La présente invention est relative à des agents antiinflammatoires pour usage externe,utilisables chez les
hommes et les animaux par administration topique de compositions pharmaceutiques contenant lesdits agents.
Les classes connues d'agents anti-inflammatoires
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de corticcstéroldes présentent une puissante activité anti-inflammatoire, à la fois par voie générale et par voie topique; mais leur utilisation dans les compositions topiques tend à être limitée du fait de leur tendance à être
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pouvant se produire lors d'une administration prolongée.
Les agents anti-inflammatoires non-stéroïdiens connus comprennent divers composés, par exemple: l'acide acétylsalicylique et autres dérivés d'acide salicylique, ainsi
que des composés appelés : alclofenac, bindazac, bufexamac, fenoprofen, acide flufénamique, ibuprofen, indométhacine, ketoprofen, acide méfénamique, naproxène, et phênylbutazone. A très peu d'exceptions près, ces médicaments anti-
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générale ou topique, mais pas par les deux voies à la foisPar exemple, l'acide acétyl salicylique et beaucoup d'autres.agents analgésiques peuvent être administrés par voie générale, habituellement par la voie orale, pour le traitement de l'arthrite, du rhumatisme et autres états inflammatoires, mais ne sont pas utilisés comme agents antiinflammatoires externes aux fins d'administration topique. D'autre part, le salicylate de méthyle, qui est utilisé
par voie externe dans le traitement d'états rhumatismaux,
est considéré trop toxique pour l'administration par voie interne. De même, des composés tels que bindazac et bufexamac sont, normalement, utilisés seulement par voie.externe. C'est ainsi que, dans le domaine des agents antiinflammatoires non-stéroïdiens, on considère d'une façon générale qu'il faut distinguer entre ceux utilisables par
voie interne et ceux utilisables par voie externe.
Les brevets des E.U.A. n[deg.] 4.161.538 et 4.254.274 <EMI ID=4.1>
présentant des activités analgésiques, antipyrétiques en anti-inflammatoires. Les activités décrites à propos de ces composés dans les brevets précités apparaissent lors de l'administration interne des composés, par voie orale ou intestinale; mais il n'y a aucune indication dans ces brevets que ces composés pourraient avoir une activité lors de leur application topique sur le corps de l'homme ou des animaux à titre d'agents anti-inflammatoires externes. De façon surprenante, la Demanderesse a maintenant
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étroitement apparentés présentent en fait une action antiinflammatoire intéressante lorsqu'on les applique par voie externe.
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pour usage externe gui comprend un dérivé d'acide phényl acétique répondant à la formule:
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dans laquelle:
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alcoyle inférieur;
R <2> représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, un groupe aralcoyle ou un groupe pyridylméthyle
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Dans la formule CI), lorsque R représente un groupe alcoyle inférieur, il peut être linéaire ou ramifié et est
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méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle ou isobutyle.
Lorsque R <2> représente un groupe alcoyle inférieur, il. peut être linéaire ou ramifié et est de façon approprié en Cl à C6, par exemple un groupe méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, pentyle, isopentyle, hexyle ou isohexyle. -Lorsque R2 représente un groupe aralcoyle, par exemple benzyle ou phénéthyle, il peut éventuellement être substitué sur le noyau aromatique par un ou plusieurs groupes alcoyie inférieur (par exemple méthyle, éthyle, propyle ou isopropyl e) , groupes alcoxy inférieur (par exemple méthoxy, éthoxy, propoxy ou isopropoxy), atomes d'halogène (par exemple de fluor, de chlore ou de brome)
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groupe pyridylméthyle, ce peut être un groupe 2-, 3- ou 4-pyridylmëthyle.
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présente un groupe méthyle; R2 représente un atome d'hy-
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sels pharmaceutiquement acceptables des composés de formu-
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acceptables comprennent, par exemple, ceux formés avec des métaux alcalins ou alcalino-terreux (comme le sodium ou le calcium), l'aluminium, l'ammonium, des bases organiques (comme la triéthylamine, la dicyclohexylamine, la dibenzylamine, la morpholine ou la pipéridine), et des amino acides basiques tomme la lysine ou l'arginine).
Les dérivés d'acide phénylacétique de formule (I) utilisables suivant l'invention comprennent de[deg.] composés connus et des composés nouveaux. Les composés connus et leur préparation ;sont décrits dans les brevets des E.U.A.
4.161.538 et 4.154.274 et comprennent les composés particuliers suivants:
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d'arginine. - <EMI ID=21.1>
propionate de sodium.
Comme exemples particuliers des nouveaux composés utilisables suivant l'invention, on citera ceux rapportés au tableau suivant qui indique leur structure en se référant aux mêmes symboles que dans la formule (I), leur analyse élémentaire ainsi que leur spectre de masse.
En particulier, l'invention fournit, à titre de composés nouveaux, les composés de formule (I) dans lesquels R2 représente un groupe aralcoyle ou pyridylméthyle et les autres symboles ont les significations déjà définies pour
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un groupe alcoyle inférieur et
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Les nouveaux composés de formule (I), utilisables suivant la présente invention, peuvent être préparés en fai-
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(ou un dérivé réactif de cet acide, tel que l'halogénure
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représente un groupe aralcoyle ou pyridylméthyle. On peut effectuer cette réaction suivant les divers modes opératoires résumés dans les schémas réactionnels suivants dans lesquels tous les symboles ont les mêmes significations que celles déjà définies pour la formule (I). à l'exception de X qui représente un atome d'halogène, par exemple
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Mode opératoire A
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Mode opératoire C
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Dans les schémas réactionnels ci-dessus, le mode
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l'alcool (III), au reflux, en présence d'un agent de
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phosphorique ou l'acide p-toluenesulfonique. On peut utiliser environ 2 ou 3 moles de l'alcool (III) par mole de l'acide (II), en présence d'un solvant réactionnel tel que le benzène, le toluène ou le xylène; ou, on peut utiliser un excès plus important de l'alcool (III) afin qu'il serve. également de solvant réactionnel. On peut également faire réagir les deux composés l'un sur l'autre en présence d'un agent de déshydratation tel que le dicyclohexylcarbodiimide.
Le mode opératoire B consiste à tout d'abord faire réagir l'acide (II) avec un agent d'halogénation (comme le chlorure de thionyle, l'oxychlorure de phosphore ou le pentachlorure de phosphore) , afin d'obtenir un halogénure d'acide (IV), puis à faire réagir l'halogénure d'acide
(IV) avec 1 ou 2 moles d'un alcool (III) dans un solvant organique inerte (comme le tétrahydrofuranne, le dioxanne, le benzène, ou le toluène), en présence d'un agent de fixation des acides comme la pyridine, la triëthylamine, la triméthylamine, le carbonate de potassium ou le carbonate de sodium.
Le mode opératoire C consiste à tout d'abord mélanger, tout en refroidissant sur de la glace, un alcool (III) avec une solution de l'acide (II) dans un solvant organi-
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benzène ou le toluène), de la triphênylphosphine et du disulfure de.pyridine, puis à faire réagir le mélange au reflux.
Quel que soit le mode opératoire utilisé, on peut isoler le produit du mélange réactionnel et le purifier par des moyens classiques, par exemple par extraction à l'aide d'un solvant organique approprié et distillation sous vide.
Les composés suivant l'invention sont aisément absorbés par voie percutanée et présentent un degré élève d'activité anti-inflammatoire lorsqu'ils sont appliqués par voie topique sur le corps de l'homme ou des animaux, dissous ou dispersés dans un véhicule pharmaceutique approprié. Cette activité est mise en évidence par les résultats des tests pharmacologiques suivants effectués en faisant appel au protocole opératoire de Jonelli et al
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Misaka, Yoshio Iizuka, Hiroyoshi Horikoshi, Takeshi Yamaguchi, Takayoshi Kojima, Yoko Endo, Yumiko Misawa, Hiroko Tsunoda, Yoshihiko Baba, Kiichiro Tanaka, Pharmacometrics,
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Protocole d'essai
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diéthylique est ensuite diluée à l'aide d'un solvant
(pyridine/eau/éther diéthylique 4/1/5) afin d'obtenir une solution à 2%-
On anesthésie légèrement chaque rat à l'éther diêthy- lique. On essuie la face interne de l'oreille externe droite de chaque rat avec du coton hydrophile humidifié à l'aide d'éther diéthylique, on laisse évaporer l'éther, puis on applique goutte à goutte 0,1 ml de la solution d'huile de croton à 2%, à l'aide d'une seringue, et on sèche à l'aide d'un séchoir à cheveux. On place un collier
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cou du rat qu'on place dans une cage et abandonne à température ambiante (23-25[deg.]C).
On dissout chacun des composés à tester dans de l'huile de croton et on l'applique sur l'oreille du rat.
On peut également mettre le composé à tester sous forme de pommade (en utilisant une "plastibase" lipophile comprenant 95% de paraffine liquide et 5% de polyéthylène), et on applique soigneusement la pommade sur l'oreille du
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Six heures après le traitement, on élimine la pommade en essuyant l'oreille, on anesthésie légèrement le rat à l'éther diëthylique, et on perfore les deux oreilles ex- ternes de chaque animal à l'aide d'un poinçon 3 cuir de
7 mm de diamètre. On pèse chaque fragment d'oreille prélevé; et on soustrait le poids du fragment prélevé sur l'oreille gauche non traitée du poids du fragment prélevé sur l'oreille droite traitée à l'aide de l'huile de croton et de la pommade, afin de calculer le pourcentage d'aug- mentation de poids de cette oreille droite. De même, on calcule un taux de suppression (%) pour chaque composé testé, à chacune des concentrations utilisées, par rapport à un groupe témoin de rats sur lesquels on n'a appliqué que de l'huile de croton. Les résultats obtenus sont rapportés dans lestableaux ci-après, dans lesquels n indique le nombre de rats dans chaque groupe testé.
Composés testés:
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propionate de sodium.
(a) Tests effectués avec les composés à tester dissous dans l'huile de croton.
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(b) Tests avec les composés à tester mis sous forme de pommade (pommade à base de plastibase 50 W contenant 1% ou 5% de composé à tester)
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Les tests ci-dessus mettent nettement en évidence que les composés utilisés dans la présente invention, représentés par les composés testés A à E, présentent une puissante activité anti-inflammatoire lorsqu'ils sont administrés par voie externe. Il s'ensuit que les composés de
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sont utilisables comme agents anti-inflammatoires externes pour traumatismes, brûlures, eczéma aigu ou chronique, dermatite de contact, zona et autres maladies inflammatoires cutanées provoquées par divers facteurs.
Dans ce but, l'invention vise également une composition pharmaceutique anti-inflammatoire pour usage externe
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mule (I) ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables dissous ou dispersé dans une base topique pharmaceutique. La base topique pharmaceutique peut être de type classique tel qu'utilisé dans les compositions pharmaceutiques connues destinées à l'application topique, choisie de façon à convenir au type de composition préparée; et, de même, la composition peut également contenir un ou plusieurs adjuvants pharmaceutiques convenant à ce type particulier de composition, comme des émollients, des humectants, des agents dispersants, des agents émulsionnants, des stabilisants des émulsions, des agents gélifiants, des agents de mise en suspension, des conservateurs, des promoteurs de l'absorption percutanée, ainsi que des propulseurs pour aérosols.
La composition peut notamment contenir des ingrédients tels que des huiles naturelles ou synthétiques, des cires, des graisses, des paraffines, de la vaseline, des alcools gras supérieurs, des alcools de laine, des acides gras supérieurs, des glycérides, des savons, des esters de sorbitane, des polysorbates, des esters de macrogol et des éthers de cellulose.
C'est ainsi, par exemple, que les compositions suivant l'invention peuvent être présentées sous la forme de crèmes, de pommades, de lotions, d'émulsions, de pâtes, d'emplâtres, de liquides aqueux et non-aqueux, et d'aérosols. Les ingrédients typiquement utilisables pour ces compositions sont .indiqués ci-dessous. Dans chaque cas, la composition peut contenir de façon appropriée de 0,1
à 10%, de préférence de 1 à 5%, de l'ingrédient actif de formule (I) ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables (la proportion étant calculée soit poids/poids
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tuent le type de composition très préférable, contenant de préférence le sel de sodium ou un sel d'amine organique
(par exemple de triéthanolamine ou de benzylamine) du com-posé de formule (I).
Ingrédients pour pommades huileuses
Huiles et cires: huile d'olive, huile d'amamde, huile de
ricin, huile de sésame, huile de coton, huile de palme, huile d'arachide, lanoli-
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carnauba, spermaceti, cire microcristalline, paraffine (solide et liquide), squalane, squalène, vaseline.
Acides gras: acide stéarique, acide palmitique, acide
myristique.
Alcools: alcool stéarylique, alcool cétylique,
alcool oléylique.
Autres: "Plastibase" (polyéthylène dispersé dans
de la paraffine liquide) .
Ingrédients pour émulsions
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Les compositions ci-dessus peuvent également contenir des agents favorisant l'absorption percutanée comme le
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dilsopropyle, le sébacate de diéthyle et le caproate d'éthyle.
Les exemples non limitatifs suivants sont donnés à titre d'illustration de l'invention. Les exemples 1 à 5 décrivent la préparation de composés de formule (I). Les exemples 6 à 9 représentent des compositions pharmaceutiques représentatives suivant l'invention, contenant des composés particuliers de formule (I). Les composés A, B et D utilisés dans ces exemples sent les mêmes que ceux identifiés par les mêmes lettres dans les définitions données à propos des tests pharmacologiques décrits plus haut,
Exemple 1
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pression réduite. On additionne le résidu résultant de 40
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ante pendant 2 heures. Une fois la réaction terminée, on élimine le solvant par distillation sous pression réduite. On ajoute de l'eau au résidu résultant et on extrait le mélange à l'acétate d'éthyle. On lave la couche d'acétate d'éthyle, tout à tour, à l'aide d'une solution aqueuse de carbonate de sodium à 5% et à l'eau, et on sèche sur sulfate de sodium.
Après élimination du solvant par distillation, on purifie le résidu résultant par distillation sous pression
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obtenant ainsi 2,0 g du composé cherché.
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Exemple 2
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pionique, 4 , 8 g de chlorure . de thionyle et 4 0 ml de benzène.
Après refroidissement, on élimine le solvant et le chlorure de thionyle par distillation. On additionne le
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3-pyridineméthanol, puis, en refroidissant sur de la gla-
<EMI ID=62.1>
pérature ambiante pendant 2 heures. Une fois la réaction terminée, on élimine le solvant par distillation sous pression réduite. On ajoute de l'eau au résidu résultant et on extrait le mélange à l'acétate d'éthyle. On lave la couche d'acétate d'éthyle à l'aide d'une solution aqueuse
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sèche sur sulfate de sodium.
On élimine le solvant par distillation et on purifie le résidu résultant par distillation sous pression réduite
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ainsi 1,8 g du composé cherché.
Spectre de masse : M 337
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Exemple 3
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neméthanol dans 50 ml de tétrahydrofuranne on ajoute 4,3 g
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ambiante pendant 5 heures, on additionne le mélange d'une petite quantité d'acide acétique et on élimine l'urée insoluble par filtration. On ajoute de l'acétate d'éthyle au filtrat, et on lave le mélange à l'eau et le sèche sur sulfate de sodium. Par élimination du solvant on obtient une substance huileuse qu'on purifie par distillation sous
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bain), obtenant ainsi 1,8 g du composé cherché. Spectre de masse : M = 337
<EMI ID=69.1>
Exemple 4
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2-pyridylméthyle
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hydrofuranne, et on chauffe le mélange résultant au reflux pendant 3 heures.
Après refroidissement, en verse le mélange sur de l'eau glacée et on extrait à l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait à l'eau et on sèche sur sulfate de sodium. On élimine le solvant par distillation et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice, obte-
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Spectre de masse : M = 349
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de méthyle
On fait réagir au reflux, pendant 6 heures, un mélan-
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sulfurique concentré. Une fois la réaction terminée, on élimine l'excès de méthanol par distillation sous pression réduite. On ajoute de l'eau, au résidu et on extrait le
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carbonate de sodium à 5%, puis à l'eau. Après séchage, on <EMI ID=79.1>
résidu résultant par distillation sous pression réduite,
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ainsi 4,8 g du composé cherché, sous la forme d'une huile incolore.
Spectre de Masse: M+ - 260
Exemple 6
Pommade à 1%
<EMI ID=81.1>
Exemple 7
<EMI ID=82.1>
<EMI ID=83.1>
Exemple 8
Crème à 1%
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Exemple 9
Emplâtre
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dessus peuvent être appliquées sur les zones d'inflamma-
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préalable sur un tissu approprié.
REVENDICATIONS
1. Composition anti-inflammatoire pour usage externe chez l'homme et autres animaux, caractérisée en ce qu'elle contient, 3 titre de principe actif, un composé répondant à la formule:
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dans laquelle:
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R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur;
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inférieur, un groupe aralcoyle ou un groupe pyridylméthyle;
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nn un sel oharmacenticruement accentable dudit composé. incorporé dans une base pharmaceutique topique.