DE3122791A1 - "antiinflammatorische zusammensetzung zur aeusseren anwendung und neue phenylessigsaeure- und phenylpropionsaeurederivate" - Google Patents
"antiinflammatorische zusammensetzung zur aeusseren anwendung und neue phenylessigsaeure- und phenylpropionsaeurederivate"Info
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Description
SANKYO COMPANY LIMITED , Tokio , Japan
IT-8113
Antiinflammatorische Zusammensetzung zur äußeren Anwendung und neue Phenylessigsäure- und Phenylpropionsäurederivate
Die Erfindung betrifft antiinflammatorische bzw. entzündungshemmende
Mittel zur äußeren Anwendung bei Menschen und Tieren durch topische Verabreichung von pharmazeutischen Formulierungen,
die diese Mittel enthalten.
Die bekannten Klassen von antiinflammatorischen Mitteln umfassen Steroid- und Nicht-Steroid-Arzneimittel. Viele Corticosteroide
entwickeln eine starke antiinflammatorische Aktivität, sowohl systemisch als auch topisch; jedoch kann ihre
Anwendung in topischen Formulierungen begrenzt sein durch ihre Neigung zur intradermalen Absorption und durch die
Nebenwirkungen, die bei längerer Verabreichung auftreten können.
Die "bekannten antiinflammatory sehen Nicht-Steroid-Arzneimittel
umfassen zahlreiche Verbindungen, "beispielsweise Aspirin und andere Sylicylsäurederivate, Alcofenac, Bindazac, Bufexamac,
Fenoprofen, Flufenaminsäure, Ibuprofen, Indomethacin, Ketoprofen,
Mefenaminsäure, Naproxen und Phenylbutazon. Mit
einigen geringen Ausnahmen werden diese antiinflammatorischen Nicht-Steroid-Arzneimittel entweder systemisch oder
topisch, jedoch nicht auf beiden Wegen, verabreicht. Beispielsweise können Aspirin und viele andere Analgetika systemisch
verabreicht werden, gewöhnlich auf oralem Wege, zur Behandlung von Arthritis, Rheumatismus und anderen entzündlichen
Erkrankungen, werden jedoch nicht für die topische Verabreichung als äußere antiinflammatorische Mittel verwendet.
Andererseits wird Methylsalicylat, das äußerlich für rheumatische Erkrankungen angewendet wird, als zu toxisch
für die innere Verabreichung angesehen. In gleicher Weise werden normalerweise Verbindungen, wie Bindazac und Bufexamac
nur äußerlich angewendet. So geht man im allgemeinen davon aus, daß auf dem Gebiet von antiinflammatorischen
Nicht-Steroid-Arzneimitteln unterschieden wird zwischen
solchen für innere und solchen für äußere Anwendung.
Die US-PSn 4- 161 538 und 4- 254 274 beschreiben Gruppen von
Phenylessigsäurederivaten, die analgetische, antipyretische
und antiinflammatorische Wirkungen aufweisen. Die Wirkungen, die für diese Verbindungen in den genannten Patentschriften
beschrieben werden, werden bei innerer Verabreichung der Verbindungen auf oralem oder intestinalem Wege bewirkt.
Jedoch findet sich in den Patentschriften kein Anhaltspunkt dafür, daß diese Verbindungen eine Wirksamkeit bei topischer
Anwendung auf den menschlichen oder tierischen Körper als äußere antiinflammatorische Mittel aufweisen könnten.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß bestimmte dieser
Verbindungen und ihre nahen verwandten Derivate eine brauchbare
antiinflammatorisehe Wirkung bei äußerem Auftrag aufweisen.
Erfindungsgemäß wird ein antiinflammatorisches Mittel zur
äußeren Anwendung bereitgestellt, das ein Phenylessigsäurederivat der Formel (I) enthält,
(I)
η =1 oder 2;
R ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe bedeutet;
ρ
R ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe, eine Aralkylgruppe oder eine Pyridylmethylgruppe bedeutet"; und
R ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe, eine Aralkylgruppe oder eine Pyridylmethylgruppe bedeutet"; und
= CH"
Sl
In der Formel (I) kann, wenn ß eine Niedrigalkylgruppe ist,
diese gerade oder verzweigt sein und weist in geeigneter Weise 1 bis 4· Kohlenstoffatome auf, beispielsweise Methyl, Äthyl,
Propyl, Isopropyl, Butyl oder Isobutyl.
Ist R eine Niedrigalkylgruppe, so kann sie gerade oder
verzweigt sein und weist zweckmäßig 1 bis 6 Kohlenstoffatome
auf, beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl,
ρ Isobutyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl oder Isohexyl. Wenn R
eine Aralkylgruppe ist, beispielsweise Benzyl oder Phenäthyl,
so kann sie gegebenenfalls in dem aromatischen Ring substituiert
sein durch eine oder mehrere Miedrigalkylgruppen
(z. B. Methyl, Äthyl, Propyl oder Isopropyl·), Niedrigalkoxygruppen
(z. B. Methoxy, Äthoxy, Propoxy oder Isopropoxy), Halogenatome (z. B. Fluor, Chlor oder Brom) oder Trifluormethylgruppen.
Wenn E eine Pyridylmethylgruppe ist, so kann sie 2-, 3- oder 4—Pyridylmethyl sein.
Eine besonders bevorzugte Gruppe von Verbindungen innerhalb der !Formeln (I) sind solche, worin
η = 1 oder 2; .
η = 1 oder 2; .
R eine Methylgruppe ist;
R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit Λ bis 6 Kohlenstoffatomen,
eine Benzylgruppe oder eine Pyridylmethylgruppe ist; und
/A~—B
die Bedeutung hat von
/CH-CH2 — oder >C = CH-
In den Rahmen der Erfindung fällt auch die Anwendung der
pharmazeutisch brauchbaren Salze solcher Verbindungen der Formel (I), worin R Wasserstoff ist. Derartige pharmazeutisch
brauchbare Salze umfassen beispielsweise solche, die gebildet werden mit Alkalimetallen oder Erdalkalimetallen
(wie Hatrium oder Calcium), Aluminium, Ammonium, organischen
Basen (wie Triäthyl amin, Dicyclohexylamin, Dibenzylamin,
Morpholin oder Piperidin), und basischen Aminosäuren (wie Lysin oder Arginin).
Die Phenylessigsäurederivate der Formel (I), die erf indungsgemäß
verwendet werden, umfassen sowohl bekannte als auch neue Verbindungen. Die bekannten Verbindungen und ihre Herstellung
werden in den US-PSn 4 161 538 und 4 254 274
beschrieben und sie umfassen folgende spezielle Verbindungen:
1) 2-[4-(2-C)xocyclopentan-1-ylmethyl)-phenyl]-propionsäure
2)4— (2-0xocyclopentan-1-^ylmethyl)-phenylessigsäure
3) 2-[4-(2-0xocyclohex:aa-1-ylmethyl)-phenyl]-propionsäure
4) Arginin-2-[4— (2-oxocyclopentan-1-ylmethyl)-phenyl]-propionat
5) Lysin-2-[4- (2-oxocyclopentan-1-ylmethyl)-phenyl]-propionat
6) Natrium-2-[4-(2-oxocyclopentan-1-ylmethyl)-phenyl]-propionat
7) 2-[4— (2-0xocyclopentylidenmethyl)-phenyl]-propionsäure
8) Äthyl-2-[4—(2-oxocyclopentylidenmethyl)-phenyl]-propionat
9) 2-[4-(2-Oxocyclohexylidenmethyl)-phenyl]-propionsäure
10) Methyl-2-[4-(2-oxo-1-cyclohexylidenmethyl)-phenyl]-propionat
11) Äthyl-2Y[4-(2-oxo-1-cyclohexylidenmethyl)-phenyl]-propionat
12) Butyl- 2-[ 4— (2-oxo-1-cyclohexylidenmethyl)-phenyl]-propionat
13) Arginin-2-[4—(2-oxo-1-cyclohexylidenmethyl)-phenyl]-propionat
14) Lysin-2—[4-(2-oxo-1-cyclohexylidenmethyl)-phenyl]-propionat
15) Natrium-2-[4-(2-oxo-i-cyclohexylidenmethyl)-phenyl]-propionat«
Spezielle Beispiele für die neuen, verwendeten Verbindungen werden in der folgenden Tabelle aufgeführt, die ihre Struktur
unter Bezugnahme auf die gleichen Symbole wie in der Formel (I), ihre Elementaranalyse und ihr Massenspektrum
angibt.
No. | R1 | R2 | CH3 | -A-B- | η | Element ar analyse I '° I | M.S.(f*f) |
16 | H | C2H5 | ^CH-CHt | 1 | C H N | 246 | |
17 | CH3 | C4H9 | ^CH-CH2- | 1 |
Calcd., 73.14; 7.37
Found, 73.08; 7.36 |
274 | |
18 | CH3 | -CH2-^O) | ^CH-CH2 | 1 |
Calcd., 74.42; 8.08
Found, 74.75; 8.11 |
302 | |
19 | CH3 | -cn,-® | ^CH-CH2- | 1 |
Calcd., 75.46; 8.67
Found, 75.19; 8.66 |
336 | |
20 | CH3 |
Αφ
N |
^CH-CH2- | 1 |
Calcd.,' 78.54; 7.19
Found, 78.46; 7.21 |
337 | |
21 | CH3 | -CH2-(O) | ^CH-CH2- | 1 |
Calcd., 74.75; 6.87; 4.15
Found, 74.63; 6.91,· 4.11 |
337 | |
22 | CH3 | ^.CH-CHo— | 1 |
Calcd, 74.75; 6.87,· 4.15
Found, 74.59,- 6.81,- 4.06 |
337 | ||
23 | H . | -CH2-(O) | ^C= CH- | 2 |
Calcd., 74.75; 6.87; 4.15
Found, 74.55; 6.80; 4.23 |
334 | |
24 | CH3 | ^C =CH- | 2 |
Calcd., 79.01; 6.63
Found, 79.00; 6.47 |
.349 | ||
25 | CH3 | -CH2-@( | ^C=CH- | 2 |
Calcd., 75.62» 6.63; 4.01,
Found, 75.57; 6.755 4.20 |
349 | |
26 | CH3 | > = CH- | 2 |
Calcd., 75.62; 6.63; 4.01
Found, 75.68; 6.45; 4.38 |
349 | ||
Calcd, 75.62; 6.63; 4.01
Found, 75.49; 6.63; 3.98 |
Calcd. = berechnet Pound = gefunden
Insbesondere werden durch die Erfindung als neue Verbindungen
solche Verbindungen der Formal (I) bereitgestellt, worin R
eine Aralkyl- oder Pyridylmethylgruppe darstellt und die anderen Symbole die gleichen Bedeutungen wie vorstehend
für die Formel (I) definiert aufweisen.
Die neuen Verbindungen der Formel (I), die erfindungsgemäß
verwendet werden können, können hergestellt werden durch Reaktion einer Säure mit der Formel (I), worin R Wasserstoff
ist, (oder eines reaktiven Derivats einer derartigen
Säure, wie das Säurehalogenid) mit einem Alkohol der Formel
ρ ρ
E OH, worin E eine Aralkyl- oder Pyridylmethylgruppe ist. Diese Eeaktion kann nach verschiedenen Methoden bewirkt werden,
die in den folgenden EeaktionsSchemen dargestellt werden,
worin alle Symbole die gleichen Bedeutungen wie bereits für die Formel (I) definiert aufweisen, mit der Ausnahme von
X, das ein Halogenatom, wie Chlor oder Brom, darstellt.
Methode A
H +
tm
Methode B
(CH2In
(H)
R2OH
inn
COOH
„{f
(I)
COX
(U)
COOR2
Methode C
(Π)
L .COOH R2OH
■Β
COOR2
(D
Die Methode A in den vorstehenden Reaktionsschemen umfaßt die
Reaktion der Säure (II) mit dem Alkohol (III) unter Rückfluß in Anwesenheit eines entwässernden Mittels, wie Schwefelsäure,
einerPolyphosphorsäure oder p-Toluolsulfonsäure. Etwa 2 oder
3 Mol des Alkohols (III) können pro Mol der Säure (II) in Anwesenheit
eines Reaktionslösungsmittels wie Benzol, Toluol oder Xylol verwendet werden; oder alternativ kann, ein größerer
Überschuß des Alkohols (II) verwendet werden, so daß er auch als Reaktionslösungsmittel dient. Die beiden Verbindungen
können auch miteinander in Anwesenheit eines entwässernden Mittels umgesetzt werden, wie Dicyclohexylcarbodiimid.
Die Methode B umfaßt zuerst die Reaktion der Säure (II) mit
einem Halogenierungsmittel (wie Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid
oder Phosphorpentachlorid) unter Bildung eines Säurehalogenids
(IV), die anschließende Reaktion des Säurehalogenids (IV) mit 1 oder 2 Mol eines Alkohols (III) in einem
inerten organischen Lösungsmittel (wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol oder Toluol), in Anwesenheit eines Säure-bindenden
Mittels, wie Pyridin, Triäthylamin, Trimethylamin,
Kaliumcarbonat oder Natriumcarbonat.
Die Methode C umfaßt zuerst das Vermischen unter Eiskühlung, eines Alkohols (III) mit der Lösung der Säure (II) in einem
inerten, organischen Lösungsmittel (wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol oder Toluol), Triphenylphosphin und Pyridindisulfid,
und anschließend die Reaktion des Gemische unter Rückfluß.
Unabhängig davon, welche Methode verwendet wird, kann das Produkt aus dem Reaktionsgemisch isoliert und gereinigt werden
nach üblichen Methoden, wie die Extraktion mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel oder die Destillation
im Vakuum.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden gut perkutan absorbiert
und weisen ein hohes Ausmaß einer antiinf laminat or is chen Wirksamkeit auf bei topischer Anwendung auf den menschlichen
oder tierischen Körper, gelöst oder dispergiert in einem geeigneten pharmazeutischen Vehikel. Diese Aktivität wird
durch die Ergebnisse der folgenden pharmakologischen Untersuchungen
dargestellt, unter Anwendung der Methode von Jonelli
et alo, (G. Jonelli, L. Thibault, I. Ringler, Endrocrinol«.,
22.3 625 (1965)), wie modifiziert von Misaka et al., (Eiichi
Misaka, Yoshio lizuka, Hiroyoshi Horikoshi, Takeshi Xamaguchi,
Takayoshi Kojima, Yoko Endo, Yumiko Misawa, Hiroko Tsunoda,
Xoshihiko Baba, Kiichiro Tanaka, Pharmacometrics, 1^_, 75
(1980)).
Weibliche SF-Ratten im Alter von 3 bis 4- Wochen mit einem
Körpergewicht von 60 bis 70 g. Crotonöl; 4 % Lösung Crotonöl
in Diäthyläther wurde weiter mit einem Lösungsmittel (Pyridin:Wasser:Diäthyläther =4 : 1 :.5) verdünnt, wobei
man schließlich eine 2 % Lösung erhielt.
Jede Eatte wurde leicht mit Diäthyläther anaesthesiert. Die
Innenfläche der Concha jedes rechten Ohres wurde mit Baumwolle 9 befeuchtet mit Diäthyläther, ausgewischt, der Äther
konnte verdampfen und anschließend wurden 0,1 ml der 2 % Crotonöllösung tropfenweise mit einer Spritze aufgetragen
und mit einem Haartrockner abgetrocknet. Ein Plastikkragen von 16 bis 19 mm Durchmesser wurde um den Hals der Ratte angepaßt,
die in einen Käfig eingesetzt und bei Raumtemperatur belassen wurde (23 bis 25 0C).
Jede der Testverbindungen wurde in Crotonöl gelöst und auf das Ohr der Ratte aufgetragen. Alternativ wurde die
Testverbindung in eine Salbe formuliert (unter Verwendung einer lipophilen Plastibasis, enthaltend 95 % flüssiges
Paraffin und 5 % Polyäthylen) und die Salbe wurde sorgfältig auf das Ohr der Ratte mittels eines Mikrospatels nach
dem Auftrag des Crotonöls aufgetragen.
Sechs Stunden nach der Behandlung wurde die Salbe von dem Ohr abgewischt und die Ratte wurde leicht mit Diäthyläther
anaesthisiert und die Concha beider Ohren wurde mit einem Lederstanzbohrer von 7 nim Durchmesser punktiert. Jeder punktierte
Anteil des Ohres wurde gewogen und das Gewicht des punktierten Anteils von dem linken, unbehandelten Ohr wurde
von dem Gewicht des punktierten Anteils des rechten Ohrs abgezogen, das mit dem Crotonöl und der Salbe behandelt worden
war, so daß der Prozentsatz der Gewichtszunahme des letzteren berechnet werden konnte. In gleicher Weise wurde
eine prozentuale Unterdrückungsrate für jede Testverbindung bei jeder der verwendeten Konzentrationen berechnet, im
Vergleich mit einer Kontrollgruppe von Ratten, die nur mit Crotonöl behandelt wurde. Die Ergebnisse sind in den nachstehenden
Tabellen angegeben, worin η die Anzahl der Ratten jeder Testgruppe bedeutet.
a) Untersuchungen der Testverbindungen | yUg/Ohr | η ! | Prozent Gewichts- ' zunähme (gestanzt) |
9 gelöst in Crotonöl | ug/Ohr |
Test verb« |
0 | 13 | 130.9 + 8.0 | Prozent Unter- drückungs rat e |
|
250 | 10 | 91.9 + 12.1 | |||
500 | 10 | 66,8 + 11.8 | 29.8 | - 441 | |
Ä | 1,000 | 8 | 16.5 j; 3.5 | 49.0 | |
0 | 10 | 151.6 + 15.4 | 87.4 | ||
250 500 |
10 10 |
107.8 + 14.4 96.2 +12.7 |
828 | ||
B | 1,000 | 10 | 67.5 + 10.5 | 28.9 36.5 |
|
1O | 10 | 130.4 + 11.1 | 55.5 | ||
250 500 |
10 10 |
76.2 + 10.2 67.7 + 24.0 |
426 | ||
C | 1,000 | 10 | 38.9 +14.2 | 41.6 48ol |
|
0 | 10 | 130.4 + 11.1 | 70.2 | ||
250 | 10 | 96.3 + 17.9 | |||
500 | 10 | 70=2 + 24.1 | 26.2 | ||
M | 1,000 | 10 | 68.4 + 10,6 | 46.2 | |
. 0 500 1,000 |
12 10 10 |
111.1 + 8=7 88.4 + 13.2 61.0 + 10.5 |
' · 47.5 | L,288 | |
Indo metha cin (Kontr |
2,000 | 10 | 37.3 + 5.6 | 20,4 45,1 |
|
S6.4 |
b) Untersuchung mit Testverbindungen, die zu einer Salbe formuliert
wurden (Piastibasis 50 V-Basis Salbe enthaltend 1 %
oder 5 % der Testverbindung)
Testverbin dung |
η | Prozent Gewichtszu nahme (gestanzt) |
Prozent Unter drückungsrate im Vergleich mit der Kontrolle |
Croton oil | 15 | 129.0 +13.8 | — |
E (1%) | 15 | 43.8 + 9.8 | 66.0 |
(5%) | 15 | 49.4 + 7.6 | 61.7 |
B (1%) | 15 | 58.4 + 7.2 | 52.1 |
A: 2-[4-(2-0xocyclopentan-l-ylmethyl)phenyl 3propionsäure
B: 2-[4-(2-0xo-l-cyclohexylidenemethyl)phenyl]propion säure
C: 2-Pyridylmethyl 2-[4-(2-oxocyclopentan-l-ylmethyl)phenyl]-
propionat
D: 3-Pyridylmethyl 2-[4-(2-oxocyclopentan-l-ylmethyl)phenyl]-
D: 3-Pyridylmethyl 2-[4-(2-oxocyclopentan-l-ylmethyl)phenyl]-
propionat
E: M"atcdum2-[4-(2-oxocyclopentan-l-ylmethyl)phenyl]propiοnat
E: M"atcdum2-[4-(2-oxocyclopentan-l-ylmethyl)phenyl]propiοnat
- 13 -
Die vorstehenden Untersuchungen zeigen deutlich, daß die erfindungsgemäß
verwendeten Verbindungen, die durch die Testverbindungen A-E repräsentiert werden, eine starke antiinflammatorische
Wirksamkeit bei äußerer Anwendung aufweisen. Dementsprechend sind die Verbindungen der Formel (I)
und ihre pharmazeutisch brauchbaren Salze geeignet als äußere antiinflammatorische Mittel für Traumata, Verbrennungen,
akutes oder chronisches Ekzem, Dermatitis vom Kontakttyp, Zoster und andere kutane inflammatorische Erkrankungen, die
durch verschiedene Faktoren bedingt werden.
Zu diesem Zweck wird durch die Erfindung eine antiinflammatorisch-pharmazeutische
Zusammensetzung für die äußere Anwendung bereitgestellt, die eine Verbindung der Formel (I)
oder ein pharmazeutisch brauchbares Salz davon, gelöst oder dispergiert in einer pharmazeutischen topischen Basis enthält«
Die pharmazeutische, topische Basis kann vom üblichen Typ sein, wie er in bekannten pharmazeutischen Zusammensetzungen
verwendet wird, die für die topische Anwendung gedacht sind, ausgewählt passend zum Typ der zu formulierenden Zusammensetzung;
und die Zusammensetzung kann in gleicher Weise auch einen oder mehrere pharmazeutische Zusätze enthalten,
die für diesen speziellen Zusammensetzungstyp geeignet sind, wie Erweichungsmittel, Befeuchtungsmittel, Dispergiermittel,
Emulgiermittel, Emulsionsstabilisatorens' gelbildende Mittel,
Suspendiermittel, Konserviermittel, perkutane Absorptionspromotoren und Aerosol-Treibmittel. Die Zusammensetzung kann
in typischer Weise Bestandteile enthalten wie natürliche oder synthetische öle, Wachse, Fette, Paraffine, Petrolatum,
höhere Fettalkohole, Wollalkohole, höhere Fettsäuren, Gylzeride, Seifen, Sorbitanester, Polysorbate, Macrogolester und Celluloseäther.
So können beispielsweise erfindungsgemäße Zusammensetzungen
formuliert werden als Cremes, Salben, Lotionen, Emulsionen, Pasten, Pflaster, wäßrige und nicht-wäßrige Flüssigkeiten
und Aerosole. Typische Bestandteile für derartige Formulierungen sind nachstehend aufgeführt. In jedem JTaIl kann die
Formulierung in zweckmäßiger Weise 0,1 bis 10 %, vorzugsweise 1 bis 5 %i des aktiven Bestandteils der Formel (I)
oder der pharmazeutisch brauchbaren Salze davon enthalten (berechnet entweder auf einer Gewicht/Gewicht- oder Gewicht/
Volumen-Basis). Wasser-in-Öl-Emulsionen bilden den bevorzugtesten Formulierungstyp und enthalten vorzugsweise das
Natriumsalz oder das Salz eines organischen Amins (ζ. Β. Triäthanolamin oder Benzylamin) der Verbindung der Formel (I),
öle und Wachse: Olivenöl, Mandelöl, Ehizinusöl, Sesamöl,
Baumwollsamenöl, Palmöl, Arachisöl, Erdnußöl, lanolin, Ceresin, Bienenwachs,
Carnaubawachs, Spermaceti, mikrokristallines Wachs, Paraffin (fest oder flüssig),
Squalan·, Squalen, Petrolatum.
Fettsäuren: Stearinsäure, Palmitinsäure, Myristinsäure.
Alkohole: Stearylalkohol, Cetylalkohol, Oleylalkohol.
Andere: "Piastibasis" (Polyäthylen, dispergiert in
flüssigem Paraffin).
Bestandteile für Emulsionen:
1. Petrolatum 90 %
Sorbitansesquioleat 10 %
2«. Bienenwachs | 5% |
Petrolatum | 60 % |
Mineralöl | 25 % |
Sorbitansesquioleat | 10 % |
J. Petrolatum | 54 % |
Sorbitansesquioleat | 6 % |
Wasser | 40 % |
Konservierungsmittel | q.s. |
4. Petrolatum | 40 % |
Mineralöl | 15 % |
Bienenwachs | 4 % |
Sorbitansesquioleat | 6 % |
Wasser | 35 % |
Konservierungsmittel | q.s. |
5· Mineralöl | 50 % |
Bienenwachs | 10 % |
Lanolin | 3,1 % |
Sorbitansesquioleat | 1,0 % |
Borax | 0,7 % |
Wasser | 35,2 % |
Konservierungsmittel | q.s« |
b2 Öl-in-Wasser-Emulsionen | |
1» Mineralöl | 20 % |
Cetylalkohol | 2 % |
Petrolatum | 5% |
G-lycerylmono s t earat | 3 % |
Polysorbat 60 | 7 % |
Wasser | 63 % |
Kons ervierungsmitt e1 | q.s. |
ι 2. |
St e aryl alkoho1 | 25 % |
Petrolatum | 25 % | |
Propylenglyko1 | 12 % | |
Polyoxyatliylenstearat | 5 % | |
MethyIp arab en | 0,2 % | |
Propylp arab en | 0,2 % | |
Wasser | 33 % | |
3. | Stearinsäure | 20 % |
Is opropylmyristat | 1 % | |
GIycerylmono st e arat | 2 % | |
Polysorbat 60 | 8 % | |
Sorbitlösung | 20 % | |
Wasser | 49 % | |
Konservierungsmxttel | q.s. | |
4. | Stearinsäure | 1,5 % |
Glycerylmonostearat | 8 % | |
Cetylalkohol | 5% | |
St e arylalkoho1 | 5 % | |
Isopropylmyristat | 4 % | |
Triäthanolamin | 0,5 % | |
MethyIp arab en | 0,1 % | |
Propylp arab e η | 0,2 % | |
Wasser | auf 100 % | |
5. | Cetostearylalkohol | 3,5 % |
Isopropylmyristat | 6 % | |
Natriumlaurylsulfat | 1 % | |
Me thylp arab en | 0,1 % | |
Propylparaben | 0,2 % | |
Glyzerin | 8 % | |
Wasser | auf 100 % |
c^öl-in-Wasser-Lotion:
Mineralöl | 20 % |
Cetylalkohol | 2 % |
Petrolatum | 5 % |
Glycerylmonostearat | 3% |
Polysorbat 60 | 7 % |
Wasser | 63 % |
Kons ervierungsmitt el | q.s. |
Bestandteile für wasserlösliche Zusammensetzungen:
a) Macrogolbasis | 55 | 1. "Carbopol 940" (Carboxy- | 1 | 10 | % |
Macrogol 4000 | 35 | viny!polymeres) | Hydroxyäthylcellulose 1 | 30 | % |
Macrogol 400 | 10 | Macrogol 300 | 20 | % | |
Glyzerin | Äthanol | 1 | |||
T?2 Gelgrundlagen | Biisopropyladipat | auf | |||
Diisopropanolamin | ,0 % | ||||
Wasser | ,0 % | ||||
% | |||||
% | |||||
% | |||||
,1 % | |||||
100 % |
2. "Carbopol 940" (Carb-
oxyvinylpolymeres) 0,4 %
Äthylenoxidoleylalkoholäther 2,5 %
"Polyox"-Harz WSK N-
3000 (Methylcellulose
und Äthylenoxidcopoly-
meres) " 0,2 %
"Ucon 5OH B660"-Fluid 10 %
PVP 1,5 %
PVP 1,5 %
Glyzerin 5 %
Diisopropanolamin (10 %) 3 %
Wasser auf 100 %
Die vorstehenden Zusammensetzungen können auch perkutane Absorptionspromotoren enthalten, wie Dimethylsulfoxid,
Propylgallat, Diisopropyladipat, Diäthylsebacat und Äthylcaproat.
Die Erfindung wird weiter veranschaulicht durch folgende
Beispiele, die keine Einschränkung darstellen sollen. Die Beispiele 1 bis 5 beschreiben die Herstellung von Verbindungen
der Formel (I). Die Beispiele 6 bis 9 zeigen einige typische pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß der Erfindung,
die spezielle Verbindungen der Formel (I) enthalten. Die Verbindungen A, B und D, die in diesen Beispielen verwendet
werden, werden durch die gleichen Buchstaben in dem Schlüssel identifiziert, der den Ergebnissen der pharmazeutischen
Untersuchungen, wie vorstehend beschrieben, folgt.
2-Pyridylmethyl-2-[4-(2-oxocyclopentan-1-ylmethyl)-phenyl]-propionat
Ein Gemisch von 4,93 g 2—[4-(2-0xocyclopentan-1-ylmethyl)-phenyl!-propionsäure,
4,8 g Thionylchlorid und 40 ml Benzol wurde unter Rückfluß 2 Stunden umgesetzt. Bei beendeter
Reaktion wurden das Lösungsmittel und das Thionylchlorid
ο ι ... „ .. J,
durch Destillieren tint er verringertem Druck entfernt«, Zu
dem resultierenden Rückstand wurden 40 ml Tetrahydrofuran und 3»3 S 2-Pyridinmethanol und anschließend unter Eiskühlung
3jO g Triäthylamin gefügt, und das Gemisch wurde 2 Stunden
bei Raumtemperatur gerührt. Nach beendeter Umsetzung wurde das Lösungsmittel durch Destillieren unter verringertem
Druck entfernt. Wasser wurde zu dem resultierenden Rückstand gefügt und das Gemisch wurde mit Äthylacetat extrahiert.
Die Äthylacetatschicht wurde ihrerseits mit einer
5 % wäßrigen Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen
und über Natriumsulfat getrocknet.
Nach Entfernen des Lösungsmittels durch Destillieren wurde der resultierende Rückstand durch Destillieren unter verringertem Druck bei 230-235 °C/O,399 mbar (Badtemperatur)
gereinigt, wobei man 2,0 g der gewünschten Verbindung erhielt.
Massenspektrum: | M+ = | 337 | 3°3N; | 6 | ,87 | N | - *·. | 15 | % |
Elementaranalys e | auf ι | C21H2 | H = | 6 | ,91 | N | = 4, | 11 | |
berechnet: O | - 74 | ,75 | H = | ||||||
gefunden: C | = 74 | ,63 | |||||||
3~3?yridylmethyl-2- [4- (2-oxo cyclop ent an-1 -ylmethyl) -phenyl ]-propionat
Ein Gemisch von 4,93 S 2-[4-(2-0xocyclopentan-1-ylmethyl)-phenyl!-propionsäure,
4,8 g Thionylchlorid und 40 ml Benzol wurden 2 Stunden unter Rückfluß erwärmt.
Nach dem Kühlen wurden das Lösungsmittel und das Thionylchlorid durch Destillieren entfernt. Zu dem resultierenden
Rückstand wurden 40 ml Tetrahydrofuran und 3>3 g 3-I'yridin^
methanol gefügt und anschließend wurden unter Eiskühlung 3,0 g Triäthylamin zugesetzt und das Gemisch wurde 2 Stunden
bei Raumtemperatur gerührt. Nach beendeter Umsetzung wurde das Lösungsmittel durch Destillieren unter verringertem
Druck entfernt. Wasser wurde zu dem resultierenden Rückstand gefügt und das Gemisch wurde mit Äthylacetat extrahiert.
Die Äthylacetatschicht wurde nacheinander mit 5 %iger wäßriger Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen und über
Natriumsulfat getro cknet.
Das Lösungsmittel wurde durch Destillieren entfernt und der
resultierende Rückstand wurde durch Destillieren unter verringertem Druck bei 215-220 0C/0,399 mbar (Badtemperatur)
gereinigt, unter Bildung von 1,8 g der gewünschten Verbindung.
Massenspektrum: M+ = 337.
Elementaranalyse auf Cp^Ho^O^N:
Elementaranalyse auf Cp^Ho^O^N:
berechnet: C = 74,75 H = 6,87 H= 4,15 %
gefunden: G » 74,59 H = 6,81 N = 4,06 %
4-Pyridylmethyl-2- [4- (2-oxocyclopentan-1 -ylmethyl) -phenyl! propionat
Zu einer Lösung von 4,93 g 2-C4-(2-0xocyclopentan-1-ylmethyl)·
phenyl!-propionsäure und 3*3 g 4-Pyridinmethanol in 50 ml
Tetrahydrofuran wurden 4,3 g Dicyclohexylcarbodiimid gefügt.
Nach dem Rühren bei Saumtemperatur während 5 Stunden wurde
eine geringe Menge Essigsäure zu dem Gemisch gefügt und unlöslicher Harnstoff wurde durch !Filtrieren entfernt. Ithylacetat
wurde zu dem Filtrat gefügt und das Gemisch wurde mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Durch
Entfernen des Lösungsmittels erhielt man eine ölige Substanz, die durch Destillieren unter verringertem Druck bei
225-233 °C/0,266 mbar (Badtemperatur) gereinigt wurde, unter
Bildung von 1,8 g der gewünschten Verbindung.
Massenspektrum: M+ = 337
Elementaranalyse auf C-^Hp^O^N:
Elementaranalyse auf C-^Hp^O^N:
berechnet: C = 74,75 H = 6,87 N = 4,15 %
gefunden: C = 74,55 H = 6,80 N = 4,23 %
2-Pyridylm.eth.yl-2- [4- (2-oxo-1-cyclohexylidenmethyl)-phenyl3-propionat
Zu einer Lösung von 2,58 g 2-(A-(2-0xo-1-cyclohexylidenmethyl)-phenyl3-propionsäure
in 50 ml Tetrahydrofuran wurden unter Eiskühlung 2,62 g Triphenylphosphin und 2,2 g
Pyridindisulfid gefügt und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur
30 Minuten gerührt. Zu dem Gemisch wurde eine Lösung
von 2S73 g 2-Pyridinmethanol in 5 ml Tetrahydrofuran gefügt
und das resultierende Gemisch wurde 3 Stunden unter Rückfluß gehalten«,
Nach dem Kühlen wurde das Gemisch in Eis-Wasser gegossen und
mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel
wurde durch Destillieren entfernt und der Rückstand
wurde durch Säulenchromatografie an Siliziumdioxidgel
gereinigt, wobei man 1,71 S eines blaß-gelben Öls erhielt.
Massenspektrum: M+ = 349
Elementaranalyse auf Οορ&ρχΟχΝ:
Elementaranalyse auf Οορ&ρχΟχΝ:
berechnet: C = 75,62 H = 6,63 N = 4,01 %
gefunden: C - 75,57 H = 6,75 N = 4,20 %
Methyl-2- C 4- (2-oxocyclopentan-1-ylmethyl)-phenyl]-propionat
Ein Gemisch von 5,0 g 2-[4-(2-0xocyclopentan-1-ylmethyl)-phenyll-propionsäure,
50 ml Methanol und 1,0 g konzentrierter Schwefelsäure wurde unter Rückfluß 6 Stunden umgesetzt.
Nach beendeter Reaktion wurde überschüssiges Methanol durch Destillieren unter verringertem Druck entfernt. Wasser wurde
zu dem Rückstand gefügt und das Gemisch wurde mit Diäthyläther extrahiert. Die Diäthylätherschicht wurde nacheinander
mit Wasser, einer 5 % wäßrigen Natriumcarbonatlösung und Wasser
gewaschen. Nach dem Trocknen wurde der Diathyläther durch Verdampfen entfernt. Der resultierende Rückstand wurde
durch Destillieren unter verringertem Druck bei 195-200 0C/
0,133 mbar (Badtemperatur) gereinigt, unter Bildung von 4,8 g der gewünschten Verbindung in Form eines farblosen
Öls.
Massenspektrum: M+ = 260
31 - . · -. -1 ι J-^j Jj
1_%_Salbe
Verbindung A 0,3 g
"Piastibasis 50 W"
(50 % Polyäthylen,
dispergiert in 95 %
flüssigem Paraffin) 29,7 g
(50 % Polyäthylen,
dispergiert in 95 %
flüssigem Paraffin) 29,7 g
Verbindung B 1,5 g
"Piastibasis 50 V" 28,5 g
1_%_0reme
Verbindung D 0,3 g
flüssiges Paraffin 4,1 g
Cetanol 1,4 g
Glyzerylmonostearat 2,7 g
Polyoxyäthylenmonostearat 1,4· g
Propylenglykol 1,4 g
Propylparaben 0,05 g
Dinatriumhydrogenphosphat 0,26 g
Hatriumdihydrogenpliospnat 0,014 g
gereinigtes Wasser 15j676 g
insgesamt 30 g
Beispiel 9 | 28,5 | 6 |
Pflaster | 15,0 | ε |
Verbindung A | 0,5 | S |
feines Kaolinpulver | 0,5 | ε |
Bentonit | 12,0 | ε |
Borsäure | 0,5 | g |
Glyzerin | ||
Methylsalicylat | ||
Die in den Beispielen 6 bis 9 vorstehend angegebenen Formulierungen
können auf Stellen mit dermischer Entzündung, so wie sie formuliert sind, oder alternativ aufgetragen auf
ein geeignetes Tuch, angewendet werden.
Claims (1)
- Dr. F.-Zumsteirv sen. - Dr. E. Assmann - Dr. R. Koenigsberger DipL-ing. F. Klängseisen - Dr F. ZumsteiR.jun. -PATENTANWÄi-fC· · ''."■'.ZUGELASSENE VERTRETER BEIM E U' R θ" P A I S'C H "E N P'ATE'NTAMT REPRESENTATIVES BEFORE THE EUROPEAN PATENT OFFICEJP-8113Patentansprüche1. Antiinflammatorische Zusammensetziing zur äußeren Anwendung beim Menschen oder !Tier, enthaltend eine Verbindung mit der JSOrmelworin .η 1 oder 2 ist;· ■R- Wasserstoff oder Niedrigalkyl ist; ρH Wasserstoff, Niedrigalkyl, Aralkyl oder Pyridylmetiiyl ist; und^A-B- die Bedeutung hat von ^CH-CH2- oder ^> C=CH-oder ein pharmazeutisch brauchbares Salz dieser Verbindung, eingearbeitet in eine pharmazeutische topische Grundlage.2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, enthaltend eine Verbindung1 Pder Formel (I), worin E. eine Methylgruppe darstellt und E ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Benzylgruppe oder eine Pyridylmethylgruppe darstellt oder ein pharmazeutisch brauchbares Salz dieser Verbindung.3. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, enthaltend das Natriumsalz oder ein organisches Aminsalz der Verbindung der Formel (I).M-. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, formuliert als Creme, Salbe, Lotion, Emulsion, Paste, Pflaster, Flüssigkeit oder Aerosol, enthaltend 0,1 % bis 10 % der Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch brauchbares Salz davon.5. Zusammensetzung nach Anspruch 4·, enthaltend 1 % bis 5 % der Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch brauchbares Salz davon.6. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 5» enthaltend einen oder mehrere der folgenden pharmazeutischen Zusätze: Erweichungsmittel, Befeuchtungsmittel, Dispergiermittel, Emulgiermittel, Emulsionsstabilisatoren, gelierende Mittel, Suspendiermittel, Konserviermittel, perkutane Absorptionspromotoren und Aerosol-^Treibmittel,7. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, enthaltend einen oder mehrere der folgenden Bestandteile: natürliche oder synthetische Öle, Wachse, Fette, Paraffine, Petrolatum, höhere Fettalkohole, Wollalkohole, höhere Fettsäuren, Glyzeride, Seifen, Sorbitanester, Polysorbate, Macrogolester und Celluloseäther.(δ« !Verbindung mit der FormelR1worinη 1 oder 2 ist;R ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe bedeutet; und entweder:E eine Aralkylgruppe oder eine Pyridylmethylgruppe "bedeutet; und>A-B- die Bedeutung hat von >CH-CH2- oder J^C=CH-oder:ο
R eine Niedrigalkylgruppe darstellt; undj^Ä-B~ die Bedeutung hat von ^" CH-CHp-.2~Pyridylmethyl-2-[4-(2-oxocyclopentan-1-ylmethyl)-phenyl]-propionat.10. 3*~l?yT±d-ylm.eth.jl-2-[4-(2-oxocyclopentan~1~ylmethyl)~phenyl]=· propionat.11. 4~Pyridylmethyl-2- [4-(2~oxocyclopentan-1~yliaethyl)-phenyl]-propionat«12o 2~Pyridylmethyl-2-[4-(2-oxo-1-cyclohexylideninöthyl)-phenyl]~ propionat,13· Methyl-2- C4-(2-oxocyclopentan~1-ylmethyl)-phenyl] -propionat o
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