DE3122791A1

DE3122791A1 - "antiinflammatorische zusammensetzung zur aeusseren anwendung und neue phenylessigsaeure- und phenylpropionsaeurederivate"

Info

Publication number: DE3122791A1
Application number: DE19813122791
Authority: DE
Inventors: Kazue Tokyo Hasegawa; Eiichi Misaka; Atsusuke Terada
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 1980-06-09
Filing date: 1981-06-09
Publication date: 1982-05-06
Also published as: GB2078732B; FR2483918A1; NL8102775A; SE8103598L; IT8167784A0; NL192371B; IT1193734B; FR2483918B1; NL192371C; GB2078732A; CA1169776A; DE3122791C2; CH645539A5

Description

SANKYO COMPANY LIMITED , Tokio , Japan

IT-8113

Antiinflammatorische Zusammensetzung zur äußeren Anwendung und neue Phenylessigsäure- und Phenylpropionsäurederivate

Die Erfindung betrifft antiinflammatorische bzw. entzündungshemmende Mittel zur äußeren Anwendung bei Menschen und Tieren durch topische Verabreichung von pharmazeutischen Formulierungen, die diese Mittel enthalten.

Die bekannten Klassen von antiinflammatorischen Mitteln umfassen Steroid- und Nicht-Steroid-Arzneimittel. Viele Corticosteroide entwickeln eine starke antiinflammatorische Aktivität, sowohl systemisch als auch topisch; jedoch kann ihre Anwendung in topischen Formulierungen begrenzt sein durch ihre Neigung zur intradermalen Absorption und durch die Nebenwirkungen, die bei längerer Verabreichung auftreten können.

Die "bekannten antiinflammatory sehen Nicht-Steroid-Arzneimittel umfassen zahlreiche Verbindungen, "beispielsweise Aspirin und andere Sylicylsäurederivate, Alcofenac, Bindazac, Bufexamac, Fenoprofen, Flufenaminsäure, Ibuprofen, Indomethacin, Ketoprofen, Mefenaminsäure, Naproxen und Phenylbutazon. Mit einigen geringen Ausnahmen werden diese antiinflammatorischen Nicht-Steroid-Arzneimittel entweder systemisch oder topisch, jedoch nicht auf beiden Wegen, verabreicht. Beispielsweise können Aspirin und viele andere Analgetika systemisch verabreicht werden, gewöhnlich auf oralem Wege, zur Behandlung von Arthritis, Rheumatismus und anderen entzündlichen Erkrankungen, werden jedoch nicht für die topische Verabreichung als äußere antiinflammatorische Mittel verwendet. Andererseits wird Methylsalicylat, das äußerlich für rheumatische Erkrankungen angewendet wird, als zu toxisch für die innere Verabreichung angesehen. In gleicher Weise werden normalerweise Verbindungen, wie Bindazac und Bufexamac nur äußerlich angewendet. So geht man im allgemeinen davon aus, daß auf dem Gebiet von antiinflammatorischen Nicht-Steroid-Arzneimitteln unterschieden wird zwischen solchen für innere und solchen für äußere Anwendung.

Die US-PSn 4- 161 538 und 4- 254 274 beschreiben Gruppen von Phenylessigsäurederivaten, die analgetische, antipyretische und antiinflammatorische Wirkungen aufweisen. Die Wirkungen, die für diese Verbindungen in den genannten Patentschriften beschrieben werden, werden bei innerer Verabreichung der Verbindungen auf oralem oder intestinalem Wege bewirkt. Jedoch findet sich in den Patentschriften kein Anhaltspunkt dafür, daß diese Verbindungen eine Wirksamkeit bei topischer Anwendung auf den menschlichen oder tierischen Körper als äußere antiinflammatorische Mittel aufweisen könnten. Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß bestimmte dieser

Verbindungen und ihre nahen verwandten Derivate eine brauchbare antiinflammatorisehe Wirkung bei äußerem Auftrag aufweisen.

Erfindungsgemäß wird ein antiinflammatorisches Mittel zur äußeren Anwendung bereitgestellt, das ein Phenylessigsäurederivat der Formel (I) enthält,

(I)

η =1 oder 2;

R ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe bedeutet;

ρ
R ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe, eine Aralkylgruppe oder eine Pyridylmethylgruppe bedeutet"; und

= CH"

Sl

In der Formel (I) kann, wenn ß eine Niedrigalkylgruppe ist, diese gerade oder verzweigt sein und weist in geeigneter Weise 1 bis 4· Kohlenstoffatome auf, beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl oder Isobutyl.

Ist R eine Niedrigalkylgruppe, so kann sie gerade oder verzweigt sein und weist zweckmäßig 1 bis 6 Kohlenstoffatome

auf, beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl,

ρ Isobutyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl oder Isohexyl. Wenn R eine Aralkylgruppe ist, beispielsweise Benzyl oder Phenäthyl, so kann sie gegebenenfalls in dem aromatischen Ring substituiert sein durch eine oder mehrere Miedrigalkylgruppen (z. B. Methyl, Äthyl, Propyl oder Isopropyl·), Niedrigalkoxygruppen (z. B. Methoxy, Äthoxy, Propoxy oder Isopropoxy), Halogenatome (z. B. Fluor, Chlor oder Brom) oder Trifluormethylgruppen. Wenn E eine Pyridylmethylgruppe ist, so kann sie 2-, 3- oder 4—Pyridylmethyl sein.

Eine besonders bevorzugte Gruppe von Verbindungen innerhalb der !Formeln (I) sind solche, worin
η = 1 oder 2; .

R eine Methylgruppe ist;

R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit Λ bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Benzylgruppe oder eine Pyridylmethylgruppe ist; und

/A~—B die Bedeutung hat von

/CH-CH₂ — oder >C = CH-

In den Rahmen der Erfindung fällt auch die Anwendung der pharmazeutisch brauchbaren Salze solcher Verbindungen der Formel (I), worin R Wasserstoff ist. Derartige pharmazeutisch brauchbare Salze umfassen beispielsweise solche, die gebildet werden mit Alkalimetallen oder Erdalkalimetallen (wie Hatrium oder Calcium), Aluminium, Ammonium, organischen Basen (wie Triäthyl amin, Dicyclohexylamin, Dibenzylamin, Morpholin oder Piperidin), und basischen Aminosäuren (wie Lysin oder Arginin).

Die Phenylessigsäurederivate der Formel (I), die erf indungsgemäß verwendet werden, umfassen sowohl bekannte als auch neue Verbindungen. Die bekannten Verbindungen und ihre Herstellung werden in den US-PSn 4 161 538 und 4 254 274 beschrieben und sie umfassen folgende spezielle Verbindungen:

1) 2-[4-(2-C)xocyclopentan-1-ylmethyl)-phenyl]-propionsäure 2)4— (2-0xocyclopentan-1-^ylmethyl)-phenylessigsäure

3) 2-[4-(2-0xocyclohex:aa-1-ylmethyl)-phenyl]-propionsäure

4) Arginin-2-[4— (2-oxocyclopentan-1-ylmethyl)-phenyl]-propionat

5) Lysin-2-[4- (2-oxocyclopentan-1-ylmethyl)-phenyl]-propionat

6) Natrium-2-[4-(2-oxocyclopentan-1-ylmethyl)-phenyl]-propionat

7) 2-[4— (2-0xocyclopentylidenmethyl)-phenyl]-propionsäure

8) Äthyl-2-[4—(2-oxocyclopentylidenmethyl)-phenyl]-propionat

9) 2-[4-(2-Oxocyclohexylidenmethyl)-phenyl]-propionsäure

10) Methyl-2-[4-(2-oxo-1-cyclohexylidenmethyl)-phenyl]-propionat

11) Äthyl-2Y[4-(2-oxo-1-cyclohexylidenmethyl)-phenyl]-propionat

12) Butyl- 2-[ 4— (2-oxo-1-cyclohexylidenmethyl)-phenyl]-propionat

13) Arginin-2-[4—(2-oxo-1-cyclohexylidenmethyl)-phenyl]-propionat

14) Lysin-2—[4-(2-oxo-1-cyclohexylidenmethyl)-phenyl]-propionat

15) Natrium-2-[4-(2-oxo-i-cyclohexylidenmethyl)-phenyl]-propionat«

Spezielle Beispiele für die neuen, verwendeten Verbindungen werden in der folgenden Tabelle aufgeführt, die ihre Struktur unter Bezugnahme auf die gleichen Symbole wie in der Formel (I), ihre Elementaranalyse und ihr Massenspektrum angibt.

No.	R₁	R₂	CH₃	-A-B-	η	Element ar analyse I '° I	*M.S.(ff)**
16	H	C₂H₅	^CH^-CHt	1	C H N	246
17	CH₃	^C4^H9	^CH-CH₂-	1	Calcd., 73.14; 7.37 Found, 73.08; 7.36	274
18	CH₃	-CH₂-^O)	^CH-CH₂	1	Calcd., 74.42; 8.08 Found, 74.75; 8.11	302
19	CH₃	-cn,-®	^CH-CH₂-	1	Calcd., 75.46; 8.67 Found, 75.19; 8.66	336
20	CH₃	Αφ N	^CH-CH₂-	1	Calcd.,' 78.54; 7.19 Found, 78.46; 7.21	337
21	CH3	-CH₂-(O)	^CH-CH₂-	1	Calcd., 74.75; 6.87; 4.15 Found, 74.63; 6.91,· 4.11	337
22	CH₃		^.CH^-CHo—	1	Calcd, 74.75; 6.87,· 4.15 Found, 74.59,- 6.81,- 4.06	337
23	^H .	-CH₂-(O)	^C= CH-	2	Calcd., 74.75; 6.87; 4.15 Found, 74.55; 6.80; 4.23	334
24	CH₃		^C =CH-	2	Calcd., 79.01; 6.63 Found, 79.00; 6.47	.349
25	CH₃	-CH₂-@(	^C=CH-	2	Calcd., 75.62» 6.63; 4.01, Found, 75.57; 6.75₅ 4.20	349
26	CH₃	> = CH-	2	Calcd., 75.62; 6.63; 4.01 Found, 75.68; 6.45; 4.38	349
Calcd, 75.62; 6.63; 4.01 Found, 75.49; 6.63; 3.98

Calcd. = berechnet Pound = gefunden

Insbesondere werden durch die Erfindung als neue Verbindungen

solche Verbindungen der Formal (I) bereitgestellt, worin R eine Aralkyl- oder Pyridylmethylgruppe darstellt und die anderen Symbole die gleichen Bedeutungen wie vorstehend für die Formel (I) definiert aufweisen.

Die neuen Verbindungen der Formel (I), die erfindungsgemäß verwendet werden können, können hergestellt werden durch Reaktion einer Säure mit der Formel (I), worin R Wasserstoff ist, (oder eines reaktiven Derivats einer derartigen

Säure, wie das Säurehalogenid) mit einem Alkohol der Formel ρ ρ

E OH, worin E eine Aralkyl- oder Pyridylmethylgruppe ist. Diese Eeaktion kann nach verschiedenen Methoden bewirkt werden, die in den folgenden EeaktionsSchemen dargestellt werden, worin alle Symbole die gleichen Bedeutungen wie bereits für die Formel (I) definiert aufweisen, mit der Ausnahme von X, das ein Halogenatom, wie Chlor oder Brom, darstellt.

Methode A

H ⁺

tm

Methode B

(CH₂I_n (H)

R²OH

inn

COOH

„{f

(I)

COX

(U)

COOR²

Methode C

(Π)

L .COOH R²OH

■Β

COOR²

(D

Die Methode A in den vorstehenden Reaktionsschemen umfaßt die Reaktion der Säure (II) mit dem Alkohol (III) unter Rückfluß in Anwesenheit eines entwässernden Mittels, wie Schwefelsäure, einerPolyphosphorsäure oder p-Toluolsulfonsäure. Etwa 2 oder 3 Mol des Alkohols (III) können pro Mol der Säure (II) in Anwesenheit eines Reaktionslösungsmittels wie Benzol, Toluol oder Xylol verwendet werden; oder alternativ kann, ein größerer Überschuß des Alkohols (II) verwendet werden, so daß er auch als Reaktionslösungsmittel dient. Die beiden Verbindungen können auch miteinander in Anwesenheit eines entwässernden Mittels umgesetzt werden, wie Dicyclohexylcarbodiimid.

Die Methode B umfaßt zuerst die Reaktion der Säure (II) mit einem Halogenierungsmittel (wie Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid oder Phosphorpentachlorid) unter Bildung eines Säurehalogenids (IV), die anschließende Reaktion des Säurehalogenids (IV) mit 1 oder 2 Mol eines Alkohols (III) in einem inerten organischen Lösungsmittel (wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol oder Toluol), in Anwesenheit eines Säure-bindenden Mittels, wie Pyridin, Triäthylamin, Trimethylamin, Kaliumcarbonat oder Natriumcarbonat.

Die Methode C umfaßt zuerst das Vermischen unter Eiskühlung, eines Alkohols (III) mit der Lösung der Säure (II) in einem inerten, organischen Lösungsmittel (wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol oder Toluol), Triphenylphosphin und Pyridindisulfid, und anschließend die Reaktion des Gemische unter Rückfluß.

Unabhängig davon, welche Methode verwendet wird, kann das Produkt aus dem Reaktionsgemisch isoliert und gereinigt werden nach üblichen Methoden, wie die Extraktion mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel oder die Destillation im Vakuum.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden gut perkutan absorbiert und weisen ein hohes Ausmaß einer antiinf laminat or is chen Wirksamkeit auf bei topischer Anwendung auf den menschlichen oder tierischen Körper, gelöst oder dispergiert in einem geeigneten pharmazeutischen Vehikel. Diese Aktivität wird durch die Ergebnisse der folgenden pharmakologischen Untersuchungen dargestellt, unter Anwendung der Methode von Jonelli et alo, (G. Jonelli, L. Thibault, I. Ringler, Endrocrinol«., 22.3 625 (1965)), wie modifiziert von Misaka et al., (Eiichi Misaka, Yoshio lizuka, Hiroyoshi Horikoshi, Takeshi Xamaguchi, Takayoshi Kojima, Yoko Endo, Yumiko Misawa, Hiroko Tsunoda, Xoshihiko Baba, Kiichiro Tanaka, Pharmacometrics, 1^_, 75 (1980)).

Testverfahren;

Weibliche SF-Ratten im Alter von 3 bis 4- Wochen mit einem Körpergewicht von 60 bis 70 g. Crotonöl; 4 % Lösung Crotonöl in Diäthyläther wurde weiter mit einem Lösungsmittel (Pyridin:Wasser:Diäthyläther =4 : 1 :.5) verdünnt, wobei man schließlich eine 2 % Lösung erhielt.

Jede Eatte wurde leicht mit Diäthyläther anaesthesiert. Die Innenfläche der Concha jedes rechten Ohres wurde mit Baumwolle 9 befeuchtet mit Diäthyläther, ausgewischt, der Äther konnte verdampfen und anschließend wurden 0,1 ml der 2 % Crotonöllösung tropfenweise mit einer Spritze aufgetragen und mit einem Haartrockner abgetrocknet. Ein Plastikkragen von 16 bis 19 mm Durchmesser wurde um den Hals der Ratte angepaßt, die in einen Käfig eingesetzt und bei Raumtemperatur belassen wurde (23 bis 25 ⁰C).

Jede der Testverbindungen wurde in Crotonöl gelöst und auf das Ohr der Ratte aufgetragen. Alternativ wurde die

Testverbindung in eine Salbe formuliert (unter Verwendung einer lipophilen Plastibasis, enthaltend 95 % flüssiges Paraffin und 5 % Polyäthylen) und die Salbe wurde sorgfältig auf das Ohr der Ratte mittels eines Mikrospatels nach dem Auftrag des Crotonöls aufgetragen.

Sechs Stunden nach der Behandlung wurde die Salbe von dem Ohr abgewischt und die Ratte wurde leicht mit Diäthyläther anaesthisiert und die Concha beider Ohren wurde mit einem Lederstanzbohrer von 7 nim Durchmesser punktiert. Jeder punktierte Anteil des Ohres wurde gewogen und das Gewicht des punktierten Anteils von dem linken, unbehandelten Ohr wurde von dem Gewicht des punktierten Anteils des rechten Ohrs abgezogen, das mit dem Crotonöl und der Salbe behandelt worden war, so daß der Prozentsatz der Gewichtszunahme des letzteren berechnet werden konnte. In gleicher Weise wurde eine prozentuale Unterdrückungsrate für jede Testverbindung bei jeder der verwendeten Konzentrationen berechnet, im Vergleich mit einer Kontrollgruppe von Ratten, die nur mit Crotonöl behandelt wurde. Die Ergebnisse sind in den nachstehenden Tabellen angegeben, worin η die Anzahl der Ratten jeder Testgruppe bedeutet.

a) Untersuchungen der Testverbindungen	yUg/Ohr	η ^!	Prozent Gewichts- ' zunähme (gestanzt)	9 gelöst in Crotonöl	ug/Ohr
Test verb«	0	13	130.9 + 8.0	Prozent Unter- drückungs rat e
	250	10	91.9 + 12.1
	500	10	66,8 + 11.8	29.8	- 441
Ä	1,000	8	16.5 j; 3.5	49.0
	0	10	151.6 + 15.4	87.4
	250 500	10 10	107.8 + 14.4 96.2 +12.7		828
B	1,000	10	67.5 + 10.5	28.9 36.5
	¹O	10	130.4 + 11.1	55.5
	250 500	10 10	76.2 + 10.2 67.7 + 24.0		426
C	1,000	10	38.9 +14.2	41.6 48ol
	0	10	130.4 + 11.1	70.2
	250	10	96.3 + 17.9
	500	10	70=2 + 24.1	26.2
M	1,000	10	68.4 + 10,6	46.2
	. 0 500 1,000	12 10 10	111.1 + 8=7 88.4 + 13.2 61.0 + 10.5	' · 47.5	L,288
Indo metha cin (Kontr	2,000	10	37.3 + 5.6	20,4 45,1
	S6.4

b) Untersuchung mit Testverbindungen, die zu einer Salbe formuliert wurden (Piastibasis 50 V-Basis Salbe enthaltend 1 % oder 5 % der Testverbindung)

Testverbin dung	η	Prozent Gewichtszu nahme (gestanzt)	Prozent Unter drückungsrate im Vergleich mit der Kontrolle
Croton oil	15	129.0 +13.8	—
E (1%)	15	43.8 + 9.8	66.0
(5%)	15	49.4 + 7.6	61.7
B (1%)	15	58.4 + 7.2	52.1

Schlüssel der Testverbindungen:

A: 2-[4-(2-0xocyclopentan-l-ylmethyl)phenyl 3propionsäure B: 2-[4-(2-0xo-l-cyclohexylidenemethyl)phenyl]propion säure C: 2-Pyridylmethyl 2-[4-(2-oxocyclopentan-l-ylmethyl)phenyl]-

propionat
D: 3-Pyridylmethyl 2-[4-(2-oxocyclopentan-l-ylmethyl)phenyl]-

propionat
E: M"atcdum2-[4-(2-oxocyclopentan-l-ylmethyl)phenyl]propiοnat

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Die vorstehenden Untersuchungen zeigen deutlich, daß die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen, die durch die Testverbindungen A-E repräsentiert werden, eine starke antiinflammatorische Wirksamkeit bei äußerer Anwendung aufweisen. Dementsprechend sind die Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch brauchbaren Salze geeignet als äußere antiinflammatorische Mittel für Traumata, Verbrennungen, akutes oder chronisches Ekzem, Dermatitis vom Kontakttyp, Zoster und andere kutane inflammatorische Erkrankungen, die durch verschiedene Faktoren bedingt werden.

Zu diesem Zweck wird durch die Erfindung eine antiinflammatorisch-pharmazeutische Zusammensetzung für die äußere Anwendung bereitgestellt, die eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch brauchbares Salz davon, gelöst oder dispergiert in einer pharmazeutischen topischen Basis enthält« Die pharmazeutische, topische Basis kann vom üblichen Typ sein, wie er in bekannten pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet wird, die für die topische Anwendung gedacht sind, ausgewählt passend zum Typ der zu formulierenden Zusammensetzung; und die Zusammensetzung kann in gleicher Weise auch einen oder mehrere pharmazeutische Zusätze enthalten, die für diesen speziellen Zusammensetzungstyp geeignet sind, wie Erweichungsmittel, Befeuchtungsmittel, Dispergiermittel, Emulgiermittel, Emulsionsstabilisatorens' gelbildende Mittel, Suspendiermittel, Konserviermittel, perkutane Absorptionspromotoren und Aerosol-Treibmittel. Die Zusammensetzung kann in typischer Weise Bestandteile enthalten wie natürliche oder synthetische öle, Wachse, Fette, Paraffine, Petrolatum, höhere Fettalkohole, Wollalkohole, höhere Fettsäuren, Gylzeride, Seifen, Sorbitanester, Polysorbate, Macrogolester und Celluloseäther.

So können beispielsweise erfindungsgemäße Zusammensetzungen formuliert werden als Cremes, Salben, Lotionen, Emulsionen, Pasten, Pflaster, wäßrige und nicht-wäßrige Flüssigkeiten und Aerosole. Typische Bestandteile für derartige Formulierungen sind nachstehend aufgeführt. In jedem JTaIl kann die Formulierung in zweckmäßiger Weise 0,1 bis 10 %, vorzugsweise 1 bis 5 %i des aktiven Bestandteils der Formel (I) oder der pharmazeutisch brauchbaren Salze davon enthalten (berechnet entweder auf einer Gewicht/Gewicht- oder Gewicht/ Volumen-Basis). Wasser-in-Öl-Emulsionen bilden den bevorzugtesten Formulierungstyp und enthalten vorzugsweise das Natriumsalz oder das Salz eines organischen Amins (ζ. Β. Triäthanolamin oder Benzylamin) der Verbindung der Formel (I),

Bestandteile für ölige Salben:

öle und Wachse: Olivenöl, Mandelöl, Ehizinusöl, Sesamöl,

Baumwollsamenöl, Palmöl, Arachisöl, Erdnußöl, lanolin, Ceresin, Bienenwachs, Carnaubawachs, Spermaceti, mikrokristallines Wachs, Paraffin (fest oder flüssig), Squalan·, Squalen, Petrolatum.

Fettsäuren: Stearinsäure, Palmitinsäure, Myristinsäure.

Alkohole: Stearylalkohol, Cetylalkohol, Oleylalkohol.

Andere: "Piastibasis" (Polyäthylen, dispergiert in

flüssigem Paraffin).

Bestandteile für Emulsionen:

1. Petrolatum 90 %

Sorbitansesquioleat 10 %

2«. Bienenwachs	5%
Petrolatum	60 %
Mineralöl	25 %
Sorbitansesquioleat	10 %
J. Petrolatum	54 %
Sorbitansesquioleat	6 %
Wasser	40 %
Konservierungsmittel	q.s.
4. Petrolatum	40 %
Mineralöl	15 %
Bienenwachs	4 %
Sorbitansesquioleat	6 %
Wasser	35 %
Konservierungsmittel	q.s.
5· Mineralöl	50 %
Bienenwachs	10 %
Lanolin	3,1 %
Sorbitansesquioleat	1,0 %
Borax	0,7 %
Wasser	35,2 %
Konservierungsmittel	q.s«
b2 Öl-in-Wasser-Emulsionen
1» Mineralöl	20 %
Cetylalkohol	2 %
Petrolatum	5%
G-lycerylmono s t earat	3 %
Polysorbat 60	7 %
Wasser	63 %
Kons ervierungsmitt e1	q.s.

ι 2.	St e aryl alkoho1	25 %
	Petrolatum	25 %
	Propylenglyko1	12 %
	Polyoxyatliylenstearat	5 %
	MethyIp arab en	0,2 %
	Propylp arab en	0,2 %
	Wasser	33 %
3.	Stearinsäure	20 %
	Is opropylmyristat	1 %
	GIycerylmono st e arat	2 %
	Polysorbat 60	8 %
	Sorbitlösung	20 %
	Wasser	49 %
	Konservierungsmxttel	q.s.
4.	Stearinsäure	1,5 %
	Glycerylmonostearat	8 %
	Cetylalkohol	5%
	St e arylalkoho1	5 %
	Isopropylmyristat	4 %
	Triäthanolamin	0,5 %
	MethyIp arab en	0,1 %
	Propylp arab e η	0,2 %
	Wasser	auf 100 %
5.	Cetostearylalkohol	3,5 %
	Isopropylmyristat	6 %
	Natriumlaurylsulfat	1 %
	Me thylp arab en	0,1 %
	Propylparaben	0,2 %
	Glyzerin	8 %
	Wasser	auf 100 %

c^öl-in-Wasser-Lotion:

Mineralöl	20 %
Cetylalkohol	2 %
Petrolatum	5 %
Glycerylmonostearat	3%
Polysorbat 60	7 %
Wasser	63 %
Kons ervierungsmitt el	q.s.

Bestandteile für wasserlösliche Zusammensetzungen:

a) Macrogolbasis	55	1. "Carbopol 940" (Carboxy-	1	10	%
Macrogol 4000	35	viny!polymeres)	Hydroxyäthylcellulose 1	30	%
Macrogol 400	10	Macrogol 300	20	%
Glyzerin		Äthanol	1
T?2 Gelgrundlagen	Biisopropyladipat	auf
	Diisopropanolamin		,0 %
Wasser	,0 %
%
%
%
,1 %
100 %

2. "Carbopol 940" (Carb-

oxyvinylpolymeres) 0,4 %

Äthylenoxidoleylalkoholäther 2,5 %

"Polyox"-Harz WSK N-

3000 (Methylcellulose

und Äthylenoxidcopoly-

meres) " 0,2 %

"Ucon 5OH B660"-Fluid 10 %
PVP 1,5 %

Glyzerin 5 %

Diisopropanolamin (10 %) 3 %

Wasser auf 100 %

Die vorstehenden Zusammensetzungen können auch perkutane Absorptionspromotoren enthalten, wie Dimethylsulfoxid, Propylgallat, Diisopropyladipat, Diäthylsebacat und Äthylcaproat.

Die Erfindung wird weiter veranschaulicht durch folgende Beispiele, die keine Einschränkung darstellen sollen. Die Beispiele 1 bis 5 beschreiben die Herstellung von Verbindungen der Formel (I). Die Beispiele 6 bis 9 zeigen einige typische pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß der Erfindung, die spezielle Verbindungen der Formel (I) enthalten. Die Verbindungen A, B und D, die in diesen Beispielen verwendet werden, werden durch die gleichen Buchstaben in dem Schlüssel identifiziert, der den Ergebnissen der pharmazeutischen Untersuchungen, wie vorstehend beschrieben, folgt.

Beispiel 1

2-Pyridylmethyl-2-[4-(2-oxocyclopentan-1-ylmethyl)-phenyl]-propionat

Ein Gemisch von 4,93 g 2—[4-(2-0xocyclopentan-1-ylmethyl)-phenyl!-propionsäure, 4,8 g Thionylchlorid und 40 ml Benzol wurde unter Rückfluß 2 Stunden umgesetzt. Bei beendeter Reaktion wurden das Lösungsmittel und das Thionylchlorid

ο ι ... „ .. J,

durch Destillieren tint er verringertem Druck entfernt«, Zu dem resultierenden Rückstand wurden 40 ml Tetrahydrofuran und 3»3 S 2-Pyridinmethanol und anschließend unter Eiskühlung 3jO g Triäthylamin gefügt, und das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach beendeter Umsetzung wurde das Lösungsmittel durch Destillieren unter verringertem Druck entfernt. Wasser wurde zu dem resultierenden Rückstand gefügt und das Gemisch wurde mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wurde ihrerseits mit einer 5 % wäßrigen Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.

Nach Entfernen des Lösungsmittels durch Destillieren wurde der resultierende Rückstand durch Destillieren unter verringertem Druck bei 230-235 °C/O,399 mbar (Badtemperatur) gereinigt, wobei man 2,0 g der gewünschten Verbindung erhielt.

Massenspektrum:	M⁺ =	337	3°3^N;	6	,87	N	- *·.	15	%
Elementaranalys e	auf ι	C₂₁H₂	H =	6	,91	N	= 4,	11
berechnet: O	- 74	,75	H =
gefunden: C	= 74	,63

Beispiel 2

3~3?yridylmethyl-2- [4- (2-oxo cyclop ent an-1 -ylmethyl) -phenyl ]-propionat

Ein Gemisch von 4,93 S 2-[4-(2-0xocyclopentan-1-ylmethyl)-phenyl!-propionsäure, 4,8 g Thionylchlorid und 40 ml Benzol wurden 2 Stunden unter Rückfluß erwärmt.

Nach dem Kühlen wurden das Lösungsmittel und das Thionylchlorid durch Destillieren entfernt. Zu dem resultierenden Rückstand wurden 40 ml Tetrahydrofuran und 3>3 g 3-I'yridin^ methanol gefügt und anschließend wurden unter Eiskühlung 3,0 g Triäthylamin zugesetzt und das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach beendeter Umsetzung wurde das Lösungsmittel durch Destillieren unter verringertem Druck entfernt. Wasser wurde zu dem resultierenden Rückstand gefügt und das Gemisch wurde mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wurde nacheinander mit 5 %iger wäßriger Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getro cknet.

Das Lösungsmittel wurde durch Destillieren entfernt und der resultierende Rückstand wurde durch Destillieren unter verringertem Druck bei 215-220 ⁰C/0,399 mbar (Badtemperatur) gereinigt, unter Bildung von 1,8 g der gewünschten Verbindung.

Massenspektrum: M⁺ = 337.
Elementaranalyse auf Cp^Ho^O^N:

berechnet: C = 74,75 H = 6,87 H= 4,15 % gefunden: G » 74,59 H = 6,81 N = 4,06 %

Beispiel 3

4-Pyridylmethyl-2- [4- (2-oxocyclopentan-1 -ylmethyl) -phenyl! propionat

Zu einer Lösung von 4,93 g 2-C4-(2-0xocyclopentan-1-ylmethyl)· phenyl!-propionsäure und 3*3 g 4-Pyridinmethanol in 50 ml Tetrahydrofuran wurden 4,3 g Dicyclohexylcarbodiimid gefügt.

Nach dem Rühren bei Saumtemperatur während 5 Stunden wurde eine geringe Menge Essigsäure zu dem Gemisch gefügt und unlöslicher Harnstoff wurde durch !Filtrieren entfernt. Ithylacetat wurde zu dem Filtrat gefügt und das Gemisch wurde mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Durch Entfernen des Lösungsmittels erhielt man eine ölige Substanz, die durch Destillieren unter verringertem Druck bei 225-233 °C/0,266 mbar (Badtemperatur) gereinigt wurde, unter Bildung von 1,8 g der gewünschten Verbindung.

Massenspektrum: M⁺ = 337
Elementaranalyse auf C-^Hp^O^N:

berechnet: C = 74,75 H = 6,87 N = 4,15 % gefunden: C = 74,55 H = 6,80 N = 4,23 %

Beispiel 4 I

2-Pyridylm.eth.yl-2- [4- (2-oxo-1-cyclohexylidenmethyl)-phenyl3-propionat

Zu einer Lösung von 2,58 g 2-(A-(2-0xo-1-cyclohexylidenmethyl)-phenyl3-propionsäure in 50 ml Tetrahydrofuran wurden unter Eiskühlung 2,62 g Triphenylphosphin und 2,2 g Pyridindisulfid gefügt und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt. Zu dem Gemisch wurde eine Lösung von 2_S73 g 2-Pyridinmethanol in 5 ml Tetrahydrofuran gefügt und das resultierende Gemisch wurde 3 Stunden unter Rückfluß gehalten«,

Nach dem Kühlen wurde das Gemisch in Eis-Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillieren entfernt und der Rückstand

wurde durch Säulenchromatografie an Siliziumdioxidgel gereinigt, wobei man 1,71 S eines blaß-gelben Öls erhielt.

Massenspektrum: M⁺ = 349
Elementaranalyse auf Οορ&ρχΟχΝ:

berechnet: C = 75,62 H = 6,63 N = 4,01 % gefunden: C - 75,57 H = 6,75 N = 4,20 %

Beispiel 5

Methyl-2- C 4- (2-oxocyclopentan-1-ylmethyl)-phenyl]-propionat

Ein Gemisch von 5,0 g 2-[4-(2-0xocyclopentan-1-ylmethyl)-phenyll-propionsäure, 50 ml Methanol und 1,0 g konzentrierter Schwefelsäure wurde unter Rückfluß 6 Stunden umgesetzt. Nach beendeter Reaktion wurde überschüssiges Methanol durch Destillieren unter verringertem Druck entfernt. Wasser wurde zu dem Rückstand gefügt und das Gemisch wurde mit Diäthyläther extrahiert. Die Diäthylätherschicht wurde nacheinander mit Wasser, einer 5 % wäßrigen Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen wurde der Diathyläther durch Verdampfen entfernt. Der resultierende Rückstand wurde durch Destillieren unter verringertem Druck bei 195-200 ⁰C/ 0,133 mbar (Badtemperatur) gereinigt, unter Bildung von 4,8 g der gewünschten Verbindung in Form eines farblosen Öls.

Massenspektrum: M⁺ = 260

31 - . · -. -1 ι J-^j Jj

Beispiel 6

1_%_Salbe

Verbindung A 0,3 g

"Piastibasis 50 W"
(50 % Polyäthylen,
dispergiert in 95 %
flüssigem Paraffin) 29,7 g

Beispiel 7

Verbindung B 1,5 g

"Piastibasis 50 V" 28,5 g

Beispiel 8

1_%_0reme

Verbindung D 0,3 g

flüssiges Paraffin 4,1 g

Cetanol 1,4 g

Glyzerylmonostearat 2,7 g

Polyoxyäthylenmonostearat 1,4· g

Propylenglykol 1,4 g

Propylparaben 0,05 g

Dinatriumhydrogenphosphat 0,26 g

Hatriumdihydrogenpliospnat 0,014 g

gereinigtes Wasser 15j676 g

insgesamt 30 g

Beispiel 9	28,5	6
Pflaster	15,0	ε
Verbindung A	0,5	S
feines Kaolinpulver	0,5	ε
Bentonit	12,0	ε
Borsäure	0,5	g
Glyzerin
Methylsalicylat

Die in den Beispielen 6 bis 9 vorstehend angegebenen Formulierungen können auf Stellen mit dermischer Entzündung, so wie sie formuliert sind, oder alternativ aufgetragen auf ein geeignetes Tuch, angewendet werden.

Claims

Dr. F.-Zumsteirv sen. - Dr. E. Assmann - Dr. R. Koenigsberger DipL-ing. F. Klängseisen - Dr F. ZumsteiR.jun. -

PATENTANWÄi-fC· · ''."■'.

ZUGELASSENE VERTRETER BEIM E U' R θ" P A I S'C H "E N P'ATE'NTAMT REPRESENTATIVES BEFORE THE EUROPEAN PATENT OFFICE

JP-8113

Patentansprüche

1. Antiinflammatorische Zusammensetziing zur äußeren Anwendung beim Menschen oder !Tier, enthaltend eine Verbindung mit der JSOrmel

worin .

η 1 oder 2 ist;· ■

R- Wasserstoff oder Niedrigalkyl ist; ρ

H Wasserstoff, Niedrigalkyl, Aralkyl oder Pyridylmetiiyl ist; und

^A-B- die Bedeutung hat von ^CH-CH₂- oder ^> C=CH-

oder ein pharmazeutisch brauchbares Salz dieser Verbindung, eingearbeitet in eine pharmazeutische topische Grundlage.

2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, enthaltend eine Verbindung

1 P

der Formel (I), worin E. eine Methylgruppe darstellt und E ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Benzylgruppe oder eine Pyridylmethylgruppe darstellt oder ein pharmazeutisch brauchbares Salz dieser Verbindung.

3. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, enthaltend das Natriumsalz oder ein organisches Aminsalz der Verbindung der Formel (I).

M-. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, formuliert als Creme, Salbe, Lotion, Emulsion, Paste, Pflaster, Flüssigkeit oder Aerosol, enthaltend 0,1 % bis 10 % der Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch brauchbares Salz davon.

5. Zusammensetzung nach Anspruch 4·, enthaltend 1 % bis 5 % der Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch brauchbares Salz davon.

6. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 5» enthaltend einen oder mehrere der folgenden pharmazeutischen Zusätze: Erweichungsmittel, Befeuchtungsmittel, Dispergiermittel, Emulgiermittel, Emulsionsstabilisatoren, gelierende Mittel, Suspendiermittel, Konserviermittel, perkutane Absorptionspromotoren und Aerosol-^Treibmittel,

7. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, enthaltend einen oder mehrere der folgenden Bestandteile: natürliche oder synthetische Öle, Wachse, Fette, Paraffine, Petrolatum, höhere Fettalkohole, Wollalkohole, höhere Fettsäuren, Glyzeride, Seifen, Sorbitanester, Polysorbate, Macrogolester und Celluloseäther.

(δ« !Verbindung mit der Formel

R1

worin

η 1 oder 2 ist;

R ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe bedeutet; und entweder:

E eine Aralkylgruppe oder eine Pyridylmethylgruppe "bedeutet; und

>A-B- die Bedeutung hat von >CH-CH₂- oder J^C=CH-

oder:

ο
R eine Niedrigalkylgruppe darstellt; und

j^Ä-B~ die Bedeutung hat von ^" CH-CHp-.

2~Pyridylmethyl-2-[4-(2-oxocyclopentan-1-ylmethyl)-phenyl]-propionat.

10. 3*~l?yT±d-ylm.eth.jl-2-[4-(2-oxocyclopentan~1~ylmethyl)~phenyl]=· propionat.

11. 4~Pyridylmethyl-2- [4-(2~oxocyclopentan-1~yliaethyl)-phenyl]-propionat«

12o 2~Pyridylmethyl-2-[4-(2-oxo-1-cyclohexylideninöthyl)-phenyl]~ propionat,

13· Methyl-2- C4-(2-oxocyclopentan~1-ylmethyl)-phenyl] -propionat _o