MXPA06003704A - Una composicion bioterapeutica seca, usos, y dispositivo y metodos para administracion de la misma. - Google Patents

Una composicion bioterapeutica seca, usos, y dispositivo y metodos para administracion de la misma.

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Abstract

Se divulgan una composicion bioterapeutica que contiene bacterias rapidamente activables en una forma seca, un dispositivo para administrar tal composicion y metodo de tratamiento de la misma. Tambien se divulga un metodo para preparar la composicion bioterapeutica misma, asi como un metodo para preparar las bacterias para tal composicion.

Description

UNA COMPOSICION BIOTERAPEUTICA SECA, USOS, Y DISPOSITIVO Y METODOS PARA ADMINISTRACION DE LA MISMA CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se relaciona a composiciones bioterapéuticas, y más particularmente a una composición bioterapéutica seca que comprende una cepa bacteriana no patogénica, asi como usos, composiciones, métodos de tratamiento y dispositivo y métodos para administración de la misma . ANTECEDENTES DE LA INVENCION Las bacterias probióticas son aquellas que son benéficas a humanos y/o animales. El uso de las bacterias probióticas se conoce en la técnica para mejorar el balance microbiano en el tracto intestinal de mamíferos, a fin de prevenir o tratar infecciones gastro-entéricas y otras enfermedades o desórdenes que implican y/o causan cambios en o a la composición de la microflora intestinal, y/o dar por resultado cualquier cambio a la composición de la microflora y/o mantener tales cambios, así como cambios a la composición de la microflora que activamente causan o hacen más potentes tales enfermedades o desórdenes. Sin embargo, los resultados de estudios llevados a cabo a la fecha han sido inconsistentes y/o ambiguos. Por ejemplo, en algunos estudios el uso de bacterias probióticas solas para tratar "la diarrea del viajero" no fue suficiente para proporcionar un efecto significante en pacientes como es comparado al placebo, sin embargo la combinación del tratamiento probiótico con antibióticos se probó que es altamente efectiva. Otros estudios han mostrado que el tratamiento probiótico solo tuvo un efecto benéfico, sin embargo tal efecto frecuentemente requirió de 3-6 meses para llegar a ser evidente (ver también, por ejemplo, J. JAMA, 1996, vol. 275, No. 11; patentes norteamericanas 5,433,826, y 5, 589,168) . Estudios recientes se han dirigido hacia la investigación de los efectos de varios tipos de bacterias probióticas, tanto solas como en combinación; la mejora de la proporción de supervivencia de las bacterias probióticas y métodos para permitir la conservación a largo plazo; acumulación de biomasa y el uso de bacterias probióticas en la profilaxis y el tratamiento de humanos y animales. Aproximadamente 400 diferentes clases de bacterias y bacteroides se conocen que existen en el tracto digestivo de humanos y otros mamíferos, lo cual puede proporcionar aproximadamente 30-40% de volumen del excremento. Las características y funciones de sólo aproximadamente 15 de estos tipos conocidos han sido estudiadas en algún detalle. Cada uno de estos tipos de bacterias ocupa su propio nicho ecológico en el tracto digestivo, cada uno que tiene condiciones particulares para la proporción de supervivencia y multiplicación óptima. Las bacterias patogénicas, las cuales pueden causar varias enfermedades o desórdenes, también ocupan sus propios nichos o hábitats ambientales particulares. La competición entre las bacterias patogénicas y probióticas puede ocurrir bajo varias condiciones, pero el efecto competitivo máximo ocurre cuando las condiciones para la proporción de supervivencia y multiplicación óptima de bacterias tanto patogénicas como probióticas son similares. Bajo tales condiciones, la supervivencia depende de la competición más severa para nutrientes o factores de crecimiento, asi como en la utilización y competición de nutrientes sinergisticos para sitios receptores. Factores tales como producción de sustancias antimicrobianas, intensidad de multiplicación y creación del medio ambiente restrictivo, que incluye inducción de los procesos inmunológicos y estimulación del cambio de las células epiteliales también tiene gran significado bajo tales condiciones. Las composiciones probióticas se han desarrollado utilizando cultivos de E. coli no patogénicos con otras bacterias no patogénicas (patentes norteamericanas Nos. 5,340., 577; 5,443, 826; 5, 478,557; y 5, 604,127), Las cepas de E. coli no patogénicas, positivas a la lactosa que tienen actividad antagonista alta se han producido como preparaciones deshidratadas por congelación en Alemania y Rusia (por ejemplo el uso de la preparación deshidratada por congelación de Colibacterin siccum de E. Coli MI7, descrito en el Manual de Vidal; Pharmaceutical preparations in Russia, Astra Pharm Service, 1997, Moscú) . Los estudios se han llevado a cabo utilizando Lactobacterias , las cuales se secan y se incorporan en cápsulas pequeñas (patentes norteamericanas Nos. 5,501,857; 5,614209; y 5,635,202). Los autores demandan que tal preparación microencapsulada tiene mayor estabilidad que las formas convencionales durante el paso a través del estómago. Estudios en la conservación de bacterias vivientes se han dirigido ampliamente hacia las preparaciones deshidratadas por congelación, con respecto a métodos de producción mejorados y soluciones técnicas para simplificar sus aplicaciones (patentes norteamericanas Nos. 5,139,792 y 5,401,501) . Nada de la técnica antecedente enseña o sugiere una composición probiótica en la cual las células bacterianas se secan (por ejemplo al ser deshidratadas por congelación o liofilizadas) , sin embargo son rápidamente capaces de "reanimar" o lograr un alto nivel de actividad biológica cuando se llevan en contacto con el tracto gastrointestinal de un sujeto. En realidad, tales composiciones secas son conocidas por producir bacterias de calidad inferior conforme a un tratamiento probiótico, debido a que las bacterias ya sea no son capaces de crecer y/o de otras actividades biológicas en la entrada al tracto gastrointestinal del sujeto, o sólo regresan lentamente a un estado del que son capaces de tal crecimiento y/o de otras actividades biológicas. Tal composición probiótica fácilmente activable claramente se necesita, por ejemplo para tales enfermedades como la enfermedad de intestino inflamatorio. La enfermedad de intestino inflamatorio, o IBD, es un término colectivo que incluye desórdenes inflamatorios crónicos relacionados, pero distintos del tracto gastrointestinal, tal como la enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa (UC) , colitis indeterminada, colitis microscópica y colitis colágena, con la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerativa que son las enfermedades más comunes. Otro desorden crónico del tracto gastrointestinal es el síndrome de intestino irritable (IBS) , Para la mayoría de los pacientes, el IBD e IBS son condiciones crónicas con síntomas que duran de meses a años. Es más común en jóvenes adultos pero también puede ocurrir a cualquier edad. Estas condiciones ocurren mundialmente, pero son más comunes en países industrializados tales como los Estos Unidos, Inglaterra y Europa nórdica. Por ejemplo, el IBD afecta un estimado de un millón de gentes en los Estados Unidos y un número igual en Europa Occidental.
Las causas exactas del IBD e IBS todavía no se entienden. Las hipótesis comunes incluyen, por ejemplo, desórdenes en el sistema inmune y acciones de citocinas pro-inflamatorias y activación selectiva de subconjuntos de linfocitos, lo cual perpetua la activación espontánea de una respuesta inflamatoria en el intestino. Los metabolitos generados por las bacterias patogénicas y potencialmente patogénicas pueden causar desórdenes en el sistema inmune. En consecuencia, estas bacterias se pueden implicar en alteraciones de esta naturaleza, relacionadas a las alteraciones en el balance microbiológico en el intestino. Tales alteraciones pueden por si mismas ser una causa, o alternativamente (o en combinación) , se cree que esta alteración puede a su vez conducir a reacciones auto-inmunes y/u otras reacciones del sistema inmune. Por ejemplo, se mostró recientemente que en pacientes que sufren de IBS, 80% de tales pacientes tienen sobrecrecimiento bacteriano en el sistema intestinal; el tratamiento de este crecimiento conduce a una reducción o a un cese de síntomas en muchos pacientes con IBS (a partir de la investigación por el Dr. Mark Pimentel en Cedars-Sinai Medical Center in California) . El IBD e IBS no tienen cura. Los pacientes afligidos con IBD o IBS actualmente se tratan en general con terapias que se dirigen a reducir los procesos in lamatorios, y a reducir los efectos inflamatorios en el paciente. El tratamiento médico actualmente conocido del IBD se propone a disminuir el número de frecuencia y severidad de exacerbaciones agudas de la enfermedad de intestino inflamatoria y prevenir las complicaciones secundarias, si no en el mejor de los casos, los resultados son desalentadores. Los métodos actualmente conocidos para tratar el IBD o IBS pueden fallar para proporcionar una solución para por lo menos a algunas de las victimas del IBS e IBS conforme a estos métodos (i) fallan para proporcionar una cura substancial para el IBD, pero más bien proporcionan tratamiento de los síntomas; y (ii) incluyen tanto terapia de fármacos que se acompaña por varios efectos colaterales adversos severos como tratamientos quirúrgicos invasivos, ambos afectan la calidad de vida del paciente. Otras enfermedades que implican el tracto gastrointestinal por lo cual la causa es desconocida y/o el tratamiento no es satisfactorio, incluyen colitis microscópica o linfocítica y colitis colágena, las cuales pueden representar variantes de la misma enfermedad. La enfermedad se caracteriza por una diarrea acuosa de enceramiento y disminución que usualmente afecta a femeninas de mediana edad. La colonoscopía muestra apariencia normal de la mucosa, pero la biopsia muestra la infiltración de la lamina propria con células inflamatorias y linfocitos intraepiteliales . Es únicamente en la colitis de colágeno que una banda sub-epitelial de colágeno está presente. La patogénesis del desorden permanece como un misterio, pero hay evidencia, muy similar al UC y la enfermedad de Crohn, que el proceso inflamatorio se puede accionar mediante un agente luminal. La enfermedad se trata muy similar al IBD, con fármacos de ácido 5-aminosalicílico (5-ASA) y corticosteroide . Los productos 5-ASA pueden causar dolor de cabeza, nausea, fatiga, dolor abdominal y empeoramiento de diarrea. Las reacciones de hipersensibilidad pueden conducir a salpullido, fiebre, hepatitis, neumonitis, anemia hemolitica y supresión de la médula espinal. El uso a largo plazo de corticosteroides puede causar la enfermedad de Cushing, hiperglicemia, acné, debilidad de músculos, osteoporosis y cataratas, entre otras cosas. Todavía otra enfermedad tal es el cáncer colorectal. La mayoría de cánceres colorectales, sin considerar de etiología, se creen que se originan de pólipos adenomatosos . Estos pólipos sobre salen desde la mucosa y son • endoscópicamente visibles. El cribado gastrointestinal más bajo regular y la remoción de pólipos siguen siendo por mucho, la mejor manera para prevenir el cáncer de colon. Desgraciadamente, el cáncer de colon todavía sigue siendo la segunda causa que conduce a la muerte de cáncer en los Estados Unidos, principalmente debido a una adherencia insatisfactoria a un- programa de cribado regimentado.. Ciertos síndromes hereditarios (como Poliposis Familiar) se caracterizan por la apariencia de miles de pólipos •adenomatosos por todo el intestino grueso. Si es cáncer colorectal, quirúrgicamente no tratado izquierdo se desarrollará en casi todos los pacientes antes de la edad de 40. Para prevenir el cáncer de colon en estos individuos, usualmente se requiere una colectomía total. Actualmente no hay otra manera firme y rápida para prevenir los pólipos de colon y así el cáncer colorectal, aunque los factores dietéticos, tales como aumentar la fibra y bajar la toma de grasa saturada, podría ayudar. Los fármacos antiinflamatorios no esferoidales tales como sulindac y celecoxib mantienen algo de promesa. Sin embargo, estos agentes no esferoidales frecuentemente producen efectos colaterales gastrointestinales adversos, falla renal, edema e hipertensión. BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La técnica antecedente no enseña o sugiere una composición bioterapéutica que contenga bacterias rápidamente activables en una forma seca. La técnica antecedente tampoco enseña o sugiere tal composición para tratamiento de varios desórdenes intestinales, incluyendo, pero' no limitado a, infección microbiana, síndrome de intestino irritable (IBS) y enfermedad de intestino inflamatorio (IBD) . La presente invención supera esta deficiencia de la técnica antecedente al proporcionar una composición bioterapéutica que contiene bacterias rápidamente activables en una forma seca. La presente invención también comprende un dispositivo para reconstituir e incrementar la biomasa activada, administrar tal composición y métodos de tratamiento de la misma. La presente invención también comprende un método para preparar la composición bioterapéutica misma, asi como un método para preparar las bacterias para tal composición. La composición bioterapéutica de la presente invención incluye, como un primer elemento, bacterias en una forma seca. Por "forma seca" se propone que las bacterias estén en una forma seca, que incluye, pero no se limita a un polvo, un granulado, un sólido. Por "seco" se propone que el contenido de humedad total de las bacterias sea de preferencia menor que aproximadamente 10%, más de preferencia menor que aproximadamente 5% y mucho más de preferencia menor que aproximadamente 1% . Las bacterias opcionalmente pueden estar deshidratadas por congelación .o liofilizadas , aunque cualquier método para el secado de las bacterias opcionalmente se puede utilizar. La composición bioterapéutica de la presente invención también incluye, como un segundo elemento, un componente húmedo separado para humectar las bacterias secas antes de la administración al sujeto. El componente húmedo de preferencia incluye un medio líquido, tal como un medio acuoso por ejemplo. Más de preferencia, el medio acuoso incluye una solución, tal como solución salina estéril por ejemplo, aunque opcionalmente la solución puede incluir cualquier sustancia adecuada para la administración al sujeto. Más de preferencia, el sujeto es un humano, aunque opcionalmente el sujeto puede ser un "mamífero inferior. El componente húmedo puede comprender alternativamente una formulación semisólida, tal como un budín o yogurt, u otra formulación que tiene tal consistencia o textura. Sin embargo, opcionalmente y de preferencia uno o más sabores o agentes saborizantes se incluyen en la mezcla "seca" con las bacterias probióticas mismas. Los dos elementos se mantienen en un estado separado hasta que la composición va a ser administrada al sujeto. Por ejemplo, los dos elementos de la composición bioterapéutica se puede almacenar opcionalmente en dos compartimientos separados de un dispositivo. Un ejemplo no limitativo de tal dispositivo se describe enseguida. Los dos elementos luego se mezclan y se administran al sujeto, por ejemplo en una forma de bebida. De acuerdo a las modalidades opcionales pero preferidas de la presente invención, las bacterias para la composición bioterapéutica se han seleccionado de acuerdo a por lo menos una presión de selección. Opcionalmente, la presión de selección puede comprender por lo menos una de temperatura, tiempo (estabilidad cuando se almacenan durante un periodo de tiempo) , y presión osmótica. La presente invención también proporciona un método para preparar la composición bioterapéutica, que comprende: seleccionar las bacterias de acuerdo a la presión de selección; y secar las bacterias. Opcionalmente, como es descrito en mayor detalle enseguida, uno o ambos del segundo elemento (componente húmedo) o las bacterias secas se pueden mezclar con excipiente (s) adicional (es ) . Ejemplos no limitativos de tal (es) experimento (s) incluye (n) agentes saborizantes, estabilizadores, azucares u otras fuentes de energía, agentes amortiguadores y asi sucesivamente. La presente invención también proporciona un método para tratar a un sujeto, que comprende administrar la composición bioterapéutica al- sujeto en necesidad al tratamiento de la misma, más de preferencia al proporcionar los dos elementos de la composición en compartimientos separados de un dispositivo, · y luego mezclar estos dos elementos para administración al sujeto. De preferencia, el método es para tratar una enfermedad o desorden gastrointestinal para lo cual el tratamiento se desea o se requiere, el cual puede opcionalmente y más de preferencia comprender una infección microbiana, tal como infección bacteriana y/o IBD ylo IBS. La presente invención también es útil para tratamiento de AAD (diarrea asociada con antibióticos) , asi como cualquier forma de diarrea aguda, por ejemplo causada por microbios (que incluyen pero no se limitan a, E. coli enterotoxigénico, Salmonella , Proteus, Pseudomonas, Clostridium, Staphylococcus, Shigella flexneri y otros) , o por patógenos no detectados; el síndrome de diarrea del viajero; diarrea aguda en una instalación hospitalaria; así como para tratamiento de los síntomas del IBS asociado con diarrea (síndrome de intestino irritable) ya sea mucosa o inflamatoria, y de diarrea causada por la radiación o quimioterapia. La presente invención también es útil para tratamiento de varios estados de enfermedad relacionados a la presencia de distribución "anormal" o una "anormal" de microflora en el tracto gastrointestinal; IBD (enfermedad de intestino inflamatorio) ya sea mucoso o inflamatorio, colon espástico, colitis mucosa, colitis asociada con antibióticos, con estreñimiento simple o idiopático, e infecciones gastrointestinales crónicas con microorganismos específicos tales como Clostridíum difficíle, Campylobacter jejuni/coli etc. y Candida; y diarrea crónica debido 'a las alteraciones del balance de microbios del tracto digestivo causados por antibióticos, terapia de radiación o quimioterapia, infección intestinal, cirugía del tracto digestivo, inmunodeficiencia, los efectos de una situación ecológica no favorable, que incluyen radiación más alta y cambios de edad; colitis microscópica o linfocítica, colitis colágena, pólipos de colon y síndromes de pólipos familiares (por ejemplo, síndrome de poliposis familiar, síndrome de Gardner) . De acuerdo a otras modalidades preferidas de la presente invención, la composición y método son opcionalmente útiles para tratar la intoxicación alimenticia, y síntomas o episodios dispépticos de diarrea aguda, ó diarrea causada por patógenos no detectados o etiología desconocida. La presente invención opcionalmente también es útil para tratar enfermedades y desórdenes del tracto digestivo causados o mantenidos por la alteración del balance microbiano de la microflora intestinal, y/o por un sobrecrecimiento bacteriano en el intestino delgado. La presente invención también opcionalmente es útil para prevenir o disminuir un nivel del balance microbiano de alteración de la microflora del tracto digestivo que resulta de la terapia con antibióticos, radioterapia o quimioterapia, enfermedades o desórdenes del tracto digestivo, que incluyen cirugía del tracto digestivo. De acuerdo a todavía otras modalidades preferidas de la presente invención la composición y método son opcionalmente útiles para prevenir o tratar alteraciones en el balance microbiano de la microflora en el tracto digestivo que resulta de enfermedades exteriores del tracto digestivo, ciertos factores dietéticos y ambientales. La invención también es útil para mejorar o normalizar la actividad fisiológica del tracto gastrointestinal en pacientes de edad avanzada y en los comprometidos al método. En consecuencia, de acuerdo a un aspecto de la presente invención se proporciona un método para tratar una enfermedad de intestino inflamatorio/síndrome de intestino irritable (IBD o IBS, y otros) en un sujeto en necesidad del mismo. El método comprende administrar oralmente al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de una cepa Escherichia coli probiótica en una formulación mezclada, que contiene los dos elementos de la composición en una mezcla que se prepara antes de la administración. La cantidad terapéuticamente efectiva de preferencia varia entre aproximadamente 106 y aproximadamente 1012 de bacterias viables por administración, que varia de 1 a 10, de preferencia de aproximadamente 2-4 administraciones por día. De acuerdo a un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un método de tratamiento para infección microbiana, el método que comprende administrar oralmente al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de una cepa probiótica en un líquido mezclado o una formulación semisólida, de preferencia una cepa Escherichia coli, en la cual los dos elementos se mantienen separados y luego se mezclan antes de la administración, de preferencia en un dispositivo que caracteriza dos compartimientos separados para almacenamiento. Más de preferencia, los elementos son mezclables en el dispositivo y luego se pueden administrar al sujeto, opcionalmente a partir del dispositivo mismo. La tabla enseguida muestra dosis sugeridas de la composición de acuerdo a la presente invención para tratamiento de varias enfermedades y desórdenes, y se propone para propósitos ilustrativos solamente, sin desear que sea limitativo de cualquier manera. Las dosis se dan de acuerdo a una medida de la composición bioterapéutica en su forma mezclada. Tabla de Enfermedades/Desórdenes Ejemplares y Regímenes de Dosificación Sugeridos Enfermedad/Desorden Dosis Sugeridas 1. Diarrea Bacteriana {Salmonella , 1-3 cucharadas grandes cada 3-Shigella Staphylococci , E. 4 horas hasta que la diarrea Coli Serotipos Patogénicos, se descontinúe o la proporción Klebsiella etc.) disminuya; después de lo cual 1 cucharada grande 3 veces al día por 7-10 días Diarrea asociada con 1 cucharada grande 3 veces por antibióticos día Diarrea del viajero 1-3 cucharadas grandes cada 3- 4 horas Casos de diarrea aguda de 1-3 cucharadas grandes cada 3-etiología desconocida 4 horas Diarrea después de cirugía 1 cucharada grande 2-3 veces intestinal o después de la por día remoción de vesícula biliosa Asociada con diabetes 1 cucharada grande 3-4 veces por día por 3-4 meses Después de exposición a 1 cucharada grande 3 veces por radiación y quimioterapia día Relacionada a la edad 1 cucharada grande 3 veces por día por 3-4 meses Viral 1 cucharada grande 3 veces por día Relacionada a parásitos De preferencia como un tratamiento suplemental, 1 cucharada grande 3 veces por día 2. Estreñimiento Relacionado a la edad 1 cucharadita 3 veces por día Después de la quimioterapia 1 cucharada grande 3 veces por día Asociado con diabetes 1 cucharadita 3 veces al día 3. Síndrome Intestinal 1 cucharada grande 3 veces por Irritable día por 3-4 meses 4. patología (anormalidad) en 1 cucharada grande 3 veces por el balance micro-ecológico dia por 3-4 meses intestinal (disbacteriosis , que incluye Candidosis acompañada de molestia, flatulencxa excesiva y dolores periódicos en el estomago, eructo, y mal aliento síntomas que indican deficiencia de vitaminas B12, Bl, B2, y asi sucesivamente La presente invención también es útil para el mejoramiento o normalización del sistema inmune en sujetos que sufren de un desorden del sistema inmune que incluye desórdenes como efecto lateral causado por la terapia de otras enfermedades, asi como es útil para tratar animales domésticos . De acuerdo todavía a características adicionales en las modalidades preferidas descritas la cepa positiva a la lactosa no patogénica probiótica, tal como la cepa Escherichia coli -17, sola u opcionalmente con una o más cepas de E. coli y/u otras cepas bacterianas. De acuerdo todavía a características adicionales en las modalidades preferidas descritas la formulación líquida comprende entre aproximadamente 106 y aproximadamente 1012 de CFÜ por mi de la cepa Escherichia coli probiótica, más de preferencia de aproximadamente 107 y aproximadamente 1010 de CFU por mi de la cepa Escherichia coli probiótica. La presente invención exitosamente se dirige a los defectos de las configuraciones actuales conocidas al proporcionar un método y una composición farmacéutica probiótica para tratar infecciones bacterianas, enfermedad de intestino inflamatorio/sindrome de intestino irritable (IBD o IBS u otros) con una cepa E. Coli probiótica. Tal tratamiento probiótico es altamente ventajoso como es comparado con los métodos presentes para tratar tales enfermedades o desórdenes como es descrito anteriormente, u otras enfermedades o desórdenes como es eficaz, seguro, no invasivo y libre de efectos colaterales. Una ventaja de la presente invención es que la acción probiótica de las bacterias comienza inmediatamente en el alcance del tracto gastrointestinal, debido al mezclado del componente húmedo y las bacterias secas antes de la administración al sujeto. Una ventaja adicional de la presente invención es que la preparación se puede almacenar durante varios periodos de tiempo sin pérdida significante de la viabilidad bacteriana. La presente invención también tiene la ventaja de que el amplio espectro de la eficacia de la composición probiótica liquida permite las infecciones intestinales para ser tratadas efectivamente sin primero identificar el patógeno y definir su sensibilidad a las preparaciones antibacterianas. BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS La invención se describe en la presente, a manera de ejemplo únicamente, con referencia a los dibujos acompañantes : La FIG. 1 muestra una modalidad ilustrativa del dispositivo de acuerdo a la presente invención; la FIG. 2 muestra una sección transversal del dispositivo de la Figura 1 en un formato de almacenamiento y/o transporte, con por lo menos dos compartimientos separados ; la FIG. 3 muestra una sección transversal del dispositivo de la Figura 1 después los contenidos de el por lo menos dos compartimientos separados han sido dejados para mezclarse; la FIG. 4 muestra el mezclado de los contenidos de el por lo menos dos compartimientos separados del dispositivo de la Figura 1; las FIGS. 5A y 5B muestran dos modalidades ejemplares de la boquilla para la administración de la mezcla resultante para el dispositivo de la Figura 1; y la FIG. 6 muestra una sección transversal de otra modalidad ejemplar para el dispositivo de acuerdo a la presente invención. DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La presente invención se relaciona a una composición bioterapéutica que contiene bacterias rápidamente activables en una forma seca. La presente invención también comprende un dispositivo para reconstituir e incrementar la biomasa activada, administrar tal composición, y métodos para tratamiento de las mismas. La presente invención también comprende un método para preparar la composición bioterapéutica misma, asi como las bacterias para tal composición. La composición bioterapéutica de la presente invención incluye, como un primer elemento, bacterias en una forma seca. Por "forma seca" se propone que las bacterias estén en una forma seca, que incluye pero no se limitan a, un polvo, un granulado, o un sólido. Por "seco" se propone que el contenido de humedad total de las bacterias sea de preferencia menor que aproximadamente 10% más de preferencia menor que aproximadamente 5% y mucho más de preferencia menor que aproximadamente 1% . Las bacterias opcionalmente se pueden deshidratar por congelamiento o liofilizar, aunque cualquier método para el secado de las bacterias opcionalmente se puede utilizar. La composición bioterapéutica de la presente invención también incluye, como un segundo elemento, un componente húmedo separado para humectar las bacterias secas antes de la administración al sujeto. El componente húmedo de preferencia incluye un medio liquido, tal como un medio acuoso por ejemplo. Más de preferencia, el medio acuoso incluye una solución estéril tal como una solución salina estéril por ejemplo, aunque opcionalmente la solución estéril puede incluir cualquier sustancia adecuada 'para administración al sujeto. La combinación humectada puede comprender opcionalmente suspensiones o soluciones en agua o en un medio no acuoso. Más de preferencia, el sujeto es un humano, aunque opcionalmente el sujeto puede ser un mamífero inferior. El componente húmedo puede comprender alternativamente una formulación semisólida, tal como un budín o yogur, u otra formulación que tiene tal consistencia o textura. El componente húmedo de preferencia también comprende por lo menos otro ingrediente para incrementar la aceptabilidad de la composición, por ejemplo, con la consideración al sabor, olor o textura, o una combinación de los mismos. Los dos elementos se mantienen en un estado separado hasta que la composición va a ser administrada al sujeto. Por ejemplo, los dos elementos de la composición bioterapéutica opcionalmente se pueden almacenar en dos compartimientos separados de un dispositivo. Un ejemplo no limitativo de tal dispositivo se describe enseguida. Los dos elementos luego se mezclan y se administran al sujeto, por ejemplo en una forma de bebida (solución o suspensión) y/o una formulación semisólida tragable o de otra manera ingerible, tal como un gel, un budín, una pasta espesada u otra composición espesada, o cualquier otra suspensión semisólida. Alternativamente, los dos elementos se mezclan, y el componente bioterapeutico primero se permite reactivarse y multiplicarse dentro del dispositivo antes de la administración al sujeto. La facilidad de administración únicamente es una de las muchas ventajas para combinar los dos elementos antes de la administración al sujeto. Una composición líquida o semisólida se puede administrar a un sujeto con la facilidad relativa, a un niño, un sujeto de edad avanzada, y/o un sujeto minusválido, o cualquier otro sujeto quien puede experimentar dificultad en la ingestión de una pildora y otra forma de dosificación sólida. Sin embargo, la composición mezclada de preferencia incluye por lo menos un ingrediente para permitir a las bacterias llegar a ser más rápidamente activadas, más de preferencia antes de la administración de la composición al sujeto. Por lo tanto, la composición de la presente invención de preferencia permite que las bacterias sean almacenadas en una forma seca, todavía que sean "iniciadas rápidamente" para la activación rápida, opcionalmente antes o después de la administración de la composición al sujeto. De acuerdo a las modalidades opcionales pero preferidas de la presente invención, las bacterias para la composición bioterapéutica se han seleccionado de acuerdo a por lo menos una presión de selección. Para "presión de selección" se propone una condición desfavorable por la cual las células bacterianas se someten a fin de seleccionar aquellas células las cuales permanecen viables bajo tales condiciones. Opcionalmente, la presión de selección puede comprender por lo menos una de temperatura, tiempo (estabilidad cuando se almacenan durante un periodo de tiempo) , una presión osmótica, como es detallada enseguida en la presente. La presente invención también proporciona un método para preparar la composición bioterapéutica, que comprende: seleccionar las bacterias de acuerdo a la presión de selección; y secar las bacterias. Asi, las células bacterianas se seleccionan inicialmente mediante la aplicación de los factores de presión de selección, a fin de seleccionar aquellas células las cuales permanecen viables a ser sometidas en condiciones desfavorables al metabolismo. Estos factores de presión de selección opcionalmente pueden y de preferencia incluir por lo menos uno de tiempo (estabilidad cuando se almacenan durante un periodo de tiempo), temperatura, y condiciones de presión osmótica. En consecuencia, se seleccionan las bacterias que tienen la habilidad de supervivencia máxima. Las condiciones de selección de temperatura opcionalmente pueden y de preferencia comprender someter las células a temperaturas las cuales exceden el intervalo óptimo para activar el metabolismo de la célula vital, de preferencia a temperaturas de aproximadamente 40 °C durante un periodo de 4 y 5 días. De preferencia, las células se pueden seleccionar al someterlas a temperaturas las cuales están abajo del intervalo de la temperatura óptima para activar el metabolismo de la célula, de preferencia a temperaturas de entre aproximadamente 2°C y aproximadamente 15 °C durante un periodo de 1-12 meses, y más de preferencia, durante entre 3 y 12 meses. De acuerdo al método de la presente invención, las bacterias seleccionadas de preferencia se utilizan para inocular un medio de crecimiento, para producción de una biomasa que contiene bacterias no patogénicas viables, seleccionadas, opcionalmente y de preferencia que comprenden entre aproximadamente 107 y aproximadamente 108 de unidades de formación de la colonia (CFUs) de la Escherichia coli probiótica seleccionada por mi. El medio de suspensión de preferencia está esencialmente libre del medio de crecimiento .
El medio de suspensión opcionalmente y de preferencia promueve la autolisis bajo condiciones las cuales previenen la producción de los componentes de biodegradación de las células bacterianas. La autolisis opcionalmente se puede incrementar mediante la aplicación de las acciones mecánicas y/o a través de la composición del medio ambiente. Por ejemplo, la autolisis se puede inducir mediante la provisión de un desbalance osmótico entre la presión osmótica dentro de la célula bacteriana y aquella del medio de suspensión. Por, ejemplo, la autolisis se pude inducir por el uso de un medio de suspensión adecuado que tiene una presión osmótica baja, mucho más de preferencia de aproximadamente 0.3% a aproximadamente 0.6% de solución de cloruro de sodio. Alternativamente, la autolisis se puede inducir a través de cambios a la densidad de la suspensión bacteriana, por ejemplo al causar la densidad de preferencia sea de aproximadamente 1011 a aproximadamente 1012 número de bacterias por mi (CFU; se debe observar que estos dos términos se utilizan intercambiablemente en la aplicación) . También alternativamente, otro método se puede utilizar para prevenir la producción de los componentes de biodegradación de las bacterias. Ejemplos de tal método incluye pero no se limita a ultrasonido u otros métodos, por ejemplo . Opcionalmente de preferencia, uno o ambos del ? segundo elemento (componente húmedo) o las bacterias secas se pueden mezclar con el (os) excipiente (s) adicional (es) . De acuerdo a una modalidad opcional pero preferida de la presente invención, uno o más excipientes se mezclan con las bacterias secas. Tales excipientes se pueden mezclar opcionalmente después de que la bacteria ha sido secada, por ejemplo al mezclar el (os) excipiente (s) y las bacterias en una forma pulverizada. Alternativamente o adicionalmente, uno o más excipiente (s) puede opcionalmente ser adicionado a las bacterias en una forma liquida, después de la cual la combinación se seca. Por ejemplo, la patente norteamericana No. 6,569,424, incorporada en la presente por referencia ya que completamente se establece en la presente, describe la combinación de las bacterias con un medio enriquecido de carbohidratos, mediante el cual las bacterias y el medio se combinan y se dejan fermentarse hasta que se logre un número deseado de organismos totales por dosis. El componente bacteriano de la composxción bioterapéutica luego puede opcionalmente y de preferencia ser concentrado y liofilizado. El medio enriquecido de carbohidratos incluye cualquier medio tal como es común en la técnica. Una modalidad de la presente invención incluye un medio enriquecido de carbohidratos es un producto lácteo. Cualquier producto lácteo puede ser apropiado, pero la leche particularmente es útil como el medio . Los excipientes adecuados' para uso en la presente invención incluyen, por ejemplo, agentes saborizantes, estabilizadores, azúcares u otras fuentes de energía, agentes de amortiguación, pegajosificantes, diluyentes, auxiliares dispersantes, emulsificadores o enlazadores y así sucesivamente . Los estabilizadores/emulsificadores son bien conocidos en la técnica, y se utilizan en varios productos alimenticios para aumentar y mantener las características deseables del producto, por ejemplo cuerpo y textura, viscosidad/consistencia, apariencia y sensación a la boca. Ejemplos de tales estabilizadores/emulsificadores incluyen pero no se limitan a: gomas naturales; gomas naturales modificadas o semi-sintéticas ; y gomas sintéticas. Gelatina y gelatina modificada también opcionalmente se puede utilizar. Ejemplos no limitativos de estabilizadores/emulsificadores adecuados para uso en la presente invención se pueden encontrar en Tamine y Robertson, Yoghurt Science and Technology 1985, Pergamon Press, también incorporadas en la misma como para establecerse completamente en la presente. Los estabilizadores/emulsificadores se pueden utilizar en una concentración de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 25% en peso. Será apreciado que la concentración puede variar dependiendo del tipo del producto, la cantidad del almidón y/o fibra dietética (o cualquier otro ingrediente portador que se utilice) , y los microorganismos probióticos . La composición bioterapéutica de acuerdo a la presente invención opcionalmente y de preferencia incluye un portador, el cual actúa como un medio- de crecimiento o de mantenimiento para microorganismos, por lo menos antes de que se pongan en contacto con el tracto gastrointestinal, sino también opcionalmente después de la administración al tracto gastrointestinal. Tal portador se puede incluir opcionalmente con las bacterias secas y/o con el componente húmedo, o ambos. Alternativamente, los múltiples elementos tales se pueden proporcionar, con las bacterias secas como un primer elemento, el portador con un segundo elemento, y el componente húmedo como un tercer elemento. Otros elementos tales se pueden proporcionar opcionalmente. De preferencia, tales elementos se empacan en compartimientos separados de un dispositivo individual, y son de preferencia más mezclables dentro del dispositivo. Ejemplos de ingrediente (s) adecuado (s) para el portador incluyen pero no se limitan a, trehalosa, malto-dextrina, harina de arroz, celulosa microcristalina ( CC) , estearato de magnesio, inositol FOS, glucooligosacáridos (GOS) , dextrosa, sucrosa, talco y los similares. Los portadores adicionales adecuados para uso en la presente invención sugerirán por si mismos a uno experto en la técnica . Si el portador incluye aceites evaporados que producen una tendencia para la composición de la torta (adherencia de las esporas componentes, sales, polvos y aceites) , se prefiere incluir rellenadores secos los cuales distribuyen los componentes y previenen la formación de la torta. Los agentes antiformación de torta ejemplares incluyen MCC, talco, tierra diatomácea, sílice amorfa y los similares, típicamente adicionados en una cantidad de aproximadamente 1 porcentaje en peso a aproximadamente 95 porcentajes en peso. El portador también puede opcionalmente comprender una formulación de rehidratación para rehidratación de las bacterias que incluyen glucosa, citrato de potasio, cloruro de sodio y/o citrato de sodio, como un ejemplo no limitativo de una formulación de hidratación adecuada. Los agentes pegaj osificantes bien conocidos se pueden adicionar a la composición, tal como almidón de maíz, goma de guar, goma de xantano y los similares. Los conservadores también se pueden incluir en el portador, incluyendo metilparabeno, incluyendo metilparabeno, propilparabeno, alcohol de bencilo y sales de tetraacetato de diamina de etileno. Los saborizantes y/o colorantes bien conocidos se pueden incluir en el portador. La composición también puede incluir un plastificador tal como glicerol o polietilenglicol . El componente húmedo opcionalmente puede incluir una base acuosa u oleaginosa, tal como, por ejemplo, petrolato blanco, miristato de isopropilo, lanolina o alcoholes de lanolina aceite mineral, aceite fragante o esencial, aceite de extracto nasturtio, monooleato de sorbitan, propilenglicol, alcohol cetilestearilo (junto o en varias combinaciones) , celulosa de hidroxipropilo (MW = 100,000 a 1,000,000), detergentes (por ejemplo, estearato de polioxilo o sulfato de laurilo de sodio) . Alternativamente o adicionalmente, uno o más de los ingredientes base en la forma seca se pueden opcionalmente mezclar con las bacterias secas, y/o pueden estar presentes como un elemento portador separado. Cuando se mezclan con las bacterias secas (y si en necesario el elemento portador se parado) , la combinación de estos dos elementos opcionalmente y de preferencia forma una loción, gel, crema o una composición semisólida. Otros componentes de humedad adecuados comprenden emulsiones de agua en aceite o aceite en agua y mezclas de emulsificadores y emolientes con solventes tales como estearato de sucrosa, cocoato de sucrosa disteareato de sucrosa, aceite mineral, propilenglicol, 2-etil-l,3-hexanodiol, 5-estearil de polioxipropilen-I y agua. Por ejemplo, las emulsiones que contienen agua estearato de glicerol, glicerina, aceite mineral, espermaceti sintético, alcohol cetilo, butilparabeno, propilparabeno y metilparabeno son comercialmente disponibles. La presente invención también proporciona un método para tratar a un sujeto, que comprende administrar la composición bioterapéutica al sujeto en necesidad del tratamiento de la misma, más de preferencia al proporcionar a los dos elementos de la composición en compartimientos separados de un dispositivo, y luego mezclas estos dos elementos para administración al sujeto. De preferencia el método es para tratar una enfermedad o desorden gastrointestinal por el cual el tratamiento se desea o se requiere, el cual opcionalmente puede y más de preferencia comprender una infección microbiana, tal como una infección bacteriana, y/o YBD y/o IBS. La presente invención también es útil para tratamiento de AAD (diarrea asociada con antibiótico) , asi como cualquier forma de diarrea aguda, por ejemplo, causada por microbios (que incluyen pero no se limita a, E. colí enterotoxigénico, Salmonella , Proteus, Psudomonas, Clostridium, Staphylococcusr Shigella flexneri y otros) , o por patógenos 'no detectados; el síndrome de diarrea del viajero; diarrea aguda en una instalación hospitalaria; así como para tratamiento de los síntomas del IBS asociado con diarrea (síndrome de intestino irritable) ya sea mucosa o inflamatoria, y de diarrea causada por radiación o quimioterapia.
La presente invención también es útil para tratamiento de diversos estados de enfermedad relacionados a la presencia de "anormal" o una distribución "anormal" de la microflora en el tracto gastrointestinal; IBD (enfermedad del intestino inflamatorio) , ya sea mucosa o inflamatoria, colon espástico, colitis mucosa, colitis asociada con antibióticos, estreñimiento idiopático o simple, e infecciones gastrointestinales crónicas con microorganismos específicos tales como Clostridium difficile, Campylobacter Jejuni/coli etc. y Candida; y diarrea crónica debido a las alteraciones del balance del microbio del tracto' digestivo causados por antibióticos, terapia de radiación o quimioterapia, infección intestinal, cirugía del tracto digestivo, inmunodeficiencia, o los efectos de una situación ecológica desfavorable, que incluye radiación más alta y cambios de edad. De acuerdo a otras modalidades preferidas de la presente invención, la composición y método opcionalmente son útiles para tratar intoxicación alimenticia, síntomas o episodios dispépticos de diarrea aguada, o diarrea causada por patógenos no detectados o etiología desconocida. La presente invención también opcionalmente es útil para tratar enfermedades y desórdenes del tracto digestivo causado o mantenido por la alteración del balance microbiano de la microflora intestinal y/o por un sobre crecimiento bacteriano en el intestino delgado. La presente invención también opcionalmente es útil para prevenir o disminuir un nivel de alteración del balance del balance microbiano del la microflora del tracto digestivo que resulta de la terapia antibiótica, radioterapia o quimioterapia, enfermedades o desórdenes del tracto digestivo, que incluyen cirugía del tracto digestivo. De acuerdo a todavía otras modalidades preferidas de la presente invención, la composición y método opcionalmente son útiles para prevenir o tratar alteraciones en el balance microbiano de la microflora del tracto digestivo que resulta de enfermedades exteriores del tracto digestivo, tal como ciertos factores dietéticos y ambientales. La presente invención también es útil para mejorar y normalizar la actividad fisiológica del tracto gastrointestinal en pacientes de edad avanzada yl comprometidos al tratamiento. En consecuencia, de acuerdo a un aspecto de la presente invención, se proporciona un método para tratar una enfermedad del intestino inflamatorio/síndrome del intestino irritable (IBD o IBS, y otros) en un sujeto en necesidad del mismo. El método de preferencia comprende administrar oralmente al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de una cepa Escherichia coli probiótica en una formulación mezclada, que contiene en por lo menos dos elementos de la composición en una mezcla que se prepara antes de la administración. La cantidad terapéuticamente efectiva de preferencia varia entre aproximadamente 106 y aproximadamente 1012 de las bacterias viables por administración, que varia de 1 a 10, de preferencia de aproximadamente 2-4 administraciones por día. De acuerdo a un aspecto adicional de la presente invención se proporciona un método para tratamiento para infección microbiana, el método que comprende administrar oralmente al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de una cepa probiótica en un liquido mezclado o una formulación semisólida, de preferencia una cepa Escherichia coli, en la cual los dos elementos se mantienen separados y luego se mezclan antes de la administración, de preferencia en un dispositivo que caracteriza dos compartimientos separados para almacenamiento. Más de preferencia, los elementos son mezclables en el dispositivo y luego se pueden administrar al sujeto, opcionalmente a partir del dispositivo mismo. Como es utilizado en la presente, el término "método" se refiere a maneras, medios, técnicas y procedimientos para lograr una tarea dada que incluye, pero no se limita a aquellas maneras, medios, técnicas y procedimientos ya sea conocidos a o fácilmente desarrollados a partir de maneras, medios, técnicas y procedimientos por los practicantes de las técnicas químicas, farmacológicas, biológicas bioquímicas y médicas.
En la presente, el término "tratar" incluyen anular, inhibir sustancialmente, disminuir o revertir la progresión de una enfermedad, mejorar sustancialmente los síntomas clínicos dé -una enfermedad o prevenir sustancialmente la apariencia de los síntomas clínicos de una enfermedad. El término "prevenir" se refiere a exceptuar un sujeto de adquirir un desorden o enfermedad en primer lugar. Como es utilizado en la presente, la frase "enfermedad de intestino inflamatoria (IBD) " se refiere a un desorden o enfermedad caracterizada mediante actividad infamatoria en el tracto GI, puede incluir formas mucosas de IBD. Ejemplos de IBDs que son tratables mediante cepas probióticas de la invención incluyen, sin limitación, enfermedad de Crohn (ambos distal y próximo) , colitis ulcerativa, colitis indeterminada, colitis colágena, inflamación idiopática, del intestino delgado y/o próximo y diarrea relacionada al IBD. El término "administrar", como es utilizado en la presente, se refiere a un método para traer la(s) cepa(s) E. col! probiótica u otra(s) cepa(s) en un área o un sitio en el trato GI que se afecta por la enfermedad o desorden. El término "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a que la cantidad de una cepa E. coli probiótica u otra cepa que se administra, la cual aliviará a por lo menos algo de la extensión de uno o más de los síntomas de la enfermedad o desorden que se trata. Después en la presente el término "sujeto" se refiere al humano o animal inferior para lo cual el agente terapéutico se administra. La dosificación es dependiente en la severidad de los síntomas y en la responsabilidad del sujeto al agentes terapéutico. Personas de habilidad ordinaria en la técnica pueden fácilmente determinar las dosis óptimas, metodologías de dosificación y proporciones de repetición. Una cantidad terapéuticamente efectiva de acuerdo al método de la presente invención, de preferencia varía de entre aproximadamente 106 y aproximadamente 1012 de bacterias viables por administración, más de preferencia entre aproximadamente 107 y aproximadamente 1010 de bacterias viables de administración, más de preferencia entre aproximadamente 108 y aproximadamente 1010 de bacterias viables por administración mucho más de preferencia es entre aproximadamente 5 x 109 y a roximadamente 2 x 1010 de bacterias viables por administración. El número de administraciones de acuerdo a la presente invención de preferencia varía entre 1 y 10 administraciones por día, más de preferencia entre 1 y 5 administraciones por día y mucho más de preferencia entre 2 y 4 administraciones por día. La cantidad total de las bacterias viables que se administran diariamente de preferencia varia de aproximadamente 109 y aproximadamente 1011 de bacterias viables por dia, aunque puede opcionalmente variar entre aproximadamente 106 y aproximadamente 1012 de bacterias viables por dia. La cepa probiótica de la presente invención se formula de preferencia y se administra como una formulación liquida, como es descrita en detalle enseguida en la presente y se ejemplifica adicionalmente en la sección de ejemplos que siguen . De acuerdo a una modalidad opcional pero preferida de la presente invención, la mezcla de las bacterias secas y el componente húmedo (y si es necesario el portador separado) se permite para estar antes de la administración al sujeto. Opcionalmente la mezcla se permite para estar por lo menos durante un periodo predeterminado de tiempo. Alternativamente, la mezcla se permite para estar por lo menos hasta que un punto final particular se alcance, tal como un cambio en el pH de la mezcla (medido opcionalmente a través de un cambio en el color de una sustancia sensible al pH) , o un incremento en la densidad óptica, el cual indica que las bacterias han llegado a ser por lo menos de alguna manera activadas . Tal pre-activación causa a las bacterias de la composición bioterapéutica de la presente invención, por ejemplo, que sean terapéuticamente activas inmediatamente o por lo menos brevemente después de la administración oral, tan poco o ninguna generación de biomasa en el aparato intestinal de preferencia es requerida. La mezcla de la cepa probiótica, de acuerdo a la presente invención, una vez preparada, opcionalmente puede" incluir sal en una cantidad isotónica y puede comprender adicionalmente otros ingredientes, como es detallado adicionalmente enseguida en la presente. De preferencia, la mezcla resultante tiene un pH el cual es favorable para mantener la viabilidad. La mezcla preparada de la cepa probiótica, de acuerdo a la presente invención, típicamente comprende entre aproximadamente 105 y aproximadamente 1012 de CFU (unidades que forman la colonia) de la cepa Escherlchia coli probiótica, por mi (u otra cepa) . De preferencia, la mezcla comprende entre aproximadamente 106 y aproximadamente 1010 de CFU por mi, más de preferencia entre aproximadamente 107 y aproximadamente 108 de CFÜ por mi. El E. coli positivo a la lactosa no patogénico, tal como la cepa M17, la cepa Nisle y otras cepas son ejemplos preferidos de las cepas bacterianas para usarlas con la presente invención, así ellas comprenden el grupo principal de la microflora aeróbica sana en el intestino de humanos y animales, proporcionando el balance microbiológico y desempeñando una función importante en alimentación e inmunidad. Esta cepa de bacterias pertenece al mismo grupo filogenético como la mayoría de los patógenos intestinales responsables por causar la diarrea; por lo tanto sus condiciones de supervivencia son grandemente similares, dando por resultado un nivel alto de la exclusión competitiva entre las cepas. Este efecto competitivo incluye la producción de sustancias antimicrobianas durante el crecimiento de las bacterias probióticas, la competición para nutrientes y factores de crecimiento, utilización de nutrientes sinergistico y competición para sitios receptores. El efecto antagonístico de la composición bioterapéutica de la presente invención sobre patógenos bacterianos se encontró para hacer considerablemente más alto que aquel de las bacterias probióticas de las preparaciones secas por congelamiento estándares. Se debe observar que por "antagonístico", se propone la habilidad de una cepa bacteriana particular para antagonizar el crecimiento de otras bacterias u otros microorganismos. Es sabido que la acción del jugo gástrico, grandemente comprende el ácido clorhídrico, que causa la muerte de muchas bacterias. Las bacterias en la forma seca son más débiles que aquellas contenidas en el medio líquido y son por lo tanto más susceptibles a los efectos del jugo gástrico. Las bacterias contenidas en la composición bioterapéutica de la presente invención, después de la preparación de la mezcla, son por lo tanto más estables en el pasaje a través del estómago que aquellas en las preparaciones deshidratadas por congelación estándares. Las bacterias probióticas típicas, tales' como Lactobacillus sp. y Bifidoibacterium sp. entran al colon antes de que comiencen a multiplicarse y ejercer sus propiedades antagonistas. Sin embargo, el sitio de la acción primaria para la mayoría de los patógenos intestinales ¦ no es el colon si no la parte superior del tracto gastrointestinal. Las preparaciones probióticas conocidas no permiten el suministro de una concentración competitiva de bacterias vivas a las porciones superiores del intestino, y por lo tanto son prácticamente inefectivas en eliminar la diarrea bacteriana aguda y las condiciones causadas por la alteración del balance micro-ecológico en las secciones superiores del intestino. En la preparación de la composición bioterapéutica líquida de la presente invención, las células bacterianas E. coli (u otras células bacterianas) que tienen la actividad antagonística más alta y las células bacterianas más persistentes bajo almacenamiento durante largos períodos de tiempo, de preferencia hasta aproximadamente 12 meces, primero se seleccionan más de preferencia a partir de especies de E. coli no patogénicas positivas a la lactosa que tiene propiedades probióticas benéficas.
Las células de E. coli u otras bacterias para uso en la composición bioterapéutica de la presente invención se seleccionan opcionalmente y de preferencia al ejercer la presión de selección de las células tal que únicamente las células seleccionadas permanecen viables. La aplicación de la presión de selección se puede lograr mediante el uso de la presión de tiempo (estabilidad sobre tiempo) , tal que las células que tienen habilidad de supervivencia a largo plazo se seleccionan; la aplicación de la presión osmótica; disminución del metabolismo basal; o incremento en la temperatura. La selección de temperatura opcionalmente y de preferencia comprende someter las células a temperaturas de aproximadamente 40 °C durante por lo menos 4 días y/o a temperaturas más altas durante un periodo más corto de tiempo por medio de esto solamente las células que tienen habilidades de supervivencia alta se seleccionan a partir del cultivo inicial. Las células bacterianas seleccionadas se utilizaron para inoculación de un medio de crecimiento. Un medio de crecimiento adecuado de preferencia incluye todos de los nutrientes necesarios, factores de crecimiento etc. como son conocidos en la técnica antecedente, tal como es descrito por ejemplo en "Manual of Methods for General Bacteriology", P. Ger ardt ed., American Society por Microbiology, Washington, DC, USA, 1981.
Es conocido que las células dentro de la presión osmótica de las bacterias negativas Gram, particularmente la E. coli, pueden alcanzar hasta aproximadamente 15 atmósferas en la fase log de crecimiento, y de 2 a aproximadamente 3 atmósferas en la fase estacionaria de crecimiento. En una modalidad preferida del método de la presente invención, un medio de suspensión que tiene una presión osmótica baja, de preferencia abajo de una atmósfera, más de preferencia de aproximadamente 0.3 a aproximadamente 0.4 atmósferas, es utilizada. La desproporción osmótica y la densidad bacteriana alta durante la primera etapa de preparación de la cepa para la composición bioterapéutica de la presente invención crea condiciones para la autolisis de las células bacterianas estables más débiles y más pequeñas en la fase log. Estas células lisadas proporcionan una acumulación de componentes celulares de bacterias en el medio de suspensión, las cuales proporcionan requerimientos nutricionales de las células sobrantes. Utilizando este procedimiento, las concentraciones celulares de 1011 a aproximadamente 1012 de bacterias por mi (CFU) se obtuvieron, aunque otra vez las concentraciones celulares opcionalmente pueden estar presentes en una gama más amplia. La composición bioterapéutica de la presente invención se puede utilizar en el tratamiento de humanos y de animales .
Objetos, ventajas y características novedosas adicionales de la presente invención llegarán a ser aparentes a uno de habilidad ordinaria en la técnica en el examen de los siguientes ejemplos, los cuales no se proponen para ser limitativos. Adicionalmente, cada una de las diversas modalidades y aspectos de la presente invención como es delineado anteriormente en la presente y como es reclamado en la sección de reivindicaciones enseguida encuentran soporte experimental en los siguientes ejemplos. EJEMPLOS La formulación, preparación, dispositivo para administración y uso de la composición bioterapéutica de la presente invención se ilustra con referencia a los siguientes ejemplos no limitativos. EJEMPLO 1 Proceso para la preparación de las bacterias Las bacterias seleccionadas primero se preparan para crecimiento para formar la biomasa en la forma de concentrados que varían de 101:L-1012 CFU por mi en solución de NaCl al 0.3%-0.6%, para producir el autolisado. Medio Líquido: Para la preparación de la biomasa bacteriana se puede utilizar un recipiente de fermentación estándar con aireación. Los nutrientes necesarios para el crecimiento bacteriano se adicionan en dos etapas: en una primera etapa, como parte del medio de formación de lotes original, y en una segunda etapa, después de la reducción de nutrientes en el reactor de producción, como una solución de alimentación suplemental continua. En un proceso de fermentación típico, un medio puede consistir de una fuente de nitrógeno adecuada, glucosa, cloruro de sodio y una combinación de fosfato de disodio y fosfato de monopotasio suficiente para proporcionar un pH neutro o ligeramente básico (7.2 + 0.2). Un medio ejemplar incluye sales de fosfato, tal como, por ejemplo, fosfatos de sodio y potasio; sulfato de magnesio; sales de aluro tales, por ejemplo, sodio, cloruro de amonio y calcio; pequeñísimas cantidades de minerales y ácido licotínico, con glucosa como una fuente de energía. Los nutrientes adicionales ¦ se suministran automáticamente en el medio de nutriente durante el proceso de crecimiento bacteriano. La glucosa adicional debe ser continuamente adicionada después del crecimiento del cultivo de tal manera que la concentración de glucosa en el caldo de fermentación se mantiene en un nivel constante. La aireación adicional (0.5 vvm) se realiza durante el período completo del crecimiento bacteriano. El pH del caldo de fermentación se puede mantener neutro mediante la adición continua de NH4OH 4N. ·· El caldo se incuba a temperaturas de aproximadamente 32 a aproximadamente 36°C hasta que se alcanza la fase estacionaria del ciclo de crecimiento. Después de 16-18 horas, las células se recolectan mediante centrifugación o ultrafiltración, hasta que un nivel en el cual las cantidades residuales del nitrógeno total no son más que 0.3%, y de preferencia no más que 0.03% para la concentración celular de 10-108 de células microbianas por mi de la suspensión, resuspendida en la solución salina y re-precipitada. Una suspensión de 101:L-1012 de las bacterias se prepara en la solución de NaCl al 0.4%-0.6% enfriada a 4-8 °C y, se almacena bajo condiciones refrigeradas. Se debe observar que la concentración de bacterias para esta etapa (y/o para administración al sujeto) puede opcionalmente variar de aproximadamente 106 a aproximadamente 1012 de bacterias por mi. Medio de Cultivo Sólido: La E. coli no patogénica se hizo crecer sobre un medio de cultivo sólido, utilizando una composición de nutrientes que proporciona la acumulación máxima de la biomasa bacteriana de acuerdo a la presente invención. El medio opcionalmente y de preferencia incluye una fuente de nitrógeno, dextrosa, cloruro de sodio y agar. El pH final del medio es de preferencia aproximadamente 7.
Una composición ejemplar del medio es como sigue: Fórmula (in g/1) Peptona de soya 10 .0 Extracto de levadura 18 .0 Dextrosa 2. 5 Cloruro de sodio 4. 0 Agar 12 .0 pH final 7.0 (0.2 aprox.) El medio preparado se vacia en matrices correspondientes con el espesor de la capa de 5-7 milímetros. Después del enfriamiento, el medio de cultivo se sembró con el cultivo bacteriano E. coli M-17. Las matrices se colocan en una incubadora y se incuban bajo condiciones aeróbicas en la temperatura óptima (34-38 °C) durante aproximadamente 24-28 horas. Este procedimiento produjo 1010-10? células/ml del medio de cultivo . Después de este período, el cultivo puro aislado se debe remover de las placas mediante el "método seco", en el cual las bacterias se remueven con una herramienta tal como una espátula, sin introducir un líquido (o por lo menos sustancialmente cantidades de un líquido) a las placas. Para este propósito especial se han utilizado ajustes para la recolección de la biomasa. Una suspensión de CFÜ 101:L-1012 de las bacterias se prepara en la solución de NaCl al 0.4%-0.6%. La suspensión opcionalmente y de preferencia se almacena bajo condiciones refrigeradas para la modalidad de tiempo y presión de almacenamiento de la presente invención. EJEMPLO 2 Preparación de la composición bioterapéutica-mátodo ejemplar La composición de acuerdo a la presente invención opcionalmente se puede preparar de acuerdo al siguiente método ejemplar. Las E. coli probióticas (108-109 células), opcionalmente de una provisión de semillas, se inocularon en los componentes del medio de cultivo liguido o sólido utilizando técnicas de fermentación microbiana estándares. Las condiciones de crecimiento de preferencia incluyen aeración continua, mantenimiento del pH neutro y complementación con glucosa. Este organismo de preferencia no ha sido genéticamente diseñado de ninguna manera, pero más bien ha sido aislado a partir de la microflora obtenida de un tracto gastrointestinal humano normal. La fabricación opcionalmente y de preferencia se controla con respecto a los siguientes puntos de control críticos : Precauciones que se toman al recibir y manejar cultivos ; Procedimientos de control para asegurar condiciones de cultivo apropiadas; Mantenimiento de la esterilidad; Procedimientos de control para asegurar niveles correctos de las bacterias probióticas en el producto terminado . Opcio almente y de preferencia la provisión de semillas misma se puede preparar como sigue. Un frasquito congelado de la cepa E. coli M-17 se remueve del almacenamiento a -80°C, se descongela a temperatura ambiente, y luego se transfiere asépticamente en un matraz de agitación desviador estéril que contiene el caldo de Soya Tríptico esterilizado (Difco) . Después el crecimiento de las 15-20 horas, el cultivo se examina microscópicamente y se pasa rápidamente sobre unas placas Endo Agar LES de Bacto m para verificar por pureza. Preparación del Reactor Cada reactor se forma en lotes y se esteriliza con el medio en el lugar. La dextrosa se esteriliza separadamente y se adiciona a una concentración de 2.5 g/L antes de la inoculación del cultivo. Inoculación del Reactor: El cultivo de semilla se transfiere asépticamente al bioreactor, y el cultivo se cultivó bajo condiciones establecidas de temperatura, pH, agitación y oxigeno disuelto. Una alimentación de glucosa de 3.5 a 3.9 g/L se comienza cuatro horas post inoculación. Después del crecimiento de las 18-22 horas, el cultivo se examina microscópicamente y se pasa rápidamente sobre unas placas Agar Endo LES de Bacto m para verificar por pureza. El reactor luego se enfria abajo de 10 °C para recolección. Microfiltración : Los contenidos del bioreactor se recolectan mediante concentración utilizando una unidad de microfiltración de flujo tangencial de tamaño de poro de 0.2 um. El concentrado se diafiltra con 5 volúmenes de solución salina estéril y luego se colocan en botellas estériles para almacenamiento a 4-6°C. La muestra se examina microscópicamente y se pasa rápidamente sobre una placa Agar Endo LES de Bacto m para verificar por pureza y se enumera al extenderse sobre las placas Agar de Soya Triptica. Como una alternativa a la microfiltración, los contenidos del bioreactor se pueden recolectar mediante el lote o con centrifugación continua y se repite el lavado con el medio estéril o solución salina y luego se coloca en botellas estériles . EJEMPLO 3 Dispositivos Ilustrativos para, la Administración Este ejemplo describe un número de modalidades de dispositivos ilustrativas, no limitativas, diferentes para almacenamiento y administración de la composición bioterapéutica de acuerdo a la presente invención.
Como es mostrado con respecto a la Figura 1, un dispositivo ejemplar 100 de acuerdo a la presente invención caracteriza un cuerpo 102 para que contenga una pluralidad de compartimientos (no mostrados, ver Figura 2) . El cuerpo 102 de preferencia está en comunicación con una boquilla 104 para administración de la mezcla al sujeto. La boquilla 104 de preferencia se cubre con una cubierta 106 la cual se puede remover para que la administración sea realizada. El cuerpo 102 de preferencia se divide en una pluralidad de porciones, cuya función se describe en mayor detalle enseguida con respecto a la Figura 2 y 3. El dispositivo 100 también de preferencia se proporciona con una manija 112, cuya función también se describe en mayor detalle enseguida con respecto a las Figuras 2 y 3. Las Figuras 2 y 3 muestran secciones transversales del dispositivo 100. En la Figura 2, el dispositivo 100 se muestra con dos compartimientos 200 y 202, separados por un separador 204. El compartimiento 200 opcionalmente y de preferencia contiene un componente húmedo 206, mientras que el compartimiento 202 opcionalmente y de preferencia contiene bacterias secas 208, aunque estas composiciones podrían ser invertidas. Opcionalmente un portador separado puede estar presente en un compartimiento separado (no mostrado) ; alternativamente, el portador opcionalmente se puede mezclar con las bacterias secas y/o el componente húmedo.
El dispositivo 100 para , la Figura 2 está presente en la estructura adecuada para almacenamiento y/o transporte. Cuando los elementos de la composición bioterapéutica, que comprenden por lo menos el componente húmedo 206 y las bacterias secas 208 van a ser mezclados antes de la administración al sujeto, la manija 112 se toma y se manipula para perforar y/o remover el separador 204 como se muestra con respecto a la Figura 3. Después en la presente, "por lo menos parcialmente removido" incluye perforado, desprendido, removido y separado . En la implementación opcional de la Figura 3, la manija 112 se empuja opcionalmente o se gira, tal que un émbolo 300 se empuja contra el separador 204, causando que el separador 204 sea por lo menos parcialmente removido o desprendido. Opcionalmente, el émbolo 300 caracteriza un resorte 302 y la tensión se incrementa al girar la manija 112, lo que la tensión luego forza al émbolo 300 contra el separador 204. El émbolo 300 opcionalmente puede estar presente en el compartimiento 202, aunque opcionalmente el émbolo 300 se puede separar del compartimiento 202 por una pared (no mostrada) . Un separador 204 que ha sido perforado, por lo menos parcialmente removido o desprendido, los contenidos de los compartimientos 200 y 202 pueden intercambiarse y mezclarse como se muestra con respecto a la Figura 4. Cuando la mezcla está lista para administración, la mezcla (mostrada como número de referencia 500) de preferencia se deja unir fuera del dispositivo 100, después de la remoción de la cubierta 106, como es mostrada con respecto a las Figuras 5A y 5B (no todos los números de referencia se muestran con claridad) . Dependiendo de la configuración de una abertura de la boquilla 104, la mezcla 500 opcionalmente puede fluir fuera a través de una abertura grande 502, o alternativamente se puede dejar gotear fuera en gotas a través de una abertura más pequeña 504. La Figura 6 muestra la segunda modalidad del dispositivo de dispensación de acuerdo a la presente invención. Como es mostrado, un sistema de dispensación 600 caracteriza un contenedor inferior 602, el cual podria opcionalmente estar en la forma de una botella por ejemplo. El sistema de dispensación 600 también de preferencia caracteriza un contenedor superior 604. Uno del contenedor inferior 602 y el contenedor superior 604 de preferencia almacenan el componente húmedo, mientras que el otro almacena las bacterias secas. De preferencia, el contenedor inferior 602 almacena el componente húmedo, el cual podria ser una solución acuosa por ejemplo, mientras que el contenedor superior 604 de preferencia almacena las bacterias secas, aunque esta estructura se podria invertir. En todo caso, en orden para que los contenidos del contenedor superior 604 sean mezclados con los contenidos del contenedor inferior 602, el contenedor superior 604 de preferencia es capaz de llegar a estar en comunicación con el contenedor inferior 602 a través de una porción inferior 606 del contenedor superior 604. Una primera parte de la porción inferior 606 de preferencia caracteriza un registro de ruptura 608 para que sea trota, mientras que una segunda parte de la porción inferior 606 de preferencia caracteriza un registro de bisagra 610, para conectarse por medio de la bisagra a la porción inferior 606 al contenedor superior 604. Cuando la presión se coloca en el registro de ruptura 608, el registro de ruptura 608 llega a ser roto, mientras que la porción inferior 606 oscila sobre le registro de bisagra 610, creando de esta manera una abertura en el contenedor superior 604. Los contenidos del contenedor superior 604 luego se pueden mezclar libremente con aquellos del contenedor inferior 602. Para la modalidad preferida como es mostrada, el contenedor superior 604 de preferencia se suspende arriba del contenedor superior 602, dentro del cuello del contenedor inferior superior como es mostrado. Esta suspensión opcionalmente y de preferencia se logra al unir el contenedor superior 604 a un émbolo 612, el cual caracteriza una manija de émbolo 614 y una porción del émbolo 616. La porción del émbolo 616 opcionalmente puede formar una parte del superior 604 y asi sucesivamente, permitiendo al usuario dispensar la formulación desde el contenedor inferior 602. EJEMPLO 4 Métodos de tratamiento con la composición bioterapéutica Como es mencionado anteriormente, la composición bioterapéutica de la presente invención se ha mostrado para hacer tratamientos efectivos para enfermedades y condiciones gastrointestinales, que incluyen pero no se limitan a, infección microbiana, IBS e IBD. El siguiente ejemplo es una ilustración únicamente de un método para tratar tal enfermedad o desorden gastrointestinal (o condición en necesidad de tratamiento) , y cualquier otra condición adecuada con la composición bioterapéutica de la presente invención, y no se propone para ser limitante. El método incluye preparar la composición bioterapéutica al mezclar por lo menos las bacterias secas y el componente húmedo, y opcionalmente el portador (si es separado) para formar una mezcla. El componente húmedo opcionalmente puede ser un liquido o una formulación semisólida. Este proceso opcionalmente se puede realizar al mezclar los elementos en un dispositivo el cual los mantiene en compartimientos separados hasta que ellos van a ser mezclados en la mezcla, como es descrito anteriormente. Después, la mezcla de preferencia se deja mantener para activación de las bacterias. Después, la mezcla se administra 55 contenedor superior 604 como se muestra, pero en cualquier caso de preferencia se conecta sumergiblemente con la porción inferior 606. Una vez que la presión se coloca sobre la porción del émbolo 617 a través de la manija del émbolo 614, tal presión de preferencia causa el registro de ruptura 608 para romper como es descrito anteriormente. A fin de unir el contenedor superior 604 y el contenedor inferior 602, de preferencia ambos por lo menos una parte del contenedor superior 604 y por lo menos una parte del contenedor inferior 602 (tal como el cuello) se unen a una tapa interior 618. El émbolo 612 (o por lo menos partes expuestas tales como la manija 614) de preferencia se protegen mediante una capa protectora 622, la cual a su vez se rompe de preferencia sobre una capa exterior 620 como es mostrado. Cuando el usuario desea beber o ingerir los contenidos de la formulación bioterapéutica, de preferencia el usuario remueve la tapa protectora 622 y oprime el émbolo 612 a través de la manija 614. La presión resultante rompe el registro de ruptura 608, causando que la porción inferior 606 oscile sobre el registro de la bisagra 610, creando de esta manera una abertura en el contenedor superior 604. Los contenidos del contenedor superior 604. luego se pueden mezclar libremente con aquellos del contenedor inferior 602. La tapa interior 618 luego se puede remover con contenedor a un sujeto para ser tratado, por ejemplo al beber o de otra manera ingerir la mezcla. La mezcla de la composición bioterapéutica se administra en una cantidad farmacéuticamente de acuerdo a una metodología de dosificación efectiva, de preferencia hasta que un punto final predefinido se logra, tal como la ausencia de un síntoma de una enfermedad, desorden o condición gastrointestinal y cualquier otra condición adecuada en el sujeto, o la prevención de la apariencia de tal enfermedad, desorden, condición o síntoma en el sujeto. EJEMPLO 5 Tratamiento de diarrea Este Ejemplo es una demostración ilustrativa no limitativa del efecto de los episodios de eliminación de la diarrea aguda causada por la Salmonella e intoxicaciones alimenticias de la etiología desconocida (incluyendo la diarrea del viajero) dependiendo de la cantidad de las bacterias probióticas administradas a un paciente por día es mostrada (eficacia dependiente de dosis) . Un número significante de pacientes son tratados con cantidades terapéuticamente efectivas diferentes de la mezcla de la composición bioterapéutica de la presente invención. Estas cantidades opcionalmente están en el intervalo de 10-200 billones de bacterias vivas por día (u otro intervalo adecuado tal) , dividido en 4-6 dosis (u otro número adecuado de dosis) . Tal administración demuestra la eficacia dependiente de la dosis de la presente invención sobre los síntomas y efectos de la diarrea. EJEMPLO 6 Modalidad de preparación adicional Este ejemplo proporciona otra modalidad ilustrativa, ejemplar con un método para preparar la composición bioterapéutica de acuerdo a la presente invención. El método básico para crear este producto opcionalmente se puede realizar como sigue: Cultivar E. coli, ATCC 202226 a una densidad de célula alta en un fermentador; Remover y lavar las células, finalmente resuspenderlas en una solución amortiguadora de sucrosa-fosfato a una densidad deseada; Secar con aire o liofilizar una alícuota pequeña de esa suspensión en una fase en un contenedor bifásico tal que la alícuota contiene suficiente sucrosa cuando se hidrata para producir una concentración deseada en el líquido de la segunda fase; Preparar un medio de crecimiento adecuado, de preferencia sin carbohidratos, en una alícuota de una dosis en la segunda fase, y colocarla en el otro compartimiento; En un tiempo predeterminado antes de que el producto va a ser utilizado, mezclar los componentes e incubarlos a temperatura ambiente durante una cantidad predeterminada de tiempo; La cantidad del crecimiento en el producto final será una función de la cantidad de la sucrosa presente como una fuente de carbono. Nota: Este proceso como es diseñado es operativo con aquellas cepas las cuales son capaces para usar sacarosa para crecimiento. Se aprecia que ciertas características de la invención, las cuales son, para claridad, descritas en el contexto de modalidades separadas, también se pueden proporcionar en combinación en una modalidad individual. A la inversa, varias características de la invención, las cuales son, por brevedad, descritas en el contexto de una modalidad individual, también se pueden proporcionar separadamente o en cualquier subcombinación adecuada. Aunque la invención se ha descrito en conjunción con las modalidades específicas de la misma, es evidente que muchas alternativas, modificaciones y variaciones serán aparentes para aquellos expertos en la técnica. Por consiguiente, se propone incluir todas de tales alternativas, modificaciones y variaciones que caen dentro del espíritu y amplio alcance de las reivindicaciones adjuntas. Todas las publicaciones, patentes y solicitudes de patentes mencionadas en esta especificación se incorporan en la presente en su totalidad por referencia en la especificación, al mismo grado como si cada publicación individual, patente o solicitud de patente fuera específicamente e individualmente indicada que es incorporada en la presente por referencia. Además, la cita o identificación de cualquier referencia en esta solicitud no será considerada como una admisión de que tal referencia sea disponible como técnica previa a la presente invención.

Claims (37)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un dispositivo para administrar una composición bioterapéutica, caracterizado porque comprende: (a) un primer compartimiento para contener un componente húmedo; (b) un segundo compartimiento para contener las bacterias en una forma seca; (c) un separador para separar el primero y el segundo compartimiento, tal que cuando el separador es por lo menos parcialmente removido, el componente húmedo y las bacterias secas se permiten mezclar para formar una mezcla, formando de esta manera la composición bioterapéutica.
  2. 2. Una composición bioterapéutica, caracterizada porque comprende bacterias rápidamente activables en una forma seca, un portador para contener por lo menos una sustancia para causar la activación rápida de las bacterias y un componente húmedo, en por lo menos dos elementos separados, en donde cuando las bacterias de forma seca, el portador y el componente húmedo se mezclan para formar una mezcla, las bacterias llegan a ser rápidamente activadas en la mezcla.
  3. 3. Un método para preparar la composición bioterapéutica de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque comprende seleccionar las bacterias de acuerdo a una presión de selección y secar las bacterias.
  4. 4. El dispositivo o composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, caracterizado porque las bacterias en una forma seca comprenden bacterias que tienen un contenido de humedad de menos de aproximadamente 10 por ciento en peso.
  5. 5. El dispositivo o composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, caracterizado porque la forma seca se selecciona del grupo que consiste de un polvo, un granulado y un sólido.
  6. 6. El dispositivo o composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, caracterizado porque el componente húmedo comprende por lo menos uno de un componente liquido y un componente seinisólido.
  7. 7. El dispositivo o composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, caracterizado porque además comprende un portador el cual comprende por lo menos un excipiente para la mezcla.
  8. 8. La composición bioterapéutica de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque por lo menos una de las bacterias y el componente húmedo se combinan con el portador.
  9. 9. El dispositivo o composición de conformidad la reivindicación 7, caracterizado porque el portador además comprende una formulación de rehidratación para la rehidratación de la bacteria.
  10. 10. El dispositivo o composición de conformidad la reivindicación 7, caracterizado porque además comprende un compartimiento adicional para contener el portador.
  11. 11. El dispositivo de conformidad la reivindicación 7, caracterizado porque por lo menos una de las bacterias y el componente húmedo se combinan con el portador, tal que cuando el separador es por lo menos parcialmente removido, el componente húmedo, las bacterias secas y el portador se permiten mezclar para formar una mezcla, formando de esta manera la composición bioterapéutica .
  12. 12. El dispositivo o composición de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque por lo menos un excipiente además comprende un indicador fisiológico para detección de la activación de las bacterias en la mezcla.
  13. 13. El dispositivo o composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, caracterizado porque las bacterias han sido seleccionadas de acuerdo a por lo menos una presión de selección.
  14. 14. El dispositivo, composición o método de conformidad con las reivindicaciones 3 y 13, caracterizado porque la presión de selección comprende presión de temperatura.
  15. 15. El dispositivo de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque la presión de temperatura comprende elevar una temperatura de un medio que contiene las bacterias.
  16. 16. El dispositivo de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque la presión de temperatura comprende someter las bacterias a una temperatura de aproximadamente 36 a aproximadamente 50°C, en donde las bacterias están en suspensión.
  17. 17. El dispositivo, composición o método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque la presión de temperatura comprende bajar una temperatura de un medio que contiene las bacterias.
  18. 18. El dispositivo, composición o método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque bajar comprende bajar la temperatura a de aproximadamente 1°C a aproximadamente 12°C por hasta aproximadamente 12 meses.
  19. 19. El dispositivo, composición o método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque la presión de selección comprende tiempo en almacenamiento, en donde las bacterias se almacenan durante por lo menos aproximadamente un mes.
  20. 20. El dispositivo, composición o método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque la presión de selección comprende presión osmótica.
  21. 21. El dispositivo, composición o método de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque la presión osmótica comprende una presión de abajo de 1 atmósfera .
  22. 22. El dispositivo, composición o método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones l o 3, caracterizado porque las bacterias comprenden por lo menos una cepa de E. col!.
  23. 23. La composición bioterapéutica de conformidad con la reivindicación 22, caracterizada porque las bacterias comprenden una cepa positiva de lactosa no patogénica que tiene propiedades antagonistas.
  24. 24. La composición bioterapéutica de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada porque las bacterias comprenden una cepa seleccionada del grupo que consiste de M17, Nissle y cepa BU-230-98 de Escherichia coli ATCC Depósito No. 202226 (DSM 12799) .
  25. 25. El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque además comprende mezclar por lo menos un excipiente con las bacterias después del secado.
  26. 26. El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque además comprende la etapa de adicionar por lo menos un excipiente en la forma liquida a las bacterias antes del secado.
  27. 27. El uso de una cantidad terapéuticamente efectiva de la reivindicación como la mezcla con las bacterias activadas, caracterizado porque es para la fabricación de un medicamento.
  28. 28. El uso de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque es para el tratamiento de un desorden intestinal.
  29. 29. El uso de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque es para el tratamiento de diarrea.
  30. 30. El uso de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque es para el tratamiento de una condición seleccionada del grupo que consiste de intoxicación con alimentos y síndromes dispépticos.
  31. 31. El uso de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque es para el tratamiento de un desorden del tracto digestivo causado o mantenido por un factor seleccionado del grupo que consiste en alteraciones del balance microbiano de la microflora intestinal y el sobrecrecimiento bacteriano en el intestino delgado.
  32. 32. El uso de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque la alteración del balance microbiano de la microflora intestinal es causada por un factor seleccionado del grupo que consiste de terapia antibiótica, radioterapia, quimioterapia, desordenes del tracto digestivo, un factor dietético y un factor ambiental.
  33. 33. El uso de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque la cantidad terapéuticamente efectiva comprende entre aproximadamente 105 y aproximadamente 1012 de las bacterias activadas.
  34. 34. El uso de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado para el tratamiento de un desorden del sistema inmune.
  35. 35. ün dispensador para dispensar el medicamento de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque el dispensador comprende un cuerpo que contiene: (a) un primer compartimiento para contener un componente húmedo; (b) un segundo compartimiento para contener las bacterias en una forma seca; (c) un separador para separar el primer y el segundo compartimiento, tal que cuando el separador es por lo menos parcialmente removido, el componente húmedo y las bacterias secas se permiten mezclarlas para formar una mezcla, formando de esta manera la composición bioterapéutica .
  36. 36. El dispensador de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado porque el separador es parcialmente removible mediante uno de perforación, desprendimiento, remoción y separación.
  37. 37. El dispensador de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado porque además comprende una barra que tiene un primer extremo que se extiende fuera del cuerpo del dispensador y un segundo extremo posicionado adyacente al separador, la barra que es oprimible dentro del cuerpo, tal que la manipulación de la barra causa que el segundo extremo empuje contra el separador, en donde el separador se perfora o se remueve.
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