenyl]propionaat.
De nieuwe verbindingen met formule 1, volgens de onderhavige uitvinding kunnen bereid worden door een zuur met formule 1, waarin R2 een waterstofatoom voorstelt (of een reactief derivaat van een dergelijk zuur, zoals zuurhalogenide) te laten reageren met een alkanol met formule R2OH, waarin R2 een aralkyl- of pyridylmethylgroep is. Deze reactie kan uitgevoerd worden volgens verschillende werkwijzen, A, B en C, 30 zoals weergegeven op het formuleblad, waarin alle symbolen de bovengenoemde betekenissen bezitten, behalve dat X een halogeenatoom zoals chloor of broom voorstelt.
Werkwijze A omvat dat men een zuur (formule 2) laat reageren met de alkanol met formule 3, door koken onder temgvloeikoeling, in tegenwoordigheid van een dehydratatiemiddel zoals zwavelzuur, een polyfosforzuur of p-tolueensulfonzuur. Ongeveer 2 tot 3 mol van de alkanol, (formule 3) kan worden 35 toegepast per mol zuur (formule 2) in tegenwoordigheid van een reactieoplosmiddel, zoals benzeen, tolueen of xyleen, of men kan anderzijds een grotere overmaat van alkanol (formule 2) toepassen, zodat die tevens dient als het reactieoplosmiddel. Men kan de twee verbindingen eveneens met elkaar laten reageren in tegenwoordigheid van een dehydratatiemiddel, zoals dicyclohexylcarbodiimide.
Werkwijze B omvat dat men eerst het zuur (formule 2) laat reageren met een halogenerend middel (zoals 40 thionylchloride, fosforoxychloride of fosforpentachloride), ter vorming van een zuurhalogenide (formule 4), en daarna het zuurhalogenide (formule 4) laat reageren met 1 of 2 mol van een alkanol (foimule 3) in een inert organisch oplosmiddel (zoals tetrahydrofuran, dioxan, benzeen of tolueen), in tegenwoordigheid van een zuurbindend middel.
Werkwijze C omvat dat men eerst onder koelen met ijs een alkanol (formule 3) mengt met een oplossing 45 van het zuur (formule 2) in een inert organisch oplosmiddel (zoals tetrahydrofuran, dioxan, benzeen of tolueen), trifenylfosfine en pyridinedisulfide, en daarna het mengsel door koken onder terugvloeikoeling laat reageren.
Onafhankelijk van de toegepaste werkwijze kan het product uit het reactiemengsel worden afgescheiden en op bekende wijze worden gezuiverd, zoals extractie met een geschikt organisch oplosmiddel en 50 vacuümdestillatie.
De verbindingen volgens de uitvinding worden gemakkelijk percutaan geabsorbeerd en bezitten een grote ontstekingswerende werking, wanneer zij plaatselijk op het menselijke of dierlijke lichaam worden aangebracht, opgelost of gedispergeerd in een geschikte farmaceutische drager. Deze werking blijkt uit de resultaten van de hierna volgende farmacologische proeven, onder toepassing van de werkwijze van Jonelli 55 et al (G. Jonelli, L. Thibault, I. Ringler, Endrocrino!., 77, 625 (1965) gewijzigd door Misaka et al (Eiichi Misaka, Yoshio lizuka, Hiroyoshi Horikoshi, Takeshi Yamaguchi, Takayoshi Kojima, Yoko Endo, Yumiko Misawa, Hiroka Tsunoda, Yoshihiko Baba, Kiichiro Tanaka, Pharmacometrics, 19, 75 (1980)).
Bepmevingsmethode
Men past 3-4 weken oude vrouwelijke SD ratten met een lichaamsgewicht van 60-70 g toe alsmede een 4%’s crotonolie-oplossing in diethylether die men verder verdunt met een oplosmiddel (pyridine : water: diethylether = 4:1:5) om uiteindelijk een 2%’s oplossing te vetkrijgen.
5 Men verdooft elke rat enigszins met diethylether. Men bestrijkt de binnenzijde van elke rechter oorschelp met met diethylether bevochtigde watten, laat de ether verdampen, en brengt daarna druppelsgewijze met een spuit 0,1 ml van de 2%’s crotonolie-oplossing aan, en droogt met een haardroger. Een kunststofkraag met een diameter van 16-19 mm is aangebracht om het hoofd van de rat, die in een kooi is geplaatst en op kamertemperatuur wordt gehouden (23-25°C).
10 Elke proefverbinding wordt opgelost in crotonolie en aangebracht op het oor van de rat. Daarnaast is de proefverbinding samengesteld tot een zalf (onder toepassing van een lipofiele plastische base omvattende 95% vloeibare paraffine en 5% polyetheen), en de zalf wordt na het aanbrengen van de crotonolie, grondig uitgesmeerd op het oor van de rat met een microspatel.
Zes uren na de behandeling veegt men de zalf van het oor af, verdooft de rat licht met diethylether, en 15 doorboort de oorschelp van beide oren met een leertang met een diameter van 7 mm. Men weegt elk uitgeboorde gedeelte van het oor en leidt het gewicht van het uitgeboorde gedeelte van het niet behandelde linkeroor af uit het gewicht van het uitgeboorde gedeelte van het rechter oor, dat behandeld is met de crotonolie en de zalf, om het percentage van de gewichtstoename van het rechteroor te berekenen. Evenzo wordt een percentage van de onderdrukkingssnelheid berekend voor elke proefverbinding bij de toegepaste 20 concentraties, ten opzichte van een controlegroep ratten waaraan alleen crotonolie is toegediend.
De resultaten zijn weergegeven in de hierna volgende tabellen B en C, waarin ”n" het aantal ratten in elke testgroep weergeeft. De ID^, is de dosis, die 50% onderdrukking levert. (Bepaald aan de hand van een lijn, die verkregen is volgens de methode van de kleinste kwadraten.)
25 TABEL B
Proeven met in crotonolie opgeloste proefverbindingen
Proefverbinding pg/oor n Gewichtstoename Onderdrukkings- ID^, pg/oor van het uitgeboorde snelheid (%) 30 gedeelte (%) 0 13 130,9 ±8,0 250 10 91,9 ±12,1 29,0 A 500 10 66,8 ±11,8 49,0 35 1.000 8 16,5 ±3,5 87,4 0 10 151,6 ±15,4 B 250 10 107,8 ±14,4 28,9 500 10 96,2 ±12,7 36,5 40 1.000 10 67,5 ±10,5 55,5 0 10 130,4 ±11,1 c 250 10 76,2 ±10,2 41,6 500 10 67,7 ± 24,0 48,1 45 1.000 10 38,9 ±14,2 70,2 0 10 130,4 ± 11,1 D 250 10 96,3 ±17,9 26,2 94? U 500 10 70,2 ± 24,1 46,2 50 1.000 10 68,4 ±10,6 47,5 0 12 111,1 ±8,7
Indomethacin 250 10 88,4 ± 13,2 20,4 1 2Q8 (controle) 500 10 61,0 ±10,5 45,1 55 1.000 10 37,3 ± 5,6 66,4
TABEL C
Proeven met tot zalf geformuleerde proefverbindingen (zalf op basis van plastibase 50W met 1% of 5% proefverbinding.) 5 Proefverbinding (n) Gewichtstoename van het Onderdrukkingssnelheid t.o.v. de uitgeboorde gedeelte (%) controleverbinding (%)
Crotonolie 15 129,0 ±13,8 E (1%) 15 43,8 ± 9,8 66,0 10 (5%) 15 49,4 ±7,6 61,7 B (1%) 15 58,4 ±7,2 52,1
In deze tabellen is: 15 A: 2-[4-(2-oxocyclopentaan-1-ylmethyl)fenyl]propionzuur B: 2-[4-(2-oxo-1 -cyclohexylideenmethyl)fenyl]propionzuur C: 2-pyridylmethyl-2-[4-(2-oxocyclopentaan-1 -ylmethyl)fenyl]propionaat D: 3-pyridylmethyl-2-[4-(2-oxocyclopentaan-1 -ylmethyl)fenyl]propionaat E: Natrium 2-[4-(2-oxocyclopentaan-1-ylmethyl)fenyl]propionaat 20 De bovenstaande proeven tonen duidelijk dat de in de onderhavige uitvinding toegepaste verbindingen, weergegeven door de proefverbindingen A-E, een krachtige ontstekingswerende werking vertonen, wanneer zij uitwendig worden toegediend. De verbindingen met formule 1 en hun farmaceutisch aanvaardbare zouten zijn derhalve bruikbaar als uitwendige ontstekingswerende middelen voor traumata, brandwonden, acute of chronische excemen, contact-dermatitis, zoster en andere ontstekingsziekten van de huid, veroorzaakt door 25 verschillende factoren.
De ontstekingswerende samenstellingen voor uitwendig gebruik volgens de uitvinding kunnen tevens één of meer farmaceutische toevoegsels bevatten die voor die bijzondere samenstelling geschikt zijn zoals verzachtende middelen, bevochtigingsmiddelen, dispergeermiddelen, emulgeermiddelen, emulsie-stabilisatoren, gelee rmiddelen, suspendeermiddelen, conserveringsmiddelen en percutane absorptie 30 bevorderende middelen. De samenstelling kan in het bijzonder bestanddelen bevatten zoals natuurlijke of synthetische oliën, wassen, vetten, paraffinen, een mengsel van zachte paraffine en zware oliën, hogere vetzuuralcoholen, wolalcoholen, hogere vetzuren, glyceriden, zepen, sorbitanesters, polysorbaten, macrogol-esters en celluloseëthers.
De samenstellingen volgens de uitvinding bezitten de vorm van crèmes, zalven, lotions, smeersels of 35 pleisters. Kenmerkende bestanddelen voor dergelijke formuleringen worden hierna gegeven. In elk geval kan de formulering op geschikte wijze 0,1-10% , bij vootkeur 1-5% van het werkzame bestanddeel met formule 1 of het famnaceutisch aanvaardbare zout daarvan (berekend op een gewicht/gewicht of gewicht/ volume-basis) bevatten. Water in olie-emulsies vormen de samenstelling die verreweg de voorkeur verdient, en die bij voorkeur het natriumzout of een organisch amine (bijvoorbeeld triethanolamine of benzylamine)-40 zout van de verbinding met formule 1 bevat.
Bestanddelen voor olieachtige zalven
Oliën en wassen: olijfolie, amandelolie, ricinusolie, sesamolie, katoenzaadolie, palmolie, arachideolie, pindaolie, lanoline, ceresien, bijenwas, camaubawas, spermaceti, miciokristallijne was, paraffine (vast en 45 vloeibaar), squalaan, squaleen, mengsel van zachte paraffine en zware oliën.
Vetzuren: stearinezuur, palmitinezuur, myristinezuur.
Alcoholen: stearylalcohol, cetylalcohol, oleyalcohol.
Andere verbindingen: ’’Plastibase” (polyetheen gedispergeerd in vloeibare paraffine).
Olie-in-water lotion 50 Minerale olie 20%
Cetylalcohol 2%
Mengsel van zachte paraffine en zware oliën 5%
Glycerylmonostearaat 3%
Polysorbaat 60 7% 55 Water 63%
Conserveringsmiddelen q.s.
Bestanddelen voor in water oplosbare preparaten voor lotions a) op basis van macrogol
Macrogol 4,000 55%
Macrogol 400 35% 5 Glycerol 10% b) Op basis van een gel 1. "Carbopol 940” (carboxylvinyl polymeer) 1,0%
Hydroxethylcellulose 1,0%
Macrogol 300 10% 10 Ethanol 30%
Diisopropyladipaat 20%
Diisopropanolamine 1,1%
Water tot 100% 2. ’’Carbopol 940” (carboxyvinyl polymeer) 0,4% 15 Ethyleenoxide oleylalcohol ether 2,5% ’’Polyox” hars WSR N-3000 (methylcellulose en ethyleenoxide copoly- 0,2% meer) ”Ucon 50H B660” vloeistof 10% PVP 1,5% 20 Glycerol 5%
Diisopropanolamine (10%) 3%
Water tot 100%
De bovengenoemde samenstellingen kunnen eveneens percutane absorptie bevorderende middelen 25 bevatten, zoals dimethylsulfoxide, propylgallaat, diisopropyladipaat, diethylsebacaat en ethylcaproaat.
De uitvinding wordt nader toegelicht door de hierna volgende niet beperkende voorbeelden. De voorbeelden l-V beschrijven de bereiding van verbindingen met formule 1. De voorbeelden VI-IX tonen enkele kenmerkende farmaceutische samenstellingen volgens de uitvinding die de kenmerkende verbindingen met formule 1 bevatten. De in deze voorbeelden toegepaste verbindingen A, B en D zijn aangeduid met 30 dezelfde letters die zijn toegepast bij de hierboven beschreven farmacologische proeven.
Voorbeeld I
2-Pyridylmethyl 2-[4-(2-oxocyclopentaan-1 -ylmethyl)fenyl]propionaat
Men laat een mengsel van 4,93 g (2-[4-(2-oxycyclopentaan-1-ylmethyl)fenyl]propionzuur, 4,8 g thionyl-35 chloride en 40 ml benzeen reageren door 2 uren koken onder terugvloeikoeling. Na afloop van de reactie verwijdert men het oplosmiddel en de thionylchloride door destillatie onder verminderde druk. Aan het verkregen residu voegt men 40 ml tetrahydrofuran én 3,3 g 2-pyridinemethanol toe en daarna, onder koelen met ijs, 3,0 g triethylamine, en roert het mengsel 2 uren bij kamertemperatuur. Na afloop van de reactie verwijdert men het oplosmiddel door destillatie onder verminderde druk. Aan het verkregen residu voegt 40 men water toe en extraheert het mengsel met ethylacetaat. De ethylacetaatlaag wast men met achtereenvolgens een 5%’s waterige natriumcarbonaatoplossing en water en droogt boven natriumsulfaat.
Nadat het oplosmiddel door destillatie is verwijderd zuivert men het verkregen residu door destillatie onder verminderde druk bij 230-235°C/0,3 mm kwik (badtemperatuur), ter verkrijging van 2,0 g van de gewenste verbinding.
45 Massa spectrum: M+ = 337 Elementair analyse:
Berekend voor C21H2303N: C, 74,75; H, 6,87, N, 4,15%
Gevonden: C, 74,63; H, 6,91; N, 4,11%
50 Voorbeeld II
3‘Pyridylmethyl 2-[4-(2-oxocyclopentaan-1 -ylmethyl)fenyl]propionaat
Men kookt een mengsel van 4,93 g 2-[4-(2-oxocydopentaan-1-ylmethyl)-fenyl]propionzuur, 4,8 g thionylchloride en 40 ml benzeen 2 uren onder terugvloeikoeling.
Na afkoeling verwijdert men het oplosmiddel en het thionylchloride door destillatie. Aan het verkregen 55 residu voegt men 40 ml tetrahydrofuran en 3,3 g 3-pyridinemethanol toe en daarna, onder koelen met ijs, 3,0 g triethylamine, en roert het mengsel 2 uren bij kamertemperatuur. Na afloop van de reactie verwijdert men het oplosmiddel door destillatie onder verminderde druk. Men voegt aan het verkregen residu water toe en extraheert het mengsel daarna met ethylacetaat. De ethylacetaatlaag wast men met achtereenvolgens een 5%’s waterige natriumcarbonaatoplossing en water en droogt daarna boven natriumsulfaat.
Men verwijdert het oplosmiddel door destillatie en zuivert het verkregen residu door destillatie onder verminderde druk bij 215-220°C/0,3 mm kwik (badtemperatuur) ter vorming van 1,8 g van de gewenste 5 veifoinding.
Massa spectrum: M+ = 337 Elementair analyse:
Berekend voor C21H2303N: C, 74,75; H, 6,87; N, 4,15%
Gevonden: C, 74,59; H, 6,81; N, 4,06% 10
Voorbeeld III
4-Pyridylmethyl 2-[4-(2-oxocyclopentaan- 1-ylmethyl)fenyl]propionaat . Aan een oplossing van 4,93 g 2-[4-(2-oxocydopentaan-1 -ylmethyl)-fenyl]propionzuur en 3,3 g 4-pyridinemethanol in 50 ml tetrahydrofuran voegt men 4,3 g dicyclohexylcaibodiimide toe. Na 5 uren roeren 15 bij kamertemperatuur voegt men aan het mengsel een kleine hoeveelheid azijnzuur toe en verwijdert het onoplosbare ureum door filtratie. Men voegt ethylacetaat toe aan het fikraat en wast het mengsel met water en droogt boven natriumsulfaat. Na verwijderen van het oplosmiddel verkrijgt men een olieachtige stof, cüe men zuivert door destillatie onder verminderde druk bij 225-233°C/0,2 mm kwik (badtemperatuur), ter vorming van 1,8 g van de gewenste verbinding.
20 Massa spectrum: M+ = 337 Elementair analyse:
Berekend voor C21H2303N: C, 74,75; H, 6,87; N, 4,15%
Gevonden C, 74,55; H, 6,80; N, 4,23%
25 Voorbeeld IV
2-Pyridylmethyl 2-[4-(2-oxo-1-cyclohexylideenmethyl)fenyl]propionaat
Aan een oplossing van 2,58 g 2-[4-(2-oxo-1-cyclohexylideenmethyl)-fenyl]propionzuur in 50 ml tetrahydrofuran voegt men, onder koelen met ijs, 2,62 g trifenylfosfine en 2,2 g pyridinesulfide toe en roert het mengsel 30 minuten bij kamertemperatuur. Aan het mengsel voegt men een oplossing van 2,73 g 30 2-pyridinemethanol in 5 ml tetrahydrofuran toe en kookt het verkregen mengsel 3 uren onder terugvloei-koeling.
Na afkoeling giet men het mengsel uit in ijswater en extraheert met ethylacetaat. Het extract wast men met water en droogt boven natriumsulfaat. Men verwijdert het oplosmiddel door destillatie en zuivert het residu door silicagel kolomchromatografie waarbij men 1,71 g van een lichtgele olie verkrijgt.
35 Massa spectrum: M+ = 349 Elementair analyse:
Berekend voor C^H^OgN: C, 75,62; H, 6,63; N, 4,01%
Gevonden: C, 75,57; H, 6,75; N, 4,20%
40 Voorbeeld V
Methyl 2-[4-(2-oxocyclopentaan-1 -ylmethyl)fenyl]propionaat
Men laat een mengsel van 5,0 g 2-[4-(2-oxocydopentaan-1 -ylmethyl)-fenyl)propionzuur, 50 ml methanol en 1,0 g geconcentreerd zwavelzuur 6 uren reageren door koken onder terugvloeikoeling. Na afloop van de reactie verwijdert men de overmaat methanol door destillatie onder verminderde druk. Men voegt aan het 45 residu water toe en extraheert het mengsel met diethylether. De diethyletheriaag wast men achtereenvolgens met water, een 5%’s waterige natriumcarbonaatoplossing en water. Na drogen verwijdert men de diethylether door afdampen. Men zuivert het verkregen residu door destillatie onder verminderde druk bij 195-200°C/0,1 mm kwik (badtemperatuur) waarbij men 4,8 g van de gewenste verbinding verkrijgt in de vorm van een kleurloze olie.
50 Massa spectrum: M+ = 260
Voorbeeld VI 1% Zalf
Verbinding A 0,3 g 55 ’’Plastibase 50 W” (5% polyethyleen gedispergeerd in 95% vloeibare paraffine) 29,7 g
Claims (9)
10 Cetanol 1,4 g Glyceiylmonostearaat 2,7 g Polyoxyethyleenmonostearaat 1,4 g Propyleenglycol 1,4 g Propylparaben 0,05 g
15 Dinatriumhydrofosfaat 0,026 g Natriumdihydrofosfaat 0,014 g Gezuiverd water 15,676 g Totaal 30 g
20 Voorbeeld IX Pleister Verbinding A 28,5 g Fijn kaolienpoeder 15,0 g Betoniet 0,5 g
25 Boorzuur 0,5 g Glycerol 12,0 g Methylsalicylaat 0,5 g De in de bovenstaande voorbeelden VI—IX gegeven formuleringen kunnen eveneens als zodanig worden 30 aangebracht op ontstoken plaatsen van de huid, of anderzijds na te zijn aangebracht op een geschikte vezel. 35
1. Ontstekingswerende samenstelling voor uitwendig gebruik bij mens en dier, met het kenmerk, dat deze een fenylazijnzuurderivaat met de formule 1 van het formuleblad, waarin n = 1 of 2, R1 een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-4 koolstof atomen, R2 een waterstofatoom, alkylgroep met 1-6 koolstofatomen, aralkyl- of pyridylmethylgroep; en
40. A-B-een ^ CH-CH2-of C = CH-groep voorstelt, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout van een dergelijke verbinding, opgenomen in een geschikt farmaceutisch middel bevat, en de vorm bezit van een crème, zalf, lotion, smeersel of pleister.
2. Samenstelling volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de samenstelling een verbinding gekozen uit: 45 2-pyridylmethyl-2-[4-(2-oxocyclopentaan-1-ylmethyl)fenyl]propionaat, 3- pyridylmethyl-2-[4-(2-oxocyclopentaan-1-ylmethyl)fenyl]propionaat, 4- pyridylmethyl-2-[4-(2-oxocyclopentaan-1-ylmethyl)fenyl]propionaat, 2-pyridylmethyl-2-[4-(2-oxo-1 -cyclohexylideenmethyl)fenyl]propionaat en methyl-2-[4-(2-oxocyclopentaan-1 -ylmethyl)fenyl]propionaat, bevat.
3. Verbinding met de formule 1 van het formuleblad, waarin n = 1 of 2, R1 een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen en ofwel R2 een aralkylgroep of een pyridylmethylgroep en y A-B-een y CH-CH2-of y C = CH-groep voorstelt, ofwel R2 een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen voorstel en 55 \ \ y A-B-een y CH-CH2-groep voorstelt, geschikt voor toepassing in een samenstelling volgens conclusie 1 of 2. 4. 2-Pyridylmethyl-2-[4-(2-oxocyclopentaan-1-ylmethyl)fenyl]propionaat, geschikt voor toepassing in een samenstelling volgens conclusie 1 of 2. 5. 3-Pyridylmethyl-2-[4-(2-oxocyclopentaan-1-ylmethyl)fenyl]propionaatJ geschikt voor toepassing ineen samenstelling volgens conclusie 1 of 2. 5 6. 4-Pyridylmethyl-2-[4-(2-oxocydopentaan-1-ylmethyl)fenyl]propionaat, geschikt voor toepassing ineen samenstelling volgens conclusie 1 of 2. 7. 2-Pyridylmethyl-2-[4-(2-oxo-1-cyclohexylideenmethyl)fenyl]propionaat, geschikt voor toepassing in een samenstelling volgens conclusie 1 of 2.
8. Methyl-2-[4-(2-oxocyclopentaan-1-ylmethyl)fenyl]propionaat, geschikt voor toepassing in een samenstel-10 ling volgens conclusie 1 of 2. Hierbij 2 bladen tekening
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7732180A JPS574919A (en) | 1980-06-09 | 1980-06-09 | Anti-inflammatory for external use |
| JP7732180 | 1980-06-09 | ||
| JP14525180A JPS5770867A (en) | 1980-10-17 | 1980-10-17 | Phenylacetic ester derivative |
| JP14525180 | 1980-10-17 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8102775A NL8102775A (nl) | 1982-01-04 |
| NL192371B NL192371B (nl) | 1997-03-03 |
| NL192371C true NL192371C (nl) | 1997-07-04 |
Family
ID=26418416
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8102775A NL192371C (nl) | 1980-06-09 | 1981-06-09 | Ontstekingwerende middelen voor uitwendig gebruik, alsmede voor toepassing in zo'n samenstelling geschikte verbindingen. |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| CA (1) | CA1169776A (nl) |
| CH (1) | CH645539A5 (nl) |
| DE (1) | DE3122791A1 (nl) |
| FR (1) | FR2483918B1 (nl) |
| GB (1) | GB2078732B (nl) |
| IT (1) | IT1193734B (nl) |
| NL (1) | NL192371C (nl) |
| SE (1) | SE8103598L (nl) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6038323A (ja) * | 1983-08-10 | 1985-02-27 | Sankyo Co Ltd | 眼科用消炎剤 |
| US5620980A (en) * | 1995-02-22 | 1997-04-15 | Macrochem Corporation | Method for treating hair loss |
| CN109020808B (zh) * | 2017-06-12 | 2021-07-06 | 浙江九洲药业股份有限公司 | 一种取代苯乙酸衍生物的制备方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4161538A (en) * | 1977-04-05 | 1979-07-17 | Sankyo Company Limited | Substituted phenylacetic acid derivatives and process for the preparation thereof |
| JPS5432460A (en) * | 1977-08-16 | 1979-03-09 | Sankyo Co Ltd | Cycloalkylidenemethylphenylacetic acid derivative and their preparation |
| DE2804051A1 (de) * | 1978-01-27 | 1979-08-09 | Schering Ag | Neue phenylessigsaeure-derivate |
| DD141422A5 (de) * | 1978-01-27 | 1980-04-30 | Schering Ag | Verfahren zur herstellung von phenylessigsaeure-derivaten |
-
1981
- 1981-06-03 CH CH364581A patent/CH645539A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-06-08 CA CA000379199A patent/CA1169776A/en not_active Expired
- 1981-06-08 IT IT67784/81A patent/IT1193734B/it active
- 1981-06-09 GB GB8117684A patent/GB2078732B/en not_active Expired
- 1981-06-09 SE SE8103598A patent/SE8103598L/xx not_active Application Discontinuation
- 1981-06-09 NL NL8102775A patent/NL192371C/nl not_active IP Right Cessation
- 1981-06-09 DE DE19813122791 patent/DE3122791A1/de active Granted
- 1981-06-09 FR FR8111293A patent/FR2483918B1/fr not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3122791A1 (de) | 1982-05-06 |
| GB2078732B (en) | 1984-02-15 |
| FR2483918A1 (fr) | 1981-12-11 |
| NL8102775A (nl) | 1982-01-04 |
| SE8103598L (sv) | 1981-12-10 |
| IT8167784A0 (it) | 1981-06-08 |
| NL192371B (nl) | 1997-03-03 |
| IT1193734B (it) | 1988-08-24 |
| FR2483918B1 (fr) | 1988-05-27 |
| GB2078732A (en) | 1982-01-13 |
| CA1169776A (en) | 1984-06-26 |
| DE3122791C2 (nl) | 1992-08-13 |
| CH645539A5 (de) | 1984-10-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK170769B1 (da) | Aromatiske polycycliske forbindelser, deres fremstilling og farmaceutiske og kosmetiske præparater deraf | |
| US4551475A (en) | Pharmaceutical preparations for topical application which contain salts of alkanecarboxylic acids | |
| RU2149863C1 (ru) | Триароматические соединения, содержащие их композиции и их применение | |
| IL102278A (en) | Anti-inflammatory, analgesic and antipyretic preparations containing phenyl | |
| US3836665A (en) | Dermatological compositions containing certain higher alkyl esters of 5-pyrrolidone-(2)-carboxylic acid | |
| NL8301550A (nl) | Imidazolethanol esters. | |
| US4287190A (en) | Complexes of bivalent copper | |
| NL192371C (nl) | Ontstekingwerende middelen voor uitwendig gebruik, alsmede voor toepassing in zo'n samenstelling geschikte verbindingen. | |
| IL88365A (en) | History of 3,3-dimethyl-7-butyl-dihydro-benzoporen and pharmaceutical preparations containing them | |
| JPH0468B2 (nl) | ||
| Wissner et al. | Analogs of platelet activating factor. 4. Some modifications of the phosphocholine moiety | |
| JPH0517399A (ja) | エステル誘導体及びこれを含有する化粧料 | |
| US4694018A (en) | Substituted 1,5-diphenyl-2-pyrrolepropionic acids and derivatives | |
| EP0952975B1 (fr) | Composes bi-aromatiques relies par un radical heteroethynylene et compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant | |
| EP0986537B1 (fr) | Nouveaux composes heteroethynylenes et compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant | |
| US5061720A (en) | Substituted-4-thiazolidinone derivatives | |
| JPS6341474A (ja) | 抗炎症剤 | |
| EP0219307A2 (en) | 2-Substituted quinolines | |
| US4621091A (en) | 3-hydroxybenzo[b]thiophene-2-sulfide derivatives compositions, and method of use therefor | |
| FR2502006A1 (fr) | Composes polyprenyliques favorisant la guerison des plaies et compositions les contenant | |
| FR2514355A1 (fr) | Derives de biphenyl alcoyl carboxylates, leur procede de preparation et leur utilisation comme medicaments | |
| BRPI0718786A2 (pt) | Sais de ácidos carboxílicos de dihidroxiantraquinona e seu uso terapêutico. | |
| DD251339A5 (de) | Verfahren zur herstellung von neuen phenolderivaten | |
| BE889149A (fr) | Composition anti-inflammatoire et composes a activite anti-inflammatoire | |
| IE58359B1 (en) | New phenol derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for the preparation of these compounds and compositions |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| V1 | Lapsed because of non-payment of the annual fee |
Effective date: 20000101 |