DE2804051A1 - Neue phenylessigsaeure-derivate - Google Patents

Neue phenylessigsaeure-derivate

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DE2804051A1
DE2804051A1 DE19782804051 DE2804051A DE2804051A1 DE 2804051 A1 DE2804051 A1 DE 2804051A1 DE 19782804051 DE19782804051 DE 19782804051 DE 2804051 A DE2804051 A DE 2804051A DE 2804051 A1 DE2804051 A1 DE 2804051A1
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Joachim-Friedrich Dr Kapp
Gerald Dr Kirsch
Clemens Dr Rufer
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Description

  • Neue Phenylessigsäure-Derivate
  • Die Erfindung betrifft neue Phenylessigsaure-Derivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Präparate, die diese Phenylessigsäure-Derivate als Wirkstoff enthalten.
  • Die neuen Phenylessigsäure-Derivate sind gekennzeichnet durch die allgemeine Formel I worin n die Ziffern 1 bis 3 R1 ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe, eine Nitrogruppe oder eine Aminogruppe, R2 und R3 Wasserstoffatome, niedere Alkylgruppen oder gemeinsam eine Xthylengruppe, X1 zwei Wasserstoffatome oder eine Oxogruppe,und Yleine Cyanogruppe, eine Hydroxyamidoearbonylgruppe, eine Carbamoylgruppe, eine-5-Tetrazolylgruppe, eine Carboxylgruppe, deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen, deren Ester von physiologisch unbedenklichen Alkoholen oder deren Amide von physiolobisch unbedenklichen Aminen, bedeuten.
  • Unter einem Halogenatom 1 soll vorzugsweise ein Fluoratom, ein Chloratom oder ein Bromatom verstanden, werden.
  • Unter einer niederen Alkylgruppe R2 oder R3 soll vorzugsweise eine 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltende Gruppe, wie zum Beispiel die Äthylgruppe, die Propylgruppe, die Isopropylgruppe und insbesondere die ethylgruppe verstanden werden.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft gegebenenfalls sowohl die racemischen Phenylessizs?ure-Derivate der allgemeinen Formel I, als auch deren optisch aktive Antipoden.
  • Als physiologisch verträgliche Salze der Carboxylgruppe Y1 seien beispielsweise die Alkali- oder Erdalkalimetallsalze, wie da Natriumsalz oder das Calciumsalz, das Ammoniumsalzs das Kupfer(II)-s
    das Piperazinsalz
    alz, Ger das MethyL
    ;lukaminsalz, sowie die Salze dieser Verbindungen mit Aminosäuren genannt.
  • Physiologisch unbedenkliche Alkohole, mit denen die Carboxylgruppe Y1 verestert sein kann, sind beispielsweise geradkettige oder verzweigte oder cyclische, gesätti6te oder ungesättigte Kohlenwasserstoffreste, die gewünschtenfalls durch ein Sauerstoffatom oder ein Stickstoffatom unterbrochen sein können, oder mit Hydroxygruppen, Aminogrupper oder Carboxylgruppen substituiert sein können, wie zum Beispiel Alkanole, (insbesondere solche mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen) Alkenole, Alkinole, Cycloalkanole, Cycloalkyl-alkanole, Phenylalkanole, Phenylalkenole, Alkandiole, Hydroxycarbonsäuren, Aminoalkanole oder Alkylaminoalkanole und Dialkylaminoalkanole mit 1 bis J1 Kohlenstoffatomen im Alkylrest.
  • Alkohole, die sich zur Veresterung der Carboxylgruppe eignen, sind beispielsweise solche, die einen Me-thyl-Carboxymethyl-, Äthyl -, 2-Hydroxyäthyl-, 2-Methoxycithyl-, 2-Aminoäthyl-, 2-Dimethylaminoäthyl-, 2-Garboxyläthyl-, Propyl-, Allyl-, Cyclopropylmethyl -, Isopropyl-, 3-Ilydroxypropyl-, Propinyl-, 3-Aminopropyl-, Butyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl, Butyl-(2)-, Cyclobutyl-, Pentyl-, Isopentyl-, tert.-Pentyl-, 2-Methylbutyl-, Cyclopentyl-, Hexyl-, Cyclohexyl-, Cyclo-2-enyl-, Cyclopentylmethyl-, IIeptyl-, Benzyl-, 2-Phenyläthyl-, Octyl-, Bornyl-, Isobornyl-, Menthyl-, Nonyl-, Decyl-, 3-Phenyl-propyl-, 3-Phenyl-prop-2-enyl-, Undecyl-oder Dodecylrest besitzen. Als zur Veresterung geeignete Alkohole kommen auch solche in Betracht, die zu labilen, d.h. unter physiologischen Bedingungen spaltbaren Estern Führen, wie 5-Hydroxyindan, heyloxymethanole, insbesondere Acetoxymethanol, Pivaloyloxymethanol, 5-Indanyloxycarbonylmethanol, Glykolsäure, Dialkylaminoalkanole, insbesondere Dimethylaminopropanol, sowie Hydroxyphthalid.
  • Als physiologisch unbedenkliche Amine, mit denen die Carboxylgruppe amidiert sein kann, kommen vorzugsweise Alkylamine, Dialkylamine, Alkanolamine, Dialkanolamine mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkyl- oder Alkanolrest oder fünf- oder sechsgliedrige N-Heterocyclen in Betracht. Als geeignete Amine seien beispielsweise genannt: das Methylamin, das ethylamin, das Isopropylamin, das Äthanol amin, das Dimethylamin, das Diäthylamin, das'Diäthanolamin, das Pyrrolidin, das Piperidin, das Morpholin oder das N-Methylpiperazin.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren zur IIerstellung der neuen Pbi d -essigsäure-Derivate der allgemeinen Formel Ia worin n, X1, R1, R2 und R3 die obengenannte Bedeutung besitzen und Y2 die gleiche Bedeutung wie Y1 besitzt, aber keine Cyanogruppe oder 5-Tetrazolylgruppe darstellt, ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise a) ein Nitril der allgemeinen Formel II worin n, X1, R1, R2 und R3 die obengenannte Bedeutung besitzen, hydrolysiert, oder b) eine Verbindung der allgemeinen Formel III worin n, X1, R1 und R2 die obengenannte Bedeutung besitzen, und Y3 eine Alkoxycarbonylgruppe, eine Diathianylidengruppe oder eine 4, 4-Dimethyl-2-oxazolinylgruppe darstellt, I t, hydrolysiert, oder c) einen Aldehyd der allgemeinen Formel IV worin n, X1, R1, R2 und R3 die obengenannte Bedeutung besitzen, oxydiert, oder d) daß man ein Acetophenon der allgemeinen Formel V worin n, X1und R1 die obengenannte Bedeutung besitzen und R4 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe darstellt, zur Phenylessigsäure der allgemeinen Formel VI worin n, X1, R1 und R4 die obengenannte Bedeutung besitzen, umlagert und diese gegebenenfalls in der α-Position alkyliert, oder e) daß man ein Malonsäure-Derivat der allgemeinen Formel VII worin n, X, R1, R2 und R3 die obengenannte Bedeutung besitzen, dekarboxyliert, oder f) daß man die Oxogruppen einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII worin n, X1, R1, R2 und R3 die obengenannte Bedeutung besitzen und die Gruppen V Methylengruppen oder Carbonylgruppen darstellen, wobei mindestens eine der Gruppen V eine Carbonylgruppe bedeutet, falls X1 die Bedeutung von zwei Wasserstoffatomen hat, durch thermische Behandlung mit Hydrazin reduziert, oder g) daß man ein Grignard-Reagenz der allgemeinen Formel IX worin n, R1, R2 und R3 die obengenannte Bedeutung besitzen und Hal ein Halogenatom darstellt, mit Kohlendioxyd umsetzt, oder h) daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel X worin n, X1, R1 und z die obengenannte Bedeutung besitzen und ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe darstellt, hydriert, oder i) daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel XI worin R1, R2, Xf die obengenannte Bedeutung besitzen und R6 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, in Gegenwart von Friedel-Crafts Katalysatoren mit einem Cycloalkanoylchlorid der allgemeinen Formel XII worin n die obengenannte Bedeutung besitzt, kondensiert und gegebenenfalls die Oxogruppe X1 gemäß Verfahrensvariante f reduziert und die Ester gemäß Verfahrensvariante b verseift gegebenenfalls Verbindungen der allgemeinen Formel Ia mit Rl in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms halogeniert oder nitriert und die erhaltenen Nitroverbindungen zu Aminoverbindungen reduziert, gegebenenfalls die racemischen Carbonsäuren in ihre optischen Antipoden aufspaltet, sowie gegebenenfalls die erhaltenen Carbonsäuren oder reaktionsfähige Derivate derselben in ihre Salze, Ester, Amide oder Hydroxamsäuren überführt.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der neuen Phenylessigsäure-Derivate der allgemeinen Formel I b worin n, X1, R1, R2 und R3 die obengenannte Bedeutung besitzen und eine Cyanogruppe, eine Carbamoylgruppe oder eine 5-Tetrazolylgruppe darstellt, ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ;) ein Keton der allgemeinen Formel XIII worin n, R1,R2 und R3 die obengenannte Bedeutung besitzen und X2 zwei Wasserstoffatome oder eine thioketalisierte Oxogruppe bedeutet, mit einem Arylsulfonylmethylisocyanid umsetzt, oder k) ein llalogenid der allgemeinen Formel XIV worin n, X2, R1, R2, R3 und al die obengenannte Bedeutung besitzen, mit einem Alkalimetallcyanid umsetzt, oder m) eine Verbindung der allgemeinen Formel XV worin R1, R2 und R3 die obengenannte Bedeutung besitzen, in Gegenwart von Friedel-Crafts Katalysatoren mit einem Cycloalkanoylchlorid der allgemeinen Formel XVI worin n die obengenannte Bedeutung besitzt, kondensiert, gegebenenthiofalls vorhandeneyketalisierte Oxogruppen hydrolysiert und gegebenenfalls die erhaltenen Cyanide der allgemeinerl Formel Ib zu den entsprechenden Amiden verseift oder sie in die entsprechende Tetrazolylverbindungen überführt.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren gemäß Verfahrensvariante a erfolgt unter Bedingungen, wie sie dem Fachmann wohl bekannt sind. So kann man die Nitrile beispielsweise mit starken Mineralsäuren (wie Salzsäure oder Schwefelsäure) oder mit starken Basen (wie wässrige Natronlauge oder Kalilauge) partiell zu den entsprechenden Amiden oder unter verschärften Bedingungen zu den entsprechenden Carbonsäuren hydrolysieren.
  • Für diese Reaktion kann die wasserhaltige Mineralsäure oder Base selbst als Lösungsmittel verwendet werden. Es ist aber andererseits auch möglich, die Reaktion in Gegenwart von polaren Idsungsmitteln wie zum Beispiel niederen Alkoholen (Methanol, Äthanol, Isopropanol etc.) Carbonsäuren (Essigsäure, Propionsäure etc.), polaren Äthern (Glykolmonomethyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran etc.) oder dipolaren aprotischen Lösungsmitteln (Dimethylsulfoxyd etc.) durchzu führen.
  • üblicherweise wird die Hydrolyse bei einer Reaktionstemperatur von 200 C bis 1600 C durchgeführt.
  • Die für diese Reaktion verwendeten Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II können, wie bereits erwähnt, gemäß der Variante g bis m des erfindungsgemäßen Verfahrens hergestellt werden.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren gemäß Verfahrensvariante b kann ebenfalls in an sich bekannter Weise durchgeführt werden, indem man die Verbindungen der allgemeinen Formel III mittels verdünnter Mineralsäuren (wie zum Beispiel Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure) hydrolysiert. Diese Hydrolyse kann in Abwesenheit zusätzlicher Lösungsmittel durchgeführt werden. Andererseits ist es aber auch beispielsweise möglich, diese Reaktion in Gegenwart polarer Lösungsmittel (so zum Beispiel jener Lösungsmittel, die bei der Beschreibung der Verfahrensvariante a erwähnt wurden) oder in Gegenwart unpolarer Lösungsmittel wie chlorierter Kohlenwasserstoffe (Dichlormethan, Chloroform, Tetrachloräthan etc.) durchzuführen.
  • Darüberhinaus können die Ester der allgemeinen Formel III auch mittels basischer Katalysatoren (Kaliumhydrogenkarbonat, Kaliumkarbonat, Kaliumhydroxid, Kaliumäthylat, Natriumlrarbonat, Natriumhydroxid, Natriummethylat etc.) hydrolysiert werden, wobei diese Hydrolyse in Gegenwart der gleichen Lösungsmittel durchgeführt werden kann, wie die saure-Hydrolyse.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren gemäß Verfahrensvariante b wird üblicherweise bei einer Reaktionstemperatur von - 200 a bis + 1000C durchgeführt. Die Herstellung der Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel III mit Y3 in der Bedeutung einer Alkanoyloxygruppe ist in der Beschreibung der Verfahrensvariante i erwähnt Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel III mit Y3 in der Bedeutung einer Dithianylidengruppe lassen sich beispielsweise, aus den Ketonen der allgemeinen Formel XIII herstellen, indem man diese unter den bekannten Bedingungen (j. Med. Chem., 15, 1972, 1297) mit Dithian umsetzt.
  • Die al s als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel III mit Y3 in der Bedeutung einer 4,4-Dimethyl-2-oxazolidengruppe lassen sich beispielsweise unter den Bedingungen herstellen, wie sie in den nachfolgenden Ausführungsbeispielen erwähnt werden.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren gemäß Verfahrensvariante c wird ebenfalls unter Bedingungen durchgeführt, wie sie dem Fachmann wohl bekannt sind. So kann man beispielsweise die Aldehyde der allgemeinen Formel IV in inerten Lösungsmitteln wie zum Beispiel niederen Ketonen (Aceton etc.) oder niederen Carbonsäuren (Essigsäure etc.) oder Wasser mit oxydierenden Söhwermetalloxiden (Chrom(VI)-oxid), Natriumdichromat, Kaiiumpermanganat, etc.) zu den entsprechenden Carbonsäuren oxydieren. Die für diese Verfahrensvariante benötigten Aldehyde der allgemeinen Formel IV können-aus den Ketonen der allgemeinen Formel XIII hergestellt werden, indem man diese unter den bekannten Bedingungen (J. Org. Chem., 35, 1970, 1600) mit Chloressigsäureäthylester umsetzt und das gebildete Epoxyd mittels Basen spaltet.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren gemäß Verfahrensvariante d wird vorzugsweise so durchgeführt, daß man die Acetophenone der allgemeinen Formel V mit Morpholin und Schwefel. auf 500 C bis 1500 C erhitzt (Wilgeroth-Reaktion: Newer Methode of Präparative Organic Reactions , 1946, 83).
  • Die sich gegebenenfalls anschließende Alkylierung der Verbindungen der allgemeinen Formel VI wird vorzugsweise so durchgeführt, daß man diese Säuren verestert und in Gegenwart von Protonenacceptoren (wie Natriumhydrid, Lithiumdiisopropylamid, Butyllithium, Natrium oder Lithium) in einem inerten Lösungsmittel (Ammoniak, Triäthylamin, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyäthan etc.) mit Alkylhalogeniden umsetzt und die entstandenen Ester gemäß Verfahrensvariante b verseift.
  • Die Herstellung der für diese Verfahrensvariante benötigten Acetophenone der allgemeinen Formel V wird bei der Beschreibung der Verfahrensvariante i erwähnt.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren gemäß Verfahrensvariante e wird ebenfalls unter Bedingungen durchgeführt, die dem Fachmann wohlbekant sind. Diese Reaktion wird durch thermische Erhitzung der Malonsäure-Derivate der allgemeinen Formel VII auf 500 bis 1500 C durchgeführt, wobei man die Decarboxylierung in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder auch in Anwesenheit eines hochsiedenden Lösungsmittels (wie Xylol, Chlorbenzol oder Dekalin) durchführen kann.
  • Die Nalonsäure-Derivate der allgemeinen Formel VII können beispielsweise unter den in der Publikation J. Med. Chem., 17, 1974, 491 beschriebenen Bedingungen aus den entsprechenden Carbonsäuren der allgemeinen Formel VI hergestellt werden.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren gemäß Verfahrensvariante f wird unter den Bedingungen durchgeführt, die dem Fachmann unter den Namen Wolff Kishner Reduktion und Huang-Ninlon Reduktion bekannt sind.
  • So kann man beispielsweise die Verbindungen der allgemeinen Formel VIII in einem hochsiedenden Lösungsmittel (Äthylenglykol, Triäthylenglykol etc.) in Gegenwart von Alkalimetallhydroxiden (Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid) mit Hydrazin auf 1000 C bis 2500 C erhitzen und erhält die Verbindungen der allgemeinen Formel Ia.
  • Die als Ausgangsverbindungen für die Verfahrensvariante f benötigten Verbindungen der allgemeinen Formel VIII können beispielsweise unter den Bedingungen hergestellt werden, die in den Verfahrensvarianten i und m, sowie in den nachfolgenden Ausführungsbeispielen beschrieben sind.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren gemäß Verfahrensvariante g wird unter den für Grignard-Reaktionen bekannten Bedingungen durchgeführt.
  • So kann man beispielsweise Halogenide der allgemeinen Formel XII in einem Äther (DiäthylätHer, Disopropyläther, Di-n-butyläther etc) mit Magnesium zu dem Grignard-Reagenz der allgemeinen Formel IX umsetzen und auf dieses festes Kohlendioxid einwirken lassen.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren gemäß Verfahrensvariante h wird ebenfalls in an sich bekannter Weise durchgeführt.
  • So kann man beispielsweise die Verbindungen der allgemeinen Formel X in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart von Hydrierungskatalysatoren (Raney-Nickel, Platin-oxid-Katalysa toren, Palladiumkatalysatoren etc.) mit Wasserstoff hydrieren.
  • Geeignete inerte Lösungsmittel sind beispielsweise niedere Ester (Essigsäureathylester etc.), niedere Oarbonaäuren (Essigsäure etc.), niedere Alkohole (Methanol, Äthanol, Isopropanol etc.), cyclische Äther (Dioxan, Tetrahydrofuran etc.) oder Wasser.
  • Die als Ausgangssubstanzen benötigten Verbindungen der allgemeinen Formel X können beispielsweise aus den Ketonen der allgemeinen Formel XI hergestellt werden, in dem man diese mit p-Toluolsulfonsäurehydrazid umsetzt, das entstandene Hydrazon mit Butyllithium behandelt und das entstandene Lithiumsalz mit Kohlendioxid zersetzt (Tetrahedron Letters 34, 1976, 2947).
  • Das erfindungsgemäße Verfahren wird unter den üblichen Bedingungen der Friedel-Crafts-Reaktion durchgeführt. (Houben-Weyl Band VII/2a, 1973, 38).
  • So kann man beispielsweise die Verbindungen XI und XII in einem inerten Lösungsmittel, Schwefelkohlenstoff, Nitromethan oder Nitrobenzol mit einem Fr:edel-Crafts-Katalysator wie Aluminiumchlorid, Eisen(III)-chlorid, Zinn(IV)-chlorid, Gitan(IV)-chlorid, Bortrifluorid oder Zinkchlorid umsetzen.
  • Für diese Reaktion verwendet man als Ausgangsverbindungen vorzugsweise solche Verbindungen der allgemeinen Formel XI, die als Substituenten R1 ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom tragen.
  • Die sich gegebenenfalls anschließende Racemattrennung der Säuren erfolgt in üblicher Weise, indem man diese mit optisch aktiven Basen umsetzt und die erhaltenen-Diastereomerengemische durch fraktionierte Kristallisation trennt.
  • Geeignete optisch aktive Basen sind beispielsweise optisch aktive Aminosäuren, d- oder l-l-Phenyläthylamin, d- oder 1--Naphtyläthylamin, Brucin, Strychnin oder Chinin.
  • Die sich gegebenenfalls anschließende llalogenierung von Verbindungen der allgemeinen Formel Ia mit R1 in der Bedeutung von Wasserstoff wird in üblicher Weise durchgeführt, indem man auf diese Verbindungen in einem inerten Lösungsmittel (Dichloräthan, Methylenchlorid, Chloroform, Nitrobenzol etc.) in Gegenwart eines Friedel-Craft-Katalysators (Eisen(III)-chlorid, Eisen(III)-bromid, Aluminiumchlorid etc.) Halogene (Chlor bzw. Brom) einwirken läßt.
  • Die sich gegebenenfalls anschließende Nitrierung von Verbindungen der Formel Ia mit R1 in der Bedeutung von Wasserstoff erfolgt in an sich bekannter Weise, indem man auf diese Verbindungen Salpetersäure beziehungsweise Salpetersäure-Schwefelsäure-Gemische einwirken läßt.
  • Die sich gegebenenfalls anschließende Reduktion einer vor -handenen Nitrogruppe erfolgt unter den dem Fachmann wohlbekannten Bedingungen (Ifouben-Weyl Band XIll, 1957,360).
  • Die sich gegebenenfalls anschließende Veresterung der freien Säuren erfolgt ebenfalls nach an sich bekannten Arbeitsmethoden.
  • So kann man die Säuren beispielsweise mit Diazomethan oder Diazoäthan umsetzen und erhält die entsprechenden Methyl- oder Xthylester. Eine allgemein anwendbare Methode ist die Umsetzung der Säuren mit den Alkoholen in Gegenwart von Carbonyldiimidazol oder Dicyclohexylcarbodiimid.
  • Ferner ist es beispielsweise möglich, die Säuren in Gegenwart von Kupfer(I)-oxid oder Silberoxid mit Alkylhalogeniden umzusetzen.
  • Eine weitere Methode besteht darin, daß man die freien Säuren mit den entsprechenden Dimethylformamidalkylacetalen in die entsprechenden Säurealkylester überführt. Weiterhin kann man die Säuren in Gegenwart stark saurer Katalysatoren wie Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, Perchlorsäure, Trifluormethylsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure mit den Alkoholen oder den niederen Alkancarbonsäureestern der Alkohole umsetzen.
  • Es ist aber auch möglich, die Carbonsäuren in die Säurechloride oder gemischte Säureanhydride zu überführen und diese in Gegenwart basis cher Katalysatoren wie Pyridin, Collidin, Lutidin oder 4-Dimethylaminopyridin mit den Alkoholen umzusetzen Die Salze der Carbonsäuren entstehen beispielsweise bei der Verseifung der Ester mittels basischer Katalysatoren oder bei der Neutralisation der Säuren mittels Alkalicarbonaten oder Alkalihydroxiden wie zum Beispiel Natriumcarbonat, Natriumhydro gencarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat, Kaliumhydrogencarbonat oder Kaliumhydroxid.
  • Ferner ist es möglich, Ester der allgemeinen Formel I in Gegenwart saurer oder basischer Katalysatoren mit dem letztlich gewünschten Alkohol umzusetzen Tiierbei verwendet man als saure oder basische Katalysatoren vorzugsweise Chlorwasserstoff, Schwe folsäure, Phosphorsäure, p-Toluolsulfonsäure, Trifluoressigsäure beispielsweise Alkyli-, Erdalkali- oder Aluminiumalkoholate.
  • Die sich gegebenenfalls anschließende Amidbildung oder Bydroxamsäurebildung aus den freien Carbonsäuren oder deren reaktionsfähigen Derivaten erfolgt ebenfalls nach den dafür bekannten Verfahren. So kann man beispielsareise-die Carbonsäuren unter den bekannten Bedingungen mit Aminen oder Hydroxylomin in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid urisetzen, und man erhält die entsprechenden Aminocarbonylverbindungen Ferner ist es beispielsweise möglich, die den Carbonsäuren entsprechenden Säurechloride, gemischten Anhydride oder Ester unter den bekannten Bedingungen durch Behandeln mit Ammoniak, mit Aminen oder mit Ifydroxylamin in die entsprechenden Amide oder Hydroxamsäuren zu überführen.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren gemäß Verfahrensvariante j kann unter den Bedingungen durchgeführt werden, die dem Fachmann unter dem Namen TOSMIC.Reaktion (Tetrahedron Letters 1973, 1357) bekannt sind, So kann man die Ketone der allgemeinen Formel XIII beispielsweise in einem polaren Äther (Glykoldimethyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran etc.) oder einem dipolaren aprotischen lösungsmittel (Dimethylformamid7 Di methylsulfoxyd, N-Methylmorpholin, Hexamethylphosphorsäuretriamid etc.) in Gegenwart eines Alkalimetallalkoholates (Natriummethylat, Kaliumäthylat, Kaliumtertiärbutylat etc.) mit Arylsulfonylmethylisocyaniden (insbesondere p-Toluolsulfonylmethylisocyanid) umsetzen und erhält die Verbindungen der Formel Ib.
  • Die für das erfindungsgemäße Verfahren gemäß Variante j benötigten Ketone der allgemeinen Formel XIII können beispielsweise so hergestellt werden, daß man ein Cycloalkanoylchlorid der Formel XII in Gegenwart von Friedel-Orafts-Katalysatoren unter den Bedingungen der Verfahrensvariante 1 mit Benzol oder Halogenbenzol kondensiert, das erhaltene Keton nach der Hueng-Minglon-Nethode reduziert, oder mit Thioglykolen (Xthanuithiol, 1,3-Propandithiol etc.) thioketalisiert und dann mit einem Alkanoylchlorid unter den Bedingungen der Friedel-Crafts-Reaktion acyliert.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren gemäß Variante k kann unter den Bedingungen durchgeführt werden, welche man üblicherweise zum Austausch von Halogenatomen gegen eine Cyanogruppe anwendet.
  • Für diese Verfahrensvariante verwendet man als Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel XIV vorzugsweise solche Verbindungen, die als Substituenten ein Chlor-, Brom- oder Jodatom tragen.
  • Diese Reaktion wird vorzugsweise in einem dipolaren, aprotischen Lösungsmittel (wie Dimethylformamid, N-Methylacetamid, N-Methylpyrrolidon, Acetonitril, Dimethylsulfoxyd oder Hexamethylphosphorsäuretriamid) durchgeführt. Als Alkalimetallcyanide verwendet. man für diese Reaktion vorzugsweise Natriumcyanid oder Kaliumcyanid.
  • Bei dieser Umsetzung kann man die Reaktionsgeschwindigkeit signifikant beschleunigen, wenn man die Umsetzung in Gegenwart eines Kronen-Äthers durchführt.
  • Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel XIV können in üblicher Weise aus den Ketonen der allgemeinen Formel XIII hergestellt werden, indem man diese beispielsweise mit Natriumborhydrid reduziert und die erhaltenen Carbinole mit Halogenwasserstoff, Thionylchlorid, Pphosphoroxychlorid, Phosphorpentachlorid etc. umsetzt.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren gemäß Verfahrensvariante m wird unter den gleichen Bedingungen durchgeführt, wie das Verfahren gemäß Variante i.
  • Die sich gegebenenfalls anschließende Verseifung der Cyanide zu den entsprechenden Amiden wurde bereits in der Beschreibung der Verfahrensvariante a erwähnt.
  • Zur Darstellung der Tetrazolylverbindungen kann man sich ebenfalls der bekannten Arbeitsmfthoden bedienen. So kann man beispielsweise die Nitrile in polaren aprotischen Lösungsmitteln wie Dimethylformamid, N-Nethylacetamid, N-Methylpyrrolidon oder Ilexamethylphosphorsäuretriamid unter den bekannten Bedingungen mit Alkaliaziden, wie Natriumazid, zu zu'den entsprechenden Tetrazolylverbindungen umsetzen.
  • Die neuen Phenylessigsäure-Derivate der allgemeinen Formel I sind, wie bereits erwähnt, pharmakologisch wirksame Substanzen, oder Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung, Die pharmakologisch wirksamen Verbindungen zeichnen sich insbesondere dadurch aus, daß sie bei systemischer Anwendung eine ausgeprägte antiinflammatorische Wirksamkeit besitzen, eine gute Magenverträglichkeit zeigen, und nur eine relativ geringe Toxizität aufweisen.
  • Darüberhinaus zeichnen sich diese Verbindungen oft durch einen raschen Wirkungsbeginn, eine hohe Wirhungsintensität und eine lange Wirkungsdauer aus, sie haben eine günstige Resorbierbarkeit.
  • Die neuen Verbindungen eignen sich in Kombination mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Trägermitteln zur Behandlung zum Beispiel von akuter und chronischer Polyarthritis, Neurodermitis, Asthma bronchiale, Heufieber u.a..
  • Die Herstellung der Arzneimittelspezialitäten erfolgt in üblicher Weise, indem man die Wirkstoffe mit geeigneten Zusätzen, Trägerssubstanzen und Geschmackskorrigentien in die gewünschten Applikationsformen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Lösungen, Inhalationsmitteln usw. überführt.
  • Für die orale Anwendung eignen sich insbesondere Tabletten, Dragees und Kapseln, welche beispielsweise 1 bis 250 mg Wirkstoff und 50 mg bis 2 g pharmakologisch unwirksamen Trägers, wie zum Beispiel Laktose, Amylose, Talkum, Gelatine, Magnesiumstearat und ähnliches, sowie die üblichen,Zusätze enthalten.
  • Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung des erfindungsgemäßen Verfahrens.
  • Beispiel 1 a) Eine Mischung aus 25 g Gyclopentanoylchlorid, 20 ml absolutem Benzol und 50 ml Schwefelkohlenstoff wird auf Oo C gekühlt, portionsweise mit 66,6 g Aluminiumchlorid versetzt und eine Stunde lang bei Oo C, sowie 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann destilliert man den Schwefelkohlenstoff im Vakuum ab und gießt den Rückstand in eine Eis-Salzsäure-Mischung. Nach Zersetzen des Aluminiumchlorids extrahiert man mit Chloroform, wäscht die organische Phase mit verdünnter Natronlauge und Wasser und trocknet sie über Natriumsulfat. Die organische Phase wird durch Vakuumdestillation aufgetrennt und man erhält 25 g Cyclopentylphenylketon vom Siedepunkt 1200 bei 0,3 torr.
  • b) 15 g Cyclopentylphenylketon werden mit 12,9 g Hydrazinhydrat, 260 g Natriumhydroxid und 400 ml Triglykol versetzt und zwei Stunden lang auf 200 bis 2200 C erhitzt.
  • Man läßt die Reaktionsmischung erkalten, versetzt sie mit 500 ml Wasser, säuert sie mit verdünnter Salzsäure an und extrahiert mit Chloroform. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und durch Vakuumdestillation aufgetrennt. Man erhält 8,7, g Gyclopentylmethylbenzol vom Siedepunkt 800 C bei 2,4 torr.
  • c) 4 g Cyclopentylmethylbenzol werden 9,42 g Acetylchlorid und 40 ml Schwefelkohlenstoff versetzt, auf 00 C gekühlt und portionswelse mit 13, 3 g Aluminiumchlorid versetzt. Man rührt die Mischung 30 Minuten lang bei 0° C und. 3 Stunden lang bei Raumtemperatur, zieht den Schwefelkohlenstoff im Vakuum ab und gießt den Rückstand in ein Eis-Salzsäure-Gemisch. Nach Zersetzen des Aluminiumchlorids wird mit Chloroform extrahiert, die organische Phase, wie im Beispiel la beschrieben, aufbereitet und man erhält 3,2 g 4-(Cyclopentylmethyl)-acetophenon vom Siedepunkt 80° C bis 0,2 torr.
  • d) In eine auf 00 C gekühlte Lösung von 5 g 4-(Cyclopentylmethyl)-acetophenon und 8 g p-Toluolsulfonylmethylisocyanid in 100 ml Dimethoxyäthan wird eine Lösung von 7 g Kalium-tert.-butylat, 20 ml Dimethoxyäthan und 20 ml tert.-Butanol eingetropft. Man rührt die Reaktionsmischung 45 Minuten lang bei 0° C, eine weitere Stunde bei Raumtemperatur und fügt zu der Mischung 50 ml Wasser.
  • Die Mischung wird mit Pentan extrahiert, die Pentan-Phase über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt.
  • Das erhaltene Rohprodukt wird mit Chloroform-Pentan 6 + 4 über Kieselgel chromatographiert und man erhält 1,7 g 2-(4-Cyclopentylmethylphenyl)-propionitril als farbloses Ö1.
  • e) 150 mg 2-(4-Cyclopentylmethyl-phenyl)-prbpionitril werden mit 0,9 ml Wasser und 0,7 ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt und 5 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Dann fügt man zur Reaktionsmischung 3 ml wasser, extrahiert mit Chloroform, wäscht sie mit Wasser, engt die Chloroformphase im Vakuum ein und erhält 85 mg 2-(4-Cyclopentylmethylphenyl)-propionsäure als farbloses Ö1.
  • NMR Spektrum in Deuterochloroform: Signale bei 1,5 ppm (d,J=7Hz,-ClI3); 1,5 ppm (mc, 9H) 2,6 ppm (d,J=7Hz, CH2); 3,7 ppm (q,J=7Hz, 1Hz, 1H) und 7,1 ppm (mc,4H).
  • f) 50 mg 2-(4-Gyclopentylmethylphenyl)-propionsäure werden in 2 ml Methanol gelöst, mit einer 3 Wn/oigen methanolischen Natrium.
  • methylatlösung titriert, im Vakuum eingeengt und man erhält 50 mg Natrium-2-(4-cyclopentylmethylphenyl)-propionat als amorphes Pulver.
  • Beispiel 2 10 g 4-(Cyclopentylmethyl)-acetophenon, 8,6 g Morpholin und 3,1 g Schwefel werden 6 Stunden lang auf 1400 C erhitzt. Dann versetzt man die noch warme Lösung mit 15 ml heißem Äthanol und kühlt sie 16 Stunden lang bei 0° C.
  • Die abgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit einer Lösung von 20 g Kaliumhydroxid in 70 ml Äthanol und 20 mi Wasser versetzt und 6 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Dann destilliert man das Äthanol im Vakuum ab, säuert den Rückstand mit konzentrierter Salzsäure an, filtriert das ausgeschiedene Rohprodukt ab, kristallisiert es aus Methanol/Wasser um und erhält 2 g 4-(Cyclopentylmethyl)-phenylessigsäure vom Schmelzpunkt 930 C.
  • Beispiel 3 a) In 1,33 g fein gewässertes Aluminiumchlorid werden bei 600 C 1 g 4-(Cyclopentylmethyl)-acetophenon eingetropft und anschließend 14 ml 1,2-Dichloräthan. Dann kühlt man die tAischung auf -10° C, leitet 15 Minuten lang getrocknetes Chlor-Gas ein, und zersetzt dann diese mit Salzsäure-Eis-Mischung. Man extrahiert mit Chloroform, wäscht die Chloroformphase mit Natriumhydrogenkarbonatlösung und Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und engt sie im Vakuum ein.
  • Man erhält so 900 mg 3-Chlor-4-(cyclopentylmethyl)-acetophenon als farbloses Ö1.
  • b) 800 mg 3-Chlor-4-(cyclopentylmethyl)-acetophenon werden unter den Bedingungen des Beispiels 1 d mit p-Toluolsulfonylmethylisocyanid umgesetzt1 aufbereitet und man erhält 100 mg 2-(3-Chlor-4-cyclopentylmethyl-phenyl)-propionitril als gelbliches Ö1.
  • c) 100 mg 2-(3-Chlor-4-cyclopentylmethyl-phenyl)-propionitril werden unter den Bedingungen des Beispiels 1 e-hydrolysiert, aufbereitet und man erhält 40 mg 2-(3-Chlor-4-cyclopentylmethylphenyl)-propionsäure als farbloses Öl.
  • NMR Spektrum in Deuterochloroform: Signale bei 1,5 ppm (mc,9H); 1,5 ppm (d,J=7Hz, CH3); 2,7 ppm (d,J=7Hz, CH2); 3,6 ppm (q ,J= 7IIz, lll);'7,2ppm (mc,3H).
  • Beispiel 4 a) Unter den Bedingungen des Beispiels la werden 20 g Cyclohexanoylchlorid mit Benzol umgesetzt, aufbereitet und man erhält 18 g Cyclohexylphenylketon.
  • b) 15 g Cyclohexylphenylketon werden wie im Beispiel lb beschrieben reduziert, aufbereitet und man erhält 7 g Cyclohexylmethylbenzol c) 5 g Cyclohexylmethylbenzol werden unter den Bedingungen des Beispiels 1 c acyliett, aufbereitet und man erhält 3,5 g 4-Cyclohexylmethyl-acetophenon vom Siedepunkt 90° C bei 0,2 torr.
  • d) 3,0 g 4-Cyclohexylmethyl-acetophenon werden wie im Beispiel 1 d beschrieben mit p-Toluolsulfonylmethylisocyanid umgesetzt, aufbereitet und man erhält 1,2 g 2-(4-Cyclohexylmethyl-phenyl)-propionitril als Ö1 e) 1,0 g 2-(4-Cyclohexylmethyl-phenyl)-propionitril werden wie im Beispiel 1 e beschrieben hydrolysiert, aufbereitet und man erhält 650 mg 2-(4-Cyclohexylmethyl-phenyl)-propionsäure als farbloses Ö1.
  • IR-Spektrum in Deuterochloroform: Signale bei: 1,5 ppm (d,J=7Hz,CH3), 1,5 ppm (mc, llH); 2,6 ppm (d,J=7Hz, CH2), , 3,7 ppm (q, J=7Hzz 1H) 7,lppm (mc,4H).
  • Beispiel 5 a) Eine Lösung von 7,1 g 2,2-Dimethylaziridin und 12,1 g Triäthylamin in 100 ml Benzol wird auf + 100 C gekühlt und mit 1,94 g 2-(4-Cyanophenyl)-propionsäurechlorid in 100 ml Benzol versetzt. Man rührt die Mischung 15 Stunden lang bei Raumtemperatur, filtriert sie und engt sie im Vakuum ein.
  • Der Rückstand wir in 350 ml Dichlormethan gelöst, mit 0,1 ml konzentrierter Schwefelsalare versetzt und 15 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt.
  • Dann neutralisiert man die Lösung durch Zugabe von Natriumhydrogenkarbonat, filtriert, engt sie im Vakuum ein und erhält das l-(4,4-Dimethyl-2-oxazoiinyl)-l-(4-chlorphenyl)-äthan als öliges Rohprodukt.
  • b) Eine Lösung von 5,7g l-(4,4-Dimethyl-2-oxazolinyl)-l-(4-cyanophenyl)-athan Rohprodukt in 30 ml Äther wird innerhalb von 20 Minuten in eine unter Rückfluß siedende Lösung von 4,75 g Cyclopentylmagnesiumbromid in 30 ml Äther eingetropft.
  • Man rührt die Reaktionsmischung noch 6 Stunden lang unter Rückfluß, zersetzt sie mit Salzsäure-Eis-Mischung, extrahiert mit Chloroform, wäscht die Chloroformphase mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und engt sie im Vakuum ein. Das erhaltene 1-(4,4-Dimethyl-2-oxazolinyl)-1-(4-cyclopentanoylphenyl) äthan Rohprodukt wird in 200 ml 5 %ige wässrige Salzsäure eingetragen und eine Stunde lang unter Riickfluß erhitzt. Man läßt die Reaktionsmischung erkalten, extrahiert mit Äther, wäscht die Ätherphase mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat, engt sie im Vakuum ein und erhält die 2-(4-Cyclopentanoylphenyl)-propionsäure als farbloses öl.
  • NMR-Spektrum in Denterochloroform: Signale bei 1,5 ppm (d,J=7Hz,CH3); 1,8 ppm (mc,8H); 3,7 ppm (mc,2H); 7,3 ppm (d,J=7Hz,2H); 7,9 ppm (d,J=7Hz,2H).
  • Beispiel 6 a) Eine Mischung aus 0,29 ml 68 einer Salpetersäure und 0,3JI- ml konzentrierter Schwefelsäure wird in eine eisgekühlte Lösung aus 1 g 2-(4-Cyclopentylmethylphenyl)-propionsäure getropft.
  • Dann rührt man die Reaktionsmischung noch eine Stunde lang bei 0° C und eine weitere Stunde bei Raumtemperatur, gießt sie in einem Eis-Wasser-Mischung und extrahiert mit Chloroform.
  • Die Chloroformphase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und man erhält die 2-(4-Cyclopentylmethyl-3-nitro-pilenyl)-propionsäure als öliges Rohprodukt.
  • b) 2 g 2-(4-Cyclopentylmethyl-3-nitro-phenyl)-propionsäure werden in 20 ml Äthanol und 10 ml Eisessig gelöst, mit 500 mg 10 %igem Palladium-Tierkohle Katalysator versetzt und unter Normaldruck hydriert. Dann filtriert man den Katalysator ab, versetzt das Filtrat mit 50 ml Wasser und extrahiert mit Äther. Die Ätherphase wird über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und man erhält die 2-(3-Amino-4-cyclopentylmethylphenyl)-propionsäure als Ö1.
  • NMR-Spektrum in Deuterochloroform: Signale bei 1,5 ppm (mc,9H); 1,5 ppm (d,J=7Hz,CH3); 2,5 ppm (d,J=7Hz,CH2); ; 3,6 ppm (J=)Ilz, lH); 7,1 ppm (mc,3H).
  • Beispiel 7 a) 10 g 6-Chlorindan-l-carbonsäure werden in 100 ml absolutem Dichlormethan mit 12 g Aluminiumchlroid versetzt und auf - 40° C gekühlt. In diese Mischung wird während 30 Minuten eine Lösung von 8,0 g 1,1-Dichlormethyl-methyläther in 50 ml Dichlormethan eingetropft. Man rührt die Reaktionsmischung noch 30 Minuten lang bei - 400 C, reißt sie erwärmen und gießt sie auf 100 g Eis unter Rühren. Dann trennt man die Dichlormethanphase ab, engt sie im Vakuum ein, kristallisiert den Rückstand aus Toluol um und erhalt 8,9 g 6-Chlor-5-formylindan-1-carbonsäure vom Schmelzpunkt 1620 C.
  • b) 5 g 6-Chlor-5-formylinden-1-carbonsäure werden mit 20 ml absolutem Äthanol und 1,5 ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt und 4 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Dann gießt man die Reaktionsmischung in 50 ml Wasser, extrahiert mit Chloroform, wäscht die Chloroformphase mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat engt; sie im Vakuum ein, reinigt den Rückstand durch Destillation im Kugel rohr und erhält 4,2 g 6-Chlor-5-formylindan-carbonsäureäthylester vom Siedepunkt 1500 C bei 0,04 torr.
  • c) 304 mg 6-Chlor-5-formylindan-l-carbonsäureäthyl est er werden in 10 ml Äthanol gelöst und unter Rühren in eine Mischung von 21 mg Natriumborhydrid und 10 ml Äthanol eingetropft. Man rührt die Reaktionsmischung 4 St;unden lang bei 800 C und versetzt sie mit 50 ml 10 %iger Schwefelsäure. Dann extrahiert man mit Chloroform, wäscht die Chloroformphase mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat, engt sie im Vakuum ein und erhält 200 mg 6-Chlor-5-hydroxymethyl-indan-l-carbonsäureäthylester als Ö1.
  • d) Eine Mischung aus 6,5 g Thionylchlorid, 5 ml Benzol und einem Tropfen Pyridin wird in eine Lösung von 1,2 g 6-Chlor-5-hydroxymethyl-indan-1.carbonsäureäthylester eingetropft.
  • Dann erhitzt man die Reaktionsmischung eine Stunde lang unter Rückfluß, läßt sie erkalten und gießt sie in Eiswasser. Die Benzolphase wird mit l.dasscr gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und man erhält 300 mg 6-Chlor-5-chlormethyl-indan-1-carbonsäureäthylester als Ö1.
  • e) 2,2 g 6-Chlor-5-chlormethyl-indan-1-carbonsäureäthylester werden in 20 ml absolutem Athanol gelöst mit 1,38 g Kaliumsalz des Cyclopentan-2-on-1-carbonsäureäthylesters versetzt und 6 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Dann setzt man der Reaktionsmischung 40 ml Wasser zu, extrahiert mit Äther, wäscht die Ätherphase mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und engt sie im Vakuum ein.
  • Der Rückstand wird 8 Stunden lang in 20 ml 10 %iger wässriger Schwefelsäure unter Rückfluß erhitzt. Man läßt die Reaktionsmischung erkalten, versetzt sie bis zur alkalischen Reaktion mit verdiinnter Natronlauge, extrahiert mit Äther, säuert die wässrige Phase an und extrahiert sie nochmals mit Äther. Der Ätherextrakt der sauren Extraktion wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und man erhält die 6-Chlor-5-(2-oxocyclopentylmethyl)-indan-1-carbonsäure als Ö1.
  • Diese wird mit 15 ml Triglykol, einem Gramm Natriumhydroxid und 10 g Hydrazinhydrat versetzt, 2 Stunden lang auf 2000 C erhitzt, mit Salzsäure angesäuert, und mit Chloroform extrahiert.
  • Die Chloroformphase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet im Vakuum und man erhält die 6-Chlor-5-cyclopentylmethyl-indan-1-carbonsäure als Ö1.
  • NMR-Spektrum in Deuterochloroform: Signale bei 1,5 ppm (mc, 911); 2,6 ppm (mc,6H); 3,9 ppm (t,J= 7Hz,llI); 7,0ppm (s,lH); 7,3 ppm(s,lH).
  • Beispiel 8 2,31 g 2-(4-Cyclopentylmethylphenyl)-propionsäure werden mit 3 ml Chloroform und 860 mg Piperazin versetzt erwärmt und der ausgefallene Niederschlag abgesaugt. Man wäscht das Rohprodukt mit Äther, kristallisiert es aus Äthanol um und erhält 2,1 g des Piperazinsalzes der 2-(4-Cycl.opentylmethylphenyl)-propionsaure vom Schmelzpunkt 1510 C.

Claims (19)

  1. P a t e n t a n s p r ü c h e 1. Phenylessigsäure-Derivate der allgemeinen Formel I worin n die Ziffern 1 bis 3, R1 ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe, eine Nitrogruppe oder eine Aminogruppe, und R3 Wasserstoffatome, niedere Alkylgruppen oder gemeinsam eine Äthylengruppe, X1 zwei Wasserstoffatome odr eine Oxogruppe und Y1 eine Cyanogruppe, eine Hydroxyamidocarbonylgruppe, eine Carbamoylgruppe, eine 5-Tetrazolylgruppe, eine Carboxylgruppe, deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen, deren Ester von physiologisch unbedenklichen Aminen, bedeuten.
  2. 2. 2-(4-Cyclopentylmethylphenyl)-propionitril.
  3. 3. 2-(4-Cyclopentylmethyl)-phenylessigsäure.
  4. 4. Natrium-2-(4-cyclopentylmetnylphenyl)-propionat.
  5. 5. 4-(Cyclopentylmethyl)-phenylessigsäure.
  6. 6. 2-(3-Chlor-4-cyclopentylmethyl-phenyl)-propionitril.
  7. 7. 2-(3-Chlor-4-cyclopentylmethyl-phenyl)-propionsäure.
  8. 8. 2-(4-Cyclohexylmethyl-phenyl)-propuionitril.
  9. 9. 2-(4-Cyclohexylmethyl-phenyl)-propionsäure.
  10. 10. 2-(4-Cyclopentanoylphenyl)-propionsäure.
  11. 11. 2-(4-Cyclopentylmethyl-3-nitro-phenyl)-propionsäure.
  12. 12. 2-(3-Amino-ZK-cyclopcntylmethyl-phenyl)-propionsäure.
  13. 13. 6-Chlor-5-(2-oxocyclopentyl-methyl)-indan-1-carbonsäure.
  14. 14. 6-Chlor-5-cyclopentylmethyl-indan-1-carbonsäure.
  15. 15. Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch 1 bis 14 als Wirkstoff.
  16. 16. Mcthode zur Behandlung von Entzündungen, dadurch gekennzeichnet, daß man den Patienten ein pharmazeutisches Präparat gemäß Anspruch 15 verabfolgt.
  17. 17. Verfahren zur herstellung von Phenylessigsäure-Derivaten der allgemeinen Formel Ia worin n, X1, R1, R2 und R3 die im Anspruch 1 gennante Bedeutung besitzen und Y2 die gleiche Bedeutung wie Y1 besitzt, aber keine Cyanogruppe oder 5-Tetrazolylgruppe darstellt, ist dadurch gekennzeichnet,daß man in an sich bekannter Weise a) ein Nitril der al[gemeinen Formel ] worin n, X1, R1, R2 und R3 die obengenannte Bedeutung besitzen, hydrolysiert, oder b) eine Verbindung der allgemeinen Formel III worin n, X1, R1 und R2 die obengenannte Bedeutung besitzen, und Y3 eine Alkoxycarbonylgruppe, eine Dithianylidengruppe oder eine 4,4-Dimethyl-2-oxazolyldengruppe darstellt, hydrolysiert, oder c) einen Aldehyd der allgemeinen Foemel IV worin n, R1, R2 und R3 die obengenannte Bedeutung besitzen, oxydiert, oder d) daß man ein Acetorhenon der allgemeinen Formel V worin n, X und R1 die obengenannte Bedeutung besitzen und R4 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe darstellt, zur Pheny essigsäure oder allgemeinen Formel VI worin n, X1, R1 und R4 die obengenannte Bedeutung besitzen, umlagert und diese gegebenenfalls iu der α-Position alkyliert, oder e) daß man ein Malonsäure-Derivat der allgemeinen Formel VII worin n, X, R1, R2 und R3 die obengenannte Bedeutung besitzen, dekarboxyliert, oder f) daß man die Oxogruppen einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII worin n, X1, R1, R2 und R3 die obengenannte Bedeutung besitzen und die Gruppen V Methylengruppen oder Carbonylgruppen darstellen, wobei mindestens eine der Gruppen V eine Carbonylgruppe bedeutet, falls X1 die Bedeutung von zwei Wasserstoffatomen hat durch thermische Behandlung mit Hydrazin reduziert, oder g) daß man ein Grignard-Reagenz der allgemeinen Formel IX worin n, R1, R2 und R3 die obengenannte Bedeutung besitzen und Hal ein Halogenatom darstellt, mit Kohlendioxyd umsetzt, oder h) daß man eine Verbindung der allgemeinen ;i?ormel' X worin n, X, R1 und R2 die obengenannte Bedeutung besitzen und R5 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe darstellt, hydriert, oder i) daß man eine niedere Alkylgruppe darstellt, worin R1, R2, R3 die obengenannte Bedeutung besitzen und R6 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, in Gegenwart von Briedel-Crafts Ratalysa-toxen mit einem Cycloalkanoylchlorid der allgemeinen Formel XII worin n die obengenannte Bedeutung besitzt, kondensiertund gegebenenfalls die Oxogruppe V gemäß Verfahrensvariante f reduziert und die Ester gemäß Verfahrensvariante b verseift gegebenenfalls Verbindungen der allgemeinen Formel Ia mit R1 in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms halogeniert oder nitriert und die erhaltenen Nitroverbindungen zu Aminoverbindungen reduziert, gegebenenfalls die racemischen Carbonsäuren in ihre optischen Antipoden aufspaltet, sowie gegebenenfalls die erhaltenen Carbonsäuren oder reaktionsfähige Derivate derselben in ihre Salze, Ester, Amide oder Hydroxysäuren überfübrt.
  18. 18. Vehfahren zur Herstellung von Phenylessigsäure-Derivaten der allgemeinen Formel Ib worin n, X1, R1, R2 und R3 die im Anspruch 1 genannte Bedeutung besitzen und Y4 eine Cyanogruppe, eine Carbamoylgruppe oder eine 5-Tetrazolylgruppe darstellt ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise j) ein Keton der allgemeinen Formel XIII worin n, R1, R2 und R3 die obengenannte Bedeutung besitzen und X2 zwei Wasserstoffatome oder eine ketalisierte Oxogruppe bedeutet, mit einem Arylsulfonylmethylisocyanid umsetzt, oder k) ein Halogenid der allgemeinen Formel XIV worin n, X2, R1, R2, R3 und Hal die obengenannte Bedeutung besitzen mit einem Alkalimetalleyanid umecitat, oder m) eine Verbindung der allgemeinen Formel XV worin R1, R2 und R3 die obengenannte Bedeutung besitzen, in Gegenwart von Friedel-Crafts Katalysatoren mit einem Cycloalkanoyl chlorid der allgemeinen Formel XVI worin die obengenannte Bedeutung besitzt, kondensiert, gegebenen falls vorhandene thio-katalisierte Oxogruppen hydrolysiert und gegebenenfalls die erhaltenen Cyanide der allgemeinen Formel I b zu den entsprechenden Amiden verseift oder sie in die entsprechenden Tetrazolylverbindungen überführt.
  19. 19. Piperazinsalz der 2-(4-Cyclopentylmethylphenyl-propionsäure.
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