MXPA05011361A - Ligandos del receptor cannabinoide y usos de los mismos. - Google Patents

Ligandos del receptor cannabinoide y usos de los mismos.

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Abstract

Se describen en el presente documento compuestos de formula (I) y (II) que actuan como ligandos del receptor cannabinoide y sus usos en el tratamiento de enfermedades relacionadas con la mediacion de receptores cannabinoides en animales (ver formula (I) y (II)).

Description

LIGANDOS DEL RECEPTOR CANNABINOIDE Y USOS DE LOS MISMOS CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a compuestos bicíclicos de pirazolilo e imidazolilo como ligandos del receptor cannabinoide, en particular antagonistas del receptor CB1 , y a los usos de los mismos para el tratamiento de enfermedades, afecciones y/o trastornos modulados por los antagonistas del receptor cannabinoide.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION La obesidad es una preocupación de la salud pública importante debido a su prevalencia creciente y a sus riesgos para la salud asociados. La obesidad y el sobrepeso se definen en general por el índice de masa corporal (BMI), el cual se correlaciona con la grasa corporal total y estima el riesgo relativo de enfermedad. El BMI se calcula mediante el peso en kilogramos dividido por la altura en metros al cuadrado (kg/m2). El sobrepeso se define típicamente como un BMI de 25 - 29.9 kg/m2, y la obesidad se define típicamente como un BMI de 30 kg/m2. Véase por ejemplo, National Heart, Lung, y Blood Institute, Clinical Guidelines on the Identification, Evaluation and Treatment of Overweight and Obesity ¡n Adults, The Evidence Report, Washington, DC: Departamento de Estados Unidos de Salud y Servicio Social, publicación NIH n° 98-4083 (1998). El incremento en la obesidad es preocupante debido a los excesivos riesgos para la salud asociados con la obesidad, incluyendo enfermedades cardíacas coronarias, apoplejías, hipertensión, diabetes mellitus del tipo 2. dislipidemia, apnea del sueño, osteoartritis, enfermedad de la vesícula biliar, depresión y ciertas formas de cáncer (por ejemplo del endometrio, mama, próstata y colon). Las consecuencias negativas para la salud de la obesidad hacen de la misma la segunda causa de muerte evitable en los Estados Unidos y da lugar a un efecto económico y psicosocial significativo en la sociedad. Véase "Actual Causes of Death in the United States", JAMA, 270, 2207-12 (1993) de McGinnis M, Foege WH. La obesidad se reconoce ahora como una enfermedad crónica que requiere de tratamiento para reducir sus riesgos asociados para la salud. Aunque la pérdida de peso es un importante resultado del tratamiento, una de las principales metas en el tratamiento de la obesidad es la de mejorar los valores cardiovasculares y metabólicos para reducir la morbilidad y mortalidad relacionadas con la obesidad. Se ha demostrado que un 5 a un 10% de pérdida de peso corporal puede mejorar de forma sustancial los valores metabólicos, tales como la glucosa en sangre, la presión sanguínea y las concentraciones de lípidos. Por ello, se piensa que de una reducción intencionada de 5-10%, en el peso corporal puede reducir la morbilidad y la mortalidad.
Los fármacos de prescripción disponibles en la actualidad para el tratamiento de la obesidad reducen por lo general el peso mediante la inducción de la saciedad o disminuyendo la absorción de grasa en la dieta. La saciedad se consigue aumentando los niveles sinápticos de norepinefrina, serotonina o ambos. Por ejemplo, la estimulación de los subtipos de receptor de serotonina 1 B, 1 D y 2C y receptores 1- y 2-adrenérgicos disminuye la ingestión de alimentos mediante la regulación de la saciedad. Véase "The New Era of Drug Treatment. Pharmacologic Treatment of Obesity: Symposium Overview", Obes Res., 3 (suplemento 4), 415 - 417 (1995), de Bray GA. Los agentes adrenérgicos (por ejemplo, dietilpropiona, benzofetamina, fendimetrazina, mazindol y fentermina) actúan mediante la modulación de los receptores de norepinefrina y dopamina centrales mediante la promoción de la liberación de la catecolamina. Los fármacos para pérdida de peso adrenérgicos anteriores (por ejemplo, anfetamina, metanfetamina y fenmetrazina), los cuales se enclavan fuertemente a las rutas de la dopamina, ya no se recomiendan debido al riesgo de abuso. La fenfluramina y la dexfenfluramina, ambos agentes serotonérgicos empleados para regular el apetito, no se encuentran ya disponibles para su uso. Más recientemente se han sugerido los antagonistas / agonistas inversos del receptor cannabinoide CB1 como potenciales supresores del apetito. Véase por ejemplo, "Selective inhibition of Sucrose and Ethanol Intake by SR14171 6, an Antagonist of Central Cannabinoid (CB1) Receptors", Psychopharmacol, 132, 104 - 106 (1997), de Amone, M., y col.; "Appetite Suppresion and Weight Loss after the Cannabinoid Antagonist SR141716", Life Sci., 63, PL113-PL117 (1998), de Colombo, G., y col.; "SR141716, a CB1 Cannabinoid Receptor Antagonist, Selectively Reduces Sweet Food Intake in Marmose", Behay. Pharmacol., 9, 179 - 181 (1998) de Simiand, J., y col.; y Involvement of Central Cannabinoid (CB1) Receptors in the Establishment of Place Conditioning in Rats", Psychopharmacolog , 135, 324 - 332 (1998) de Chaperon, F., y col. Para una revisión de los moduladores de los receptores CB1 y CB2 cannabinoides véase "Cannabinoid Receptor Ligands: Clinical and Neuropharamacoiogical Considerations, Revelant to Future Drug Discovery and Development", Exp. Opin. Invest. Drugs, 9(7), 1553 - 1571 (2000) de Pertwee, R.G. Si bien los investigadores están trabajando en ello, existe aún una necesidad de un tratamiento terapéutico más efectivo y seguro para la reducción o prevención de la ganancia de peso. Además de la obesidad, también existe una necesidad no cubierta de un tratamiento del abuso de alcohol. El alcoholismo afecta aproximadamente a 10.9 millones de hombres y 4.4 millones de mujeres en los Estados Unidos. Aproximadamente se atribuyen al abuso o dependencia del alcohol unas 100.000 muertes al año. Los riesgos para la salud asociados con el alcoholismo incluyen un control alterado de la función motora y del poder de decisión, cáncer, enfermedad hepática, defectos de nacimiento, enfermedades cardíacas, interacciones fármaco/ fármaco, pancreatitis y problemas interpersonales. Los estudios han sugerido que el tono cannabinoide endógeno juega un papel crítico en el control de la ingestión de etanol. Se ha mostrado que el antagonista SR-141716A del receptor CB1 endógeno bloquea la ingestión de etanol voluntaria en ratas y ratones. Véase "Selective Inhibition of Sucrose and Ethanol Intake by SR141716A, an Antagonist of Central Cannabinoid (C131) Receptors", Psychopharmacol, 132, 104 - 106 (1997), de Amone M., y col. Para una revisión, véase "Are Anadamide and Cannabinoid Receptors Involved in Ethanol Tolerance? A Review of the Evidence", Alcohol & Alcoholism. 35(2) 126 - 133, 2000, de Hungund, B.L. y B.S. Basavarajappa. Los tratamientos actuales para el abuso o dependencia del alcohol sufren por lo general de incumplimiento o de hepatoxicidad potencial; por lo tanto, existe una necesidad no cubierta de un tratamiento más efectivo de abuso / dependencia del alcohol.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención proporciona compuestos de formula (I) ó (II) que actúan como ligandos del receptor cannabinoide (en particular, antagonistas del receptor CB1): en las que A es nitrógeno y B es carbono, o A es carbono y B es nitrógeno; R° es un arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, o un heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes (preferiblemente R° es un fenilo sustituido, más preferiblemente un fenilo sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo (preferiblemente, cloro o fluoro), alcoxi (C-|-C4), alquilo (Ci-C4), alquilo (C1-C4) sustituido con halo (preferiblemente alquilo sustituido con fluoro) y ciano, lo más preferiblemente, R° es 2-clorofenilo, 2-fluorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2-fluoro-4-clorofenilo, 2-cloro-4-fluorofenilo o 2,4-difluorofenilo); R1 es arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, -CH=CH-R1a, o -CH2CH2-R1a, en las que R1a es hidrógeno o un resto químico seleccionado entre alquilo (Ci-Cs), anillo(s) carbocíclico(s) parcial o totalmente saturado(s) de 3 a 8 miembros, heterociclo parcial o totalmente saturado de 3 a 6 miembros, arilo, heteroarilo, en los que el resto químico está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes. X es un enlace o -C(R2a)(R2b) , en el que R2a y R2 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo (C1-C4), o alquilo (C-i-C4) sustituido con halo (preferiblemente, R a y R2b son ambos hidrógeno); R3a y R3b son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo (C1-C4), o alquilo (C1-C4) sustituido con halo; y R4 es un resto químico seleccionado del grupo constituido por alquilo (C-i-Cs), arilo, heteroarilo, arilalquilo (Ci-C4), anillo(s) carbocíclico(s) 5 parcial o totalmente saturado(s) de 3 a 8 miembros, heteroarilalquilo (C1-C3), lactona de 5 a 6 miembros, lactama de 5 a 6 miembros, y heterociclo parcial o totalmente saturado de 3 a 8 miembros, donde el mencionado resto químico está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un profármaco del compuesto o de la sal, o un solvato o hidrato del compuesto, la sal o el profármaco. En una realización preferida de la presente invención se proporciona un compuesto de fórmula (III) o (IV).
(III) (IV) en las que A, B, X, R2a, R2b, R3a, R3b y R4 son como se definieron anteriormente; R0a, R0b, R1b y R c son cada uno independientemente halo, alcoxi (Ci-C4), alquilo(C-i-C4), alqu¡lo(Ci-C4) sustituido con halo, o ciano; n y m son cada uno independientemente 0, 1 ó 2; una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un profármaco del compuesto o de la sal, o un solvato o hidrato del compuesto, la sal o el profármaco. En las realizaciones preferidas de la presente invención, R4 es un resto químico seleccionado del grupo constituido por alquilo (Ci-C8), arilalquilo (C-i-C4), y anillo(s) carbocíclico(s) parcial o totalmente saturado(s) de 3 a 8 miembros, donde el mencionado resto químico está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes. Más preferiblemente, R4 es alquilo (Ci-C8), alquilo (C-i-Cs) sustituido con halo, ciclopentilo, ciclohexilo, piperidin-1-ilo, pirro!idin-1-ilo o morfolin-1 -ilo. Preferiblemente R° y R1 son cada uno independientemente un fenilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halo, alcoxi (C1-C4), alquilo (Ci-C4), alquilo (C-i-C4) sustituido con halo y ciano. Más preferiblemente, R° y R1 son cada uno independientemente un fenilo sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por cloro, fluoro, alcoxi (Ci-C4), alquilo (C^-CA), alquilo (C-i-C4) sustituido con fluoro y ciano. Lo más preferiblemente, R° es 2-clorofenilo, 2-fluorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2-fluoro-4-clorofenilo, 2-cloro-4-fluorofenilo o 2,4-difluorofenilo; y R es 4-clorofenilo, 4-cianofenilo ó 4-fluorofenilo.
Los compuestos preferidos de fórmula (I) en los que A es nitrógeno, B es carbono y X es un enlace incluyen: 2-(2-cloro-fenil)-5-isopropil-3-(3,4,5-tr¡fluorofen¡l)-4,5-dihidro-2H-pirrolo[3,4-c]pirazol-6-ona; 2,3-bis-(2-cloro-fenil)-5-isoprop¡l-4,5-dihidro-2H-pirrolo[3,4-c]pirazol-6-ona; 2-(2-cloro-fenil)-5-isopropil-3-(4-metoximetil-fenil)-4,5-dihidro-2H-pirrolo[3,4-c]pirazol-6-ona; 2-(2-cloro-fenil)-3-(2-fluoro-fenil)-5-isopropil-4,5-dihidro-2H-pirrolo[3,4-c]pirazol-6-ona; 2-(2-cloro-fenil)-5-isopropil-3-(6-metoxi-piridin-3-il)-4,5-dihidro-2H-pirrolo[3,4-c]pirazol-6-ona; 3-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-2-(2-cloro-fenil)-5-¡sopropil-4,5-d¡hidro-2H-pirrolo[3,4-c]pirazol-6-ona¡ 2-(2-cloro-fenil)-3-(4-fluoro-3-metil-fenil)-5-isopropil-4,5-dihidro-2H-pirrolo[3,4-c]pirazol-6-ona; 3-(4-cloro-fenil)-2-(2-cloro-fen¡l)-5-isopropil-4,5-dih¡dro-2H-p¡rrolo[3,4-c]pirazol-6-ona; 3-(4-cloro-fenil)-2-(2-cloro-fenil)-5-isopropil-4-metil-4,5-di idro-2H-pirrolo[3,4-c]pirazol-6-ona; 4-bencil-3-(4-cloro-fenil)-2-(2-cloro-fenil)-5-isopropil-4,5-dihidro-2H-pirrolo[3,4-c]pirazol-6-ona; 5-terc-butil-3-(4-cloro-fenil)-2-(2-cloro-fenil)-4,5-dihidro-2H-pirrolo[3,4-c]-pirazol-6-ona; 3-(4-cloro-fenil)-2-(2-cloro-fenil)-5-ciclobutil-4,5-dihidro-2H-pirrolo[3,4-c]pirazol-6-ona; 3-(4-cloro-fenil)-2-(2-cloro-fenil)-5-ciclopentil-4,5-dihidro-2H-pirrolo[3,4-c]pirazol-6-ona; 3-(4-cloro-hexil)-2-(2-cloro-fenil)-5-c¡clopentil-4,5-dihidro-2H-pirrolo[3,4-c]pirazol-6-ona; 3-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5-¡sopropil-4,5-dihidro-2H-p¡rrolo[3,4-c]pirazol-6-ona; 5-terc-butil-3-(4-cloro-fen¡l)-2-(2,4-d¡cloro-fenil)-4,5-dihidro-2H-pirrolo[3,4-c]-pirazol-6-ona; 3-(4-cloro-fenil)-5-ciclopentil-2-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dih¡dro-2H-pirrolo[3,4-c]pirazol-6-ona; 3-(2-cloro-fenil)-2-(4-cloro-fenil)-5-isopropil-4,5-dihidro-2H-pirrolo[3,4-c]pirazol-6-ona; 3-(2-cloro-fenil)-2-(4-cloro- fenil)-5-ciclopentil-4,5-dihidro-2H-pirrolo[3,4-c]pirazol-6-ona; 3-(2-cloro-fenil)-2-(4-cloro-fen¡l)-5-c¡clohexil-4,5-dih¡dro-2H-p¡rrolo[3,4-c]p¡razol-6-ona; 5-biciclo[2.2.1]hept-2-il-3-(2-cloro-fen¡l)-2-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-2^ p¡rrolo[3,4-c]pirazol-6-ona; 2-(4-cloro-fenil)-5-ciclopentil-3-(2-fluoro-fenil)-4,5-dihidro-2H-pirrolo[3,4-c]pirazol-6-ona; y 2-(4-cloro-fenil)-5-ciclohexil-3-(2-fluoro-fenil)-4,5-dihidro-2H-pirrolo[3,4-c]pirazol-6-ona; una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o un solvato o hidrato del mencionado compuesto o mencionada sal. Los compuestos más preferidos incluyen: 3-(4-cloro-fenil)-2-(2-cloro-fenil)-5-isopropil-4,5-dihidro-2H-pirrolo[3,4-c]pirazol-6-ona; 3-(4-cloro-fen¡l)-2-(2-cloro-fenil)-5-(2,2,2-trifluoro-et¡l)-4,5-d¡h¡dro-2H-pirrolo[3,4-c]pirazol-6-ona; y 4-[2-(2-cloro-fenil)-5-isopropil-6-oxo-2,4,5,6-tetrahidro-p¡rrolo[3,4-c]pirazol-3-il]-benzonitrilo; una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o un solvato o un hidrato del compuesto o sal. Compuestos preferidos de fórmula (I) en la que A es nitrógeno, B es carbono y X es -C(R2a)(R2b)- incluyen: 3-(4-cloro-fenil)-2-(2-cloro-fenil)-6-isopropil-2,4,5,6-tetrahidro-piridin[3,4-c]pirazol-7-ona; 3-(4-cloro-fenil)-2-(2-cloro-fenil)-6-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,4,5,6-tetrahidro-pirazol[3,4-c]pirid¡n-7-ona; 3-(4-cloro-fenil)-2-(2-cloro-fen¡l)-6-(2,2-d¡fluoro-etil)-2,4,5,6-tetrahidro-pirazol[3,4-c]p¡ridin-7-ona; y 3-(4-cloro-fenil)-2-(2-cloro-fenil)-6-(2-fluoro-etil)-2,4,5,6-tetrahidro-pirazol[3,4-c]pirid¡n-7-ona; una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o un solvato o un hidrato del compuesto o sal.
Compuestos preferidos de fórmula (I) en la que A es carbono, B es nitrógeno y X es un enlace incluyen: 2-(4-cloro-fenil)-5-ciclopentil-1-(2-fluoro-fen¡l)-5,6-dihidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona; 2-(4-cloro-fenil)-5-ciclopentil-1-(2,4-dicloro-fen¡l)-5,6-d¡hidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona; 2-(4-clorofenil)-5-ciclohexil-1-(2,4-diclorofenil)-5,6-dihidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona; 2-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-5-(2,2,2-trifluoro-etil)-5,6-dihidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona; 2-(4-cloro-fenil)-1-(2-cloro-fenil)-5-isopropil-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona; 2-(4-cloro-fen¡l)-1-(2-cloro-fenil)-5-ciclopentil-5,6-dihidro-1H-p¡rrolo[3,4-d]imidazol-4-ona; 2-(4-cloro-fenil)-1-(2-cloro-fenil)-5-c¡clohexil-5,6-dihidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona; 2-(2-cloro-fenil)-1-(4-cloro-fenil)-5-ciclohexil-5,6-dihidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona; 2-(4-cloro-fenil)-5-ciclohex¡lmetil-1-(2-fluoro-feniI)-5,6-dih¡dro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona; 5-ciclopentil-2-(4-fluoro-fenil)-1-(2-fluoro-fenil)-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona; 1 -(2-cloro-fenil)-5-ciclopentil-2-(4-fluoro-fenil)-5,6-dihidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona; 2-(2-cloro-fenil)-1-(4-cloro-fenil)-5-ciclopentil-5,6-dihidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazoI-4-ona; 2-(2-cloro-fenil)-1-(4-cloro-fenil)-5-ciclohexil-5,6-di idro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona; y 1-(4-cloro-fenil)-5-ciclohexil-2-(2,4-dicloro-fen¡l)-5,6-dihidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona; una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato o hidrato del compuesto o sal. Un compuesto más preferido es la 2-(4-cloro-fenil)-5-ciclopentil-1-(2-fluoro-fenil)-5,6-dihidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona; una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato o hidrato del compuesto o sal. Unjcompuesto preferido de fórmula (I) en la que A es carbono, B es nitrógeno y X es -C(R2a)(R2b)- es la 2-(4-cloro-fenil)-1-(2-cloro-fenil)-5-ciclopentil-1 ,5,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-4-ona¡ una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato o hidrato del compuesto o sal. Compuestos preferidos de fórmula (I) en la que R es -CH=CH-R1a incluyen: 2-(2-cloro-fenil)-3-[2-(4-cloro-fenil)-vinil]-5-¡sopropil-4,5-dih¡dro-2H-pirrolo[3,4-c]pirazol-6-ona; 2-(2-cloro-fenil)-5-isopropil-3-viniI-4,5-dihidro-2H-pirrolo[3,4-c]pirazol-6-ona; 2-(2-cloro-fenil)-3-[2-(4-cloro-fenil)-vin¡l]-5-(2,2,2-trifluoro-etil)-4,5-dihidro-2H-pirrolo[3,4-c]pirazol-6-ona; 2-(2-cloro-fenil)- 5- ^^-cloro-feni -vinilj-S^^-difluoro-etiO^^-dihidro^H-pirroloIS^-cJpirazol- 6- ona; y 2-(2-cloro-fenil)-3-[2-(4-cloro-fenil)-vinil]-5-(2-fluoro-et¡l)-4,5-d¡hidro-2H-pirrolo[3,4-c]pirazol-6-ona; una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o un solvato o hidrato del compuesto o sal. Compuestos preferidos de fórmula (II) incluyen: 2-(4-cloro-fenil)-5-ciclohexil-3-(2-fluoro-fenil)-2,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-c]pirazol; 3-(4-cloro-fenil)-5-ciclopentiI-2-(2,4-dicloro-fen¡l)-2,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-c]pirazol; y 3-(4-cloro-fenil)-2-(2-cloro-fenil)-5-isoprop¡l-2,4,5,6-tetrah¡dro-pirrolo[3,4-c]-pirazol; una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o un solvato o hidrato del compuesto o sal.
Algunos de los compuestos descritos en el presente documento pueden contener al menos un centro quiral; en consecuencia, los especialistas en la técnica apreciarán que todos los estereoisómeros (por ejemplo, enantiómeros y diasteroisómeros) de los compuestos ilustrados y' descritos en el presente documento están dentro del alcance de la presente invención. Además, las formas tautoméricas de los compuestos están también dentro del alcance de la presente invención. Los especialistas en la técnica reconocerán que restos químicos tales como un alfa-amino éter o una alfa-cloroamina pueden ser demasiado inestables para aislarlos; por lo tanto, tales restos no forman parte de la presente invención. Los compuestos de la presente invención han mostrado ser ligandos del receptor cannabinoide útiles (en particular, antagonistas del receptor CB1). De acuerdo con lo anterior, otro aspecto de la presente invención es una composición farmacéutica que comprende (1) un compuesto de la presente invención, y (2) un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Preferiblemente la composición comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención. La composición puede contener también al menos un agente farmacéutico adicional (descrito en el presente documento). Los agentes preferidos incluyen agonistas parciales del receptor de la nicotina, antagonistas opiáceos (por ejemplo naltrexona y nalmefeno), agentes dopaminérgicos (por ejemplo, la apomorfina), agentes contra el trastorno por falta de atención (ADD, que incluye el trastorno de hiperactividad por falta de atención (ADHD)) (por ejemplo, Ritalln1 , Strattera , Concerta m y Adderal , y agentes antiobesidad (descritos a continuación en el presente documento). Con todo, en otra realización de la presente invención, se proporciona un procedimiento para el tratamiento de una enfermedad, afección o trastorno modulado por antagonistas de un receptor (preferiblemente un receptor CB1) cannibinoide en un animales, que incluye la etapa de administrar a un animal en necesidad del mencionado tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención (o una composición farmacéutica del mismo). Enfermedades, afecciones y/o trastornos modulados por antagonistas del receptor cannabinoide incluyen trastornos de la alimentación (por ejemplo, trastorno de la alimentación por atracón, anorexia y bulimia), pérdida o control de peso (por ejemplo, reducción en la ingestión de calorías o alimento y/o eliminación del apetito), obesidad, depresión, depresión atípica, trastornos bipolares, psicosis, esquizofrenia, adicciones del comportamiento, eliminación de conductas relacionadas con la recompensa(por ejemplo evasión de zona condicionada, tal como la eliminación de la preferencia por zona condicionada inducida por cocaína y morfina), abuso de sustancias, trastornos adictivos, impulsividad, alcoholismo (por ejemplo, abuso, adicción y/o dependencia del alcohol incluyendo tratamiento para la abstinencia, reducción de la apetencia y prevención de las recaídas de ingestión de alcohol), abuso del tabaco (por ejemplo, adicción, abandono y/o dependencia del tabaco incluyendo tratamiento para reducción de la apetencia y prevención de las recaídas de tabaquismo), demencia (incluyendo pérdida de memoria, enfermedad de Alzheimer, demencia por envejecimiento, demencia vascular, daño cognitivo leve, declive cognitivo relacionado con la edad y trastorno neurocognitivo leve), disfunción sexual masculina (por ejemplo, dificultad eréctil), trastornos epilépticos, epilepsia, inflamación, trastornos gastrointestinales (por ejemplo, disfunción de la motilidad gastrointestinal o propulsión intestinal), trastorno por falta de atención (ADD, ADHD), enfermedad de Parkinson y diabetes tipo II. En una realización preferida, el procedimiento se emplea en el tratamiento de la pérdida de peso, obesidad, bulimia, ADD/ADHD, enfermedad de Parkinson, demencia, alcoholismo y/o abuso del tabaco. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar en combinación con otros agentes farmacéuticos. Los agentes farmacéuticos preferidos incluyen agonista parciales del receptor de la nicotina, antagonistas de opiáceos (por ejemplo, naltrexona (incluyendo acumulación de naltrexona), antabuse y nalmefeno), agentes dopaminérgicos (por ejemplo, la apomorfina), agentes contra ADD/ADHD (por ejemplo, el clorhidrato de metilfenidato (por ejemplo, Ritalin™ y Concerta™), atomoxetína (por ejemplo, Strattera™) y anfetaminas (por ejemplo, Adderall™)) y agentes antiobesidad, tal como inhibidores apo-B/MTP, inhibidores 11 ß-hidroxi esteroide deshidrogénaselo ? ß-HSD tipo 1), péptido YY3-36 o análogos de los mismos, agonistas de MCR-4, agonistas de CCK-A, inhibidores de recaptación de la monoamina, agentes simpatomiméticos, agonistas del receptor 3-adrenérgico, agonistas del receptor de la dopamina, análogos del receptor de la hormona estimulante de los melanocitos, agonistas del receptor 5-HT2c, antagonistas del receptor de la hormona que concentra la melanina, leptina, análogos de leptina, agonistas del receptor de la leptina, antagonistas del receptor de la galanina, inhibidores de la lipasa, agonistas del receptor de la bombesina, antagonistas del receptor del neuropéptido-Y (por ejemplo antagonistas del receptor Y5 del NPY tales como aquellos descritos más adelante en el presente documento), agentes tir9miméticos, deshidroepiandrosterona o análogos de la misma, antagonistas del receptor glucocorticoide, antagonistas del receptor de la orexina, agonistas del receptor del péptido-1 similar al glucagón, factores neurotróficos ciliares, antagonistas de la proteína relacionada con la agouti humana, antagonistas del receptor de la grelina, antagonistas o agonistas inversos del receptor 3 de la histamina y agonistas del receptor U de la neuromedina y similares. La terapia de combinación se puede administrar como (a) una composición farmacéutica única que comprende un compuesto de la presente invención, al menos un agente farmacéutico adicional descrito en el presente documento y un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable; o (b) dos composiciones farmacéuticas separadas que comprenden (i) una primera composición que comprende un compuesto de la presente invención y un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, y (¡i) una segunda composición que comprende al menos un agente farmacéutico adicional descrito en el presente documento y un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas se pueden administrar de forma simultánea o secuencial y en cualquier orden. Con todo, en otro aspecto de la presente invención se proporciona un kit farmacéutico para su uso por un consumidor para tratar enfermedades, afecciones o trastornos modulados por antagonistas del receptor cannabinoide en un animal. El kit comprende a) una forma de dosificación adecuada que comprende un compuesto de la presente invención, y b) instrucciones que describen un procedimiento de empleo de la forma de dosificación para tratar enfermedades, afecciones o trastornos que son moduladas por antagonistas del receptor (en particular el receptor CB1) cannabinoide. Con todo, otra realización de la presente invención es un kit farmacéutico que comprende: a) una primera forma de dosificación que comprende (i) un compuesto de la presente invención y (¡i) un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable; b) una segunda forma de dosificación que comprende (i) un agente farmacéutico adicional descrito en el presente documento, y (¡i) un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable; y c) un recipiente.
Definiciones Tal como se usa en el presente documento, el término "alquilo" se refiere a un radical hidrocarburo de fórmula general CnH2n+i. El radical alcano puede ser lineal o ramificado. Por ejemplo, el término "alquilo (C1-C-6)" se refiere a un grupo alifático monovalente, lineal o ramificado que contiene de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, neopentilo, 3,3-dimetilpropilo, hexilo, 2-metilpentilo y similares). De forma similar, la parte alquilo (por ejemplo, el resto alquilo) de un grupo alcoxi, acilo (por ejemplo alcanoílo), alquilamino, dialquilamino y alquiltio, presenta la misma definición anterior. Cuando se indica como "opcionalmente sustituido", el radical alcano o el resto alquilo puede estar no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes (por lo general, de uno a tres sustituyentes excepto en el caso de sustituyentes halógeno tales como percloro o perfluoroalquilos) seleccionados independientemente del grupo de sustituyentes citados más adelante en la definición de "sustituido". "Alquilo sustituido con halo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno o más átomos de halógeno (por ejemplo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, perfluoroetilo y similares). Cuando estén sustituidos, los radicales alcano o restos alquilo están sustituidos preferiblemente con 1 a 3 sustituyentes fluoro, o 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados entre alquilo (C1-C3), cicloalquilo (C3-C6) alquenilo (C2-C3), arilo, heteroarilo, heterociclo de 3 a 6 miembros, cloro, ciano, hidroxi, alcoxi (C1-C3), ariloxi, amino, alquil (Ci-C6)-amino, diaiquil (Cr C4)-amino, aminocarboxitato (es decir, alquil (CrC3)-0-C(0)-NH-), hidroxialquil (C2-C3)-amino o ceto (oxo) y más preferiblemente, de 1 a 3 grupos fluoro, o 1 sustituyente seleccionado entre alquilo (C1-C3), cicloalquilo (C3-C6), arilo (Ce), heteroarilo de 6 miembros, heterociclo de 3 a 6 miembros, alcoxi (C1-C3), alquil (Ci-C4)-amino o dialquil (C C2)-amino. Los términos "anillo carbocíclico parcial o totalmente saturado" (también designado como "cicloalquilo parcial o totalmente saturado") se refieren a anillos no aromáticos que están parcial o totalmente hidrogenados y pueden presentarse como un anillo único, anillo bicíclico o un anillo en espiral. A menos que se especifique de otra forma, el anillo carbocíclico es por lo general un anillo de 3 a 8 miembros. Por ejemplo, los anillos carbocíclicos (o cicloalquilo) parcial o totalmente saturados incluyen grupos tales como ciclopropilo, ciclopropenilo, ciclobutilo, ciclobutenilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclopentadienilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, norbornilo(biciclo[2.2.1]heptilo), norbomenilo, biciclo[2.2.2]octilo y similares. Cuando se designe como "opcionalmente sustituido", el grupo cicloalquilo parcialmente saturado o totalmente saturado puede estar no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes (típicamente, de uno a tres sustituyentes) seleccionados independientemente del grupo de sustituyentes citados más adelante en la definición de "sustituido". Un anillo carbocíclico sustituido también incluye grupos en los que el anillo carbocíclico está condensado con un anillo de fenilo (por ejemplo, indanilo). El grupo carbocíclico puede estar unido a una entidad o resto químico por uno cualquiera de los átomos de carbono dentro del sistema de anillo carbocíclico. Cuando esté sustituido, el grupo carbocíclico está preferiblemente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo (d- C3), alqueni!o (C2-C3), alquilidenilo(CrC6), arilo, heteroarilo, heterociclo de 3 a 6 miembros, cloro, fluoro, ciano, hidroxi, alcoxi (C1-C3), ariloxi, amino, alquil (CrC6)-amino, dialquil (CrC^-amino, aminocarboxilato (es decir alquil (d-C3)-0-C(0)-NH-), hidroxialquil (C2-C3)-amino o ceto (oxo) y más preferiblemente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo (C1-C2), heterociclo de 3 a 6 miembros, fluoro, alcoxi (C-1-C3), alquil (C-i-C4)-amino o dialquil (C-i-C2)-amino. De forma similar, cualquier parte cicloalquilo de un grupo (por ejemplo, cicloalquilalquilo, cicloalquilamino, etc.) presenta la misma definición anterior. El término "anillo heterocíclico parcialmente saturado o totalmente saturado" (también designado como "heterociclo parcialmente saturado o totalmente saturado") se refiere a anillos no aromáticos que están bien parcial o totalmente hidrogenados y pueden existir como un anillo único, anillo bicíclico o un anillo en espiral. A menos que se especifique de otra forma, el anillo heterocíclico es por lo general un anillo de 3 a 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos (preferiblemente 1 ó 2 heteroátomos) seleccionados independientemente entre azufre, oxígeno y/o nitrógeno. Los anillos heterocíclicos parcialmente saturados o totalmente saturados incluyen grupos tales como epoxi, aziridinilo, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, dihidropiridinilo, pirrolidinilo, N-metilpirrolidinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirazolídinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, 2H-cromenilo, oxazinilo, morfolino, tiomoríolino, tetrahidrotienilo, 1 ,1 -dióxido de tetrahidrotienilo y similares. Cuando se indique como "opcionalmente sustituido", el grupo heterociclo parcialmente saturado o totalmente saturado puede estar no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes (de forma típica, de uno a tres sustituyentes) independientemente seleccionados del grupo de sustituyentes citados más adelante en la definición de "sustituido". Un anillo heterocíclico sustituido incluye grupos en los que el anillo heterocíclico está condensado con un anillo arilo o heteroarilo (por ejemplo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, 2,3-dihidroindolilo, 2,3-dihidrobenzotiofenilo, 2,3-dihidrobenzotiazofilo, etc.). Cuando está sustituido, el grupo heterociclo está sustituido preferiblemente con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo (C1-C3), cicloalquilo (C3-C6), alquenilo (C2-C4), arilo, heteroarilo, heterociclo de 3 a 6 miembros, cloro, fluoro, ciano, hidroxi, alcoxi (C1-C3), ariloxi, amino, alquil (Ci-C6)-amino, dialquil (C1-C3)-amino, aminocarboxilato (es decir, alquil (Ci-C3)-0-C(0)-NH-), o ceto (oxo) y más preferiblemente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo (C1-C3), cicloalquilo (C3-C6), arilo (C6), heteroarilo de 6 miembros, heterociclo de 3 a 6 miembros o fluoro. El grupo heterociclo puede estar unido a una entidad o resto químico por uno cualquiera de los átomos del anillo dentro del sistema de anillo heterocíclico. De forma similar, cualquier parte heterocíclica de un grupo (por ejemplo, alquilo sustituido con heterociclo, heterociclocarbonilo, etc.) presenta la misma definición indicada anteriormente. El término "arilo" o "anillo carbocíclico aromático" se refiere a restos aromáticos que presentan un sistema de anillo único (por ejemplo, fenilo) o condensado (por ejemplo, naftaleno, antraceno, fenantreno, etc.). Un grupo arilo típico es un anillo(s) carbocíclico(s) aromático(s) de 6 a 10 miembros. Cuando se indican como "opcionalmente sustituidos", los grupos arilo pueden estar no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes (preferiblemente no más de tres sustituyentes) seleccionados independientemente del grupo de sustituyentes citados más adelante en la definición de "sustituido". Los grupos arilo sustituidos incluyen una cadena de restos aromáticos (por ejemplo, bifenilo, terfenilo, fenilnaftalilo, etc.). Cuando estén sustituidos los restos aromáticos están sustituidos preferiblemente con 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados entre alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C3), arilo, heteroarilo, heterociclo de 3 a 6 miembros, bromo, cloro, fluoro, yodo, ciano, hidroxi, alcoxi (C1-C4), ariloxi, amino, alquil (C-i-C6)-amino, dialquil (Ci-C3)-amino o aminocarboxilato (es decir, alquil (C-i-C3)-0-C(O)-NH-), y más preferiblemente, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo (C1-C4), cloro, fluoro, ciano, hidroxi o alcoxi (CrC4). El grupo arilo puede estar unido a la entidad o resto químico por uno cualquiera de los átomos de carbono del sistema de anillo aromático. De forma similar, la parte arilo (es decir, el resto aromático) de un aroílo o aroiloxi (es decir, (aril)-C(O)-O-) presenta la misma definición indicada anteriormente. El término "heteroarilo" o "anillo heteroaromático" se refiere a restos aromáticos que contienen al menos un heteroátomo (por ejemplo, oxígeno, azufre, nitrógeno o combinaciones de los mismos) en el sistema de anillo aromático de 5 a 10 miembros (por ejemplo, pirrolilo, piridilo, pirazolilo, ¡ndolilo, ¡ndazolilo, tíenilo, furanilo, benzofuranilo, oxazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, íriazinilo, pirimidilo, pirazinilo, tiazolilo, purinilo, bencimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, etc.). El resto heteroaromático puede consistir en un sistema de anillo único o condensado. Un anillo heteroarilo único típico es un anillo de 5 a 6 miembros que contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno y un sistema de anillo heteroarilo condensado típico es un sistema de anillo de 9 a 10 miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno. Cuando se indican como "opcionalmente sustituidos" los grupos heteroarilo pueden estar no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes (preferiblemente no más de tres sustituyentes) seleccionados independientemente del grupo de sustituyentes citados más adelante en la definición de "sustituido". Cuando estén sustituidos, los restos heteroaromáticos están preferiblemente sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C3) arilo, heteroarilo, heterociclo de 3 a 6 miembros, bromo, cloro, fluoro, yodo, ciano, hidroxi, alcoxi (C1-C4) , ariloxi, amino, alquil (CrC6)-amino, dialquil (C-i-C3)-amino o aminocarboxilato (es decir, alquil (C-i-C3)-0-C(0)-NH-), y más preferiblemente, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo (C1-C4), cloro, fluoro, ciano, hidroxi, alcoxi (C-i-C4), alquil (Ci-C4)-am!no o dialquil (Ci-C2)-amino. El grupo heteroarilo puede estar unido a la entidad o resto químico por uno cualquiera de los átomos del sistema de anillo aromático (por ejemplo, imidazoI-1-ílo, ¡midazol-2-??, imidazol-4-ilo, imidazol-5-ilo, pirid-2-ilo, pirid-3-ilo, pirid-4-ilo, pirid-5-ilo o pirid-6-ilo). De forma similar, la parte heteroarilo (es decir, el resto heteroaromático) de un heteroaroílo o heteroaroiloxi (es decir, (heteroaril)-C(O)-O-) presenta la misma definición indicada anteriormente. El término "acilo" se refiere a hidrógeno, alquilo, cicloalquilo parcial o totalmente saturado, heterociclo parcialmente saturado o totalmente saturado, arilo y grupos carbonilo sustituidos con heteroarilo. Por ejemplo, acilo incluye grupos tales como alcanoílo (Ci-C6) (por ejemplo, formilo, acetilo, propionilo, butirilo, valerilo, caproílo, t-butilacetilo, etc.), cicloalquil (C3-C6)-carbonilo (por ejemplo, ciclopropilcarbonilo, ciclobutilcarbonilo, ciclopentilcarbonilo, ciclohexilcarbonilo, etc.), carbonilo heterocíclico (por ejemplo, pirrolidinilcarbonilo, pirrolid-2-ona-5-carbonilo, piperidinilcarbonilo, piperazinilcarbonilo, tetrahidrofuranilcarbonilo etc.), aroílo (por ejemplo benzoílo) y heteroaroílo (por ejemplo, tiofenil-2-carbonilo, tiofenil-3-carbonilo, furanil-2-carbonilo, furanil-3-carbonilo, 1H-pirroil-2-carbonilo, 1 H-pirroil-3-carbonilo, benzo[b]tiofenil-2-carbonilo, etc.). Además, la parte alquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo y heteroarilo del grupo acilo puede ser uno cualquiera de los grupos descritos en las definiciones respectivas anteriores. Cuando se indica como "opcionalmente sustituido", el grupo acilo puede estar no sustituido o sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes (de forma típica, de uno a tres sustituyentes) seleccionados independientemente del grupo de sustituyentes citados más adelante en la definición de «sustituido» o la parte alquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo y heteroarilo del grupo acilo puede estar sustituida como se describió anteriormente en la lista preferida y más preferida de sustituyentes, respectivamente. El término "sustituido" se refiere específicamente a y permite una o más sustituciones que son comunes en la técnica. Sin embargo, se entiende en general por parte de los especialistas en la técnica que los sustituyentes deberían seleccionarse de modo que no afecten de forma adversa a las características farmacológicas del compuesto o interfieran de forma adversa con el uso del medicamento. Los sustituyentes adecuados para cualquiera de los grupos definidos anteriormente incluyen alquilo (Ci-C6), cicloalquilo (C3-C7), alquenilo (C2-C6), alquilidenilo (Ci-C6), arilo, heteroarilo, heterociclo de 3 a 6 miembros, halo (por ejemplo, cloro, bromo, yodo y fluoro), ciano, hidroxi, alcoxi (C1-G6), ariloxi, sulfhidrilo (mercapto), alquil (CrC6)-tio, ariltio, amino, mono- o dialquil (Ci-C6)-amino, sales de amonio cuaternario, aminoalcoxi (Cr Ce), aminocarboxilato (es decir, alquil (CrC6)-0-C(0)-NH-), hidroxialquil (C2-C6)-amino, aminoalquil (Ci-C6)-tio, cianoamino, nitro, carbamilo (C1-C6), ceto (oxo), acilo, alquil (Ci-C6)-C02-, glicolilo, glicilo, hidrazino, guanilo, sulfamilo, sulfonilo, sulfinilo, tioalquil (Ci-C3)-C(0)-, tioalquil (Ci-C6)-C02- y combinaciones de los mismos. En el caso de combinaciones sustituidas, tales como "aril-alquilo (CrC6) sustituidos", bien el grupo arilo o alquilo pueden estar sustituidos, o tanto los grupos arilo como alquilo puede estar sustituidos con uno 0 más sustituyentes (de forma típica de uno a tres sustituyentes excepto en el caso de sustituciones perhalo). Un grupo carbocíclico o heterocíclico sustituido con arilo o heteroarilo puede ser un anillo condensado (por ejemplo, indanilo, dihidrobenzofuranilo, dihidroindolilo, etc.) El término "solvato" se refiere a un complejo molecular de un compuesto representado por la fórmula (I) o (II) (incluyendo profármacos y sales farmacéuticamente aceptables del mismo) con una o más moléculas de disolvente. Las mencionadas moléculas de disolvente son aquellas comúnmente empleadas en la técnica farmacéutica, las cuales son conocidas por ser inocuas para el paciente, por ejemplo agua, etanol y similares. El término "hidrato" se refiere al complejo en el que la molécula de disolvente es agua. El término "grupo protector" o "Pg" se refiere a un sustituyente que es comúnmente empleado para bloquear o proteger una funcionalidad determinada mientras reaccionan otros grupos funcionales del compuesto. Por ejemplo, un "grupo protector de amino" es un sustituyente unido a un grupo amino que bloquea o protege la funcionalidad amino en el compuesto. Los grupos protectores de amino adecuados incluyen acetilo, trifluoroacetilo, t-butoxicarbonilo (BOC), benciloxicarbonilo (CBz) y 9-fluorenilmetilenoxicarbonilo (Fmoc). De forma similar, un "grupo protector de hidroxi" se refiere a un sustituyente de un grupo hidroxi que bloquea o protege la funcionalidad hidroxi. Los grupos protectores adecuados incluyen acetilo y sililo. Un "grupo protector de carboxi" se refiere a un sustituyente del grupo carboxi que bloquea o protege la funcionalidad carboxi. Grupos protectores de carboxi comunes incluyen -CH2CH2S02Ph, cianoetilo, 2-(trimetiisilil)etilo, 2- (trimetilsilil)etoximetilo, 2-(p-toluensulfonil)et¡lo, 2-(p-nitrofenilsulfenil)etilo, 2-(difenilfosfino)-etilo, nitroetilo y similares. Para una descripción general de los grupos protectores y su uso, véase Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Nueva York, 1991 , de T. W. Greene. La frase "cantidad terapéuticamente efectiva" significa una cantidad de un compuesto de la presente invención que (i) trata o previene la enfermedad, afección o trastorno particular, (ii) atenúa, mejora o elimina uno o más síntomas de la enfermedad, afección o trastorno particular, o (i¡¡) previene o retarda el comienzo de uno o más síntomas de la enfermedad, afección o trastorno particular descrito en el presente documento. El término "animal" se refiere a seres humanos (hombres o mujeres), animales de compañía (por ejemplo, perros, gatos y caballos), animales fuente de alimento, animales de zoo, animales marinos, pájaros y otras especies animales similares. "Animales comestibles" se refiere a animales fuente de alimento tales como vacas, cerdos, ovejas y aves de corral. La frase "farmacéuticamente aceptable" indica que la sustancia o composición debe ser química y/o toxicológicamente compatible con el resto de ingredientes que comprenden una formulación y/o con el mamífero a tratar. Los términos "tratando", "tratar" o "tratamiento" incluyen tanto tratamiento preventivo, es decir, profiláctico, como paliativo. Los términos "modulado por un receptor cannabinoide" o "modulación de un receptor cannabinoide" se refieren a la activación o desactivación de un receptor cannabinoide. Por ejemplo, un ligando puede actuar como un agonista, agonista parcial, agonista inverso, antagonista o antagonista parcial. El término "antagonista" incluye tanto antagonistas totales como antagonistas parciales, así como también agonistas inversos. El término "receptor CB1" se refiere al receptor cannabinoide de tipo 1 acoplado con la proteína G. El término "compuestos de la presente invención" (a menos que se indique de otra forma) se refiere a compuestos de fórmulas (I), (II), (III) y (IV), profármacos de los mismos, sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos, y/o profármacos, e hidratos o solvatos de los compuestos, sales y/o profármacos, así como también todos los estereoisómeros (incluyendo diastereoisómeros y enantiómeros), tautómeros y compuestos marcados isotópicamente. Tal como se usa en el presente documento, las estructuras dibujadas con círculos dentro de un anillo designan aromaticidad. Por ejemplo, el siguiente resto químico designa un anillo de pirazol, en el que A es un nitrógeno y B es un carbono; y el resto químico designa un imidazol en el que A es un carbono y B es un nitrógeno.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La presente invención proporciona compuestos y formulaciones farmacéuticas de los mismos que son útiles en el tratamiento de enfermedades, afecciones y/o trastornos modulados por antagonistas del receptor cannabinoide. Los compuestos de la presente invención pueden sintetizarse por rutas sintéticas que incluyen procedimientos análogos a aquellos bien conocidos en las técnicas químicas, en particular a la luz de la descripción contenida en el presente documento. Los materiales de partida se encuentran por lo general disponibles a partir de fuentes comerciales, tal como Aldrich Chemicals (Milwaukee, Wl) o se preparan fácilmente empleando procedimientos bien conocidos por los especialistas en la técnica (por ejemplo, se preparan mediante procedimientos descritos en general en Reagents for Organic Synthesis, v 1 - 19, Wiley, Nueva York (edición 1967 -1999) de Louis F. Fieser y Mary Fieser; o en Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. editorial Springer-Velag, Berlín, incluyendo los suplementos (también disponible mediante la base de datos Beilstein en la red)). A título ilustrativo, los esquemas de reacción presentados a continuación proporcionan rutas potenciales para la síntesis de compuestos de la presente invención así como también intermedios clave. Para una descripción más detallada de las etapas de reacción individuales, véase la sección de ejemplos más adelante. Los especialistas en la técnica apreciarán que se pueden emplear otras rutas sintéticas para la síntesis de los compuestos inventivos. Si bien se dibujan reactivos y materiales de partida específicos en los esquemas y descripción siguientes, se pueden sustituir fácilmente por otros materiales y reactivos de partida para proporcionar una variedad de derivados y/o condiciones de reacción. Además, muchos de los compuestos preparados por los procedimientos descritos a continuación pueden modificarse de forma adicional a la luz de la presente descripción empleando química convencional bien conocida por los especialistas en la técnica. En la preparación de los compuestos de la presente invención puede ser necesaria la protección de funcionalidad remota (por ejemplo, de la amina primaria o secundaria) de los intermedios. La necesidad de la mencionada protección variará dependiendo de la naturaleza de la funcionalidad remota y de las condiciones de los procedimientos de preparación. Los grupos protectores de amino adecuados (NH-Pg) incluyen acetilo, trifluoroacetilo, t-butoxicarbonilo (BOC), benciloxicarbonilo (CBz) y 9-fluorenilmetilenoxicarbonilo (Fmoc). La necesidad de la mencionada protección se determina fácilmente por el especialista en la técnica. Para una descripción general de los grupos protectores y de su uso, véase Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Nueva York, 1991 , de T. W. Greene.
El esquema I describe el procedimiento general que se podría emplear para proporcionar los compuestos de la presente invención, en los que A es nitrógeno, B es carbono, X es un enlace y R3a y R3b son ambos hidrógeno. ESQUEMA I El intermedio pirazol 1-1 a se puede preparar por delación de la hidrazina deseada con dicarboxilato de acetileno en presencia de una base débil (por ejemplo carbonato de metal alcalino, tal como carbonato de potasio) en un disolvente prótico (por ejemplo, etanol) en condiciones de reflujo. El intermedio 1-1 b puede ser producido entonces mediante tratamiento del intermedio pirazol 1-1 a con oxibromuro de fósforo en presencia de dimetilformamida (DMF) en un disolvente aprótico (por ejemplo, el 1,2-dicloroetano) con calentamiento. El grupo amino (R4-NH) puede ser luego introducido en la molécula mediante tratamiento del compuesto formilo 1-1 b con la amina deseada (R -NH) en presencia de triacetoxiborohidruro de sodio y un ácido débil (por ejemplo, ácido acético). Se encuentra comercialmente disponible una variedad de compuestos amino adecuados o se sintetizan fácilmente empleando procedimientos bien documentados en la bibliografía. La lactama se puede formar luego por hidrólisis del grupo éster apéndice y condensación del grupo amino apéndice con la función ácido carboxílico para formar la unión amida. La formación de la lactama se puede conseguir empleando procedimientos bien conocidos por los especialistas en la técnica. Por ejemplo, el intermedio éster carboxilato 1-1 c se puede hidrolizar empleando una base fuerte (por ejemplo, un hidróxido de metal alcalino) en un disolvente polar (por ejemplo, etanol) con calentamiento. La unión amida se puede formar luego mediante tratamiento del ácido carboxílico resultante con anhídrido cíclico del ácido 1-propanofosfónico en presencia de una base no reactiva (por ejemplo, la trietilamina). Finalmente, el grupo R1 se introduce en la molécula mediante desplazamiento del grupo bromo con el grupo R1 deseado. Esto se puede conseguir mediante tratamiento del intermedio de bromo 1-1 d bien con el ácido bórico deseado (R -B(OH)2) o con el reactivo de estaño (R1SnR3) en presencia de fluoruro de cesio y tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) en un disolvente polar (1 ,2-dimetoxietano) a temperaturas elevadas (por ejemplo de 100° C). De forma alternativa los compuestos de la presente invención en los que A es nitrógeno, B es carbono y X es un enlace, se pueden preparar empleando los procedimientos descritos a continuación en el esquema II. El esquema II también ilustra la introducción de un resto vinilo en la posición R , el cual se puede modificar adicionalmente mediante la reducción de la funcionalidad olefina. ESQUEMA II (?-ß) (I-A) En el esquema II, el resto R1 se introduce previamente al esquema sintético. Empleando los mismos procedimientos base descritos anteriormente para el desplazamiento del grupo bromo en el intermedio 1 -1 d, el Intermedio 1-1 b puede ser tratado con el ácido bórico o reactivo de estaño apropiados para producir el intermedio l-2a. La funcionalidad amino deseada se puede introducir entonces, seguido de la hidrólisis para dar el correspondiente ácido carboxílico, y luego delación para dar la lactama empleando los mismos procedimientos generales descritos anteriormente en el esquema I. Cuando R del compuesto l-A es un grupo vinilo, el compuesto puede ser modificado adicionalmente mediante la reacción del grupo vinilo con el haluro de arilo deseado (por ejemplo, bromuro o yoduro) o haluro de heteroarilo (por ejemplo, bromuro o yoduro) en presencia de acetato de paladio. El compuesto 1-B puede modificarse adicionalmente mediante la reducción del doble enlace en el grupo apéndice (R1a-CH=CH-) del compuesto l-B empleando procedimientos de reducción convencionales, tales como los descritos en J. Amer. Chem. Soc, 91 , 5769 (1969). Por ejemplo, el compuesto l-B se somete a reflujo en 2-etoxietanol en presencia de p-toluensulfonilhidrazina. El esquema III siguiente ilustra la preparación de compuestos de la presente invención en los que A es un nitrógeno, B es carbono y X es -(C(R2a)(R2b)-.
ESQUEMA ill Se introduce un metileno extra en la molécula haciendo reaccionar en primer lugar el intermedio l-2a con cloruro de (2-(trimetilsilil)etoximetil)trifenil-fosfonio en presencia de hidruro de sodio para formar el intermedio siloxi l-3a. El grupo siloxi se puede eliminar luego mediante tratamiento del intermedio l-3a con un ácido fuerte (por ejemplo, ácido fluorhídrico concentrado). La funcionalidad amino deseada se puede introducir luego mediante tratamiento del intermedio l-3b con la amina apropiada (R4NH2) empleando procedimientos descritos anteriormente (por ejemplo, tratamiento con triacetoxiborohidruro de sodio y ácido acético, en 1,2-dicloroetano). La delación de la lactama se puede conseguir hidrolizando en primer lugar el éster al ácido carboxílico y luego mediante delación hasta la lactama empleando procedimientos análogos a los descritos anteriormente (por ejemplo, (1) tratamiento con KOH, EtOH, calentamiento, luego acidificación; y (2) tratamiento con anhídrido cíclico del ácido 1-propanofosfórico y trietilamina en diclorometano). El esquema IV proporciona una ruta alternativa para la síntesis de los compuestos de la presente invención en los que A es nitrógeno, B es carbono y X es un enlace.
ESQUEMA IV { bJ ÍWc) El material de partida l-4a se puede preparar empleando procedimientos descritos por Barth, y col., en la solicitud europea EP656354. El grupo halo (por ejemplo, bromo) se puede introducir en el grupo metilo apéndice empleando procedimientos análogos a los descritos por Barth, y col., en la solicitud PCT WO 97/19063. Por ejemplo, el material de partida l-4a se puede tratar con 2,2'-azobisisobutironitrilo (AIBN) en tetracloruro de carbono a temperaturas elevadas. El grupo bromo en l-4b se puede desplazar luego con la funcionalidad amino deseada empleando los mismos procedimientos generales descritos anteriormente. El compuesto l-A se puede formar hidrolizando en primer lugar el grupo éster de l-4c, seguido de la formación de la unión amida empleando los procedimientos generales descritos previamente. El compuesto l-A se puede modificar adicionalmente mediante la unión de uno o dos grupos apéndices sobre el carbono adyacente al nitrógeno de la lactama mediante tratamiento del compuesto l-A con los reactivos deseados (R2a-L y/o R2a-L, en las que L es un grupo saliente, tal como un grupo halo (por ejemplo, bromo)) en presencia de hexametildisilazida de potasio (KHMDSi) como se describe en Tet. Lett. (1998), 39, 2319 - 2320. El esquema V ilustra una ruta sintética para la preparación de los compuestos de la presente invención, en los que A es carbono, B es nitrógeno y X es un enlace, así como también la introducción de R3a y/o R3b.
ESQUEMA V Se prepara el intermedio l-5a mediante el tratamiento de la amina apropiada que presenta el grupo R1 deseado con trimetilaluminio en condiciones atmosféricas inertes seguido de condensación con el cianuro apropiado que presenta el grupo R° deseado. Las aminas adecuadas incluyen fenilaminas sustituidas (por ejemplo, 4-clorofenilamina, 4-fluorofenilamina, 4- bromofenilamina, 4-yodofenilam¡na, 4-cianofenilamina y similares), piridin-2-il-amina, piridin-3-il-amina, piridin-4-il-amina, piridinilaminas sustituidas (por ejemplo, 2-dimetilaminopir¡din-5-ilamina, 2-metoxipiridin-5-ilamina, 5-cloropiridin-2-ilamina, 5-metilpiridin-2-ilo, 5-metox¡piridin-2-ilamina, 3-cloropiridin-4-ilamina, 2-N-morfofinilpiridin-5-ilo y similares), y otras aril y heteroarilaminas sustituidas o no sustituidas comercialmente disponibles o fácilmente sintetizables. los compuestos ciano adecuados incluyen benzonitrilos sustituidos (por ejemplo, 2-clorobenzonitrilo, 2-fluorobenzonitrilo, 2-metoxibenzonitrilo, 2-metilbenzonitrilo, 24-diclorobenzonitrilo, 2,4-difluorobenzonitrilo, 2-cloro-4-fluorobenzonitrilo, 2-cloro-4-metilbenzonitrilo, 2,4-dimetoxibenzonitrilo, 2-metil-4-clorobenzonitrilo y similares), piridinas sustituidas con ciano (por ejemplo, 4-ciano-3-cloropiridina) y otros aril o heteroarilnitrilos sustituidos o no sustituidos comercialmente disponibles o fácilmente sintetizables. El intermedio l-5a puede condensarse luego con un éster del ácido 3-bromo-2-oxo-prop¡ónico para producir el éster 4-hidroxi-4,5-dihidro-1H-imidazol ciclado l-5b empleando procedimientos análogos a los descritos por Khanna, I. K. y col., en J. Med. Chem., 40, 1634 (1997). Por ejemplo, el intermedio amidina l-5a se somete a reflujo en un disolvente polar (por ejemplo, isopropanol) en presencia de una base suave (por ejemplo, bicarbonato de sodio). Por lo general, la reacción (es decir, la delación seguida de deshidratación) da lugar directamente al intermedio éster de imidazol deseado l-5c. En algunos casos, puede ser necesario el deshidratar el producto de condensación del carbinol inicial l-5b con un catalizador ácido (por ejemplo, ácido toluensulfónico en tolueno a reflujo) para proporcionar el éster de imidazol deseado l-5c. El éster imidazol l-5c se prepara a partir del intermedio 4-hidroxi-4,5-dihidro l-5b empleando procedimientos de deshidratacion convencionales bien conocidos por los especialistas en la técnica. Por ejemplo, el intermedio 1-5b se puede tratar con monohidrato del ácido p-toluensulfónico en tolueno a reflujo. De forma alternativa, el intermedio l-5b se puede tratar con cloruro de metanosulfonilo en presencia de una base (por ejemplo la trietilamina). El grupo bromo se puede introducir en el intermedio l-5c mediante tratamiento con bromo seguido de un procedimiento descrito en J. Het. Chem. 34 (3), 765 - 771 (1997). El grupo bromo de l-5c se puede transformar luego en un grupo formilo para producir el intermedio l-5d mediante tratamiento en primer lugar del intermedio l-5c con una base fuerte (por ejemplo, n-butillitio) seguido de tratamiento con DMF. La funcionalidad amino se puede introducir luego empleando procedimientos análogos a los descritos previamente para los compuestos pirazol. Por ejemplo, el intermedio l-5d se puede hacer reaccionar con la amina deseada (R4-NH2) en presencia de NaBH(OAc)3 para producir el intermedio l-5e. El intermedio amino l-5e se puede ciclar luego para formar la lactama hidrolizando en primer lugar el grupo éster a su ácido carboxílico correspondiente seguido de la formación de la unión amida empleando procedimientos análogos a los descritos anteriormente para los derivados de pirazol. El compuesto l-F se puede modificar adicionalmente uniendo grupos R y/o R3b apéndices empleando procedimientos análogos a los descritos anteriormente. Por ejemplo, el tratamiento del compuesto l-F con los reactivos deseados (R2a-L y/o R2a-L, en los que L es un grupo saliente, tal como un grupo halo (por ejemplo, bromo)) en presencia de una base tal como KHMDSi.
El esquema VI ilustra la preparación de los compuestos de la presente invención en los que A es carbono, B es nitrógeno (imidazol) y X es -C(R2a)(R2b)-.
ESQUEMA VI Ei-6c) El compuesto de imidazol l-H se puede preparar empleando procedimientos análogos a los descritos anteriormente para la preparación del derivado de pirazol (l-D), Se introduce un metileno extra en la molécula haciendo reaccionar en primer lugar el intermedio l-5e con el iluro formado a partir de hexametildisilazida de litio y cloruro de (metoximetil)trifenilfosfonio para dar el éter vinílico l-6a. El éter vinílico se transforma en el correspondiente aldehido mediante calentamiento del intermedio éter vinílico en un entorno ácido. Se puede introducir entonces la funcionalidad amino (R4-NH) y formar el anillo de lactama empleando procedimientos análogos a los descritos anteriormente. Tal como se describió anteriormente, la lactama se puede formar mediante hidrólisis en primer lugar del éster, seguido de la formación de la unión amida para producir el compuesto l-H. Los compuestos de fórmula 1 en los que R 4 es un grupo piperidinilo o pirrolidinilo opcionalmente sustituido se pueden preparar se muestra en el esquema VII.
ESQUEMA VII (I-E) La retirada del grupo protector en el compuesto l-E se puede conseguir por procedimientos conocidos en la técnica para dar derivados amino bicíclicos tales como el l-l, el cual se puede hacer reaccionar a continuación con haluros de alquilo en presencia de una base adecuada tal como carbonato de potasio en un disolvente tal como DMF o tratar con cloruros de ácido o cloruros de sulfonilo en presencia de una base tal como trietilamína en un disolvente no polar tal como el CH2CI2 para dar compuestos tales como el l-J. El compuesto l-E también se puede hacer reaccionar con un derivado de aldehido o cetona en presencia de un agente de reducción, tal como el NaBH(OAc)3, como se describió previamente para producir el intermedio l-J. Los compuestos de fórmulas ll-A y ll-B se pueden preparar tal como se muestra en el esquema VIII, El compuesto de pirazol l-E se trata con un agente de reducción adecuado tal como el idruro de litio y aluminio o borano (BH3) en un disolvente polar aprótico, tal como THF a temperaturas que varían de aproximadamente 0o C a aproximadamente 100° C para dar compuestos tales como e ll-A. El compuesto ll-B se puede preparar a partir del l-D empleando un procedimiento de reducción similar. Los compuestos de imidazol de fórmula II (A es carbono y B es nitrógeno) se pueden preparar empleando procedimientos análogos. Se pueden emplear procedimientos y/o técnicas de separación y purificación convencionales conocidos por el especialista en la técnica para aislar los compuestos de la presente invención, así como también diversos intermedios relacionados con los mismos. Las mencionadas técnicas serán bien conocidas por un especialista en la técnica y pueden incluir, por ejemplo, todos los tipos de cromatografía (cromatografía líquida de alta presión (HPLC), cromatografía en columna empleando adsorbentes comunes, tales como gel de sílice y cromatografía en capa fina), recristalización y técnicas de extracción diferencial (es decir, líquido -líquido). Los compuestos de la presente invención se pueden aislar y emplear tal cual o en forma de su sal, solvato y/o hidrato farmacéuticamente aceptable. El término "sales" se refiere a sales inorgánicas y orgánicas de un compuesto de la presente invención. Estas sales se pueden preparar In situ, durante el aislamiento y purificación final de un compuesto, o por separado haciendo reaccionar el compuesto, o profármaco con un ácido o base orgánica o inorgánica y aislando la sal así formada. Las sales representativas incluyen sales bromhidrato, clorhidrato, yodhidrato, sulfato, bisulfato, nitrato, acetato, trifluoroacetato, oxalato, besilato, palmitato, pamoato, malonato, estearato, laurato, malato, borato, benzoato, lactato, fosfato, hexafluorofosfato, bencenosulfonato, tosilato, formiato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, naftilato, mesilato, glucoheptonato, lactobionato y laurilsulfonato y similares. Estas pueden incluir cationes basados en metales alcalinos y alcalinotérreos, tales como sodio, litio, potasio, calcio, magnesio y similares, así como también cationes no tóxicos, amonio, amonio cuaternario y cationes amino incluyendo, pero sin limitarse a amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, etilamina y similares. Véase, por ejemplo J. Pharm. Sci., 66, 1 - 19 (1977) de Berge y col. El término "profármaco" significa un compuesto que se transforma in vivo para dar un compuesto de fórmula (I) o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto. La transformación puede tener lugar por diversos mecanismos, tal como a través de hidrólisis en sangre. Se da una descripción del uso de los profármacos por parte de T. Higuchi y W. Stella en "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", vol. 14 de la serie de simposium A.C.S., y en Bioreversible Carriers in Drug Design, editorial Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.
Por ejemplo, si un compuesto de la presente invención contiene un grupo funcional ácido carboxílico, un profármaco puede comprender un éster formado por el reemplazo del átomo de hidrógeno del grupo ácido con un grupo tal como alquilo (C|-C8), alcanoiloxi (C2-C12)metilo, 1-(alcanoiloxi)etilo que presenta de 4 a 9 átomos de carbono, 1-metil-1-(alcanoiloxi)-etilo que presenta de 5 a 10 átomos de carbono, alcoxicarboniloximetilo que presenta de 3 a 6 átomos de carbono, 1-(alcoxicarboniloxi)etilo que presenta de 4 a 7 átomos de carbono, 1-metil-1-(alcoxicarboniloxi)etilo que presenta de 5 a 8 átomos de carbono, N-(alcoxicarbonil)aminometilo que presenta de 3 a 9 átomos de carbono, 1-(N-alcoxicarbonil)amino)etilo que presenta de 4 a 10 átomos de carbono, 3-ftalidilo, 4-crotonolactonilo, gamma-butirolacton-4-ilo, di-N-alquil (C-i-C2)-aminoalquilo (C2-C3) (tal como el ß-dimetilaminoetilo), carbamoil-alquilo (C-i-C2), ?,?-dialquil (Ci-C2)carbamoilalquilo (C-i-C2) y piperidin-, pirrolidin-o morfolinalquilo (C2-C3). De forma similar, si un compuesto de la presente invención contiene un grupo funcional alcohol, se puede formar un profármaco mediante el reemplazo del átomo de hidrógeno del grupo alcohol con un grupo tal como alcanoiloxi (Ci-C6)-metilo, 1 -(alcanoiloxi (CrC6))-etilo, 1-metil- -(alcanoiloxi (Ci-C6))et¡lo, alcoxi (Ci-C6)-carboniIoximetilo, N-alcoxi (Ci-C6)-carbonilaminometilo, succinoílo, alcanoílo (C1-C6), a-aminoalcanoílo (C1-C4), arilacilo y a-aminoac'ilo, o a-aminoacil-a-aminoacilo, en donde cada grupo ct-aminoacilo se selecciona independientemente entre los L-aminoácidos de origen natural, P(0)(OH)2, P(0)(0(alquilo (Ci-C6))2 o glicosilo (el radical resultante de la retirada de un grupo hidroxilo de la forma hemiacetal del un carbohidrato). Si un compuesto de la presente invención incorpora un grupo funcional amino, se puede formar un profármaco mediante el reemplazo de un átomo de hidrógeno en el grupo amino con un grupo tal como R-carbonilo, RO-carbonilo, NRR'-carbonilo en los que R y R' son cada uno independientemente alquilo (C1-C10), cicloalquilo (C3-C7), bencilo, o R-carbonilo es un a-aminoacilo natural o a-aminoacil natural-a-aminoacilo natural, -C(OH)C(0)OY' en la que Y' es H, alquilo (Ci-Ce) o bencilo, -C(OY0)Yi en la que Y0 es alquilo (C1-C4) e Y-i es alquilo (Ci-C6), carboxialquito (C-i-Ce), aminoalquilo (C1-C4) o mono-N- o di-N,N-alquil (CrC6)-aminoalquilo, -C(Y2)Y3 en la que Y2 es H o metilo e Y3 es mono-N- o di-N,N-alquil (Ci-C6)-amino, morfolino, piperidin-1-ilo o pirrolidin-1-ilo. Los compuestos de la presente invención pueden contener centros quirales o asimétricos, y, por lo tanto, existen en diferentes formas estereoisomérícas. Se pretende que todas las formas estereoisomérícas de los compuestos de la presente invención así como también mezclas de los mismos, incluyendo mezclas racémicas, formen parte de la presente invención. Además, la presente invención incluye todos los isómeros geométricos y de posición. Por ejemplo, sí un compuesto de la presente invención incorpora un enlace doble o un anillo condensado, ambas formas cis y trans, así como también las mezclas, están incluidas en el alcance de la invención. Las mezclas diastereoisoméricas se pueden separar en sus diastereoisómeros individuales en base a sus diferencias físico-químicas por procedimientos bien conocidos por los especialistas en la técnica, tales como por cromatografía y/o cristalización fraccionada. Los enantiómeros se pueden separar transformando la mezcla, enantiomérica en una mezcla diastereoisomérica mediante reacción con un compuesto óptimamente activo apropiado (por ejemplo, un compuesto auxiliar quiral, tal como un alcohol quiral o cloruro de ácido de Mosher), separación de los diastereómeros y transformación (por ejemplo, por hidrólisis) de los diasteroisómeros individuales en los correspondientes enantiómeros puros. También, algunos de los compuestos de la presente invención pueden ser atropisómeros (por ejemplo, biarilos sustituidos) y se consideran como parte de la presente invención. Los enantiómeros también se pueden separar mediante el empleo de una columna de HPLC quiral. Los compuestos de la presente invención pueden existir en formas no solvatadas así como en formas solvatadas con disolventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol y similares, y se pretende que la invención englobe tanto formas solvatadas como no solvatadas. También es posible que los intermedios y compuestos de la presente invención puedan existir en diferentes formas tautoméricas, y todas estas formas están englobadas dentro del alcance de la invención. El término "tautómero" o "forma tautomérica" se refiere a isómeros estructurales de energías diferentes que son interconvertibles mediante una barrera de baja energía. Por ejemplo, los tautómeros de protón (también conocidos como tautómeros prototrópicos) incluyen interconversiones mediante migración de un protón, tal como isomerizaciones ceto-enol e imina-enamina. Un ejemplo específico de un tautómero de protón es el resto imidazol en el que el protón puede migrar entre los dos nitrógenos del anillo. Los tautómeros de valencia incluyen interconversiones mediante la reorganización de algunos electrones de enlace. La presente invención también engloba compuestos marcados isotópicamente de la presente invención, los cuales son idénticos a los descritos en el presente documento, excepto por el hecho de que uno o más átomos están reemplazados por un átomo que presenta una masa atómica o un número másico diferente de la masa atómica o número másico que normalmente se encuentra en la naturaleza. Ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor, yodo y cloro, tales COMO 2H, 3H, 1 C, 13C, 14C, 13N, 15N, 150, 170, 180, 31P, 32P, 35S, 18F, 23l, 125| v 36Q| reSpect¡vamente. Ciertos compuestos marcados isotópicamente de la presente invención (por ejemplo aquellos marcados con 3H y 4C) son útiles en los ensayos de distribución de compuesto y/o sustrato en tejido. Los isótopos de titrio (es decir, el 3H) y de carbono-14 (es decir, el 1 C) se prefieren de forma particular por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como el deuterio (es decir, el 2H) puede dar lugar a ciertas ventajas terapéuticas que dan como resultado mayor estabilidad metabólica (por ejemplo, semivida in vivo aumentada o requerimientos de dosificación reducidos) y de ahí que puedan ser preferidos en algunas circunstancias. Los isótopos emisores de positrones tales como 150, 13N, 11C y 18F son útiles para los estudios de tomografía de emisión de positrones (PET) para examinar la ocupación del receptor sustrato. Los compuestos marcados isotópicamente de la presente invención se pueden preparar por lo general siguiendo procedimientos análogos a los descritos en los esquemas y/o en los ejemplos siguientes del presente documento, mediante la sustitución de un reactivo no marcado isotópicamente por un reactivo marcado isotópicamente. Los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento de enfermedades, afecciones y/o trastornos modulados por antagonistas del receptor cannablnoide; por tanto, otra realización de la presente invención es una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención y un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Se prepara una formulación típica mezclando un compuesto de la presente invención y un vehículo, diluyente o excipiente. Los vehículos, diluyentes y excipientes adecuados son bien conocidos por los especialistas en la técnica e incluye materiales tales como carbohidratos, ceras, polímeros solubles y/o hinchables en agua, materiales hidrófilos o hidrófobos, gelatina, aceites, disolventes, agua y similares. El vehículo, diluyente o excipiente particular empleado dependerá de los medios y finalidad para la que se va aplicar el compuesto de la presente invención. Los disolventes se seleccionan por lo general en base a disolventes reconocidos por los especialistas en la técnica como seguros (GRAS) de administrar a un mamífero. En general, los disolventes seguros son disolventes acuosos no tóxicos tales como agua y otros disolventes no tóxicos que son solubles o miscibles en agua. Los disolventes acuosos adecuados incluyen agua, etanol, propilenglicol, polietilenglicoles (por ejemplo PEG400, PEG300) etc. y mezclas de los mismos. Las formulaciones pueden incluir también uno o más tampones, agentes de estabilización, agentes tensioactivos, agentes humectantes, agentes lubricantes, emulsionantes, agentes de suspensión, conservantes, antioxidantes, agentes de opacidad, aglutinantes, adyuvantes de procesamiento, colorantes, edulcorantes, agentes perfumantes, agentes aromatizantes y otros aditivos conocidos para proporcionar una presentación elegante del fármaco (es decir, un compuesto de la presente invención o composición farmacéutica del mismo) o para ayudar en la fabricación del producto farmacéutico (es decir, el medicamento). Las formulaciones se pueden preparar empleando procedimientos de disolución y mezcla convencionales. Por ejemplo, se disuelve la sustancia fármaco bruta (es decir, el compuesto de la presente invención o forma estabilizada del compuesto (por ejemplo, complejo con un derivado de ciclodextrina u otro agente de complejación conocido)) en un disolvente adecuado en presencia de uno o más de los excipientes descritos anteriormente. El compuesto de la presente invención se formula típicamente en formas de dosificación farmacéutica para proporcionar una dosificación fácilmente controlable del fármaco y para dar al paciente un producto elegante y fácilmente manejable. La composición farmacéutica (o formulación) para aplicación se puede envasar en una variedad de formas dependiendo del procedimiento empleado para la administración del fármaco. Por lo general, un artículo para distribución incluye un recipiente que presenta depositado en su interior la formulación farmacéutica en una forma apropiada. Los recipientes adecuados son bien conocidos por los especialistas en la técnica e incluyen materiales tales como botellas (de plástico y vidrio), sobres, ampollas, bolsas de plástico, cilindros metálicos y similares. El recipiente puede también incluir un ensamblaje de presión para evitar un acceso indiscreto a los contenidos del envase. Además, el recipiente presenta sobre el mismo una etiqueta que describe el contenido del recipiente. La etiqueta también puede incluir avisos apropiados. La presente invención proporciona además un procedimiento de tratamiento de enfermedades, afecciones y/o trastornos modulados por antagonistas del receptor cannabinoide en un animal, que incluye la administración a un animal en necesidad de tal tratamiento de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención y un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. El procedimiento es particularmente útil para el tratamiento de enfermedades, afecciones y/o trastornos modulados por antagonistas del receptor cannabinoide (en particular por el receptor CB1). Las investigaciones preliminares han indicado que las siguientes enfermedades, afecciones y/o trastornos son modulados por los antagonistas del receptor cannabinoide: trastornos de la alimentación (por ejemplo, trastorno de la alimentación por atracón, anorexia y bulimia), pérdida o control de peso (por ejemplo, reducción en la ingestión de calorías o alimento y/o eliminación del apetito), obesidad, depresión, depresión atípica, trastornos bipolares, psicosis, esquizofrenia, adicciones del comportamiento, eliminación de conductas relacionadas con la recompensa (por ejemplo evasión de zona condicionada, tal como la eliminación de la preferencia por zona condicionada inducida por cocaína y morfina), abuso de sustancias, trastornos adictivos, impulsividad, alcoholismo (por ejemplo, abuso, adicción y/o dependencia del alcohol incluyendo tratamiento para la abstinencia, reducción de la apetencia y prevención de las recaídas de ingestión de alcohol), abuso del tabaco (por ejemplo, adicción, abandono y/o dependencia del tabaco incluyendo tratamiento para reducción de la apetencia y prevención de las recaídas de tabaquismo), demencia (incluyendo pérdida de memoria, enfermedad de Alzheimer, demencia por envejecimiento, demencia vascular, daño cognitivo leve, declive cognitivo relacionado con la edad y trastorno neurocognitivo leve), disfunción sexual masculina (por ejemplo, dificultad eréctil), trastornos epilépticos, epilepsia, inflamación, trastornos gastrointestinales (por ejemplo, disfunción de la motilidad gastrointestinal o propulsión intestinal), trastorno por falla de atención (ADD, ADHD), enfermedad de Parkinson y diabetes tipo 11. De acuerdo con lo anterior, los compuestos de la presente invención descritos en el presente documento son útiles en el tratamiento de enfermedades, afecciones o trastornos que están modulados por antagonistas del receptor cannabinoide. En consecuencia, los compuestos de la presente Invención (incluyendo las composiciones y procedimientos empleados en la misma) se pueden emplear en la fabricación de un medicamento para las aplicaciones terapéuticas descritas en el presente documento. Otras enfermedades, afecciones y/o trastornos para los que los antagonistas del receptor cannabinoide pueden ser efectivos incluyen: síndrome premenstrual o síndrome de fase luteal tardío, migrañas, trastorno de dolor, ansiedad, síndrome postraumático, fobia social, daño cognitivo en individuos no dementes, daño cognitivo leve no amnésico, declive cognitivo tras una operación, trastornos asociados con comportamientos impulsivos (tales como, trastornos del comportamiento disruptivo (por ejemplo ansiedad/depresión, mejora de la función ejecutora, trastornos de tic, trastorno de la conducta y/o trastorno desafiante oposicional), trastornos de la personalidad adulta (por ejemplo, trastorno de la personalidad limite y trastorno de la personalidad antisocial), enfermedades asociadas con comportamientos impulsivos (por ejemplo, abuso de sustancias, parafilias y automutilación), y trastorno del control del impulso (por ejemplo, trastorno explosivo intermitente, cleptomanía, piromanía, gamberrismo patológico y tricotilomanía)), trastorno obsesivo compulsivo, síndrome de la fatiga crónica, disfunción sexual en machos (por ejemplo, eyeculación precoz), disfunción sexual en hembras, trastornos del sueño (por ejemplo, apnea del sueño), autismo, mutismo, trastornos del movimiento neurodegenerativos, lesión de la médula espinal, daño del sistema nervioso central (por ejemplo, trauma), apoplejía, trastornos neurodegenerativos o trastornos del CNS (sistema nervioso central) tóxicos o infecciosos (por ejemplo, encefalitis o meningitis), trastornos cardiovasculares (por ejemplo, trombosis) y diabetes. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar a un paciente a niveles de dosificación en el, intervalo de aproximadamente 0.7 mg a aproximadamente 7,000 mg por día. Para un humano adulto normal que presenta un peso corporal de aproximadamente 70 kg, es típicamente suficiente una dosificación en el intervalo de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 100 mg por kilogramo de peso corporal. Sin embargo puede requerirse alguna variabilidad en el intervalo de dosificación general dependiendo de la edad y del peso del sujeto a tratar, de la ruta pretendida de administración, del compuesto particular a administrar y similares. La determinación de los intervalos de dosificación y de las dosificaciones óptimas para un paciente particular está dentro de la capacidad de un especialista en la técnica de forma que presente el beneficio de la presente descripción. Se debe señalar también que los compuestos de la presente invención se pueden emplear en formulaciones de liberación sostenida, liberación controlada y formulaciones de liberación retardada, tales formas son bien conocidas por el especialista en la técnica. Los compuestos de la presente invención también se pueden emplear junto con otros agentes farmacéuticos para el tratamiento de enfermedades, afecciones y/o trastornos descritos en el presente documento. Por tanto, también se proporcionan los procedimientos para el tratamiento que incluyen la administración de compuestos de la presente invención en combinación con otros agentes farmacéuticos. Los agentes farmacéuticos adecuados que se pueden emplear en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen agentes antiobesidad tales como los inhibidores de la secreción de apolipoproteína B / proteína de transferencia de triglicérido microsomal (apo-B/MTP) , inhibidores de la ? ?ß-hidroxi esteroidedeshidrogenasa (? ? -HSD tipo 1), péptidos YY3-36 o análogos de los mismos, agonistas de MCR-4, agonistas de colecistoquinina-A (CCK-A), inhibidores de recaptación de la monoamina (tales como sibutramina), agentes simpatomiméticos, agonistas del receptor ß3 adrenérgico, agonistas de dopamina (tal como la bromocriptina), análogos del receptor de la hormona que estimula los melanocitos, agonistas de 5HT2c, antagonistas de la hormona que concentra la melanina, leptlna (la proteína OB), análogos de leptina, agonistas del receptor de la leptina, antagonistas de galanina, inhibidores de la lipasa (tal como la tetrahidrolipestatina, es decir el orlistato), agentes anorécticos (tales como un agonista de bombesina), antagonistas del neuropéptido-Y (por ejemplo, antagonistas del receptor Y5 de NPY, tal como los compuestos espiro descritos en las patentes de Estados Unidos n° 6,566,367; 6,649,624; 6,638,942. 6,605,720; 6,495,559; 6,462,053; 6,388,077; 6,335,345 y 6,326,375; publicaciones de Estados Unidos n° 2002/015456 y 2003/036652; y publicaciones PCT n° WO 03/010175, WO 03/082190 y WO 02/048152), agentes tiromiméticos, deshidroepiandrosterona o un análogo del mismo, agonistas o antagonistas del receptor glucocorticoide, antagonistas del receptor de la orexina, agonistas del receptor del péptido-1 similar al glucagón, factores neurotróficos ciliares (tales como la Axokina™ disponible de Regeneran Pharmaceuticals, Inc., Tarrytown, NY and Procter & Gamble Company, Cincinnati, OH), proteínas relacionadas con la agouti humana (AGRP), antagonistas del receptor de la grelina, antagonistas o agonistas inversos del receptor 3 de la histamina, agonistas del receptor U de la neuromedina y similares. Otros agentes anti-obesidad que incluyen los agentes preferidos descritos a continuación, son bien conocidos, o se harán fácilmente aparentes a la luz de la presente descripción para un especialista en la técnica. Los agentes antiobesidad especialmente preferidos seleccionados del grupo constituido por orlistato, subutramina, bromocriptina, efedrina, leptina, pseudoefedrina, PYY3-36 o un análogo del mismo, y 2-oxo-N-(S-fenilpirazini espiro- sobenzofuran-IÍSHJ^'-piperidinJ-l '-carboxamida.
Preferiblemente, los compuestos de la presente invención y terapias de combinación se administran junto con el ejercicio y una dieta sensible. Los agentes antiobesidad representativos para su uso en las combinaciones, composiciones farmacéuticas y procedimientos de la invención se pueden preparar empleando procedimientos conocidos por un especialista en la técnica, por ejemplo, la sibutramina se puede preparar como se describe en la patente de Estados Unidos n° 4,929,629; la bromocriptina se puede preparar como se describe en las patentes de Estados Unidos n° 3,752,814 y 3,752,888; el orlistato se puede preparar como se describe en las patentes de Estados Unidos 5,274,143; 5,420,305; 5,540,917 y 5,643,874; PYY3-36 (incluyendo los análogos) se pueden preparar como se describe en la publicación de Estados Unidos n° 2002/0141985 y WO 03/027637; y el antagonista del receptor Y5 del NPY 2-oxo- N-(5-fenil-piperazinil)espiro[isobenzofurano-1 (3H),4'-piperidinaJ-1 '-carboxamida se puede preparar como se describe en la publicación de Estados Unidos n° 2002/015456. Otros antagonistas del receptor Y5 del NPY útiles incluyen los descritos en la publicación PCT n° 03/082190, tal como la 3-oxo-N-(5-fenil-2-pirazinil)espiro-[isobenzofuran-1 (3H),4'-piperidin]-1 '-carboxamida; 3-oxo-N-(7-trifluorometilpirido[3,2-b]piridln-2-¡l)-espiro-[¡sobenzofuran-1 (3H),4'-piperidin]-1'-carboxamida; N-[5-(3-fluorofenil)-2-pirimidinil]-3-oxoespiro-[isobenzofuran-1 (3H),[4'-piperdin]-1 '-carboxamida; trans-3'-oxo-N-(5-fenil-2-pirimidinil)]espiro[ciclohexano-1 , 1 '(3'H)-isobenzofuran3-4-carboxamida; trans- S'-oxo-N-II-ÍS-quinolilH-imidazoli espirotcicIohexano-l .l'ÍS'H)-¡sober¡zofuran]-4-carboxamida; trans-3-oxo-N-(5-fenil-2-pirazinil)espiro[4-azaisobenzofuran-1 (3H),1 '-ciclohexano]-4'-carboxamida; trans-N-[5-(3-fluorofenil)-2-pirimidinil]-3-oxoespiro[5-azaisobenzofuran-1(3H)l1'-ciclohexano]-4'-carboxamida; trans-N-[5-(2-fluorofenil)-2-pirim¡dinil]-3-oxoespiro[5-aza¡sobenzofuran-1 (3H), 1 '-ciclohexano]-4'-carboxam¡da; trans-N-[1-(3,5-difluorofenil)-4-imidazol¡l]-3-oxoesp¡ro[7-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexano]-4'-carboxamida; trans-3-oxo-N-(1-fenil-4-pirazolil)espiro[4-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexano]-4'-carboxamida; trans-N-[1-(2-fluorofenil)-3-pirazolil]-3-oxoesp¡ro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexanol-4'-carboxamida; trans-3-oxo-N-(1-fenil-3-pirazolil)espiro[6-azaisobenzofuran-1(3H), 1'-ciclohexano]-4'-carboxamida; trans-3-oxo-N-(2-fenil-1 ,2,3-triazol-4-¡ espirofe-azaisobenzofuran-IÍSHJ '-cicIohexanol^'-carboxamida; y las sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos. Todas las patentes de Estados Unidos y publicaciones citadas anteriormente se incorporan como referencia al presente documento. Otros agentes farmacéuticos adecuados que se pueden administrar en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen agentes diseñados para tratar el abuso del tabaco (por ejemplo, agonistas parciales del receptor de la nicotina, hipocloruro de bupropión (también conocido con el nombre comercial Zyban™) y terapias de reemplazo de la nicotina), agentes para tratar la disfunción eréctil (por ejemplo, agentes dopaminérgicos, tales como la apomorfina), agentes ADD/ADHD (por ejemplo Ritalin™ , Strattera™ , Concerta™ y Adderall™), y agentes para tratar el alcoholismo, tales como antagonistas opiáceos (por ejemplo, naltrexona, también conocida por el nombre comercial ReVia™) y nalmefeno), disulfiram (también conocido bajo el nombre comercial de Antabuse™), y acamprosato (también conocido bajo el nombre comercial Campral™). Además, los agentes para la reducción de los síntomas de abstinencia al alcohol también se pueden administrar conjuntamente, tal como las benzodiazepinas, bloqueadores beta, clonidina, carbamazepina, pregabalina y gabapentina (Neurontin™). El tratamiento para el alcoholismo se administra preferiblemente en combinación con terapia de comportamiento incluyendo componentes tales como la terapia de mejora motivacional, terapia de comportamiento cognitivo y grupo de autoayuda, incluyendo Alcohólicos Anónimos (AA). Otros agentes farmacéuticos que pueden ser útiles incluyen agentes antihipertensivos; agentes antiinflamatorios (por ejemplo, inhibidores de la COX-2); antidepresivos (por ejemplo, el clorhidrato de fluoxetina (Prozac™)); agentes de mejora cognitiva (por ejemplo, clorhidrato de donepezilo (Aircept™) y otros inhibidores de acetilcolinesterasa); agentes neuroprotectores (por ejemplo, memantina); medicaciones antipsicóticas (por ejemplo, ziprasidona (Geodon™), risperidona (Risperdal™) y olanzapina (Zyprexa™)); insulina y análogos de insulina (por ejemplo, insulina LysPro); GLP-1(7-37) (insulinotropina) y GLP-1 (7-36)-NH2; sulfonilureas y análogos de las mismas: cloropropamida, glibenciamida, tolbutamida, tolazamida, acetohexamida, glypizide®, glimepirida, repaglinida, meglitinida; biguanidas; metformina, fenformina, buformina; a2-antagonistas e imidazolinas: midaglizol, isaglidol, deriglidol, idazoxán, efaroxán, fluparoxan; otros secretagogos de insulina: linoglirida, A-4166; glitazonas: ciglitazona, Actos® (pioglitazona), englitazona, troglitazona, darglitazona, Avandia® (BRL49653); inhibidores de la oxidación de ácido graso: clomoxir, etomoxir; inhibidores de la a-glucosidasa: acarbosa, miglitol, emiglitato, voglibosa, MDL-25,637, camiglibosa, MDL-73,945; agonistas ß: BRL 35135, BRL 37344, RO 16-8714, ICI D7114, CL 316,243; inhibidores de la fosfodiesterasa: L-386,398; agentes de reducción de lípidos; benfluorex: fenfluramina; complejos de vanadato y vanadio (por ejemplo Naglivan®) y complejos de peroxovanadio; antagonistas de amilina; antagonistas de glucagón; inhibidores de gluconeogénesis; análogos de la somatostatina; agentes antilipolíticos: ácido nicotínico, acipimox, WAG 994, pramlintida (Symlin™), AC 2993, nateglinida, inhibidores de la aldosa reductasa (por ejemplo, zopolrestat), inhibidores del glucogenfosforilasa, inhibidores del sorbitoldeshidrogenasa, inhibidores tipo 1 del intercambiador de sodio-hidrógeno (NHE-1) y/o inhibidores de la biosíntesis del colesterol o inhibidores de la absorción del colesterol, en especial un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, o un inhibidor de la HMG-CoA sintasa, o un inhibidor de la expresión del gen de la HMG-CoA reductasa o HMG-CoA sintasa, un inhibidor de la CETP, un secuestrante del ácido biliar, un fibrato, un inhibidor del ACAT (acil coenzima A acetilcolesterol transferasa), un inhibidor de escualenosintetasa, un antioxidante o niacina. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar también en combinación con un compuesto de origen natural que actúa para reducir los niveles de colesterol en plasma. Los mencionados compuestos de origen natural se denominan comúnmente nutracéuticos e incluyen, por ejemplo, extracto de ajo, extractos de la planta Hoodia, y niacina. La dosificación del agente farmacéutico adicional depende por lo general de una variedad de factores que incluyen la salud del sujeto a tratar, la extensión del tratamiento deseado, la naturaleza y tipo de terapia que concurre, si la hubiese, y la frecuencia del tratamiento y la naturaleza del efecto deseado. En general, el intervalo de dosificación del agente farmacéutico adicional está en el intervalo de aproximadamente 0.001 mg a aproximadamente 100 mg por kilogramo de peso corporal del individuo por día, preferiblemente de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 10 mg por kilogramo de peso corporal del individuo por día. Sin embargo, se puede requerir también algo de variabilidad en el intervalo de dosificación general dependiendo de la edad y del peso del sujeto a tratar, de la ruta pretendida de administración, del agente anti-obesidad particular a administrar y similares. La determinación de los intervalos de dosificación y dosificaciones óptimas para un paciente particular se encuentra también en la capacidad de un especialista en la técnica disponiendo de las ventajas de la presente descripción. De acuerdo con los procedimientos de la invención, se administra un compuesto de la presente invención o una combinación de un compuesto de la presente invención y al menos un agente farmacéutico adicional a un sujeto en necesidad del mencionado tratamiento, preferiblemente en forma de una composición farmacéutica. En el aspecto de combinación de la invención, se puede administrar el compuesto de la presente invención y al menos otro agente farmacéutico (por ejemplo, un agente antiobesidad, agonista parcial del receptor de la nicotina, agente dopaminérgico o antagonista opiáceo) bien de forma separada o en la composición farmacéutica que comprenda ambos. Por lo general se prefiere que la mencionada administración sea oral. Sin embargo, si el sujeto a tratar es incapaz de tragar, o la administración oral es dificultosa o indeseable, pueden ser apropiadas la administración parenteral o transdérmica. De acuerdo con los procedimientos de la invención, cuando una combinación de un compuesto de la presente invención y al menos otro agente farmacéutico se administran conjuntamente, la mencionada administración puede ser secuenciaí en el tiempo o simultánea siendo el procedimiento simultáneo por lo general el preferido. Para la administración secuenciaí se pueden administrar un compuesto de la presente invención y el agente farmacéutico adicional en cualquier orden. Se prefiere por lo general que la mencionada administración sea oral. Se prefiere especialmente que la mencionada administración sea oral y simultánea. Cuando un compuesto de la presente invención y el agente farmacéutico adicional se administran de forma secuenciaí, la administración de cada uno puede ser por igual o diferente procedimiento.
De acuerdo con los procedimientos de la invención, un compuesto de la presente invención o una combinación de un compuesto de la presente invención y al menos un agente farmacéutico adicional (designado en el presente documento como una "combinación") se administra preferiblemente en forma de una composición farmacéutica. De acuerdo con esto, un compuesto de la presente invención o una combinación se puede administrar a un paciente de forma separada o conjuntamente en cualquier forma de dosificación oral, rectal, transdérmica, parenteral (por ejemplo intravenosa, intramuscular o subcutánea), intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, intravesical, local (por ejemplo, en polvo, ungüento o gota) o bucal, o nasal. Las composiciones adecuadas para inyección parenteral incluyen por lo general soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas estériles farmacéuticamente aceptables, y polvos estériles para reconstitución en soluciones o dispersiones inyectables estériles. Los vehículos o diluyentes acuosos y no acuosos adecuados (incluyendo disolventes y vehículos) incluyen agua, etanol, polioles (propilenglicol, polietilenglicol, glicerol y similares), mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales (tales como aceite de oliva) y esteres orgánicos inyectables tales como el oleato de etilo. Se puede mantener una fluidez apropiada, por ejemplo, mediante el uso de un recubrimiento tal como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersiones, y mediante el uso de agentes tensioactivos.
Estas composiciones pueden contener también excipientes tales como agentes conservantes, humectantes, emulsionantes y dispersantes. La prevención de la contaminación por microorganismos de las composiciones se puede conseguir con diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, dorobutanol, fenol, ácido sórbico y similares. Puede ser deseable también el incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, cloruro de sodio y similares. Se puede conseguir una absorción prolongada de composiciones farmacéuticas inyectables mediante el uso de agentes capaces de retrasar la absorción, por ejemplo monoestearato de aluminio y gelatina. Las formas de dosificación sólidas para administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, polvos y gránulos. En tales formas de dosificación sólidas se mezcla un compuesto de la presente invención o una combinación con al menos un excipiente, diluyente o vehículo inerte. Los excipientes, diluyentes o vehículos adecuados incluyen materiales tales como el citrato de sodio o el fosfato de dicalcio o (a) cargas o agentes de relleno (por ejemplo, almidones, lactosa, sacarosa, manitol, ácido silícico y similares); (b) aglutinantes (por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinllpirrolidona, sacarosa, goma arábiga y similares); (c) humectantes (por ejemplo glicerol. y similares); (d) agentes disgregantes (por ejemplo, ágar -ágar, carbonato de calcio, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos complejos, carbonato de sodio y similares); (e) retardadores de la solución (por ejemplo, parafina y similares); (f) aceleradores de la absorción (por ejemplo, compuestos de amonio cuaternario y similares); (g) agentes humectantes (por ejemplo, alcohol cetílico, monoestearato de glicerol y similares); (h) adsorbentes (por ejemplo, caolín, bentonita y similares); y/o (i) lubricantes (por ejemplo, talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato de sodio y similares). En el caso de cápsulas y comprimidos, las formas de dosificación pueden comprender también agentes tampón. Las composiciones sólidas de tipo similar pueden emplearse también como cargas en cápsulas de gelatina dura o blanda rellenas empleando excipientes tales como lactosa o azúcar de la leche, así como también polietilenglicoles de elevado peso molecular, y similares. Las formas de dosificación sólidas tales como comprimidos, grageas, cápsulas y gránulos se pueden preparar con recubrimientos y revestimientos, tales como recubrimientos entéricos y otros bien conocidos en la técnica. Pueden contener también agentes de opacidad y pueden ser también de una composición tal que liberan el compuesto de la presente invención y/o el agente farmacéutico adicional de forma retardada. Los ejemplos de composiciones embebidas que se pueden emplear son sustancias poliméricas y ceras. El fármaco puede estar también en forma microencapsulada, si fuese apropiado, con uno o más de los excipientes anteriormente mencionados. Las formas de dosificación líquidas para administración oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos de la presente invención o de la combinación, la forma de dosificación líquida puede contener diluyentes inertes empleados comúnmente en la técnica, tales como agua u otros disolventes, agentes de solubilización y emulsionantes, como por ejemplo, alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1 ,3-butilenglicol, dimetiiformamida, aceites (por ejemplo, aceite de semilla de algodón, aceite de pistacho, aceite de germen de maíz, aceite de oliva, aceite de ricino, aceite de semilla de sésamo y similares), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácido graso de sorbitán o mezclas de estas sustancias y similares. Además de los mencionados diluyentes inertes, la composición puede incluir también excipientes, tales como agentes humectantes, emulsionantes y agentes de suspensión, edulcorantes, aromatizantes y agentes perfumantes. Las suspensiones, además del compuesto de la presente invención o la combinación, pueden comprender además vehículos tales como agentes de suspensión, por ejemplo, alcoholes isoestearílicos etoxilados, polioxietilensorbitol y ésteres de sorbitán, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, ágar - ágar y tragacanto, o mezclas de estas sustancias y similares. Las composiciones para administración rectal o vaginal comprenden preferiblemente supositorios, los cuales se pueden preparar mezclando un compuesto de la presente invención o una combinación con excipientes o vehículos no irritantes adecuados, tal como manteca cacao, polietilenglicol o una cera supositoria que sea sólida a temperatura ambiente ordinaria pero líquida a la temperatura corporal y por tanto funda en la cavidad rectal o vaginal liberando así el(los) componente(s) activo(s). Las formas de dosificación para administración tópica de los compuestos de la presente invención y combinaciones de los compuestos de la presente invención con agentes antiobesidad pueden comprender ungüentos, polvos, pulverizadores e inhaladores. Los fármacos se mezclan en condiciones estériles con un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable y cualquier conservante, tampón o propelente que se requiera. También se pretende que estén incluidas dentro del alcance de la presente invención las formulaciones oftálmicas, ungüentos, polvos y soluciones para ojos. Los siguientes párrafos describen formulaciones, dosificaciones etc. ejemplares útiles para animales no humanos. La administración de los compuestos de la presente invención y combinaciones de los compuestos de la presente invención con agentes anti-obesidad se puede efectuar de forma oral o no oral (por ejemplo, mediante inyección). Se administra una cantidad de un compuesto de la presente invención o combinación de un compuesto de la presente invención con un agente anti-obesidad de modo que se reciba una dosis efectiva. Por lo general, una dosis diaria que se administra de forma oral a un animal está entre aproximadamente 0.01 y aproximadamente 1 ,000 mg/kg de peso corporal, preferiblemente entre aproximadamente 0.01 y aproximadamente 300 mg/kg de peso corporal. De forma conveniente, un compuesto de la presente invención (o combinación) se puede suministrar en el agua para beber de modo que se ingiera una dosificación terapéutica del compuesto con el suministro de agua diario. El compuesto se puede llevar directamente al agua a beber, preferiblemente en forma de un concentrado soluble en agua, líquido (tal como una solución acuosa de una sal soluble en agua). De forma conveniente, un compuesto de la presente invención (o combinación) también se puede añadir directamente al alimento, tal cual, o en forma de un suplemento alimenticio para el animal, también denominado como una. premezcla o concentrado. Se emplea más comúnmente una premezcla o concentrado del compuesto en un excipiente, diluyente o vehículo para la inclusión del agente en el alimento. Los vehículos adecuados son líquidos o sólidos, como se desee, tales como agua, diversas harinas tales como harina de alfalfa, harina de soja, harina de aceite semilla de algodón, harina de aceite semilla de lino, harina de mazorca de maíz y harina de maíz, melazas, urea, harina de huesos y mezclas minerales tales como las empleadas comúnmente en alimentos para aves de corral. Un vehículo particularmente efectivo es el mismo alimento del animal en si mismo; esto es, una pequeña porción del mencionado alimento. El vehículo facilita una distribución uniforme del compuesto en el alimento acabado, con el que se combina la premezcla. Preferiblemente, el compuesto se mezcla completamente con la premezcla y, a continuación, con el alimento. A este respecto, el compuesto se puede dispersar o disolver en un vehículo aceitoso adecuado tal como aceite de soja, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón y similares, o en un disolvente orgánico volátil y luego mezclarlo con el vehículo. Se apreciará que las proporciones de compuesto en el concentrado pueden variar ampliamente ya que la cantidad de compuesto en el alimento acabado se puede ajustar mediante la mezcla de la proporción apropiada de premezcla con el alimento para obtener una cantidad deseada de compuesto. Se pueden combinar concentrados de gran potencia por el fabricante de alimento con vehículo proteico tal como harina de aceite soja y otras harinas, tal como se describió anteriormente, para producir suplementos concentrados, los cuales son adecuados para la alimentación directa de animales. En tales casos, se permite a los animales consumir la dieta usual. De forma alternativa, los mencionados suplementos concentrados se pueden añadir directamente al alimento para producir un alimento acabado nutricionalmente equilibrado que contiene una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención. Las mezclas se combinan completamente mediante procedimientos convencionales, tal como en una mezcladora de tambores gemelos para asegurar la homogeneidad. Si el suplemento se emplea como un condimento superficial para el alimento, este ayuda igualmente a asegurar la uniformidad de distribución del compuesto por la parte superficial del alimento condimentado.
El agua para beber y el alimento efectivo para el aumento de deposición de carne magra y para la mejora de la proporción de carne magra a grasa se preparan por lo general mezclando un compuesto de la presente invención con una cantidad suficiente de alimento para el animal para proporcionar de aproximadamente 10'3 a aproximadamente 500 ppm del compuesto en el alimento o agua. El alimento para cerdos, ganado vacuno, ovejas y cabras medicado preferido contiene por lo general de aproximadamente 1 a aproximadamente 400 gramos de un compuesto de la presente invención (o combinación) por tonelada de alimento, la cantidad óptima para estos animales es normalmente de aproximadamente 50 a aproximadamente 300 gramos por tonelada de alimento. Los alimentos para aves de corral y animales de compañía domésticos contienen normalmente de aproximadamente 1 a aproximadamente 400 gramos y preferiblemente de aproximadamente 10 a aproximadamente 400 gramos de un compuesto de la presente invención (o combinación) por tonelada de alimento. Para la administración parenteral en animales, los compuestos de la presente invención (o combinación) se pueden preparar en forma de una pasta o un agregado y ser administrados como un implante, normalmente bajo la piel de la cabeza u oreja del animal en el que se busca el aumento en la deposición en carne magra y mejora en proporción de carne magra a grasa. En general, la administración parenteral incluye la inyección de una cantidad suficiente de un compuesto de la presente invención (o combinación) para proporcionar al animal de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 20 mg/kg/día de peso corporal en fármaco. La dosificación preferida para aves de corral, cerdos, ganado vacuno, ovejas, cabras y animales de compañía se encuentra en el intervalo de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 10 mg/kg/día de peso corporal en fármaco. Las formulaciones en pasta se pueden preparar por dispersión del fármaco en un aceite farmacéuticamente aceptable tal como aceite de cacahuete, aceite de sésamo, aceite de maíz o similar. Los agregados que contienen una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención, composición farmacéutica o combinación se pueden preparar mediante mezcla de un compuesto de la presente invención o combinación con un diluyente tal como carbowax, cera de carnuba y similares, y se puede añadir un lubricante, tal como el estearato de magnesio o de calcio para mejorar el procedimiento de agregación. Por supuesto, se reconoce que se puede administrar más de un agregado a un animal para conseguir el nivel de dosis deseada lo cual proporcionará el aumento en formación de carne magra y mejora en proporción de carne magra a grasa deseada. Además, los implantes pueden también hacerse periódicamente durante el periodo de tratamiento del animal con el fin de mantener el nivel de fármaco apropiado en el cuerpo del animal. La presente invención presenta varias características veterinarias ventajosas. Para el propietario o veterinario del animal que desea el aumento en carne magra y/o eliminación de grasa no deseada en los animales, la presente invención proporciona los medios con los que esto se consigue. Para los criadores de aves de corral, terneras y cerdos la utilización del procedimiento de la presente invención da animales con más carne magra que llevan a mayores precios de venta en la industria cárnica. Las realizaciones de la presente invención se ilustran a partir de los siguientes ejemplos. Se ha de entender, sin embargo, que las realizaciones de la invención no se limitan a los detalles específicos de estos ejemplos, ya que otras variaciones de los mismos serán conocidas o aparentes a la luz de la presente descripción para un especialista en la técnica.
EJEMPLOS A menos que se especifique de otra forma, los materiales de partida se encuentran por lo general disponibles a partir de fuentes comerciales tales como Aldrich Chemicals Co. (Milwaukee, Wl), Lacaster Synthesis, Inc. (Windham, NH), Acros Organics (Fairlawn, NJ), Maybridge Chemical Company, Ltd. (Cornwall, Inglaterra), Tyger Scientific (Princeton, NJ), y AstraZenceca Pharmaceuticals (Londres, Inglaterra). Los acrónimos enumerados a continuación presentan los significados siguientes: LiN(TMS)2 - hexametildisilazida de litio PS - D1EA - diisopropiletilamina unida a poliestireno AIBN - 2,2'-azobis¡sobutironitrilo HOAt - 1 -h¡droxi-7-azabenzotriazol EDC - clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi¡mida Procedimientos experimentales generales Se registran los espectros de RMN en un Varían Unity™ 400 o 500 (disponible por parte de Varían Inc., Palo Alto, CA) a temperatura ambiente a 400 y 500 MHz respectivamente de 1H. Los desplazamientos químicos se expresan en partes por millón (d) respecto del disolvente residual como una referencia interna. La formas del pico se denotan como sigue: s. singlete; d, doblete; t, triplete; c, cuartete; m, multiplete; sa, singlete ancho; sma, singlete muy ancho; ma, multiplete ancho; 2s, dos singletes. En algunos casos solo se dan picos de H RMN representativos. Se registra el espectro de masas mediante análisis de flujo directo empleando modos de barrido por ionización química a presión atmosférica (APcl) positiva y negativa. Se emplea un espectrómetro de masas APcl/EM modelo ZMD de Waters equipado con un sistema de manipulación de líquidos Gilson 215 para llevar a cabo los experimentos. También se obtiene el análisis de espectrometría de masas mediante procedimiento de gradiente en HPL-C de fase inversa para separación cromatográfica. Se registra la identificación de peso molecular mediante modos de barrido por ionización por electropulverización (ESI) positiva y negativa. Se emplea para llevar a cabo los experimentos un espectrómetro de masas ESl/EM modelo ZMD o LCZ de Waters/Micromass equipado con un sistema de manipulación de líquido Gilson 215 y HP 1100 DAD. Cuando se describe la intensidad de los iones que contienen cloro o bromo se observó la proporción de intensidad esperada (aproximadamente 3:1 para los iones que contienen 35CI/37CI y 1:1 para los iones que contienen 79Br/8 Br) y solo se da el ion de masa inferior. Se obtienen los picos EM para todos los ejemplos. Se determinan las rotaciones ópticas en un polarímetro PerkinElmer™ 241 (disponible por parte de PerkinElmer Inc., Wellesley, MA) empleando la línea D del sodio (? = 589 nm) a la temperatura indicada y se dan como sigue [a]Dtemp, concentración (c = g/100 mi), y disolvente. Se realiza la cromatografía en columna con gel de sílice Baker™ (40 µp?, J. T. Baker, Phillipsburg, NJ) o Silica Gel 50 (EM ScienceS™, Gibbstown, NJ) en columnas de vidrio o en columna Biotage™ (ISC, Inc., Shelton, CT) a presión de nitrógeno baja. Se lleva a cabo cromatografía radial empleando Chromatotron™ (Harrison Research).
Preparación de intermedios clave Preparación del Intermedio éster etílico del ácido 1-(2-cloro-fenil)-5-hidrox¡-1 H-pirazol-3-carboxílico (1-1 a) 1-1 a A una solución agitada de clorhidrato de 2-clorofenilhidrazina (22.4 g) y carbonato de potasio (34.5 g) en etanol (250 mi) se añade acetilendicarboxilato de dietilo (20 mi) y se calienta la mezcla resultante a reflujo durante 18 horas. Se enfría la mezcla de reacción, se añade de forma secuencial ácido clorhídrico 6 N (75 mi) y agua (500 mi). Se extrae la mezcla de reacción con acetato de etilo, se lava la fase orgánica con agua, salmuera, se seca (Na2S04) y se concentra a vacío. Se agita la goma resultante con éter isoproílico (250 mi) para dar el compuesto del título (1-1 a) como un sólido tostado (23 g) después de filtrar y secar a vacío.
Preparación del intermedio éster etílico del ácido 5-bromo-1-(2-cloro-feniD-4-formil-1 H-pirazol-3-carboxílico (1-1 b) Hb A una solución agitada de éster etílico del ácido 1-(2-cloro-fenil)-5-hidroxi- H-pirazol-3-carboxílico l-1a (18.2 g) y oxibromuro de fósforo (39 g) en 1 ,2-dicloroetano (200 mi) se añade dimetilformamida (10,5 mi) durante un periodo de 15 minutos. Se calienta la mezcla resultante a reflujo durante 3 horas, se enfria, luego se añade una porción más de oxibromuro de fósforo (98 g) y se continúa a reflujo durante 20 horas. Se enfría la mezcla de reacción oscura, se vierte sobre hielo (150 g) y se agita durante 30 minutos. Se extrae la mezcla con diclorometano (2 veces), se secan las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de magnesio y se concentran a vacío para dar un aceite oscuro. Se pasa el aceite a través de un lecho de gel de sílice de 200 g, se eluye con hexanos: diclorometano al 30% para dar el compuesto del título (1-1 b) como un sólido amarillo, 8.3 g.
Preparación del intermedio éster etílico del ácido 5-bromo-1-(2-cloro-fenil)-4-(isopropilamino-met¡n-1 H-p¡razol-3-carboxílico (1-1 c) Me A una solución agitada de éster etílico del ácido 5-bromo-1 -(2-cloro-fenil)-4-formil-1 H-p¡razol-3-carboxílico (2 g), isopropilamina (0.95 mi) y ácido acético (0.4 mi) en 1,2-dicloroetano (16 mi) se añade triacetoxiborohidruro de sodio (1.8 g) y se agita la suspensión resultante durante 18 horas. Se diluye la reacción en acetato de etilo, se lava con solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada, salmuera, se seca (Na2S04) y se concentra a vacío para dar el compuesto del título (1- c) como un aceite dorado, 2.5 g.
Preparación de intermedio 3-bromo-2-(2-cloro-fenil)-5-isopropil-4,5-dihidro-2H-p¡rrolor3.4-c1pirazol-6-ona (1-1 d): Mri Se calienta una solución de éster etílico del ácido 5-bromo-1-(2-cloro-fenil)-4-(isopropilamino-metil)-1H-pirazol-3-carboxílico (2.2 g) e hidróxido de sodio acuoso 1 N (33 mi) en etanol (55 mi) a 50°C durante 2 horas. Se enfría la reacción, se acidifica a pH aprox. 2 con ácido clorhídrico concentrado y se concentra hasta un sólido a vacío. Se suspenden los sólidos con etanol (50 mi) se filtran y se concentra el filtrado a vacío para dar un sólido blanco, 2.1 g. Se añade a una solución agitada del sólido anterior (2.0 g), y trietilamina (3 mi) en diclorometano (22 mi), anhídrido cíclico del ácido 1-propanofosfórico (5 mi de solución al 50% en acetato de etilo) y se agita la solución resultante durante 20 horas. Se diluye la reacción en acetato de etilo, se lava con ácido clorhídrico 1 N, solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada, salmuera y se seca (Na2S04) para dar el compuesto del título (1-1 d) como un sólido tostado, 2.0 g.
Preparación del intermedio éster etílico del ácido 5-(4-cloro-fenil)-1 -(2-cloro-fen¡n-4-r2-(2-trimetilsilanil-etoxn-vinin-1 H-Pirazol-3-carboxílico (I-Sal l~3a Se agita una suspensión de hidruro de sodio (45 mg, 60% en aceite) en dimetilsulfóxido (2 mi) a 75°C durante 45 minutos, se enfría a temperatura ambiente, luego se añade cloruro de (2-(trimetilsilil)-etoximetil)trifenilfosfonio (480 mg) de una vez para producir una solución roja. Después de 10 minutos se añade gota a gota una solución de éster etílico del ácido 5-(4-cloro-fenil)-1-(2-cloro-fenil)-4-formil-1 H-pirazol-3-carboxílico (218 mg) en dimetilsulfóxido (1 mi) y se agita la solución resultante durante 1 hora. Se añade cloruro de amonio acuoso saturado y se reparte la mezcla de reacción entre éter dietílico y agua. Se seca la fase orgánica (Na2S04) y se concentra a vacío para dar un aceite púrpura. Mediante cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo 1 hexanos al 30%) se obtiene el compuesto del título (l-3a) como un aceite dorado, 2 0 mg.
Preparación del intermedio éster etílico del ácido 5-(4-cloro-fenil)-1 -(2-cloro-fenir)-4-(2-oxo-etiD-1 H-Pirazol-3-carboxílico (l-3b) Se agita una solución de éster etílico del ácido 5-(4-cloro-fenil)- 11-(2-cloro-fenil)-4-[2-(2-tr¡metilsilanil-etoxi)-vinil]-1 H-pirazol-3-carboxílico l-3a (210 mg) en acetonitrilo : ácido fluorhídrico concentrado 95:5 (3 mi) durante 2 horas. Se reparte la reacción entre solución de hidrogenocarbonato de sodio acuosa saturada y acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con salmuera, se seca (Na2S04) y se concentra a vació para dar el compuesto del título (l-3b), el cual se toma directamente para la próxima reacción.
Preparación del intermedio éster etílico del ácido 1-(2-cloro-feniQ-5-(4-cloro-fenilV4-metil-1 H-pirazol-3-carboxílico (l-4a) !-4a Se añade una solución de 4-cloropropiofenona (16.9 g, 100 mmol) en éter dietílico (20 mi) a una solución de LiN(TMS)2 (solución 1 M en THF, 100 mi, 100 mmol) en éter dietílico (400 mi) a -78°C. Se agita la mezcla de reacción a -78°C durante 0.75 horas, luego se añade gota a gota oxalato de dietilo (15 mi, 1 10 mmol). Se deja que la mezcla de reacción se caliente lentamente hasta temperatura ambiente y se agita durante 17 horas. Se elimina el éter dietílico a vacío y se diluye el residuo con éter dietílico. Precipita de la solución un sólido amarillo claro y se recoge mediante filtración (9.9 g, 36%). Este sólido, que se emplea sin más purificación, se disuelve en alcohol isopropílico (200 mi) y 2-clorofenilhidrazina (5.9 g, 36.1 mmol) y se añade H2SO4 concentrado (0.4 mi). Se calienta a reflujo la mezcla de reacción durante 17 horas. Tras enfriar hasta temperatura ambiente se añade NaHC03 (1 g). Se concentra la mezcla de reacción a vacío. Se diluye el residuo con EtOAc y se lava la solución orgánica con solución de NaHC03 acuosa saturada y solución de NaCI acuosa saturada, se seca, se filtra y se concentra a vacío. Se tritura el residuo con ciclohexano para dar l-4a como un sólido blanquecino (9.5 g, 25%): EM +APCI (M+1) 375.0.
Preparación de/ intermedio éster etílico del ácido 4-bromometil-1-f2-cloro-fenil)-5-(4-cloro-fenil)-1 H-pirazol-3-carboxíl¡co (l-4b) l-4b Se calienta una mezcla de éster etílico del ácido 1-(2-cloro-fenil)-5-(4-cloro-fenil)-4-metil-1 H-pirazol-3-carboxílico l-4a (2.8 g, 7.46 mmol), N-bromosuccinimida (1.6 g, 8.95 mmol), AIBN (245 mg, 1.49 mmol) en CCI4 (60 mi) a reflujo durante 17 horas. Se enfría la reacción a temperatura ambiente, se filtra para eliminar cualquier sólido, y se concentra a vacío. Se purifica el residuo bruto mediante cromatografía en gel de sílice (flash 40) empleando un gradiente de disolvente de EtOAc al 10% / hexanos a EtOAc al 20% / hexanos para dar el producto deseado (l-4b) como un sólido amorfo (2.2 g, 64%): EM +APCI (M+1) 455.0.
Preparación del intermedio éster etílico del ácido 1-(2-cloro-fenin-5-(4-cloro-fenil)-4-(isopropilamino-metil)-1H-pirazol-3-carboxílico (l-4c) Se agita una mezcla de éster etílico del ácido 4-bromometil-1-(2-cIoro-fenil)-5-(4-cloro-fenil)-1H-pirazol-3-carboxílico l-4b (200 mg, 0.44 mmol), isopropilamina (26 mg, 0.44 mmol), K2C03 (182 mg, 1.32 mmol) en CH3CN (5 mi) durante 17 horas a temperatura ambiente. Se filtra la mezcla de reacción para eliminar el material insoluble y se concentra a vacío. Se diluye el residuo con EtOAc y se lava la solución orgánica con H2O y solución de NaCI acuosa saturada, se seca y se concentra a vacío. Se purifica el residuo bruto con cromatografía sobre gel de Si02 empleando un gradiente de disolvente de EtOAc al 20% 1 hexanos a EtOAc al 75% / hexanos para dar el producto (l-4c) como un sólido amorfo (40 mg, 21%): EM +APCI (M + 1) 432.2.
Preparación del intermedio ácido 1-(2-cloro-fenil)-5-(4-cloro-fenil)-4-(isopropilamino-metil)-1 H-pirazol-3-carboxílico (l-4d) !-4d Se agita una solución de éster etílico del ácido 1-(2-cloro-fenil)-5-(4-cloro-fenil)-4-(isopropilamino-metil)-1H-pirazol-3-carboxilico l-4c (32 mg, 0.074 mmol) en una solución 1 :4 de KOH1 M / EtOH (10 mi) a 50°C durante 6 horas y a 37°C durante 72 horas. Se trata la mezcla de reacción con HCI concentrado hasta que el pH de la solución fuese aproximadamente de 1 y luego se concentra a vacío. Se diluye el residuo con EtOH y se filtra. Se concentra el filtrado a presión reducida para dar l-4a como un sólido blanco (40 mg, 100%): EM +APCI (M+1) 404.1.
Preparación del intermedio 2-cloro-N-(4-cloro-fenil)-benzamidina l-5a Se añade trimetilaluminio (2 M en hexanos, 100 mi, 200 mmol) gota a gota a una solución de 4-cloro-fenilamina (18.2 g, 143 mmol) en tolueno (550 mi) bajo atmósfera de N2 a 0°C. Se calienta la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se agita durante 3,5 horas. Se añade una solución de 2-clorobenzonitrilo (23.6 g, 171 mmol) en tolueno (140 mi) y se calienta la mezcla de reacción hasta 80°C durante 17 horas, durante este tiempo se vuelve homogénea. La mezcla de reacción se enfría luego hasta temperatura ambiente y se vierte sobre una suspensión de gel de sílice en CHC /metanol (2:1). Tras la filtración se lava la torta del filtro con una mezcla de CH2CI2/metanol (21). Se concentran los filtrados combinados a vacío, y se tritura el residuo amarillo sólido con hexanos/éter (2:1). Se usa el producto I-5a (25.1 g, 66%) en la siguiente reacción sin más purificación.
Preparación de/ intermedio éster etílico del ácido 1-(4-cloro-fenil")-2-(2-cloro-fenil)-4-hidroxi-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilico (l-5b1 l-5b Se trata una mezcla de 2-cloro- N-(4-cloro-fenil)-benzamidina (I- 5a), 25.1 g, 95 mmol) y NaHC03 (84 g, 189 mmol) en 2-propanol (473 mi) con éster etílico del ácido 3-bromo-2-oxo-propiónico (14.3 mi, 22 g, 1 3 mmol). Se calienta la mezcla de reacción a 80°C durante 17 horas. Una vez enfriado a temperatura ambiente, se elimina el disolvente a vacío. Se diluye el residuo con CH2CI2 y se lava la solución orgánica con H2O, se seca sobre MgS04 y se concentra a vacío para dar el producto, éster etílico del ácido 1-(4-cloro-fenil)-2-(2-cloro-fenil)-4-hidroxi-4,5-dih¡dro-1H-im¡dazol-4-carboxílico l-5b, como un residuo rojo oscuro (36 g).
Preparación del éster etílico del ácido 1-(4-cloro-fenil)-2-(2-cloro-fenil)-1 H-imidazol-4-carboxílico (l-5c) !-5c Se calienta el éster etílico del ácido 1-(4-cloro-fenil)-2-(2-cloro-fenil)-4-hidroxi-4,5-dihidro-1 H-imidazol-4-carboxíl¡co (l-5b, 36 g, 94.7 mmol) bruto obtenido de la etapa anterior y monohidrato de ácido p-toluensulfónico (4.5 g, 24 mmol) en tolueno (630 mi) a reflujo durante 17 horas. Se enfría la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se concentra a vacío. Se recoge el residuo bruto en CH2CI2 y se lava la solución orgánica con H20, solución de NaHCÜ3 acuosa saturada y solución de NaCI acuosa saturada, se seca sobre gS04 y se concentra a vacío. Se purifica el residuo bruto mediante filtración en lecho a través de gel de sílice empleando un gradiente de EtOAc / CH2CI2 al 2% a EtOAc / CH2CI2 al 10%. Se concentran las fracciones que contienen el producto y el residuo aceitoso se diluye con EtOAc/hexanos 1 :3 (200 mi). Después de 1 hora precipita un sólido de la solución y se recoge mediante filtración para proporcionar el éster etílico del ácido 1-(4-cloro-fenil)-2-(2-cloro-fenil)-1 H-imidazol-4-carboxílico l-5c (18.63 g, 69.7%).
Preparación de éster etílico del ácido 5-bromo-1-(4-cloro-fenílV2-(2-cloro-fen¡l)-1 H-imidazol-4-carboxílico (l-5d) l-5d Se añade bromo (3.6 mi, 0.07 mol) a una solución de éster etílico del ácido 1-(4-cloro-fenil)-2-(2-cloro-fenil)-1 H-imidazol-4-carboxílico (l-5c, 3.6 g, 0.01 mol) en ácido acético glacial (50 mi) a temperatura ambiente. Se agita la mezcla de reacción durante 17 horas, se vierte sobre agua helada, y se trata con NaOH ai 25% acuoso hasta que la solución naranja se vuelva amarilla. Se extrae la solución acuosa con CH2CI2 (3 veces) y se secan los extractos combinados y se concentran a vacío para dar el compuesto deseado l-5d como un aceite (4.7 g): EM +APCI (M+1) 441.1; R N 1H (CD3CI) d 1.41 (3H, t), 4.43 (2H, c), 7.08 - 7.12 (2H, m), 7.20 - 7.40 (7H, m).
Preparación del intermedio éster etílico del ácido 1-(4-cloro-feníl)-2-(2-cloro-fenil)-5-formil-1 H-imidazol-4-carboxílico (l-5e) Se añade lentamente a una solución de éster etílico del ácido 5-bromo-1-(4-cloro-fenil)-2-(2-cloro-fenil)-1 H-¡midazol-4-carboxílico (l-5d, 4.4 g, 0.01 mol) en THF anhidro (100 mi) y bajo atmósfera de N2 a -78°C terc-butillitio (13 mi de solución 1.7 M en pentano, 0.22 mol). Después de 1 hora a -78°C, se añade gota a gota DMF (7.7 mi, 0.1 mmol). Se agita la mezcla de reacción a -78°C durante 2.5 horas, se desactiva con NH4CI acuosa saturada (10 mi), se deja que se caliente lentamente a temperatura ambiente y se vierte finalmente en solución de NaCI acuosa saturada. Se extrae la solución acuosa con Et20 (3 veces) y se secan los extractos orgánicas combinados (Na2S04) y se concentran a vacío. Se purifica el residuo bruto mediante cromatografía ultrarrápida empleando un gradiente de disolvente de EtOAc/hexanos 1 :3 a EtOAc/hexanos 1 :1 para dar el producto deseado l-5e como un sólido vitreo amorfo amarillo pálido (2.0 g): EM +APCI (M+1) 389.2; RMN H (CD2CI2) d 1.41 (3H, t), 4.45 (2H, c), 7.09 - 7.14 (2H, m), 7.24 - 7.39 (7H, m), 10.50 (1 H, s).
Los siguientes dos intermedios se preparan empleando procedimientos análogos a los descritos anteriormente para la síntesis del éster etílico del ácido 1-(4-cIoro-fenil)-2-(2-cloro-fenil)-5-formil-1 H-imidazol-4-carboxílico (l-5e): Ester etílico del ácido 2-(4-cloro-fenil)-1-(2-fluoro-fenil)-5-form¡I-1 H-imidazol-4-carboxílico (l-5e-2); Ester etílico del ácido 2-(4-cloro-fenil)-1-(2-cloro-fenil)-5-formil-1 H-imidazol-4-carboxílico (l-5e-3).
Preparación del intermedio éster etílico del ácido 2-(4-cloro-feniQ- 5-ciclonentilaminometil-1-(2-fluoro-fenil)-1 H-¡m¡dazol-4-carboxílico (l-5f) l-5f Se agita una solución de éster etílico del ácido 2-(4-cloro-fenil)-1-(2-fluoro-fenil)-5-formil-1 H-imidazol-4-carboxílico l-5e-2 (1000 mg, 2.68 mmol), ciclopentilamina (251 mg, 2.95 mmol), NaBH(OAc)3 (796 mg, 3.76 mmol) en dicloroetano durante 17 horas a temperatura ambiente. Se concentra la reacción a vacío y se diluye el residuo con CHCI3, Se lava la solución orgánica con solución de NaHC03 acuosa saturada y solución de NaCI acuosa saturada, se seca y se concentra a vacío. Se purifica el residuo bruto sobre gel de Si02 (cromatografía ultrarrápida 40s) empleando un gradiente de disolvente de EtOAc 1 hexanos al 30% a EOM / hexanos al 80% para dar el producto deseado (l-5f) como un aceite amarillo (680 mg, 57%): EM +APCI (M+1) 442.2.
Preparación del intermedio éster etílico del ácido 2-(4-cloro-feni0-1 -(2-cloro-fenil)-5-(2-metoxi-vinil)-1 H-imidazol-4-carboxílico (l-5q) Se añade hexametildisilazida de tito (1.55 mi, solución 1 M, 1.55 mmol) a una solución de cloruro de (metoximetil)trifenilfosfonio (533 mg, 1.55 mmol) en THF (10 mi) a 0°C. Se agita la mezcla de reacción durante 0.5 h y se enfría a -78°C. Se añade lentamente una solución de éster etílico del ácido 2-(4-cloro-fenil)-1-(2-cloro-fenil)-5-formil-1 H-imidazol-4-carboxílico l-5e (408 mg, 1.05 mmol) en THF (5 mi) mediante una cánula. Se agita la mezcla de reacción a -78°C durante 5 minutos, luego se deja calentar hasta temperatura ambiente y se agita durante 3 horas. Se desactiva la mezcla de reacción con H2O y se diluye con EtOAc. Se separa la solución orgánica y se extrae la fase acuosa una vez con EtOAc. Se lavan los extractos de EtOAc combinados con solución de NaCI acuosa saturada, se seca y se concentra a vacío. Se purifica el residuo bruto por cromatografía en placas de chromatotron de 4 mm empleando EtOAc/hexanos 1 :1 para dar el producto (l-5g) como dos compuestos isoméricos (148 mg, 34% y 157 mg, 36%): E +APCI (M + 1) 417.2.
Preparación del intermedio éster etílico del ácido 2-(4-cloro-feniD- 1-(2-cloro-fenil)-5-(2-oxo-etil)-1H-imidazol-4-carboxíl¡co (l-5h): í-5h Se calienta una solución de éster etílico del ácido 2-(4-cloro-fenil)-1-(2-cloro-fenil)-5-(2-metoxi-viniI)-1H-imidazol-4-carboxilico l-5g (275 mg, 0.659 mmol) y H2S04 (200 µ?) en THF:H20 5:1 (18 mi) a 70°C durante 3 horas. Se enfría la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se trata con K2CO3 1M hasta que el pH de la mezcla de reacción sea aprox. 6. Se extrae la solución acuosa con CH2CI2 y se lavan los extractos orgánicos combinados con solución de NaCI acuosa saturada, y se concentra a vacío para dar una mezcla del material de partida y producto (l-5h): EM +APCI (M+1) 403.1 Preparación del intermedio éster etílico del ácido 2-(4-cloro-feniD-1-(2-cloro-fenil)-5-(2-ciclopentilamino-etil)-1H-imidazol-4-carboxílico (l-5i) i Se añade triacetoxíborohidruro de sodio (32 mg, 0.152 mmol) a una solución de éster etílico del ácido 2-(4-cloro-fenil)-1-(2-cloro-fenil)-5-(2-oxo-etil)-1H-imidazol-4-carboxílico l-5h (34 mg, 0.084 mmol), ciclopentilamina (12 µ?, 0.118 mmol) y ácido acético (5 µ?, 0.09 mmol) en 1 ,2-dicloroetano (2 mi) a temperatura ambiente. Se desactiva la mezcla de reacción con NaOH 1N y se extrae con CH2CI2 (3 veces). Se lavan los extractos de CH2O2 combinados con solución de NaCI acuosa saturada, se seca y se concentra a vacío. Se purifica el residuo bruto por cromatografía sobre una placa de chromatotron de 1 mm empleando EtOAc al 100% para dar el compuesto l-5i como un aceite incoloro (22 mg): EM +APCI (M+1) 472.2.
Preparación del intermedio ácido 2-(4-cloro-fen¡l)-1-f2-cloro-fenil)-5-(2-ciclopentilamino-etil)-1 H-imidazol-4-carboxílico (l-5¡) i=Si Se añade KOH 1 N (500 µ?) a una solución de éster etílico del ácido 2-(4-cloro-fenil)-1-(2-cloro-fen¡l)-5-(2-ciclopentilamino-et¡l)-1 H-imidazol-4-carboxílico I-Si (22 mg, 0.46 mmol) en EtOH absoluto (2 ml). Se calienta la mezcla de reacción a 85°C durante 4 horas y luego se concentra a una fracción de un cuarto del volumen original. Se ajusta el pH de la solución hasta aproximadamente 3.5 empleando HCI al 10%. Se concentra la solución etanólica acuosa hasta sequedad para dar el l-5j como un sólido (20 mg): EM +APCI (M+1) 444.4.
Preparación del intermedio ácido 2-(4-cloro-fenil)-5-ciclopentilaminometil-1 -(2-fluoro-fenil)-1 H-imidazol-4-carboxílico (l-5k) Se agita una solución del éster etílico del ácido 2-(4-cloro-fenil)- 5-ciclopentilaminometil-1-(2-fluoro-fenil)-1H-imidazol-4-carboxílico l-5f (1.2 g, 2.68 mmol) en KOH1M/THF 1 :2 a 55°C durante 17 horas. Se concentra la mezcla de reacción a vacío y se acidifica a pH aprox. 1 con ácido clorhídrico concentrado. Se suspende el residuo en EtOH y se filtra para eliminar el KCI. Se concentra el filtrado a vacío para dar l-5k como un sólido blanquecino (1.26 g, 97%): EM +APCI ( +1) 414.0. El ejemplo 1 ilustra la preparación de compuestos de la presente invención en los que A es nitrógeno, B es carbono y X es un enlace.
EJEMPLO 1 Preparación de 2-(2-cloro-fenil)-5-isopropil-3-(3A5-trifluoro-fenin-4.5-dihidro-2H-pirrolor3,4-c1-D¡razol-6-ona (1 A-1 ) 1A-1 Se agita una solución purgada con nitrógeno de 3-bromo-2-(2-cloro-fenil)-5-isopropil-4,5-dihidro-2H-pirrolo(3,4-c]pirazol-6-ona 1-1 d (100 mg), fluoruro de cesio (85 mg), ácido 3,4,5-trifluorofenilbórico (74 mg) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (32 mg) en ,2-dimetoxietano (1 mi) en un vial sellado a 80°C durante 6 horas. Se enfría la reacción y se reparte entre acetato de etilo / agua, se seca la fase orgánica (Na2S0 ) y se concentra a vacío para dar un aceite. Mediante HPLC de fase inversa (gradiente de 40% a 100% de acetonitrilo : hidróxido de amonio acuoso al 0.01 %) se obtuvo el compuesto del título (1A-1 ) como una espuma blanquecina, 19 mg, RMN 1H en CDCl3 (ppm): d 7.6 - 7.4 (m, 4H), 6.78 -6.65 (m, 2H), 4.76 - 4.64 (m, H), 4.40 (sa, 2H), 1.36 (d, 6H); em (EMCL) m/z = 406.3 (M+1)+.
Los compuestos indicados en el cuadro 1 siguiente se preparan empleando procedimientos análogos a aquellos descritos anteriormente para la síntesis del compuesto 1A-1 empleando materiales de partida apropiados que se encuentran comercialmente disponibles, se preparan empleando preparaciones bien conocidas por los especialistas en la técnica, o se preparan de forma análoga a rutas descritas anteriormente para otros intermedios.
CUADRO 1 1A-13 2-clorofenil 4-(metoximetil)- isopropilo 396.4 fenilo 1A-14 2-clorofen¡lo 2-fluorofenilo isopropilo 370.3 1A-15 2-clorofenilo 4-clorofenilo 2-fluoroetilo 390.3 1A-16 2-clorofenilo 4-clorofenilo 2,2-difluoroetilo 408.1 1A-17 2-clorofenil 4-clorofenilo 2,2,2-trifluoroetilo 426.3 1A-18 2-clorofenilo 4-etoxifeniIo t-butilo 410.4 1A-19 2-clorofenilo 4-etoxifenilo i-butilo 410.4 1A-20 2-clorofenilo 4-etoxifenilo etilo 382.4 1A-21 2-clorofenilo 4-etoxifenilo isopropilo 396.4 1A-22 2-clorofenilo 4-etoxifenilo 2,2,2-trifluoroetilo 436.4 1A-23 2-clorofenilo 4-etilfenilo t-butilo 394.5 1A-24 2-clorofenil 4-etilfenilo i-butilo 394.5 1A-25 2-clorofenilo 4-etilfenilo etilo 366.4 1A-26 2-clorofenilo 4-etilfenilo isopropilo 380.4 1A-27 2-clorofenilo 4-etilfenilo 2,2,2-trifluoroetilo 420.4 1A-28 2-clorofenilo 4-etilfenilo 2,2-difluoropropilo 416.5 1A-29 2-cIorofenilo 4-isopropoxifenilo t-butilo 424.3 1A-30 2-clorofenilo 4-isopropoxifenilo i-butilo 424.3 1A-31 2-clorofenilo 4-isopropoxifenilo etilo 396.2 1A-32 2-clorofenilo 4-isopropoxifenilo isopropilo 410.2 1A-33 2-cIorofenil 4-isopropoxifenilo 2,2,2-trifluoroetilo 450.2 1A-34 2-clorofenilo 4-isopropoxifenilo 2,2-difluoropropilo 446.3 1A-35 2-clorofenilo 4-t-butilfenilo 2,2,2-trifluroetilo 448.5 1A-36 2-clorofenilo 4-t-butilfenilo 2,2-difluoropropilo 444.5 1A-37 2-clorofenil 4-i-propilfenilo 2,2,2-trifluoroetilo 434.5 1A-38 2-clorofenilo 4-i-propilfenilo 2,2-difluoropropilo 430.5 Preparación de 2-(2-cloro-fenil)-3-f2-(4-cloro-fenin-vinin-5-isopropil-4,5-dihidro-2H-pirrolo[3,4-c1pirazol-6-ona (1A-39): 1A-39 Se agita una solución agitada de 2-(2-cloro-fenil)-5-isopropil-3-vinil-4,5-dihidro-2H-pirrolo[3,4-c]pirazol-6-ona 1A-8 (42 mg), acetato de paladio (3 mg) y 4-cloroyodobenceno (300 mg) durante 18 horas. Se concentra la reacción y se somete a cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de acetato de etilo/hexanos de un 30% a un 60%) para dar el compuesto del titulo (1A-39), 44 mg. RMN 1H en DMSO-d6 (ppm): d 7.78 (d, 1 H), 7.63 -7.38 (m, 5H), 7.13 (d, 1H), 6.61 (d, 1 H), 4.62 (s, 2H), 4.40 (m, H), 1.23 (d, 6H); em (EMCL) m/z = 412.3 (M+1)+. El ejemplo 2 ¡lustra la preparación de compuestos de la presente invención en los que A es nitrógeno, B es carbono y X es -C(R2a)(R2b)-.
EJEMPLO 2 Preparación de 3-(4-cloro-fen¡0-2-(2-cloro-fenil)-6-isopropil-2,4,516-tetrahidro-pirazolo[3,4-c1piridin-7-ona (2A-1 ): 2A-1 Se añade triacetoxiborohidruro de sodio (124mg) a una solución agitada de l-3b (157 mg), isopropilamina (66 µ?), y ácido acético (27µ?) en 1,2-dicloroetano (0.5 mi). Después de 1.5 horas, se diluye la reacción en acetato de etilo, se lava con solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado, salmuera, se seca (Na2S04) y se concentra a vacío para dar una espuma dorada, la cual se recoge para la siguiente etapa sin más purificación. Se calienta el producto de la etapa anterior e hidróxido de sodio acuoso 1 N (2.5 mi) a 50°C durante 2.5 horas. Se enfría la solución de reacción, se acidifica a pH aprox. 2 con ácido clorhídrico concentrado y se concentra a vacío. Se suspende el residuo sólido resultante con etanol (10 mi), se filtra, se lavan los sólidos con etanol, y se combinan los filtrados concentrados a vacío para dar un sólido blanco, el cual se recoge para la siguiente etapa sin más purificación. Se añade a una solución agitada del sólido anterior preparada en la etapa anterior, y trietilamina (0.2 mi) en diclorometano (3 mi), anhídrido cíclico del ácido 1-propanfosfóríco (0.34 mi de solución al 50% en acetato de etilo) y se agita la solución resultante durante 2 horas. Se diluye la mezcla de reacción con acetato de etilo, se lava con ácido clorhídrico 1 N, bicarbonato de sodio acuoso saturado, salmuera y se seca (Na2S04) para dar un aceite dorado. Mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 60% I hexanos) se obtiene el compuesto del título (2A-1) como un sólido blanco, 103 mg.
R N 1H en CDCI3 (ppm): d 7.50 - 7.23 (m, 6H), 7.03 (d, 2H), 5.17 (m, 1H), 3.57 (m, 2H), 2.84 (sa, 2H), 1.20 (d, 6H); em (EMCL) m/z = 400.3 (M+1)+. Los compuestos indicados en el cuadro 2 siguiente se preparan empleando procedimientos análogos a aquellos descritos anteriormente para la síntesis del compuesto 2A-1 empleando materiales de partida apropiados que se encuentran comercialmente disponibles, se preparan empleando preparaciones bien conocidas por los especialistas en la técnica, o se preparan de forma análoga a rutas descritas anteriormente para otros intermedios.
CUADRO 2 EJEMPLO 3 Preparación de 3-(4-cloro-fenil)-2-(2-cloro-fenil)-5-isopropil-4,5-dihidro-2H-pirrolor3,4-clpirazol-6-ona (3A-1 ): Se agita una mezcla de ácido 1-(2-cloro-fenil)-5-(4-cloro-fenil)-4-(isopropilamino-metil)-1H-pirazol-3-carboxílico l-4d (40 mg, 0.074 mmol), EDC (28 mg, 0.148 mmol), HOAt (20 mg, 0.148 mmol) y trietilamina (0.02 mi, 0.148 mmol) en CH2CI2 (10 mi) a temperatura ambiente durante 17 horas. Se lava la mezcla de reacción con solución de NaHC03 acuosa saturada, solución de NaCl acuosa saturada, se seca y se concentra a vacío. Se diluye el residuo bruto con ciclohexano y se agita durante 17 horas. Precipita un sólido de la solución que se recoge por filtración para dar el compuesto 3A-1 (11 mg, 38%): EM +APCI (M+1) 386.1 ; RMN H (CDCI3) d 7.50 - 7.38 (m, 4H), 7.26 (d, 2H, J = 9.6 Hz), 7.06 (d, 2H), 4.69 (m, 1 H), 1.3 (d, 6H, J = 6.65 Hz). Los compuestos indicados en el cuadro 3 siguiente se preparan empleando procedimientos análogos a los descritos anteriormente para la síntesis del compuesto 3A-1 empleando los materiales de partida apropiados que se encuentran comercialmente disponibles, se preparan empleando preparaciones bien conocidas por los especialistas en la técnica, o se preparan de forma análoga a las rutas descritas anteriormente para otros intermedios.
CUADRO 3 El ejemplo 4 ilustra la preparación de compuestos de la presente invención en los que A es carbono, B es nitrógeno (derivados de imidazol) y X es un enlace.
EJEMPLO 4 Preparación de 2-(4-cloro-fenilV5-ciclopentil-1 -(2-fluoro-fenil)-5,6-dihidro-1 H-pirrolor3,4-d1imidazol-4-ona (4A-1) 4A-1 Se agita una mezcla del ácido 2-(4-cloro-fenil)-5-ciclopentilam¡nometil-1-(2-fluoro-fenil)-1 H-imidazol-4-carboxíl¡co l-5k (1.2 g, 2.59 mmol), EDC (994 mg, 5.18 mmol), HOAt (704 mg, 5.18 mmol) y trietilamina (1.1 mi, 7.76 mmol) en CH2CI2 (200 mi) durante 17 horas a temperatura ambiente. Se lava la mezcla de reacción con solución de NaHCC>3 acuosa saturada y solución de NaCI acuosa saturada, se seca y se concentra a vació. Se purifica el residuo bruto sobre gel de sílice S1O2 empleando un gradiente de disolvente de EtOAc/hexanos al 30% a EtOAc/hexanos al 60% para dar el compuesto 4A-1 como un sólido blanco (752 mg, 73%): EM +APCI (M+1) 396.2; RMN 1H (CDCI3): d 7.61 - 7.59 (m, 2H), 7.42 - 7.37 (m, 6H), 4.60 (m, 1 H), 4.50 (s, 2H), 2.0 (m, 2H), 1.8 - 1.65 (m, 6H). Los compuestos indicados en el cuadro 4 siguiente se preparan empleando procedimientos análogos a los descritos anteriormente para la síntesis del compuesto 4A-1 empleando los materiales de partida apropiados que se encuentran comercialmente disponibles, se preparan empleando preparaciones bien conocidas por los especialistas en la técnica, o se preparan de forma análoga a rutas descritas anteriormente para otros intermedios. Se aislan los compuestos indicados a continuación inicialmente como su base libre y luego se transforman en su sal clorhidrato correspondiente antes de las pruebas in vivo (si se prueban in vivo).
CUADRO 4 El ejemplo 5 ilustra la preparación de compuestos de la presente invención en los que A es carbono, B es nitrógeno y X es -C(R2a)(R2b)-.
EJEMPLO 5 Preparación de 2-(4-cloro-fenil)-1 -(2-cloro-fenil)-5-ciclopentil-1 ,5,6,7-tetrahidro-imidazof4,5-c1piridin-4-ona (5A-1) 5A-1 Se agita una mezcla del ácido 2-(4-cloro-fenil)-1-(2-cloro-fenil)-5-(2-ciclopentilamino-etil)-1H-imidazol-4-carboxílico 1-5j (20 mg, 0.046 mmol), EDC (19 mg, 0.1 mmol), HOAt (13 mg, 0.1 mmol) y trietilamina (14 µ?, 0.1 mmol) en 1 ,2-dicloroetano (20 mi) durante 17 horas a temperatura ambiente. Se lava la mezcla de reacción con solución de NaHC03 acuosa saturada y se vuelve a extraer la solución de bicarbonato acuosa una vez con CH2CI2. Los extractos de CH2CI2 combinados se secan y se concentran a vacío. Se disuelve el residuo en éter dietílico (1 mi) y se añaden varias gotas de HCI 4 M en dioxano. Se decanta la solución orgánica y se añade más éter. Se agita la mezcla durante varios minutos y se decanta de nuevo el disolvente. Se seca el residuo a vacío para dar el producto deseado 5A-1 como un sólido incoloro: EM +APCI (M+1) 426.3; R N 1H (CDCI3): d 7.62 - 7.57 (m, 1 H), 7.53 - 7.47 (m, 1 H), 7.44 - 7.39 (m, 1 H), 7.37 - 7.33 (m, 2H), 7.32 - 7.28 (m, 1 H), 7.24 - 7.19 (m, 2H), 5.16 - 5.06 (m, 1H), 3.56 - 3.50 (m, 2H), 3.26 - 3.17 (m, 2H), 2.17 - 2.56 (m, 2H), 1.92 - 1.83 (m, 2H), 1.76 - 1.46 (m, 4H). El ejemplo 6 ilustra la preparación de compuestos de la presente invención en los que A es nitrógeno, B es, carbono, X es un enlace y R3a, R3b son hidrógeno, alquilo y aniquilo.
EJEMPLO 6 Preparación de 3-(4-cloro-fenil)-2-(2-cloro-fenil)-5-isopropil-4-metil-4,5-dihidro-2H-pirrolo[3,4-clpirazol-6-ona (6A-1 ) 6A-1 A una solución de 3-(4-cloro-fenil)-2-(2-cloro-fenil)-5-isopropil-4,5-dihidro-2H-pirrolo[3,4-c]pirazol-6-ona 3A-1 (19 mg, 0.05 mmol) en THF (0.5 mi) a -78°C se añade LiHMDSi (55 µ?, 0.055 mmol). Se forma una solución azul oscura. Se agita la mezcla de reacción durante 0.17 horas y luego se añade yodometano (4.4 µ?, 0.07 mmol) gota a gota. Se agita la mezcla de reacción a -78°C durante 0.25 horas (hasta que se forma un color amarillo) y a temperatura ambiente durante dos horas, se desactiva con solución de NH4CI acuosa saturada y se extrae con EtOAc. Se lava la solución orgánica con solución de NaCI acuosa saturada, se seca y se concentra a vacío. Se purifica el residuo por cromatografía sobre placas chromatotron de 1 mm empleando solución de EtOAc/hexano 1:1 para dar el compuesto 6A-1 corno un sólido blanco (3.2 mg, 14%); +ES EM (M+1) 400.3; RMN 1H (CDCI3): d 7.4 - 7.3 (m, 4H), 7.28 - 7.24 (m, 2H), 7.1 -7.06 (m, 2H), 4.84 - 4.77 (m, 1 H), 4.37 - 4.27 (m, 1 H), 1.48 - 1.4 (m, 9H). Se preparan los compuestos de el cuadro 5 siguiente empleando procedimientos análogos a los descritos anteriormente para la síntesis del compuesto 6A-1 empleando los materiales de partida apropiados que están comercialmente disponibles, se preparan empleando preparaciones bien conocidas por los especialistas en la técnica o se preparan de forma análoga a las rutas descritas anteriormente para otros intermedios.
CUADRO 5 El ejemplo 7 ¡lustra la preparación de compuestos de la presente invención en los que A es nitrógeno, B es carbono, X es un enlace y R4 es pirrolidin-3-ilo, piperidin-3-iIo, piperidin-4-ilo.
EJEMPLO 7 Preparación de 3-(4-cloro-fenil)-2-(2-cloro-fenil)-5-(1-isopropil-piperidin-4-il)-4,5-dihidro-2H-pirrolo[3,4-c]pirazol-6-ona (7A-1) 7A-1 Se agita una solución de éster terc-butílico del ácido 4-[3-(4-cloro-fenil)-2-(2-cloro-fenil)-6-oxo-2,6-dihidro-4H-pirrolo[3,4-c]pirazol-5-il]-piperidin-1-carboxílico 3A-17 (80 mg, 0.152 mmol) en HCI conc./EtOH 1:5 (6 mi) a temperatura ambiente durante dos horas. Se concentra la mezcla de reacción a vacío para dar un sólido blanco. Se agita una mezcla de producto obtenido en la etapa precedente (30 mg, 0.065 mmol), 2-bromopropano (24 mg, 0.194 mmol), K2CO3 (45 mg, 0.323 mmol) en D F (2 mi) a temperatura ambiente durante 17 horas. Se diluye la mezcla de reacción con EtOAc y se lava con H20 y solución de NaCI acuosa saturada, se seca y se concentra a vacío. Se destila azeotrópicamente el residuo bruto una vez con heptano para eliminar cualquier resto de DMF y se purifica mediante cromatografía en gel de Si02 empleando EÍ2NH / EtOAc al 5% para dar un aceite. RMN 1H (CDCI3): d 7.62 - 7.45 (m, 4H), 7.39 - 7.32 (d, 2H), 7.23 - 7.2 (d, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.18 (m, 1H), 3.10 - 3.03 (m, 1H), 1.96 - 1.90 (m, 4H), 1.30 - 1.25 (m, 4H), .09 - 1.07 (d, 6H). El producto de la reacción anterior se agita en HCI 4 M / dioxano (1 mi) durante 0.25 horas y se concentra a vacío para dar el compuesto 7A-1 como un sólido amorfo (2 mg, 6%). Los compuestos de el cuadro 6 siguiente se preparan empleando procedimientos análogos a los descritos anteriormente para la síntesis del compuesto 7A-1 empleando materiales de partida apropiados los cuales se encuentran comercialmente disponibles, se preparan empleando preparaciones bien conocidas por los especialistas en la técnica, o se preparan de forma análoga a las rutas descritas anteriormente para otros intermedios. Los compuestos citados a continuación se aislan por lo general como la base libre y luego se transforman en sus sales clorhidrato correspondientes antes de las pruebas in vivo (sí se prueban in vivo).
El ejemplo 8 ¡lustra la preparación de compuestos de la presente invención que presentan la fórmula (II) o (IV).
EJEMPLO 8 Preparación de 3-(4-cloro-feni0-2-(2-cloro-fenil)-5-isopropil-2.4,5,6-tetrahidro-pirrolor3,4-c1pirazol (8A-1 ) 8A-1 Se agita una solución de 3-(4-cloro-fenil)-2-(2-cloro-fenil)-5-isopropil-4,5-dihidro-2H-pirrolo[3,4-c]pirazol-6-ona 3A-1 (7 mg, 0.018 mmol) y BH3 THF (166 mi, 166 mmol) a temperatura ambiente durante 1 hora y a 50°C durante 17 horas. Después de enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente se añade MeOH (5 mi). Se calienta la mezcla de reacción a reflujo durante dos horas, se enfría hasta temperatura ambiente y se concentra a vacío. Se diluye el residuo con HCI 4 / dioxanos (1 mi) y se concentra a vacío. Se disuelve el residuo en CH2CI2 y se añaden hexanos para precipitar el compuesto 8A-1 como un sólido incoloro (2 mg, 27%): EM +APCI (M+H) 372.5; RMN 1H (CD3OD): d 7.59 - 7.43 (m, 4H), 7.38 (d, 2H). 7.20 (d, 2H), 4.80 - 4.65 (m, 2H), 3.91 - 3.82 (m, 1 H), 3.68 - 3.55 (m, 2H), 1.52 (d, 6H).
Los compuestos de el cuadro 7 siguiente se preparan empleando procedimientos análogos a los descritos anteriormente para la síntesis del compuesto 8A-1 empleando materiales de partida apropiados los cuales se encuentran comercialmente disponibles, se preparan empleando preparaciones bien conocidas por los especialistas en la técnica, o se preparan de forma análoga a las rutas descritas anteriormente para otros intermedios. Los compuestos citados a continuación se aislan por lo general como la base libre y luego se transforman en sus sales clorhidrato correspondientes antes de las pruebas ¡n vivo (si se prueban in vivo).
CUADRO 7 Ejemplo R1 R4 E ( H)+ N° 8A-2 4-clorofenilo 2-fluorofenilo 396.5 8A-3 2,4- 4-clorofenilo 434.4 diclorofenilo Ensayos farmacológicos La utilidad de los compuestos de la presente invención en la práctica de la misma se puede poner de manifiesto mediante la actividad en al menos uno de los protocolos descritos a continuación. En los protocolos descritos a continuación se emplean los siguientes acrónimos. BSA - albúmina de suero bovino DMSO - dimetilsulfóxido EDTA - ácido etilendiamintetracético PBS - solución salina tamponada con fosfato EGTA - ácido etilenglicol-bis^-aminoetiléte -N.N.^N'-tetracético GDP - guanosindifosfato se - subcutáneo po - oralmente ip - intraperitoneal icv - intracerebroventricular iv - intravenosa [3H]SR141716A - clorhidrato de N-(piperidin-l-il)-5-(4-clorofenil)-1 -(2,4-diclorofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3-carboxamida marcado isotópicamente disponible por parte de Amersham Biosciences, Piscataway, NJ. 3[H]CP-55940 - 5-(1,1-dimetilheptil)-2-[5-hidroxi-2-(3-hidroxipropil)-ciclohexil]-fenol marcado isotópicamente disponible por parte de NEN Life Science Products, Boston, MA.
AM251 - N-(p¡peridin-1 -(2,4-diclorofenil)-5-(4-yodofenil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxarnida disponible por parte de Tocris™, Ellisville, MO. Se prueban todos los compuestos citados en la sección de ejemplos anterior con el ensayo de unión al receptor CB-1 siguiente. Los compuestos proporcionaron un intervalo de actividades de unión de 0.6 nM -2500 nM. Aquellos compuestos que presentaban una actividad < 20 nM se probaron luego en el ensayo de unión de GTP y[35S] a! CB-1 y en el ensayo de unión al CB-2 descritos más adelante en la sección de Ensayos de Unión Biológicos. Los compuestos seleccionados se ensayaron luego in vivo empleando uno o más de los ensayos funcionales descritos en la sección de Ensayos Funcionales Biológicos descrita a más adelante.
Ensayos biológicos in vitro Roger G. Pertwee describen en "Phamacology of Cannabinoid Receptor Ligands" Current Medical Chemistry, 6, 635 - 664 (1999) y en el documento WO 92/02640 (solicitud de Estados Unidos n° 07/564.075 presentada el 8 de Agosto de 1990, incorporada al presente documento como referencia) sistemas de bioensayo para la determinación de las propiedades de unión a CB-1 y CB-2 y la actividad farmacológica de los ligandos del receptor cannabinoide. Se diseñaron los siguientes ensayos para detectar compuestos que inhiben la unión del [3H]SR 417 6A (ligando del CB-1 marcado isotópicamente selectivo) y [3H]-5-(1 ,1-dimetilhept¡l)-2-[5-hidroxi-2-(3-hidroxipropil)-ciclohexil]-fenol; (ligado CB-1/CB-2 marcado isotópicamente) a sus receptores receptivos.
Protocolo de unión al receptor CB-1 de rata Se cortan cerebros PelFreeze (disponibles por parte de PelFreeze Biologicals, Rogers, Arkansas) y se colocan en tampón de preparación de tejido (HCI Tris 5 mM, pH = 7.4 y EDTA 2 mM), se politrona a alta velocidad y se mantiene en hielo durante 15 minutos. Se centrifuga fuego el homogeneizado a 1 ,000 x g durante 5 minutos a 4°C. Se recupera el sobrenadante y se centrifuga a 100,000 x g durante 1 hora a 4°C. Se suspende nuevamente el agregado en 25 mi de TME (Tris 25 nM, pH = 7.4, MgC 5 mM y EDTA 1 mM) por cerebro empleado. Se realiza un ensayo de proteína y se añaden al ensayo 200 µ? de tejido que totaliza 20 g. Se diluyen los compuestos de prueba en tampón de fármaco (BSA al 0.5%, DMSO al 10% y TME) y luego se añaden 25 µ? a una placa de polipropileno de pocilio hondo. Se diluye [3H]SR141716A en un tampón ligando (BSA al 0.5% más TME) y se añaden 25 µ? a la placa. Se emplea un ensayo de proteína BCA para determinar la concentración de tejido apropiada y luego se añaden a la placa 200 µ? de tejido de cerebro de rata a la concentración apropiada. Se cubren las placas y se colocan en un incubadora 20°C durante 60 minutos. Al final del periodo de incubaci6n se añaden 250 µ? de tampón de parada (BSA al 5% más TME) a la placa de reacción. Se cultivan luego las placas mediante un Skatron sobre filtros (filtermats GF/B) empapados previamente en BSA (5 mg/ml) más TME. Cada filtro se lava dos veces. Se secan los filtros durante la noche. Por la mañana los filtros se someten a conteo en un contador Wallac Betaplate™ (disponible por parte de PerkinElmer Life Sciences™ , Boston, MA).
Protocolo de unión al receptor CB-1 humano Se cultivan células de riñon embriónicas humanas 293 (HEK 293) transfectadas con ADNc del receptor CB-1 (obtenido de Dr. Debra Kendall, Universidad de Connecticut) en tampón de homogenización (EDTA 10 mM, EGTA 10 mM, bicarbonato de sodio 10 mM, inhibidores de proteasa; pH = 7.4), y se homogenizan con un homogenizador Dounce. El homogeneizado se centrifuga luego a 1,000 x g durante 5 minutos a 4°C. Se recoge el sobrenadante y se centrifuga a 25,000 x g durante 20 minutos a 4°C. Se suspende nuevamente el agregado en 10 mi de tampón de homogenización y se recentrifuga a 25,000 x g durante 20 minutos a 4°C. Se suspende nuevamente el agregado final en 1 mi de TME (tampón Tris 25 mM (pH = 7.4) que contiene MgC 5 mM y EDTA 1 mM). Se lleva a cabo un ensayo de proteína y se añaden al ensayo 200 µ? de tejido que totalizan 20 Se diluyen los compuestos de prueba en tampón de fármaco (BSA al 0.5%, DMSO al 10% y TME) y se añaden luego 25 pl a una placa de polipropileno de pocilio hondo. Se diluye [3H]SR141716A en un tampón de ligando (BSA al 0.5% más TME) y se añaden 25 µ? a la placa. Se cubren las placas y se colocan en una incubadora a 30°C durante 60 minutos. Ad final del periodo de incubación se añaden 250 µ? de tampón de parada (BSA al 5% más TME) a la placa de reacción. Se cultivan fuego las placas mediante un Skatron sobre filtros (filtermats GF/B) empapados previamente en BSA (5 mg/ml) más TME. Se lava cada filtro dos veces. Se secan los filtros durante la noche. Por la mañana se someten los filtros a conteo en un contador Wallac Betaplate™ (disponible por parte de PerkinElmer Life Sciences™, Boston, MA).
Protocolo de unión al receptor CB-2 Se cultivan células de ovario K1 de hámster chino (CHO-K1) transfectadas con ADNc de CB-2 (obtenido de Dr. Debra Kendall, Universidad de Connecticut) en tampón de preparación de tejido (tampón HCI Tris 5 mM (pH = 7.4) que contiene EDTA 2 mM), se politrona a alta velocidad y se mantiene en hielo durante 15 minutos. Se centrifuga luego el homogeneizado a 1 ,000 x g durante 5 minutos a 4°C. Se recoge el sobrenadante y se centrifuga a 100,000 x g durante 1 hora a 4°C. Se suspende nuevamente el agregado en 25 mi de TME (tampón Tris 25 mM (pH = 7.4) que contiene MgCl2 5 mM y EDTA 1 mM) por cerebro empleado. Se realiza un ensayo de proteína y se añade al ensayo 200 µ? de tejido que totalizan 10 g. Se diluyen los compuestos de prueba en tampón de fármaco (BSA al 0.5%, DMSO al 10% y TME al 80.5%) y se añaden 25 µ? a la placa de polipropileno de pocilio hondo. Se diluye [3H] 5-(1 ,1-dimetilheptil)-2-[5-hidrox¡-2-(3-hidroxipropil)-ciclohexil]-fenol en un tampón de ligando (BSA al 0.5% y TME al 99.5%) y se añaden luego 25 pl a cada pocilio a una concentración de 1 nM. Se emplea un ensayo de proteína BCA par a determinar la concentración de tejido apropiada y se añaden a la placa 200 µ? del tejido a la concentración apropiada. Se cubren las placas en una incubadora a 30°C durante 60 minutos. Al final del periodo de incubación se añaden 250 pl de tampón de parada (BSA al 5% más TME) a la placa de reacción. Se cultivan fuego las placas mediante un Skatron sobre filtros (filtermats GFIS) empapados previamente en BSA (5 mg/ml) más TME. Cada filtro se lava dos veces. Se secan los filtros durante la noche. Se someten luego los filtros a conteo en el contador Wallac Betaplate™.
Ensayo de unión de GTPv SI al CB-1 Se preparan membranas de células CHO-K1 transfectadas de forma estable con el ADNc del receptor CB-1 humano. Se preparan las membranas a partir de células tal como describe Bass y col., en "Identification and characterization of novel somatostatin antagonists", Molecular Pharmacology, 50, 709 - 715 (1996). Los ensayos de unión del GTPy S] se llevaron a cabo en formato de FlashPlate™ de 96 pocilios por duplicado empleando GTPy[35S] 100 pM y 10 pg de membrana por pocilio en tampón de ensayo compuesto por HCI tris 50 mM, pH 7,4, MgCI2 3 mM, pH 7.4, MgCI2 0 mM, EGTA 20 mM, NaCI 100 mM, GDP 30 µ?, albúmina de suero bovino al 0.1 % y los siguientes inhibidores de proteasa: bacitracina 100 pg/ml, benzamidina 100 g/ml, aprotinina 5 µg/ \, leupeptina 5 pq/ml. Se incuba luego la mezcla de ensayo con concentraciones crecientes de antagonista (de 10"10 M a 10"5 M) durante 10 minutos y se expone al agonista cannabinoide 5-(1 ,1-metilheptil)-2-[5-hidroxi-2-(3-hidroxipropil)-ciclohexil]-fenol (10 µ?). Los ensayos se llevaron a cabo a 30°C durante 1 hora. Se centrifugaron los FlashPlates™ a 2,000 x g durante 10 minutos. Se cuantifica luego la estimulación de la unión de GTPy [35S] empleando un Wallac Microbeta. Los cálculos de CE50 se hicieron empleando Prism™ de Graphpad. Se midió el agonismo inverso en ausencia de agonista.
Protocolo de ensayo funcional basado en FLIPR en CB- Se emplean para este ensayo células CHO-K1 cotransfectadas con ADNc del receptor CB-1 humano (obtenido de Dr. Debra Kendall, Universidad de Connecticut) y la proteína G promiscua G16. Se colocan 48 horas antes las células a 12,500 células por pocilio en placas de ensayo transparentes negras de 384 pocilios recubiertos con colágeno. Se incubaron las células durante una hora con Fluo-4 AM 4 µ? (Molecular Probes) en DMEM (Gibco) que contenía probenicida 2.5 mM y ácido plurónico (0.04%). Se lavaron luego las placas 3 veces con solución salina tamponada con HEPES (que contenía probenicida; 2.5 mM) para eliminar el exceso de tinte. Después de 20 minutos se añaden las placas al FLIPR de forma individual y se registran de forma continua los niveles de fluorescencia durante un periodo de 80 segundos. Se realizaron de forma simultánea adiciones de compuesto a todos los 384 pocilios tras 20 segundos de línea base. Los ensayos se llevaron a cabo por triplicado y se generaron curvas de respuesta a la concentración de 6 puntos. A continuación se expusieron los compuestos antagonistas a WIN 55.212-2 (agonista) 3 µ? Se analizaron los datos empleando Graph Pad Prism.
Detección de agonistas inversos Se emplea el siguiente protocolo de ensayo de AMP cíclica que utiliza células intactas para determinar la actividad de agonistas inversos. Se colocan las células en una placa de 96 pocilios a una densidad de 10,000 a 14,000 células por pocilio a una concentración de 100 µ? por pocilio. Se incuban las placas durante 24 horas en una incubadora a 37°C. Se elimina el medio y se añade suero sin medio (100 pl). Se incuban entonces las placas durante 18 horas a 37°C. Se añade medio libre de suero que contiene IBMX 1 mM a cada pocilio seguido de 10 pl de compuesto de prueba (solución madre 1 :10 (compuesto a 25 mM en DMSO) en DMSO al 50% / PBS) diluido 10 veces en PBS con BSA al 0.1%. Tras incubar durante 20 minutos a 37°C, se añade Forskolin 2 µ y se incuba luego durante 20 minutos más a 37°C. Se elimina el medio, se añaden 100 µ? de HCI 0.01 N y luego se incuba durante 20 minutos a temperatura ambiente. El lisado celular (75 µ?) junto con 25 µ? de tampón de ensayo (suministrado en el kit de ensayo de AMPc F!ashP!ateTM disponible por parte de NEN Life Science Products, Boston, A) en un FlashPlate. los patrones de AMPc y el trazador de AMPc se añaden siguiendo el protocolo del kit. Se incuba luego el flashplate durante 18 horas a 4°C. El contenido de los pocilios se aspira y se somete a conteo en un contador de centelleo.
Ensayos biológicos ¡n vivo Se ha mostrado que los agonistas cannabinoides tales como el A9-tetrahidrocannabinol (A9-THC) y el 5-(1 ,1-dimetil-heptiI)-2-[5-hidrox¡-2-(3-hidroxi-propil)-ciclohexil]-fenol afectan a cuatro comportamientos característicos en ratones, conocidos de forma colectiva como la Tetrada. Se puede ver una descripción de estos comportamientos en "The pharmacological activity of anandamide, a putative endogenous cannabinoid, in mice", J. Pharmacol. Exp. Ther., 270(1), 219 - 227 (1994) de Smith, P.B. y col., y en "Discriminative stimulus effects of anandamide in rats, "Eur. J. Pharmacol.", 276(11-2), 49 - 54 (1995) de Wiley, J., y col. La reversión de estas actividades en ensayos de actividad locomotora, catalepsia, hipotermia y placa caliente descritos a continuación proporcionan un seguimiento in vivo de la actividad de los antagonistas del CB- . Todos los datos se presentan como reversión en % respecto del agonista solo empleando la siguiente fórmula: (5-(1 ,1-dimetil-heptil)-2-[5-hidroxi-2-(3-h¡droxi-propil)-c¡clohexiI]-fenol / agonista -vehículo/ agonista) / (vehículo 1 vehículo - vehículo / agonista). Los números negativos indican una potenciación de la actividad agonista o de la actividad no antagonista. Los números positivos indican una reversión de la actividad para esa prueba particular.
Actividad locomotora Se tratan previamente ratones ICR machos (n = 6) (17 - 19 g, Charles River Laboratories, Inc., Wilmington, MA) con compuesto de prueba (se, po, ip o icv). Quince minutos después se exponen los ratones a 5-(1,1-dimetil-heptil)-2-[5-hidroxi-2-(3-hidroxi-propil)-ciclohexil]-fenol (SC). Veinticinco minutos después tras la inyección de agonista, se colocan los ratones en jaulas acrílicas transparentes (431.8 cm x 20.9 cm x 20.3 cm) que contienen raspaduras de madera limpias. Se deja que los individuos exploren los alrededores durante un total de aproximadamente 5 minutos y se registra la actividad mediante detectores de movimiento por infrarrojo (disponibles por parte de Coulboum Instruments™ , Allentown, PA) que se colocaron en lo alto de las jaulas. Se recogen los datos informáticamente y se expresan como "unidades de movimiento".
Catalepsia Se tratan previamente ratones ICR machos (n = 6) (de 17 - 19 g, tras recepción) con compuesto de prueba (se, po, ip o icv). Quince minutos después se exponen los ratones a 5-(1 ,1-dimetil-heptil)-2-[5-hidrox¡-2-(3-hidroxi-propil)-ciclohexil]-fenol (se). Noventa minutos después de la inyección se colocan los ratones en un anillo de acero de 6.5 cm conectado con un anillo en posición vertical a una altura de aproximadamente 30.48 cm. El anillo se monta en una orientación horizontal y el ratón se suspende en el hueco del anillo con las patas anteriores y posteriores agarradas al perímetro. Se registra la duración en la que el ratón permanece completamente inmóvil (excepto por los movimientos respiratorios) durante un periodo de 3 minutos, Se presentaron los datos como una proporción de la inmovilidad en porcentaje. Se calculó la proporción dividiendo el número de segundos que el ratón permanece inmóvil por el tiempo total de periodo de observación y multiplicando el resultado por 100. Se calcula entonces una reversión en porcentaje debida al agonista.
Hipotermia Se tratan previamente ratones ICR machos (n = 5) (17 - 19 g, tras recepción) con compuestos de prueba (se, po, ip o icv). Quince minutos después se exponen los ratones al agonista cannabinoide 5-(1 , -dimetil-heptil)-2-[5-hidroxi-2-(3-hidroxi-propil)-ciclohexil]-fenol (se). Sesenta y cinco minutos tras la inyección de agonista se toman las temperaturas corporales en el recto. Esto se realizó mediante la inserción de una sonda termostática pequeña de aproximadamente 2 - 2.5 cm en el recto. Se registraron las temperaturas hasta décimas de grado.
Placa caliente Se tratan previamente ratones ICR machos (n = 7) (17 - 19 g, tras recepción) con compuestos de prueba (se, po, ip o iv). Quince minutos después se exponen los ratones a un agonista cannabinoide 5-(1,1-dimetil-heptil)-2-15-hidroxi-2-(3-hidroxi-propil)-ciclohexil]-fenol (se). Cuarenta y cinco minutos después se prueba en cada ratón la reversión de la analgesia empleando un medidor de placa caliente convencional (Columbus Instruments). La placa caliente era de 25.4 cm x 25.4 cm x .9 cm con una pared acrílica transparente que la rodeaba. Se registra la latencia a pataleo, golpeo o temblores en pata posterior o los saltos desde la plataforma a la décima de segundo más próxima. El cronómetro se activó por el experimentador y cada prueba tenía una pausa de 40 segundos. Los datos se presentaron como reversión en porcentaje de la analgesia inducida por el agonista.
Ingestión de alimentos Se emplea el siguiente estudio para evaluar la eficacia de los compuestos de prueba en la inhibición de ingestión de alimentos en ratas Sprague-Dawley tras una noche en ayunas. Se adquirieron ratas Sprague-Dawley macho de Charles River Laboratories, Inc. (Wilmington, MA). Las ratas se alojaron individualmente y se alimentaron con pienso en polvo. Se mantuvieron en ciclos de luz / oscuridad de 12 horas y recibieron alimentos y agua a voluntad. Los animales se aclimataron al animalario durante un período de una semana antes de llevar a cabo los experimentos. Los experimentos se realizaron durante la parte de luz del ciclo. Para realizar el estudio de eficacia de ingestión de alimento se transfirieron las ratas a jaulas de experimentación individuales sin alimento la tarde anterior al experimento y se dejaron en ayunas durante la noche. Tras la noche en ayunas las ratas se dosificaron a la mañana siguiente con vehículo o compuesto de prueba. Se dosifica un antagonista conocido (3 mg/kg) como un control positivo, y un grupo de control recibió vehículo solo (sin compuesto). Los compuestos de prueba se dosificaron a intervalos de entre 0.1 y 100 mg/kg dependiendo del compuesto. El vehículo patrón fue metilcelulosa en agua al 0.5% (en relación peso/volumen) y la ruta convencional de administración fue oral. No obstante, se emplearon diferentes vehículos y rutas de administración para acomodar diversos compuestos cuando se requiriera. Se proporciona alimentos a las ratas durante 30 minutos después de la dosificación y se accionó el sistema para proporcionar alimentos automatizado Oxymax (Columbus Instruments, Columbus Ohio). Se registra la ingestión de alimento individualmente por parte de las ratas de forma continua a intervalos de 10 minutos durante un periodo de dos horas. Cuando se requería, se registraba la ingestión de alimentos manualmente empleando una escala electrónica; el alimento se pesaba cada 30 minutos después de proporcionar el alimento hasta las cuatro horas después de haber proporcionado el alimento. La eficacia del compuesto se determina mediante la comparación de patrón de ingestión de alimentos de las ratas tratadas con compuesto a vehículo y el control positivo estándar.
Ingestión de alcohol El siguiente protocolo evalúa los efectos de la ingestión de alcohol en ratas hembras (P) con preferencia por el alcohol (criadas en la Universidad de Indiana) con un extenso historial bebedor. Las siguientes referencias proporcionan descripciones detalladas de ratas P: Indiana selection studies on alcohol related behaviors" en Development of Animal, Models as Pharmacogenetic Tools (ediciones McCIearn CE., Deitrich R.A. y Erwin V. G.), Research Monograph 6, 171 - 192 (1981) NIAAA, ADA HA, Rockville, MID, de Li, T-K y col.; "New strains of rats with alcohol preferente and non preference", Alcohol and Aldehyde Metabolizing Systems, 3, Academic Press, Nueva York, 537 - 544 (1977) de Lumeng, L, y col.; y "Different sensitivities to ethanol in alcohol-preferring and -nonpreferring rats", Pharmacol. Biochem Behav., 16, 125 - 130 (1982) de Lumeng, L y col. Se deja a las ratas hembra 2 horas de acceso a alcohol (10% en relación volumen/volumen y agua, elección de dos botellas) diarias al comienzo del ciclo de oscuridad.' Las ratas se mantienen en un ciclo inverso para facilitar las interacciones del experimentador. Inicialmente los animales fueron asignados a cuatro grupos equitativos para la ingestión de alcohol: grupo 1 - vehículo (n - 8); grupo 2 - control positivo (por ejemplo, 5.6 mg/kg de AM 251; n = 8); grupo 3 - compuesto de prueba en dosis baja (n = 8); y grupo 4 - dosis alta del compuesto de prueba (n = 8). Los compuestos de prueba se mezclaron por lo general en un vehículo de un 30% (en relación peso / volumen) de ß-ciclodextrina en agua destilada a un volumen de 1 - 2 ml/kg. Se administra a todos los grupos inyecciones de vehículo en los dos primeros días del experimento. Esto fue seguido de dos días de inyecciones de fármaco (a los grupos que procediese) y un día final de inyecciones de vehículo, En los días que de inyección de fármaco se administraron fármacos por vía se 30 minutos antes de un periodo de acceso al alcohol de dos horas. Se mide la ingestión de alcohol para todos los animales durante el periodo de prueba y se realiza una comparación entre los animales tratados con fármaco y los tratados con vehículo para determinar los efectos de los compuestos sobre el comportamiento de toma de alcohol. Se realizaron estudios de toma de alcohol adicionales empleando ratones C57BI/6 hembras (Charles River). Varios estudios mostraron que esta raza de ratones consumen fácilmente alcohol con poca a ninguna manipulación ("Ethanol Consumption by C57BL/6 Mice: Influence of Gender and Procedural Variables" Alcohol, 17 (3), 175 - 183, 1999, de Middaugh y col.; "Alcohol consumption by C57BL/6, BALA/c and DBA 2 Mice in a Limited Access Paradigm" Pharmacology Biochemistry and Behavior, 47, 375 - 378, 1994, de Le y col.) Para estos propósitos, tras la recepción, los ratones (17 - 19 g) se alojaron individualmente y se les dio acceso ¡limitado a pienso de rata en polvo, agua y una solución al 10% (en relación peso / volumen) de alcohol.
Tras 2 - 3 semanas de acceso ilimitado, se restringe el agua durante 20 horas y se restringe el alcohol a sólo dos horas de acceso diario. Esto se realiza de forma que el periodo de acceso fuese las últimas dos horas del periodo oscuro del ciclo de luz. Una vez estabilizado el comportamiento de toma de alcohol, comienza la prueba. Se consideró a los ratones estables cuando el consumo de alcohol medio durante 3 días era de + 20% de la media del conjunto de los 3 días. El día 1 de la prueba consistió en que todos los ratones recibían inyección vehículo (se o ip). De treinta a 120 minutos tras la inyección se dio acceso a alcohol y agua. Se calculó el consumo de alcohol para ese día (g/kg) y se asignaron los grupos (n = 7 - 10) de forma que todos los grupos presentaran ingestiones de alcohol equivalentes. En los días 2 y 3 se inyectó a los ratones vehículo o fármaco y se siguió el mismo protocolo que el día anterior. El día 4 fue de descanso y no se administraron inyecciones. Se analizaron los datos empleando medidas repetidas por ANOVA. Se compararon los cambios en el consumo de agua o alcohol respecto del vehículo para cada día de prueba. Los resultados positivos se interpretarían como un compuesto que era capaz de reducir de forma significativa el consumo de alcohol mientras que no afectaba al de agua.
Consumo de oxígeno Procedimientos: Se mide el consumo de oxígeno corporal total empleando un calorímetro indirecto (Oxymax de Columbus Instruments, Columbus, OH) en ratas Sprague Dawley macho (si se emplease otra raza de rata o ratas hembras, se especifica). Se colocan las ratas (300 - 380 g de peso corporal) en las cámaras del calorímetro y se colocan las cámaras en controladores de actividad. Estos estudios se llevaron a cabo durante el ciclo de luz. Antes de la medida de consumo de oxígeno se alimentaron las ratas con pienso estándar a voluntad. Durante la medida del consumo de oxígeno no habla alimento disponible. Se midieron el consumo de oxígeno basal previo a la dosis y la actividad ambulatoria cada 10 minutos durante 2.5 a 3 horas. Al final del periodo de predosificación basal las cámaras se abrieron y se administró a los animales una dosis única de compuesto (el intervalo de dosis usual es de 0.001 a 10 mg/kg) por vía oral (u otra ruta de administración que se especifique, es decir s.c, i.p., i.v.). Se preparan los fármacos en metilcelulosa, agua u otro vehículo especificado (ejemplos incluyen PEG400, beta-ciclo dextrano al 30% y propileglicol). Se miden el consumo de oxígeno y la actividad ambulatoria cada 10 minutos durante 1-6 horas más después de la dosificación. El software del calorímetro Oxymax calcula el consumo de oxígeno (ml/kg/h) en base al caudal de aire a través de las cámaras y la diferencia en contenido de oxígeno en los puntos de entrada y salida. Los controladores de actividad tienen 15 haces de luz infrarroja espaciados a una distancia de 2.54 cm de cada eje, se registra actividad ambulatoria cuando dos haces consecutivos se interrumpen y los resultados se registran como conteos. El consumo de oxígeno en reposo, previo y posterior a la dosificación, se calcula mediante el promedio de los valores de consumo de 02 de 10 minutos, excluyendo los periodos de gran actividad ambulatoria (conteo de actividad ambulatoria > 100) y excluyendo los primeros 5 valores del periodo previo a la dosis y el primer valor del periodo de posterior a la dosis. El cambio en el consumo de oxígeno se da como un porcentaje y se calcula dividiendo el consumo de oxígeno en reposo tras la dosificación por el consumo de oxígeno previo a la dosis * 100. Los experimentos se llevan a cabo típicamente con n = 4 - 6 ratas y los resultados se proporcionan como media ± ETM.
Interpretación: Un aumento en el consumo de oxígeno de > 10% se considera como un resultado positivo. Históricamente, las ratas tratadas con vehículo no presentan cambio en el consumo de oxígeno respecto del basal previo a la dosis. Habiendo descrito como antecede la presente invención se declara como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones.

Claims (13)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula (III) o (IV) (iH> (IV) en las que A es nitrógeno y B es carbono, o A es carbono y B es nitrógeno; R°, R0 , R a y R b son cada uno independientemente halo, alcoxi (Ci-C4), alquilo (C1-C4), alquilo (C1-C ) sustituido con halo, o ciano, n y m son cada uno independientemente 0, 1 o 2; X es un enlace o -C(R2a)(R2 ), en el que R2a y R2b son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo (C1-C4), o alquilo (C1-C4) sustituido con halo; R3a y R3b son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo (C1-C4), o alquilo (C1-C4) sustituido con halo; y R4 es un resto químico seleccionado del grupo constituido por alquilo (C-i-Cs), arilo, heteroarilo, arilalquilo (C^-C^, anillo(s) carbocíclico(s) parcial o totalmente saturado(s) de 3 a 8 miembros, heteroarilalquilo (C Cs), lactona de 5 a 6 miembros, lactama de 5 a 6 miembros, y un heterociclo parcial o totalmente saturado de 3 a 8 miembros, donde el mencionado resto químico está opcionalmente sustituido con uno o más sustítuyentes; una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un profármaco del mencionado compuesto o de dicha, sal, o un solvato o hidrato del mencionado compuesto, la mencionada sal o el mencionado profármaco.
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R4 es un resto químico seleccionado del grupo constituido por alquilo (C-i-Cs), arilalquilo (C1-C4), anillo(s) carbocíclico(s) parcial o totalmente saturado(s) de 3 a 8 miembros, y heterociclo parcial o totalmente saturado de 3 a 8 miembros, donde el mencionado resto químico está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato o hidrato del mencionado compuesto o la mencionada sal.
3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque R4 es alquilo (Ci-C8), alquilo (C Cs) sustituido con halo, ciclopentilo, ciclohexilo, piperidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo o morfolin-1-ilo; una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato o hidrato del mencionado compuesto o la mencionada sal.
4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque R4 es alquilo (C-i-Cs) sustituido con halo; una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato o hidrato del mencionado compuesto o la mencionada sal.
5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, 2, 3 ó 4, caracterizado además porque A es nitrógeno y B es carbono; una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato o hidrato del mencionado compuesto o la mencionada sal.
6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , 2, 3 ó 4, caracterizado además porque A es carbono y B es nitrógeno; una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato o hidrato del mencionado compuesto o la mencionada sal.
7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4 ó 5, caracterizado además porque X es un enlace; una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato o hidrato del mencionado compuesto o la mencionada sal.
8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4 o 5, caracterizado además porque X es -C(R2a)(R2 )-; una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato o hidrato del mencionado compuesto o la mencionada sal.
9. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: 3-(4-cloro-fenil)-2-(2-cloro-fenil)-6-(2,2-difiuoro-propil)-2,4,5,6-tetrah¡dro-pirazol[3,4-c]piridin-7-ona; 2-(2-cloro-fenil)-3-(4-etil-fenil)-5-(2,2,2-trifluoro-etil-4,5-dihidro-2H-pirrolo[3,4-c]pirazol-6-ona; y 2-(2-cloro-fenil)-3-(4-isopropil-fenil)-5-(2,2,2-trif luoro-etil)-4, 5-d ihid ro-2 H-pirrolo[3, 4-c]pirazol-6-ona .
10. Una composición farmacéutica que comprende (1) un compuesto como el que se describe en una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, o un solvato o hidrato del mencionado o compuesto o la mencionada sal; y (2) un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
11. La composición de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada además porque comprende adicionalmente al menos un agente farmacéutico adicional.
12. El uso de un compuesto como el que se describe en la reivindicación 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad, afección o trastorno que es modulado por un antagonista del receptor cannabinoide.
13. El uso de dos composiciones farmacéuticas separadas que comprenden: (i) una primera composición que comprende un compuesto como el que se describe en la reivindicación 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato o hidrato del mencionado compuesto o de la mencionada sal, y un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable; y (ii) una segunda composición que comprende al menos un agente farmacéutico adicional y un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, para preparar un medicamento para el tratamiento de una enfermedad, afección o trastorno modulado por un antagonista del receptor cannabinoide en animales.
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