JPS6341474A - 抗炎症剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はその一観点として、６−７セチルー７−［５−
（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノ
キシ）ペンチルオキシ］−３，４−ノヒドロー２　Ｈ−
１−ベンゾピラン−２−カルボン酸またはその低級アル
キルエステル、即ち、一般式 ：１： 式中、Ｒは水素または低級アルキルである、の化合物ま
たはそのエナンチオマー或いは、Ｒがフに素である場合
の、塩基とのその製薬学的に許容し得る塩の抗炎症的有
効量の局所的投与によるロイコトリエン−介在した（ｌ
ｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅ−ＩＩｌｅｄｉａｔｅｄ）皮ふ炎
症を処置する方法に関する。

また本発明は池の観点として、上記の抗炎症剤を配合し
た且つ上記方法に有用な局所用組成物に関する。

本発明の化合物及び組成物は種々のロイコ）　ｌ）エン
−介在した皮ふ炎症症状、例えば乾鮮、皮ふ炎及び湿疹
を効果的に処置するために用いることができる。

乾量は病変皮ふのはがれ落ちをもたらす表面細胞の交替
増加、好中球の病変真皮及ゾ表皮への移動、そして度々
異常な潮紅（紅斑）及ゾ水膨潤（水、唾）をもたらす冒
された部分における血管の拡張及ブ浸透性増加に特徴ず
けられる慢性皮ふ症状である。

多くの異なる処置がこの病気に対して利用できるように
なった。局部的処置は一般にコルチコステロイドまたは
タール調製物を用い、後者は時には紫外）線照射と関連
して利用される。またコルチコステロイドを使用する全
身的治療も公知であり、池の非局所的抗乾量剤にはメ）
）レキセー）　（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）、ヒドロ
キシフレア及びエトンチネー）　（ｅｔｒｅｔｉｎａｔ
ｅ）が含まれる。

炎症皮ふ病の他の形態、例えば湿疹及び過敏性成ふ炎は
多くのこれらの同一または同様な症状によって特徴ずけ
られる。

式Ｉの化合物、そのエナンチオマー及び製薬学的に許容
し得る塩は、１９８４年１２月２・を日付は南アフリカ
国特許出願公開明りＩｌ書第ＺＡ８４０４５１９号にお
いて他の目的、殊に喘息処置を含めて抗アレルギー用途
としてすでに開示されている。更に他のノヒドロベンゾ
ピラン化合物がアレルギー並びに炎症症状、例えばリウ
マチ様関節炎を処置する際に有用なロイコトリエン拮抗
剤（ａｎｔａＦｉｏｎｉｓｔｓ）としてヨーロッパ特許
出願公告第０１３９８０９号（１９８５年５月３日）及
び同第０１５０４・１７号（１９８５年６月７日）に開
示さ汽ている。池方、本発明はこれに記載された特定の
化合物を皮ふ炎症を処置するために局所的に使用し得る
こと、そしてこの目的に対する一連の同様な池の化合物
よりも効力があると云う発見に基ずくものである。

「局所的」なる用語は、化合物を疾患部位または治療作
用を発揮させる部位の皮ふに直接接触させることによっ
て化合物を投与することを意味するために用いる。これ
は本明細書において更に詳細に述べる、該化合物を適当
な製薬学的担体中に配合し、このものを冒された場所に
手で塗布することによって最も有利に行われる。

１０イコトリエンー介在した］なる用語は、物質ロイコ
）　ｌ）エンが皮ふ炎症症状の因果関係またはその症状
の現れ或いは双方を活発にもたらすことを意味するため
に用いる。

「低級アルキル」なる用語は本明細書においては、炭素
原子１〜７個を有する直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化
水素、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル
、ブチル、ｔ−ブチル、ネオペンチル、ペンチル、ヘキ
シル及びヘプチルを示すために用いる。

本明細斗において用いるｒＨＡＬＪ及び「ハロゲン」な
る用語は４種のハロゲン、臭素、塩素、７ツ索及びヨウ
素を示し、臭素、塩素及びヨウ素が好ましい６ 式ｉの化合物は次の反応式Ｉに従って製造することがで
きた： ／′ Ｉ゛／ 反応式Ｉ ：１１（ ］惟意） し （ＣＨ２）２Ｃ１１３ 式中、Ｒ′は低級アルキルであり、そしてＨＡ　Ｌは上
に定義した通りである。

反応式Ｉにおいて、既知の化合物であるか、または既知
の方法に従って製造し得る式■の化合物と式■の化合物
との反応による式ｉａの化合物の生成は無水条件下で不
活性溶媒、例えばアセトン、アセトニトリル、メチルエ
チルケトン、ジエチルケトン、ジメチルホルムアミド、
等巾にて行われる。この反応は反応混合物の還流温度、
好ましくは約７０℃〜１００℃の温度範囲で、そして酸
受容体、例えば炭酸カリウム、等の存在下において行わ
れる。好ましい溶媒はアセトン及びツメチルホルムアミ
ドの混合物である。得られる式Ｉａの化合物は普通の方
法、例えば結晶化、クロマトグラフィー、等を用いて回
収することができる。

必要に応じて、それ自体本発明の方法に有用である弐１
ａの化合物を加水分解によって式１ｂの化合物に転化す
ることができる。加水分解は水及び水混和性溶媒、例え
ばメタノール、エタ／−ル、テトラヒドロフラン、等の
混合物中のアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウ
ム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、等を用いて、
はぼ室温（例えば２０°Ｃ〜２５℃）乃至還流温度で行
われる。

生ずる本発明の弐ｌｂの化合物を？Ｔ通の方法、例えば
抽出、結晶化、クロマトグラフィー、等によって回収す
ることができる。

また本発明はＲが水素である式Ｉの化合物の製薬学的に
許容し得る塩を用いて実施することらできる。これらの
塩は、式Ｉの酸またはそのエナンチオマーを無毒性の生
理学的及び製薬学的に許容し得るカチオンを有する塩基
と反応させることによって製造することができる。一般
に、カルボン酸によって塩を生成し且つその薬理学的特
性が定温動物によって吸収された際に生理学的に悪影響
を起こさぬあらゆる塩基が本発明の範囲内にあるものと
考える。かくして、適当な塩基には、例えばアルカリ金
属及びアルカリ土類金属水酸化物または炭酸塩、例えば
水酸化す）　１７フム、水酸化カリウム、水酸化カルシ
ウム、炭酸カリウム等、アンモニア、ビリノン、第二及
ＩＪ！？５三アミン、例えばモノアルギルアミン、ノア
ルキルアミン、トリアルキルアミン、含窒素複素環式ア
ミン、例えばピペリノン、塩基性アミノ酸、等が含まれ
る。かくして製造した製薬学的に許容し得る塩は式１ｂ
の灯芯する３、４−ノヒドロー２　Ｈ−ｉ−ベンゾビラ
ン酸及びそのエナンチオマーの官能基当量であり、当該
分野に精通せる者には、本発明の塩の治療に有用な範囲
については、本発明に包含される種々な塩は塩生成に用
いる塩基が無毒性及び生理学的に許容し得ることの双方
であるｆｌｌ定基準によってのみ限定されることが明白
である。

式Ｉの化合物の製造に用いろ式■の中間体は既知の化合
物であるか、或いは例えば次の反応式Ｈに従って製造す
ることができる： 又寿Ａ上 ′１ 式中、ＨＡ　ｉ、及ＶＲ’　は上に定義した通りである
。

反応式■において、それ自体既知の化合物であるか、ま
たは既知の方法に従って製造し得る弐■の化合物と式■
の化合物との反応による式■の化合物の生成は不活性有
法溶媒、例えばツメチルホルムアミド、アセトン、メチ
ルエチルケトン、アセトニトリル、等、好ましくはアセ
トニトリル中で行われる。この反応は塩基、例えばアル
カリ金属炭酸塩例えば炭酸ナトリウム、等、またはアル
カリ金属水素化物、例えば水素化す）　＋７ウム等の存
在下において、約２０℃〜１５０°Ｃの範囲の温度、好
ましくは室温（例えば２０°Ｃ〜２５°Ｃ）で行われる
。生ずる式■の化合物を普通の方法、例えば結晶化、抽
出、クロマトグラフィー、等を用いで回収することがで
きる。

式■の化合物を製造する際に用いる弐■の中間体は既知
の化合物であるか、または次の反応式■に従って製造す
ることができる： 区応式■ 〜ＩＶａ ■ 式中、Ｒ′は上１こ定義した通りである。

反応式■において、既知の化合物であるか、またけ既知
の方法に従って′ＩＪｌ遣し得る式■の化合物を加水分
解して式Ｖａの化合物を生成させる。更に詳細には、こ
の反応は触媒、例えば炭素に担持させたバラノウムを用
いて、溶媒、例えば低級カルボン酸、好ましくは酢酸中
にて、約２０　’Ｃ〜１００°Ｃの温度範囲、好ましく
は２５゛Ｃ及１加圧下、好ましくは３４４．７５ｋＰａ
（５０ｐｓｉ）ｌｌ’ｆｆわれる。世する式Ｖａの化合
物は１通の方法を用いて回ヰ又することができる。

犬に式Ｖｎの化合物を適当な塩基、例えば低級アルキル
アミン等、好ましくはビリノン中にて約０℃〜１５０°
Ｃの温度１１ｆＸ囲、好ましくは２５℃で、適当なアシ
ル化剤、例えば低級アシルハライドまたは無水物、好ま
しくは無水酢酸を用いて式Ｖのそのアシル誘ｉ８体に転
化する。生ずる式Ｖの化合物は普通の方法を用いて回収
される。

式Ｉの化合物は不斉炭素原子を有し、従ってこれらのも
のは通常ラセミ混合物として得られる。

かかるラセミ体の光学的活性異性体への分割は公知の方
法によって行うことがで外る。あるラセミ混合物を共晶
として沈殿させることができ、従って分離することがで
きる。しかしながら、化学的分割が好ましい。この方法
によって、弐■の化合物のラセミ混合物から、このもの
が水素である場合、光学的活性分割剤、例えば光学的活
性塩基、例えばｄ−（＋）−または１−（−）−α−メ
チルベンノルアミンによってノアステレオマ−を生成さ
せる。生ずるノアステレオマ−塩を分別結晶によって分
離し、対応する光学的異性体に転化する。かくして、本
発明には式Ｉの化合物のラセミ体並びにその光学的活性
異性体（エナンチオマー）の用途が含まれる。

式Ｉの化合物の更に詳細な且つよす特定な製造方法は上
記の南アフリカ国特許出願明細書に記載されている。

上記式Ｉの抗炎症化合物を配合し得る局所用製薬学的組
成物は広く種々なタイプに変えることができ、これらに
は軟膏、クリーム、ローション、ゲル、等が含まれる。

一般に、本発明において有用な溶液、軟膏及びクリーム
には吸収可能な水溶性または乳液−タイプの塩基、例え
ばワセリン、う／リン、ポリエチレングリコール、等を
含む調製物が含まれる。

適当な溶液は製薬学的に許容し得る溶媒、例乏ばポリエ
チレングリコール、等に溶解した本化合物を含有する。

適当なローションは、細かく分割した粒子を含む真の溶
液から水性またはヒドロアルコール性調製物に変え得る
液体調製物である。これらのローションには、懸濁剤ま
たは分散剤、例えばセルロース誘導体、例えばメチルセ
ルロース、エチルセルロース、等を含ませることができ
る。

デルは、デル化剤、例えばカルボキシポリメチレン、悼
を用いて、本化合物の溶液または懸濁液を適当な含水ま
たは無水賦形剤中にデル化し、その後、このものを適当
なかたさにするために、アルカリ金属水酸化物、例えば
水酸化ナトリッム、及びアミン、例えばポリエチレンコ
ツフミンで中和してつくった典型的に半固体の調製物で
ある。

また本発明の局所用製薬学的組成物は、当該分野に精通
せる者にとっては容易に決定し得る特定の必要性に調節
された普通の量で、普通の補足成分、例えば保存剤、安
定剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤、等を含めて調製物化す
ることができる。

更に説明として、多くの本発明による適当な局所用組成
物がプこ施例の中に示されている６本発明の組成物の典
型的な投与形態は組成物の総重量（１００％）を基準に
して、約０．１〜１０重量％、更に通常約０．５〜５重
量％の量で本化合物を含有する。与えた場合に有効であ
るために必要な最少または最小量は症状の重さ、処置す
る患者の年齢、並びに活性成分として用いる特定の化合
物の効力、持続期間及び濃度に応じて変えることができ
る。全ての場合に、抗炎症量は炎症の症状を減少させる
ために十分な電、そして更に特定的には、炎症の部位で
皮ふ潮紅、かゆみ、はがれ落ち、膨潤、等を減少させる
ために十分な量であるべきである。実際に、本発明の方
法は、定温動物における所望の投薬量に応じて、１日１
〜４回、まやは必要に応じて、炎症した場所に薄い層と
して軟膏、クリーム、ローション、デル、等を塗りつけ
、静かにこするか、または噴霧することによって行われ
る。

本発明の有用な抗炎症活性を次の方法を用いて定温動物
において立証する。

Ｋｆｆ１５００〜６００ｇの雄モルモット［ハートレイ
（Ｈａｒｔｌｅｙ）Ｒ統１及び体重２５０〜３００ｇの
雄ラット［スブラーグードウレイ（Ｓ　ｐｒａＨｕｅ−
Ｄ　ａｗｌｅｙ）系統１を５０　ｍＨ／　ｋ）ｉ体重の
投薬量においてピリルアミンマレイン酸塩（抗ヒスタミ
ン）及び５０ｍｇ／ｋ　ｇ　体重の投薬量においてメチ
ルセルシトマイレン酸塩（セロトニン拮抗剤）の腹腔的
注射によって前処置した。３０分後、動物をウレタン（
１，６ｇ／ｋｇ）で麻酔した。注射器を用いて、０．２
〜２００μｇ／ｌｎｌの変化する濃度でロイコトリエン
（ＬＴＤ、）の塩水溶液０．０５ｍＡを各麻酔した動物
の異なる４、つ所に皮内注射した。その直後、塩水溶液
中の０．５％の濃度でエバンス青（Ｅ　ｖａ＋＋ｓ　　
ｂｌｕｃ）染料１．０ｍｊ（ラット）まｊこは１．２５
ｍ２（モルモット）を各ラットの尾静脈または各モルモ
ットの耳静脈（右耳）に注射した。３０分後、ａ物を頚
部脱臼によって殺した。

ロイコトリエン注射に起因する血管透過性の増加は各ロ
イコトリエン注射点の直接の場所にエバンス青染料の著
しい移動によって明示される。この量を表わすために、
試験動物の背面の皮ふを外科的に除去し、各青染料スボ
ツ）（）疹）の艮及ゾ短柚を標Ｉ−メートル３ド位のバ
ーニアへ・ヤリパーによって測定し、その平均直径をこ
の測定から計重した。その結果を第１図にグラフにした
、各点はモルモット３匹またはラット３匹について、動
物当り４個所ロイコトリエン注射点（会計１２個所）の
測定に対する平均膨疹直径±Ｓ、Ｅ８Ｍ、を表わす。

ｔｊ′１１１図に示した如く、モルモット及びラットの
双方の皮ふにおけるロイコ）　ＩＪエン注射照の部分に
血管を通して染料の移動によると考えられるように、ロ
イコトリエン注射後、投薬量に依存して血管透過が増加
する。

本発明によるラセミ６−アセチル−７−［５−（４−７
セチルー３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）ペ
ンチルオキシ］−３，４−ノヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾ
ピラン−２−カルボン酸ヲロイフトリエンの皮内注射に
よって誘発される血管透過性増加を抑制するその効力に
対して評価した。

ツメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中の試験化合物の１
０重景％溶液を皮ふ表面に直接１滴（５０μＩ！、）塗
布することによって同数の動物に試験化合物を投与した
。この量は塗布部位当り試験化合物５ｏＢであった。第
２図及（、ｒ第３図に示した種々な間隔で試験化合物を
塗布した後、ロイコトリエン（ＬＴＤ、）を８μｇ／１
ＩＩｊｌ！の濃度でロイコトリエンを含む塩水溶液０．
０５ｍｊ！で局所的に前処置した皮ふ部分に皮内注射し
た、この量は注射部位当り塗布したロイコトリエン０．
・ｔμｇに対応した。犬ｉこ上記節（ａ）に述べた方法
と同様な方法を用いて、エバンス青染料（塩水中０．５
％）を各動物に靜脈内注射した。３０分後、動物を殺し
、背面の皮ふを除去し、染料の移動の程度を上記の如く
測定した。試験化合物の効力を次の如くロイコトリエン
−誘発された透過性の百分率（％）抑制として計算した
： 処置した試験化合物の 対照のＭ　Ｗ　Ｓ 但し、ＭＷＳ＝平均膨疹大きさ。

モルモット及１ラツトの双方における時間の関数として
試験化合物の％抑制をそれぞれ第２図及び第３図に示し
た。

図に示した如く、試験化合物はロイコ）　Ｕエン−誘発
された血管透過を抑制し、ピーク活性はモルモットにお
いては２〜４時間後に到達し、ラットにおいてはいくぶ
ん遅い。

ｃ）Ｌ工少ユ文ｌ泗！ＩＩ　＊Ｑ　（；’ｉｊｌ　、夜
鷹進−と節（ｂ）の方法をくり返し行うが、但し、試験
化合物をロイコトリエン注射の前４時間に局所的に塗布
し、試験化合物の濃度を第１表及び第２表に示した如く
変え、その結果を各人にした。

表に示した如く、試験化合物は投薬量に依存してロイコ
トリエン誘発された血管透過増加を抑制した。

第１表 ２．５　　　　　　　　　　　２　Ｂ±４５．０　　　
　　　　　　　　５９±６１０．０　　　　　　　　　
　　５９±６１５、ＯＮＤ ２５．０　　　　　　　　　　　６７±５Ｎ　Ｄ　＝測
定せず。

１、ＯＮＤ ５．０　　　　　　　　　１　ｉ±３ １０．０　　　　　　　　　３３±３ １５．０　　　　　　　　　４３±４ ２５．０　　　　　　　　　４９±４ ｉ１Ｊｌ）＝測定せず。

■、マウス耳水腫■１注溝清工 この動物モデル系において、耳への７ラキドン酸の塗布
により、塗布部位に代謝生成物５−ヒドロパーオキシ−
６，８，１１，１４−フイコサテトラエ／ン酸（５−Ｈ
ＥＴＥ）、ロイコトリエンＢ４（Ｌ　Ｔ　Ｂ　、）、ロ
イコトリエンＣ，（ＬＴＣ，）、１２−ヒドロパーオキ
シ−５，８，１０，１４−アイコサテトラエン酸（１２
−ＨＥＴＥ）及びプロスタグランノンＥ２（ＰＧ亡２）
の生物合成をもたらし、続いて好中球の部位への流入及
び３０〜６０分以内に水腫の速かな発展をもたらす［例
えばヤング（Ｙｏｕｎｇ）、ワグナ−（Ｗａｇｎｅｒ）
及びスパイレス（Ｓ　ｐｉｒｅｓ）、ｒ１２−０−テト
ラセカノイル７オルボールアセテートにおける過耐性−
及ゾアラキドン酸−誘発されｔコ耳水腫」（“Ｔａｃｈ
ｙｐｈｙｌａｘｉｓ　　ｉｎ　　１２−　Ｏ−Ｔ　ｅｔ
ｒａｃｅｃａｎｏｙｌｐｈｏｒｂｏｌ　　Ａ　ｃｅｔａ
ｔｅ　−Ａ　ｎｄＡｒａｃｈｉｄｏｎｉｃ　　Ａｃ１ｄ
−Ｔｎｄｕｃｅｄ　　Ｆａｒ　　Ｅｄｅｌｌａ−”）％
　ジャーナル・オブ・インベステイがテイーブ・デルマ
トロシイ−（Ｊ　、　　Ｉ　ｎｖｅｓｔ、　Ｄ　ｅｒｌ
′ｆｉａｔ。

！、）影±：４８（１９８３）、並びにヒユーメス（Ｈ
ｕｍｅｓ）、オパス（Ｏｐａｓ）及びボニイー（Ｂｏｎ
ｎｅｙ）、「マウス耳水腫におけるアラキドン酸代謝産
物」（“Ａｒａｃｈｉｃｌｏｎｉｃ　　Ａｃ１ｄ　　Ｍ
ｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ　　ｉｎＭ　ｏｕｓｅ　　Ｆ　ａ
ｒ　　Ｅ　ｄｅ＋＋＋ａ″）、アトパンセス・イン・イ
ンフラメイション・リサーチ（Ａ　ｄｖａｎｃｅｓ　　
ｉｎＩｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ　　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ）
、１１：５７（１９８６）参照１゜これらの代謝産物及
びその代謝経路の抑制はまた水腫形成を抑制する。

体重１５〜２５ＨのＣＤ−１雄マウスを用い、これらを
次の如く指定した：（１）対照群、これら・にはアラキ
ドン酸または試験化合物を用いなかった、（２）アラキ
ドン酸−処置した群、これらには試験化合物を用いた、
及び（３）処置群、これらには試験化合物を最初に用い
、次に７ラキドン酸を用いた。試験化合物はラセミ６−
７セチルー７−［５−（４−アセチル−３−ヒドロキシ
−２−プロとル７工／キシ）ペンチルオキシ］−３，４
−ノヒドロー２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸
である。

群（３）の動物の場合、アセトンに溶解した試験化合物
を２５μｉピペッタ−でマウスの右耳の背表面に塗布し
、試験化合物の投薬量を第３表に示した如く変えた。あ
る場合には０．５時間、他の場合には４時間後、アラキ
ドン酸を予備処置した耳の部分に上記同様にして局所的
に塗布した。アラキドン酸塗布の場合、アセトン２５μ
２に溶解した０、５信ｇの量を用いた。塗布を２５μｉ
ピペッタ−によって右耳の背面に局所的に行った。１時
間後、マウスを二酸化炭素吸入によって殺した。

かくして処置した各マウスの耳から均一な組織試料を得
るために、直径６１の生検パンチを用い、組織試料をで
きるだけ０，１ｍｇに秤量した。耳水腫形成の抑制％を
次の如くして計算した：７７ラキドン酸の重量一対照群
の重量 結果を第３表に示す。表に示した如く、本発明による試
験化合物は、アラキドン酸使用の（）、５及び４時間前
の双方で、２ｆｆ１ｇまでの量で用いた場合、水腫の顕
者な抑制をもたらす。

肌−■ マウスにおけるアラキドン酸−誘発された耳水施用した
試液 を会〕Δ薩と」国！　ｆＪＩＪ、−、５−（１）北−例
（孕±片」シー０．１　　　　１９±１０　２６±９ ０．２　　　　２１±１２　３１±１２０．５　　　　
４２±１２　２Ｈ±９ １．０　　　　６３±４　　３７±７ ２．０　　　　６５±１　　６８±７ ａ　各測定に対して８匹のマウスを用いた。

ｂ　示した量をア七トン２５μ２に溶解し、そして溶液
として施用した。

実施例１ 、リー態１旧コー馨３− （ン８黛（３乙） 量よＨ／　１０．、−０−　ｍ仁 ビラン−２−カルボン酸　ＩＢ　　　２．！Ｂ　　　５
ｇ量　　　量　　量 ＰＥＧ４００をイソプロピルミリステート、ネオピー油
（ｎｅｏｂｅｅ　　ｏｉｌ）、カツプムル（Ｃａｐ＋ｎ
ｕ　ｌ　）ＭＣＭ９０（ｓｔｏｋｅｌｙ−Ｖａｎ　　Ｃ
ａｍｐ　　Ｉｎｃ、　＋Ｃｄ−Ｃ１０モ／及びノグリセ
リドの混合物）１こ換えることができる。

方−を駐 ラセミ６−アセチル−？−［５−（４−アセチル−３−
ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）ペンチルオキシ
］−３，４−ノヒドロー２　Ｈ−１−ベンゾピラン−２
−カルボン酸を適当な容器中にて室温でポリエチレング
リコールに溶解した。

Ｋ、鴇例２ ノＯシ□ｊソｔ−ノ４１４ジＳＶ□９（シー（軟膏、非
〕し液タイプ） ｊＬｇ／盈 ！Ｌ−−サーーーー、ｐ、ニー尤　ｑ−互−影　ｈビラ
ン−２−カルボン酸　１ｇ　　　０．５ｇ　　　５ｇソ
１店−： ラセミ（３−７セチルー７　　［，５（４−７セチルー
；（−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）ペンチル
オキシｌ−３，４−ノビドロー２ト（−１−ベンゾピラ
ン−２−カルボン酸を′空′へ摩擦；こよ１て１〜１０
μ丸′Ｌ径：：粉砕し１．欠に白色ワセリン中：二混入
またはねり入れた。

実施例３ 綾酊−１髪賞 くり　リ　−　ム） 敗、−？−乙？− 々宮［−一一ゴれζ−−−−ｍ−−−−４−）−、−１
ｉメ２−４−晃ヱ、Ｓ、、。

ビラン−２−カルボン酸　１ＦｉＯ，５Ｈ５ｇ白色７　
セリン３０．ＯＨ３０，ＯＢ　　３０．０８鉱油　　　
　　　　　　　２０．０ｇ　　２０．ｈ　　２０．０ｓ
表面活性剤［アルラセル （Ａｒｌａｃｅｌ）８３］　　　　　　　６．ＯＢ　　
６，０）＜　　６，０ｇ４００　　　　　　　　　　　
２５、ＯＨＢ　　２５．０ビ　２５．ＯＲ方法： 物理及び化学的特性（二従って′父分を沢なる２相に分
離し、適当な容器中にて室温以上で攪拌しなから相１を
相２中に配合し、そして徐々に室温に冷却した 乳液−タイプの軟膏、ローション、デル、等の形態にお
ける本発明による他の局所用調製物が可能であり、かか
る目的に対する標準的既知の方法を用いて製造すること
ができた。

【図面の簡単な説明】

第１図は血管透過性試験における投薬量に対する血管透
過増加割合を示すグラフである。 第２図はモルモットにおける時間の関数として試験化合
物の抑制％を示すグラフである。 第３図はラットにおける時間の関数として試験化合物の
抑制％を示すグラフである。 ＩＧ　２ ７０「 ６０ト ′。［ 時間（時）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、ロイコトリエン−介在した皮ふ炎症の局所的治療処
   置における抗炎症剤としての一般式▲数式、化学式、表
   等があります▼ I 式中、Ｒは水素または低級アルキルである、の化合物、
   そのエナンチオマー、またはＲが水素である場合の、塩
   基とのその製薬学的に許容し得る塩。 ２、ロイコトリエン−介在した皮ふ炎症の局所的治療処
   置における抗炎症剤としてのラセミ６−アセチル−７−
   ［５−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピル
   フェノキシ）ペンチルオキシ］−３，４−ジヒドロ−２
   Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸。 ３、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I 式中、Ｒは水素または低級アルキルである、の化合物、
   そのエナンチオマーまたは、Ｒが水素である場合の、塩
   基とその製薬学的に許容し得る塩の抗炎症的有効量及び
   局所的施用のための製薬学的に許容し得る担体を含有す
   ることを特徴とする局所的施用のための製薬学的抗炎症
   性組成物。 ４、Ｒが水素である特許請求の範囲第３項記載の組成物
   。 ５、Ｒが低級アルキルである特許請求の範囲第３項記載
   の組成物。 ６、化合物がラセミ６−アセチル−７−［５−（４−ア
   セチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）ペ
   ンチルオキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾ
   ピラン−２−カルボン酸である特許請求の範囲第４項記
   載の組成物。 ７、溶液、軟膏、クリーム、ローシヨンまたはゲルの形
   態における特許請求の範囲第３〜６項のいずれかに記載
   の組成物。 ８、抗炎症性化合物が組成物の総重量（１００％）を基
   準にして、約０．１〜１０重量％の濃度で存在する特許
   請求の範囲第３〜７項のいずれかに記載の組成物。 ９、抗炎症性化合物が組成物の総重量（１００％）を基
   準にして、約０．５〜５重量％の濃度で存在する特許請
   求の範囲第８項記載の組成物。 １０、ロイコトリエン−介在した皮ふ炎症の局所的処置
   における、特許請求の範囲第１項に定義した一般式 I
   の化合物またはそのエナンチオマー或いは、Ｒが水素で
   ある場合の塩基とのその製薬学的に許容し得る塩の使用
   。 １１、ロイコトリエン−介在した皮ふ炎症に対する局所
   用組成物の製造における、特許請求の範囲第１項に定義
   した一般式 I の化合物またはそのエナンチオマー或い
   は、Ｒが水素である場合の、塩基とのその製薬学的に許
   容し得る塩の使用。 １２、特許請求の範囲第１０項または第１１項に従う、
   ラセミ６−アセチル−７−［５−（４−アセチル−３−
   ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）ペンチルオキシ
   ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−
   カルボン酸の使用。