NL8102775A - Ontstekingwerende middelen voor uitwendig gebruik. - Google Patents
Ontstekingwerende middelen voor uitwendig gebruik. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8102775A NL8102775A NL8102775A NL8102775A NL8102775A NL 8102775 A NL8102775 A NL 8102775A NL 8102775 A NL8102775 A NL 8102775A NL 8102775 A NL8102775 A NL 8102775A NL 8102775 A NL8102775 A NL 8102775A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- group
- formula
- phenyl
- pyridylmethyl
- compound
- Prior art date
Links
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 title description 8
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 title description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 46
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 45
- -1 amine salt Chemical class 0.000 claims description 21
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- 239000002674 ointment Substances 0.000 claims description 11
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 claims description 10
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 239000000295 fuel oil Substances 0.000 claims description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 8
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 8
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims description 7
- 125000005344 pyridylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical class OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 5
- 125000006479 2-pyridyl methyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 claims description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000006210 lotion Substances 0.000 claims description 3
- 239000001993 wax Substances 0.000 claims description 3
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 2
- DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N [CH2]C1=CC=NC=C1 Chemical group [CH2]C1=CC=NC=C1 DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 claims description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 claims description 2
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 239000003380 propellant Substances 0.000 claims description 2
- 239000000344 soap Substances 0.000 claims description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 claims description 2
- 210000002268 wool Anatomy 0.000 claims description 2
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 claims 1
- 239000011505 plaster Substances 0.000 claims 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 12
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 12
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 229940117173 croton oil Drugs 0.000 description 8
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 6
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 6
- CUNWUEBNSZSNRX-RKGWDQTMSA-N (2r,3r,4r,5s)-hexane-1,2,3,4,5,6-hexol;(z)-octadec-9-enoic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O CUNWUEBNSZSNRX-RKGWDQTMSA-N 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 5
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 5
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 229960005078 sorbitan sesquioleate Drugs 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 4
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 4
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical class OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 4
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 4
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 3
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 3
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 3
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 3
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 3
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 3
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 3
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 3
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N squalane Chemical compound CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 3
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MVQVNTPHUGQQHK-UHFFFAOYSA-N 3-pyridinemethanol Chemical compound OCC1=CC=CN=C1 MVQVNTPHUGQQHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBTAOSGHCXUEKI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n,n-dimethyl-3-nitrobenzenesulfonamide Chemical compound CN(C)S(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C([N+]([O-])=O)=C1 HBTAOSGHCXUEKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- BYFMCKSPFYVMOU-UHFFFAOYSA-N bendazac Chemical compound C12=CC=CC=C2C(OCC(=O)O)=NN1CC1=CC=CC=C1 BYFMCKSPFYVMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005149 bendazac Drugs 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- MXJWRABVEGLYDG-UHFFFAOYSA-N bufexamac Chemical compound CCCCOC1=CC=C(CC(=O)NO)C=C1 MXJWRABVEGLYDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000962 bufexamac Drugs 0.000 description 2
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 2
- LVTYICIALWPMFW-UHFFFAOYSA-N diisopropanolamine Chemical compound CC(O)CNCC(C)O LVTYICIALWPMFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043276 diisopropanolamine Drugs 0.000 description 2
- 229940031578 diisopropyl adipate Drugs 0.000 description 2
- SHZIWNPUGXLXDT-UHFFFAOYSA-N ethyl hexanoate Chemical compound CCCCCC(=O)OCC SHZIWNPUGXLXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 2
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 2
- YMBXTVYHTMGZDW-UHFFFAOYSA-N loxoprofen Chemical compound C1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1CC1C(=O)CCC1 YMBXTVYHTMGZDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 2
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 2
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 2
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- SHNUBALDGXWUJI-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ylmethanol Chemical compound OCC1=CC=CC=N1 SHNUBALDGXWUJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PTMBWNZJOQBTBK-UHFFFAOYSA-N pyridin-4-ylmethanol Chemical compound OCC1=CC=NC=C1 PTMBWNZJOQBTBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 2
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 2
- YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N (6E,10E,14E,18E)-2,6,10,15,19,23-hexamethyltetracosa-2,6,10,14,18,22-hexaene Chemical compound CC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=CCCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N (9Z)-octadecen-1-ol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCO ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- YWSPNEMTARSIKW-UHFFFAOYSA-N 1-sulfidopyridin-1-ium Chemical compound [S-][N+]1=CC=CC=C1 YWSPNEMTARSIKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWJNQYPJQDRXPH-UHFFFAOYSA-N 2-cyanobenzohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=CC=C1C#N TWJNQYPJQDRXPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021360 Myristic acid Nutrition 0.000 description 1
- TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N Myristic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCC(O)=O TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019482 Palm oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N Tetramethylsqualene Natural products CC(=C)C(C)CCC(=C)C(C)CCC(C)=CCCC=C(C)CCC(C)C(=C)CCC(C)C(C)=C BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124532 absorption promoter Drugs 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- ARHWPKZXBHOEEE-UHFFFAOYSA-N alclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(OCC=C)C(Cl)=C1 ARHWPKZXBHOEEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005142 alclofenac Drugs 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 150000003939 benzylamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 1
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- RCSKVUPQEKIJFT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-[(2-oxocyclohexylidene)methyl]phenyl]propanoate Chemical compound C1=CC(C(C)C(=O)OCC)=CC=C1C=C1C(=O)CCCC1 RCSKVUPQEKIJFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229960004369 flufenamic acid Drugs 0.000 description 1
- LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N flufenamic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 125000003976 glyceryl group Chemical group [H]C([*])([H])C(O[H])([H])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000004209 hair Anatomy 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010985 leather Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000004200 microcrystalline wax Substances 0.000 description 1
- 235000019808 microcrystalline wax Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXTPJDDICSTXJX-UHFFFAOYSA-N n-Triacontane Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC JXTPJDDICSTXJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- KSCKTBJJRVPGKM-UHFFFAOYSA-N octan-1-olate;titanium(4+) Chemical compound [Ti+4].CCCCCCCC[O-].CCCCCCCC[O-].CCCCCCCC[O-].CCCCCCCC[O-] KSCKTBJJRVPGKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940055577 oleyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N oleyl alcohol Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCCCCO XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000002540 palm oil Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N phenyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC1=CC=CC=C1 DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 description 1
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 1
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 1
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004328 sodium tetraborate Substances 0.000 description 1
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000012177 spermaceti Substances 0.000 description 1
- 229940084106 spermaceti Drugs 0.000 description 1
- 229940032094 squalane Drugs 0.000 description 1
- 229940031439 squalene Drugs 0.000 description 1
- TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N squalene Natural products CC(=CCCC(=CCCC(=CCCC=C(/C)CCC=C(/C)CC=C(C)C)C)C)C TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
- C07D213/30—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
- C07C59/86—Unsaturated compounds containing keto groups containing six-membered aromatic rings and other rings
Description
813140/vdV/vdKl/kd
Korte aanduiding : Ontstekingwerende middelen voor uitwendig gebruik.
De uitvinding heeft betrekking op ontstekingwerende middelen voor uitwendig gebruik bij mens en dier, door plaatselijke toediening van farmaceutische samenstellingen die deze middelen bevatten.
5 De bekende ontstekingwerende middelen omvatten steroide en niet-steroide geneesmiddelen. Veel corticosteroiden bezitten een krachtige ontstekingwerende werking, zowel systemisch als plaatselijk, doch hun toepassing in plaatselijk op te,brengen samenstellingen wordt beperkt door het feit dat ze intradermaal 10 kunnen worden geabsorbeerd en door de neveneffekten die bij langdurige toediening kunnen optreden.
De bekende niet-steroide ontstekingwerende geneesmiddelen omvatten een aantal verbindingen, bijvoorbeeld aspirine en andere salicylzuur verbindingen, alclofenac, bindazac, bufexamac, 15 fenoprofen, flufenaminezuur, ibuprofen, indomethacin, kefpsrofen, mefëinaminezuur, naproxen en fenylbutazon. Met uitzondering van een gering aantal zijn deze niet-steroide ontstekingwerende geneesmiddelen op systemische of plaatselijke wijze gebruikt, doch niet volgens beide toedieningswijzen. Aspirine en veel andere analgetische 20 middelen kunnen bijvoorbeeld systemisch worden toegediend, gewoonlijk op orale wijze, voor de behandeling van arthritis, rheumatiek en andere met ontsteking gepaard gaande aandoeningen, doch zij worden niet toegepast voor plaatselijke toediening, als uitwendige ontsteking-werende middelen. Anderzijds wordt methylsalicylaat, 25 dat uitwendig wordt toegepast voor rheumatische aandoeningen, te giftig beschouwd voor inwendige toediening. Evenzo worden verbindingen zoals bindazac en bufexamac gewoonlijk uitsluitend uitwendig toegepast. In het algemeen wordt er derhalve ten aanzien van de niet-steroide ontstekingwerende middelen een onderscheid aanwe-30 zig geacht tussen de middelen voor inwendig en die voor uitwendig f t gebruik.
8102775
» I
-2-
De Amerikaanse octrooischriften 4.161.538 en 4.254.274 beschrijven fenylazijnduurderivaten die een analgetische, antipy-retische en ontstekingwerende werking bezitten. De voor deze verbindingen in deze octrooischriften beschreven werkzaamheden zijn 5 gebleken na inwendige toediening van de verbindingen volgens orale of intestinale wijze, doch deze octrooischriften bevatten geen aanwijzing dat deze verbindingen een werking bezitten, wanneer zij plaatselijk worden aangebracht op het menselijk of dierlijk lichaam, zoals bij uitwendige ontstekingwerende middelen. Verrassenderwijze 10 is nu gevonden dat een aantal van deze verbindingen en hun nauw verwante derivaten een bruikbare ontstekingwerende werking bezitten wanneer zij uitwendig worden aangebracht.
De uitvindingen heeft derhalve betrekking op een ont-stekingwerend middel voor uitwendig gebruik dat een fenylazijnzuor-15 derivaat met formule 1 van het formuleblad bevat waarin: n = 1 of 2; een waterstofatoom of een lagere alkylgroep; 2 R een waterstofatoom, een lagere alkylgroep, een aralkylgroep of een pyridylmethylgroep en 20 --B — een ^CH — CH2-of = CH — groep voorstelt.
Wanneer R^ in formule 1 een lagere alkylgroep is, kan deze recht of vertakt zijn en bezit op geschikte wijze 1 tot 4 koolstofatomen, bijvoorbeeld methyl, ethyl, propyl, isopropyl, 25 butyl of isobutyl.
2
Wanneer R een lagere alkylgroep is kan deze recht of vertakt zijn en 1-6 koolstofatomen bezitten, bijvoorbeeld methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl, isopentyl, 2 hexyl of isohexyl. Wanneer R een aralkylgroep is bijvoorbeeld 30 benzyl of fenetyl, kan deze desgewenst -gesubstitueerd zijn in de aromatische ring met één of meer lagere alkylgroepen (bijvoorbeeld methyl, ethyl, propyl, isopropyl), lagere alkoxygroepen 8102775 -3- (bijvoorbeeld methoxy, ethoxy, propoxy of isopropoxy), halogeen- atomen, (bijvoorbeeld fluor, chloor of broom), of trifluormethyl- 2 groepen. Wanneer R een pyridylmethylgroep is, kan dit 2-, 3-of 4-pyridylmethyl zijn.
5 Bijzondere voorkeur verdienen de verbindingen met for mule 1, waarin : n = 1 of 2; R een methylgroep; 2 R een waterstofatoom, een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen, een 10 benzylgroep of een pyridylmethylgroep, en - B— een ^XH — CH— of == CH— groep voorstelt.
De uitvinding heeft eveneens betrekking op de toepassing van de farmaceutisch aanvaardbare zouten van deze verbindin- 2 15 gen met formule 1 waarin R een waterstofatoom is. Dergelijke farmaceutisch aanvaardbare zouten omvatten bijvoorbeeld die welke met alkali-iof aardalkalimetalen (zoals natrium of calcium), aluminium, ammonium, organische basen (zoals triethylamine, dicyclo-hexylamine, dibenzylamine, morfoline of piperidine), en basische 20 aminozuren (zoals lycine of arginine) zijn gevormd.
De fenylazijizuurderivaten met formule 1, die worden toegepast in de onderhavige uitvinding omvatten zowel bekende als nieuwe verbindingen. De bekende verbindingen^en hun bereiding zijn beschreven in de Amerikaanse octrooischriften .4.254.274 en zij 25 omvatten de volgende kenmerkendevirVerbiridingen: 1) 2-(4-(2-oxocyclopentaan-1-ylmethyl)fenyl)propionzuur 2) 4-(2-0xocyclopentaan-l-ylmethyl)vfenylazijnzuur 3) 2-(4-(2-0xocyclohexaan-1-ylmethyl)fenyl)propionzuur 4) Arginine 2-(4-('2-oxocyclopentaan-l-ylmethyl)fenyl)propionaat 30 5) Lysine 2-(4-(2-oxocylcopentaan-l-ylmethyl)fenyl)propionaat 6) Natrium 2-(4-(2-oxocyclopentaan-l-ylmethyl)fenyl)propionaat 7) 2-(4-(2-0xocyclopentylideenmethyl)fenyl)propionzuur 8) Ethyl 2-(4-(2-oxocyclopentylideenmethyl)fenyl)propionaat 8102775 - 4 - 9) 2-(4-(2-Oxocylcohexylideenmethyl)fenyl)propionzuur 10) Methyl 2-(4-(2-oxo-1-cyclohexylideenmethyl)fenyl)propionaat 11) Ethyl 2-(4-(2-oxo-1-cyclohexylideenmethyl)fenyl)propionaat 12) Butyl 2-(4-(2-oxo-1-cyclohexylideenmethyl)fenyl)propionaat 5 13) Arginine 2-(4-(2-oxo-1-cyclohexylideenmethyl)fenyl)propionaat 14) Lysine 2-(4-(2-oxo-1-cyclohexylideenmethyl)fenyl)propionaat 15) Natrium 2-(4-(2-oxo-1-cyclohexylideenmethyl)fenyl)propionaat
Kenmerkende voorbeelden van de toegepaste nieuwe verbindingen zijn weergegeven in hierna volgende tabel A, waarin hun 10 struktuur met betrekking tot dezelfde symbolen als in formule 1, hun elementair analyse en hun massaspectrum zijn weergegeven.
In het bijzonder heeft de onderhavige uitvinding betrek- 2 king op de nieuwe verbindingen met formule 1, waarin R een aralkyΙοί pyridylgroep voorstelt en de andere symbolen dezelfde betekenis- 15 sen bezitten zoals reeds voor formule 1 is vermeld, evenals de ver- 2 bindingen waarin R een lagere alkylgroep en de groep % « ^A—B— een ^,CH-Cl·^— groep voorstelt.
De nieuwe verbindingen net formule 1, die in de onderhavige uitvinding kunnen worden toegepast, kunnen worden bereid 2 20 door een zuur met formule 1, waarin R een waterstofatoom voorstelt (of een reaktief derivaat.van een dergelijk zuur, zoals een 2 zuurhalogenide) te laten reageren met een alkanol met formule R OH, 2 waarin R een aralkyl of pyridylmethylgroep is. Deze reaktie kan uitgevoerd worden volgens verschillende werkwijzen, A, B en C 25 weergegeven op het formuleblad, waarin alle symbolen de voor formule 1 reeds bepaalde betekenissen bezitten, behalve dat X een halo-geenatoom zoals chloor of broom voorstekt.
Werkwijze A omvat dat men een zuur (formule 2) laat reageren met de alkanol met formule 3, door koken onder terugvloei-30 koeling, in tegenwoordigheid van een dehydratatiemiddel zoals zwavelzuur, een polyfosforzuur of p-tolueensulfonzuur..Ongeveer 2 tot 3 mol van de alkanol, (formule 3) kan worden toegepast per mol 8102775 TABEL A "5"
No. R^ R2 ,Α—B— n Elementair Analyse (%) M.S.(Μ*) _____C Η N__ 16 H CH* )CH—CH*- 1 Ber. 73,14; 7,37 246
Gev. 73,08; 7,36 17 CH C*H* )CH--CH*- 1 Ber. 74,42; 8,08 274
Gev. 74,75; 8,11 18 CH* C JH* JCH—CH*- 1 Ber. 75,46; 8,67 302 y 1 Gev. 75,19; 8,66 19 CH* groep met formule 5 /CH—CH*— 1 Ber. 78,54; 7,19 336
Gev. 78,46; 7,21 20 CH* groep met /CH—CH*— 1 Ber. 74,75; 6,87; 4,15 337 formule 6 Gev. 74,63; 6,91; 4,11 21 CH* groep met /CH—CH*— 1 Ber. 74,75; 6,87; 4,15 337 formule 6 Gev. 74,59; 6,81; 4,06 22 CH* groep met /CH—CH*— 1 Ber. 74,75; 6,87; 4,15 337 formule 7 Gev. 74,55; 6,80; 4,23 23 H groep met ^C = CH— 2 Ber. 79,01; 6,63 334 formule 5 Gev. 79,00; 6,47 24 CH* groep met NC - CH— 2 Ber. 75,62; 6,63; 4,01 349 formule 6 / Gev. 75,57; 6,75; 4,20 25 CH* groep met ^.C = CH— 2 Ber. 75,62; 6,63¾ 4,01 349 formule 6 Gev. 75,68; 6,45; 4,38 26 CH* groep met */C = CH— 2 Ber. 75,62; 6,63; 4,01 349 formule 7 Gev. 75,49; 6,63; 3,98 8102775 -β- zuur (formule 2) in tegenwoordigheid van een reaktieoplosmiddel, zoals benzeen, tolueen of xyleen, of men kan anderzijds een grotere overmaat van de alkanol (formule 2) toepassen, zodat die tevens dient als het reaktieoplosmiddel. Men kan de twee verbindingen eveneens 5 met elkaar laten reageren in tegenwoordigheid van een dehydratatie-middel, zoals dicyclohexylcarbodiimide.
Werkwijze B omvat dat men eerste het zuur (formule 2) laat reageren met een halogenerend middel (zoals thionylchloride, fosforoxychloride of fosforpentachloridej^ ter vorming van eenzuur-10 halogenide (formule 4), en daarna het zuurhalogenide (formule 4) laat reageren met 1 of 2 mol van een alkanol (formule 3) in een inert organisch oplosmiddel (zoals tetrahydrofuran, dioxan, benzeen of tolueen), in tegenwoordigheid van een zuurbindend middel, zoals pyridine, triethylamine, trimethylamine, kaliumcarbonaat of 15 natriumcarbonaat.
Werkwijze C omvat dat men eerst onder koelen met ijs een alkanol (formule 3) mengt met een oplossing van het zuur (formule 2) in een inert organisch oplosmiddel (zoals tetrahydrofuran, dioxan, benzeen of tolueen), trifenylfosfine en pyridinedisulfide, 20 en daarna het mengsel door koken onder terugvloeikoeling laat reageren.
Onafhankelijk van de toggepaste werkwi^e kan het produkt uit het reaktiemengsel worden afgescheiden en op bekende wijze worden gezuiverd, zoals extraktie met een geschikt organisch oplos-25 middel en vacuumdestillatie.
De verbindingen volgens de uitvinding worden gemakkelijk percutaan geabsorbeerd en bezitten een grote ontstekingweren-de werking, wanneer zij plaatselijk op het menselijke of dierlijke lichaam worden aangebacht, opgelost of gedispergeerd in een ge-30 schikte farmaceutische drager. Deze werking blijkt uit de resultaten van de hierna volgende farmacologische proeven, onder toepassing van de werkwijze van Jonelli et al (G. Jonelli, L. Thibault, I.
81 02 7 7 5
Ringler, Endrocrinol,, 77, 625 (1965) gewijzigd door Misaka et al (Eiichi Misaka, Yoshio Iizuka, Hiroyoshi Horikoshi, Takeshi Yamaguchi, Takayoshi Kojima, Yoko Endo, Yumiko Misawa, Hiroka Tsunoda, Yoshihiko Baba, Kiichiro Tanaka, Pharmacomeirics, J9, 5 75 (1980)).
Beproevingsmethode
Men past 3-4 weken oude vrouwelijke SD ratten met een lichaamsgewicht van 60-70 g toe alsmede een 4$'s crotonolie oplossing in diethylether die men verder verdunt met een oplosmiddel 10 (pyridine: water: diethylether = 4:1:5) om uiteindelijk een 2$2s oplossing te verkrijgen.
Men verdooft elke rat enigszins met diethylether. Men bestrijkt de binnenzijde van elke rechter oorschelp met^liethyl-ether bevochtigde watten, laat de ether verdampen, en brengt daar-15 na druppelsgewijze met een spuit 0,1 ml van de 2$'s crotonolie-oplossing aan, en droogt met een haardroger. Een kunststofkraag met een diameter van 16-19 mm is aangebracht om het hoofd van de rat, die in een kooi is geplaatst en op kamertemperatuur wordt gehouden (23-25°C).
20 Elke proefverbinding wordt opgelost in crotonolie en aangebracht op het oor van de rat. Daarnaast is de proefverbinding samengesteld tot een zalf,(onder toepassing van een lipofiele plastische base omvattende 95$ vloeibare paraffine en 5$ polyetheen). en de zalf wordt na aabbrengen van de crotonolie, grondig uitges 25 smeerd op het oor van de rat met een microspatel.
Zesïruren na de behandeling veegt men de zalf van het oor af, verdooft de rat licht met diethylether, en doorboort de oorschelp van beide oren met een leertang met een diameter van 7 mm. Men weegt elk uitgeboorde gedeelte van het oor en leidt het gewicht 30 van het uitgeboorde gedeelte van het niet behandelde linkeroor af uit het gewicht van het uitgeboorde gedeelte van het rechter oor, .r; dat behandeld is met de crotonolie en de zalf, om het percentage 8102775 n' -> van de gewichtstoename van het rechteroor te berekenen. Evenzo wordt een percentage van de onderdrukkingssnelheid berekend voor elke proefverbinding bij de toegepaste concentraties, ten opzichte van een controlegroep ratten waaraan alleen crotonolie is toege-5 diend.
De resultaten«zijn weergegeven in de hierna volgende tabellen B en C, waarin "n" het aantal ratten in elke testgroep weergeeft.
De bovenstaande proeven tonen duidelijk dat de in de 10 onderhavige uitvinding toegepaste verbindingen, weergegeven door de proefverbindingen A - E, een krachtige ontstekingwerende werking vertonen, wanneer zij uitwendig worden toegediend. De verbindingen met formule 1 en hun farmaceutisch aanvaardbare zouten zijn derhalve bruikbaar als uitwendige ontstekingswerende middelen voor 15 traumata, brandwonden, acute of chronische eïièmen, kontakt- dermatitis, zoster en andere ontstekingsziekten van de huid, veroorzaakt door verschillende factoren.
De uitvinding heeft derhalve betrekking op een ontste-kingwerende farmaceutische samenstelling voor uitwendig gebruik die 20 een verbinding met formule 1 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, opgelost of gedispergeerd in een voor plaatselijke toediening geschikt farmaceutisch middel bevatten, Hetavoor plaatselijke toediening geschikte farmaceutische middel kan een bekend middel zijn zoals wordt toegepast in bekende farmaceutische samenstellin-25 gen voor plaatselijke toediening, gekozen afhankelijk voor de te formuleren samenstelling, en de samenstelling kan evenzo tevens één of meer farmaceutische toevoegsels bevatten die voor die bijzondere samenstelling geschikt zijn zoals verzachtende middelen, bevochtigingsmiddelen, dispergeermiddelen, emulgeermiddelen, emul-30 siestabilisatoren, geleermiddelen, suspendeermiddelen, conserveringsmiddelen, percutane absorptie bevorderende middelen en aerosoldrijf-middelen. De samenstelling kan in het bijzonder bestanddelen bevat- " 8102775 -9- TABEL B Proeven met in crotonolie opgeloste proefverbindingen.
Proef - ug/oor n Gewichtstoename van Onderdrukkings- ID—.
verbin- het uitgeboorde snelheid {%) ding gedeelte ($) pg/oor 0 13 130,9 - 8,0 A 250 10 91,9 ί 12,1 29,0 500 10 66,8 ί 11,8 49,0 1.000 8 16,5 t 3,5 87,4 0 10 151,6 t 15,4 B 250 10 107,8 ± 14,4 28,9 82g 500 10 96,2 t 12,7 36,5 1.000 10 67,5 ί 10,5 55,5 0 10 130,4 t 11,1 c 250 10 76,2 t io,2 41,6 426 500 10 67,7 - 24,0 48,1 1.000 10 38,9 t 14,2 70,2 0 10 130,4 - 11,1 D 250 10 96,3 ± 17,9 26,2 94/ 500 10 70,2 t 24,1 46,2 1.000 10 68,4 - 10,6 47,5 0 12 111,1 t 8,7
Indometha- 250 10 88'4 1 13'2 1,288 cin 500 10 61,0 - 10,5 45,1 (controle) 1β(χχ) 10 37^3 + 5f6 664 _L____ 8102775 -to- TABEL C Proeven met tot zalf geformuleerde proefverbindingen (zalf op basis van plaétibase 50W met 1$ of 5% proefverbinding.)
Proefverbinding (n) Gewichtstoename van het Onderdrukkingssnel- uitgeboorde gedeelte (%) heid t.o.v. de controleverbinding __00
Crotonolie 15 129,0 ί 13,8 E (1%) 15 43,8 - 9,8 66,0 (5%) 15 49,4 ί 7,6 61,7 B (1$) 15 58,4 t 7,2 52,1
In deze tabellen is: A: 2-/4-(2-oxocyclopentaan-l-ylmethyl)fenyl7propionzuur B: 2-/4-(2-oxo-l-cycloh@xylideenmethyl)fenyl7propionzuur C s 2-pyridylmethyl-2-/i- (2-oxocyclopentaan-l-y).methy 1) fenyjj^ropionaat D: 3-pyridylmethyl-2/3-(2-oxocyclopentaan-l-ylmethyl)fenyl7-propi@naat E: Natrium 2-/i-(2-oxocyclopentaan-l-ylmethyl)fenyl7propionaat 81 0 2 7 7 5 -11- ten zoals natuurlijke of synthetische oliën, wassen, vetten, paraffinen, een mengsel van zachte paraffine en zware olië) hogere vetzuuralcoholen, vwolalcoholen, hogere vetzuren, glyceriden, zepen, sorbitanesters, polysorbateg macrogolesters en cellulose-5 ethers.
De samenstellingen volgens de uitviriding kunnen derhalve bijvoorbeeld worden geformuleerd tot crèmes, zalven, lotions, emulsies, smeersels, pleisters, waterige en niet-waterige vloeistoffen, en aerosolen. Kenmerkende bestanddelen voor dergelijke 10 formuleringen worden hierna gegeven. In elk geval kan de formulering op geschikte wijze 0,1-10$, bij/oorkeur 1-5% van het werkzame bestanddeel met formule 1 of het farmaceutisch aanvaardbare zout daarvan (berekend op een gewicht/gewicht of gewicht/volume-basis) bfevatten* Water in olie-emulsies vormen de samenstelling die verre-15 weg de voorkeur verdient, en die bij voorkeur het natriumzout of een organisch amine (bijvoorbeeld triethanolamine of benzylamine) zout van de verbinding met formule 1 bevat.
Bestanddelen voor olieachtige zalven.
Oliën en wassen: olijfolie, amandel olie, ricinus olie, 20 sesamolie, katoenzaadolie, palmolie, arachideolie, pindaolie, lanoline, ceresien, bijetvas, carnaubawas, spermaceti, microcrystallijne was, paraffine (vast en vloeibaar), squalaan, squaleen, 25 mengsel van zachte paraffine en feware oliën.
Vetzuren : stearinezuur, palmitinezuur, myristine- zuur
Alcoholen : stearylalcohol, cetylalcohol, oleyalco- 30 hol.
Andere verbin-: "Plastibase" (polyetheen gedispergeerd dingen j_n vloeibare paraffine).
8102775 - 12 -
Bestanddelen voor emulsies a) Water-in-olie emulsies 1. Mengsel van zachte praffrne en zware oliën 90$ 5 Sorbitansesquioleaat 10$ 2. Bijenwas 5$
Mengsel van zachte paraffine en zware oliën " 60$
Minerale olie 25$ 10 Sorbitansesquioleaat 10$ 3. Mengsel van zachte paraffine en zware oliën 54$ .Sorbitansesquioleaat 6$
Water 40$ 15 Conserveringsmiddelen q*$!.
4. Mengsel van zachte paraffine en zware oliën 40$
Minerale olie 15$
Bijenwas 4$ 20 Sorbitansesquioleaat 6$
Water 35$
Conserveringsmiddelen q.s.
5. Minerale olie 50$
Bijenwas 10$ 25 Lanoline 3,1$
Sorbitansesquioleaat 1,0$
Borax 0,7$ 81 0 2 7 7 5 Water - 13-
Conserveringsmiddelen q.s.
b) Olie-in-water emulsies 1. Minerale olie 20$
Cetylalcohol 2$ 5 Mengsel van zachte paraffine en zware oliën 5$
Glycerylmonostearaat 3$
Polysorbaat 60 7$
Water 63$ 10 Conserveringsmiddelen q.s.
2. Stearylalcohol 25$
Mengsel van zachte paraffine en zware oliën 25$
Propyleen glycol 12$ 15 Polyoxyethyleen stearaat 5$
Methyparaben 0,2$
Propyl paraben 0,2$
Water 33$ 3. Stearinezuur 20$ 20 Isopropylmyristaat 1$
Glcyerylmonostearaat 2$
Polysorbaat 60 8$
Sorbitoloplossing 20$
Water 49$ 25 Conserveringsmiddelen q.s.
4. Stearinezuur 1,5$
Glycerylmonostearaat 8$
Cetylalcohol 5$ 8102775 - 14 -
Stearylalcohol 5$
IsoprSylmyristaat 4$ T riethanolamine 0,5$
Methylparaben 0, 1$ 5 Propylparaben 0,2$
Water tot 100$ 5. Cetostearylalcohol 3,5$
Isopropylmyristaat 6$
Natriumlaurylsulfaat 1$ 10 Methylparaben 0,1$
Propylparaben 0,2$
Glycerol 8$
Water tot 100$ c) Olie-in-water lotion 15 Minerale olie 20$
Cetylalcohol 2$>
Mengsel van zachte paraffine en zware oliën 5$
Glycerylmonostearaat 3$ 20 Polysorbaat 60 7$
Water 63$
Conserveringsmiddelen q.s.
Bestanddelen voor in water oplosbare preparaten a) Op basis van macroqol 25 Macrogol 4,000 55$
Macrogol 400 35$
Glycerol 10$ 8102775
' I
-15- b) Op basis van een gel ;1. "Carbopol 940” (carboxyvinyl polymeer) 1,0$
Hydroxethylcellulose 1,Q$
Macrogol 300 10$ 5 Ethanol 30$
Diisopropyladipaat 20$
Diisopropanolamine 1,1$
Water tot 100$ 2. "Carbopol 940" (carboxyvinyl polymeer) 0,4$ 10 Ethyleenoxyde oleylalcohol ether 2,5$ "Polyox" hars WSR N-3000 (methylcellulose en ethyleenoxyde copo-lymeer) 0,2$ "Ucon 50H B660" vloeistof 10$% 15 PVP 1,5$
Glycerol 5$
Diisopropanolamine (10$) 3$
Water tot 100$
De bovengenoemde samenstellingen kunnen eveneens percu-i 20 tane absorptie bevorderende middelen bevatten, zoals dimethylsul- foxyde, propylgallaat, diisopropyladipaat, diethylsebacaat en ethyl-caproaat.
De uitvinding wordt nader toegelicht door de hierna volgende niet beperkende voorbeelden. De voorbeelden I-V beschrij-25 ven de bereiding van verbindingen met formule 1. De voorbeelden VI-IX tonen enkele kenmerkende farmaceutische samen&llingen volgens de uitvinding die de kemerkendeverbindingen met formule 1 bevatten. De in deze voorbeelden toegepaste verbindingen A, B en D zijn aangeduid met dezelfde letters die zijn toegepast bij de |30 hierboven beschreven farmacologische proeven.
VOORBEELD I
8102775 -16-.....................
2- Pyridylmethyl 2-(4-(2-oxocylcopentaan-1-ylmethyl)fenyl)propionqgt
Men laat een mengsel van 4,93 g (2-(4-(2-oxycylcopen-taan-1-ylmethyl)fenyl]propionzuur, 4,8 g thionylchloride en 40 ml benzeen reageren door 2 uren koken onder terugvbeikoeling. Na af-5 loop van de reaktie verwijdert men het oplosmiddel en de thionylchloride door destillatie onder verminderde druk. Aan het verkregen residu voegt men 40 ml tetrahydrofuran en 3,3 g 2-pyridinemetha-nol toe en daarna, onder koelen met ijs, 3,0 g triethylamine, en roert het mengsel 2 uren bij kamertemperatuur. Na afloop van de 10 reaktie verwijdert men het oplosmiddel door destillatie onder verminderde druk. Aan het verkregen residu voegt men water toe en extraheert het mengsel met ethylacetaat. De ethylacetaatlaag wast men met achtereenvolgens een 5%' s waterige natriumcarbonaatoplos-sing en water en droogt boven natriumsulfaat.
15 Nadat het oplosmiddel door destillatie is verwijderd zuivert men het verkregen residu door destillatie onder verminderde druk bij 230-235°C/Q,3 mm kwik (badtemperatuur), ter verkrijging van 2,0g van de gewenste verbinding.
Massa spectrum : M+ = 337 ; 20 Elementair analyse:
Berekend voor ^21^23^3^: C, 74,75; H, 6,87, N, 4,15$
Gevonden : C, 74,63; H, 6,91; N, 4,11$
VOORBEELD II
3- Pyridylmethyl 2-(4-(2-«oxocylcopentaan-1-ylmethyl)fenyl)propionaat 25 Men kookt een mengsel van 4,93 g 2-(4-(2-oxocyclopen- taan-1-ylmethyl)-fenyl)propionzuur, 4,8 g thionylchloride en 40 ml benzeen 2 uren onder terugvloeikoeling.
Na afkoelen verwijdert men het oplosmiddel en het thionylchloride door destillatie. Aan het verkregen residu voegt 30 men 40 ml tetrahydrofuran en 3,3 g 3-pyridinemethanol toe en daarna, onder koelen met ijs, 3,0 g triethylamine, en roert het mengsel 2 uren bij kamertemperatuur. Na afloop van de reaktie verwijdert men i 8102775 -17- het oplosmiddel door destillatie onder verminderde druk. Men voegt aan het verkregen residu water toe en extraheert het mengsel daarna met ethylacetaat. De thylacetaatlaag wast men met achtereenvol-! gens een 5$*s waterige natriumcarbonaatoplossing en water en droogt 5 daarna boven natriumsulfaat.
Men verwijdert het oplosmiddel door destillatie en zuivert het verkregen residu door destillatie onder verminderde druk bij 215-220°C/0,3 mm kwik (badtemperatuur) ter vorming van 1,8 g van de gewenste verbinding.
10 Massaspectrum : M+ = 337
Elementair analyse:
Berekend voor ^h^OgN: C, 74,75; H, 6,87; N, 4,15$
Gevonden: C, 74,59; H, 6,81; N, 4,06$
VOORBEELD III
15 4-Pvridylmethyl 2(4-(2-oxocylcopentaan-1-ylmethvl)fenyl)propionaat Aan een oplossing van 4,93 g 2-(4-(2-oxocyclopentaan- 1- ylmethyl)-fenyl)propionzuur en 3,3 g 4-pyridinemethanol in 50 ml tetrahydrofuran voegt men 4,3 g dicyclohexylcarbodiimide toe.
Na 5 uren roeren bij kamertemperatuur voegt men aan het mengsel een 20 kleine hoeveelheid azijnzuur toe en verwijdert het onoplosbare ureum door filtratie. Men voegt ethylacetaat toe aan het filtraat en wast het mengsel met water en droogt boven natriumsulfaat. Na verwijderen van het oplosmiddel verkrijgt men een olieachtige stof, die men zuivert door destillatie onder verminderde druk bij 225-25 233°C/0,2 mm kwik (badtemperatuur), ter vorming van 1,8 g van de gewenste verbinding.
ί i +
Massa spectrum: M = 337 Elementair analyse:
Berekend voor C^H^OgN: C, 74,75; H, 6,87; N, 4,15$ 30 Gevonden C, 74,55; H, 6,80; N, 4,23$
| VOORBEELD IV
2- Pyridylmethyl 2-(4-(2-oxo-1-cyclohexylideenmethyl)fenyl)propionaat 81 02 7 75 -18- Ααη een oplossing van 2,58 g 2(4-(2-oxo-1-cyclohexyli-deenmethyl)-fenyl)propionzuur in 50 ml tetrahydrofuran voegt men, onder koelen met ijs, 2,62 g trifenylfosfine en 2,2 g pyridine-sulfide toe en roert het mengsel 30 minuten bij kamertemperatuur.
5 Aan het mengsel voegt men een oplossing van 2,73 g 2-pyridine- methanol in 5 ml tetrahydrofuran toe en kookt het verkregen mengsel 3 uren onder terugvloeikoeling.
Na afkoelen giet men het mengsel uit in ijswater en extraheert met ethylacetaat. Het extrakt wast men met water en 10 droogt boven natriumsulfaat. Men verwijdert het oplosmiddel door destillatie en zuivert het residu door silicagel kolomchromatogra-fie waarbij men 1,71 g van *een lichtgele olie verkrijgt.
Massa spectrum: M+ = 349 Elementair analyse: 15 Berekend voor ^22^23^3^: C, 75,62; H, 6,63; N, 4/θί$
Gevonden C, 75,57; H, 6,75; N, 4,20$
VOORBEELD V
Methyl 2-(4-(2-oxocylcopentaan-1-ylmethyl)fenyl)propionaat
Men laat een mengsel van 5,0 g 2(4-(2-oxocylcopentaan-20 1-ylmethyl)-fenyl)propionzuur, 50 ml methanol en 1,0 g geconcentreerd zwavelzuur 6 uren reageren door koken onder terugvloeikoeling. Na afloop van de reaktie verwijdert men de overmaat methanol door destillatie onder verminderde druk. Men voegt aan het residu water toe en extraheert het mengsel met diethylether. De 25 diethyletherlaag wast men achtereenvolgens met water, een 5$'s waterige natriumcarbonaatoplossing en water. Na drogen verwijdert ^ men de diethylether door afdampen. Men zuivert het verkregen residu door destillatie onder verminderde druk bij 195-200°C/0,1 mm kwik (bddtemperatuur) waarbij men 4,8 g van de gewenste verbinding 30 verkrijgt in de vorm van een kleurloze olie.
Massa spectrum: M = 260 8102775 -19-
VOORBEELD VI
λ% Zalf
Verbinding A 0,3 g "Plastibase 50 W" 29,7 g 5 (5% polyethyleen gedis- pergeerd in 95% vloeibare paraffine.
VOORBEELD VII
5% Zalf 10 Verbinding B 1,5 g “Plastibase 50" 28,5 g
VOORBEELD VIII
1% Creme
Verbinding D 0,3 g 15 Vloeibare paraffine 4,1 g
Cetanol 1,4 g
Glycerylmonstearaat 2,7 g
Polyoxyethyleenmonostearaat 1,4 g
Propyleen glycol 1,4 g 20 Propylparaben 0,05 g
Dinatriumhydrofosfaat 0,026 g
Natriumdihydrofosfaat 0,014 g
Gezuiverd water 15,676 g
Totaal 30 g
25 VOORBEELD IX
Pleister
Verbinding A 28,5 g
Fijn kaolien poeder 15,0 g
Betoniet 0/59 30 Boorzuur 0,5 g
Glycerol 12,0 g
Methylsalicylaat 0,5 g 81 02 7 7 5 -20-
De in de bovenstaande voorbeelden VI-IX gegeven formuleringen kunnen eveneens als zodanig worden aangebracht op ontstoken plaatsen van* de huid, of anderzijds na te zijn aangebracht op een geschikte vezel.
81 0 2 7 7 5
Claims (9)
1. Ontstekingwerende samenstelling voor uitwendig:?gebruik bij mens en dier, met het kenmerk, dat deze een verbinding met formule 1 van het formuleblad, waarin n = 1 of 3, een waterstof- 2 atoom of een lagere alkylgroep, R een waterstofatoom, lagere 5 alkyl-, aralkyl- of pyridylmethylgroep; en -B - eer^CH — CH^- of = CH — groep of een farmaceutisch aanvaardbaar zout van een dergelijke verbinding, opgenomen in een voor plaatselijke toediening geschikt farmaceutisch middel, bevat.
2. Samenstelling volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de samenstelling een verbinding met formule 1, waarin R een 2 methylgroep en R een waterstofatoom, een alkylgroep met 1-6 kool-stofatomen, een benzylgroep of een pyridylmethylgroep voorstelt, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, omvat.
3. Samenstelling volgens conclusie 1 of 2, met het ken merk, dat de samenstelling het natriumzout of een orgnisch amine-zout van een verbinding met formule 1 bevat.
4. Samenstelling volgens conclusie 1-3, met het kenmerk, dat deze geformuleerd is tot een crème, zalf, lotion, smeersel, 20 emulsie, pleister, vloeistof of aerosol met 0, \% tot 1 Q$ van de verbinding met formule 1 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan.
5. Samenstelling volgens conclusie 4, met het kenmerk, dat deze 1-5% van de verbinding met formule 1 of het farmaceutisch 25 aanvaardbare zout daarvan bevat.
6. Samenstelling volgens conclusie 1-5, met het kenmerk, dat deze één of meer van de volgende farmaceutische toevoegsels^ bevat: verzachtende middelen, bevochtigende middelen, dispergeer-middelen, emulgeermiddelen, emulsiestabilisatoren, geleermiddelen, 30 suspendeermiddelen, conserveringsmiddelen, percutane absorptie-bevorderende middelen en aerosoldrijfmiddelen. 8102775 V A* -22-
7. Samenstelling volgens conclusie 1 tot 6, met het kenmerk , dat de samenstelling één of meer van de volgende bestanddelen bevat, natuurlijke of synthetische oliën, wassen, vetten, paraffinen, mengsels van zachte paraffine en zware oliën, hogere 5 vetzuuralcoholen, wolalcoholen, hogere vetzuren, glyceriden, zepen, sorbitanesters, -polysorbaten, macrogolesters en cellulose-ethers.
8. Verbindingen met formule 1 van het formuleblad^ waarin n = 1 of 2, een waterstofatoom of een lagere alkylgroep 2 10 en R ofwel een aralkylgroep of een pyridylmethylgroep en ^ A - B — een ^CH — CH^- of = CH— groep voorstelt ofwel een lagere alkylgroep voorstelt en -B- een ^CH — groep. 15 9. 2-Pyridylmethyl 2-(4-(2-oxocylcopentaan-1-ylmethyl) fenyl)propionaat. 10. 3-Pyridylmethyl 2(4(2-oxocylcopentaan-1-ylmethyl)fenyl) propionaat. ) 11. 4-Pyridylmethyl 2(4-(2-oxocyclopentaan-1-ylmethyl) 20 fenyl)propionaat. 12. 2-Pyridylmethyl 2(4-(2-oxo-1-cyclohexylideenmethyl) feoylèpropionaat.
13. Methyl2(4-(2-oxayclopentaan-1-ylmethyl)fenyl)propio-naat. i i 81 0 2 7 7 5
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7732180 | 1980-06-09 | ||
| JP7732180A JPS574919A (en) | 1980-06-09 | 1980-06-09 | Anti-inflammatory for external use |
| JP14525180A JPS5770867A (en) | 1980-10-17 | 1980-10-17 | Phenylacetic ester derivative |
| JP14525180 | 1980-10-17 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8102775A true NL8102775A (nl) | 1982-01-04 |
| NL192371B NL192371B (nl) | 1997-03-03 |
| NL192371C NL192371C (nl) | 1997-07-04 |
Family
ID=26418416
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8102775A NL192371C (nl) | 1980-06-09 | 1981-06-09 | Ontstekingwerende middelen voor uitwendig gebruik, alsmede voor toepassing in zo'n samenstelling geschikte verbindingen. |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| CA (1) | CA1169776A (nl) |
| CH (1) | CH645539A5 (nl) |
| DE (1) | DE3122791A1 (nl) |
| FR (1) | FR2483918B1 (nl) |
| GB (1) | GB2078732B (nl) |
| IT (1) | IT1193734B (nl) |
| NL (1) | NL192371C (nl) |
| SE (1) | SE8103598L (nl) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6038323A (ja) * | 1983-08-10 | 1985-02-27 | Sankyo Co Ltd | 眼科用消炎剤 |
| US5620980A (en) * | 1995-02-22 | 1997-04-15 | Macrochem Corporation | Method for treating hair loss |
| CN109020808B (zh) * | 2017-06-12 | 2021-07-06 | 浙江九洲药业股份有限公司 | 一种取代苯乙酸衍生物的制备方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4161538A (en) * | 1977-04-05 | 1979-07-17 | Sankyo Company Limited | Substituted phenylacetic acid derivatives and process for the preparation thereof |
| JPS5432460A (en) * | 1977-08-16 | 1979-03-09 | Sankyo Co Ltd | Cycloalkylidenemethylphenylacetic acid derivative and their preparation |
| DE2804051A1 (de) * | 1978-01-27 | 1979-08-09 | Schering Ag | Neue phenylessigsaeure-derivate |
| DD141422A5 (de) * | 1978-01-27 | 1980-04-30 | Schering Ag | Verfahren zur herstellung von phenylessigsaeure-derivaten |
-
1981
- 1981-06-03 CH CH364581A patent/CH645539A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-06-08 IT IT67784/81A patent/IT1193734B/it active
- 1981-06-08 CA CA000379199A patent/CA1169776A/en not_active Expired
- 1981-06-09 GB GB8117684A patent/GB2078732B/en not_active Expired
- 1981-06-09 NL NL8102775A patent/NL192371C/nl not_active IP Right Cessation
- 1981-06-09 SE SE8103598A patent/SE8103598L/xx not_active Application Discontinuation
- 1981-06-09 FR FR8111293A patent/FR2483918B1/fr not_active Expired
- 1981-06-09 DE DE19813122791 patent/DE3122791A1/de active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA1169776A (en) | 1984-06-26 |
| CH645539A5 (de) | 1984-10-15 |
| FR2483918A1 (fr) | 1981-12-11 |
| IT8167784A0 (it) | 1981-06-08 |
| GB2078732A (en) | 1982-01-13 |
| GB2078732B (en) | 1984-02-15 |
| NL192371C (nl) | 1997-07-04 |
| DE3122791C2 (nl) | 1992-08-13 |
| SE8103598L (sv) | 1981-12-10 |
| IT1193734B (it) | 1988-08-24 |
| DE3122791A1 (de) | 1982-05-06 |
| NL192371B (nl) | 1997-03-03 |
| FR2483918B1 (fr) | 1988-05-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4619926A (en) | Pharmaceutical preparations for topical application which contain salts of alkanecarboxylic acids, novel carboxylic acid salts and the production thereof | |
| US4933330A (en) | Benzoic acid derivatives and use thereof | |
| IE52071B1 (en) | Novel tri-substituted imidazole derivatives processes for their manufacture,pharmaceutical preparations containing them,and their use | |
| Coburn et al. | Substituted 2-(2-hydroxyphenyl) benzimidazoles as potential agents for the control of periodontal diseases | |
| US4956174A (en) | Compositions for coloring the skin based on indole derivatives | |
| US3836665A (en) | Dermatological compositions containing certain higher alkyl esters of 5-pyrrolidone-(2)-carboxylic acid | |
| US4857558A (en) | Methods and compositions for inhibiting lipoxygenase | |
| JPS625883B2 (nl) | ||
| KR870001917B1 (ko) | 피리딜화합물의 제조방법 | |
| JPH0645542B2 (ja) | イミダゾ−ル−エタノ−ルエステル | |
| KR100349043B1 (ko) | (폴리)티아알킨산 화합물 및 이의 유도체, 이를 함유하는조성물 및 이의 용도 | |
| US4548942A (en) | Anti-acne use of derivatives of (5,4b)-isothiazolo pyridine-3-one | |
| NL8102775A (nl) | Ontstekingwerende middelen voor uitwendig gebruik. | |
| US4276430A (en) | Analgesic and anti-inflammatory compounds and compositions containing same | |
| JPH0517399A (ja) | エステル誘導体及びこれを含有する化粧料 | |
| EP0952975B1 (fr) | Composes bi-aromatiques relies par un radical heteroethynylene et compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant | |
| GB1594628A (en) | Analgesic and anti-inflammatory compositions for topical applications | |
| EP0986537B1 (fr) | Nouveaux composes heteroethynylenes et compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant | |
| US5061720A (en) | Substituted-4-thiazolidinone derivatives | |
| KR900004828B1 (ko) | 페닐-나프티리딘의 제조방법 | |
| EP0219307A2 (en) | 2-Substituted quinolines | |
| PT87615B (pt) | Processo de preparacao de antagonistas do leucotrieno e de composicoes farmaceuticasd | |
| US4455295A (en) | N-(p-Sulfophenyl) cinnamamide as sunscreen agent | |
| US4621091A (en) | 3-hydroxybenzo[b]thiophene-2-sulfide derivatives compositions, and method of use therefor | |
| GB1583219A (en) | Analgesic and anti-inflammatory compounds and compositions containing same |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| V1 | Lapsed because of non-payment of the annual fee |
Effective date: 20000101 |