RU2286988C2 - Производные 4,5-дигидро-1h-пиразола, обладающие сильной cb1-антагонистической активностью - Google Patents
Производные 4,5-дигидро-1h-пиразола, обладающие сильной cb1-антагонистической активностью Download PDFInfo
- Publication number
- RU2286988C2 RU2286988C2 RU2003130268/04A RU2003130268A RU2286988C2 RU 2286988 C2 RU2286988 C2 RU 2286988C2 RU 2003130268/04 A RU2003130268/04 A RU 2003130268/04A RU 2003130268 A RU2003130268 A RU 2003130268A RU 2286988 C2 RU2286988 C2 RU 2286988C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- dihydro
- sulfonyl
- chlorophenyl
- pyrazole
- phenyl
- Prior art date
Links
- MCGBIXXDQFWVDW-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1h-pyrazole Chemical class C1CC=NN1 MCGBIXXDQFWVDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 title abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 86
- 239000003557 cannabinoid Substances 0.000 claims abstract description 18
- 229930003827 cannabinoid Natural products 0.000 claims abstract description 17
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 6
- -1 (piperidin-1-yl) sulfonyl Chemical group 0.000 claims description 36
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 21
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 13
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 9
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 8
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 6
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- VXVYAAXIGIEBPP-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chlorophenyl)-n'-methyl-4-phenyl-n-piperidin-1-ylsulfonyl-3,4-dihydropyrazole-2-carboximidamide Chemical compound C1C(C=2C=CC=CC=2)C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=NN1C(NC)=NS(=O)(=O)N1CCCCC1 VXVYAAXIGIEBPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UXFFGZOGEDXWLY-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chlorophenyl)-n-[ethyl(propyl)sulfamoyl]-n'-methyl-4-phenyl-3,4-dihydropyrazole-2-carboximidamide Chemical compound N=1N(C(=NC)NS(=O)(=O)N(CC)CCC)CC(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=C(Cl)C=C1 UXFFGZOGEDXWLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 5
- VXVYAAXIGIEBPP-HXUWFJFHSA-N (4s)-5-(4-chlorophenyl)-n'-methyl-4-phenyl-n-piperidin-1-ylsulfonyl-3,4-dihydropyrazole-2-carboximidamide Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C([C@H](C1)C=2C=CC=CC=2)=NN1C(NC)=NS(=O)(=O)N1CCCCC1 VXVYAAXIGIEBPP-HXUWFJFHSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- PEWXFHOPOHNPJI-UHFFFAOYSA-N methyl 5-(4-chlorophenyl)-4-phenyl-n-piperidin-1-ylsulfonyl-3,4-dihydropyrazole-2-carboximidothioate Chemical compound C1C(C=2C=CC=CC=2)C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=NN1C(SC)=NS(=O)(=O)N1CCCCC1 PEWXFHOPOHNPJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 4
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 claims description 4
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- GFVFKVWSQISMLJ-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chlorophenyl)-n-(dimethylsulfamoyl)-4-phenyl-n'-propyl-3,4-dihydropyrazole-2-carboximidamide Chemical compound N=1N(C(NS(=O)(=O)N(C)C)=NCCC)CC(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=C(Cl)C=C1 GFVFKVWSQISMLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 claims description 3
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 claims description 3
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- BDVBHQJHTDDEIF-UHFFFAOYSA-N methyl 5-(4-chlorophenyl)-n-(4-methylpiperazin-1-yl)sulfonyl-4-phenyl-3,4-dihydropyrazole-2-carboximidothioate Chemical compound C1C(C=2C=CC=CC=2)C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=NN1C(SC)=NS(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 BDVBHQJHTDDEIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 3
- RMXLQPIAIKDVTP-LJQANCHMSA-N (4s)-5-(4-chlorophenyl)-n'-methyl-n-morpholin-4-ylsulfonyl-4-phenyl-3,4-dihydropyrazole-2-carboximidamide Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C([C@H](C1)C=2C=CC=CC=2)=NN1C(=NC)NS(=O)(=O)N1CCOCC1 RMXLQPIAIKDVTP-LJQANCHMSA-N 0.000 claims description 2
- XSCJJQLOBRASRL-LJQANCHMSA-N (4s)-5-(4-chlorophenyl)-n-(diethylsulfamoyl)-n'-methyl-4-phenyl-3,4-dihydropyrazole-2-carboximidamide Chemical compound C=1([C@H](CN(N=1)C(=NC)NS(=O)(=O)N(CC)CC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(Cl)C=C1 XSCJJQLOBRASRL-LJQANCHMSA-N 0.000 claims description 2
- DZZVPUCUVGTNHN-QGZVFWFLSA-N (4s)-5-(4-chlorophenyl)-n-(dimethylsulfamoyl)-n'-methyl-4-phenyl-3,4-dihydropyrazole-2-carboximidamide Chemical compound C=1([C@H](CN(N=1)C(NS(=O)(=O)N(C)C)=NC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(Cl)C=C1 DZZVPUCUVGTNHN-QGZVFWFLSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- ZCWQCLILPMEHRW-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chlorophenyl)-4-(2,6-difluorophenyl)-n'-methyl-n-morpholin-4-ylsulfonyl-3,4-dihydropyrazole-2-carboximidamide Chemical compound C1C(C=2C(=CC=CC=2F)F)C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=NN1C(=NC)NS(=O)(=O)N1CCOCC1 ZCWQCLILPMEHRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RXWLDTNCJKBVNH-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chlorophenyl)-4-(2,6-difluorophenyl)-n'-methyl-n-piperidin-1-ylsulfonyl-3,4-dihydropyrazole-2-carboximidamide Chemical compound C1C(C=2C(=CC=CC=2F)F)C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=NN1C(=NC)NS(=O)(=O)N1CCCCC1 RXWLDTNCJKBVNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PIWJZLMCQYSNGP-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chlorophenyl)-4-(2,6-difluorophenyl)-n-(dimethylsulfamoyl)-n'-methyl-3,4-dihydropyrazole-2-carboximidamide Chemical compound N=1N(C(NS(=O)(=O)N(C)C)=NC)CC(C=2C(=CC=CC=2F)F)C=1C1=CC=C(Cl)C=C1 PIWJZLMCQYSNGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HAUFFONJUASURO-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chlorophenyl)-4-(2-fluorophenyl)-n'-methyl-n-morpholin-4-ylsulfonyl-3,4-dihydropyrazole-2-carboximidamide Chemical compound C1C(C=2C(=CC=CC=2)F)C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=NN1C(=NC)NS(=O)(=O)N1CCOCC1 HAUFFONJUASURO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SQJJLNFXKRPEPB-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chlorophenyl)-4-(2-fluorophenyl)-n'-methyl-n-piperidin-1-ylsulfonyl-3,4-dihydropyrazole-2-carboximidamide Chemical compound C1C(C=2C(=CC=CC=2)F)C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=NN1C(=NC)NS(=O)(=O)N1CCCCC1 SQJJLNFXKRPEPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YJSQWROTEOJGRH-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chlorophenyl)-4-(3-fluorophenyl)-n'-methyl-n-piperidin-1-ylsulfonyl-3,4-dihydropyrazole-2-carboximidamide Chemical compound C1C(C=2C=C(F)C=CC=2)C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=NN1C(NC)=NS(=O)(=O)N1CCCCC1 YJSQWROTEOJGRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AKIMXYNKJCFYMY-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chlorophenyl)-N'-(2-morpholin-4-ylethyl)-4-phenyl-N-piperidin-1-ylsulfonyl-3,4-dihydropyrazole-2-carboximidamide Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)C1=NN(CC1C1=CC=CC=C1)C(=NS(=O)(=O)N1CCCCC1)NCCN1CCOCC1 AKIMXYNKJCFYMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FEYQZQYHFDDQAL-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chlorophenyl)-n'-(2-hydroxyethyl)-4-phenyl-n-piperidin-1-ylsulfonyl-3,4-dihydropyrazole-2-carboximidamide Chemical compound C1C(C=2C=CC=CC=2)C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=NN1C(=NCCO)NS(=O)(=O)N1CCCCC1 FEYQZQYHFDDQAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IMYIYAZPCOCSGE-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chlorophenyl)-n'-(diethylsulfamoyl)-4-hydroxy-n,n-dimethyl-4-phenyl-3h-pyrazole-2-carboximidamide Chemical compound N=1N(C(N(C)C)=NS(=O)(=O)N(CC)CC)CC(O)(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=C(Cl)C=C1 IMYIYAZPCOCSGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VFPBBBLIBQKUPP-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chlorophenyl)-n'-(dimethylsulfamoyl)-n-methoxy-4-phenyl-3,4-dihydropyrazole-2-carboximidamide Chemical compound N=1N(C(=N/S(=O)(=O)N(C)C)/NOC)CC(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=C(Cl)C=C1 VFPBBBLIBQKUPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BWYUNINIDAIZCI-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chlorophenyl)-n'-[2-(diethylamino)ethyl]-4-phenyl-n-pyrrolidin-1-ylsulfonyl-3,4-dihydropyrazole-2-carboximidamide Chemical compound C1C(C=2C=CC=CC=2)C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=NN1C(=NCCN(CC)CC)NS(=O)(=O)N1CCCC1 BWYUNINIDAIZCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XJHNKOOSZIKDFQ-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chlorophenyl)-n'-[2-(diethylamino)ethyl]-n-(diethylsulfamoyl)-4-phenyl-3,4-dihydropyrazole-2-carboximidamide Chemical compound N=1N(C(=NS(=O)(=O)N(CC)CC)NCCN(CC)CC)CC(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=C(Cl)C=C1 XJHNKOOSZIKDFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KKPYYIWOELKMFF-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chlorophenyl)-n'-[2-(diethylamino)ethyl]-n-(dimethylsulfamoyl)-4-phenyl-3,4-dihydropyrazole-2-carboximidamide Chemical compound N=1N(C(NS(=O)(=O)N(C)C)=NCCN(CC)CC)CC(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=C(Cl)C=C1 KKPYYIWOELKMFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UQQZTFKXRXWFSS-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chlorophenyl)-n'-[2-(dimethylamino)ethyl]-4-phenyl-n-piperidin-1-ylsulfonyl-3,4-dihydropyrazole-2-carboximidamide Chemical compound C1C(C=2C=CC=CC=2)C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=NN1C(NCCN(C)C)=NS(=O)(=O)N1CCCCC1 UQQZTFKXRXWFSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RUXKRXSVQDSWAC-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chlorophenyl)-n'-[2-(dimethylamino)ethyl]-n-(dimethylsulfamoyl)-4-phenyl-3,4-dihydropyrazole-2-carboximidamide Chemical compound N=1N(C(NS(=O)(=O)N(C)C)=NCCN(C)C)CC(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=C(Cl)C=C1 RUXKRXSVQDSWAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PAEVIPFDAZVMDJ-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chlorophenyl)-n'-[3-(dimethylamino)propyl]-n-(dimethylsulfamoyl)-4-phenyl-3,4-dihydropyrazole-2-carboximidamide Chemical compound N=1N(C(NS(=O)(=O)N(C)C)=NCCCN(C)C)CC(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=C(Cl)C=C1 PAEVIPFDAZVMDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LWNYZVSGZMLWHA-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chlorophenyl)-n'-cyclopropyl-4-phenyl-n-piperidin-1-ylsulfonyl-3,4-dihydropyrazole-2-carboximidamide Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1=NN(C(NS(=O)(=O)N2CCCCC2)=NC2CC2)CC1C1=CC=CC=C1 LWNYZVSGZMLWHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OMBFXWUEOCSMRJ-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chlorophenyl)-n'-ethyl-4-phenyl-n-piperidin-1-ylsulfonyl-3,4-dihydropyrazole-2-carboximidamide Chemical compound C1C(C=2C=CC=CC=2)C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=NN1C(=NCC)NS(=O)(=O)N1CCCCC1 OMBFXWUEOCSMRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VFBQYYRPOZMAQL-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chlorophenyl)-n'-methyl-4-phenyl-n-pyrrolidin-1-ylsulfonyl-3,4-dihydropyrazole-2-carboximidamide Chemical compound C1C(C=2C=CC=CC=2)C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=NN1C(=N/C)/NS(=O)(=O)N1CCCC1 VFBQYYRPOZMAQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KJHFLHCKJCJDEL-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chlorophenyl)-n'-methyl-n-[methyl(propan-2-yl)sulfamoyl]-4-phenyl-3,4-dihydropyrazole-2-carboximidamide Chemical compound N=1N(C(/NS(=O)(=O)N(C)C(C)C)=N/C)CC(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=C(Cl)C=C1 KJHFLHCKJCJDEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VFNYUGBZVFBKTE-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chlorophenyl)-n'-methyl-n-[methyl(propyl)sulfamoyl]-4-phenyl-3,4-dihydropyrazole-2-carboximidamide Chemical compound N=1N(C(=NC)NS(=O)(=O)N(C)CCC)CC(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=C(Cl)C=C1 VFNYUGBZVFBKTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IRSZMRBEMKUIIL-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chlorophenyl)-n'-methyl-n-piperidin-1-ylsulfonyl-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,4-dihydropyrazole-2-carboximidamide Chemical compound C1C(C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=NN1C(=NC)NS(=O)(=O)N1CCCCC1 IRSZMRBEMKUIIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JMOSWJLEGGMXAB-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chlorophenyl)-n'-methyl-n-piperidin-1-ylsulfonyl-4-pyridin-3-yl-3,4-dihydropyrazole-2-carboximidamide Chemical compound C1C(C=2C=NC=CC=2)C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=NN1C(=NC)NS(=O)(=O)N1CCCCC1 JMOSWJLEGGMXAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IAEOISCGQJQOSL-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chlorophenyl)-n,n-dimethyl-4-phenyl-n'-pyrrolidin-1-ylsulfonyl-3,4-dihydropyrazole-2-carboximidamide Chemical compound C1C(C=2C=CC=CC=2)C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=NN1C(N(C)C)=NS(=O)(=O)N1CCCC1 IAEOISCGQJQOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WZUBTGVPDBAXJD-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chlorophenyl)-n-(3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-ylsulfonyl)-n'-methyl-4-phenyl-3,4-dihydropyrazole-2-carboximidamide Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2CN1S(=O)(=O)NC(=NC)N(N=1)CC(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=C(Cl)C=C1 WZUBTGVPDBAXJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XPLMPPFFGGAAIU-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chlorophenyl)-n-(4-hydroxypiperidin-1-yl)sulfonyl-n'-methyl-4-phenyl-3,4-dihydropyrazole-2-carboximidamide Chemical compound C1C(C=2C=CC=CC=2)C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=NN1C(NC)=NS(=O)(=O)N1CCC(O)CC1 XPLMPPFFGGAAIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KQISGJONOJYTTB-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chlorophenyl)-n-(diethylsulfamoyl)-4-hydroxy-n'-methyl-4-phenyl-3h-pyrazole-2-carboximidamide Chemical compound N=1N(C(NC)=NS(=O)(=O)N(CC)CC)CC(O)(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=C(Cl)C=C1 KQISGJONOJYTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HZBSEFVBINKFGZ-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chlorophenyl)-n-(diethylsulfamoyl)-n'-(2-hydroxyethyl)-4-phenyl-3,4-dihydropyrazole-2-carboximidamide Chemical compound N=1N(C(=NCCO)NS(=O)(=O)N(CC)CC)CC(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=C(Cl)C=C1 HZBSEFVBINKFGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MLXULKRTUWCIKN-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chlorophenyl)-n-(diethylsulfamoyl)-n'-(2-morpholin-4-ylethyl)-4-phenyl-3,4-dihydropyrazole-2-carboximidamide Chemical compound C1C(C=2C=CC=CC=2)C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=NN1C(NS(=O)(=O)N(CC)CC)=NCCN1CCOCC1 MLXULKRTUWCIKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZTLNDEXSDFKIEA-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chlorophenyl)-n-(diethylsulfamoyl)-n'-[2-(dimethylamino)ethyl]-4-phenyl-3,4-dihydropyrazole-2-carboximidamide Chemical compound N=1N(C(=NCCN(C)C)NS(=O)(=O)N(CC)CC)CC(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=C(Cl)C=C1 ZTLNDEXSDFKIEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NAEHMDQKEAGWRL-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chlorophenyl)-n-(diethylsulfamoyl)-n'-[3-(dimethylamino)propyl]-4-phenyl-3,4-dihydropyrazole-2-carboximidamide Chemical compound N=1N(C(=NCCCN(C)C)NS(=O)(=O)N(CC)CC)CC(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=C(Cl)C=C1 NAEHMDQKEAGWRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WYUJBLYHPQLGFZ-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chlorophenyl)-n-(diethylsulfamoyl)-n'-ethyl-4-hydroxy-4-phenyl-3h-pyrazole-2-carboximidamide Chemical compound N=1N(C(NS(=O)(=O)N(CC)CC)=NCC)CC(O)(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=C(Cl)C=C1 WYUJBLYHPQLGFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XSCJJQLOBRASRL-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chlorophenyl)-n-(diethylsulfamoyl)-n'-methyl-4-phenyl-3,4-dihydropyrazole-2-carboximidamide Chemical compound N=1N(C(=N/C)/NS(=O)(=O)N(CC)CC)CC(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=C(Cl)C=C1 XSCJJQLOBRASRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DGPVKNWGCQUFCN-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chlorophenyl)-n-(diethylsulfamoyl)-n'-methyl-4-pyridin-4-yl-3,4-dihydropyrazole-2-carboximidamide Chemical compound N=1N(C(=NC)NS(=O)(=O)N(CC)CC)CC(C=2C=CN=CC=2)C=1C1=CC=C(Cl)C=C1 DGPVKNWGCQUFCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YFDIVKWIEOIQIL-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chlorophenyl)-n-(dimethylsulfamoyl)-4-(2-fluorophenyl)-n'-methyl-3,4-dihydropyrazole-2-carboximidamide Chemical compound N=1N(C(NS(=O)(=O)N(C)C)=NC)CC(C=2C(=CC=CC=2)F)C=1C1=CC=C(Cl)C=C1 YFDIVKWIEOIQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OGOZQPPGAOHMPY-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chlorophenyl)-n-(dimethylsulfamoyl)-4-(3-fluorophenyl)-n'-methyl-3,4-dihydropyrazole-2-carboximidamide Chemical compound N=1N(C(=NS(=O)(=O)N(C)C)NC)CC(C=2C=C(F)C=CC=2)C=1C1=CC=C(Cl)C=C1 OGOZQPPGAOHMPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ORCUNMISWFLCJL-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chlorophenyl)-n-(dimethylsulfamoyl)-4-phenyl-n'-(2,2,2-trifluoroethyl)-3,4-dihydropyrazole-2-carboximidamide Chemical compound N=1N(C(=NCC(F)(F)F)NS(=O)(=O)N(C)C)CC(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=C(Cl)C=C1 ORCUNMISWFLCJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- REWAAHGCCFGYKZ-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chlorophenyl)-n-(dimethylsulfamoyl)-4-phenyl-n'-propan-2-yl-3,4-dihydropyrazole-2-carboximidamide Chemical compound N=1N(C(NS(=O)(=O)N(C)C)=NC(C)C)CC(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=C(Cl)C=C1 REWAAHGCCFGYKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LIUQEWVGSQLYDJ-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chlorophenyl)-n-(dimethylsulfamoyl)-n'-(1-methylpiperidin-4-yl)-4-phenyl-3,4-dihydropyrazole-2-carboximidamide Chemical compound C1C(C=2C=CC=CC=2)C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=NN1C(NS(=O)(=O)N(C)C)=NC1CCN(C)CC1 LIUQEWVGSQLYDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- TTZXAXHSJKDNRO-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chlorophenyl)-n-(dimethylsulfamoyl)-n'-(2-fluoroethyl)-4-phenyl-3,4-dihydropyrazole-2-carboximidamide Chemical compound N=1N(C(NCCF)=NS(=O)(=O)N(C)C)CC(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=C(Cl)C=C1 TTZXAXHSJKDNRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- INKFSISUZBGKHP-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chlorophenyl)-n-(dimethylsulfamoyl)-n'-(2-morpholin-4-ylethyl)-4-phenyl-3,4-dihydropyrazole-2-carboximidamide Chemical compound C1C(C=2C=CC=CC=2)C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=NN1C(NS(=O)(=O)N(C)C)=NCCN1CCOCC1 INKFSISUZBGKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- TYTMLLXBBQYMEI-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chlorophenyl)-n-(dimethylsulfamoyl)-n'-methyl-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,4-dihydropyrazole-2-carboximidamide Chemical compound N=1N(C(NS(=O)(=O)N(C)C)=NC)CC(C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)C=1C1=CC=C(Cl)C=C1 TYTMLLXBBQYMEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DZZVPUCUVGTNHN-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chlorophenyl)-n-(dimethylsulfamoyl)-n'-methyl-4-phenyl-3,4-dihydropyrazole-2-carboximidamide Chemical compound N=1N(C(/NS(=O)(=O)N(C)C)=N/C)CC(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=C(Cl)C=C1 DZZVPUCUVGTNHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KBEUTIGFLBNSFY-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chlorophenyl)-n-(dimethylsulfamoyl)-n'-methyl-4-pyridin-3-yl-3,4-dihydropyrazole-2-carboximidamide Chemical compound N=1N(C(NS(=O)(=O)N(C)C)=NC)CC(C=2C=NC=CC=2)C=1C1=CC=C(Cl)C=C1 KBEUTIGFLBNSFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AAOCHAIPKXZTPL-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chlorophenyl)-n-(dimethylsulfamoyl)-n'-methyl-4-pyridin-4-yl-3,4-dihydropyrazole-2-carboximidamide Chemical compound N=1N(C(NS(=O)(=O)N(C)C)=NC)CC(C=2C=CN=CC=2)C=1C1=CC=C(Cl)C=C1 AAOCHAIPKXZTPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WHNZOHUZXATGCL-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chlorophenyl)-n-(dipropylsulfamoyl)-n'-methyl-4-phenyl-3,4-dihydropyrazole-2-carboximidamide Chemical compound N=1N(C(=NC)NS(=O)(=O)N(CCC)CCC)CC(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=C(Cl)C=C1 WHNZOHUZXATGCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AQUQEVUSKMXXQD-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chlorophenyl)-n-[(1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)sulfonyl]-n'-methyl-4-phenyl-3,4-dihydropyrazole-2-carboximidamide Chemical compound C1C(C=2C=CC=CC=2)C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=NN1C(=N/C)/NS(=O)(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 AQUQEVUSKMXXQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NZJHFPDRRKJWFO-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chlorophenyl)-n-[ethyl(methyl)sulfamoyl]-n'-methyl-4-phenyl-3,4-dihydropyrazole-2-carboximidamide Chemical compound N=1N(C(=N/C)/NS(=O)(=O)N(C)CC)CC(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=C(Cl)C=C1 NZJHFPDRRKJWFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PVALLYDLPACLKK-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chlorophenyl)-n-[ethyl(methyl)sulfamoyl]-n'-methyl-4-pyridin-3-yl-3,4-dihydropyrazole-2-carboximidamide Chemical compound N=1N(C(=NC)NS(=O)(=O)N(C)CC)CC(C=2C=NC=CC=2)C=1C1=CC=C(Cl)C=C1 PVALLYDLPACLKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GFPJRYXGCNHSDJ-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chlorophenyl)-n-[ethyl(phenyl)sulfamoyl]-n'-methyl-4-phenyl-3,4-dihydropyrazole-2-carboximidamide Chemical compound C1C(C=2C=CC=CC=2)C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=NN1C(=NC)NS(=O)(=O)N(CC)C1=CC=CC=C1 GFPJRYXGCNHSDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FHPDLFDWCNUYIT-UHFFFAOYSA-N 5-(5-chlorothiophen-2-yl)-n-(diethylsulfamoyl)-n'-methyl-4-phenyl-3,4-dihydropyrazole-2-carboximidamide Chemical compound N=1N(C(=NC)NS(=O)(=O)N(CC)CC)CC(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=C(Cl)S1 FHPDLFDWCNUYIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000027559 Appetite disease Diseases 0.000 claims description 2
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 claims description 2
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000016192 Demyelinating disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010012305 Demyelination Diseases 0.000 claims description 2
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 claims description 2
- 208000014094 Dystonic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010014612 Encephalitis viral Diseases 0.000 claims description 2
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008238 Muscle Spasticity Diseases 0.000 claims description 2
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 claims description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000036110 Neuroinflammatory disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 2
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 208000016620 Tourette disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 claims description 2
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 claims description 2
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 2
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 claims description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 2
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010118 dystonia Diseases 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BQPIGGFYSBELGY-UHFFFAOYSA-N mercury(2+) Chemical class [Hg+2] BQPIGGFYSBELGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RIOMTOBAEVOLQX-UHFFFAOYSA-N methyl 5-(4-chlorophenyl)-4-(2,6-difluorophenyl)-n-(dimethylsulfamoyl)-3,4-dihydropyrazole-2-carboximidothioate Chemical compound N=1N(C(=NS(=O)(=O)N(C)C)SC)CC(C=2C(=CC=CC=2F)F)C=1C1=CC=C(Cl)C=C1 RIOMTOBAEVOLQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FPJICHCNZIGIRE-UHFFFAOYSA-N methyl 5-(4-chlorophenyl)-4-(2,6-difluorophenyl)-n-morpholin-4-ylsulfonyl-3,4-dihydropyrazole-2-carboximidothioate Chemical compound C1C(C=2C(=CC=CC=2F)F)C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=NN1C(SC)=NS(=O)(=O)N1CCOCC1 FPJICHCNZIGIRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZXASVVFITVPAMA-UHFFFAOYSA-N methyl 5-(4-chlorophenyl)-4-(2,6-difluorophenyl)-n-piperidin-1-ylsulfonyl-3,4-dihydropyrazole-2-carboximidothioate Chemical compound C1C(C=2C(=CC=CC=2F)F)C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=NN1C(SC)=NS(=O)(=O)N1CCCCC1 ZXASVVFITVPAMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OMOFPJYYLHWPMO-UHFFFAOYSA-N methyl 5-(4-chlorophenyl)-4-(2-fluorophenyl)-n-morpholin-4-ylsulfonyl-3,4-dihydropyrazole-2-carboximidothioate Chemical compound C1C(C=2C(=CC=CC=2)F)C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=NN1C(SC)=NS(=O)(=O)N1CCOCC1 OMOFPJYYLHWPMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CLKCMMMERYFMIQ-UHFFFAOYSA-N methyl 5-(4-chlorophenyl)-4-phenyl-n-(4-piperidin-1-ylpiperidin-1-yl)sulfonyl-3,4-dihydropyrazole-2-carboximidothioate Chemical compound C1C(C=2C=CC=CC=2)C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=NN1C(SC)=NS(=O)(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 CLKCMMMERYFMIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SLUMPYKQSBGINT-UHFFFAOYSA-N methyl 5-(4-chlorophenyl)-n-(diethylsulfamoyl)-4-hydroxy-4-phenyl-3h-pyrazole-2-carboximidothioate Chemical compound N=1N(C(SC)=NS(=O)(=O)N(CC)CC)CC(O)(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=C(Cl)C=C1 SLUMPYKQSBGINT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GTFKFUMVIZFSMA-UHFFFAOYSA-N methyl 5-(4-chlorophenyl)-n-(diethylsulfamoyl)-4-phenyl-3,4-dihydropyrazole-2-carboximidothioate Chemical compound N=1N(C(SC)=NS(=O)(=O)N(CC)CC)CC(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=C(Cl)C=C1 GTFKFUMVIZFSMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GOSDOVCOLLROHS-UHFFFAOYSA-N methyl 5-(4-chlorophenyl)-n-(diethylsulfamoyl)-4-pyridin-4-yl-3,4-dihydropyrazole-2-carboximidothioate Chemical compound N=1N(C(SC)=NS(=O)(=O)N(CC)CC)CC(C=2C=CN=CC=2)C=1C1=CC=C(Cl)C=C1 GOSDOVCOLLROHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SGLCQXBNEAZCFR-UHFFFAOYSA-N methyl 5-(4-chlorophenyl)-n-(dimethylsulfamoyl)-4-(2-fluorophenyl)-3,4-dihydropyrazole-2-carboximidothioate Chemical compound N=1N(C(=NS(=O)(=O)N(C)C)SC)CC(C=2C(=CC=CC=2)F)C=1C1=CC=C(Cl)C=C1 SGLCQXBNEAZCFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UPAFVFNVPQERPP-UHFFFAOYSA-N methyl 5-(4-chlorophenyl)-n-(dimethylsulfamoyl)-4-phenyl-3,4-dihydropyrazole-2-carboximidothioate Chemical compound N=1N(C(=NS(=O)(=O)N(C)C)SC)CC(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=C(Cl)C=C1 UPAFVFNVPQERPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YOCNDMVJNLYANL-UHFFFAOYSA-N methyl 5-(4-chlorophenyl)-n-[(1-methylpiperidin-4-yl)methylsulfamoyl]-4-phenyl-3,4-dihydropyrazole-2-carboximidothioate Chemical compound C1C(C=2C=CC=CC=2)C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=NN1C(SC)=NS(=O)(=O)NCC1CCN(C)CC1 YOCNDMVJNLYANL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GCULGHXLHVQEFM-UHFFFAOYSA-N methyl 5-(4-chlorophenyl)-n-[ethyl(methyl)sulfamoyl]-4-pyridin-3-yl-3,4-dihydropyrazole-2-carboximidothioate Chemical compound N=1N(C(SC)=NS(=O)(=O)N(C)CC)CC(C=2C=NC=CC=2)C=1C1=CC=C(Cl)C=C1 GCULGHXLHVQEFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FGWXPLVROSTBQE-UHFFFAOYSA-N methyl 5-(4-chlorophenyl)-n-morpholin-4-ylsulfonyl-4-phenyl-3,4-dihydropyrazole-2-carboximidothioate Chemical compound C1C(C=2C=CC=CC=2)C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=NN1C(SC)=NS(=O)(=O)N1CCOCC1 FGWXPLVROSTBQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RNFQIWCOFKTNPA-UHFFFAOYSA-N methyl 5-(4-chlorophenyl)-n-piperidin-1-ylsulfonyl-4-pyridin-3-yl-3,4-dihydropyrazole-2-carboximidothioate Chemical compound C1C(C=2C=NC=CC=2)C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=NN1C(SC)=NS(=O)(=O)N1CCCCC1 RNFQIWCOFKTNPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YORMTMOCRZJBNA-UHFFFAOYSA-N methyl 5-(5-chlorothiophen-2-yl)-n-(diethylsulfamoyl)-4-phenyl-3,4-dihydropyrazole-2-carboximidothioate Chemical compound N=1N(C(SC)=NS(=O)(=O)N(CC)CC)CC(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=C(Cl)S1 YORMTMOCRZJBNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SEQAZOJDMVVNTL-UHFFFAOYSA-N methyl n-(diethylsulfamoyl)-5-(4-fluorophenyl)-4-phenyl-3,4-dihydropyrazole-2-carboximidothioate Chemical compound N=1N(C(SC)=NS(=O)(=O)N(CC)CC)CC(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=C(F)C=C1 SEQAZOJDMVVNTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FANOMJOWFIOOHP-UHFFFAOYSA-N n'-methyl-4-phenyl-3,4-dihydropyrazole-2-carboximidamide Chemical compound C1=NN(C(N)=NC)CC1C1=CC=CC=C1 FANOMJOWFIOOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GVPVPYAQQIJPJN-UHFFFAOYSA-N n'-methyl-4-phenyl-n-piperidin-1-ylsulfonyl-3,4-dihydropyrazole-2-carboximidamide Chemical compound C1C(C=2C=CC=CC=2)C=NN1C(=NC)NS(=O)(=O)N1CCCCC1 GVPVPYAQQIJPJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CROFSPLMEPFQJR-UHFFFAOYSA-N n-(azocan-1-ylsulfonyl)-5-(4-chlorophenyl)-n'-methyl-4-phenyl-3,4-dihydropyrazole-2-carboximidamide Chemical compound C1C(C=2C=CC=CC=2)C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=NN1C(=N/C)/NS(=O)(=O)N1CCCCCCC1 CROFSPLMEPFQJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000008693 nausea Effects 0.000 claims description 2
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 2
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 claims description 2
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 claims description 2
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 claims description 2
- 201000002498 viral encephalitis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 claims description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 3
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 3
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 102000009132 CB1 Cannabinoid Receptor Human genes 0.000 claims 1
- 108010073366 CB1 Cannabinoid Receptor Proteins 0.000 claims 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims 1
- 206010000059 abdominal discomfort Diseases 0.000 claims 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 claims 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 claims 1
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005885 heterocycloalkylalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- BQNNYWNNINMOOL-UHFFFAOYSA-N methyl 5-(4-chlorophenyl)-n-(3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-ylsulfonyl)-4-phenyl-3,4-dihydropyrazole-2-carboximidothioate Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2CN1S(=O)(=O)N=C(SC)N(N=1)CC(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=C(Cl)C=C1 BQNNYWNNINMOOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MFPJSLODIPAUJG-UHFFFAOYSA-N methyl 5-(4-chlorophenyl)-n-[(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)sulfonyl]-4-phenyl-3,4-dihydropyrazole-2-carboximidothioate Chemical compound C1C(C=2C=CC=CC=2)C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=NN1C(SC)=NS(=O)(=O)N1CCCN(C)CC1 MFPJSLODIPAUJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims 1
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 claims 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 33
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 6
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 abstract description 4
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 8
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 8
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 8
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 7
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000018208 Cannabinoid Receptor Human genes 0.000 description 4
- 108050007331 Cannabinoid receptor Proteins 0.000 description 4
- OHCQJHSOBUTRHG-KGGHGJDLSA-N FORSKOLIN Chemical compound O=C([C@@]12O)C[C@](C)(C=C)O[C@]1(C)[C@@H](OC(=O)C)[C@@H](O)[C@@H]1[C@]2(C)[C@@H](O)CCC1(C)C OHCQJHSOBUTRHG-KGGHGJDLSA-N 0.000 description 4
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- SKLKZKAMWPQZLM-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-1h-pyrazole Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1=NNCC1C1=CC=CC=C1 SKLKZKAMWPQZLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 229940065144 cannabinoids Drugs 0.000 description 3
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- JZCPYUJPEARBJL-UHFFFAOYSA-N rimonabant Chemical group CC=1C(C(=O)NN2CCCCC2)=NN(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)C=1C1=CC=C(Cl)C=C1 JZCPYUJPEARBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000081 (C5-C8) cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- CSGUQIPVGKVYIM-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chlorophenyl)-4-phenyl-n-piperidin-1-ylsulfonyl-3,4-dihydropyrazole-2-carbothioamide Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1=NN(C(=S)NS(=O)(=O)N2CCCCC2)CC1C1=CC=CC=C1 CSGUQIPVGKVYIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XWXFAZKHZPDWJN-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chlorophenyl)-n-(dimethylsulfamoyl)-4-phenyl-3,4-dihydropyrazole-2-carboxamide Chemical compound N=1N(C(=O)NS(=O)(=O)N(C)C)CC(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=C(Cl)C=C1 XWXFAZKHZPDWJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NPFCZZWDPOFYCN-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chlorophenyl)-n-[ethyl(propyl)sulfamoyl]-4-phenyl-3,4-dihydropyrazole-2-carbothioamide Chemical compound N=1N(C(=S)NS(=O)(=O)N(CC)CCC)CC(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=C(Cl)C=C1 NPFCZZWDPOFYCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940122820 Cannabinoid receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- SUZLHDUTVMZSEV-UHFFFAOYSA-N Deoxycoleonol Natural products C12C(=O)CC(C)(C=C)OC2(C)C(OC(=O)C)C(O)C2C1(C)C(O)CCC2(C)C SUZLHDUTVMZSEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930194542 Keto Chemical group 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 239000003536 cannabinoid receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- RCTYPNKXASFOBE-UHFFFAOYSA-M chloromercury Chemical compound [Hg]Cl RCTYPNKXASFOBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OHCQJHSOBUTRHG-UHFFFAOYSA-N colforsin Natural products OC12C(=O)CC(C)(C=C)OC1(C)C(OC(=O)C)C(O)C1C2(C)C(O)CCC1(C)C OHCQJHSOBUTRHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960003015 rimonabant Drugs 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006553 (C3-C8) cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HRVLJUNFHGSXRN-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chlorophenyl)-n'-cyclopropyl-n-(diethylsulfamoyl)-4-phenyl-3,4-dihydropyrazole-2-carboximidamide Chemical compound C1C(C=2C=CC=CC=2)C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=NN1C(NS(=O)(=O)N(CC)CC)=NC1CC1 HRVLJUNFHGSXRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWBISTSXVQCEOK-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chlorophenyl)-n-(diethylsulfamoyl)-4-phenyl-n'-propan-2-yl-3,4-dihydropyrazole-2-carboximidamide Chemical compound N=1N(C(=N/C(C)C)/NS(=O)(=O)N(CC)CC)CC(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=C(Cl)C=C1 MWBISTSXVQCEOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHXVNVTWJJETDR-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chlorophenyl)-n-(diethylsulfamoyl)-n'-(1-methylpiperidin-4-yl)-4-phenyl-3,4-dihydropyrazole-2-carboximidamide Chemical compound C1C(C=2C=CC=CC=2)C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=NN1C(NS(=O)(=O)N(CC)CC)=NC1CCN(C)CC1 BHXVNVTWJJETDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGHTWMDBNONFFB-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chlorophenyl)-n-(diethylsulfamoyl)-n'-ethyl-4-phenyl-3,4-dihydropyrazole-2-carboximidamide Chemical compound N=1N(C(/NS(=O)(=O)N(CC)CC)=N/CC)CC(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=C(Cl)C=C1 ZGHTWMDBNONFFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLJQDESLRXMWQW-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chlorophenyl)-n-(diethylsulfamoyl)-n'-methyl-4-pyridin-3-yl-3,4-dihydropyrazole-2-carboximidamide Chemical compound N=1N(C(=N/C)/NS(=O)(=O)N(CC)CC)CC(C=2C=NC=CC=2)C=1C1=CC=C(Cl)C=C1 QLJQDESLRXMWQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIKODHKWGXWTLX-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chlorophenyl)-n-(dimethylsulfamoyl)-4-phenyl-3,4-dihydropyrazole-2-carboximidoyl chloride Chemical compound N=1N(C(Cl)=NS(=O)(=O)N(C)C)CC(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=C(Cl)C=C1 VIKODHKWGXWTLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFIVFUOSTUZAPO-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chlorophenyl)-n-(dimethylsulfamoyl)-n'-(2-hydroxyethyl)-4-phenyl-3,4-dihydropyrazole-2-carboximidamide Chemical compound N=1N(C(=NCCO)NS(=O)(=O)N(C)C)CC(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=C(Cl)C=C1 DFIVFUOSTUZAPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 241000722948 Apocynum cannabinum Species 0.000 description 1
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 0 CC1(*)C(*)=NNC1 Chemical compound CC1(*)C(*)=NNC1 0.000 description 1
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 1
- 235000008697 Cannabis sativa Nutrition 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 235000015928 Hibiscus cannabinus Nutrition 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N UNPD107823 Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001593 cAMP accumulation Effects 0.000 description 1
- 239000003555 cannabinoid 1 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 235000005607 chanvre indien Nutrition 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonyl isocyanate Chemical compound ClS(=O)(=O)N=C=O WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 150000001907 coumarones Chemical class 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229940095074 cyclic amp Drugs 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 125000004985 dialkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002027 dichloromethane extract Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- AWOVOXFVVSOJKS-UHFFFAOYSA-N methyl 5-(4-chlorophenyl)-4-(2-fluorophenyl)-n-piperidin-1-ylsulfonyl-3,4-dihydropyrazole-2-carboximidothioate Chemical compound C1C(C=2C(=CC=CC=2)F)C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=NN1C(SC)=NS(=O)(=O)N1CCCCC1 AWOVOXFVVSOJKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJNHNDLQNXSYTQ-UHFFFAOYSA-N methyl 5-(4-chlorophenyl)-n-(dimethylsulfamoyl)-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,4-dihydropyrazole-2-carboximidothioate Chemical compound N=1N(C(=NS(=O)(=O)N(C)C)SC)CC(C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)C=1C1=CC=C(Cl)C=C1 DJNHNDLQNXSYTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMVZSCAYXHDXIJ-UHFFFAOYSA-N methyl 5-(4-chlorophenyl)-n-[(1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)sulfonyl]-4-phenyl-3,4-dihydropyrazole-2-carboximidothioate Chemical compound C1C(C=2C=CC=CC=2)C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=NN1C(SC)=NS(=O)(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 BMVZSCAYXHDXIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOONFXYYHKNFAB-UHFFFAOYSA-N methyl 5-(4-chlorophenyl)-n-[ethyl(phenyl)sulfamoyl]-4-phenyl-3,4-dihydropyrazole-2-carboximidothioate Chemical compound C1C(C=2C=CC=CC=2)C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=NN1C(SC)=NS(=O)(=O)N(CC)C1=CC=CC=C1 SOONFXYYHKNFAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIQNNACXPZFXNN-UHFFFAOYSA-N methyl 5-(4-chlorophenyl)-n-piperidin-1-ylsulfonyl-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,4-dihydropyrazole-2-carboximidothioate Chemical compound C1C(C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=NN1C(SC)=NS(=O)(=O)N1CCCCC1 IIQNNACXPZFXNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- IPQQPYXXHMILHB-UHFFFAOYSA-N n'-(diethylsulfamoyl)-5-(4-fluorophenyl)-n,n-dimethyl-4-phenyl-3,4-dihydropyrazole-2-carboximidamide Chemical compound N=1N(C(N(C)C)=NS(=O)(=O)N(CC)CC)CC(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=C(F)C=C1 IPQQPYXXHMILHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYGRHTQELOUVEF-UHFFFAOYSA-N n-(azepan-1-ylsulfonyl)-5-(4-chlorophenyl)-n'-methyl-4-phenyl-3,4-dihydropyrazole-2-carboximidamide Chemical compound C1C(C=2C=CC=CC=2)C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=NN1C(NC)=NS(=O)(=O)N1CCCCCC1 LYGRHTQELOUVEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HITGVYZJDOXRNN-UHFFFAOYSA-N n-(sulfanylidenemethylidene)piperidine-1-sulfonamide Chemical compound S=C=NS(=O)(=O)N1CCCCC1 HITGVYZJDOXRNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005344 pyridylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- HFOWWBNMJUVIMH-UHFFFAOYSA-N sulfuryl diisothiocyanate Chemical compound S=C=NS(=O)(=O)N=C=S HFOWWBNMJUVIMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005034 trifluormethylthio group Chemical group FC(S*)(F)F 0.000 description 1
- 125000004950 trifluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Psychology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Virology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к группе новых производных 4,5-дигидро-1Н-пиразола, которые являются сильными антагонистами каннабиноидного (CB1) рецептора, являясь полезными для лечения болезней, связанных с нарушениями каннабиноидной системы. Соединения имеют общую формулу (Ia) или (Ib), где символы имеют обозначения, приведенные в формуле изобретения. Изобретение также относится к способам получения данных соединений, их применению, промежуточным соединениям для получения данных соединений и к фармацевтической композиции, содержащей, по меньшей мере, одно из данных соединений в качестве активного компонента. 12 н. и 3 з.п. ф-лы, 1 табл.
Description
Настоящее изобретение относится к группе новых производных 4,5-дигидро-1Н-пиразола, к способам получения данных соединений и к фармацевтическим композициям, содержащим одно или несколько данных соединений в качестве активного компонента.
Указанные выше 4,5-дигидро-1Н-пиразолы являются сильными антагонистами каннабиноидного рецептора (СВ1), которые могут использоваться для лечения расстройств, включающих каннабиноидную нейропередачу.
Каннабиноиды присутствуют в индийской конопле Cannabis sativa, и их использовали в качестве лекарственных средств в течение столетий (Mechoulam, R., Feigenbaum, J.J. Prog. Med. Chem. 1987, 24, 159). Однако только в последние десять лет при исследованиях каннабиноидов была обнаружена базовая информация по каннабиноидным рецепторам и их (эндогенным) агонистам и антагонистам. Открытие и последующее клонирование двух различных подтипов каннабиноидных рецепторов (СВ1 и СВ2) стимулировало поиск новых антагонистов каннабиноидных рецепторов (Munro, S et al., Nature 1993, 365, 61; Matsuda, L.A., Bonner, T.I. Cannabinoid Receptors, Pertwee, R.G. Ed. 1995, 117, Academic Press, London). Кроме того, фармацевтические компании начали интересоваться разработкой каннабиноидных лекарственных препаратов для лечения заболеваний, связанных с расстройствами каннабиноидной системы (Consroe, P. Neurobiology of Disease 1998, 5, 534; Pop, E. Curr. Opin. In CPNS Investigational Drugs 1999, 1, 587; Greenberg, D.A. Drug News Perspect. 1999, 12, 458; Pertwee, R.G., Progress in Neurobiology 2001, 63, 569). До настоящего времени было известно несколько антагонистов СВ1 рецепторов. Фирмой Sanofi описаны соединения из группы диарилпиразолов в качестве селективных антагонистов СВ1 рецептора. Типичным примером является SR-141716A (Dutta, A.K. et al., Med. Chem. Res. 1994, 5, 54; Lan, R. et al., J. Med. Chem. 1999, 42, 769; Nakamura-Palacios, E.M. et al., CNS Drug Rev. 1999, 5, 43). CP-272871 представляет собой собой производное пиразола аналогичное SR141716A, но менее эффективное и менее селективное по отношению к подтипу СВ1 рецептора по сравнению с SR141716A (Meschler, J.P. et al., Biochem. Pharmacol. 2000, 60, 1315). В качестве антагонистов СВ1 рецептора были описаны аминоалкилиндолы. Типичным примером является лодоправадолин (АМ-630), который был описан в 1995. АМ-630 представляет собой собой умеренно активный антагонист СВ1 рецептора, но иногда он ведет себя как слабый частичный агонист (Hosohata, K. et al., Life Sc. 1997, 61, PL115). Исследователи из Эли Лилли описали арил-ароил замещенные бензофураны в качестве селективных антагонистов СВ1 рецептора (например, LY-320135) (Felder, C.C. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1998, 284, 291). В качестве лигандов каннабиноидного рецептора описаны 3-алкил-5,5'-дифенилимидазолидиндионы, которые, как было показано, являются каннабиноидными антагонистами (Kanyonyo, M. et al., Biorg. Med. Chem. Lett. 1999, 9, 2233). Фирмой Авентис Фарма (Aventis Pharma) запатентованы аналоги диарилметиленазетидина в качестве антагонистов СВ1 рецепторов (Mignani, S. et al., Patent FR 2783246, 2000; Chem. Abstr. 2000, 132, 236982). В качестве антагонистов СВ1 фирмой Sanofi-Synthelabo были запатентованы трициклические пиразолы (Barth, F. et al., Patent WO 0132663, 2001; Chem. Abstr. 2001, 134, 340504). Интересным является то, что многие антагонисты СВ1 рецепторов ведут себя как обратные агонисты in vitro (Landsman, R.S. et al., Eur. J. Pharmacol. 1997, 334, R1). Состояние исследований в области каннабиноидов подробно рассмотрено в обзорах (Mechoulam, R. et al., Prog. Med. Chem. 1998, 35, 199; Lambert, D.M. Curr. Med. Chem. 1999, 6, 635; Mechoulam, R. et al., Eur. J. Pharmacol. 1998, 359, 1; Williamson, E.M., Evans, F.J. Drugs 2000, 60, 1303; Pertwee, R.G. Addiction Biology 2000, 5, 37; Robson, P. Br. J. Psychiatry 2001, 178, 107; Pertwee, R.G. Prog. Neurobiol. 2001, 63, 569; Goya, P., Jagerovic, N. Exp. Opin. Ther. Patents 2000, 10, 1529; Pertwee, R.G. Gut 2001, 48, 859).
Неожиданно было обнаружено, что мощный и селективный антагонизм по отношению к каннабиноидным СВ1 рецепторам проявляется новыми производными 4,5-дигидро-1Н-пиразола формулы (Ia) или (Ib), их пролекарствами, таутомерами и солями
где
- R и R1 независимо представляют собой фенил, тиенил или пиридил, причем указанные группы могут быть замещены 1, 2 или 3 заместителями Y, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранными из группы С1-3-алкила или алкокси, гидроксила, галогена, трифторметила, трифторметилтио, трифторметокси, нитро, амино, моно- или диалкил(С1-2)-амино, моно- или диалкил(С1-2)-амидо, (С1-3)-алкилсульфонила, диметилсульфамидо, С1-3-алкоксикарбонила, карбоксила, трифторметилсульфонила, циано, карбамоила, сульфамоила и ацетила, или R и/или R1 представляют собой нафтил,
- R2 представляет собой водород, гидроксил, С1-3-алкокси, ацетилокси или пропионилокси,
- R3 представляет собой атом водорода или разветвленную или неразветвленную С1-8-алкильную группу или С3-7-циклоалкильную группу, причем алкильная или циклоалкильная группа могут быть замещены гидроксигруппой,
- R4 представляет собой атом водорода или разветвленный или неразветвленный С1-8-алкильный, С3-8-циклоалкильный, С2-10-гетероалкильный, С3-8 неароматический гетероциклоалкильный или С4-10 неароматический гетероциклоалкилалкильный фрагмент, причем указанный фрагмент может содержать один или несколько гетероатомов, выбранных из группы (O, N, S), причем указанные фрагменты могут быть замещены кето группой, трифторметильной группой, С1-3-алкильной группой, гидроксилом, амино, моноалкиламино или диалкиламино группой или атомом фтора, или R4 представляет собой амино, гидрокси, фенокси или бензилокси группу или R4 представляет собой разветвленную или неразветвленную С1-8-алкокси, С3-8 алкенильную, С5-8 циклоалкенильную или С6-9 циклоалкенилалкильную группу, причем указанные группы могут содержать атом серы, азота или кислорода, кето группу или -SO2- группу, причем С1-8-алкокси, С3-8 алкенильная, С5-8 циклоалкенильная или С6-9 циклоалкенилалкильная группы могут быть замещены гидроксигруппой, трифторметильной группой, аминогруппой, моноалкиламиногруппой или диалкиламиногруппой или атомом фтора, или R4 представляет собой фенильную, бензильную, пиридильную, тиенильную, пиридилметильную или фенетильную группу, где ароматические кольца могут быть замещены 1, 2 или 3 заместителями Y, где Y имеет значение, указанное выше, или
R4 представляет собой группу NR8R9 при условии, что R3 представляет собой атом водорода или метильную группу, и где R8 и R9 являются одинаковыми или различными и представляют собой С1-4-алкил или С2-4-трифторалкил, или R8 и R9, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенную или ненасыщенную гетероциклическую группу, имеющую от 4 до 8 атомов в кольце, причем указанная гетероциклическая группа может содержать атом кислорода или серы, или кетогруппу, или -SO2- группу, или дополнительный атом азота, причем указанная насыщенная или ненасыщенная гетероциклическая группа может быть замещена С1-4-алкильной группой, или
R3 и R4, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенную или ненасыщенную моноциклическую или бициклическую гетероциклическую группу, имеющую от 4 до 10 атомов в цикле, причем указанная гетероциклическая группа может содержать один или несколько атомов из группы (O, N, S), или кетогруппу или -SO2- группу, причем указанная группа может быть замещена С1-4-алкильной, гидроксиалкильной, фенильной, тиенильной, пиридильной, амино, моноалкиламиноалкильной, диалкиламиноалкильной, моноалкиламино, диалкиламино, аминоалкильной, азетидинильной, пирролидинильной, пиперидинильной или гексагидро-1Н-азепинильной группой,
- R5 и R6 независимо друг от друга представляют собой атом водорода или разветвленную или неразветвленную С1-8-алкильную или алкенильную группу, причем указанные группы могут содержать один или несколько гетероатомов из группы (O, N, S), кетогруппу или -SO2- группу и могут быть замещены гидроксилом или аминогруппой, или R5 и R6 независимо друг от друга представляют собой С3-8-циклоалкильную группу или С3-8-циклоалкенильную группу, которая может содержать в цикле один или несколько гетероатомов, выбранных из группы (O, N, S), или -SO2- группу, причем указанные группы могут быть замещены гидроксигруппой, алкилом(С1-3), -SO2- группой, кетогруппой, аминогруппой, моноалкиламиногруппой (С1-3) или диалкиламиногруппой (С1-3), или
R5 представляет собой нафтильную группу или фенильную группу, причем фенильная группа может быть замещена 1, 2 или 3 заместителями Y, где Y имеет значение, указанное выше, при условии, что R6 представляет собой атом водорода или разветвленную или неразветвленную алкильную группу (С1-5), причем алкильная группа может содержать один или несколько гетероатомов из группы (O, N, S) или -SO2- группу и быть замещенной гидроксилом, кето или аминогруппой, или
- R5 и R6, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют моноциклическую, бициклическую или трициклическую алкильную или алкенильную группу, которая может содержать в цикле гетероатомы из группы (O, N, S), кето или -SO2- группу, причем указанная моноциклическая, бициклическая или трициклическая алкильная или алкенильная группа могут быть замещены гидрокси группой, алкильной(С1-3) группой, SO2 группой, кетогруппой, аминогруппой, моноалкиламиногруппой (С1-3), диалкиламиногруппой (С1-3), пирролидинильной группой или пиперидинильной группой, причем указанная моноциклическая, бициклическая или трициклическая алкильная или алкенильная группа могут содержать аннелированную фенильную группу, причем указанная аннелированная фенильная группа может быть замещена 1 или 2 заместителями Y, где Y имеет обозначение, описанное выше,
- R7 представляет собой разветвленный или неразветвленный С1-3 алкил.
В соединениях формулы (Ia) и (Ib) присутствует, по меньшей мере, один центр хиральности (в положении С4 4,5-дигидро-1Н-пиразольной группы).
Изобретение относится как к рацематам, смесям диастереомеров, так и к индивидуальным стереоизомерам соединений, имеющих формулу (Ia) или (Ib). Особенно интересные соединения формулы (Ia) или (Ib) имеют абсолютную стереоконфигурацию в положении С4 4,5-дигидро-1Н-пиразольной группы, представленную формулами (1a*) и (1b*):
Изобретение также относится как к Е изомеру, Z изомеру, так и к E/Z смесям соединений, имеющих формулу (Ia) или (Ib).
Соединения по изобретению могут быть преобразованы в формы, подходящие для введения, обычными способами, используя вспомогательные вещества и/или жидкие или твердые носители.
Благодаря мощной СВ1 антагонистической активности, соединения по изобретению подходят для использования при лечении психиатрических расстройств, таких как психоз, состояние страха, депрессия, дефицит внимания, расстройства памяти, когнитивные расстройства, расстройства аппетита, ожирение, аддикция, влечение, лекарственная зависимость, и неврологических расстройств, таких как нейродегенеративные заболевания, слабоумие, дистония, мышечная спастичность, тремор, эпилепсия, рассеянный склероз, травма головного мозга, инсульт, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, эпилепсия, болезнь Хантингтона, синдром Туретта, ишемия головного мозга, апоплексия мозга, черепно-мозговая травма, инсульт, травма спинного мозга, нейровоспалительные заболевания, рассеянный склероз, вирусный энцефалит, расстройства, связанные с демиелинизацией, а также для лечения болевых состояний, включающих невропатические боли, и других заболеваний, включающих каннабиноидную нейропередачу, включая лечение септического шока, глаукомы, рака, диабета, рвоты, тошноты, астмы, респираторных заболеваний, расстройств желудочно-кишечного тракта, язвы желудка, диареи и сердечно-сосудистых заболеваний.
Сродство соединений по изобретению к каннабиноидным СВ1 рецепторам определяли, используя мембранные препараты клеток яичника китайского хомяка (СНО), в которых каннабиноидный СВ1 рецептор человека прочно трансфектирован с [3H]СР-55,940 в качестве радиоактивного лиганда. После инкубации свежеприготовленных препаратов клеточной мембраны с [3H]-лигандом с добавлением или без добавления соединений по изобретению отделение связанного и свободного лиганда проводили фильтрованием через фильтры из стекловолокна. Радиоактивность на фильтре измеряли жидкостным сцинтилляционным счетчиком.
Антагонистическую активность соединений по изобретению к каннабиноидному СВ1 рецептору определяли функциональными исследованиями с использованием СНО клеток, в которых канабиноидные СВ1 рецепторы человека являются устойчиво экспрессироваными. Аденилилциклазу стимулировали, используя форсколин, и измеряли, определяя количество накопленного циклического АМФ. Сопутствующая активация СВ1 рецепторов агонистами СВ1 рецептора (например, СР-55,940 или (R)-WIN-55,212-2) может ослабить вызванное форсколином накопление цАМФ в зависящей от концентрации форме. Данную реакцию, в которой медиатором является СВ1 рецептор, можно антагонизировать антагонистами СВ1 рецептора, такими как соединения по изобретению.
Промежуточные соединения, имеющие формулу (II) (см. ниже), можно получить известными методами, например: a) Francotte, E.; Tong, Z. Chem. Abstr. 126, 213598; b) Rempfler, H.; Kunz, W. Chem. Abstr. 113, 40432; c) Rempfler, H.; Kunz, W. Chem. Abstr. 107, 217473.
Промежуточные соединения, имеющие формулу (III), где R2 представляет собой водород (см. ниже), можно получить известными способами, например, a) EP 0021506; b) DE 2529689, c) Grosscurt, A.C. et al., J. Agric. Food Chem. 1979, 27, (2), 406.
Промежуточные соединения, имеющие формулу (III), где R2 представляет собой гидроксигруппу, можно получить взаимодействием соединения, имеющего формулу (II), с гидразином или гидратом гидразина
Данная реакция, предпочтительно, проводимая в органическом растворителе, таком как этанол, дает соединение, имеющее формулу (III), где R2 представляет собой гидроксигруппу.
Подходящие пути синтеза соединений по изобретению представляют собой собой следующее:
Путь синтеза А
Стадия 1: взаимодействие соединения, имеющего формулу (III),
с соединением, имеющим формулу (IV).
Данную реакцию, предпочтительно, проводят в органическом растворителе, например, в дихлорметане, и получают соединение, имеющее формулу (V), где R, R1, R2, R5 и R6 обозначены так же, как указанное выше для соединения (Ia), и которые являются новыми.
Стадия 2: взаимодействие соединения, имеющего формулу (V), с соединением R7-X, где Х представляет удаляемую группу, например йодидную группу, и R7 имеет значение, указанное выше для (Ib), дает соединение, имеющее формулу (Ib).
Предпочтительно, данную реакцию проводят в присутствии основания, например, триэтиламина.
Стадия 3: взаимодействие соединения, имеющего формулу (Ib), с амином, имеющим формулу HNR3R4, где R3 и R4 имеют указанные выше значения, аналогично способу, описанному в Synth. Commun. 1996, 26, (23), 4299.
Данная реакция дает соединение, имеющее формулу (Ia).
Путь синтеза А1
Стадия 1: Взаимодействие соединения, имеющего формулу (V),
с амином, имеющим формулу HNR3R4, где R3 и R4 имеют описанные выше обозначения, в присутствии соли ртути (II), например, HgCl2, дает соединение, имеющее формулу (Ia).
Данную реакцию, предпочтительно, проводят в органическом растворителе, например, в ацетонитриле, аналогично методу, описанному в Synth. Commun. 1996, 26, (23), 4299.
Путь синтеза А2
Стадия 1: Взаимодействие соединения, имеющего формулу (III),
с производным изоцианата, имеющим формулу (VI), после чего следует обработка амином HNR5R6.
Данную реакцию, предпочтительно, проводят в органическом растворителе, аналогичном дихлорметану, и это дает соединение, имеющее формулу (VII). Соединения формулы (VII), где R, R1, R2, R5 и R6 имеют значения, указанные выше для соединения (Ia), являются новыми.
Стадия 2: взаимодействие соединения формулы (VII) с галогенирующим агентом, например с PCl5, дает соединение формулы (VIII)
где R10 представляет собой атом галогена, например атом хлора. Данную реакцию, предпочтительно, проводят в органическом растворителе, таком как хлорбензол.
Соединения, имеющие формулу (VIII), где R, R1, R2, R5 и R6 имеют значения, указанные выше для соединения (Ia), и где R10 представляет собой атом галогена, являются новыми.
Стадия 3: взаимодействие соединения, имеющего формулу (VIII), предпочтительно проводимое в инертном органическом растворителе, таком как дихлорметан, с амином, имеющим формулу HNR3R4, где R3 и R4 имеют значения, указанные выше, дает соединение, имеющее формулу (Ia).
Путь синтеза А3
Стадия 1: взаимодействие соединения, имеющего формулу (III),
с соединением, имеющим формулу (IX),
дает соединение, имеющее формулу (Ib), (см., например, Chem. Ber. 1966, 99, 2885 и Chem. Ztg. 1984, 108, (12), 404).
Получение соединений иллюстрируется следующими ниже примерами.
Пример 1
3-(4-Хлорфенил)-N'-(((этил)пропиламино)сульфонил)-N-метил-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин
Стадия А: К перемешиваемому раствору ((этил)пропиламино)сульфонилизотиоцианата (5,98 грамм, 25,4 ммоль) в сухом дихлорметане в атмосфере азота добавляют 3-(4-хлорфенил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол (6,52 грамм, 25,4 ммоль). После перемешивания в течение 90 минут полученный раствор концентрируют в вакууме и очищают колоночной хроматографией (СН2Cl2, силикагель, Rf~0,45). Полученное в результате твердое вещество перекристаллизовывают из диэтилового эфира, получая 3-(4-хлорфенил)-N-(((этил)пропиламино)сульфонил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-тиокарбоксамид (6,57 грамм, выход 56%). Температура плавления: 144-146°С.
Стадия В: К перемешиваемой суспензии 3-(4-хлорфенил)-N-(((этил)пропиламино)сульфонил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-тиокарбоксамида (2,32 грамм, 5 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) добавляют холодный метиламин (4 мл). К полученному раствору добавляют раствор HgCl2 (1,5 грамм) в ацетонитриле (10 мл). Полученную в результате черную суспензию перемешивают в течение 4 часов. Осадок удаляют фильтрованием. Фильтрат концентрируют в вакууме, растворяют в дихлорметане и последовательно промывают водным 0,5 н. раствором NaOH и водой, сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученное в результате маслянистое вещество кристаллизуют из диэтилового эфира, получая 3-(4-хлорфенил)-N'-(((этил)пропиламино)сульфонил)-N-метил-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин (1,78 грамм, выход 77%). Температура плавления (Тпл.): 129-131°С.
Аналогичным образом получают соединения формулы (Ia), перечисленные ниже:
2. 3-(4-хлорфенил)-N'-(((этил)метиламино)сульфонил)-N-метил-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. Тпл.=112-115°С.
3. 3-(4-хлорфенил)-N'-((диэтиламино)сульфонил)-N-(2-гидроксиэтил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. Тпл.=104-106°С.
4. 3-(4-хлорфенил)-N-(2-гидроксиэтил)-N'-((пиперидин-1-ил)сульфонил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. МС (ESI+):490(МН+).
5. 3-(4-хлорфенил)-N'-((диэтиламино)сульфонил)-N-(2-(морфолин-4-ил)этил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. МС (ESI+):547(МН+).
6. 3-(4-хлорфенил)-N'-((диметиламино)сульфонил)-N-(2-(морфолин-4-ил)этил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. Аморфное вещество.
7. 3-(4-хлорфенил)-N'-((диэтиламино)сульфонил)-N-(2-(диметиламино)этил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. МС (ESI+):505(МН+).
8. 3-(4-хлорфенил)-N-(3-(диметиламино)пропил)-N'-((диметиламино)сульфонил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. Аморфное вещество.
9. 3-(4-хлорфенил)-N-(2-(пиперидин-1-ил)этил)-N'-((пиперидин-1-ил)сульфонил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. МС (ESI+):557(МН+).
10. 3-(4-хлорфенил)-N-(2-(морфолин-4-ил)этил)-N'-((пиперидин-1-ил)сульфонил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. МС (ESI+):559(МН+); Тпл.=174-176°С.
11. 3-(4-хлорфенил)-N-(2-(диметиламино)этил)-N'-((диметиламино)сульфонил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. Аморфное вещество.
12. 3-(4-хлорфенил)-N-(2-(диэтиламино)этил)-N'-((диметиламино)сульфонил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. Аморфное вещество.
13. 3-(4-хлорфенил)-N-(3-(диметиламино)пропил)-N'-((диэтиламино)сульфонил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. МС (ESI+):519(МН+).
14. 3-(4-хлорфенил)-N-(2-(диэтиламино)этил)-N'-((диэтиламино)сульфонил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин гемифумарат. Тпл.=182-185°С.
15. 3-(4-хлорфенил)-N-(2-(диметиламино)этил)-N'-((пиперидин-1-ил)сульфонил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. Аморфное вещество.
16. 3-(4-хлорфенил)-N-(2-(диэтиламино)этил)-N'-((пирролидин-1-ил)сульфонил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. Аморфное вещество.
17. 3-(4-хлорфенил)-N'-((диэтиламино)сульфонил)-N-(1-метилпиперидин-4-ил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. Аморфное вещество.
18. 3-(4-хлорфенил)-N'-((диметиламино)сульфонил)-N-(2-гидроксиэтил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. Тпл.=123-126°С.
19. 3-(4-хлорфенил)-N'-((диэтиламино)сульфонил)-N-метил-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. Аморфное вещество. Rf~0,4 (диэтиловый эфир).
20. 3-(4-хлорфенил)-N'-(((этил)пропиламино)сульфонил)-N-метил-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. Тпл.=129-131°С.
21. 3-(4-хлорфенил)-N-метил-N'-((пирролидин-1-ил)сульфонил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. Аморфное вещество. Rf~0,3 (МТБЭ).
22. 3-(4-хлорфенил)-N-метил-N'-(((метил)пропиламино)сульфонил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. Тпл.=132-134°С.
23. 3-(4-хлорфенил)-N,N-диметил-N'-((пирролидин-1-ил)сульфонил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. Аморфное вещество. Rf~0,25 (МТБЭ).
24. 3-(4-хлорфенил)-N-метил-N'-((пиперидин-1-ил)сульфонил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. Тпл.=175-177°С.
25. 3-(4-хлорфенил)-N'-((гексагидро-1Н-азепин-1-ил)сульфонил)-N-метил-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. Аморфное вещество.
26. 3-(4-хлорфенил)-N'-((дипропиламино)сульфонил)-N-метил-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. Тпл. =141-142°С.
27. 3-(4-хлорфенил)-N'-(((изопропил)метиламино)сульфонил)-N-метил-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. Тпл.=134-136°С.
28. 3-(4-хлорфенил)-N-метил-N'-((октагидроазоцин-1-ил)сульфонил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. Тпл.=165-168°С.
29. 3-(4-хлорфенил)-N-этил-N'-((пиперидин-1-ил)сульфонил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. Аморфное вещество.
30. 3-(4-хлорфенил)-N'-((диметиламино)сульфонил)-N-метил-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. Тпл.=166-168°С.
Пример 31
3-(4-Хлорфенил)-N'-((диметиламино)сульфонил)-N-пропил-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин
Стадия А: К перемешиваемому раствору хлорсульфонилизоцианата (1,73 мл, 20 ммоль) в сухом дихлорметане (20 мл) очень медленно добавляют раствор 3-(4-хлорфенил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразола (5,13 грамм, 20 ммоль) в сухом дихлорметане (125 мл) при -5°С. После перемешивания в течение 30 минут реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и продолжают перемешивание в течение еще 2 часов. После охлаждения до 0°С добавляют жидкий диметиламин (5 мл) и полученный в результате раствор перемешивают в течение дополнительного часа при 0°С и в течение 2 часов при комнатной температуре. Раствор промывают водой, фильтруют через Hyflo и концентрируют в вакууме. Флэш-хроматография (МТБЭ, Rf~0,3) дает 3-(4-хлорфенил)-N-((диметиламино)сульфонил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамид (4,75 г, 58%). Тпл.=210-212°С.
Стадия В: Смесь 3-(4-хлорфенил)-N-((диметиламино)сульфонил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамида (1,47 грамм, 3,62 ммоль) и пентахлорида фосфора (0,80 грамм, 3,84 ммоль) в хлорбензоле (20 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа. После полного концентрирования в вакууме полученный 3-(4-хлорфенил)-N-((диметиламино)сульфонил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксимидоилхлорид суспендируют в сухом дихлорметане и проводят реакцию с холодным н.-пропиламином (1,0 мл) при 0°С. После перемешивания в течение 1 часа смесь растворяют в этилацетате, промывают водой и концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией (дихлорметан/ацетон = 19/1 (об./об., Rf~0,35), получая маслянистое вещество (0,82 г). Кристаллизация из диэтилового эфира, после чего следует перекристаллизация из этанола, дает 3-(4-хлорфенил)-N'-((диметиламино)сульфонил)-N-пропил-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин (0,38 грамм, выход 23%). Тпл.=127-129°С.
Аналогичным способом готовят перечисленные ниже соединения, имеющие формулу (Ia):
32. 3-(4-хлорфенил)-N'-((диметиламино)сульфонил)-N-(2-фторэтил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. Тпл.=128-131°С.
33. 3-(4-хлорфенил)-N'-((диметиламино)сульфонил)-4-фенил-N-(2,2,2-трифторэтил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. Тпл.=158-159°С.
34. 3-(4-хлорфенил)-N'-((диметиламино)сульфонил)-N-метокси-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. Тпл.=170-172°С.
Пример 35
Метиловый эфир 3-(4-хлорфенил)-N-((пиперидин-1-ил)сульфонил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-имидотиокарбоновой кислоты
Стадия А: К перемешиваемому раствору (пиперидин-1-ил)сульфонилизотиоцианата (54,77 г, 266 ммоль) в сухом дихлорметане (900 мл) под атмосферой азота добавляют 3-(4-хлорфенил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол (68,3 грамм, 266 ммоль). После перемешивания в течение 16 часов добавляют дополнительное количество дихлорметана. Полученный в результате раствор дважды промывают водой, сушат над Na2SO4 и концентрируют в вакууме. После добавления МТБЭ остаток кристаллизуют. Кристаллическое вещество собирают и промывают МТБЭ, получая 3-(4-хлорфенил)-4-фенил-N-((пиперидин-1-ил)сульфонил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-тиокарбоксамид (77,6 грамм, выход 63%).
Стадия В: К перемешиваемому раствору 3-(4-хлорфенил)-4-фенил-N-((пиперидин-1-ил)сульфонил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-тиокарбоксамида (30 грамм, 64,9 ммоль) в ацетоне (1 л) добавляют триэтиламин (18,0 мл, 130 ммоль). К полученному желтому раствору добавляют метилйодид (9,12 г, 64 ммоль) и полученный раствор перемешивают в течение 16 часов при комнатной температуре. Образующийся осадок удаляют фильтрованием. Фильтрат промывают водой, концентрируют в вакууме, получая твердое желтое вещество. Перекристаллизацией из МТБЭ получают метиловый эфир 3-(4-хлорфенил)-N-((пиперидин-1-ил)сульфонил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-имидотиокарбоновой кислоты (27,9 грамм, выход 90%). Тпл.=192-194°С.
Аналогичным образом получают соединения формулы (Ib), перечисленные ниже:
36. Метиловый эфир 3-(4-хлорфенил)-N-((диметиламино)сульфонил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-имидотиокарбоновой кислоты. Тпл.=159-160°С.
37. Метиловый эфир 3-(4-хлорфенил)-N-((диэтиламино)сульфонил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-имидотиокарбоновой кислоты. Тпл.=141-143°С.
38. Метиловый эфир 3-(4-хлорфенил)-4-фенил-N-((1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)сульфонил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-имидотиокарбоновой кислоты. Тпл.=143-145°С.
39. Метиловый эфир 3-(4-хлорфенил)-N-(((этил)фениламино)сульфонил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-имидотиокарбоновой кислоты. Тпл.=143-146°С.
40. Метиловый эфир 3-(4-хлорфенил)-N-((диэтиламино)сульфонил)-4-гидрокси-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-имидотиокарбоновой кислоты. Аморфное вещество.
41. Метиловый эфир 3-(4-хлорфенил)-N-((диэтиламино)сульфонил)-4-(пиридин-4-ил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-имидотиокарбоновой кислоты. Аморфное вещество.
42. Метиловый эфир 3-(4-хлорфенил)-N-((пиперидин-1-ил)сульфонил)-4-(3-(трифторметил)фенил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-имидотиокарбоновой кислоты. Аморфное вещество.
43. Метиловый эфир 3-(4-хлорфенил)-N-((диметиламино)сульфонил)-4-(3-(трифторметил)фенил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-имидотиокарбоновой кислоты. Аморфное вещество.
44. Метиловый эфир 3-(4-хлорфенил)-N-(((этил)метиламино)сульфонил)-4-(пиридин-3-ил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-имидотиокарбоновой кислоты. Тпл.=133-136°С.
45. Метиловый эфир 3-(4-хлорфенил)-N-((пиперидин-1-ил)сульфонил)-4-(пиридин-3-ил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-имидотиокарбоновой кислоты. Тпл.=182-185°С.
46. Метиловый эфир 3-(4-хлорфенил)-N-((морфолин-4-ил)сульфонил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-имидотиокарбоновой кислоты. Тпл.=202-204°С.
47. Метиловый эфир 3-(4-хлорфенил)-4-(2-фторфенил)-N-((морфолин-4-ил)сульфонил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-имидотиокарбоновой кислоты. Тпл.=205-207°С.
48. Метиловый эфир 3-(4-хлорфенил)-4-(2-фторфенил)-N-((пиперидин-1-ил)сульфонил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-имидотиокарбоновой кислоты. Тпл.=196-198°С.
49. Метиловый эфир 3-(4-хлорфенил)-4-(2-фторфенил)-N-((диметиламино)сульфонил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-имидотиокарбоновой кислоты. Тпл.=181-183°С.
50. Метиловый эфир 3-(4-хлорфенил)-4-(2,6-дифторфенил)-N-((морфолин-4-ил)сульфонил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-имидотиокарбоновой кислоты. Тпл.=231-233°С.
51. Метиловый эфир 3-(4-хлорфенил)-4-(2,6-дифторфенил)-N-((пиперидин-1-ил)сульфонил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-имидотиокарбоновой кислоты. Тпл.=221-225°С.
52. Метиловый эфир 3-(4-хлорфенил)-4-(2,6-дифторфенил)-N-((диметиламино)сульфонил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-имидотиокарбоновой кислоты. Тпл.=181-185°С.
53. Метиловый эфир 3-(4-хлорфенил)-N-((1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил)сульфонил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-имидотиокарбоновой кислоты. Тпл.=216-217°С.
54. Метиловый эфир 3-(5-хлортиен-2-ил)-N-((диэтиламино)сульфонил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-имидотиокарбоновой кислоты. Аморфное вещество.
Пример 55
3-(4-хлорфенил)-N-метил-4-фенил-N'-((пиперидин-1-ил)сульфонил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин
К охлажденной смеси (<0°С) метилового эфира 3-(4-хлорфенил)-N-((пиперидин-1-ил)сульфонил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-имидотиокарбоновой кислоты (10,0 грамм, 21 ммоль) в метаноле (75 мл) добавляют холодный метиламин (15 мл). Полученной смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 3 часов при 50°С. После охлаждения до комнатной температуры смесь концентрируют в вакууме, растворяют в дихлорметане, дважды промывают водой, сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Последующая флэш-хроматография (EtOAc/MeOH/NH4OH (25% водн.)=95/5/0,5 (об./об.)), с последующей перекристаллизацией из диизопропилового эфира, дает 3-(4-хлорфенил)-N-метил-4-фенил-N'-((пиперидин-1-ил)сульфонил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин (7,87 грамм, выход 81%) в виде твердого белого вещества. Тпл.=175-177°С.
Аналогичным образом получают перечисленные ниже соединения формулы (Ia), включая соединения из таблицы 1:
56. 3-(4-хлорфенил)-N-циклопропил-4-фенил-N'-((пиперидин-1-ил)сульфонил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. Тпл.=142-144°С.
57. 3-(4-хлорфенил)-N'-((диэтиламино)сульфонил)-N-метил-4-гидрокси-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. Тпл.=180-182°С.
58. 3-(5-хлортиен-2-ил)-N'-((диэтиламино)сульфонил)-N-метил-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. Тпл.=122-123°С.
59. 3-(4-хлорфенил)-N'-((диметиламино)сульфонил)-N-изопропил-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. Тпл.=169-170°С.
60. 3-(4-хлорфенил)-N'-((диметиламино)сульфонил)-N-(1-метилпиперидин-4-ил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. Тпл.=144-146°С.
61. 3-(4-хлорфенил)-N-циклопропил-N'-((диэтиламино)сульфонил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. Тпл.=150-151°С.
62. 3-(4-хлорфенил)-N'-((диэтиламино)сульфонил)-N-этил-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. Тпл.=116-119°С.
63. 3-(4-хлорфенил)-N'-((диэтиламино)сульфонил)-N,N-диметил-4-гидрокси-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. Тпл.=135-137°С.
64. N'-((диэтиламино)сульфонил)-N,N-диметил-3-(4-фторфенил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. Тпл.=159-160°С.
65. 3-(4-хлорфенил)-N'-((диэтиламино)сульфонил)-N-изопропил-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. Тпл.=81-85°С.
66. 3-(4-хлорфенил)-N'-((диметиламино)сульфонил)-N-этил,N-метил-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. Аморфное вещество.
67. 3-(4-хлорфенил)-N-этил,N-метил-N'-((пиперидин-1-ил)сульфонил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. Тпл.=178°С.
68. 3-(4-хлорфенил)-N'-((диэтиламино)сульфонил)-N-этил-4-гидрокси-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. Тпл.=162-165°С.
69. 3-(4-хлорфенил)-N-метил-N'-((1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)сульфонил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. Аморфное вещество.
70. 3-(4-хлорфенил)-N'-(((этил)фениламино)сульфонил)-N-метил-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. Тпл.=145-147°С.
71. N'-((диэтиламино)сульфонил)-3-(4-хлорфенил)-N-метил-4-(пиридин-4-ил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. Тпл.=109-111°С.
72. 3-(4-хлорфенил)-N'-((диметиламино)сульфонил)-N-метил-4-(пиридин-3-ил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. Тпл.=157-159°С.
73. 3-(4-хлорфенил)-N'-((диэтиламино)сульфонил)-N-метил-4-(пиридин-3-ил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. Тпл.=85-89°С.
74. 3-(4-хлорфенил)-N'-((диметиламино)сульфонил)-N-метил-4-(пиридин-4-ил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. Тпл.=178-182°С.
75. 3-(4-хлорфенил)-N-метил-N'-((пиперидин-1-ил)сульфонил)-4-(3-(трифторметил)фенил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. Тпл.=168-170°С.
76. 3-(4-хлорфенил)-N'-((диметиламино)сульфонил)-N-метил-4-(3-(трифторметил)фенил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. Тпл.=65-68°С.
77. 3-(4-хлорфенил)-N'-(((этил)метиламино)сульфонил)-N-метил-4-(пиридин-3-ил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. Тпл.=125-128°С.
78. 3-(4-хлорфенил)-N-метил-N'-((пиперидин-1-ил)сульфонил)-4-(пиридин-3-ил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. Тпл.=174-177°С.
79. 3-(4-хлорфенил)-4-(2,6-дифторфенил)-N-метил-N'-((морфолин-4-ил)сульфонил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. Тпл.=223-235°С.
80. 3-(4-хлорфенил)-4-(2,6-дифторфенил)-N'-((диметиламино)сульфонил)-N-метил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. Тпл.=214-216°С.
81. 3-(4-хлорфенил)-4-(2,6-дифторфенил)-N-метил-N'-((пиперидин-1-ил)сульфонил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. Тпл.=260-263°С.
82. 3-(4-хлорфенил)-4-(3-фторфенил)-N-метил-N'-((пиперидин-1-ил)сульфонил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. Тпл.=170°С.
83. 3-(4-хлорфенил)-4-(2-фторфенил)-N-метил-N'-((пиперидин-1-ил)сульфонил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. Тпл.=223-225°С.
84. 3-(4-хлорфенил)-N'-((диметиламино)сульфонил)-4-(2-фторфенил)-N-метил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. Тпл.=173-175°С.
85. 3-(4-хлорфенил)-N'-((диметиламино)сульфонил)-4-(3-фторфенил)-N-метил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. Тпл.=110°С.
86. 3-(4-хлорфенил)-4-(2-фторфенил)-N-метил-N'-((морфолин-4-ил)сульфонил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. Тпл.=165-168°С.
87. 3-(4-хлорфенил)-N'-((1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил)сульфонил)-N-метил-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. Тпл.=268-271°С.
88. 3-(4-хлорфенил)-N'-((4-гидроксипиперидин-1-ил)сульфонил)-N-метил-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. Тпл.=80°С.
Таблица 1 | |||
Пример: R11 | R12 | Тпл. (°С) | Солевая форма |
89: 4-метил-1,4-диазепан-1-ил | Диметиламино | 197-200 | 0,5 фумарат |
90: 1,4-диазепан-1-ил | Пиперидин-1-ил | Аморфное вещество | |
91: 1,4-диазепан-1-ил | Диметиламино | Аморфное вещество | |
92: 4-метил-1,4-диазепан-1-ил | Пиперидин-1-ил | 159-164 | |
93: 4-метилпиперазин-1-ил | Диметиламино | 191-193 |
Пример 94
Метиловый эфир 3-(4-хлорфенил)-N-((4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-имидотиокарбоновой кислоты
Часть А: Смесь 3-(4-хлорфенил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразола (3,21 грамм, 11,3 ммоль), диметилового эфира [(4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил]дитиоимидокарбоновой кислоты (3,08 грамм, 12,0 ммоль) и пиридина (25 мл) нагревают при перемешивании при 100°С в течение 24 часов в атмосфере азота. После охлаждения до комнатной температуры смесь концентрируют в вакууме, добавляют воду и полученную в результате смесь экстрагируют дихлорметаном. Экстракт дихлорметана дважды промывают водой, сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Последующая очистка флэш-хроматографией дает метиловый эфир 3-(4-хлорфенил)-N-((4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-имидотиокарбоновой кислоты (4,24 грамм, выход 76%) в виде твердого аморфного вещества. (Rf~0,1, EtOAc/метанол = 95/5 (об./об.)).
Аналогичным образом получают перечисленные ниже соединения, имеющие формулу (Ib):
95. Метиловый эфир 3-(4-хлорфенил)-N-(((2-(диметиламино)этил)этиламино)сульфонил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-имидотиокарбоновой кислоты. Тпл.=158°С.
96. Метиловый эфир N-((диэтиламино)сульфонил)-3-(4-фторфенил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-имидотиокарбоновой кислоты. Аморфное вещество. Rf~0,4 (МТБЭ).
97. Метиловый эфир 3-(4-хлорфенил)-N-(([1,4']бипиперидин-1'-ил)сульфонил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-имидотиокарбоновой кислоты. Тпл.=245°С.
98. Метиловый эфир 3-(4-хлорфенил)-N-(((1-метилпиперидин-4-ил)метиламино)сульфонил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-имидотиокарбоновой кислоты. Маслянистое вещество. Rf~0,15 (метанол/дихлорметан = 5/95 (об./об.)).
99. Метиловый эфир 3-(4-хлорфенил)-N-((4-метил-1,4-диазепан-1-ил)сульфонил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-имидотиокарбоновой кислоты. Аморфное вещество. Rf~0,10 (метанол/дихлорметан = 5/95 (об./об.)).
Пример 100
(-)-(4S)-3-(4-хлорфенил)-N-метил-4-фенил-N'-((пиперидин-1-ил)сульфонил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин
(-)-(4S)-3-(4-Хлорфенил)-N-метил-4-фенил-N'-((пиперидин-1-ил)сульфонил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин (3,8 грамм, 8,3 моль) ([α25 D]=-139°, с=0,006, МеОН) получают в виде твердого аморфного вещества разделением хиральной хроматографией рацемического 3-(4-хлорфенил)-N-метил-4-фенил-N'-((пиперидин-1-ил)сульфонил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидина (7,87 грамм, 17,1 ммоль), используя хиральную стационарную фазу Chiralpak AD. Подвижная фаза состоит из смеси метанол/диэтиламин=999/1 (об./об.).
Аналогичным образом из соответствующих рацематов получают перечисленные ниже оптически чистые соединения:
101. (-)-(4S)-3-(4-хлорфенил)-N'-((диэтиламино)сульфонил)-N-метил-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин (Хиральная стационарная фаза: Chiralcel OD). Подвижная фаза состоит из смеси гексан/2-пропанол =80/20 (об./об.) ([α25 D]=-147°, с=0,01, МеОН). Аморфное вещество.
102. (-)-(4S)-3-(4-хлорфенил)-N'-((диметиламино)сульфонил)-N-метил-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин (Хиральная стационарная фаза: Chiralpak AD). Подвижная фаза состоит из смеси метанол/диэтиламин =999/1 (об./об.) ([α25 D]=-171°, с=0,005, МеОН). Аморфное вещество.
103. (-)-(4S)-3-(4-хлорфенил)-N-метил-N'-((морфолин-4-ил)сульфонил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин.([α25 D]=-144°, с=0,01, МеОН). (Хиральная стационарная фаза: Chiralpak AD). Подвижная фаза состоит из этанола. Аморфное вещество.
Claims (15)
1. Соединения общих формул (Ia) или (Ib)
где R представляет собой фенил или тиенил, замещенный галогеном;
R1 представляет собой фенил, который может быть замещен 1-2 заместителями, выбранными из галогена и трифторметила, или R1 представляет собой пиридил;
R2 представляет собой водород или гидроксил;
R3 представляет собой атом водорода или разветвленную или неразветвленную C1-8-алкильную группу или С3-7-циклоалкильную группу, причем алкильная группа может быть замещена гидроксигруппой;
R4 представляет собой атом водорода или разветвленную или неразветвленную C1-8-алкильную группу, которая может быть замещена трифторметильной группой, амино, моноалкиламино или диалкиламиногруппой или атомом фтора, или
R4 представляет собой разветвленную или неразветвленную C1-8-алкокси, или пиридильную группу, замещенную С1-3 алкильной группой, гетероциклоалкил-алкильную группу, где гетероциклоалкил представляет собой морфолино- или пиперидиногруппу, или
R3 и R4, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенную, моноциклическую гетероциклическую группу, имеющую от 6 до 7 атомов в цикле, которая содержит 2 атома азота, причем указанная группа может быть замещена С1-4-алкильной группой;
R5 и R6 независимо друг от друга представляют собой атом водорода или разветвленную или неразветвленную C1-8-алкильную группу, или R5 представляет собой фенильную группу, или R5 и R6, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют моноциклическую гетероциклическую группу, имеющую 5-8 атомов в цикле, и которая может дополнительно содержать в цикле атом кислорода или SO2- группу, причем указанная группа может быть замещена алкильной(С1-3) группой или пиперидильной группой, или R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой 6-членную гетероциклическую группу, аннелированную с фенильной группой;
R7 представляет собой C1-3 алкил, и их стереоизомеров, и солей.
2. Соединение по п.1, которое представляет собой
3-(4-хлорфенил)-N'-(((этил)пропиламино)сульфонил)-N-метил-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин,
3-(4-хлорфенил)-N'-(((этил)метиламино)сульфонил)-N-метил-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин,
3-(4-хлорфенил)-N'-((диэтиламино)сульфонил)-N-(2-гидроксиэтил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин,
3-(4-хлорфенил)-N-(2-гидроксиэтил)-N'-((пиперидин-1-ил)сульфонил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин,
3-(4-хлорфенил)-N'-((диэтиламино)сульфонил)-N-(2-(морфолин-4-ил)этил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин,
3-(4-хлорфенил)-N'-((диметиламино)сульфонил)-N-(2-(морфолин-4-ил)этил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин,
3-(4-хлорфенил)-N'-((диэтиламино)сульфонил)-N-(2-(диметиламино)этил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин,
3-(4-хлорфенил)-N-(3-(диметиламино)пропил)-N'-((диметиламино)сульфонил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин,
3-(4-хлорфенил)-N-(2-(пиперидин-1-ил)этил)-'N'-((пиперидин-1-ил)сульфонил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин,
3-(4-хлорфенил)-N-(2-(морфолин-4-ил)этил)-N'-((пиперидин-1-ил)сульфонил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин,
3-(4-хлорфенил)-N-(2-(диметиламино)этил)-N'-((диметиламино)сульфонил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин,
3-(4-хлорфенил)-N-(2-(диэтиламино)этил)-N'-((диметиламино)сульфонил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин,
3-(4-хлорфенил)-N-(3-(диметиламино)пропил)-N'-((диэтиламино)сульфонил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин,
гемифумарат 3-(4-хлорфенил)-N-(2-(диэтиламино)этил)-N'-((диэтиламино)сульфонил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидина,
3-(4-хлорфенил)-N-(2-(диметиламино)этил)-N'-((пиперидин-1-ил)сульфонил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин,
3-(4-хлорфенил)-N-(2-(диэтиламино)этил)-N'-((пирролидин-1-ил)сульфонил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин,
3-(4-хлорфенил)-N'-(((диэтиламино)сульфонил)-N-(1-метилпиперидин-4-ил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин,
3-(4-хлорфенил)-N'-(((диметиламино)сульфонил)-N-(2-гидроксиэтил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин,
3-(4-хлорфенил)-N'-((диэтиламино)сульфонил)-N-метил-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин,
3-(4-хлорфенил)-N'-(((этил)пропиламино)сульфонил)-N-метил-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин,
3-(4-хлорфенил)-N-метил-N'-((пирролидин-1-ил)сульфонил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин,
3-(4-хлорфенил)-N-метил-N'-(((метил)пропиламино)сульфонил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин,
3-(4-хлорфенил)-N,N-диметил-N'-((пирролидин-1-ил)сульфонил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин,
3-(4-хлорфенил)-N-метил-N'-((пиперидин-1-ил)сульфонил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин,
3-(4-хлорфенил)-N'-((гексагидро-1Н-азепин-1-ил)сульфонил)-4-метил-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин,
3-(4-хлорфенил)-N'-((дипропиламино)сульфонил)-N-метил-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин,
3-(4-хлорфенил)-N'-(((изопропил)метиламино)сульфонил)-N-метил-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин,
3-(4-хлорфенил)-N-метил-N'-((октагидроазоцин-1-ил)сульфонил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин,
3-(4-хлорфенил)-N-этил-N'-((пиперидин-1-ил)сульфонил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин,
3-(4-хлорфенил)-N'-((диметиламино)сульфонил)-N-метил-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин,
3-(4-хлорфенил)-N'-((диметиламино)сульфонил)-N-пропил-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин,
3-(4-хлорфенил)-N'-((диметиламино)сульфонил)-N-(2-фторэтил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин,
3-(4-хлорфенил)-N'-((диметиламино)сульфонил)-4-фенил-N-(2,2,2-трифторэтил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин,
3-(4-хлорфенил)-N'-((диметиламино)сульфонил)-N-метокси-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин,
метиловый эфир 3-(4-хлорфенил)-N-((пиперидин-1-ил)сульфонил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-имидотиокарбоновой кислоты,
метиловый эфир 3-(4-хлорфенил)-N-((диметиламино)сульфонил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-имидотиокарбоновой кислоты,
метиловый эфир 3-(4-хлорфенил)-N-((диэтиламино)сульфонил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-имидотиокарбоновой кислоты,
метиловый эфир 3-(4-хлорфенил)-4-фенил-N-((1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)сульфонил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-имидотиокарбоновой кислоты,
метиловый эфир 3-(4-хлорфенил)-N-(((этил)фениламиносульфонил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-имидотиокарбоновой кислоты,
метиловый эфир 3-(4-хлорфенил)-N-((диэтиламино)сульфонил)-4-гидрокси-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-имидотиокарбоновой кислоты,
метиловый эфир 3-(4-хлорфенил)-N-((диэтиламино)сульфонил)-4-(пиридин-4-ил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-имидотиокарбоновой кислоты,
метиловый эфир 3-(4-хлорфенил)-N-((пиперидин-1-ил)сульфонил)-4-(3-трифторметил)фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-имидотиокарбоновой кислоты,
метиловый эфир 3-(4-хлорфенил)-N-((диметиламино)сульфонил)-4-(3-трифторметил)фенил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-имидотиокарбоновой кислоты,
метиловый эфир 3-(4-хлорфенил)-N-(((этил)метиламино)сульфонил)-4-(пиридин-3-ил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-имидотиокарбоновой кислоты,
метиловый эфир 3-(4-хлорфенил)-N-((пиперидин-1-ил)сульфонил)-4-(пиридин-3-ил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-имидотиокарбоновой кислоты,
метиловый эфир 3-(4-хлорфенил)-N-((морфолин-4-ил)сульфонил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-имидотиокарбоновой кислоты,
метиловый эфир 3-(4-хлорфенил)-4-(2-фторфенил)-N-((морфолин-4-ил)сульфонил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-имидотиокарбоновой кислоты,
метиловый эфир 3-(4-хлорфенил)-4-(2-фторфенил)-N-((пиперидин-1-ил)сульфонил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-имидотиокарбоновой кислоты,
метиловый эфир 3-(4-хлорфенил)-4-(2-фторфенил)-N-((диметиламино)сульфонил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-имидотиокарбоновой кислоты,
метиловый эфир 3-(4-хлорфенил)-4-(2,6-дифторфенил)-N-((морфолин-4-ил)сульфонил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-имидотиокарбоновой кислоты,
метиловый эфир 3-(4-хлорфенил)-4-(2,6-дифторфенил)-N-((пиперидин-1-ил)сульфонил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-имидотиокарбоновой кислоты,
метиловый эфир 3-(4-хлорфенил)-4-(2,6-дифторфенил)-N-((диметиламино)сульфонил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-имидотиокарбоновой кислоты,
метиловый эфир 3-(4-хлорфенил)-N-(1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил)сульфонил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-имидотиокарбоновой кислоты,
метиловый эфир 3-(5-хлортиенил)-N-((диэтиламино)сульфонил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-имидотиокарбоновой кислоты,
3-(4-хлорфенил)-N-метил-4-фенил-N′-((пиперидин-1-ил)сульфонил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин,
3-(4-хлорфенил)-N-циклопропил-4-фенил-N'-((пиперидин-1-ил)сульфонил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин,
3-(4-хлорфенил)-N'-((диэтиламино)сульфонил)-N-метил-4-гидрокси-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин,
3-(5-хлортиен-2-ил)-N'-((диэтиламино)сульфонил)-N-метил-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин,
3-(4-хлорфенил)-N'-((диметиламино)сульфонил)-N-изопропил-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин,
3-(4-хлорфенил)-N'-((диметиламино)сульфонил)-N-(1-метилпиперидин-4-ил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин,
3-(4-хлорфенил)-N-циклопропил)-N'-(диэтиламино)сульфонил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин,
3-(4-хлорфенил)-N'-(диэтиламино)сульфонил)-N-этил-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин,
3-(4-хлорфенил)-N'-((диэтиламино)сульфонил)-N,N-диметил-4-гидрокси-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин,
N'-(диэтиламино)сульфонил)-N,N-диметил-3-(4-фторфенил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин,
3-(4-хлорфенил-N'-(диэтиламино)сульфонил)-N-изопропил-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин,
3-(4-хлорфенил)-N'-((диметиламино)сульфонил)-N-этил,N-метил-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1 -карбоксамидин,
3-(4-хлорфенил)-N-этил,N-метил-N'-((пиперидин-1-ил)сульфонил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин,
3-(4-хлорфенил)-N'-((диэтиламино)сульфонил)-N-этил-4-гидрокси-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин,
3-(4-хлорфенил)-N-метил-N'-((1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)сульфонил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин,
3-(4-хлорфенил)-N'-(((этил)фениламино)сульфонил)-N-метил-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин,
N'-((диэтиламино)сульфонил)-3-(4-хлорфенил)-N-метил-4-(пиридин-4-ил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин,
3-(4-хлорфенил)-N'-((диметиламино)сульфонил)-N-метил-4-(пиридин-3-ил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин,
3-(4-хлорфенил)-N'-((диэтиламино)сульфонил)-N-метил-4-(пиридин-3-ил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин,
3-(4-хлорфенил)-N'-((диметиламино)сульфонил)-N-метил-4-(пиридин-4-ил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин,
3-(4-хлорфенил)-N-метил-N'-((пиперидин-1-ил)сульфонил)-4-(3-(трифторметил)фенил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин,
3-(4-хлорфенил)-N'-((диметиламино)сульфонил)-N-метил-4-(3-(трифторметил)фенил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин,
3-(4-хлорфенил)-N'-(((этил)метиламино)сульфонил)-N-метил-4-(пиридин-3-ил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин,
3-(4-хлорфенил)-N-метил-N'-((пиперидин-1-ил)сульфонил)-4-(пиридин-3-ил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин,
3-(4-хлорфенил)-4-(2,6-дифторфенил)-N-метил-N'-((морфолин-4-ил)сульфонил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин,
3-(4-хлорфенил)-4-(2,6-дифторфенил)-N'-((диметиламино)сульфонил)-N-метил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин,
3-(4-хлорфенил)-4-(2,6-дифторфенил)-N-метил-N'-((пиперидин-1-ил)сульфонил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин,
3-(4-хлорфенил)-4-(3-фторфенил)-N-метил-N'-((пиперидин-1-ил)сульфонил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин,
3-(4-хлорфенил)-4-(2-фторфенил)-N-метил-N'-((пиперидин-1-ил)сульфонил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин,
3-(4-хлорфенил)-N'-((диметиламино)сульфонил)-4-(2-фторфенил)-N-метил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин,
3-(4-хлорфенил)-N'-((диметиламино)сульфонил)-4-(3-фторфенил)-N-метил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин,
3-(4-хлорфенил)-4-(2-фторфенил)-N-метил-N'-((морфолин-4-ил)сульфонил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин,
3-(4-хлорфенил)-N'-((1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил)сульфонил)-N-метил-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин,
3-(4-хлорфенил)-N'-((4-гидроксипиперидин-1-ил)сульфонил)-N-метил-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин,
метиловый эфир 3-(4-хлорфенил)-N-((4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-имидотиокарбоновой кислоты,
метиловый эфир 3-(4-хлорфенил)-N-(((2-диметиламино)этил)этиламино)сульфонил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-имидотиокарбоновой кислоты,
метиловый эфир N-((диэтиламино)сульфонил)-3-(4-фторфенил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-имидотиокарбоновой кислоты,
метиловый эфир 3-(4-хлорфенил)-N-(([1,4']бипиперидин-1'-ил) сульфонил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-имидотиокарбоновой кислоты,
метиловый эфир 3-(4-хлорфенил)-N-(((1-метилпиперидин-4-ил)метиламино)сульфонил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-имидотиокарбоновой кислоты,
метиловый эфир 3-(4-хлорфенил)-N-((4-метил-1,4-диазепан-1-ил)сульфонил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-имидотиокарбоновой кислоты,
(-)-(4S)-3-(4-хлорфенил)-N-метил-4-фенил-N'-((пиперидин-1-ил)сульфонил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин,
(-)-(4S)-3-(4-хлорфенил)-N'-((диэтиламино)сульфонил)-N-метил-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин,
(-)-(4S)-3-(4-хлорфенил)-N'-((диметиламино)сульфонил)-N-метил-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин,
(-)-(4S)-3-(4-хлорфенил)-N-метил-N'-((морфолин-4-ил)сульфонил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин
или соединения общей формулы
причем когда R11 представляет собой 4-метил-1,4диазепан-1-ил, то R12 представляет собой диметиламино;
когда R11 представляет собой 1,4диазепан-1-ил, то R12 представляет собой пиперидин-1 -ил;
когда R11 представляет собой 1,4диазепан-1-ил, то R12 представляет собой диметиламино;
когда R11 представляет собой 4-метил-1,4диазепан-1-ил, то R12 представляет собой пиперидин-1-ил;
когда R11 представляет собой 4-метилпиперазин-1-ил, то R12 представляет собой диметиламино;
и их стереоизомеры и соли.
4. Фармацевтическая композиция, обладающая антагонистической активностью в отношении каннабиноидного рецептора СВ1, содержащая фармакологически активное количество, по меньшей мере, одного соединения по п.1 в качестве активного компонента.
5. Способ получения фармацевтической композиции по п.4, отличающийся тем, что соединение по п.1 приводят в форму, подходящую для введения.
6. Способ получения соединений, имеющих формулу (Ib),
отличающийся тем, что соединение, где R, R1-2, R5-R6 и R7 имеют данные в п.1 обозначения, получают взаимодействием в органическом растворителе соединения, имеющего формулу (III)
с соединением, имеющим формулу (IV),
с получением соединения формулы (V),
которое в присутствии основания взаимодействует с соединением формулы R7-X, где Х представляет собой такую уходящую группу как иодид.
10. Способ получения соединений, имеющих формулу (Ia),
отличающийся тем, что соединение, где R и R1-R6 имеют данные в п.1 обозначения, получают взаимодействием соединения, имеющего формулу (III)
с соединением формулы (VI),
с последующей обработкой в органическом растворителе амином HNR5R6 с получением соединения формулы (VII)
которое в органическом растворителе подвергают взаимодействию с таким галогенирующим агентом как PCl5, с получением соединения формулы (VIII),
которое подвергают взаимодействию с амином формулы HNR3R4.
14. Применение соединения по п.1 для получения фармацевтической композиции для лечения расстройств, включающих каннабиноидную нейропередачу.
15. Применение по п.14, отличающееся тем, что указанные расстройства представляют собой психиатрические расстройства, такие как психоз, состояние страха, депрессия, дефицит внимания, расстройства памяти, когнитивные расстройства, расстройства аппетита, ожирение, аддикцию, влечение, лекарственную зависимость, и неврологические расстройства, такие как нейродегенеративные заболевания, слабоумие, дистония, мышечная спастичность, тремор, эпилепсия, рассеянный склероз, травма головного мозга, инсульт, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, эпилепсия, болезнь Хантингтона, синдром Туретта, ишемия головного мозга, апоплексия мозга, черепно-мозговая травма, инсульт, травма спинного мозга, нейровоспалительные заболевания, рассеянный склероз, вирусный энцефалит, расстройства, связанные с демиелинизацией, а также для лечения болевых состояний, включающих невропатические боли, и других заболеваний, включающих каннабиноидную нейропередачу, включая лечение септического шока, глаукомы, рака, диабета, рвоты, тошноты, астмы, респираторных заболеваний, расстройств желудочно-кишечного тракта, язвы желудка, диареи и сердечно-сосудистых заболеваний.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP01203849.3 | 2001-09-21 | ||
EP01203849 | 2001-09-21 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2003130268A RU2003130268A (ru) | 2005-01-27 |
RU2286988C2 true RU2286988C2 (ru) | 2006-11-10 |
Family
ID=8181042
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2003130268/04A RU2286988C2 (ru) | 2001-09-21 | 2002-09-17 | Производные 4,5-дигидро-1h-пиразола, обладающие сильной cb1-антагонистической активностью |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US6974810B2 (ru) |
EP (1) | EP1429762A1 (ru) |
JP (1) | JP4313672B2 (ru) |
KR (1) | KR100950430B1 (ru) |
CN (2) | CN1529595A (ru) |
AR (1) | AR036598A1 (ru) |
AU (1) | AU2002333853B2 (ru) |
BR (1) | BR0208253A (ru) |
CA (1) | CA2442245C (ru) |
HR (1) | HRP20030913A2 (ru) |
HU (1) | HUP0402113A3 (ru) |
IL (2) | IL157704A0 (ru) |
MX (1) | MXPA03009439A (ru) |
NO (1) | NO20041170L (ru) |
NZ (1) | NZ528280A (ru) |
PL (1) | PL367814A1 (ru) |
RU (1) | RU2286988C2 (ru) |
UA (1) | UA77441C2 (ru) |
WO (1) | WO2003026648A1 (ru) |
ZA (1) | ZA200307218B (ru) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2550694C2 (ru) * | 2010-01-29 | 2015-05-10 | Эббви Бахамаз Лтд. | Синтез замещенных производных пиразолин карбоксамидина |
RU2796005C2 (ru) * | 2018-12-18 | 2023-05-16 | Аэлис Фарма | 3β-(БЕНЗИЛОКСИ)-17α-МЕТИЛ-ПРЕГН-5-ЕН-20-ОН ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ ПРИ ЛЕЧЕНИИ КОГНИТИВНЫХ РАССТРОЙСТВ |
Families Citing this family (87)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2003026648A1 (en) * | 2001-09-21 | 2003-04-03 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | 4,5-dihydro-1h-pyrazole derivatives having potent cb1-antagonistic activity |
NZ534757A (en) | 2002-03-12 | 2006-07-28 | Merck & Co Inc | Substituted amides |
US7129239B2 (en) | 2002-10-28 | 2006-10-31 | Pfizer Inc. | Purine compounds and uses thereof |
US7247628B2 (en) | 2002-12-12 | 2007-07-24 | Pfizer, Inc. | Cannabinoid receptor ligands and uses thereof |
US7772188B2 (en) | 2003-01-28 | 2010-08-10 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders |
US7329658B2 (en) | 2003-02-06 | 2008-02-12 | Pfizer Inc | Cannabinoid receptor ligands and uses thereof |
US7176210B2 (en) | 2003-02-10 | 2007-02-13 | Pfizer Inc. | Cannabinoid receptor ligands and uses thereof |
US7141669B2 (en) | 2003-04-23 | 2006-11-28 | Pfizer Inc. | Cannabiniod receptor ligands and uses thereof |
US7145012B2 (en) | 2003-04-23 | 2006-12-05 | Pfizer Inc. | Cannabinoid receptor ligands and uses thereof |
US7268133B2 (en) | 2003-04-23 | 2007-09-11 | Pfizer, Inc. Patent Department | Cannabinoid receptor ligands and uses thereof |
US7232823B2 (en) | 2003-06-09 | 2007-06-19 | Pfizer, Inc. | Cannabinoid receptor ligands and uses thereof |
US20050239859A2 (en) * | 2003-09-03 | 2005-10-27 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Novel medical uses of 4,5-dihydro-1h-pyrazole derivatives having cb1- antagonistic activity |
CN1956949A (zh) * | 2003-09-18 | 2007-05-02 | 默克公司 | 取代的磺酰胺 |
TW200528102A (en) * | 2003-10-24 | 2005-09-01 | Solvay Pharm Gmbh | Novel medical combination treatment of obesity involving 4,5-dihydro-1h-pyrazole derivatives having cb1-antagonistic activity |
BRPI0415851A (pt) * | 2003-10-24 | 2007-01-02 | Solvay Pharm Gmbh | utilizações médicas de compostos que apresentam atividade antagonìstica de cb1 e tratamento de combinação envolvendo os referidos compostos |
US20050124660A1 (en) * | 2003-10-27 | 2005-06-09 | Jochen Antel | Novel medical uses of compounds showing CB1-antagonistic activity and combination treatment involving said compounds |
US20050143441A1 (en) * | 2003-10-27 | 2005-06-30 | Jochen Antel | Novel medical combination treatment of obesity involving 4,5-dihydro-1H-pyrazole derivatives having CB1-antagonistic activity |
TW200522944A (en) | 2003-12-23 | 2005-07-16 | Lilly Co Eli | CB1 modulator compounds |
JP4693787B2 (ja) * | 2004-01-30 | 2011-06-01 | アボツト・ヘルスケア・プロダクツ・ベー・ブイ | Cb1拮抗活性を有する1,3,5−三置換4,5−ジヒドロ−1h−ピラゾール誘導体 |
US20080125403A1 (en) | 2004-04-02 | 2008-05-29 | Merck & Co., Inc. | Method of Treating Men with Metabolic and Anthropometric Disorders |
TW200602314A (en) | 2004-05-28 | 2006-01-16 | Tanabe Seiyaku Co | A novel pyrrolidine compound and a process for preparing the same |
CN101014605A (zh) | 2004-07-12 | 2007-08-08 | 卡地拉健康护理有限公司 | 用作***素受体调节物的三环吡唑衍生物 |
US20060025448A1 (en) | 2004-07-22 | 2006-02-02 | Cadila Healthcare Limited | Hair growth stimulators |
MX2007004889A (es) | 2004-10-25 | 2007-09-11 | Solvay Pharm Gmbh | Composiciones farmaceuticas que comprenden antagonistas del receptor cannabinoide cb1 y activadores de canales de potasio para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo i, la obesidad y trastornos relacionados. |
ES2435790T3 (es) | 2004-12-03 | 2013-12-23 | Intervet International B.V. | Piperazinas sustituidas como antagonistas de CB1 |
US7923465B2 (en) | 2005-06-02 | 2011-04-12 | Glenmark Pharmaceuticals S.A. | Cannabinoid receptor ligands, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation |
CA2613678A1 (en) | 2005-06-02 | 2006-12-07 | Glenmark Pharmaceuticals S.A. | Novel cannabinoid receptor ligands, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation |
CA2613235A1 (en) | 2005-06-30 | 2007-01-11 | Prosidion Limited | Gpcr agonists |
EP1743890A1 (en) * | 2005-07-15 | 2007-01-17 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | 4,5-Dihydro-1H-pyrazole derivatives, their preparation and use as medicaments |
CA2619480A1 (en) * | 2005-08-17 | 2007-02-22 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Method of using potassium channel inhibiting compounds |
CA2637565A1 (en) * | 2006-01-18 | 2007-07-26 | Schering Corporation | Cannibinoid receptor modulators |
JP5561720B2 (ja) * | 2006-05-05 | 2014-07-30 | ジェンリン ディスカバリー | 肥満及び糖尿病を含む心臓血管障害を治療するために有用なカンナビノイド受容体アンタゴニスト/インバ−スアゴニスト |
US7964728B2 (en) | 2006-07-06 | 2011-06-21 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | Azaindole derivatives with a combination of partial nicotinic acetyl-choline receptor agonism and dopamine reuptake inhibition |
AR062907A1 (es) * | 2006-09-22 | 2008-12-17 | Solvay Pharm Bv | Derivados de sulfonilpirazol y sulfonilpirazolincarboxamidina como antagonistas de 5-ht6 |
KR101434334B1 (ko) * | 2006-10-20 | 2014-08-28 | 아비에 비.브이. | 화학 물질의 마이셀 나노입자 |
US7923026B2 (en) | 2006-10-20 | 2011-04-12 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | Embedded micellar nanoparticles |
BRPI0806312A2 (pt) | 2007-01-04 | 2011-09-06 | Prosidion Ltd | agonistas cgpr piperidina |
AR064735A1 (es) | 2007-01-04 | 2009-04-22 | Prosidion Ltd | Agonistas de gpcr y composicion farmaceutica en base al compuesto |
EP2377863A1 (en) | 2007-01-04 | 2011-10-19 | Prosidion Limited | Piperidine GPCR agonists |
PE20081849A1 (es) | 2007-01-04 | 2009-01-26 | Prosidion Ltd | Derivados de piperidin-4-il-propoxi-benzamida como agonistas de gpcr |
GB0700122D0 (en) | 2007-01-04 | 2007-02-14 | Prosidion Ltd | GPCR agonists |
WO2008130616A2 (en) * | 2007-04-19 | 2008-10-30 | Schering Corporation | Diaryl morpholines as cb1 modulators |
ES2393885T7 (es) | 2007-06-04 | 2014-01-30 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros trastornos |
US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
CN101318931B (zh) * | 2007-06-04 | 2010-05-19 | 上海阳帆医药科技有限公司 | 二芳基取代吡唑衍生物、其制备方法和用途 |
CA2688208A1 (en) * | 2007-06-15 | 2008-12-18 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | 4,5-dihydro-(1h)-pyrazole derivatives as cannabinoid cb1 receptor modulators |
US8410135B2 (en) | 2007-06-15 | 2013-04-02 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | 4,5 dihydro-(1H)-pyrazole derivatives as cannabinoid CB1 receptor modulators |
EP2170847A2 (en) * | 2007-06-28 | 2010-04-07 | Intervet International BV | Substituted piperazines as cb1 antagonists |
KR20100051625A (ko) * | 2007-06-28 | 2010-05-17 | 인터벳 인터내셔널 비.브이. | Cb1 길항제로서의 치환된 피페라진 |
EP2025674A1 (de) | 2007-08-15 | 2009-02-18 | sanofi-aventis | Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
GB0720389D0 (en) | 2007-10-18 | 2008-11-12 | Prosidion Ltd | G-Protein Coupled Receptor Agonists |
GB0720390D0 (en) | 2007-10-18 | 2007-11-28 | Prosidion Ltd | G-Protein coupled receptor agonists |
US7655685B2 (en) * | 2007-11-02 | 2010-02-02 | Jenrin Discovery, Inc. | Cannabinoid receptor antagonists/inverse agonists useful for treating metabolic disorders, including obesity and diabetes |
JP5551604B2 (ja) | 2007-11-30 | 2014-07-16 | オールトランツ インコーポレイティド | テトラヒドロカンナビノールのプロドラッグ、テトラヒドロカンナビノールのプロドラッグを含む組成物、及び同一のものを使用する方法 |
AR070898A1 (es) | 2008-03-18 | 2010-05-12 | Solvay Pharm Bv | Derivados de arilsulfonil pirazolin carboxamidina como antagonistas de 5-ht6 |
ES2522968T3 (es) | 2008-06-04 | 2014-11-19 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonistas de guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros trastornos |
AR071995A1 (es) * | 2008-06-16 | 2010-07-28 | Solvay Pharm Bv | Derivados de 3,4-diaril-4,5-dihidro-1h-pirazol-1-carboxamidina sustituidos con fluor que tienen actividad antagonista cb1, procesos de preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen |
AU2009270833B2 (en) | 2008-07-16 | 2015-02-19 | Bausch Health Ireland Limited | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders |
TW201010981A (en) * | 2008-08-01 | 2010-03-16 | Solvay Pharm Bv | Synthesis of 3,4-diaryl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamidine derivatives |
MX2011004258A (es) | 2008-10-22 | 2011-06-01 | Merck Sharp & Dohme | Derivados de bencimidazol ciclicos novedosos utiles como agentes anti-diabeticos. |
CA2741672A1 (en) | 2008-10-31 | 2010-05-06 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents |
WO2010079241A1 (es) | 2009-01-12 | 2010-07-15 | Fundacion Hospital Nacional De Paraplejicos Para La Investigacion Y La Integracion | Uso de antagonistas y/o agonistas inversos de los receptores cb1 para la preparación de medicamentos que incrementen la excitabilidad de las motoneuronas |
US8217038B2 (en) | 2009-10-07 | 2012-07-10 | Jenrin Discovery, Inc. | Cannabinoid receptor antagonists/inverse agonists useful for treating metabolic disorders, including obesity and diabetes |
CA2786314A1 (en) | 2010-02-25 | 2011-09-01 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents |
WO2011157827A1 (de) | 2010-06-18 | 2011-12-22 | Sanofi | Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen |
US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
EP2640381A4 (en) | 2010-11-18 | 2014-05-21 | Jenrin Discovery | CANNABINOID RECEPTOR ANTAGONISTS / INVERSAGONISTS FOR THE TREATMENT OF METABOLISM DISEASES INCLUDING ADIPOSITAS AND DIABETES |
KR101668514B1 (ko) | 2011-02-25 | 2016-10-21 | 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 | 항당뇨병제로서 유용한 신규 시클릭 아자벤즈이미다졸 유도체 |
WO2012120057A1 (de) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Sanofi | Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
US8846666B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-09-30 | Sanofi | Oxathiazine derivatives which are substituted with benzyl or heteromethylene groups, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof |
US8809325B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-08-19 | Sanofi | Benzyl-oxathiazine derivatives substituted with adamantane and noradamantane, medicaments containing said compounds and use thereof |
US8962845B2 (en) * | 2011-09-30 | 2015-02-24 | National Health Research Institutes | Pyrazole compounds |
US8680131B2 (en) | 2012-07-25 | 2014-03-25 | Jenrin Discovery, Inc. | Cannabinoid receptor antagonists/inverse agonists useful for treating disease conditions, including metabolic disorders and cancers |
JP2015525782A (ja) | 2012-08-02 | 2015-09-07 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションMerck Sharp & Dohme Corp. | 抗糖尿病性三環式化合物 |
JP6272626B2 (ja) | 2012-11-13 | 2018-01-31 | ザ ユナイテッド ステイツ オブ アメリカ, アズ リプレゼンテッド バイ ザ セクレタリー, デパートメント オブ ヘルス アンド ヒューマン サービシーズ | カンナビノイド受容体媒介性化合物 |
US11155521B2 (en) | 2012-11-13 | 2021-10-26 | The United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Cannabinoid receptor mediating compounds |
RU2015140066A (ru) | 2013-02-22 | 2017-03-30 | Мерк Шарп И Доум Корп. | Противодиабетические бициклические соединения |
US9650375B2 (en) | 2013-03-14 | 2017-05-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Indole derivatives useful as anti-diabetic agents |
CA2905435A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders |
JP2016514671A (ja) | 2013-03-15 | 2016-05-23 | シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | グアニル酸シクラーゼのアゴニストおよびその使用 |
US10011637B2 (en) | 2013-06-05 | 2018-07-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Ultra-pure agonists of guanylate cyclase C, method of making and using same |
WO2015051496A1 (en) | 2013-10-08 | 2015-04-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antidiabetic tricyclic compounds |
EP3140288B1 (en) * | 2014-05-09 | 2023-01-25 | The U.S.A. As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Pyrazole derivatives and their use as cannabinoid receptor mediators |
WO2018106518A1 (en) | 2016-12-06 | 2018-06-14 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antidiabetic heterocyclic compounds |
WO2022128050A1 (en) | 2020-12-14 | 2022-06-23 | Symrise Ag | Medicament for fighting inflammation and pain |
EP4341246A1 (en) * | 2021-05-17 | 2024-03-27 | The United States of America, as represented by The Secretary, Department of Health and Human Services | A facile and odor-free approach to convert sulfonyl urea derivatives to chalcogenide sulfonyl urea derivatives |
WO2023108036A1 (en) * | 2021-12-10 | 2023-06-15 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Cannabinoid receptor modulating compounds |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NL158178B (nl) * | 1974-07-12 | 1978-10-16 | Philips Nv | Werkwijze ter bereiding van insekticide preparaten die een pyrazolinederivaat bevatten, aldus verkregen gevormde preparaten, en werkwijze ter bereiding van pyrazolinederivaten met insekticide werking. |
JPH03173887A (ja) * | 1989-03-27 | 1991-07-29 | Nissan Chem Ind Ltd | スルタムスルホンアミド及び除草剤 |
FR2692575B1 (fr) * | 1992-06-23 | 1995-06-30 | Sanofi Elf | Nouveaux derives du pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. |
FR2789079B3 (fr) | 1999-02-01 | 2001-03-02 | Sanofi Synthelabo | Derive d'acide pyrazolecarboxylique, sa preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant |
CA2401832C (en) * | 2000-03-23 | 2010-02-02 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | 4,5-dihydro-1h-pyrazole derivatives having cb1-antagonistic activity |
WO2003026648A1 (en) * | 2001-09-21 | 2003-04-03 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | 4,5-dihydro-1h-pyrazole derivatives having potent cb1-antagonistic activity |
US20050124660A1 (en) * | 2003-10-27 | 2005-06-09 | Jochen Antel | Novel medical uses of compounds showing CB1-antagonistic activity and combination treatment involving said compounds |
US20050143441A1 (en) * | 2003-10-27 | 2005-06-30 | Jochen Antel | Novel medical combination treatment of obesity involving 4,5-dihydro-1H-pyrazole derivatives having CB1-antagonistic activity |
-
2002
- 2002-09-17 WO PCT/EP2002/010435 patent/WO2003026648A1/en active IP Right Grant
- 2002-09-17 RU RU2003130268/04A patent/RU2286988C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-09-17 AU AU2002333853A patent/AU2002333853B2/en not_active Ceased
- 2002-09-17 CA CA2442245A patent/CA2442245C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-09-17 CN CNA02808134XA patent/CN1529595A/zh active Pending
- 2002-09-17 HU HU0402113A patent/HUP0402113A3/hu unknown
- 2002-09-17 UA UA20040402981A patent/UA77441C2/uk unknown
- 2002-09-17 JP JP2003530285A patent/JP4313672B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-09-17 US US10/472,529 patent/US6974810B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-09-17 CN CNA2007101543471A patent/CN101195604A/zh active Pending
- 2002-09-17 NZ NZ528280A patent/NZ528280A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-09-17 KR KR1020047004076A patent/KR100950430B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-09-17 PL PL02367814A patent/PL367814A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-09-17 MX MXPA03009439A patent/MXPA03009439A/es active IP Right Grant
- 2002-09-17 BR BR0208253-5A patent/BR0208253A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-09-17 EP EP20020799409 patent/EP1429762A1/en not_active Withdrawn
- 2002-09-17 IL IL15770402A patent/IL157704A0/xx unknown
- 2002-09-18 AR ARP020103508A patent/AR036598A1/es unknown
-
2003
- 2003-09-02 IL IL157704A patent/IL157704A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-09-15 ZA ZA200307218A patent/ZA200307218B/en unknown
- 2003-11-10 HR HR20030913A patent/HRP20030913A2/hr not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-03-19 NO NO20041170A patent/NO20041170L/no not_active Application Discontinuation
-
2005
- 2005-11-03 US US11/265,090 patent/US7608718B2/en not_active Expired - Fee Related
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2550694C2 (ru) * | 2010-01-29 | 2015-05-10 | Эббви Бахамаз Лтд. | Синтез замещенных производных пиразолин карбоксамидина |
RU2796005C2 (ru) * | 2018-12-18 | 2023-05-16 | Аэлис Фарма | 3β-(БЕНЗИЛОКСИ)-17α-МЕТИЛ-ПРЕГН-5-ЕН-20-ОН ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ ПРИ ЛЕЧЕНИИ КОГНИТИВНЫХ РАССТРОЙСТВ |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
MXPA03009439A (es) | 2004-02-12 |
EP1429762A1 (en) | 2004-06-23 |
IL157704A (en) | 2008-07-08 |
US7608718B2 (en) | 2009-10-27 |
NZ528280A (en) | 2005-11-25 |
BR0208253A (pt) | 2004-04-13 |
AR036598A1 (es) | 2004-09-22 |
HUP0402113A2 (hu) | 2005-01-28 |
CN101195604A (zh) | 2008-06-11 |
CN1529595A (zh) | 2004-09-15 |
AU2002333853B2 (en) | 2006-07-13 |
HUP0402113A3 (en) | 2012-05-29 |
UA77441C2 (en) | 2006-12-15 |
JP2005503428A (ja) | 2005-02-03 |
WO2003026648A1 (en) | 2003-04-03 |
KR100950430B1 (ko) | 2010-04-02 |
KR20040035845A (ko) | 2004-04-29 |
US6974810B2 (en) | 2005-12-13 |
PL367814A1 (en) | 2005-03-07 |
RU2003130268A (ru) | 2005-01-27 |
CA2442245A1 (en) | 2003-04-03 |
CA2442245C (en) | 2010-03-30 |
ZA200307218B (en) | 2005-03-16 |
HRP20030913A2 (en) | 2004-06-30 |
IL157704A0 (en) | 2004-03-28 |
US20040106800A1 (en) | 2004-06-03 |
NO20041170L (no) | 2004-06-21 |
JP4313672B2 (ja) | 2009-08-12 |
US20070259884A1 (en) | 2007-11-08 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2286988C2 (ru) | Производные 4,5-дигидро-1h-пиразола, обладающие сильной cb1-антагонистической активностью | |
AU2002333853A1 (en) | 4,5-dihydro-1H-pyrazole derivatives having potent CB1-antagonistic activity | |
JP4313671B2 (ja) | Cb1−拮抗活性を有する新規4,5−ジヒドロ−1h−ピラゾール誘導体 | |
JP4373675B2 (ja) | Cb1−拮抗活性を有する4,5−ジヒドロ−1h−ピラゾール誘導体 | |
AU2002333852A1 (en) | Novel 4,5-dihydro-1H-pyrazole derivativeshaving CB1-antagonistic activity | |
JP2004500401A (ja) | Cb1−拮抗活性を有する4,5−ジヒドロ−1h−ピラゾール誘導体 | |
JP2002530276A (ja) | 新規なピペラジンおよびピペリジン化合物 | |
TWI296618B (en) | Novel 4,5-dihydro-1h-pyrazole derivatives having cb1-antagonistic activity | |
TWI324065B (en) | 4,5-dihydro-1h-pyrazole derivatives having potent cb1-antagonistic activity | |
TWI227712B (en) | 4,5-dihydro-1H-pyrazole derivatives having CB1-antagonistic activity |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20110918 |