NL1026029C2 - Cannabinoïdreceptorliganden en toepassingen daarvan. - Google Patents

Cannabinoïdreceptorliganden en toepassingen daarvan. Download PDF

Info

Publication number
NL1026029C2
NL1026029C2 NL1026029A NL1026029A NL1026029C2 NL 1026029 C2 NL1026029 C2 NL 1026029C2 NL 1026029 A NL1026029 A NL 1026029A NL 1026029 A NL1026029 A NL 1026029A NL 1026029 C2 NL1026029 C2 NL 1026029C2
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
alkyl
compound
chlorophenyl
optionally substituted
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
NL1026029A
Other languages
English (en)
Other versions
NL1026029A1 (nl
Inventor
David Andrew Griffith
Philip Albert Carpino
Original Assignee
Pfizer Prod Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Prod Inc filed Critical Pfizer Prod Inc
Publication of NL1026029A1 publication Critical patent/NL1026029A1/nl
Application granted granted Critical
Publication of NL1026029C2 publication Critical patent/NL1026029C2/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Description

CANNABINOÏDRECEPTORLIGANDEN EN TOEPASSINGEN DAARVAN
5
GEBIED VAN DE UITVINDING
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op 10 pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-7-on- en pyrazolo[3,4-c]pyridine- 7-onverbindingen als cannabinoïdreceptorliganden, in het bijzonder CBl-receptorantagonisten en het gebruik daarvan voor het behandelen van ziekten, toestanden en/of stoornissen die gemoduleerd worden door cannabinoidreceptorligan-15 den.
ACHTERGROND
Obesitas vormt een belangrijke bron van bezorgd-20 heid voor de volksgezondheid vanwege de verhoogde prevalentie daarvan en de daarmee geassocieerde gezondheidsrisico's. Obesitas en overgewicht worden gewoonlijk gedefinieerd aan de hand van de "body mass index" (BMI), die gecorreleerd is met het totale vetgehalte van het lichaam 25 en een schatting geeft van het relatieve risico op een ziekte. BMI wordt berekend door het gewicht in kilogrammen të delen door de lengte in meters in het kwadraat (kg/m2) . Overgewicht wordt in het algemeen gedefinieerd als een BMI van 25 - 29,9 kg/m2, en obesitas wordt gewoonlijk gedefi-30 nieerd als een BMI van 30 kg/m2. Zie bijv. National Heart, Lung and Blood Institute, Clinical Guidelines on the Identification, Evaluation and Treatment of Overweight and Obesity in Adults, The Evidence Report, Washington DC: U.S. Department of Health and Human Services, NIH publicatie 98-35 4083 (1998).
De toename van obesitas is zorgelijk vanwege de uitzonderlijke gezondheidsrisico's geassocieerd met obesi- 1026029- 2 tas, waaronder coronaire hartziekten, beroertes, hyperten-sie, type-2 diabetes mellitus, dyslipidemie, slaapapnoe, osteoarthritis, galblaasziekte, depressie en bepaalde vormen van kanker (bijv. van het endometrium, de borst, de 5 prostaat en de dikke darm). De negatieve gevolgen van obesitas voor de gezondheid zórgen ervoor dat het de op één na belangrijkste te voorkomen doodsoorzaak in de Verenigde Staten is en ze hebben een aanzienlijk economisch en psychosociaal effect op de gemeenschap. Zie McGinnis M., 10 Foege W.H., "Actual Causes of Death in the United States", JAMA. 270, 2207 - 12 (1993).
Men erkent nu dat obesitas een chronische ziekte is die behandeling vereist om de ermee geassocieerde gezondheidsrisico's te verminderen. Hoewel gewichtsverlies 15 een belangrijke uitkomst is voor behandeling, is één van belangrijkste doelstellingen bij het behandelen van obesitas het verbeteren van de cardiovasculaire en metabole waarden om de aan obesitas gerelateerde morbiditeit en mortaliteit te verminderen. Er is aangetoond dat 5 - 10% 20 verlies van lichaamsgewicht de metabole waarden zoals bloedglucose, bloeddruk en lipideconcentraties aanzienlijk kan verbeteren. Derhalve denkt men dat met een voorgenomen vermindering van 5 - 10% lichaamsgewicht de morbiditeit en mortaliteit verminderd kan worden.
25 De heden ten dage verkrijgbare voorgeschreven geneesmiddelen voor het beheersen van obesitas verminderen in het algemeen het gewicht door het induceren van verzadiging of door het verlagen van de vetabsorptie uit het voedsel. Verzadiging wordt bereikt door het verhogen van de 30 synaptische concentraties van norepinefrine, serotonine of beide. Stimulatie van de serotoninereceptorsubtypen 1B, 1D en 2C en de 1- en 2-adrenerge receptoren vermindert bijvoorbeeld de voedselinname door het gevoel van verzadiging te reguleren. Zie Bray G.A., "The New Era of Drug Treat-35 ment. Pharmacology . Treatment of Obesity: Symposium OverView" , Obes^^esj., 3 (suppl. 4), 415s - 7s (1995). Adrener-ge middelen (bijv. diethylpropion, benzfetamine, fendime- * 1026029- 3 trazine, maziridol en fentermine) werken door norepinefrine-en dopaminereceptoren te moduleren door de bevordering van catecholamineafgifte. Oudere adrenerge middelen voor gewichtsverlies (bijv. amfetamine, methamfetamine en 5 fenmetrazine), die sterk ingrijpen in de dopamineroutes, worden niét langer aanbevolen vanwege het risico op misbruik ervan. Fenfluramine en dexfenfluramine, beide sero-tonerge middelen die gebruikt worden om de eetlust te reguleren, zijn niet langer beschikbaar voor gebruik.
10 Meer recent zijn antagonisten/omgekeerde agonisten van de CBl-cannabinoïdreceptor gesuggereerd als potentiële eetlustonderdrukkende middelen. Zie bijv. Arnone M. et al., "Selective .Inhibition of Sucrose and Ethanol Intake by SR141716, an Antagonist of Central Cannabinoid (CB1) 15 Receptors". Psvchopharmacol. 132, 104 - 106 (1997); Colombo G. et al, "Appetite Suppression and Weight Loss after the Cannabinoid Antagonist SR141716", Life Sci.. 63, PL113 - PL117 (1998); Simiand J. et al., "SR141716, a CB1 Cannabinoid Receptor Antagonist, Selectively Reduces Sweet Food 20 Intake in Marmose", Behave. Pharmacol.. 9, 179 - 181 (1998); en Chaperon F. et al., "Involvement of Central Cannabinoid (CB1) Receptors in the Establishment of Place Conditioning in Rats", Psvchopharmacolocrv. 135, 324 - 332 (1998). Voor een overzichtsartikel van de modulators van de 25 CB1- en CB2-cannabinoïdreceptor zie Pertwee R.G., "Cannabinoid Receptor Ligands: Clinical and Neuropharmacological
Considerations, Relevant Future Drug Discovery and Develop-ment", Exp. Qpin. Invest. Drugs. 9 (7), 1553 - 1571 (2000).
Hoewel onderzoek nog voortduurt, is er nog steeds 30 een behoefte aan een effectievere ert veiligere therapeutische behandeling voor het verminderen of voorkomen van gewichtstoename.
In aanvulling op de behandeling voor obesitas, bestaat er eveneens een noodzaak voor de behandeling van 35 alcoholmisbruik, waaraan nog geen invulling is gegeven. Alcoholisme komt voor bij ongeveer 10,9 miljoen mannen en 4,4 miljoen, vrouwen in de Verenigde Staten. Ongeveer 1 02 602:9 - 4 100.000 doden per jaar zijn toe te. schrijven aan alcoholmisbruik of -afhankelijkheid. Gezondheidsrisico's die samenhangen met alcoholisme omvatten verminderde vaardigheid bij het bedienen van apparaten en bij het nemen van 5 beslissingen, kanker, leverziekten, geboorteafwijkingen, hartziekten, interacties tussen geneesmiddelen, pancreati-tis en problemen in contacten met andere mensen. Onderzoeken hebben geleid tot de suggestie dat de endogene cannabi-noidtonus een kritische rol speelt bij het onder controle 10 houden van ethanolinname. Er is aangetoohd dat de endogene CBl-receptorantagonist SR-141716A bij ratten en muizen de spontane opname van ethanol blokkeert. Zie' Amone M. et al., "Selective Inhibition of Sucrose and Ethanol Intake by SR141716, an Antagonist of Central Cannabinoid (CB1) 15 Receptors", Psvchopharmacol. 132, 104 -106 (1997). Zie voor een overzichtsartikel Hungund B.L. en B.S. Basavarajappa, . "Are Anadamide and Cannabinoid Receptors involved in Ethanol Tolerance? A Review of the Evidence", Alcohol & Alcoholism. 35 (2) 126 - 133, 2000.
20 De huidige behandelingen voor alcoholmisbruik of - afhankelijkheid lijden in het algemeen aan een gebrek aan flexibiliteit en potentiële hepatotoxiciteit; daarom .is er een onvervulde behoefte aan een effectievere behandeling van alcoholmisbruik/afhankelijkheid.
25
SAMENVATTING
De onderhavige uitvinding verschaft verbindingen met de Formule (I) die werken als cannabinoïdreceptorli-30 ganden (in het bijzonder antagonisten van de CBl-receptor) t . O';'.
? Ύ W ; r3^a Λ, . .
; 35 R1 d) 1026029- 5 waarin A is N of C(Ra), waarin R2 waterstof, (C^-Cjalkyl, halogééngesubstitueérd (Cj-CJ alkyl of (Cj-C4)alkoxy is; R° is een eventueel gesubstitueerd aryl of een 5 eventueel gesubstitueerd heteroaryl (bij voorkeur is R° een gesubstitueerd fenyl, met meer voorkeur een fenyl gesubstitueerd met één tot drie substituenten, die onafhankelijk gekozen worden uit de groep die bestaat uit halogeen (bij voorkeur chloor of fluor), (Cx-C4) alkoxy, (Cx-C4) alkyl, 10 halogeengesubstitueerd (Cx-C4) alkyl (bij voorkeur fluorge-substitueerd alkyl) en cyaan, met de meeste voorkeur is R° 2-chloorfenyl, 2-fluorfenyl, 2-fluor-4-chloorfenyl, 2- chloor-4-fluorfenyl of 2,4-difluorfenyl); R1 is een eventueel gesubstitueerd aryl of een 15 eventueel gesubstitueerd heteroaryl (bij voorkeur is R1 een gesubstitueerd fenyl, met meer voorkeur een fenyl gesubstitueerd met één tot drie substituenten, die onafhankelijk gekozen worden uit de groep die bestaat uit halogeen (bij voorkeur chloor of fluor), (Cx-C4) alkoxy, (Cx-C4) alkyl, 20 halogeengesubstitueerd (Cx-C4) alkyl (bij voorkeur fluorge-substitueerd alkyl) en cyaan, en met de meeste voorkeur is R1 4-chloorfenyl, 4-cyaanfeny1 of 4-fluorfenyl); R3 is waterstof, (Cx-C4)alkyl dat eventueel gesubstitueerd is met één of meer substituenten, of (Cx-CJal-25 koxy,· en R4 is een chemische rest die gekozen wordt uit de groep die bestaat uit (0χ-09) alkyl, aryl, heteroaryl, aryl (Cj-Cj)alkyl, een 3- tot 8-ledige gedeeltelijk of volledig verzadigde carbocyclische ring, heteroaryl(Cx-30 C3)alkyl,· 5- tot 6-ledig lacton, 5- tot 6-ledig lactam en een 3- tot 8-ledige gedeeltelijk of volledig verzadigde heterocyclische groep, waarbij deze chemische rest eventueel gesubstitueerd is met één of meer substituenten; een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan of een 35 solvaat of hydraat van de verbinding of het zout.
Bij voorkeur is R4 een chemische rest die gekozen wordt uit .de groep die bestaat uit (Cj-Ce) alkyl, aryl (Cx- 1 02 6029*- 6 C4) alkyl, 3- tot 8-ledige gedeeltelijk of volledig verzadigde carbocyclische ring(en) en eèn 3- tot 8-ledige gedeeltelijk of volledig verzadigde heterocyclische groep, waarbij de chemische rest eventueel gesubstitueerd is met 5 één of meer substituenten. Met meer voorkeur is . R* (Cx-C8)alkyl, halogeengesubstitueerd (Cx-C8) alkyl (bij voorkeur fluorgesubstitueerd (Cx-C8) alkyl, cyclopentyl, cyclohexyl, piperidine-l-yl, pyrrolidine-l-yl of morfoline-l-yl.
In een andere uitvoeringsvorm van de onderhavige 10 uitvinding wordt een verbinding met de Formule (II) verschaft .
„ ft R0· 15 si
•(RW
r1*· 20 (II) waarin .
A is N of C(Ra), waarin Ra waterstof, (Cx-C4)alkyl, halogeengesubstitueerd (Cx-C4) alkyl of (Cx-C4) alkoxy; 25 R0a, Rob, Rl* en Rxb zijn elk onafhankelijk halogeen, (Cx-C4) alkoxy, (Cx-C4) alkyl, halogeengesubstitueerd (Cx-C4) alkyl of cyaan; n en m zijn elk onafhankelijk 0, 1 of 2; R3 en R4 zijn zoals hierboven gedefinieerd voor de 30 verbinding met Formule (I); een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan of een solvaat of hydraat van de verbinding of het zout.
In één uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding is A -C (R2) , waarin R2 waterstof , (Cx-C4)-alkyl, halo- 35 geengesubstitueerd (Cx-C4) alkyl of (Cx-C4) alkoxy is . (bij voorkeur is R2 waterstof, (Cx-C4)alkyl of halogeengesubstitueerd (Cx-C4)alkyl, met meer voorkeur is R2 waterstof); een 1026029- 7 farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan of een solvaat of hydraat van de verbinding of het zout.
In een andere voorkeursuitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding is A stikstof; een farmaceutisch 5 aanvaardbaar zout daarvan of een solvaat of hydraat van de verbinding of het zout.
Een. voórkeursuitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding is een verbinding met de Formule (I) of (II) waarin A stikstof of -C(Ra)- is, R3 waterstof is en R4 een 10 chemische rest is die gekozen wordt uit (Ci-Cg)alkyl, een 3-tot 8-ledige gedeeltelijk of volledig verzadigde carbo-cyclische ring of een 3- tot 8-delige gedeeltelijk of volledig verzadigde heterocyclische ring, waarbij de chemische rest eventueel gesubstitueerd is met één of meer 15 substituenten; een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan of een solvaat of hydraat van de verbinding of het zout.
Een uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding met meer voorkeur is een verbinding met de Formule (I) óf (II) waarin A stikstof of -C(Ra)- is, R3 waterstof is en R* 20 is fluorgesubstitueerd (Cj-Cg) alkyl, fenyl, cyclohexyl, pyranyl, furanyl, pyrrolidinyl (bij voorkeur pyrrolidine-1-yl), piperidinyl (bij voorkeur piperidine-l-yl), morfolinyl (bij voorkeur morfoline-l-yl) of ((^-Cg) alkyl dat eventueel gesubstitueerd is met een fenylgroep; een farmaceutisch 25 aanvaardbaar zóut daarvan of een solvaat of hydraat van de verbinding of het zout.
Voorkeursverbindingen wanneer A -C(R2)- is, omvatten: 6-benzyl-3-(4-chloorfenyl)-2-(2,4-dichloorfenyl)-2,6- dihydropyrazolo[3,4-c]pyridine-7-on; 6-methyl-3-(4-chloor-30 fenyl) -2-(2,4-dichloorfenyl)-2,6-dihydropyrazoló [3,4-c]pyridine-7-oii; 6-benzyl-.2-(2-chloorfenyl-3-(4-chloorfe-nyl-2H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-7(6H)-on; 2-(2-chloorfenyl- 3-(4-chloorfenyl)-6-ethyl-2H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-7 (6H)-on; 2-(2-chloorfenyl)-3-(4-chloorfenyl)-6-isopropyl-2Hr 35 pyrazolo(3,4-c]pyridine-7(6H)-on; 2-(2-chloorfenyl)-3-(4-chloorfenyl)-6-(2,2,2-trifluorethyl)-2H-pyrazolo[3,4- t 02 6029 - . 8 c]pyrïdine-7(6H)-on; een farmaceutisch aanvaardbaar solvaat of hydraat van deze verbinding.
Voorkeursverbindingen wanneer A stikstof is, omvatten: 3-(4-chloorfenyl)-2-(2-chloorfenyl)-6-(2,2,2- 5 trifluorethyl)-2,6-dihydropyrazolo [4,3-d] pyrimidine-7-on; 3-(4-chloorfenyl)-2-(2-chloorfenyl)-6-methyl-2,6-dihydro-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-7-on; 3-(4-chloorfenyl)-2-(2-chloor f enyl) - 6 - et hyl - 2,6-dihydropyrazoló [4,3-d] pyrimidine - 7-on; 3-(4-chloorfenyl)-2-(2-chloorfenyl)-6-propyl-2,6-10 dihydropyrazolo[4,3-d]pyrimidine-7-on; 3-(4-chloorfenyl)-2-(-chloorfenyl) -6- (2,2-dimethylpropyl) -2,6-dihydropyrazolo [4,3-d] pyrimidine-7-on; 4-[2-(2-chloorfenyl)-7-oxo-6-(2,2,2-trifluorethyl)-6,7-dihydro-2H-pyrazolo[4,3-d]pyri-midine-3-yl]-benzonitril; en 6-benzyl-3-(4-chloorfenyl)-2-15 (2-chloorfenyl) -2,6-dihydropyrazolo [4,3-d]pyrimidine-7-on; een farmaceutisch aanvaardbaar solvaat of hydraat van deze verbinding.
Een verbinding met meer voorkeur is 3-(4-chloorfenyl ) - 2 -(2-chloorfenyl)-6-(2,2,2-trifluorethyl)-2,6-20 dihydropyrazolo [4,3-d] pyrimidine-7-on; een farmaceutisch aanvaardbaar solvaat of hydraat van deze verbinding.
Sommige van de hierin beschreven verbindingen kunnen ten minste één chiraal centrum bevatten; dientengevolge zullen deskundigen in het vakgebied weten dat alle 25 stereoisomeren (bijv. enantiomeren en diastereoisomeren) van de hierin geïllustreerde en besproken verbindingen . vallen binnen, het kader van . de onderhavige uitvinding. Daarnaast vallen ook de tautomere vormen van de verbindingen binnen het kader van de onderhavige uitvinding. Des-30 kundigen in het vakgebied zullen weten dat chemische resten zoals een alfa-aminoether of een alfa-chlooramine te instabiel kunnen zijn om te isoleren; daarom maken dergelijke resten geen dèel uit van deze uitvinding.
Van verbindingen van de onderhavige uitvinding is 35 aangetoond dat ze bruikbare cannabinoidreceptorliganden (in het bijzonder CB1 receptorantagonisten) zijn. Derhalve is een ander aspect van de onderhavige uitvinding een farma- 1026029- 9 ceutisch preparaat dat (1) een verbinding van de onderhavige uitvinding, en (2) een farmaceutisch aanvaardbare hulpstof, verdunningsmiddel of drager omvat. Bij voorkeur bevat het preparaat een therapeutisch effectieve hoeveel-5 heid van een verbinding van de onderhavige uitvinding. Het preparaat kan ook ten minste één additioneel farmaceutisch middel (dat hierin beschreven wordt) bevatten. Voorkeursmiddelen omvatten gedeeltelijke agonisten van nicotinere-ceptoren, opioldantagonisten· (bijv. naltrexon en nalmef-10 een), dopaminerge middelen (bijv. apomorfine) , middelen voor "attention deficit disorder" (ADD, waaronder "attention deficit hyperactivity disorder" (ADHD)) (bijv. Ritalin™, Strattera™, Concerta™ en Adderall™), en anti-obesitasmiddelen (zoals hierin hieronder beschreven).
15 Weèr een andere uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding is een werkwijze voor het behandelen van een ziekte, conditie of stoornis die gemoduleerd wordt door antagonisten van een cannabinoïdreceptor (bij voorkeur een CB1-receptor) in dieren, die de stap omvat van het toedie-.20 nen van een therapeutische effectieve hoeveelheid van een verbinding van de onderhavige uitvinding (of een farmaceutisch preparaat hiervan), aan een dier dat een dergelijke behandeling nodig heeft.
Ziekten, condities en/of storingen die gemoduleerd :25 worden door antagonisten van de cannabinoidreceptor, omvatten eetstoornissen (bijv. eetbuien, anorexia en boulimia), gewichtsverlies of -controle (bijv. vermindering in calorie- of voeselinname en/of hongeronderdrukking), obesitas, depressie, atypische depressie, bipolaire stoornissen, 30 psychosen, schizofrenie, dwangmatig gedrag, onderdrukking van aan beloning gerelateerde gedragingen (bijv. geconditioneerd plaatsvermijdend gedrag, zoals onderdrukking van door cocaïne en morfine geïnduceerde geconditioneerde plaatsvoorkeur), misbruik van bepaalde stoffen, versla-35 vingsstoornissen, inqpulsiviteit, alcoholisme (bijv. misbruik, Verslaving en/of afhankelijkheid van alcohol, waaronder behandeling voor onthoudingsverschijnselen, het 1 02 6029 - 10 verminderen van het hevig verlangen en het voorkomen van terugval met betrekking tot alcoholinname), tabaksmisbruik (bijv. verslaving aan, het stoppen met en/of de afhankelijkheid van roken, waaronder behandeling voor het vermin-5 deren van het hevig verlangen naar en het voorkomen van terugval van het roken), dementie (waaronder geheugenverlies, de Ziekte van Alzheimer, dementie door ouderdom, vasculaire dementie, milde cognitieve verstoring, leef-tijdsgerelateerde cognitieve achteruitgang en mild neuro-10 cognitieve stoornis), seksuele dysfunctie bij mannen (bijv. erectieproblemen), stoornissen als gevolg van attaques, epilepsie, ontsteking, maagdarmstoornissen (bijv. een gestoorde functie van de motiliteit van het maagdarmkanaal of de (mate van) voortstuwing van de darmen), "attention 15 deficit disorder” (ADD/ADHD), de Ziekte van Parkinson en type II diabetes. In een voorkeursuitvoeringsvorm wordt de uitvinding gebruikt bij de behandeling van gewichtsverlies, obesitas, boulimia, ADD/ADHD, de Ziekte van Parkinson, dementie, alcoholisme en/of alcoholmisbruik.
20 Verbindingen ven de onderhavige uitvinding kunnen toegediend worden in combinatie met andere farmaceutische middelen. Farmaceutische middelen met voorkeur omvatten gedeeltelijke agonisten van een nicotinereceptor, opioid-antagonisten (bijv. naltrexon (waaronder een natrexonde-25 pot), antabuse en nalmefen), dopaminerge middelen (bijv. apomorfine), middelen tegen ADD/ADHD (bijv. methylfenidaat-hydrochloride (bijv., Ritalin"* en Concerta.™), atomoxetine (bijv. Strattera”) en amfetaminen (bijv. Adderall1")) en anti-obesitas middelen zoals apo-B/MTP-remmers, remmers van 30 het lljS-hydroxysteroïdedehydrogonase-1 (11/3-HSD-type-l), peptide YY3_36 of analoga daarvan, MCR-4-agonisten, CCK-A-agonisten, monoamine-heropnameremmers, sympathomimetische middelen, jff3-adrenerge receptoragonisten, dopeminerecepto-ragonisten, analoga van de receptor voor melanocytenstimu-35 lerend hormoon, agonisten voor de 5-HT2c-receptor, antagonisten van de receptor voor het melanineconcentrerend hormoon, leptine, leptineanaloga, agonisten voor de lepti- 1 02 6029-: 11 nereceptor, antagonisten voor de galaninereceptor, lipaser-emmers, agonisten voor de bombesinereceptor, antagonisten voor de neuropeptide-Y-receptor (bijv. NPY-Y5-receptoranta-gonisten zoals die welke hieronder beschreven worden), 5 thyromimetische middelen, dehydroepiandrosteron of analoga hiervan, antagonisten van de glucocorticoldreceptor, antagonisten van de orexinereceptor, agonisten van de receptor voor glucagonachtig peptide-1, ciliaire neurotrofe factoren, menselijke antagonisten van het agoetigerelateer-10 de eiwit,, antagonisten van de ghrelinereceptor, antagonisten of omgekeerde agonisten van de histamine-3-receptor en agonisten van de neuromedine-U-réceptor en dergelijke.
De combinatietherapie kan toegediend worden als (a) een enkel farmaceutisch preparaat dat een verbinding 15 van de onderhavige uitvinding, ten minste één additioneel farmaceutisch middel zoals hierin beschreven en een farmaceutisch aanvaardbare hulpstof, verdunningsmiddel of drager bevat; of (b) twee aparte farmaceutische preparaten die omvatten: (i) een eerste preparaat dat een verbinding van 20 de onderhavige uitvinding en een farmaceutisch aanvaardbare hulpstof, verdunningsmiddel of drager bevat, en (ii) een tweede preparaat dat ten minste één additioneel farmaceutisch middel zoals hierin beschreven en een farmaceutisch aanvaardbare hulpstof, verdunningsmiddel of drager bevat. 25 De farmaceutische preparaten kunnen tegelijkertijd of achtereenvolgens toegediend worden en in een willekeurige volgorde.
In weer een ander aspect van de onderhavige uitvinding wordt een farmaceutische kit verschaft voor 3Ö gebruik door een consument bij behandeling van ziekten, condities. of stoornissen die gemoduleerd worden door antagonisten van de cannabinoidreceptor in een dier. Dé kit bestaat uit a) een geschikte doseringsvorm die een verbinding van de onderhavigé uitvinding bevat; en. b) instructies 35. die een werkwijze beschrijven voor het. gebruik van de. doseringsvorm bij de behandeling van ziekten, condities of 1026029- 12 stoornissen die gemoduleerd worden door antagonisten van de cannabinoïdreceptor (in het bijzonder de CB1-receptor);
Weer een andere uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding is een farmaceutische kit die bestaat uit: a) 5 eén eerste doseringsvorm die (i) een verbinding . van de onderhavige uitvinding en (ii) een farmaceutisch aanvaardbare drager, hulpstof of verdunningsmiddel bevat; b) een tweede doseringsvorm die (i) een additioneel farmaceutisch middel zoals hierin beschreven en (ii) een farmaceutisch 10 aanvaardbare drager, hulpstof of verdunningsmiddel bevat; en c) een houder.
Definities
De term "alkyl" zoals hierin gebruikt, verwijst naar een 15 koolwaterstof groep met de algemene formule CJH2n+l. De alkaanrest kan recht of vertakt zijn. De term " (Cj-Ce) -alkyl" verwijst naar een monovalente, rechte of vertakte alifatische groep met 1 - 6 koolstofatomen (bijv. methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-20 butyl, n-pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 3-methylbu-tyl, neopentyl, 3,3-dimethylpropyl, hexyl, 2-methylpentyl en dergelijke). Op vergelijkbare manier heeft het alkylge-deelte (bijv. de alkylrest) van een alkoxygroep, een acylgroep (bijv. een alkanoylgroep), een alkylaminogroep, 25 een dialkylaminogroep en een alkylthiogroep dezelfde definitie als hierboven. Als aangegeven wordt dat ze "eventueel gesubstitueerd" zijn, kunnen de alkaangroep of de alkylrest ongesubstituèerd zijn of gesubstitueerd met één of meer substituenten (in het algemeen één tot drie 30 substituenten, behalve in het geval van halogeensubstitu-enten zoals perchloorgroepen of perfluoralkylgroepen), die onafhankelijk gekozen worden uit de groep van substituenten die hieronder opgesomd worden onder de definitie van "gesubstitueerd". "Halögeengesubstitueerd alkyl" verwijst 35 naar een alkylgroep die gesubstitueerd is met één of meer halogeenatomen (bijv. fluormethyl, difluormethyl, trifluormethyl, perf luormethyl en dergelijke). Wanneer ze zijn 1026029- 13 gesubstitueerd; zijn de alkaangroepen of alkylresten bij voorkeur gesubstitueerd met 1 - 3. fluorsubstituenten of 1 of 2 substituenten, die onafhankelijk gekozen worden uit (Cx-C3) alkyl, (C3-C6)cycloalkyl, (Ca-C3) alkenyl, aryl, hete-5 roaryl; 3- tot 6-ledige heterocyclische groep, chloor, cyaan, hydroxy, (Cx-C3) alkoxy, aryloxy, amino, (C^-CeJalky-lamino, di-(Ci-C*) alkylamino, aminocarboxylaat (d.w.z. (C3- C3) alkyl-O-C (O) -NH-) , hydroxy (Ca-C3) alkylamino of keto(oxo) en met meer voorkeur 1-3 fluorgroepen of 1 substituent, 10 die gekozen wordt uit Ci-C^) alkyl, (C3-C6) cycloalkyl, (C6)a-ryl, 6-ledig hetèroaryl, 3- tot 6-ledige heterocyclische groep, (C^-Cj) alkoxy, C^-CJ alkylamino of di-(Cx-Ca) alkylamino.
De termen "gedeeltelijk of geheel verzadigde 15 carbocyclische ring" (ook naar verwezen als "gedeeltelijk of volledig verzadigd cycloalkyl") verwijst naar niet-aromatische ringen, die hetzij gedeeltelijk hetzij volledig gehydrogeneerd zijn en kunnen voorkomen als een enkele ring, een bicyclische ring of als een spiraalvormige ring. 20 Tenzij anders gespecificeerd, is de carbocyclische ring in het algemeen een 3- tot 8-ledige ring. Gedeeltelijk of geheel verzadigde carbocyclische ringen (of cycloalkyl-groepen) omvatten groepen zoals cyclöpropyl, cyclopropenyl, cyclobutyl, cyclobutenyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, 25 cyclopentadienyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, cyclohexa-dienyl, norbornyl(bicyclo[2.2.1]heptyl), norbornenyl, bicy-clo[2.2.2)öctyl en dergelijke. Wanneer deze aangeduid worden als zijnde "eventueel gesubstitueerd", kan de gedeeltelijk verzadigde of geheel verzadigde cycloalkyl-30 groep ongesubstitueerd zijn of gesubstitueerd met één of meer substituenten (gewoonlijk één tot drie substituenten), die onafhankelijk gekozen worden uit de groep van substituenten die hieronder opgesomd worden bij de definitie van "gesubstitueerd". Een gesubstitueerde carbocyclische 35 ring omvat tevens groepen waarin de carbocyclische ring gecondenseerd is aan een fenylring (bijv. een indanyl-groep). De carbocyclische groep kan gecondenseerd zijn aan 102 6029 - 14 de chemische groep of rest door middel van elk koolstof-atoom binnen het cyclisch ringsysteem. Indien gesubstitueerd is de carbocyclische groep bij voorkeur gesubstitueerd met 1 of 2 substituenten, die onafhankelijk gekozen worden 5 uit (Ci-Ca) alkyl, (C2-C3) alkenyl, (Ca-Cg) alkyl idenyl, aryl, ! heteroaryl, 3- tot 6-ledige heterocyclische groep, chloor, fluor, cyaan, hydroxy, (Cj-Ca) alkoxy, aryloxy, amino, (Cx-Ce) alkylamino, di-(Ca-C4) alkyl amino, aminocarboxylaat (d.w.z. (Cj-Cj) alkyl-O-C (O)-NH-) , hydroxy (C2-C3) alkylamino 10 of keto- (oxo) , en met meer voorkeur 1 of 2 substituenten, die onafhankelijk gekozen worden uit (Ca-Cj)alkyl, 3- tot 6-ledige heterocyclische groep, fluor, (Ci-C3)alkoxy, (Ca~ C4) alkylamino of di-(Ca-C2) alkylamino. Op vergelijkbare wijze heeft elk cycloalkylgedeelte van een groep (bijv.
15 cycloalkylalkyl, cycioalkylamino enz.) dezelfde definitie als hierboven.
De term "gedeeltelijk verzadigde of volledig verzadigde heterocyclische ring" (ook wel "gedeeltelijk verzadigde of volledig verzadigde heterocyclische groep" 20 genoemd) verwijst naar niet-aromatische ringen die ofwel gedeeltelijk ofwel volledig gehydrogeneerd zijn en kunnen voorkomen als een enkele ring, een bicyclische ring of een spiraalvormige ring. Tenzij anders gedefinieerd is de heterocyclische ring in het algemeen een 3- tot 6-ledige 25 ring, die 1-3 hèteroatomen bevat (bij voorkeur 1 of 2 heteroatomen) die onafhankelijk gekozen worden uit zwavel, zuurstof en/of stikstof. Gedeeltelijk verzadigde of volledig verzadigde heterocyclische ringen omvatten groepen zoals epoxy, aziridinyl, tetrahydrofuranyl, dihydrofuranyl, 30 dihydropyridinyl, pyrrolidinyl, N-methylpyrrolidinyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, piperidinyl, piperazinyl, pyrazolidinyl, 2H-pyranyl, 4H-pyranyl, 2H-chromenyl, oxazinyl, morfolino, thiomorfolino, tetrahydrothienyl, tetrahydrothienyl-1,l-dioxide· en dergelijke. Wanneer deze 35 aangegeven wordt als.zijnde "eventueel gesubstitueerd", kan de gedeeltelijk verzadigde of volledig verzadigde heterocyclische groep ongesubstitueerd of gesubstitueerd zijn met 1026029- 15 één of meer substituenten (gewoonlijk één tot drie substi-tuenten), die onafhankelijk gekozen worden uit de groep van substituenten die hieronder opgesomd worden bij de definitie "gesubstitueerd". Een gesubstitueerde heterocyclische 5 ring omvat groepen waarin de heterocyclische ring is gecondenseerd aan een aryl- of heteroarylring (bijv. 2,3-dihydrobenzofuranyl, 2,3-dihydroindolyl, 2,3-dihydrobenzot-hiofenyl, 2,3-dihydrobenzothiazolyl enz.). Indien gesubstitueerd, is de heterocyclische groep bij voorkeur gesubsti-10 tueerd met 1 of 2 sustituenten, die onafhankelijk gekozen worden uit (Cx-C,) alkyl, (C3-Cg) cycloalkyl, (C2-C4) alkenyl, aryl, heteroaryl, een 3- tot 6-ledige heterocyclische groep, chloor, fluor, cyaan, hydroxy, (Cj-Cj)alkoxy, aryl-oxy, amino,. (Cx-Cg) alkylamino, di- (Cx-C3) alkylamino, amino-15 carboxylaat (d.w.z. (Cx-C3) alkyl-O-C(O) -NH-) of keto- (oxo), en met meer voorkeur met 1 of 2 substituenten die onafhan-kelijk gekozen worden uit (Cx-C3)alkyl, (C3-C6)cycloalkyl, (CJaryl, 6-ledig heteroaryl, 3- tot 6-ledige heterocyclische groep of fluor. De heterocyclische groep kan gehecht 20 zijn aan de chemische entiteit of rest via elk van de ringatomen binnen het heterocyclische ringsysteem. Op vergelijkbare wijze heeft elk heterocyclische gedeelte van een groep (bijv. heterocyclisch gesubstitueerd alkyl, heterocyclisch, carbonyl enz.) dezelfde definitie als 25 hierboven.
De term "aryl" of "aromatische carbocyclische ring" verwijst naar aromatische resten met een enkelvoudig (bijv. fenyl) of een gecondenseerd ringsysteem (bijv. naftaleen, antraceen, fenantreen enz.). Een kenmerkende 30 arylgroep is een 6- tot 10-ledige aromatische carbocyclische ring (of ringen) . Wanneer deze aangegeven worden als zijnde "eventueel gesubstitueerd" kunnen de arylgroepen ongesubstitueerd zijn of gesubstitueerd met één of meer substituenten (bij voorkeur niet meer dan drie substituen-35 ten), die onafhankelijk gekozen worden uit de groep van substituenten. die hieronder opgesomd wórden bij de definitie "gesubstitueerd". Gesubstitueerde arylgroepen omvatten 1 02 60 2 9 3.6 een keten van aromatische resten (bijv. bifenyl, terfenyl, fenylnaftalyl enz.). Indien gesubstitueerd, zijn de aromatische resten bij voorkeur gesubstitueerd met 1 of 2 substituenten, die onafhankelijk gekozen worden uit (C3-5 Cjalkyl, (C2-C3)alkenyl, aryl, heteroaryl, 3- tot 6-ledige heterocyclische groep, broom, chloor, fluor, jood, cyaan, hydroxy, (Cx-Cj alkoxy, aryloxy, amino, (Cx-C6) alkylamino, di-(C1-C3) alkylamino of aminocarboxylaat (d.w.z. (Ci-C^al-kyl-O-C(0)-NH-), en met meer voorkeur 1 of 2 substituenten 1Ö die onafhankelijk gekozen worden uit -(Cj-C^alkyl, chloor, fluor, cyaan, hydroxy of (Cj-CJ alkoxy. De arylgroep kan gehecht zijn aan de chemische entiteit of rest via elk van de koolstofatomen binnen het aromatische ringsysteem. Op vergelijkbare wijze heeft het arylgedeelte (d.w.z. de 15 aromatische rest) van een aroyl of aroyloxy (d.w.z. (aryl)-C(O)-0-) dezelfde definitie als hierboven.
De term "heteroaryl" of "héteroaromatische ring" verwijst naar aromatische resten die ten minste één hete-roatoom bevatten (bijv. zuurstof, zwavel, stikstof of 20 combinaties daarvan) binnen een 5- tot 10-ledig aromatisch ringsysteem (bijv. pyrrolyl, pyridyl, pyrazolyl, indolyl, indazolyl, thienyl, furanyl, benzofuranyl, oxazolyl, imidazolyl, tetrazolyl, triazinyl, pyrimidyl, pyrazinyl, thiazolyl, purinyl, benzimidazolyl, chinolinyl, isochin-25 olinyl, benzothiofenyl, benzoxazolyl enz.). De heteroa- romatische rest kan bestaan uit een enkel of een gecondenseerd ringsysteem. Een kenmerkende enkele hetéroarylring is een 5- tot 6-ledige ring die één tot drie heteroatomen bevat, .die onafhankelijk gekozen worden uit zuurstof, 30 zwavel en stikstof, en een kenmerkend gecondenseerd hete-roarylringsysteem is. een 9- tot 10-ledig ringsysteem dat één tot vier heteroatomen bevat, die onafhankelijk gekozen worden uit zuurstof, zwavel en stikstof. Wanneer deze aangegeven worden als zijnde "eventueel gesubstitueerd", 35 kunnen de heteroarylgroepen ongesubstitueerd zijn of gesubstitueerd met één of meer substituenten (bij voorkeur niet meer dan drie substituenten), die onafhankelijk 1026029- 17 gekozen worden uit de groep van substituenten die hieronder opgesomd worden onder de definitie "gesubstitueerd". Indien gesubstitueerd, zijn de heteroaromatische resten bij voorkeur gesubstitueerd met 1 of 2 substituenten, die 5 onafhankelijk gekozen worden uit (Cj-CJalkyl, (Ca-C3)alke-nyl, aryl, heteroaryl, 3- tot 6-ledige heterocycclische groep, broom, chloor, fluor, jood, cyaan, hydroxy, (Cj-C4)alkoxy, arylöxy, amino, (Ci-Cg)alkylamino, di-(Ci-Cs) alkylamino of aminocarboxylaat (d.w.z. (Ci-C^) alkyl-O-C (O)-NH-), 10 en met meer voorkeur 1 of 2 substituenten, die onafhankelijk gekozen worden uit (0α-04)alkyl, chloor, fluor, cyaan, hydroxy, (Ci-CJ alkoxy, (CI-C4) alkylamino of di-(Ci-Cj) alkylamino. De heteroarylgroep kan gehecht zijn aan de chemische entiteit, of rest via elk atoom binnen het aromatisch 15 ringsysteem (bijv. imidazool-l-yl, imidazpol-2-yl, imida-zool-4-yl, imidazool-5-yl, pyrid-2-yl, pyrid-3-yl, pyrid-4-yl, pyrid-5-yl of pyrid-6-yl). Op vergelijkbare wijze heeft het heteroaryldeel (d.w.z. de heteroaromatische rest) van een heteroaroyl of heteroaroyloxy (d.w.z. (heteroaryl)-20 C(O)-O-) dezelfde definitie als hierboven.
De term "acyl" verwijst naar waterstof, alkyl, gedeeltelijk verzadigd of volledig verzadigd cycloalkyl, een gedeeltelijk verzadigde of volledig verzadigde heterocyclische groep; aryl en heteroaryl-gesubstitueerde carbo-25 nylgroepen. Acyl omvat bijvoorbeeld groepen als (Cj-C^al-- kanoyl (bijv. formyl, acetyl, propionyl, butyryl, valeryl, caproyl, t-butylacetyl enz.), (C3-C6) cycloalkylcarbonyl (bijv. cyclo-propylcarbonyl, cyclobütylcarbonyl, cyclopen-tylcarbonyl, cyclohexylcarbonyl enz.), heterocyclisch 30 carbonyl (bijv. pyrrolidinylcarbonyl, pyrrolid-2-on-5-carbonyl, piperidinylcarbonyl, piperazinylcarbonyl, tetra-hydrofuranylcarbonyl enz.), aroyl (bijv. benzoyl) en heteroaroyl (bijv. thiofenyl-2-carbonyl, thiofenyl-3-carbonyl, furanyl-2-carbonyl, furanyl-3-carbonyl, 1H-35 pyrroylr2-carbonyl, lH-pyrroyl-3-carbonyl, benzo[b]thiofe-nyl-2-carbonyl ènz.). Bovendien kunnen het alkyl, cycloalkyl, heterocyclische groep, aryl èn het heteroarylgedeelte 1026029- 18 van de acylgroep elk van de groepen zijn die beschreven worden in de respéctievelijke definities hierboven. Wanneer deze aahgegeven wordt als zijnde "eventueel gesubstitueerd" , kan de acylgroep ongesubstitueerd zijn of eventueel 5 gesubstitueerd met één of meer substituenten (gewoonlijk één tot drie substituenten), die onafhankelijk gekozen wordén uit de groep substituenten die hieronder opgesömd worden bij de definitie "gesubstitueerd", of het alkyl, cycloalkyl, heterocyclische groep, aryl en het heteroaryl-10 gedeelte van de acylgroep kunnen respectievelijk gesubstitueerd zijn zoals hierboven beschreven in de lijst met substitueritèn met voorkeur en met meer voorkeur.
De term "gesubstitueerd" stelt specifiek één of meer substituties voor die gebruikelijk zijn in het vakge-15 bied en staat deze toe. Het zal echter in het algemeen duidelijk zijn voor deskundigen in het vak dat de substituenten zodanig gekozen dienen te worden dat ze geen nadelig effect op de farmaceutische kenmerken van de verbinding hebben of nadelig interfereren met het gebruik.
20 van het geneesmiddel. Geschikte substituenten voor elk van de hierboven gedefinieerde groepen omvatten (Cx-C6)alkyl, (C3-C7)cycloalkyl, (C2-C6)alkenyl, (Cx-C6) alkylidenyl, aryl, heteroaryl, 3- tot 6-ledige heterocyclische groep, halogeen (bijv. chloor, broom, jood en fluor), cyaan, hydroxy, (Cx-25 C6) alkoxy, aryloxy, sulfhydryl (mercapto), (Cx-C6) alkylthio, arylthio, amino, mono- of di- (Cx-C6) alkylamino, quatemaire ammoniumzouten, amino(Cx-Ce) alkoxy, aminocarboxylaat (d.w.z. (C1-C6)alkyl-0-C(0) -NH-), hydroxy(C3-C6)alkylamino, amino(Cx-C6) alkylthio, cyaanamino, nitro, (Cx-C6) carbamyl, keto 30 (oxo) , acyl, (Cx-C6) alkyl-C02-, glycolyl, glycyl, guanyl, sulfamyl, sulfonyl, sulfinyl, thio (Cx-C6) alkyl-C (O) -, thi-o (Cx-C6) alkyl-C02- en combinaties daarvan. In het geval van gesubstitueerde combinaties, zoals "gesubstitueerd aryl(Cx-C6)alkyl", kan ofwel de arylgroep ofwel de alkylgroep 35 gesubstitueerd zijn of kunnen zowel de arylgroep alsook de akylgroep gesubstitueerd zijn met één of meer substituenten (gewoonlijk één tot drie substituenten behalve in het geval ; 1026029- 19 van perhalogeen-substituties). Een aryl- of heteroaryl-gesubstitueerde carbocyclische of heterocyclische groep kan een gecondenseerde ring zijn (bijv. indanyl, dihydrobenzo-furanyl, dihydroindolyl enz.).
5 De term "solvaat" heeft betrekking op een molecu lair complex van een verbinding die weergegeven wordt door de formule (I) of (II) (waaronder voorlopergeneesmiddelen en farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan), met één of meer oplosmiddelmoleculen. Dergelijke oplosmiddelmoleculen 10 zijn die welke gewoonlijk gebruikt worden in de farmacie en waarvan bekend is dat ze onschadelijk zijn voor de ontvanger bijv. water, ethanol en dergelijke. Dé term hydraat verwijst naar het complex waarbij het oplosmiddel water is.
De term "beschermende groep" of "Pg" verwijst naar 15 een substituent die gewoonlijk gebruikt wordt om een bepaalde functionaliteit te blokkeren of te beschermen tijdens het reageren van andere functionele groepen op de verbinding. Een "aminobeschermende groep" is bijvoorbeeld een substituent die gehecht is aan een aminogroep en die de 20 aminofunctionaliteit in de verbinding blokkeert of be schermt . Geschikte aminobeschermende groepen omvatten acetyl, trifluoracetyl, t-butoxycarbonyl (BOC), benzyl-oxycarbonyl (Cbz) en 9-fluorenylmethyleenoxycarbonyl (Fmoc). Op vergelijkbare wijze verwijst een "hydroxybe-25 schermende groep" naar een substituent van een hydroxygroep die de hydroxyfunctionaliteit blokkeert of beschermt. Geschikte beschermende groepen omvatten een acetylgroep en een silylgroep. Eén "carboxybeschermende groep" verwijst naar een substituent van de carboxylgroep die de carboxyl-30 functionaliteit blokkeert of beschermt. Gebruikelijke carboxylbeschermende groepen omvatten -CH2CH2S02Ph, cyaan-ethyl, 2-(trimethylsilyl)ethyl, 2-(trimethylsilyl)ethoxyme-thyl, 2-(p-tolueensulfonyl)ethyl, 2-(p-nitrofenylsulfe-nyi). ethyl, 2-(p-nitrofenylsulfenyl) ethyl, 2-(difenylfos-35 fino)-ethyl, nitroethyl en dergelijke. Voor een algemene beschrijving van beschermende groepen en het gebruik ervan, 1026029.
20 zie T. W. Greene, Protective Groups in Organic Svnthesis. John Wiley & Sons, New York, 1991.
De uitdrukking "therapeutisch effectieve hoeveelheid" betekent een hoeveelheid van een verbinding van de 5 onderhavige uitvinding die (i) de betreffende ziekte, conditie, of stoornis behandelt of voorkomt, (ii) de symptomen van de betreffende ziekte, conditie of stoornis verzwakt, verlicht of opheft of (iii) het ontstaan van één of meer symptomen van de betreffende ziekte, conditie of 10 stoornis voorkomt of vertraagt.
De term "dier" verwijst naar mensen (mannelijk of vrouwelijk), huisdieren (bijv. honden, katten en paarden), dieren voor voedselproductie, dierentuindieren, zeedieren, vogels en andere vergelijkbare diersoorten. "Eetbare 15 dieren" heeft betrekking op dieren voor voedselproductie zoals koeien, varkens, schapen en pluimvee.
De uitdrukking "farmaceutisch aanvaardbaar" geeft aan dat de stof of het preparaat chemisch en/of toxicologisch verenigbaar moet zijn met de andere bestanddelen 20 waaruit het preparaat bestaat en/of waarmee het zoogdier behandeld wordt.
De termen "behandelen", "behandel" of "behandeling" omvatten zowel preventieve, d.w.z. profylactische, alsook verzachtende behandeling.
25 De termen "gemoduleerd door een cannabinoidrecep tor" of "modulatie van een cannabinoidreceptor" verwijst naar de activering of de deactivering van een cannabinoidreceptor. Een ligand kan bijvoorbeeld Werken als een agonist, een gedeeltelijke agonist, een omgekeerde agonist, 30 een antagonist of een gedeeltelijke antagonist. .
De term "antagonist" omvat zowel volledige anta-; gonisten, gedeeltelijke antagonisten, alsook omgekeerde agonisten.
De term "CB-1-receptor" verwijst naar de aan het 35 G-proteïne gekoppelde type 1 cannabinoidreceptor.
De term "verbindingen van de onderhavige uitvin-. ding" (tenzij specifiek anders gedefinieerd) verwijst naar 1026029- 21 verbindingen met Formule (I) en Formule (II), voorloperge-neesmiddelen daarvan, farmaceutisch aanvaardbare zouten van de verbindingen en/of voorlopergeneésmiddelen en hydraten of solvaten van de verbindinegn, zouten, en/of voorloperge-5 neesmiddelen, alsook stereoisomeren (waaronder diastereoi-someren en enantiomeren), tautomeren en met een isotoop gemerkte verbindingen.
GEDETAILLEERDE BESCHRIJVING
10
De onderhavige uitvinding verschaft verbindingen en farmaceutische preparaten daarvan die bruikbaar zijn bij de behandeling van ziekten, condities en/of stoornissen die gemoduleerd worden door antagonisten van de cannabinoidre-15 ceptor.
Verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen gesynthetiseerd worden met synthetische routes die werkwijzen omvatten analoog aan die welke algemeen bekend zijn in het chemisch vakgebied, in het bijzonder met het oog op de 20 hierin vervatte beschrijving. De uitgangsmaterialen zijn algemeen verkrijgbaar van commerciële bronnen zoals Aldrich Chemicals (Milwaukee, WI) of ze kunnen gemakkelijk bereid worden met behulp van werkwijzen die welbekend zijn voor deskundigen in het vak (bijv. bereid met werkwijzen die 25 algemeen beschreven zijn door Louis F. Fieser en Mary Fieser, Reagents for Organic Svnthesis. deel 1-19, Wiley, New York (1967 - 1999 uitgave) of Beilsteins Handbuch der órganischen Chemie. 4e druk uitg. Springer-Verlag, Berlin, inclusief supplementen (tevens verkrijgbaar via de Beil-30 stein online gegevensbank)).
Voor illustratieve doeleinden verschaffen de hieronder afgèbeelde reactieschema's potentiële routes voor het synthetiseren van de verbindingen van de onderhavige uitvinding alsook van sleuteltussenproducten. Zie voor een 35 meer gedetailleerde beschrijving van de individuele reac-tiestappen de. paragraaf met Voorbeelden hieronder. Deskundigen in het vak zullen begrijpen dat ér andere syntheti- 1026029- 22 sche routes gebruikt kunnen worden om de verbindingen van de uitvinding te synthetiseren. Hoewel er bepaalde uitgangsmaterialen en reagentia hieronder afgebeeld worden in de schema's en besproken worden, kunnen deze gemakkelijk 5 vervangen worden door andere uitgangsmaterialen en reagentia om een diversiteit van derivaten en/of reactieomstan-digheden te verschaffen. Bovendien kunnen veel van de verbindingen die bereid worden door middel van de hieronder beschreven werkwijzen in het licht van deze beschrijving, 10 verder gemodificeerd worden met behulp van de gebruikelijke chemie die algemeen bekend is bij de deskundigen in het vak.
Bij de bereiding van de verbindingen van de onderhavige uitvinding kan bescherming van een functionali-15 teit op afstand (bijv. primaire of secundaire aminogroepen) van tussenproducten noodzakelijk zijn. De noodzaak voor een dergelijke bescherming zal variëren, afhankelijk van de aard van de functionaliteit op afstand en de omstandigheden van de bereidingswerkwijze. Geschikte aminobeschermende 20 groepen (NH-Pg) omvatten een acetylgroep, een trifluorace-tylgroep, een t-butoxycarbonylgroep (BOC), een benzyl-oxycarbonylgroep (CBz) en een 9-fluorenylmethyleenoxycarbo-nylgroep (Fmoc). De noodzaak voor een dergelijke bescherming kan gemakkelijk bepaald worden door een deskundige in 25 het vak. Zie voor een algemene beschrijving van beschermende groepen en hun gebruik T.W. Greene, Protective Grouns in Organic Svnthesis. John Wiley & Sons, New York, 1991.
Schema I schetst de algemene werkwijzen die men zou kunnen gebruiken om de verbindingen te verkrijgen met 30 de Formule (I) óf (II), waarbij A -C(R2)- is en R2 en R3 waterstofatomen, alkylgroepen of halogeengesubstitueerde alkylgroepen (Verbinding I-A) zijn.
1 02 6029- • 35 · ·. · 23 O ' 9 f- ' h'-^Aoh· —— .
5 Vs 0/N_N: * °\ O-alKyl·
Do'. R · . alkyl- (ia) . m- 10 f ; ΛλΧ .
Rf—fY^o
15 n—N
R*
Schema I
20
Het pyrazoolcarbonzuur (la) kan bereid worden met behulp van werkwijzen die beschreven zijn in Amerikaans octrooischrift 5.624.941, dat hierin opgenomen wordt als referentie. Tussenproduct (lb) kan bereid worden door het 25 condenseren van het pyrazoolcarbonzuur (la) met een a-alkylaminoacetaal of α-alkylaminoketaal (bijv. W-methyl-aminoaceetaldehyde-dimethylacetaal of N-methyl-W-(2,2-diethoxyethyl)amine) met behulp van omstandigheden die welbekend zijn bij. de deskundigen in het vak. Tussenproduct 30 (lb) kan bijvoorbeeld gevormd worden door het koppelen van (la) en het amine in een aprotisch oplosmiddel (bijv. methyleenchloride) bij of dichtbij kamertemperatuur met behulp van 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide-hydrochloride en een base (bijv. diisopropyl ethyl amine) . De 35 cyclisatie tot het pyridinon (lc) kan tot stand worden met behulp van werkwijzen analoog aan die welke beschreven zijn door Dumas D.J. in J. Ora. Chem.. 53, 4650 -1853 (1988) of 1026029- 24 i door Brimble, Μ. A. et al, Aust. J. Chem.. 41, 1583 - 1590 (1988) . Het gewenste pyridinon met Formule (I-A) kan bijvoorbeeld gevormd worden door het behandelen van (lb) met tolueensulfon?uur in refluxende tolueen.
5 In schema II worden alternatieve algemene werk- wij zen geschetst die men zou kunnen gebruiken om verbindingen te verschaffen met de Formule (I) of (II), waarbij A -C (R2) - is en R2 en R3 waterstofatomen, alkylgroepen of halogeengesubstitueerde alkylgroepen (Verbinding I-A) zijn.
10 9 9 R3· "— --- "VfVVv* . Jt-*4· Pg O O-alkyl R alkyl .. .
15 (1a) · (2a) .
20 . R3. · R* R\ ' R\ ± 'Pa ' N. . yr N a • R^^^OH . :·
N-N N-N
25 R°' R°' ,2b.
(2c) Λ. <2b)
Nv R3 ^R4
N
Rlfro n-n .
R?'
'M
Schema II
35
Tussenproduct (2a) kan bereid Worden door het condenseren van het pyrazoolcarbonzuur (la) met een be- 1 02 6Q29- 25 . schermde α-aminoacetaal of beschermde ά-aminoketaal (bijv. N-benzyiaminoaceetaldehydedimethylacetaal of N-benzyl-N-(2,2-diethoxyethyl)amine) met behulp van omstandigheden die welbekend zijn bij de deskundigen in het vak. Tussenproduct 5 (2a) kan bijvoorbeeld gevormd worden door het koppelen van (la) en het amine in een aprotisch oplosmiddel (bijv. méthyleenchloride) bij of dichtbij kamertemperatuur met behulp van 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide-hydrochloride en een base (bijv. diisopropylethylamine). De 10 cyclisatie tot het pyridinon (2b) kan tot stand gebracht worden met behulp van werkwijzen die beschreven zijn in Schema I. Pyridinon (2b) kan bijvoorbeeld gevormd worden door het behandelen van (2a) met toiueensulf onzuur in refluxende tolueen. De beschermende groep (Pg) in tussen-15 product (2b) kan verwijderd worden door standaard omstandigheden die bekend zijn in het vakgebied,, onder de vorming van tussenproduct (2c). N-Alkylering van tussenproduct (2c) kan dan tot stand gebracht worden met behulp van een alkylerend middel, bij voorkeur een alkyljodide, alkyltrif-20 laat of een gesubstitueerd benzylbromide en een base, bij voorkeur cesiumcarbonaat of kaliumcarbonaat in een polair aprotisch oplosmiddel zoals DMF of THF, bij een temperatuur variërend van ongeveer 37°C tot ongeveer 150°C, om de vorming van de verbindingen met Formule (I-A).
25 Schema III hieronder schetst de algemene werkwij zen die gebruikt kunnen worden om de verbindingen van de onderhavige uitvinding met Formule (I) en (II) te produceren, waarbij A.N is (Verbinding I-B) .
1026029- 26 Ö - o'LUo
RjO* VE’ _— R . EtO ^ · 1- 5 ·... (*> -- ° 1361 .
ro-nhnh2 R° O I .
Ö=N ' O HN'N .
” ·.: ,-tf — -·Μτ°- i0 Ν<·_ ° R° 0 (3d) (3c) 15 T 3 . '· V /- Hl' ·.
—:-:-*- .κι*-Λ·λϊ R N R y ... · R° R° 20 (3e) Of) ' rI R4 ~ . hv 25 N /=0 :nJti
H N
k
tB
30
Schema III
Lithiumzout (3b) kan bereid worden door behandeling van methylketon (3a) met lithiumhexamethyldisilazide 35 bij een temperatuur van ongeveer -78°C in een aprotisch oplosmiddel (bijv. THF) gevolgd door condensatie met diethyloxalaat, zoals beschreven in WO 00/46209. Het 1026029- 27 geïsoleerde lithiumzout (3b) wordt dan opgelost in een zuur zoals azijnzuur en genitroseerd door het druppelsgewijs toevoegen van waterig natriumnitriet bij een temperatuur van ongeveer 0°C tot ongeveer 10°C (Tetrahedron. 3, 209 5 (1958); Buil. Chem. Soc. Jnn. 52, 208 (1979)). Er kan dan een gesubstitueerde hydrazine direct toegevoegd worden aan het reactiemengsel onder de vorming van. een tussenproduct (3c) . Cyclisatie van (3c) wordt tot stand gebracht door het verwarmen van het tussenproduct (3c) en een katalytische 10 hoeveelheid van een zuur zoals geconcentreerd zwavelzuur in een oplosmiddel zoals isopropanol bij een temperatuur van . j ongeveer 60°C onder de vorming van nitropyrazool (3c). De j nitrosogroep van tussenproduct (3d) kan gereduceerd worden door behandeling van (j3d) met natriumdithioniet in een 15 mengsel van oplosmiddelen zoals ethylacetaat en water onder i de vorming van aminopyrazool (3e), dat men laat reageren met een geschikt amidine (zoals formamidine wanneer R3 = H) in een aprotisch oplosmiddel zoals 2-ethoxyethanol bij een verhoogde temperatuur zoals onder refluxen (202°C voor 2- ' 20 ethoxyethanol) onder de vorming van pyrazoolpyrimidine (3f) . N-alkyléring van tussenproduct (3f) met behulp van een alkyljodide, alkyltriflaat of een gesubstitueerd benzylbromide en een base zoals cesiumcarbonaat of natrium-carbonaat in een polair aprotisch oplosmiddel zoals DMF of 25 THF bij temperaturen variërend van 0°C - 150°C kan verbindingen verschaffen met Formule (I-B). In een voorkeursvoor-beeld wordt tussenproduct (3f) behandeld met 2-jood-1,1,1-trifluorethaan en CsaC03 in DMF bij 100°C.
De verbindingen met Formule (I) en (II) waarbij R3 30 = H, kunnen eveneens bereid worden met de werkwijzen die afgebeeld worden in Schema IV hieronder.
1 026029- 28 . .
.0 V /- Ή-Ν /—ΟΚ Η»Νν_/"° · Κ RJ> —' . .
(3e) ... <4a>
Nf>o <£}=°
r’-V —’ R’"yN
R° R“ l-c ' (4b> 15 i 1^·
Schema IV
Het pyrazolylcarbonzuur (4a) kan bereid worden 20 vanuit tussenproduct (le) door middel van behandeling met waterig kaliumhydroxide in een alcoholisch oplosmiddel zoals ethanol. De omzetting van tussenproduct (4a) in de heterocyclische groep 2H-pyrazolo[4,3-d]Il,3]oxazine-7-on (4b) kan tot stand worden gebracht met behulp van formamide 25 bij temperaturen variërend van 50°C - 200°C. Tussenproduct (4b) kan worden omgezet in verbindingen met Formule I-C zoals beschreven in Amerikaans octrooischrift 5.283.247, dat hierin wordt opgenomen als referentie. Tussenproduct (4b) kan bijvoorbeeld behandeld worden met een equimolaire 30 hoeveelheid van een amine (R4NH2) onder oplosmiddelvrije omstandigheden bij temperaturen die variëren van ongeveer 100 tot ongeveer 350°C.
Als alternatief kunnen verbindingen met de Formule (I.) of (II) waarin R3 een waterstofatoom of een methylgroep 35 is, worden bereid zoals getoond in Schema V.
1026029- 29
. O O
HjN-V.OH H2N VnHR4 η'~Λ ;N >1
R m R N
κ . R® 5 . (4a) ν' (5a) • R\ R4 H. · R^n.
10 R ,N
R° bB · . '
Schema V
15
Het pyrazolylzuur (4a) kan eerst gekoppeld worden met een amine (R4NHa) met behulp van een dehydraterend middel zoals EDC in een oplosmiddel zoals DMP of CH2C12 onder de vorming van tussenproduct (5a), die dan behandeld 20 kan worden met ofwel triethylorthoformiaat of tri- ethylor-thoacetaat bij temperaturen variërend van ongeveer 50°C tot ongeveer 150°C onder de vorming van verbindingen met Formule I-D.
Gebruikelijke werkwijzen en/of technieken voor het 25 scheiden en zuiveren die bekend zijn bij een gewoon deskundige in het vak, kunnen gebruikt worden om de verbindingen van de onderhavige uitvinding, alsook de diverse tussenproducten die hieraan verwant zijn, te isoleren. Dergelijke werkwijzen zullen welbekend zijn bij een gewoon 3 0 deskundigheid in het vak en ze kunnen bijvoorbeeld alle typen chromatografie (hoge druk-vloeistofchromatografie) HPLC, : kolomchromatografie met behulp van gebruikelijke adsorberende middelen zoals silicagel, en dunne laag-chro-matografie, herkristallisatie en differentiële (d.w.z.
. 35. vloeistof/vloeistof) extractiewerkwijzen omvatten.
De verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen als zodanig geïsoleerd en gebruikt worden of in de 1 02 6029 - 30 vorm van een farmaceutisch aanvaardbaar zout, solvaat en/of hydraat hiervan. De term "zouten" verwijst naar anorganische en organische zouten van een verbinding van de onderhavige uitvinding. Deze zouten kunnen in aitu bereid worden 5 tijdens de uiteindelijke isolatie en zuivering van een verbinding of door het afzonderlijk laten reageren van de verbinding of het voorlopergeneesmiddel met een geschikt organisch of anorganisch zuur of base en het isoleren van het op déze wijze gevormde zout. Representatieve zouten 10 omvatten het hydrobromide, hydrojodide, sulfaat, bisulfaat, nitraat, acetaat, trifluoracetaat, oxalaat, besylaat, palmitaat, pamoaat, malonaat, stearaat, lauraat, malaat, boraat, benzoaat, lactaat, fosfaat, hexafluorfosfaat, benzeen, sulfonaat, tosylaat, formiaat, citraat, maleaat, 15 fumaraat, succinaat, tartraat, naftylaat, mesylaat, gluco- heptonaat, lactobionaat en laurylsulfonaatzouten en dergelijke. Deze kunnen kationen omvatten die gebaseerd zijn op de alkali- en aardalkalinemetalen zoals natrium, lithium, kalium, calcium, magnesium en dergelijke, alsook niet-20 toxisch ammonium-, quatemair ammonium- en aminekationen, waaronder maar niet beperkt tot ammonium-, tetramethylammonium-, tetraethylammonium-, methylamine-, dimethylamine-, trimethylamine-, triethyl-amine-, ethylaminekationen en dergelijke. Zie bijvoorbeeld Berge et al, «7. Pharm. Sci., 25 66, 1 - 19 (1977) .
De term "prodrug" betekent een verbinding die in vivo getransformeerd wordt onder de vorming van een verbinding met Formule (I) of een farmaceutisch aanvaardbaar zout, hydraat of solvaat van de verbinding. De transforma-30 tie kan plaatsvinden via diverse mechanismen zoals door hydrolyse in bloed. Een bespreking van het gebruik van voorlopergeneesmiddelen wordt verschaft door T. Higuchi en W. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Deel 14 van de A.C.S. Symposium Series, en in Bioreversible Car-35 riers in Drug Design, red. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon.Press, 1987.
1 026029 - 31
Als een verbinding van de onderhavige uitvinding bijvoorbeeld een functionele carbonzuurgroep bevat, kan een prodrug een ester omvatten die gevormd is door de vervanging van het waterstofatoom van de zuurgroep door een groep 5 zoals (Cx-C8) alkyl, C2-C12) alkanoyloxymethyl, 1-(alkanoyl- oxy)ethyl met 4 - 9 kool stof at omen, 1-methyl-l-(alkanoyl-oxy)-ethyl met 5-10 koolstofatomen, alkoxycarbonyloxyme-thyl met 3 - 6 kool stof at omen, 1-(alkoxycarbonyloxy)ethyl met 4-7 koolstofatomen, 1-methyl-l-(alkoxycarbonyloxy)-10 ethyl met 5-8 koolstofatomen, N-(alkoxycarbonyl)ami-nomethyl met 3-9 koolstofatomen, 1-(N-(alkoxycarbonyl)-amino)ethyl met 4-10 koolstofatomen, 3-ftaalidyl, 4-crotonolactonyl, gamma-butyrolacton-4-yl, di-N,N-(Cj-Cj) alkyl amino (C2-C3) alkyl (zoals jS-dimethylaminoethyl), carba-15 moyl-(Cx-C2) alkyl, N,N-di (Cx-C2)alkylcarbamoyl-(Cx-C2) alkyl en piperidino-, pyrrolidino- of morfolino (C2-C3) alkyl.
Op vergelijkbare wijze kan, indien. een verbinding van de onderhavige uitvinding een functionele alcoholgroep bevat, een prodrug gevormd zijn door de vervanging van het 20 waterstofatoom van de alcoholgroep door een groep zoals (Cx-C6) alkanoyloxymethyl, 1- ((Cx-C6) alkanoyloxy) ethyl, 1- methyl-1-((Cx-C6)alkanoyloxy)ethyl, (Cx-C6) alkoxycarbonyl -oxymethyl, N- (Cx-C6) alkoxycarbonylaminomethyl, succinoyl, (Cx-C6) alkanoyl, a-amino(Cx-C4)alkanoyl, arylacyl en of-25 aminoacyl of a-aminoacyl-a-aminoacyl, waarbij elke a-aminoacylgroep onafhankelijk gekozen wordt uit de van nature voorkomende L-aminozuren, P(0) (OH)2, P (O) (O (Cx-C6) al-kyl)2 of glycosyl (dé rest die resulteert na het verwijderen van een hydroxylgroep van de hemiacetaalvorm van een 30 koolhydraat).
Als een verbinding van de onderhavige uitvinding een functionele aminogroep ingebouwd heeft, kan een prodrug gevormd worden door de vervanging van een waterstofatoom in de aminogroep door een groep zoals R-carbonyl, RO-carbonyl, 35 NRR' -carbonyl, waarbij R en R' elk afzonderlijk (Cx-Cxo)al-kyl, (C3-C7) cycloalkyl of benzyl zijn; of waarbij R-carbonyl staat voor een natuurlijk or-aminoacyl of een natuurlijk a- 1 02 6029- 32 aminoacyl-natuurlijk α-amino acyl, -C(0H)C(0)0Y' waarin Y' . H, (Ci-Cjalkyl of bénzyl is, -CfOY^Yi waarin Y0 (Ci-Cjalkyl is en Yj (Cj-Cg) alkyl, carboxy (C^-Cg) alkyl, aminofCi-Cjalkyl of mono-N- of di-N,N-(Cj-Cg) alkylamino is, -C(Y2)Y3 waarin Y2 5 H of methyl is en Y3 mono-N- of di-N,N- (Ca-Cg) alkylamino, morfolino, piperidine-l-yl of pyrrolidine-l-yl is.
De verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen asymmetrische of chirale centra bevatten en daardoor in diverse stereoisomere vormen voorkomen. Het is de 10 bedoeling dat alle stereoisomere vormen van de verbindingen van de onderhavige uitvinding alsook mengsels daarvan, waaronder' racemische mengsels, deel uitmaken van de onderhavige uitvinding. Bovendien omvat de onderhavige uitvinding alle geometrische en positionele isomeren. Als er 15 bijvoorbeeld in een verbinding van de onderhavige uitvinding een dubbele binding of een gecondenseerde ring inge-bóuwd is, worden binnen het kader van de uitvinding zowel de cis- als trans-vormen, alsook mengsels omvat. Zowel de afzonderlijke positionele isomeren alsook mengsels van 20 positionele isomeren resulterend uit de N-oxidatie van de pyrimidine- en pyrazineringen vallen eveneens binnen het kader van de onderhavige uitvinding.
Diastereomere mengsels kunnen in hun individuele diastereoisomeren gescheiden worden op basis van hun 25 fysieke chemische verschillen met werkwijzen die welbekend zijn bij de deskundigen in het vak, zoals door middel van chromatografié en/of fractionele kristallisatie. Enantio-meren kunnen gescheiden worden door het omzetten van het enantiomere mengsel in een diastereomeer mengsel door het 30 te laten reageren met een geschikte optisch actieve verbinding (bijv. een chirale hulpstof zoals een chirale alcohol of Mosher/s. zuurchloride), de diastereomeren te scheiden en de individuele diastereoisomeren om te zetten (bijv. door hydroiysatie) tot de overeenkomende zuivere 35 enantiomeren. Ook kunnen sommige van de verbindingen van de onderhavige uitvinding atropisomeren zijn (bijv. gesub-stitueerdé biarylen) en deze worden beschouwd als onderdeel 1 026029- 33 van deze uitvinding. Enantiomeren kunnen, tevens gescheiden worden met behulp van een chirale HPLC-kolom.
De verbindingen van de onderhavige uitvinding . kunnen voorkomen in zowel niet-gesolvateerde alsook in ge-5 solvateerde vorm in farmaceutisch aanvaardbare oplosmiddelen zoals water, ethanol en dergelijke en het is de bedoeling dat de uitvinding zowel de gesolvateerde alsook de niet-gesolvateerde vormen omvat.
Het is. ook mogelijk dat de tussenprodücten en 10 verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen voorkomen in verschillende tautomere vormen en al dergelijke vormen worden binnen het bereik van de uitvinding omvat. De term "tautomeer" of "tautomere vorm" verwijst naar structurele isomeren met verschillende energieën, die in elkaar omgezet 15 kunnen worden via een laag-energetische barrière. Protont-automeren (ook bekend als prototrope tautomeren) omvatten bijvoorbeeld onderlinge omzettingen via migratie van een proton, zoals keto-enol- en imine-enamine-isomerisaties. Daarnaast maken alle tautomere vormen van de pyrimidinon-20 en pyridinonresten deel uit van de uitvinding. Valentietau-tomeren omvatten onderlinge omzettingen door middel van reorganisatie van enkele van de bindende elektronen.
De onderhavige uitvinding omvat tevens met een isotoop gemerkte verbindingen van de onderhavige uitvinding 25 die identiek zijn aan die welke hierin aangehaald worden, behalve het feit dat één of meer atomen zijn vervangen door een atoom met een atoommassa of massagetal dat verschilt van de atoommassa of het massagetal dat gewoonlijk in de natuur gevonden wordt. Voorbeelden van isotopen die inge-30 bouwd kunnen wórden in verbindingen van de uitvinding, omvatten isotopen van waterstof, koolstof, stikstof, fosfor, fluorine, jood en chloor, zoals respectievelijk 2H, 3H, llc, 13c, 14c, 13n, 1SN, 150, 170, ieO, 31P, 3aP, 35S, ieF, l23I, 125I en 36C1., 35 Bepaalde met een. isotoop gemerkte verbindingen van de onderhavige uitvinding (bijv. die welke gemerkt zijn met 3H en 14C) zijn bruikbaar in analyses van de weefselverde- '1 02 6026 - ‘ 34 ling van de verbindingen en/of substraten. Getritieerde (d.w.z. 3h) en kool stof-14 (d.w.z. 14C) isotopen hebben in het bij zonder de voorkeur vanwege hun gemak van bereiding en detecteerbaarheid. Verder kan substitutie met zwaardere 5 isotopen zoals deuterium (d.w.z. 2H) bepaalde therapeutische voordelen opleveren die het resultaat zijn van een grotere metabole stabiliteit (bijv. een verhoogde in vivo half-waardetijd of verlaagde doseringsvereisten), en dit kan daarom de voorkeur hebben in bepaalde omstandigheden. 10 Positronemitterende isotopen zoals ls0, 13N, UC en 18F zijn bruikbaar voor positronemissietomografie (PET) om sub-straatreceptorbezetting te onderzoeken. Met een isotoop gemerkte verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen in het. algemeen bereid worden met de volgende werkwijzen, 15 analoog aan die welke hierin beschreven worden in de Schema's en/of in de Voorbeelden hieronder door een niet met een isotoop gemerkte reagens te vervangen door een met een isotoop gemerkte reagens.
Verbindingen van de onderhavige uitvinding zijn 20 bruikbaar bij het behandelen van ziekten, condities en/of stoornissen die gemoduleerd worden door antagonisten van de cannabinoïdreceptor; daarom is een andere uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding een famaceutisch preparaat dat een therapeutisch effectieve hoeveelheid van een 25 verbinding van de onderhavige uitvinding en een farmaceutisch aanvaardbare hulpstof, verdunningsmiddel of drager, bevat.
Een kenmerkend preparaat wordt bereid door het mengen van een verbinding van de onderhavige uitvinding met 30 een drager, verdunningsmiddel of hulpstof. Geschikte dragers, verdunningsmiddelen eh hulpstoffen zijn welbekend bij de deskundigen in het vak en ze omvatten materialen zoals koolhydraten, wassoorten, in water oplosbare en/of zwelbare polymeren, hydrofiele of hydrofobe materialen, 35 gelatine, oliën, oplosmiddelen, water en dergelijke. De betreffende drager, het oplosmiddel of de hulpstof zal afhangen van de manier waarop en het doel waarvoor dé 1026029- 35 verbinding van de onderhavige uitvinding.wordt toegepast. Oplosmiddelen worden in het algemeen gekozen op basis van oplosmiddelen die door deskundigen in het vak gezien worden als veilig (GRAS) om toegediend te worden aan zoogdieren.
5 In het algemeen zijn veilige oplosmiddelen niet-toxische waterige oplosmiddelen zoals water en andere niet-toxische oplosmiddelen die oplosbaar zijn in of mengbaar met water. Geschikte waterige oplosmiddelen omvatten water, ethanol, propyleenglycol, polyethyleenglycolen (bijv. PEG400, 10 PEG300) enz. en mengsel hiervan. De preparaten kunnen tevens één of meer buffers, stabiliserende middelen, oppervlakte-actieve middelen, bevochtigende middelen, smeermiddelen, emulgerende middelen, suspenderende middelen, conserveermiddelen, antioxidanten, ondoorzichtigmaken-15 de middelen, glijmiddelen, hulpmiddelen voor het opwerken, kleurstoffen, zoetstoffen, geurstoffen, smaakstoffen en andere bekende additieven omvatten, om een smaakvol geneesmiddel te verschaffen (bijv. een verbinding van de onderhavige uitvinding of een farmaceutisch preparaat hiervan) of 20 als hulpmiddel bij het produceren van het farmaceutische product (d.w.z. het geneesmiddel).
De formuleringen kunnen bereid worden met behulp van gebruikelijke oplos- en mengwerkwijzen. Het hoofdbestanddeel van het geneesmiddel (d.w.z. de verbinding van 25 de onderhavige uitvinding of een gestabiliseerde vorm van de verbinding (bijv. een complex met een cyclodextrinede-rivaat of een ander complexvormend middel)) wordt opgelost in een geschikt oplosmiddel in de aanwezigheid van één of meer van de hulpstoffen zoals hierboven beschreven. De 30 verbinding van de onderhavige uitvinding wordt in het algemeen geformuleerd in farmaceutische doseringsvormen om een gemakkelijk controleerbare dosering van het geneesmiddel te verschaffen en om de patiënt een smaakvol en gemakkelijk hanteèrbaar product te geven. .
35 . Het farmaceutisch preparaat (of de formulering) voor toediening kan verpakt worden op een verscheidenheid van manieren, afhankelijk van de werkwijze die gebruikt 1 02 6029- 36 wordt voor de toediening van het geneesmiddel. In het algemeen omvat een distributiemiddel een houder waarin het farmaceutisch preparaat zich in een geschikte vorm bevindt. Geschikte houders zijn welbekend bij de deskundigen in het 5 vak en ze omvatten materialen zoals flessen (plastic en glazen), sachets, ampullen, plastic zakjes, metalen cilinders en dergelijke. De houder kan tevens een behandeling ondergaan, waardoor er niet mee geknoeid kan worden, om een onbevoegde toegang; tot de inhoud van het verpakte te 10 voorkomen. Daarnaast wordt op de houder een label geplaatst dat de inhoud van de houder beschrijft. Het label kan tevens geschikté waarschuwingen omvatten.
De onderhavige uitvinding verschaft verder een werkwijze voor het behandelen van ziekten, condities en/of 15 stoornissen diè gemoduleerd worden door antagonisten van de cannabinoidreceptoren in een dier, die inhoudt het toedienen van een therapeutisch effectievé hoeveelheid van een verbinding van de onderhavige uitvinding, of een farmaceutisch preparaat dat een effectieve hoeveelheid van een 20 verbinding van de onderhavige uitvinding en een farmaceutisch aanvaardbare hulpstof, verdunningsmiddel of drager bevat, aan een dier dat een dergelijke behandeling nodig heeft. De werkwijze is in het bijzonder bruikbaar bij de behandeling van ziekten, condities en/of stoornissen die 25 gemoduleerd worden door. antagonisten van de cannabino- idreceptor (in het bijzonder de CB1-receptor).
Voorlopige onderzoeken hebben aangegeven dat de volgende ziekten, condities en/of stoornissen gemoduleerd worden door antagonisten van cannabinoidreceptoren: eet-30 stoornissen (bijv. vreètbuien, anorexia en boulimia), gewichtsverlies of -controle (bijv. vermindering van calorie-of voedselinname en/of het onderdrukken van het hongergevoel) , obesitas, depressie, atypische depressie, bipolaire stoornissen, psychosen, schizofrenie, dwangmatig gedrag, 35 onderdrukking van aan beloning gerelateerde gedragingen (bijv. geconditioneerd plaatsvermijdend gedrag, zoals onderdrukking van door cocaïne en morfine geïnduceerde 1 02 6029- 37 geconditioneerde plaatsvoorkeur), misbruik van bepaalde stoffen, verslavingsstoomissen, impulsiviteit, alcoholisme (bijv. alcoholmisbruik, verslaving èn/of afhankelijkheid, waaronder behandeling voor onthoudingsverschijnselen, het 5 verminderen van het hevig verlangen en het voorkomen van terugval met betrekking tot alcoholinname), tabaksmisbruik (bijv. rookverslaving, het stoppen met en/of de afhankelijkheid, waaronder behandeling voor het verminderen van het hevig verlangen en het voorkomen van terugval tot het 10 roken), dementie (waaronder geheugenverlies, de ziekte van Alzheimer, ouderdomsdementie, vasculaire, dementie, milde cognitieve verstoring, leeftijdsgerelateerde cognitieve achteruitgang en milde neurocognitieve stoornis), seksuele dysfunctie bij mannen (bijv. erectieproblemen), stoornissen 15 als gevolg van attaques, epilepsie, ontsteking, maagdarmstoornissen (bijv. een gestoorde functie van de motiliteit van het maagdarmkanaal of de (mate van) voortstuwing van de darmen), "attention deficit disorder" (ADD, waaronder "attention deficit hyperactivity disorder" (ADHD)), de. 20 ziekte van Parkinson en type II diabetes.
Derhalve zijn de hierin beschreven verbindingen van de onderhavige uitvinding bruikbaar bij de behandeling van ziekten, condities of stoornissen die gemoduleerd worden door antagonisten van de cannabinoidreceptor. Dien-25 tengevolge kunnen de verbindingen van de onderhavige uitvinding (waaronder de preparaten en werkwijzen die hierin gebruikt worden) gebruikt worden bij de productie van een geneesmiddel voor de hierin beschreven therapeutische toepassingen.
30 Andere ziekten, condities en/of stoornissen waarvoor de antagonisten van de cannabinoidreceptor effectief kunnen zijn, omvatten: het premenstrueel syndroom of het syndroom van late luteale fase, vormen van migraine, paniekstoornissen, angst, post-traumatisch syndroom, 35 sociale fobie, cognitieve verzwakking in niet-demente individuen, niet-amnetische milde cognitieve versléchte-ring, vermindering van cognitieve functies na een operatie, 1 026029- 38 stoornissen geassocieerd met impulsieve gedragingen (zoals stoornissen van explosief gedrag, bijv. angst/depressie, verbetering in uitvoerende functies, tic-stoornissen, gedragsstoornis en/of stoornis van tegenwerkend tartend 5 gedrag), volwassen persoonlijkheidsstoornissen . (bijv. borderline-persoonlijkheidsstoomis en antisociale persoonlijkheidsstoornis) , ziekten geassocieerd met impulsieve gedragingen (bijv. misbruik van stoffen, parafilie en zelfverminking) en stoornissen in impulscontrole (bijv. 10 stoornis van intermitterende explosief gedrag, kleptomanie, pyromanie, pathologisch gokken en trichotillomanie)), obsessief-compulsieve stoornis, chronisch vermoeidheidssyndroom, sexuele dysfunctie in mannen (bijv. voortijdige ejaculatie), sexuele dysfunctie in vrouwen, slaapstoomis-15 sen (bijv. slaapapneu, autisme, mutisme, neurodegeneratieve bewegingsstoornissen, beschadiging aan het ruggemerg, beschadiging aan het centraal zenuwstelsel (bijv. trauma), beroerte, neurodegeneratieve ziekten of toxische of infec-tieve stoornissen van het CNS (bijv. encephalitis of 20 menigitis), cardiovasculaire stoornissen (bijv. thrombose) en diabetes.'··.
De verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen toegediend worden aan een patiënt in doseringsni-veau's. in het bereik van ongeveer 0,7 mg tot ongeveer 7.000 25 mg per dag. Voor een normale volwassen mens met een lichaamsgewicht van ongeveer 70 kg is een dosering in het bereik van ongeveer 0,01 mg tot ongeveer 100 mg per kilogram lichaamsgewicht gewoonlijk voldoende. Enige variatie in het algemene doseringsbereik kan echter vereist zijn 30 afhankelijk van de leeftijd en het gewicht van de te behandelen patiënt, de beoogde toedieningsroute, de betreffende verbinding die toegediend wordt en dergelijke. Het bepalen van doseringsbereiken en optimale doseringen voor een bepaalde patiënt ligt ruim binnen het vermogen van 35 een deskundige in het vak die het voordeel heeft te beschikken over de onderhavige beschrijving. Ook moet opgemerkt worden dat de verbindingen van de onderhavige uitvin- 1026029- 39 ding gebruikt kunnen worden gebruikt in langdurig afgevende, gecontroleerd afgevende en vertraagd afgevende formuleringen die eveneens welbekend zijn bij een gewoon deskundige in het vak.
5 De verbindingen van deze uitvinding kunnen ook gebruikt worden in samenhang met andere farmaceutische middelen voor de behandeling van de hierin beschreven ziekten, condities en/of stoornissen. Daarom worden oök behandelwerkwijzen verschaft die het toedienen van de 10 verbindingen van de onderhavige uitvinding in combinatie met andere farmaceutische middelen omvatten. Geschikte farmaceutische middelen die gebruikt kunnen worden in combinatie met de verbindingen van de onderhavige uitvinding, omvatten middelen tegen obesitas zoals remmers van 15 het apolipoproteïne-B-afscheiding/microsomaal triglyceride-overdrachtseiwit (apo-B/MTP), remmers van het lljS-hydroxy-steroiddehydrogenase-1 (Ilj8-HSD type 1), peptide YY3_36 of analoga daarvan, agonisten van MCR-4, agonisten van chole-cystokinine-A (CCK-A), remmers van monoamine-heropname 20 (zoals sibutramine), sympathomimetische middelen, agonisten van de /S3-adrenerge receptor, agonisten van dopamine (zoals bromocriptine), analoga van de melanocytenstimulerend hormoonreceptor, agonisten van 5HT2c, antagonisten van het melanineconcentrerend hormoon, leptine (het OB-eiwit), .25 analoga van leptine, agonisten van de leptinereceptor, antagonisten van galanine, lipaseremmers (zoals tetrahydro-lipstatine, d.w.z. orlistat), anorectische middelen (zoals een bombesineagonist), antagonisten van neuropeptide-Y (bijv. antagonisten van de NPY Y-5-receptor, zoals de 30 spiroverbindingen die beschreven zijn in de Amerikaanse octrooischriften 6.566.367; 6.649.624; 6.638.942; 6.605.720; 6.495.559; 6.462.053; 6.388.077; 6.335.345; en 6.326.375; de Amerikaanse Publicaties 2002/ 0151456 en 2003/036652; en de PCT Publicaties WO 03/010175, WO 35 03/082190 en WO 02/048152), thyromimetische middelen, dehydroepiandrosteron of een analogon daarvan, agonisten of antagonisten van de glucocorticoidreceptor, antagonisten 1 026029- 40 van de orexinereceptor, agonisten van de glucagon achtige, peptide-1-receptor, ciliaire neurotrofe factoren (zoals Axokine™, verkrijgbaar van Regeneron Pharmaceuticals, Ine., Tarrytown, NY en Procter & Gamble Company, Cincinnati, OH), 5 menselijk agouti-gereiateerde eiwitten (AGRP), antagonisten van de ghrelinereCeptor, antagonisten of omgekeerde agonisten van de histamine 3-receptor, agonisten van de neurome-dine U-receptor en dergelijke. Andere middelen tegen obesitas, waaronder de hieronder uiteengezette voorkeurs-10 middelen, zijn welbekend of zullen voor een gewoon deskundige in het vak snel duidelijk worden in het licht van de onderhavige beschrijving.
Speciaal de voorkeur hebben middelen tegen obesitas die worden gekozen uit de groep die bestaat uit orlis^ 15 tat, sibutramine, bromocriptine, efedrine, leptine, pseudo-efedrine, PYY3_36 of een analogon daarvan, en 2-oxo-N-(5-fenylpyrazinyl)spiro-[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidine]-1-carboxamide. Bij voorkeur worden verbindingen van de onderhavige uitvinding en combinatietherapieën toegediend 20 in samenhang met oefeningen en een gevoelig dieet.
Representatieve middelen tegen obesitas voor gebruik in de combinaties, farmaceutische preparaten en werkwijzen van de uitvinding kunnen worden bereid met behulp van werkwijzen die bekend zijn bij de gewoon des-25 kundige in het vak; sibutramine kan bijvoorbeeld worden bereid zoals beschreven in Amerikaans octrooischrift 4.929.629; bromocriptine kan worden bereid zoals beschreven in de Amerikaanse octrooischriften 3.752.814 en 3.752.88; orlistat kan worden bereid zoals beschreven in de Ameri-30 kaansè octrooischriften 5.274.143; 5.420.305; 5.540.917; en 5.643.874; PYY3.3e (inclusief analoga) kan worden bereid zoals beschreven in Amerikaanse Publicatie 202/0141985 en WO 03/027637; en de antagonist van de NPY Y5-receptor 2-oxo-N-(5-fenylpiperazinyl)spiro[isobenzofuran-1(3H),4 -35 piperidine]-1'-carboxamide kan worden bereid zoals beschreven in Amerikaanse Publicatie 2002/0151456. Andere bruikbare antagonisten voor. de NPY Y5-receptor omvatten die welke 1 026029- 41 beschreven worden in PCT-publicatie 03/082190, zoals 3-oxo-N-(5-fenyl-2-pyrazinyl)-spiro[isobenzofuran-1(3H) , 4' -piperidine]-1'-carboxamine; 3-oxo-N-(7-trifluormethylpyri-do [3,2-b]pyridine-2-yl)-spiro-[isobenzofuran-1(3H),4'-5 piperidine]-l,-carboxamide;N-[5-(3-fluorfenyl)-2-pyrimidi-nyl]-3-oxospiro-[isobenzofuran-1(3H); [4'-piperidine]-1' -carboxamide; trans-3'-oxo-N-(5-fenyl-2-pyrimidinyl)]-spiro[cyclohexaan-1,1'(3'H)-isobenzofuran]-4-carboxamide; trans-3'-oxo-N-[1-(3-chinolyl)-4-imidazolyl]-spiro[cyclo-10 hexaan-1,1'(3'H)-isobenzofuran]-4-carboxamine; trans-3-oxo-N-(5-fenyl-2-pyrazinyl)-spiro[4-azaisobenzofuran-l(3H),l'-cyclohexaan]-4'-carboxamide; trans-N-[5-(3-fluorfenyl)-2-pyrimidinyl]-3 ‘•oxospiro [5-azaisobenzofuran-l (3H) , 1'-cyclohexaan]-4'-carboxamide; trans-N-[5-(2-fluorfenyl)-2-pyrimi-15 dinyl]-3-oxospiro[5-azaisobenzofuran-l(3H),1'-cyclohexaan]-4'-carboxamide; trans-N-[3,5-difluorfenyl)-4-imidazolyl]-3-oxospiro[7-azaisobenzofuran-l(3H),1'-cyclohexaan]-4'-carboxamide; trans-3-oxo-N-(l-fenyl-4-pyrazolyl)-spiro[4-azaisobenzofuran-1(3H) , 1' -cyclohexaan]-4'-carboxamide; 20 trans-N-[l-(2-fluorfenyl)-3-pyrazolyl]-3-oxospiro[6-azaisoT· benzofuran-1(3H),1'-cyclohexaan]-4'-carboxamide; trans-3- oxo-N-(l-fenyl-3-pyrazolyl)spiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexaan]-4'-carboxamide; trans-3-oxo-N-(2-fenyl-1,2,3-triazol-4-yl)-spiro[6-azaisobenzofuran-25 1(3H),1'-cyclohexaan]-4'-carboxamide; en farmaceutisch aanvaardbare zouten en esters daarvan. Alle hierboven aangehaalde Amerikaanse octrooischriften en. publicaties worden hierin opgenomen als referentie.
Andere bruikbare farmaceutische middelen die 30 kunnen worden.toegediend in combinatie met de verbindingen van de onderhavige uitvinding, omvatten middelen die ontworpen zijn om tabaksmisbruik te behandelen (bijv. gedeeltelijke agonisten van de nicotinereceptor, bupropionhypo-chloride (tevens bekend onder de handelsnaam Zyban™) en 35 nicotinevervangingstherapieên), middelen : om erectiele dysfunctie te behandelen (bijv.. dopaminerge middelen, zoals apomorfine), middelen voor ADD/ADHD (bijv. Ritalin™, 1 02 6029- 42
Strattera™, Concerta™ en Adderall™), en middelen om alcoholisme te behandelen zoals opioidantagonisten (bijv. naitrexon (tevens bekend onder de handelsnaam ReVia™) en nalmefen), disulfiram (tevens bekend onder de handelsnaam 5 Antabuse™), en acamprosaat (tevens bekend onder de handelsnaam Campral”)). Daarnaast kunnen middelen voor het verminderen van de symptomen van alcoholontwenning gelijktijdig toegediend worden, zoals benzodiazepinen, beta-blokkers, clonidine, carbamazepine, pregabaline en gaba-10 pentine (Neurontin™). Een behandeling voor alcoholisme wordt bij voorkeur toegediend in combinatie met gedragstherapie waarin componenten zitten als motivatieverhogende therapie, cognitieve gedragstherapie en verwijzing naar zelfhulpgroepen, waaronder de Anonieme Alcoholisten (AA).
15 Andere farmaceutische middelen die bruikbaar kunnèn zijn, omvatten antihypertensieve middelen; ontste-kingsremmende middelen (bijv. COX-2-remmers); antidepressiva (bijv. fluoxetinehydrochloride (Prozac™)) middelen voor verbetering van cognitieve functies (bijv. donepezil-20 hydrochloride (Aicept™) en andere remmers van acetylcho-li-nesterase); zenuwbeschermende middelen (bijv. memantine); antipsychotische medicijnen (bijv. ziprasidon (Geodon™), risperidon (Risperdal™) en olanzapine (Zyprexa™)); insuline en insulineanaloga (bijv. LysPro-insuline); GLP-l(7-37) 25 (insulinotrópine) en GLP-1(7-36)-NH2; sulfonyl-ureumverbin-dingen èn analoga daarvan: chloorpropamide, glibenclamide, tolbutamide, tolazamide, acetohexamide, Glypizide®, glime-piride, repaglinide, meglitinide; biguaniden: metformine, fenformine, buformine; β2-antagonisten en imidazolinen: 30 midaglizool, isaglidool, deriglidool, idazoxan, efaroxan, fluparoxan; andere insuline-secretagoga: linogliride, A- 4166; glitazonen: ciglitazon, Actos® (pioglitazon), engli-tazon, troglitazon, darglitazon, Avandia® (BRL49653); yetzuuroxidatieremmers: clomoxir, etomoxir; /8-glucosidaser-35 emmers: acarbose, miglitol, emiglitaat, voglibose, MDL- 25.637, camiglibose, MDL-73.945; jS-agortisten: BRL 35135, BRL 37344, RO 16-8714, ICI D7114, CL 316.243; remmers van 102 6029 - 43 fosfodiesterase: L-386.398; lipideverlagende middelen: benfluorex; fenfluramine; vanadaat en vanadiumcomplexen (bijv. Naglivan®) en peroxovanadiumcomplexen; antagonisten van amyline; antagonisten van glucagon; remmers van de 5 gluconeogenese; analoga van somatostatine; antilipolytische middelen: nicotinezuur, acipimox, WAG 994, pramlintide (SymlinD), AC 2993, nateglinide, remmers van aldosereducta-se (bijv. zopolrestat), remmers van glycogeenfosforylase, remmers van sorbitoldehydrogenase, remmers van natrium-10 waterstof-uitwisselaar type 1 (NHE-1) en/of remmers van de cholesterolbiosynthese of remmers van de cholesterolabsorp-tie, vooral een remmer van het HMG-CoA-reductase of een remmer van het HMG-CoA-synthase of een remmer van de expressie van het HMG-CoA-reductase- of synthasegen, een 15 CETP-remmer, een middel dat galzuur invangt, een fibraat, een ACAT-remmer, een remmer van squaleensynthetase, een anti-oxidant of niacine. De verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen ook toegediend worden in combinatie met een natuurlijk voorkomende verbinding die de concentratie 20 van plasmacholesterol verlaagt. Dergelijke natuurlijk voorkomende verbindingen worden gewoonlijk nutraceutica genoemd en omvatten bijvoorbeeld knoflookextract, Hoodia plantenextracten én niacine.
De dosering van het additionele farmaceutische 25 middel is afhankelijk van een aantal factoren, waaronder de gezondheid van de te behandelen patiënt, de gewenste mate van behandeling, de aard en soort van een gelijktijdige therapie, indien deze er is, en de frequentie van de behandeling en de aard van het gewenste effect. In het. 30 algemeen ligt het doseringsbereik van het additionele farmaceutische middel in het bereik van ongeveer 0,001 mg tot ongeveer 100 mg per kilogram lichaamsgewicht van het individu per dag, bij voorkeur van ongeveer 0,1 mg tot ongeveer 10 mg per kilogram lichaamsgewicht van het indi-35 vidu per dag. Enige variabiliteit in het algemene doseringsbereik kan ook vereist zijn, afhankelijk van de leeftijd en het gewicht van de te behandelen patiënt, de 1 026029 - 44 voorgenomen toedieningsroute, het betreffende anti-obesi-tasmiddel dat toegédiend wordt en dergélijke. Het bepalen van de doseringsbereiken en optimale doseringen voor een bepaalde patiënt ligt eveneens ruim binnen het vermogen van 5 een gewoon deskundige in het vak die het voordeel heeft van de onderhavige beschrijving.
Volgens de werkwijzen van de onderhavige uitvinding wordt een verbinding van de onderhavige uitvinding of een combinatie van een verbinding van de onderhavige 10 uitvinding en ten minste één additioneel farmaceutisch middel toegediend aan een patiënt die een dergelijke behandeling nodig heeft, bij voorkeur in de vorm van een farmaceutisch preparaat. Wat betreft het combinatie-aspect van de uitvinding kan een verbinding van de onderhavige 15 uitvinding en ten minste één ander farmaceutisch middel (bijv. een middel tegen obesitas, een gedeeltelijke agonist voor een nicotinereceptor, een dopaminerg middel, een middel voor ADD/ADHD of een opioidantagonist) ofwel afzonderlijk toegediend worden of in het farmaceutische prepa-20 raat dat beide omvat. Het heeft de algemene voorkeur dat een dergelijke toediening oraal geschiedt. Als echter de te behandelen patiënt niet in staat, is om te slikken of als orale toediening vanwege een andere reden gehinderd wordt of ongewenst is, kan parenterale of transdermale toediening 25 geschikt zijn.
Wanneer een combinatie van een verbinding van de onderhavige uitvinding en ten minste één ander farmaceutisch middel tegelijkertijd toegédiend wordt, kan volgens de werkwijzen van de uitvinding een dergelijke toediening 30 achtereenvolgend in de tijd of tegelijkertijd gebeuren, waarbij de werkwijze van gelijktijdige toediening in het algemeen de voorkeur heeft. Voor achtereenvolgende toediening kunnen een verbinding van de onderhavige uitvinding en het additionele farmaceutische middel in willekeurige 35 volgorde toegediend worden. In het algemeen heeft het de voorkeur dat een dergelijke toediening oraal gebeurt. Het heeft de speciale voorkeur dat een dergelijke toediening 1026029- 45 - oraal en gélijktijdig gebeurt. Wanneer een verbinding van de onderhavige uitvinding, en het additionele farmaceutische middel achtereenvolgend toegediend worden, kan de toediening van elk met dezelfde of andere werkwijzen gebeuren.
5 Volgens de werkwijzen van de uitvinding wordt een verbinding van de onderhavige uitvinding of een combinatie van een verbinding van de onderhavige uitvinding en ten minste één additioneel farmaceutisch middel (hierin een ''combinatie1.' genoèmd) bij voorkeur toegediend in de vorm 10 van een farmaceutisch preparaat. Dientengevolge kan een verbinding van de onderhavige uitvinding of een combinatie afzonderlijk of tegelijk in elke gebruikelijke orale, rectale, transdermale, parenterale (bijvoorbeeld intraveneus, intramusculair of subcutaan), intracistemale, intra-15 vaginale, intraperitoneale, in de blaas, lokale (bijvoorbeeld, poeder, zalf of druppels) of in de wang of een nasale doseringsvorm toegediend worden aan èen patiënt..
Preparaten die geschikt zijn voor parenterale injectie omvatten farmaceutisch aanvaardbare steriele 20 waterige of niet-waterige oplossingen, dispersies, suspensies of emulsies en steriele poeders voor het opnieuw samenstellen tot steriele, injecteerbaré oplossingen of dispersies. Bruikbare waterige en niet-waterige dragers of verdunnende middelen (waaronder oplosmiddelen en drager-25 stoffen) omvatten water, ethanol, polyolen (propyleen, glycol, polyethyleenglycol, glycerol en dergelijke), bruikbare mengsel daarvan, plantaardige oliën (zoals olijfolie) en injecteerbare organische esters zoals ethy-loleaat. Een goede vloeibaarheid kan bijvoorbeeld gehand-30 haafd worden door het gebruik van een deklaag zoals leci-t-hine, door de handhaving van de vereist deeltjesgrootte in het geval van dispersies en door het gebruik van opper-vlakte-actieve stoffen.
Deze preparaten kunnen ook hulpstoffen bevatten 35 zoals conserverende, bevochtigende,. emulgerende en disper-gerende middelen. Voorkoming van de verontreiniging met micro-organismen van de preparaten kan bewerkstelligd 1 026029-· 46 wordén met behulp van diverse antibacteriële en schim-melwerende middelen, bijvoorbeeld parabenen, chloorbutanol, fenol, sorbinezuur en dérgelijke. Het kan ook wenselijk zijn om isotone middelen toe te voegen, bijvoorbeeld 5 suikers, natriumchloride en dergelijke. Een langere ab sorptie van injecteerbare farmaceutische preparaten kan teweeggebracht worden door het gebruik van middelen die in staat zijn om de absorptie te vertragen, bijvoorbeeld aluminiummonostearaat en gelatine.
10 Vaste doseringsvormen voor orale toediening omvatten capsules, tabletten, poeders en korrels. In dergelijke vaste doseringsvormen wordt een verbinding van de onderhavige uitvinding gemengd met ten minste één inerte hulpstof, verdxmningsmiddel of drager. Geschikte hulpstof-15 fen, verdunningsmiddelen of dragers omvatten materialen zoals natriumcitraat of dicalciufosfaat of één of meer vulmiddelen of uitzettende middelen (bijv. zetmeel, lactose, saccharose, mannitöl, kiezelzuur en dergelijke); (b) bindmiddelen (bijv. carboxymethylcellulose, alginaten, 20 gelatine, polyvinylpyrrolidon, saccharose, acacia en dergelijke) ,· (c) bevochtigende middelen (bijv. glycerol en dergelijke); (d) desintegrerende middelen (bijv. agar-agar, calciumcarbonaat, aardappel- of tapiocazetmeel, alginezuur, bepaalde silicaatcomplexen, natriumcarbonaat en dergelij-25 ke); (e) oplossingsvertragende middelen (bijv. paraffine en dergelijke); (f) absorptieversnellende middelen (bijv.
quartemaire ammoniumverbindingen en dergelijke) ; (g) bevochtigende middelen (bijv. cetylalcohol, glycerolmonos-tearaat en dergelijke); (h) adsorberende middelen (bijv. 30 kaoline, bentóniet en dergelijke); en/of smeermiddelen (bijv. talk, calciumstearaat, magnesiumstearaat, vast polyethyleenglycolen, natriumlaurylsulfaat en dergelijke). In het geval van capsules en tabletten kunnen de doseringsvormen ook bufferende middelen bevatten.
35 Vaste preparaten van een vergelijkbaar type kunnen ook gebruikt worden, als vulmiddelen in zachte of harde gevulde gelatine capsules, waarvoor gebruik wordt gemaakt 1 02 6029-' 47 . van hulpstoffen zoals lactose of melksuiker, alsook hoog-moleculaire polyethyleenglycolen en dergelijke.
Vaste doseringsvormen zoals tabletten, dragees, capsules en korrels kunnen bereid worden met deklagen en 5 omhulsels, zoals darmbestendige deklagen en andere die algemeen bekend zijn in het vakgebied. Zij kunnen ook ondoorschijnend makende middelen bevatten en ze kunnen ook van een dergelijke samenstelling zijn dat ze de verbinding van de onderhavige uitvinding en/of het additionele farma-10 ceutische middel op een vertraagde manier afgeven. Voorbeelden van omsluitende preparaten die gebruikt kunnen worden, zijn polymere stoffen en wassoorten. Het geneesmiddel kan tevens voorkomen in een micro-ingekapselde vorm voorkomen, indien geschikt, met één of meer de hierboven 15 genoemde hulpstoffen.
Vloeibare doseringsvormen voor orale toediening omvatten farmaceutisch aanvaardbare emulsies, oplossingen, stropen en elixers. Naast de verbindingen van de onderhavige uitvinding of de combinatie, kan de vloeibare dose-20 ringsvorm inerte verdunningsmiddelen bevatten die gewoonlijk in het vakgebied gebruikt worden, zoals water of andere oplosmiddelen, oplossende middelen en emulgerende middelen, zoals bijvoorbeeld ethylalcohol, isopropylalcohol, ethyl carbonaat, ethylacetaat, benzylalcohol, benzyl-25 benzoaat, propyleenglycol, 1,3-butyleenglycol, dimethyl-formamide, oliën (bijv. katoenzaadolie, pindaolie, ma-iskiemolie, olijfolie, castorolie, sesamzaadolie en dergelijke) , glycerol, tetrahydrofurfurylalcohol, polyethyleenglycolen en vetzuuresters van sorbitan of mengsels van deze 30 stoffen en dergelijke.
Behalve dergelijke inerte verdunningsmiddelen kan het preparaat ook hulpstoffen omvatten zoals bevochtigende middelen, emulgerende en suspenderende middelen, zoetstoffen; smaakstoffen en geurstoffen.
35 Suspensies kunnen verder, naast de verbinding van de onderhavige uitvinding, dragers omvatten zoals suspenderende middelen, bijv. geêthoxyleerde isostearylalcoholen; 1 02 6029 48 polyoxyethyleensorbitol en sorbitanesters, microkristallij-ne cellulose, aluminiummetahydroxide, bentoniet, agar-agar en tragant of mengsels van deze stoffen, endergelijke.
Preparaten voor rectale of vaginale toediening 5 omvatten bij voorkeur zetpillen, die kunnen worden bereid door een verbinding van de onderhavige uitvinding of een combinatie te mengen met geschikte niet-irriterende hulpstoffen of dragers, zoals cacaoboter, polyethyleenglycol, of een zetpilwas die hard wordt bij gewone kamertempera-10 tuur, maar vloeibaar bij lichaamsterqperatuur en daardoor smelt in het rectum of de vaginale holte, waardoor de actieve component (en) vrijkomt (vrijkomen) .
Doseringsvormen voor topische toediening van de verbindingen van de onderhavige uitvinding en combinaties 15 van de verbindingen van de onderhavige uitvinding met middelen tegen obesitas kunnen zalven, poeders, sprays en inhalatiepreparaten omvatten. De geneesmiddelen worden onder steriele omstandigheden gemengd met een farmaceutisch aanvaardbare hulpstof, verdunningsmiddel of drager en alle 20 conserveermiddelen, buffers of drijfgassen die vereist kunnen zijn. Het is de bedoeling dat ook formuleringen voor het oog, oogzalven, poeders eri oplossingen worden omvat binnen het kader van de onderhavige uitvinding.
De volgende paragrafen beschrijven voorbeelden van 25 formuleringen, doseringen enz. die bruikbaar zijn voor niet-menselijke dieren. De toediening van de verbindingen van de onderhavige uitvinding en combinaties van de verbindingen van de onderhavige uitvinding met middelen tegen obesitas kan oraal of niet-oraal (bijv. door injectie) 30 worden bewerkstelligd.
Een hoeveelheid van een verbinding van de onderhavige uitvinding of een combinatie van een verbinding van de onderhavige uitvinding met een middel. tegen obesitas wordt zodanig toegediend dat. een effectieve dosis wordt 35 ontvangen. In het algemeen wordt een dagelijkse dosis oraal aan een dier toegediend die tussen ongeveer 0,01 en onge- 1 02 6029- 49 .
veer 1.000 mg/kg lichaamsgewicht ligt, bij voorkeur tussen ongeveer 0,01 en ongeveer 300 mg/kg lichaamsgewicht.
Op geschikte wij ze kan een verbinding vain de onderhavige uitvinding (of een combinatie) in het drinkwa-5 ter worden meegenomen, zodat een therapeutische dosering van de verbinding wordt ingenomen met de dagelijkse watervoorraad. De verbinding kan direct in het drinkwater worden afgemeten, bij voorkeur in de vorm van een vloeibaar, wateroplosbaar concentraat (zoals een waterige oplossing 10 van een wateroplosbaar zout).
Op geschikte wij ze kan een verbinding van de onderhavige uitvinding (of een combinatie) ook direct aan het voer worden toegevoegd, als zodanig of in de vorm van een diervoedingssupplement, ook wel premix of concentraat 15 genoemd. Een premix of concentraat van de verbinding in een hulpstof, verdunningsmiddel of drager wordt meestal gebruikt om het middel in het voer in te sluiten. Geschikte dragers zijn vloeibaar of vast, naar gewenst, zoals water, diverse meelsoorten zoals alfalfameel, sojabonenmeel, 20 katoenzaadoliemeel, lijnzaadoliemeel, maiskolfmeel en maïsmeel, molassen, ureum, beendermeel en mineralenmengsels zoals gewoonlijk in voer voor pluimvee wordt gebruikt. Een bijzonder effectieve drager is het respectievelijk diervoeder zelf; dat wil zeggen, een kleine portie van een derge-25 lijk diervoeder. De drager vergemakkelijkt de gelijkmatige verdeling van de verbinding in het afgewerkte voer waarmee de premix wordt gemengd. Bij voorkeur wordt de verbinding : grondig vermengd in de premix en vervolgens het voer. In dit opzicht kan de verbinding worden gedispergeerd of 30 opgelost in een geschikte olieachtige drager zoals sojao-lie, maïsolie, katoenzaadolie en dergelijke, of in een vluchtig organisch oplosmiddel èn daarna met de drager worden vermengd. Het zal duidelijk zijn dat de aandelen van de verbinding in het concentraat breed kunnen variëren, 35 omdat de hoeveelheid van de verbinding in het afgewerkte voer kan wordén aangepast door het juiste aandeel van de 1026029-; 50 premix te vermengen met het voer om een gewenste hoeveelheid verbinding te verkrijgen.
Concentratie van hoge potentie kunnen door de voederproducent worden gemengd met een eiwitdrager zoals 5 sojaoliemeel en andere meelsoorten, zoals hierboven beschreven, om geconcentreerde supplementen te produceren die geschikt zijn om direct aan dieren te voeren. In dergelijke gevallen laat men de dieren het gewone voedsel consumeren. Als alternatief kunnen dergelijke geconcentreerde supple-10 menten direct aan het voer worden toegevoegd om een in voedingswaarde gebalanceerd, afgewerkt voer met een therapeutisch effectieve hoeveelheid van een verbinding van de onderhavige uitvinding te produceren. De mengsels worden grondig vermengd met standaard werkwijzen, zoals in een 15 mixer met dubbel omhulsel, om homogeniteit te garanderen.
Als het supplement Wordt gebruikt als een topvul-ling voor het voer, helpt dit eveneens om een gelijkmatige verdeling van de verbinding door de bovenlaag van het aangevulde voer te garanderen.
20 Drinkwater en voer dat effectief is om de af zet van mager vlees te verhogen en voor het verbeteren van de verhouding van mager vlees tot vet, worden in het algemeen bereid door een verbinding van de onderhavige uitvinding te · mengen met een voldoende hoeveelheid diervoeder, zodanig 25 dat ongeveer 10'3 tot 500 ppm van de verbinding in het voer of het water zit.
Het voorkeursvoer Voor geneeskundig behandelde varkens, runderèn, schapen én geiten bevat in het algemeen van ongeveer 1 tot ongeveer 400 gram van een verbinding van 30 de onderhavige uitvinding (of een combinatie) per ton voeder, waarbij de optimale hoeveelheid voor deze dieren gewoonlijk ongeveer 50 tot ongeveer 300 gram per ton voeder is.
De voorkeursvoeders voor pluimvee en huisdieren 35 bevatten geWoonlijk ongeveer 1 tot ongeveer 400 gram en bij voorkeur ongeveer 10 tot ongeveer 400 gram van een verbin- 1 02 '6.029· -j.
51 ding van de onderhavige uitvinding (of een combinatie) per ton voeder.
Voor parentérale toediening aan dieren kunnen de . verbindingen van de onderhavige uitvinding (of de combina-5 ties) worden bereid in de vorm van een pasta of een schijfje en worden toegediend als een implantaat, gewoonlijk onder de huid van het hoofd of het oor van het dier waarin men de afzetting van mager vlees wil verhogen en de verhouding van mager vlees tot vet.wil verbeteren.
10 In het algemeen omvat parenterale toediening de injectie van een voldoende hoeveelheid van een verbinding van dé onderhavige uitvinding (of een combinatie) om het dier te voorzien van ongeveer 0,01 tot ongeveer 20 mg/kg/-dag van het geneesmiddel op basis van het lichaamsgewicht. 15 De voorkeursdosering voor pluimvee, varkens, runderen, schapen, geiten en gezelschapsdieren ligt in het bereik van ongeveer 0,05 tot ongeveer 10 mg/kg/dag van het geneesmiddel op basis van het lichaamsgewicht.
Pastaformuleringen kunnen worden bereid door het 20 geneesmiddel te dispergeren in een farmaceutisch aanvaardbare olie zoals pindaolie, sesamolie, maïsolie en dergelijke.
Schijfjes die een effectieve hoeveelheid van een verbinding van de onderhavige uitvinding, een farmaceutisch 25 preparaat of een combinatie bevatten, kunnen worden bereid door een verbinding van de onderhavige uitvinding of een combinatie te vermengen met een verdunningsmiddel zoals carbowas, carnubawas en dergelijke, en een smeermiddel zoals magnesium- of calciumstearaat kan worden toegevoegd 30 om het samenpersproces te verbeteren.
Het zal natuurlijk duidelijk zijn dat er meer dan één schijfje aan een dier kan worden toègediend om het gewenste dosisniveau te bereiken dat de toename in afzetting van mager, vlees en de gewenste verbetering in de 35 verhouding van mager vlees tot vet zal verschaffen. Bovendien kunnen ook periodiek implantaten aangebracht worden 1-026029 - 52 tijdens de behandelperiode van het dier teneinde het juiste geneesmiddelniveau in het lichaam van het dier te behouden.
De onderhavige uitvinding heeft verschillende voordelige veterinaire kenmerken. Voor de eigenaar van een 5 huisdier of een veehouder die de magèrte van huisdieren wil verhogen en/of ongewenst vet wil verminderen verschaft de onderhavige uitvinding de middelen waarmee dit bereikt kan worden. Voor telers van pluimvee, runderen en varkens levert het gebruik van de werkwijze van de onderhavige 10 uitvinding magerdere dieren op, die hogere verkoopprijzen bij de vleesindustrie opleveren.
Uitvoeringsvormen van de onderhavige uitvinding worden geïllustreerd door de volgende Voorbeelden. Het moet echter duidelijk zijn dat de uitvoeringsvormen van de 15 uitvinding niet beperkt zijn tot de specifieke details van deze Voorbeelden, omdat variaties hierop bekend zullen zijn of duidelijk zullen worden voor een gewoon deskundige in het vak in het licht van de onderhavige beschrijving.
20 VOORBEELDEN
Tenzij anders gespecificeerd zijn de uitgangsmaterialen in het algemeen verkrijgbaar van commerciële bronnen, zoals Aldrich Chemicals Co. (Milwaukee, WI), Lancaster Synthesis, Ine. (Windham, NH) , Acros Organics 25 (Fairlawn, NH), Maybridge Chemical Company, Ltd. (Cornwall, Engeland), Tyger Scientific (Princetown, NJ) en Astra Zeneca Pharmaceuticals (Londen, Engeland).
De hieronder opgesomde acroniemen hebben de volgende overeenkomstige betekenissen: 30 LiN(TMS)2 - lithiumhexamethyldisilazide PS-DIEA - aan polystyreen gebonden diisopropyla-mine
Algemene experimentele werkwijzen 35 NMR-spectra werden opgenomen op een Varian Unity™ 400 of 500 (verkrijgbaar van Varian Ine., Palo Alto, CA) bij kamertemperatuur bij respectievelijk 400 en 500 MHz Ή.
1 02 6029 - 53
Chemische verschuivingen worden uitgedrukt in delen per miljoen (δ) in verhouding tot het resterende oplosmiddel als een interne referentie. De piekvormen worden als volgt aangegeven: s, singlet; d, doublet; t, triplet; q, quartet; 5 m, multiplet; br s, breed singlet; v br s, zeer breed singlet; br m, breed multiplet; 2s, twee singlets. In sommige gévallen worden alleen representatieve lH-NMR-pieken gegeven
Massaspectra werden opgenomen door middel van 10 directe stroomanalyse met behulp van positieve en negatieve chemische ionisatie onder atmosferische druk (APcI) scanmo-di. Een APcI./MS model AMD massaspectrometer van Waters, voorzien van een . Gilson 215 vloeistöfhanteringssysteem, werd gebruikt om de experimenten uit te voeren.
15 Massaspectrometrische analyse werd ook verkregen met een gradiëntwerkwijze op RP-HPLC voor chromatografische scheiding. De identificatie van molecuulgewichten werd geregistreerd met positieve en negatieve elektrospray-ionisatie (ESI) scanmodi. Een ESI/MS model ZMD of LCZ 20 massaspectrometer van Water/Micromass, voorzien van een Gilson 215 vloeistöfhanteringssysteem en een HP 1100 DAD, werd gebruikt om de experimenten uit te voeren.
Wanneer de intensiteit van chloor- of broombevat-tende ionen wordt beschreven, werd de verwachte intensi-25 teitsverhouding waargenomen (ongeveer 3:1 voor i5Cl/37Cl-bevattende ionen en 1:1 voor 79Br/B1Br-bevattende ionen) en alleen het ion met de laagste massa wordt gegeven. MS-pieken worden voor alle voorbeelden vermeld.
Optische rotaties werden bepaald op een Perkin El-30 mer™ 241 polarimeter (verkrijgbaar van Perkin Elmer Ine., . Wellésley, MA) met behulp van de natrium-D-lijn (λ = 589 nm) bij de aangegeven temperatuur en ze worden als volgt vermeld: concentratie (c = g/100 ml) en het oplos middel.
35 Kolomchromatografie werd uitgevoerd met ofwel
Baker™ silicagel (40 μη; J.T. Baker, Phillipsburg, NJ) of Silica Gel 50 (EM Sciences™, Gibbstown, NJ) in glazen 1 02 6020 - 54 kolommen of in Biotage™ kolommen (ISC, Ine., Shelton, CT) onder lage stikstofdruk. Radiale chromatografie werd uitgevoerd met behulp van een Chromatron™ (Harrison Research) .
5 '
Bereiding van sleuteltussenproducten
Bereiding van tussenvroduct 5-(4-chloorfenvl)-1-(2,4-di chloorfenvl)-lH-ovrazool-3-carbonzuur-(2.2-diethoxve-thvl) -amide (I-lA-la): .10
15 /N
O-® /° .
Cl MA>1a 20
Aan een geroerde oplossing van 5-{4-chloorfenyl)- 1-(2,4-dichloorfenyl)-lH-pyrazool-3-carbohzuur (bereid volgens de werkwijzen.die beschreven zijn door Barth et al. in Amerikaans octrooischrift,5.624.941; 740 mg, 2,01 mmol) 25 en J7-benzyl-N-(2,2-diethoxyethyl)amine (450 mg, 2,01 mmol) in methyleenchloride (6,5 ml) bij kamertemperatuur werd druppelsgewijsl-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimi-de-hydrochloride (464 mg, 2,42 mmol) toegevoegd en daarna diisopropylethylamine (0,42 ml, 2,2 mmol).. Na 23 uur roeren.
30 werd het reactiemengsel onder vacuüm geconcentreerd en daarna vanuit verzadigd waterig natriumbicarbonaat geëxtraheerd. met ethylacetaat. De gecombineerde organische lagen werden gewassen met pekel, gedroogd (MgS04) en onder vacuüm geconcentreerd. Het ruwe materiaal (1,05 g) werd gezuiverd 35 op een Biotage™ Flash 40S kolom met behulp van 0 - 20% ethylacetaat in hexaan. als elutiemiddel ónder de vorming van I-lA-la als een schuim (534 mg, 46%) : +ES MS (M+T) 1 02 6029 - 55 572,1; 1H-NMR (500 MHz, CD2C12) 1:1 mengsel van rotameren, 6 7,51 (br s, 0,5H), 7,47 (d, J = 2,1 Hz, 0,5H), 7,38 - 7,34 (m, 2H), 7,38 - 7,23 (m, 9H) , 7,18 - 7,11 (m, 2H), 7,03 (s, 0,5H), 6,95 (s, 0,5H), 5,22 (s, 1H), 4,91 (s, 1H) , 4,83 -5 4,79 (m, 1H), 3,56 - 3,07 (m, 6H), 1,20 (t, J - 7,0 Hz, 3H), 1,07 (t, J = 7,0 Hz, 3H) . .
Bereiding van tussenproduct 4-amino-l-(2-chloorfenvl)-S-(4-chloorfenvl) -lH-Ovrazool-3-carbonzuur-ethvlester (I-2A-la): 10 G ___· : 15 Cl^\^ X Cl’
Cr : l-2A-1a 20 Aan een oplossing van LiN(TMS)2 (1,0 M in THF, 100 ml, 100 mmol) in diethylether (400 ml) bij -78°C onder stikstof werd druppelsgewijs 1-(4-chloorfeny)ethanon (14,3 ml, 110 mmol) in ether (80 ml) toegevoegd via een toevoeg-trechter. Nadat de toevoeging voltooid was, werd het 25 reactiemengsel 40 minuten geroerd bij -78°C. Er werd oxaalzuurdietherester (14,3 ml, 105 mmol) asm toegevoegd in. één.portie via een spuit. Het reactiemengsel werd opgewarmd tot kamertemperatuur en gedurende de nacht geroerd. Het bleekwitte neerslag dat zich vormde, werd verzameld door 30 filtratie. De vaste stof werd onder vacuüm gedroogd onder de vorming van het lithiumzout van 4-(4-chloorfenyl)-2-hydroxy-4-oxobut-2-eenzuur-ethylester (24,0 g, 92%).
Een portie van het in de vorige stap verkregen lithiumzout van 4-(4-chloorfenyl) -2-hydroxy-.4-oxobut-2-35 eenzuur-.ethylester (10 g, 38,37 mmol) werd opgelost in . azijnzuur (400 mi) . Nadat de oplossing was afgekoeld tot 10°C in een ijswaterbad, werd er druppelsgewijs een gecon- 1 026029- 56 centreerde waterige oplossing van natriumnitriet (2,86 g, 40,29 inmol) aan toegevoegd, waarbij de temperatuur tussen 10°C en 15°C werd gehouden. Het reactimengsel werd nog eens 45 minuten geroerd en er werd in porties het HCl-zout van 5 2-chloorfenylhydrazine (8,5 g, 46,04 mmol) aan toegevoegd.
Het reactiemengsel werd 3 uur geroerd en in ijskoud water (600 ml) gegoten. Eén gele vaste stof sloeg uit de oplossing neer en deze werd na 2 uur verzameld door filtratie, gewassen met water en gedroogd onder de vorming van ruwe 4 -10 (4-chloofenyl) -2- [ (2-chloorfenyl)hydrazono) -3-nitroso-4-oxoboterzuur-ethylester, die zonder verdere zuivering in de volgende stap werd gebruikt.
De gele vaste stof die in de laatste stap werd verkregen, werd opgelost in isopropanol (200 ml) en er werd 15 geconcentreerd HaSC^ (1 ml) aan toegevoegd. Het reactiemengsel werd 3 uur verwarmd op 60°C. Na afkoelen tot kamertemperatuur werd het reactiemengsel in een mengsel van ijs en verzadigd waterig NaHC03 gegoten. Een neerslag vormde zich zeer snel Uit de oplossing en werd verzameld door filtratie 20 en gedroogd onder de vorming van 1-(2-chloorfenyl)-5-(4-chloorfenyl)-4-nitroso-lH-pyrazool-3-carbonzuur-ethylester.
Dit werd zonder additionele zuivering gebruikt in de volgende stap.
De 1-(2-chloorfenyl)-5-(4-chloorfenyl)-4-nitroso-25 lH-pyrazool-3-carbonzuur-ethylester die verkregen werd in de laatste stap, werd opgelost in ethylacetaat (200 ml) en water (200 ml). Er werd natriumdithioniet aan toegevoegd totdat TLC (ethylacetaat/hexaan, 50/50) de verdwijning van de nitrosoverbinding bevestigde. De organische laag werd 30 afgescheiden en de waterfase werd geëxtraheerd met ethylacetaat.. De gecombineerde organische lagen werden gedroogd over magnesiumsulfaat en het oplosmiddel werd verwijderd onder vacuüm. De verkregen rode vaste stof werd verder gezuiverd door filtratie over een plug. (silicagel, 1:1 35 ethylacetaat/hexaan) onder de vorming van de 4-amino-l- (2·? .
chloorfenyl)-5-(4-chloorfenyl)-lH-pyrazool-3-carbonzuur-ethylester I-2A-la (21,86 g, 76%) : MS 376,1 (M+l)*.
1 02 6029 - 57
Bereiding van het tussenproduct 3-(4-chloorfenvl)-2-(2-chloorfenvl) -2H-Ovrazolo f4.3-dlOvrimidine-7-ol (I-2A-1L·): rV ·
N , OH
5 ajQjr^, I-2 A-1b 10
Een mengsel van 4-amino-l-(2-chloorfenyl)-5-(4-chlöorfenyl)-lH-pyrazoql-3-carbonzuur-ethylester I-2A-la (19,27 g, 51,2 mmol) en formamidineacetaat (15,99 g, 153,6 mmol) in 100 ml 2-ethoxyethanol werd 3,5 uur gere£luxt 15 onder stikstof. Het reactiemengsel werd daarna afgekoeld tot kamertemperatuur en in ijskoud water gegoten. Het gele neerslag dat zich vormde, werd verzameld door filtratie en gewassen met water. De vaste stof werd 30 minuten geroerd in 45 ml methyl-tert-butylether. Er werd cyclohexaan (90 20 ml) aan toegevoegd en het roeren werd voortgezet gedurende nog eens 45 minuten. De lichtgele vaste stof werd verzameld, door filtratie en gedroogd onder de vorming van 3- (4-Chloorfenyl)-2-(2-chloorfenyl)-^H-pyrazoloU^-dilpyrimidi-ne-^-ol I-2A-lb (17,55 g, 87%): MS 357,1 (M+l)*.
25
Bereiding van tussenproduct S-butvl-pvridine-2-cari>onzuur-methoxvmethvlamide (I-2A-38a): 30 .
ipl N Π x o 35 l-2A-38a 1 02 6029- 58
Een mengsel van fusaarzuur (896 mg, 5,0 mmol), Ο,Ν-dimethylhydroxylamine-hydrochloride (488 mg, 5 mmol), EDC (1,05 g, 5,5 mmol), HOBT (675 mg, 5,0 mmol) en. NEt3 (1,4 ml, 10 mmol) in DMP (100 ml) werd 2 uur geroerd bij 5 kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd verdund met verzadigd waterig NaCl en geëxtraheerd met EtOAc (2x). De gecombineerde organische extracten werden gewassen met 0,5 M citroenzuur, verzadigd waterig NaHC03, verzadigd waterig NaCl, gedroogd en geconcentreerd onder vacuüm onder 10 de vorming van het gewenste product I-2A-38a als een visceuze olie (940 mg): MS 232,2 (M+l)*; ^H-NMR (400 MHz, CDC13) 5 8,40 (s, 1H), 7,60 - 7,50 (τη, 2H) , 3,72 (s, 3H), 3,37 (s, 3H) , 2,61 (t, 2H, J = 7,5 Hz)', 1,62 - 1,53 (m, 2H), 1,38 - 1,28 (m, 2H), 0,89 (t, 3H, J = 7,5 Hz).
15
Bereiding van tussenoroduct 1-(5-butvl-Dvridine-2-vl)-20 ethanon (I-2A-38b): . 25 ' γχ.
N II 0 l-2A-38b 30 MeMgBr (1,98 ml, 5,94 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van 5-butyl-pyridine-2-carbonzuur-methylme-thylamine (I-2A-38a: 880 mg, 3,96 mmol) in THP (10 ml) bij 0°C. Men liet het reactiemengsel opwarmen tot kamertemperatuur en het werd 1,5 uur geroerd, geschrokken met verza-35 digd waterig NH4C1 (1 ml) en verzadigd waterig NaCl. De waterige THF-oplossing werd geëxtraheerd met EtOAc (2x). en de gècombineerdè organische extracten werden gewassen met 1 026029 - 59 . verzadigd waterig. NaCl, gedroogd en geconcentreerd onder vacuüm onder de. vorming van. het product I-2A-38b als een olie (680 mg) : APcI MS 178,1 (M+l)*; XH-NMR (400 MHz, CDC13). b 8,47 :(-d, 1H, J - 1,6 Hz), 7,95 (d, 1H) , J - 8,3 Hz), 5 7,60 (dd, 1H, J * 1,6, 8,3 Hz), 2,69 (s, 3H), 2,67 (t, 2H, J - 7,9 Hz), 1,65 - 1,56 (m, 2H) , 1,40 - 1,30 (m, 2H), 0,92 (t, 3H, J = 7,4 Hz).
Bereidiner van tussenuroduct 3-(4-chloorfenvl) -2- (2-chloor- 10 fenvl) -5-ethvl-2H-Ovrazolo f4.3-dlOvrimidine-7-ol (I-3A-la) :
>V
Nv_/ OH'
. ryvN
20 · l-3A-1a 25
Kalium-t-butoxide (3,0 ml, 1 M in THF; 3,0 mmol) werd toegevoegd aan een suspensie van propionamidine-hydróchloridé (326 mg; 3,0 mmol) in ethoxyethanol (3 ml).
30. Hét reactiemengsel werd direct geconcentreerd onder vacuüm. Het residu werd hersuspendeerd in ethoxyethanol (3 ml) en er werd 4-amino:-l-(2-chloorfenyl)-5-(4-chloorfenyl)-1H-pyrazool-3-carbonzuur-ethylester I-2A-la (376 mg, 1 mmol) en ijsazijn (250 μΐ; 4,4 mmol) aan toegevoegd. Het resul- 35 terende mengsel werd .43 uur verwarmd op 125°C, afgekoeld tot kamertemperatuur, geschrokken met verzadigd waterig NaCl en geëxtraheerd met ethylacetaat (2x). De gecombi- 1 02 6029- • 60 neerde organische extracten werden gewassen met 0,5 M. citroenzuur, 1 M KjCOj en verzadigd waterig NaCl, gedroogd, en geconcentreerd onder vacuüm. Het residu werd gezuiverd door middel van radiale chromatografie (4 mm silicagel-5 plaat; elutie met CH2C12, gevolgd door 50% hexaan/ethyl-acetaat) onder de vorming van het gewenste product I-3A-la (7 mg) . Een vaste stof sloeg uit de gecombineerde waterige lagen neer en werd verzameld door filtratie onder de vorming, na drogen gedurende de nacht, van additioneel 10 product (15 mg) : MS (M+l)+ 385,4; XH-NMR (400 MHz, d6-DMSO) : δ 12,05 (s, 1H), 7,78 - 7,40 (dd, J « 7,5, 1,4 Hz, 1H) , 7,67 - 7,53 (m, 3H) , 7,47 - 7,42 (m, 2H)., 7,39 - 7,34 (m, 2H), 2,59 (q, J» 7,5 Hz, 2H), 1,20 (t, J 7,5 Hz, 3H).
15
Bereiding van tussènproduct 3-(4-chloorfenvl)-2-(2-chloor-20 fenvl) -5-methvl-2H-Ovrazolo f4.3-dlOvrimidine-7-ol (X-4A- i*Ll
N V-OH
25 ^ l-4A-1a 30
Een mengsel van 4-amino-l-(2-chloorfenyl)-5-(4-chloorfenyl)-lH-pyrazool-3-carbonzuur-ethylester I-2A-la (21,4 g, 57 mmol) en benzylthioaceetimidaat.HBr ’(12,6 g, 51 mmol) in pyridine werd verwarmd op 115°C (zie Yuan et al., 35 Bioorg. & Med. Chem. Lett., 12, 2133-2136 (2002). Er werd additioneel benzylthioaceetimidaat.HBr (12,6 g) aan toegevoegd na 0,5 uur en 1,5 uur. Het reactiemengsel werd nog 1 02 6020- 61 eens 1 uur geroerd bij il5eC. Na afkoelen tot kamertemperatuur sloeg een gele vaste stof uit de oplossing neer. Het reactiemengsel werd op ijswater gegoten en aangezuurd met geconcentreerd HC1 (2ip ml). Er werd additioneel ijs aan 5 toegevoegd om het reactiemengsel koud te houden. De gele vaste stof werd verzameld door filtratie en gewassen met H20 onder de vorming van het gewenste product I-4A-la (24 g) .
10 Bereiding van tussenoroduct benzoêzuur-2.2-difluorbutvles-ter (I-4A-3a):
O
15 FF
l-4A-3a 20 Aan een oplossing van benzoëzuur-2-oxo-butylester (20 g, 104 mmol) in CH2C12 (40 ml) van kamertemperatuur werd (diethylamino)zwaveltrifluoride (DAST, 36,9 g, 30 ml, 228,9 mmol) en EtOH (0,4 ml) toegevoegd. Het reactiemengsel werd 17 uur geroerd.. Er werd druppelsgewijs additioneel DAST 25 (4,5 ml) aan toegevoegd en het resulterende mengsel werd 72 uur geroerd. Het reactiemengsel werd eerst geschrokken met koud Ha0 (250 ml) én daarna met koud verzadigd waterig NaHC03 (100 ml). De organische laag werd afgescheiden en de waterfase werd geëxtraheerd met CH2Cl2 (2x). De gecombineer-30 de extracten werden gedroogd en geconcentreerd onder vacuüm. Het ruwe residu werd gezuiverd via chromatografie op silicagel met behulp van een oplosmiddelgradiênt van 100% hexaah tot .2% EtOAc/hexaan onder de vorming van het gewenste product, benzoëzuur-2,2-difluorbutylester (I-4A-35 la), als een kleurloze olie; lH-NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,05 (d, J = 1,2 Hz, 2H), 7,58 (m, 1H), 7,45 (m, 2H), 4,48 (t, J = 12,0 .HZ, 2H) , 2,r04 (m, 2H) , 1,08 (t, J = 7,5 Hz, 3H) .
1 026029 - 62
Bereiding van tussenoroduct 2.2-difluorbutaan-l-ol (I-4A-' 3b): : , V ' ' ÓT» ' ’ ' FF'.
• 5 l-4A-3b ·
Een oplossing van benzoêzuur-2,2-difluor-butyles-ter (I-4A-3a. 16 g, 74,7 mmol) in 1:1,6 6N NaOH/MeOH (65 10 ml) werd 2 uur geroerd bij omgevingstemperatuur. Het reactiemengsel werd geconcentreerd onder vacuüm om het methanolische oplosmiddel te verwijderen. Het waterige residu werd geëxtraheerd met ether (2x) en de gecombineerde ; etherextracten werden gedroogd en geconcentreerd onder de ' 15 vorming van het gewenste product 2,2-difluor-butaan-l-ol (I-4A-3b) als een gele olie, die verontreinigd was met een beetje ether en MeOH (6,5 g, 79%) : lH-NMR (400 MHz, CDC13) b 3,72 (t, 2H), 1,9 (m, 2H), 1,02 (t, 3H).
20 Bereiding van het tussennroduct trifluormethaansulfonzuur- 2.2-difluorbutvlester (I-4A-3C): . %P : OC°'' CF> .
25 FF..
I-4A-3C
Een oplossing. van 2,2-difluor-butaan-l-ol (I-4A-3b), .1,00 g, 9,1 mmol), N-fenyltrifluormethaan-sulfonimide 30 (4,87 g, 13,6 mmol) en NEt3 (3 ml) in CH2Cla (15 ml) werd 2 uur geroerd bij omgevingstemperatuur. Het reactiemengsel werd geschrokken met IN NaOH en geëxtraheerd met CH2Cla (3x) .. De gecombineerde organische extracten werden gewassen met verzadigd waterig NaCl, gedroogd en geconcentreerd 35 onder vacuüm. Het ruwe residu werd gezuiverd door middel van chromatografie op silicagel met behulp van een oplos-middelgradiënt van 10% EtOAc/hexaan tot 50% EtOAc/hexaan 1 02 6029 63 onder de vorming van het product trifluormethaansulfonzuur-.
2,2-difluor-butylester (I-4A-3c) als een kleurloze olie (701 mg, 32%) : :H-NMR (400 MHz, CDClj) δ 4,5. (t, 2H, J 11 Hz), 1,95 (m, 2H), 1,08 (t, 3H, J = 7,48 Hz).
5 ,
Bereiding van tuBBenproduct benzoëzuur-2.2-difluorpro-ovlester (I-4A-4a):
O
10 ^
. .F F
l-4A-4a i ' . ·
De titelverbinding I-4A-4a werd bereid vanuit 15 benzoëzuur-2-oxo-propylester (41,4 g, 232 mmol) met behulp van de hierboven beschreven werkwijze voor de bereiding van I-4A-3a Het ruwe I-4A-4a (47,8 g, 94%) werd gebruikt zonder verder zuivering: ^-NMR (400 MHz, CDC13) 6 8,05 (d, 2H), 7,58 (m, 1H), 7,45 (m, 2H), 4,47 (t, 2H, J = 12 Hz), 1,73 20 (t, 3H, J = 18,7 Hz).
Bereiding van tussenproduct 2.2-difluorproOaan-l-ol (I-4A-4b): ·· 25 : Λχ^ΟΗ
F F
l-4A-4b
Een tweefasig mengsel van benzoëzuur-2,2-difluor-30 propylester ^I-4A-4a. 20 g, 100 mmol) in 1:1,5:2 6N NaOH / HjO / ether (183 ml) werd 17 uur geroerd bij 50°C. Na afkoelen tot omgevingsterrperatuur werd het reactiemengsel geëxtraheerd met ether (3x.) en de gecombineerde extracten .
. werden gedroogd en geconcentreerd onder verlaagde druk. Het .35 oranje gekleurde ruwe residu werd gedestilleerd onder de . vprming van het gewenste product, 2,-2-difluor-propaan-l-ol · (I-4A-4b) als een.kleurloze olie (2,8 g, 29%): kookpunt - 102 6029- 64 100°C (1 atm.); "H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 3,71 (t, 2H, J·. 12,46 Hz), 1,64 (t, 3H), J =18,69 Hz).
Bereiding van tussenoroduct trifluormethaansulfonzuur-2.2-5 difluorproDvlester (I-4A-4c):
V
>c^o CF»
F F
10 l~4A-4c
Aan een oplossing van 2,2-difluorpropaan-l-ol (I-4A-4b. 1,76 g, 18,3 mmol) , DMAP (157 rag, 1,3 mmol) en NEt3 (2,20 g, 3,1 ml, 22 mmol) in CHaCla (15 ml) van 0°C werd 15 trifluormethaansulfonzuuranhydride (Tf20 , 6,20 g, 3,7 ral, 22 inmol) toegevoegd. Het reactiemengsel kreeg in eerste instantie een rosé kleur, daarna een gele kleur na de volledige toevoeging van het Tf20. Het reactiemengsel werd 2 uur geroerd en verdund met CHaCla. De organische oplossing 20 werd gewassen met H20, 1 M citroenzuur en verzadigd waterig. NaHC03, gedroogd en geconcentreerd onder verlaagde druk (225 mg/Hg; waterbadtemperatuur - 30°C) onder de vorming . van het gewenste product, trifluormethaansulfonzuur-2,2-difluorpropvlester (I-4A-4c) als een rosé olie (3 g, 72%): 25 "H-NMR (400 MHz, CDC13) δ .4,49 (t, 2H, J = 10,8 Hz), 1,74 (t, 3H).
Bereiding van tussenOroduct 7-chloor-2-(2-chloorfenvl)-3-(4 - chloorfenvl)-2H-Ovrazolo Γ4.3-clnvridine (I-9A-la):
30 yj-rN
( JW' . l-9A-1a 1 02 6029 - 65
Een geroerde suspensie van 6-benzyl-2-(2-chloor-fenyl)-3-94-chloorfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-c)pyridine-7 (6H) -on (IA-3. 925 mg, 2,07 mmol) in P0C13 (20 ml) werd 5 dagen verwarmd tot refluxen. Nadat het reactiemengsel afgekoeld 5 was en geconcentreerd onder vacuüm, werd een ethylacetaat-oplossing van het residu gewassen met verzadigd waterig NaHC03 en daarna pekel. De oplossing werd gedroogd (Na3S04), geconcentreerd onder vacuüm en daarna gezuiverd op een
Biotage™ Flash 40S kolom met behulp van 0 - 40% ethylace- 10 taat in hexaan onder de vorming van I-9A-la als een vaal-witte vaste stof (600 mg, 77%) : +ESI MS (M+l) 374,3; ^H-NMR (400 MHz, CD2Cl2) Ö 8,00 (d, J = 6,2 Hz, 1H) , 7,60 - 7,45 (m, 5H) , 7,38 (d, J - 8,7 Hz, 2H) , 7,27 (d, J * 8,7 Hz, 2H) .
15
Bereiding van tussenoroduct 2-(2-chloorfehvl)-3-(4-chloor-fenvl) -2H-ovrazolo f3.4-clpvridine-7-ol (I-9A-lb): 20 V Λ—ΟΗ /VV1 ' 25 " · ' I-9A-1 b '
Een mengsel Van 7-chloor-2-(2-chloorfenyl)-3-(4> chloorfenyl) -2H-pyrazolo[3,4-c]pyridine (I-9A-la. 420 mg, 1,12 mmol) in THF (12 ml) en 3M waterig HC1 (7,5 ml) werd 30 gedurende de nacht geroerd bij 60°C. Het reactiemengsel werd afgekoeld, gesteld op pH « 7,5 met 5M waterig NaOH en geëxtraheerd in ethylacetaat. De gecombineerde organische lagen werdén gedroogd (Na2S04), geconcentreerd onder verlaagde druk en daarna opnieuw vermalen vanuit 40% ethyl-a-35 cetaat in isopropylether onder de vorming van het gewenste product (I-9A-la) als een kleurloze vaste stof (320 mg, 80%) : +ES MS (M+l) 356,3; lH-NMR (400 MHz, CD2C12) δ 9,64 1 02 60 29 66 (br S, 1H), 7,55 - 7,41 (m, 4H), 7,36 - 7,32 (m, 2H), 7,23 - 7,19 (m, 2H), 6,96 (dd, J = 7,5, 5,8 Hz, 1H), 6,50 Cd, J =7,5 HZ, 1H) .
5 Bereiding van tussenoroduct 4-amino-l-(2-chloorfenyl)-5-(4-chloorfenvl) -lH-nvrazool -3-carbonzuur-morfoline-4-vlamidt* (I-lOA-la) :
• O
o ,ν—' - 10 HjN ' is "" y" i l-10A-1a | . · i
Trimethylaluminium (2M oplossing in tolueen, 625 microliter, 1,25 tranol) wordt toegevoegd aan een oplossing 20 van 4-aminomorfoline (121 microliter, 1,25 mmol) in CHC13 (3 ml) bij kamertenqperatuur. Het reactiemengsel werd 1 uur geroerd en daarna werd er de 4-amino-l-(2-chloorfenyl)-5- .1 . (4-chloorfenyl)-lH-pyrazool-3-carbonzuur-ethylester (I-2A-la, 188 mg, 0,5 mmol) aan toegevoegd in één portie. Het 25 reactiemengsel werd 4 uur geroerd bij 45°C, afgekoeld tot kamertemperatuur en geschrokken met 1 M HC1 (1 ml) (VOORZICHTIG: gasontwikkeling). De pH van de oplossing werd gesteld op -13 met behulp van 25% KOH, op welk punt alle vaste stof in oplossing ging. De waterige oplossing werd 30 geëxtraheerd met EtOAc (2x) en de gecombineerde organische oplossing werd gewassen met verzadigde waterige pekel, gedroogd en geconcentreerd onder vacuüm onder de vorming van het product I-lOA-la als een amorfe vaste stof (208 mg): MS 432,0 (M+l)4; ^-NMR (400 MHz, CDC13) 6 7,44 - 7,32 35 (m, 4H) ,. 7,28 - 7,23 (m, 2H), 7,13 - 7,09 (m, 2H), 3,86 (m, 4H) , 2,95 (m, 4H).
102 6029 - 67 .
Voorbeeld 1
Bereiding van 6-benzvl~3-(4-chloorfenvl)-2-(2. 4-dichloor-fenvl) -2. 6-dihvdroDvrazoloΓ3.4-clOvridine-7-on (I-1AJ .· 5
' - ^ . N-N
cy~a.
10 Cl
HA
Een mengsel van 5-(4-chloorfenyl)-1- (2,4-di-15 chloorfenyl)-lH->pyrazool-3-carbonzuur-(2,2-diethoxyethyl) -amide (I-lA-la: 528 mg, 0,92 mmol) en p-tolueensulfonzuur-monohydraat (175 mg, 0,92 mmol) in tolueen (5 ml) werd verwarmd tot refluxen in. een rondbodemfles voorzien van een Dean-Stark condenseerapparaat. Na 1 uur werd het reactie-20 mengsel afgekoeld tot kamertemperatuur en daarna geëxtraheerd vanuit verzadigd waterig natriumbicarbonaat met ethylacetaat. De gecombineerde organische lagen werden gewassen met pekel, gedroogd (MgS04) en geconcentreerd onder vacuüm. Het ruwe materiaal (0,49 g) werd gezuiverd op 25 een Biotage™ Flash 40S kolom met behulp van 10-20-40% ethylacetaat in hexaan als elutiemiddel onder de vorming van I-lA-lb als een vaste stof (69 mg, 16%) ; +ES MS (M+l) 480,1; ^H-NMR (500 MHz, CD2C12) δ 7,50 (d, J « 1,5 Hz, 1H) , 7,48 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1H), 30 7,38 - 7,27 (m, 7H), 7,18 <d, J= 8,3 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,42 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 5,21 (s, 2H).
De in Tabel 1 hieronder opgesomde verbindingen werden bereid met behulp van werkwijzen analoog aan die. welke hierboven beschreven zijn voor de synthese van 35 Verbinding IA-1 met behulp van geschikte uitgangsmaterialen die commercieel verkrijgbaar zijn, bereid kunnen worden met behulp van bereidingen die welbekend zijn bij de- deskundi- 1 02 6029- ; 68 gen in het vak, of die bereid kunnen worden analoog aan de hierbovén beschreven routes voor andere tussenproducten.
Tabel 1 5 R* rv<3·
io // / N
R06 15
Vb. Nr. -R0b -R4 MS (M+H)* IA-2 -Cl -CH3 404,0 20 1A-3 -H -CH2Ph 445,1 . Voorbeeld 2
Bereiding van 3- (4-chloorfenvl) -2- (2-chloorfenvl)-6- (2,2,2-trifluorethvl) -2.6-dihvdroOvrazolo F4,3-d]ovrimidine-7-Qn 25 (2A-1) : c
/~XF
/ΓΝ\_ r n y=.o . Λ // / n" cr'W J^yci 2A-1 • 35 ...
! 02 6029 4
• " I
69 . Een mengsel van 3-(4-chloorfenyl)-2-(2-chloorfe-nyl) -2H-pyrazolo [4,3-d]pyrimidine-7-ol (I-2A-lb: 1,20 g, 3,36 mmol), 2-jood-1,1,1-trifluorethaan (705 mg, 3,36 mmol) en Cs2C03 (2,19 g, 6,72 mmol) in DMF (20 ml) werd 17 uur 5 verwarmd op 100 °C. Het reactiemengsel werd af gekoeld tot kamertemperatuur en verdund met EtOAc. De organische oplossing werd gewassen met verzadigd waterig NaCl, gedroogd en geconcentreerd onder vacuüm. Het ruwe residu werd gezuiverd via een Shimadzu HPLC-systeem met behulp van een 10 Waters XTERRA Cl8 50x50 mm kolom en een mengsel van twee oplosmi ddelsystemen (0,1% NH4OH/CH3CN en H2O/0,l% NH40H) onder de vorming van- de titelverbinding 2A-i (300 mg, 20%) als een amorfe vaste stof: +ES MS (M+l) 439,1; ^H-NMR (CDC13) ö 7,87 (s, 1H), 7,54 - 7,30 (m, 8H), 4,7 (m, 2H).
•15 De in Tabel 2 hieronder opgesomde verbindingen werden bereid met behulp van werkwijzen analoog aan die welke hierboven beschreven zijn voor de synthese van Verbinding 2A-1 met behulp van geschikte uitgangsmaterialen die commercieel verkrijgbaar zijn, bereid kunnen worden met 20 bereidingen die welbekend zijn bij de deskundigen in het vak, of die bereid kunnen worden op een manier analoog aan de hierboven beschreven routes voor andere tussenproducten.
1-(5-Chloor-pyridine-2-yl)-ethanon dat gebruikt werd in de synthese van verbinding 2A-31. werd bereid volgens de in WO 25 2001038332 beschreven werkwijzen. 1-(6-Chloorpyridine-3- yl)-ethanon dat gebruikt'werd in de synthese van verbinding.
2A-34. werd bereid met de werkwijze die beschreven zijn door Chih-Hung et al., J. Med. Chem.. 44(13), 2133-2138 (2001). 1-(6-Trifluormethyl-pyridine-3-yl).-ethanon dat 30 gebruikt werd in de synthese van Verbinding 2A-37. werd. bereid met de werkwijzen die beschreven zijn in WO 2001064674. ; 1 026029- 70
Tabel 2 P .
ry°' r· .
Vb. Nr. R* Rl R4 MS
(M+H) 2A-2 2-Chloorfenyl 4-Chloorfenyl cyclohexyl 439,2 10 2A-3 2-Chloorfenyl 4-Chloorfenyl -CHfCHjCHj), 427,0 2A-4 2-Chloorfenyl 4-Chloorfenyl -CH(CH,)3 398,9 2A-5 2-Chloorfenyl 4-Chloorfenyl -CHSCH, 384,9 2A-7 2-Chloorfenyl 4-Chloorfenyl -CHaCHFa 421,1 .
2A-8 2-Chloorfenyl 4-Chloorfenyl -CHaCHaF 403,1 15 2A-9 2-Chloorfenyl 4-Chloorfenyl -CHaCHaCH, 398,9 2A-10 2-Chloorfenyl 4-Chloorfenyl -CHaC(=0)CHa 413,1 2A-11 2-Chloorfenyl 4-Chloorfenyl -CHaCHaCFa 453,1 2A-12 2-Chloorfenyl 4-Chloorfenyl -CHaC(-0)- 427,1 CHjCHj 2A-13 2-Chloorfenyl 4-Chloorfenyl -CHaCHaCHaCHj 412,9 20 2A-14 2-Chloorfenyl 4-trifluorme- methyl 405,4 thylfenyl 2A-15 2-Chloorfenyl 4-trifluorme- ethyl 419,4 thylfenyl 2A-16 2-Chloorfenyl 4-trifluorme- -CHaCFa 473,4 thylfenyl 2A-17 2-Chloorfenyl 4-trifluorme- n-propyl 433,4 thylfenyl 2A-18 2-Chloorfenyl 4-trifluorme- i-propyl 43^,4 thylfenyl 1 02 6029 - 71
Vb. Nr. R* R1 R4 MS
(M+H) 2Λ-19 2-Chloorfenyl 4-trifluorme- n-butyl 447,5 thylfenyl " .
2A-20 2- Chloor f enyl . 4-trifluorme- s-butyl 447,5 thylfenyl 2A-21 2-Chloorfenyl 4-trifluorme- -CH,CH- 461,5 thylfenyl <CH,)CHaCH, 2A-22 2-Chloorfenyl 4-trifluorme- -CHaC{-0) - 461,5 thylfenyl CH3CH, 5 2A-23 2-Chloorfenyl 4-trifluorme- -CHjCFjCHjCH, 483,5 thylfenyl 2A-25 2-Chloorfenyl 4-Broom-fenyl -CHjCF, 485,3 2A-26 2-Chloorfenyl 4-Methyl-fenyl -CHjCF» 419,4 2A-28 2-Chloorfenyl 4-Ethyl-f enyl -CH2CF, 433,4 2A-29 2-Chloorfenyl 4-n-Butyl- -CH,CPa 461,5 fenyl 10 2A-30 2-chloorfenyl 4-Methoxy- -CH3CF3 435,4 fenyl 2A-31 -_,·' «0.1 „jCT cc, 2A-32 -CHjC (-O) CHj 413,9 ci-"^N - CXc,.
2A-33 . -CHjCFjCHj 436,0 aXJ* M'c, 2A-34 -σί3θΡι 440'° I c.jy | gq | I | 1 026029- 72
Vb. Nr. R‘ Rl R4 MS | (M+H) 2A"35 >5^ -CHjC (*0) CHj 414,0 J& θ' 2A-36 -CHjCFjCH, 436,1 J& cc, 2A"37 -CH»CF> 474,1 .„-jy cc___ jfV (Ύ 5 2A-39 - ^ κι -CHaCF, 474,1 oc 2A-40 412,9 . .
2A-41 .. ____ κι ^ -CHaCFj 473,8 ^ „ie, .
2A-42 507,8
: CFa-^^CI
2A-43 |pN«sj>'‘ -CHjCF, 455,9 10 2A-44 fT^V^ -CHaCFj 455,9
IJ
'ci^^ XJl 1 02 6029 - 73
Voorbeeld 3
Bereiding van 3-(4-chloofenvl)-2-{2-chloorfenvl)-5-ethvl-6-(2,2,2-triflüorethvl-2. 6-dihvdroOvrazolo Γ4.3 -dl Ovrimidine- 7-on (3A-1): 5 - (r-&, . " rsA}»
jl I N
io 3A-1 .
15 Een mengsel van 3-(4-chloorfenyl)-2-(2-chloorfe- nyl)-5-ethyl-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-7-ol (I-3A-la. 15 mg, 0,039 mmol) , Cs2C03 (52 mg, 0,16. mmol) en CF3CH2I (39 μΐ, 0,4 mmol) in DMF (1 ml) werd 18 uur geroerd op 100°C. Het reactiemengsel werd afgekoeld tot kamertemperatuur, 20 geschrokken met verzadigd waterig natriumchloride en geëxtraheerd met ethylacetaat (2x). De gecombineerde extracten werden gewassen met. verzadigd waterig NaCl, gedroogd over Na2S04, gefiltreerd en geconcentreerd onder vacuüm. Het residu werd gezuiverd door middel van radiale 25 chromatografie (Chromatron) met behulp van een 1 mm sili-cagelplaat en een oplosmiddelgradiënt van 25% ethylace-taat/hexaan tot 50% éthylacetaat/hexaan onder de vorming van het gewenste, product, 3-(4-chloofenyl)-2-(2-chloorfe-nyl)-5-ethyl-6-(2,2,2-trifluorethyl-2,6-dihydropyrazo-30 lo [4,3-d)pyrimidine-7-on 3A-1 (11 mg): MS 467,4 (M+l); 1H-NMR (400 MHz, CDjClj) δ 7,57 - 7,43 (m, 4H), 7,44 - 7,40 (m, 2H) , 7,34 - 7,30 (m, 2H), 5,00 - 4,80 (br m, 2H), 2,87 (q, J = 7,1 hz, 2H), 1,37 (t, J = 7,1 HZ, 3H).
De in Tabel 3 .hieronder opgesomde verbindingen 35 werden bereid met behulp van werkwijzen analoog aan die welke hierboven beschreven zijn voor de synthese van . Verbinding 3A-1. met behulp van geschikte uitgangsmateria-
i 02 6029 *T
74 len die commercieel verkrijgbaar zijn, die bereid kunnen worden met behulp van bereidingen die welbekend zijn in het vakgebied, of op een manier analoog aan de hierboven beschreven routes voor andere tussenproducten.
5 ' · '
Tabel 3 . Μ=° . ’ -rsJti.' // F n
Js^R0· .
15 Voorbeeld R°* Rla Rs R4 MS
Nr. (M+l)* 3A-2 -Cl -Cl -CH (CH3) 2 -CH2CF3 481,4 3A-4 -Cl -Cl -CF3 -CHjCF3 453,3 3A-5 -Cl -Cl -CF3 -CH2CF3 507,1 20
Voorbeeld 4
Bereiding van 3- (4-chloorfenvl) -2- (2-chloorfenvl) -5-methvl- 6-(2.2.2-trifluorethvl)-2.6-dihvdroOvrazolof4.3-d]pvrimidi-ne-7-on (4A-1): 25 \ /“CF* · n . y= o II y . n 30 L J) 4A-1 ·'
Aan een mengsel van 3-(4-chloorfenyl)-2-(2-.. 35 chloorfenyl)-5-methyl-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-7-ol (I- io2eo29q 75 4A-la. 1,86 g, 5,0 mmol) in watervrije THF (30 ml) van . kamertemperatuur werd lithiumhexamethylsilazide (7,5 ml, 7,5 mmol) toegevoegd. Er vormde zich een roodachtige oplossing. Vervolgens werd hieraan in één portie trifluor-5 methylsulfonzuur-2,2,2-rtrif luorethylester (2,2 ml, 15 mmol) toegevoegd. Het reactiemengsel werd 1,5 uur geroerd bij 60°C, geschrokken met water en geconcentreerd onder vacuüm.
Er werd MeOH aan het residu toegevoegd onder de vorming van een slurrie, die daarna werd af gekoeld tot 0°C. Er vormde 10 zich een gelige vaste stof en deze werd verzameld door filtratie onder de vorming van het gewenste product 4A-1 (1,63 g, 72%) : MS (m/z) 453,1 (M+H)\· ^-NMIÏ (400 MHz, CDClj) δ 7,55 - 7,52 (m, 1H) , 7,46 - 7,40 (m, 2H) , 7,39 - 7,32 (m, 2H), 7,31 - 7,28 (m, 2H), 5,00 - 4,80 (br m, 2H), 15 2,87 (g, J =7,1 Hz, 2H), 1,37 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Dé in Tabel 4 hieronder opgësomde verbindingen werden bereid met behulp van werkwijzen analoog aan die welke hierboven beschreven zijn voor de synthese van Verbinding 4A-1. met behulp van geschikte uitgangsmateria-20 len die commercieel verkrijgbaar zijn, worden bereid met behulp van bereidingen die welbekend zijn in het vakgebied, of die bereid worden op een manier analoog aan de hierboven beschreven routes voor andere tussenproducten.
25 Tabel 4
Me R4 ihV .
N ./==0 l·. Ro.
Γ ÏR06 1 02 6029-? - 76
Voorbeeld R°“ Rob R1· R4 MS
Nr. (M+l)* 4A-2 -Cl -H -Cl -CH2C(=0)CH3 427,2 4A-3 -Cl -H -Cl -CH2CF2CH2CH3 463,4’ 5 4A-4 -Cl OH -Cl -CH2CF2CH3 448,9 4A-5 -Br -H -Cl -CH2CF3 497,0 4A-6 -Br -H -Cl -CH2CF2CH3 492,9 4A-7 -Cl 4-Br. -Cl -CH2CF3 530,7 4A-8 -Cl 4-Br -Cl -CH2CF2CH3 526,9 10 . 4A-9 -Cl -H -Br -CH2CF3 497,3 4A-10 -Cl -H -Br -CH2CF2CH3 492,8 4A-11 -Cl -H -OMe -CH2CF3 449,0 4A-12 -Cl -H -OMe -CH2CF2CH3 445,1 4A-13 -Br -H -OMe -CH2CF3 493,0 15 4A-14 -Br -H -OMe -CH2CF2CH3 488,9 4A-15 -Cl 4 Me -CF3 -CH2CH3 447,5 4A-16 -Cl -H -CF3 -CH2CF3 501,5 * -OMe = methoxy 20 1 02 6029 ^ 77
Voorbeeld 5
Bereiding van 4- 12- (2-chloorfenvl) -S-methvl-7-oxo-6- (2.2.2-trifluorethvl) -6, 7-dihvdro-2H~Ovrazolo (4.3-dlOvrimidine-3-vl) -benzoni tril (5A-1): 5
F
h3Cv f—k-ï-
bK F
N_>=0 10 ίΓγ\Η 5A-1 . .
15
Een mengsel van 3-(4-broomfenyl)-2-(2-chloorfe-nyl)-5-methyl-6-(2,2,2-trifluorethyl)-2,6-dihydropyrazo-lo[4,3-d]pyrimidine-7-on (4A-9. 109 mg, 0,23 mmol), Zn(CN)2 20 (29 mg, 0,25 mmol), Pd(PPh3)4 (6,8 mg, 5,9 μmol) in DMF (2,5 ml) werd verwarmd in een magnetron (Emrys Optimizer, Personal Chemistry) bij 200°C gedurende 10 minuten. Het reactiemengsel werd geschrokken met verzadigd waterig NaCl, gefiltreerd en geëxtraheerd met EtOAc (2x) . De gecombineer-25 de organische extracten werden gedroogd (Na2S0«) èn geconcentreerd onder vacuüm. Het ruwe residu werd gezuiverd op een Chromatron met behulp van 1 mm platen en een oplosmid-delgradiënt van 33% EtOAc/hexaan tot 50% EtOAc/hexaan onder de vorming van het gewenste product, 4-[2-(2-chloorfenyl)-30 5-methyl-7-oxo-6-(2,2,2-trifluorethyl)-6,7-dihydro-2H-pyrazolo-4,3-d]pyrimidine-3-yl) -benzonitril (fjAzI) / als een amorfe vaste stof (145 mg) : MS (m/z) 444,4 (M+H)*; ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,63 - 7,53 (m, 5H), 7,52 - 7,42 (m, 3H), 5,00-4,80 (br m, 2H), 2,66 (s, 3H). .
35 De in Tabel 5 hieronder opgesomde verbindingen wérden bereid met behulp van werkwijzen analoog aan die welke herboven beschreven zijn voor de synthese van Ver- 102 6028«.] r ' 1 • 78 binding 5A-1. met behulp van geschikte uitgangsmaterialen die commercieel verkrijgbaar zijn, die bereid kunnen worden met behulp van bereidingen die welbekend zijn bij de deskundigen in het vak, of die bereid worden op een manier 5 analoog aan de hierboven beschreven routes voor: andere tussenproducten.
Tabel 5 . Me R4 10 Λ-Ν N Λ=ο -X. R°* , c ~ Γ -¾°6 15 ·
Voorbeeld R°* Rob R1* R4 MS
Nr. (M+l)* 5A-2 -Cl 4-CN -Cl -CHaCF2CH3 473,9 20 5A-3 -CN -H -Cl -CH2CF3 444,1 5A-4 -CN 4-CN -Cl -CH2CF3 469,0 5A-5 -CN. -H -Cl -CH2CF2CH3 440,0 5A-6 -CN 4-CN -Cl -CH2CF2CH3 465,1 5A-7 -Cl -H -CN -CH2CF2CH3 439,9 25 5A-8 -CN -H -OMe -CH2CF3 439,9 5A-9 -CN -H -OMe -CH2CF2CH3 436,1 5A-10 -CN -H -CN -CH2CF3 , 435,1 1 02 6029- 79.
Voorbeeld 6
Bereiding van 2- (2-chloorfenvl) -3-(4-hvdroxvfenvl) -5- methvl-6-(2,2,2-trifluorethvl)-2.6-dihvdroovrazolof4.3-dlpvrimidine-7-on (6A-1): ' 5 _
F
H3C /—("F
Η* F
N\_/ 0 1° Y^n'n
” Ór° V
6A-1 15 BBr3 (3 ml, 1 M oplossing in CHjCl,) werd toegevoegd aan een oplossing van 2-(2-chloorfenyl)-3-(4-me-thoxyfenyl)-5-methyl-6-(2,2,2-trifïuorethyl)-2,6-dihydropy- . 20 razolo[4,3-d]pyrimidine-7-on (4A-11. 545 mg, 1,21 mmol) in CH2C12 (20 ml) bij kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd 2,5 uur geroerd, geschrokken met MeOH (2 ml) en geconcentreerd onder vacuüm. Het residu werd opnieuw opgelost in MeOH (2 ml) en 0,8 uur verwarmd onder refluxen, afgekoeld 25 tot kamertemperatuur en geconcentreerd onder vacuüm. Het residu werd gezuiverd op een Chromatrpn met behulp van 4 mm platen en 50% EtOAc/hexaan onder de vorming van een onzuiver mengsel van het gewenste product (352 mg). Een tweede zuivering op Chromatron mét behulp van 1 mm platen en 50% 30 EtOAc/hexaan leverde het gewenste product 6A-1 (55 mg) op als een olie: MS (m/z) 435,4 (M+H)+; ^-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,63 - 7,53 (m, 5H) , 7,52 - 7,42 (m, 3H), 5,00 - 4,80 (br m, 2H), 2,66 (s, 3H).
102 6029 - 80
Voorbeeld 7
Bereiding van 2- (2-chloorfenvl) -3- (4-ethoxvfenvl) -5-methvl- 6- (2,2.2-trifluorethvl)-2,6-dihvdroDvrazolo f4.3-dlpvrimidi-ne-7-on (7A-1): 5 \ ,,^-fF .
-Hl F N>0 10 ·—v /Vv 7A-1 15
Ethyljodide {88 μΐ, 1,1 mmol) werd toegevoegd aan een mengsel van 2-(2-chloorfenyl)-3-(4-hydroxyfenyl)-5-methyl-6-(2,2,2-trif luorethyl)-2,6-dihydropyrazolo [4,3-20 d]pyrimidine-7-on (6A-1. 50 mg, 0,11 mmol), Cs2C03 (5S mg, 0,17 mmol) in NMP (2 ml) bij 85°C. Het reactiemengsel werd 5 uur geroerd bij deze temperatuur, afgekoeld tot kamertemperatuur en verdund met 0,5 M citroenzuur. De waterige oplossing werd geëxtraheerd met EtOAc (2x) en de gecombi-25 neerde organische extracten werden gewassen met 1 M K3C03, verzadigd waterig NaCl, gedroogd en geconcentreerd onder vacuüm. Het ruwe residu werd gezuiverd op een Chromatron met behulp van .1 mm platen en 33% EtOAc/hexaan onder de vorming van het gewenste product 7A-1 als een amorf glas: 30 MS (m/z) 435,4 (M+H)V 1H-NMR (400 MHz, CDaCla) δ 7,61 - 7,46 (m, 4H) , 7,25 - 7,20 (m, 2H) , 6,74 - 6,69 (m, 2H) , 5,02 (q, J = 7,1 HZ, 2H), 2,65 (s, 3H) .
De in Tabel 6 hieronder opgesomde verbindingen . . werden bereid met behulp van werkwijzen analoog aan die 35. welke hierboven beschreven zijn voor de synthese van Verbinding 7A-1. met behulp van geschikte uitgangsmaterialen die commercieel verkrijgbaar zijn, bereid worden met 1 02 6029 4 81 behulp van bereidingen die welbekend zijn bij de deskundigen in het vak, of bereid worden op een manier analoog aan. de hierboven beschreven routes voor andere tussenproducten.
5 Tabel €
Me R4 M=o
10 // 7 . N
1 R°»
Voorbeeld R°\ R0b R1* R4 MS
15 Nr. (M+1)4, 7A-2 -Cl . -H -O-n-Pr -CH2CF3 477,5 7A-3 -Cl -H -O-i-Pr -CHaCPs 477,5 * -O-n-Pr - n-propoxy 20 -O-i-Pr = iso-propoxy
Voorbeeld 8
Bereiding van 3- (4-butvlfenvl) -2- (2-chloorfenvl) -5-methvl- 6-(2,2,2-trifluorethvl)-2.6-dihvdroDvrazolo Γ4.3-dlpvrimi-25 dine-7-on (8A-1): \
r'L
N >=0 30 's (^χα 8A-1 35 1 02 6029 ~ 82
Een mengsel van 3-(4-broomfenyl)-2-(2-chloorfe-nyl)-5-methyl-6-(2,2,2-trifluorethyl)-2,6-dihydropyrazo-lot4,3-d]pyrimidine-7-on (4A-9. 48,4 mg, 0,1 mmol), 1- butaanboorzuur (12 mg, 0,12 mmol), KjCOj (41 mg, 0,3 mmol), 5 PdCl2dppf.CH2C12 (8 mg, 0,01 mmol) in THF (2 ml) werd 18 uur verwarmd op 65°C. Het reactiemengsel werd af gekoeld tot kamertemperatuur, verdund met Ha0 en geëxtraheerd met EtOAc (2x) . De gecombineerde extracten werden gewassen met 0,5 M citroenzuur, verzadigd waterig NaCl, gedroogd en geconcen-10 treerd onder vacuüm. Het ruwe residu werd gezuiverd op een Chromatron met behulp van 1 mm platen en 25% EtOAc/hexaan als oplosmiddel onder de vorming van 8A-1 (16 mg) : MS (m/z) 475,5 (M+H)+; ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,53 - 7,49 (m, 1H) , 7,47 - 7,36 (m, 3H), 7,31 (d, J - 8,3 Hz, 2H), 7,12 (d, J -15 8,3 Hz, 2H), 4,98 - 4,78 (br m, 2H) , 2,60 (s, 3H), 2,56 (t, J = 7,5 Hz, 2H) , 1,6 - 1,5 (m, 2H) , 1,36 - 1,27 (m, 2H) , 0,89 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
De in Tabel 7 hieronder opgesomde verbindingen werden bereid met behulp van werkwijzen analoog aan die 20 welke hierboven beschreven zijn voor de synthese van
Verbinding 8A-1. met behulp van geschikte uitgangsmaterialen die commercieel verkrijgbaar zijn, bereid kunnen worden met behulp van bereidingen die welbekend zijn bij de deskundigen in het vak, of die bereid worden op een manier 25 analoog aan de hierboven beschreven routes voor andere tussenproducten.
Tabel 7
Me R4 .
30 ·· N V=0 ' ;rv^··''··' 1 Ro« 35 WJ .
1 02 6029 83
Voorbeeld R0· Rek Ru R* MS
Nr. (M+l)* 8A-2 -Cl 4-Et -Cl -CH2CF3 481,2 8A-3 -Et -H -Cl -CHaCF3 447,4 5 8A-4 -Cl -H -Et -CH2CF3 447,4 8A-5 -Et -H -OMe -CHaCF3 443,1 * Et = ethyl -OMe = methoxy 10
Voorbeeld 9
Bereiding van 2-(2-chloorfenvl)-3-(4-chloortenvl)-6-(2,2,2-trifluorethvl) -2H-nvrazolo [3,4-cl pvridine-7 (6H) -on (9A-1):
f\ F
\ /=0 20 X^a ' SM ,
Een mengsel van 2-(2-chloorfenyl)-3-(4-chloorfe-25 nyl)-2H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-7-ol (I-9A-lb: 150 mg, 0,421 mmol), 2,2,2-trifluorethyl-trifluormethaansulfonaat (107 mg, 0,463 mmol) en Cs2C03 (151 mg, 0,463 rnrnol) in DMF (2,1 ml) werd gedurende de nacht geroerd bij kamertempera-. tuur. Het reactiemengsel werd geëxtraheerd vanuit verzadigd 30 waterig NaHC03 met ethylacetaat. . De gecombineerde organische lagen.werden gewassen pekel, gedroogd (MgS04), geconcentreerd onder vacuüm en daarna gezuiverd op een Biotage™ Flash 12M kolom met behulp van 0 - 40% ethylacetaat in hexaan als elutiémiddel onder de vorming van de titelver-35 binding 9A-1 (145 mg, 79%) als een kleurloze vaste stof: 1 02 602»- 84 +ES MS (M+1) 438,3; lH-NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 7,70 Cd, J ·' 6,2 Hz, 1H) , 7,59 - 7,56 (m, 1H) , 7,52 - .7,43 (m, 3H), 7,38 - 7,34 (m, 2H) , 7,29 - 7,25 (m, 3H) , 5,03 (br s, 2H) .
De in Tabel 8 hieronder opgesomde verbindingen .5 werden bereid met.behulp van werkwijzen analoog aan die welke hierboven beschreven zijn voor de synthese van Verbinding 9A-1. met behulp van geschikte uitgangsmaterialen die commercieel verkrijgbaar zijn, bereid kunnen worden met behulp van bereidingen die welbekend zijn bij de 10 deskundigen in het vak, of die bereid worden op een manier analoog aan de hierboven beschreven routes voor andere tussenproducten.
Tabel 8 15 p4., \ \=° 20 . C-
Voorbeeld R°* R1* R4 MS
Mr. (M+H)+ 9A-2 -Cl -Cl -CH2CH3 384,4 25 9A-3 -Cl -Cl -CH(CH3)2 398,4 SBBaBB^BBSSBSSSBSSSSSBSSSBasaBSSSSBSBSSSBSSSSSSBSSSi^aSeSSaMSCi 1 02 6029- 85
Voorbeeld 10
Bereidina van 3- f4-chloorfenvl)-2-(2-chloorfenvl) -6-morfo-line-4-vl-2.6-dïhvdroOvrazoloΓ4.3-dlovrimidine-7~on (10A-1): 5 ' Ov N—' n y=o 10 ryv' 10A-1- 15
Een oplossing van 4-amino-l-(2-chloorfenyl)-5-(4-chloorfenyl)-lH-pyrazool-3-carbonzuur-morfoliné-4-ylainide (I-10A-ia. 200 rag, 0,46 iranol) en triethylorthoformiaat (116 20 microliter, 0,7 mmol) in tolueen (2,5 ml) werd 0,45 uur verwarmd op 100°C en 2 uur op 120°C. Het reactiemengsel werd af gekoeld tot kamertemperatuur, verdund met Ha0 en geëxtraheerd met EtOAc (2x). De gecombineerde organische extracten werden gewassen met 1 M KjCOj en verzadigde 25 waterige pekel, gedroogd en geconcentreerd onder vacuüm. Het ruwe residu werd gezuiverd door middel van radiale chromatografie (1 mm platen, 50% EtOAc/hexaan als elutie-middel) onder de vorming van het gewenste product 10A-1 als een amorfe vaste stof: MS 442,1 (M+l)+; 1H-NMR (400 MHz, 30 CDC13) δ 7,99 (s, 1H), 7,53 - 7,50 (m, 1H), 7,47 - 7,39 (m, 3H) , 7,35 - 7,28 (m, 4H) , 4,25 (bm, 2H), 3,95 (bm, 2H) ,.
3,75 (bm, 2H), 3,00 (bm, 2H).
De in Tabel 9 hieronder opgesomde verbindingen werden bereid met behulp van werkwijzen analoog aan die 35 welke hierboven beschreven zijn voor de synthese van Verbinding 10A-1. met behulp van geschikte uitgangsmaterialen (bijv., ethyljodide, 2-broompropaan), die commercieel 1 026029 -:· 86 .
verkrijgbaar zijn, bereid kunnen worden met behulp van bereidingen die welbekend zijn bij de deskundigen in het vak, of die bereid worden op een manier analoog aan de hierboven beschreven routes voor andere tussenproducten.
5 ·
Tabel 9 .
R4 10 \_/=° 'fJC*
R M
' i·. '
Vb. Nr. R° R1 R4 MS (Μ+1Γ 15 10A-2 2-Chloor- 4-Chloor- -NMea 390,1 fenyl fenyl 10A-3 2-Chloor- 4-Chloor-.' 440,2 fenyl fenyl .
10A-4 2-Chloor- 4-Chloor- 455,1 fenyl fenyl
FARMACOLOGISCH TESTEN
20 De bruikbaarheid van de verbindingen van de onderhavige uitvinding in de praktijk van de onderhavige uitvinding kan worden aangetooiid aan de hand van de activiteit in ten minste één van de hieronder beschreven protocollen. De volgende acroniemen worden in de hieronder 25 beschreven protocollen gebruikt.
BSA - runderserumalbumine DMSO - dimethylsulfoxide EDTA - ethyleendiaminetetraazijnzuur PBS - fosfaatgebufferde zoutoplossing 30 EGTA - ethyleenglycol-Jbis (jS-aminoethyl) - Ν,Ν,Ν' ,N'-tetraazijnzuur GDP - guanosinedifosfaat 026029 - 87 sc - subcutaan po - oraal ip - intraperitoneaal icv - iritracerebroventriculair 5 iv - intraveneus [3H]-SR141716A - radioactief gemerkt N-(piperidi-ne-l-yl)-5-(4-chloorfenyl)-1-(2,4-dichloorfenyl)-4-methyl-ΙΗ-pyrazool-3 -carboxamide-hydrochloride, verkrijgbaar van 10 Amersham Biosciences, Piscataway, NJ.
[3H]-CP-55940 - radioactief gemerkt 5-(l,l-dime-thylheptyl)-2 -[5-hydroxy-2 -(3-hydroxypropyl)-cyclohexyl]-fenol, verkrijgbaar van NEN Life Science Products, Boston, MA. .
15 AM251 - N-(piperidine-l-yl)-1-(2,4-dichloorfenyl)- 5-(4-joodfenyl)-4-methyl-lH-pyrazool-3-carboxamide, ver krijgbaar bij Tocris™, Ellisville, MO.
Alle verbindingen die vermeld zijn in de paragraaf Voorbeelden hierboven, werden getest in de onderstaande CB-20 1-receptorbindingsbepaling. De in de paragraaf Voorbeelden hierboven vermelde verbindingen verschaften een bereik van bindingsactiviteiten van 0,09 - 453 nM. Geselecteerde verbindingen met een activiteit <20 nM werden daarna getest in de CB-1 GTP7 [35S] Bindingsbepaling en de CB-2-25 bindingsbepaling zoals hieronder beschreven in de paragraaf Biologische Bindingsbepalingen. Geselecteerde verbindingen werden daarna in vivo getest met behulp van één of meer van de functionele bepalingen die beschreven worden in de paragraaf Biologische Functionele Bepalingen hieronder.
30 '
In vitro Biologische Bepalingen
Biologische bepalingssystemen, voor het bepalen van de CB-1- en CB-2-bindende eigenschappen en farmacologische activiteit van cannabinoidreceptórliganden zijn beschreven 35 door Roger G. Pertwee in "Pharmacology of Cannabinoid Receptor Ligands", Current Medicinal Chemistrv. 6, 635-664 (1999) en in WO 92/02540 (Amerikaanse Aanvrage 07/564.075, 1 02 6029 - ' 88 die werd ingediend óp 8 augustus 1990 en die hierin wordt opgenomen.als referentie).
De volgende bepalingen werden ontworpen om verbindingen te detecteren die de binding van [3H]-SR141716 5 (selectiéf radioactief gemerkte CB-l-ligand) en . [3H]-5-(1,1-dimethylf enyl) -2- [5-hydroxy-2- (3-hydroxypropyl) -cyclohexyl]-fenol (radioactief gemerkte CB-l/CB-2-ligand) aan hun respectievelijke receptoren remmen.
10 Protocol voor binding aan de CB-1-receptor van de rat
PelFreeze hersenen (verkrijgbaar van Pel Freeze Biologicals, Rogers, Arkansas) werden in stukjes gesneden en in weefselvoorbereidingsbuffer geplaatst (5 mM Tris-HCl, pH = 7,4, en 2 mM EDTA), behandeld in een polytron bij hoge 15 snelheid en 15 minuten op ijs gehouden. Het homogenaat werd daarna afgedraaid bij 1.00.0 x g gedurende 5 minuten bij 4°C. Het neerslag werd daarna hersuspendeerd in 25 ml TME (25 nM Tris, pH = 7,4, 5 mM MgCla en 1 mM EDTA) per gebruikt stel hersenen. Een eiwitbepaling werd hierop uitge-20 voerd en 200 μΐ weefsel van in totaal 20 /zg werd aan de bepaling toegevoegd.
•De testverbindingen werden verdund in geneesmid-delbuffer (0,5% BSA, 10% DMSO en TME) en daarna werd 25 μΐ hiervan toegevoegd aan ëen polypropyleen plaat met diepe 25 putjes. [3H] -SR.141716A werd verdund in ligandbuffer (0,5% BSA plus TME) en 25 μΐ hiervan werd toegevoegd aan de plaat. Een BCA eiwitbepaling werd gebruikt om een geschikte weefselconcentratie te bepalen en daarna werd 200 μΐ van het rattenhersenweefsel in de geschikte concentratie 30 toegèvoegd aan.de plaat. De platen werden af gedekt en in een incubator van 20®C geplaatst gedurénde 60 minuten. Aan het einde van de incubatieperiode werd 250 μΐ stopbuffer (5% BSA plus TME) aan de reactieplaat toegevoegd. De platen werden daarna geoogst met Skatrori op GF/B filtermatten, die 35 vooraf gedrenkt waren in BSA (5 mg/ml) plus TME. Elk filter werd twéé keer gewassen. De filters werden gedurende de nacht gedroogd. De volgende morgen werden de filters geteld 1026029- 89 in een Wallac Betaplate™ teller (verkrijgbaar van PerkinEl-mer Life Science™, Boston, MA) .
Protocol voor Binding aan de menseliike CB-1-receptor 5 Menselijke embryonale niercellen 293 (HEK 293), .
die getransfecteerd waren met het cDNA van de CB-l-receptor (verkregen van Dr. Debra Kendall, University of Connecti-cut) werden geoogst in homogenisatiebuffer (10 mM EDTA, 10 mM EGTA, 10 mM Na-bicarbonaat, proteaseremmers; pH = 7,4) 10 en gehomogeniseerd met een Dounce homogenisator. Het homogenaat werd daarna afgedraaid bij 1.000 x g gedurende 5 minuten bij 4°C. Dè bovenstaande vloeistof werd teruggewonnen en gecentrifugeerd bij 25.000 x g gedurende 20 minuten bij 4°C. Het neerslag werd daarna hersuspendeerd in 10 ml 15 homogenisatiebuffer en opnieuw afgedraaid bij 25.000 x g gedurende 20 minuten bij 4°C. Het uiteindelijke neerslag werd hersuspendeerd in 1 ml TME (25 mM Tris-buffer (pH = 7,4) met 5 mM MgCla en 1 mM EDTA). Een eiwitbepaling werd uitgevoerd en 200 μΐ van in totaal 20 μς werd aan de 20 bepaling toegevoegd.
De testverbindingen werden verdund in geneesmid-delbuffer (0,5% BSA, 10% DMSO en TME) en daarna werd 25 μΐ hiervan toegevoegd aan een polypropyleen plaat met diepe putjes. t3H]-SR141716A werd verdund in ligandbuffer (0,5% 25 BSA plus TME) en 25 μΐ hiervan werd toegevoegd aan de plaat. De platen werden afgedekt en in een incubator van 30°C geplaatst gedurende 60 minuten. Aan het einde van de incubatieperiode werd 250 μΐ stopbuffer (5% BSA plus TME) aan de reactieplaat toegevoegd. De platen werden daarna 3Ö geoogst met Skatron op GF/B filtermatten, die vooraf gedrenkt waren in BSA (5 mg/ml) plus TME. Elk filter werd twee keèr gewassen. De filters werden gedroogd gedurende de nacht. De volgende morgen werden de filters geteld in een Wallac Betaplate™ teller (verkrijgbaar van PerkinElmer Life 35 Sciences™, Boston, MA).
102 6029 * 90
Protocol voor CB-2-receptorbindina Ovariumcellen van de Chinese hamster KI (CHO-K1), die getransfecteerd waren met CB-2-cDNA (verkregen van Dr. Debra Kendall, University of Connecticut) werden geoogst in 5 weefselvoorbereidingsbuffer (5 mM Tris-HCl-buffer. (pH ' 7,4) met 2 mM EDTA) , behandeld in een polytron bij hoge snelheid en 15 minuten op ijs gehouden. Het homogenaat werd daarna afgedraaid bij 1.000 x g gedurende 5 minuten bij 4°C. De bovenstaande vloeistof werd teruggewonnen en 10 gecentrifugeerd bij 100.000 x g gedurende 1 uur bij 4°C. Het neerslag werd daarna hersuspendeerd in 25 ml TME (25 mM Tris-buffer (pH = 7,4) met 5 mM MgCla en 1 mM EDTA) per gebruikt stel hersenen. Een eiwitbepaling werd uitgevoerd en 200 μΐ weefsel van in totaal 10 werd aan de bepaling 15 toegevoegd.
De testverbindingen werden verdund in geneesmid-delbuffer (0,5% BSA, 10% DMSO en 80,5% TME) en daarna werd 25 μΐ hiervan toegevoegd aan een polypropyleen plaat met diepe put j es. [3H] -5-(1,1 -Dimethylheptyl) -2 - [5 -hydroxy-2 - 20 (3-hydroxypropyl)-cyclohexyl]-fenol werd verdund in li-gandbuffer (0,5% BSA en 99,5% TME) en 25 μΐ hiervan werd daarna toegevoegd aan elk putje in een concentratie van 1 nM. Een BCA eiwitbepaling werd gebruikt om een geschikte eiwitconcentratie te bepalen en 200 μΐ van het weefsel in 25 de geschikte concentratie werd toegevoegd aan de plaat. De platen werden afgedekt en in een incubator van 30°C geplaatst gedurende 60 minuten. Aan het einde van de incubatieperiode werd 250 μΐ stopbuffer (5% BSA plus TME) aan de reactieplaat toegevoegd. De platen werden daarna geoogst 30 met Skatron op GF/B filtermatten, die vooraf gedrenkt waren in BSA (5 mg/ml) plus TME. Elk filter werd twee keer gewassen. De filters werden gedroogd gedurende de nacht. De filters werden daarna geteld in de Wallac Betaplate™ teller.
. 35; 1 026029- 91 CB-1 GTPv f35Sl Bindinasbepalina Membranen werden bereid van CHO-KI-cellen die stabiel getransfecteerd waren met het cDNA van de menselijke CB-1-receptor. De membranen werden bereid van de 5 cellen zoals beschreven door Brass et al. in "Identification and characterization of novel somatostatin antagonist s". Molecular Pharmacolocrv. 50, 709-715 (1996). GTPy-[3SS] -bindingsbepalingen werden uitgevoerd in een FlashPla-tew met 96 putjes in tweevoud met behulp van 100 pM GTPy-10 [3SS] en 10 μg membraan per putje in bepalingsbuffer, die bestond uit 50 mM Tris-HCl, pH 7,4, 3 i«M MgCla, pH 7,4, 10 mM MgCla, 20 mM EGTA, 100 mM NaCl, 30 μΜ GDP, 0,1% runder-serumalbumine en de volgende proteaseremmers: 100 ^g/ml bacitracine, 100 Mg/ml benzamidine, 5 Mg/ml aprotinine, 15 5 μg/ml leupeptine. De bepalingsmix werd daarna geincubeerd met oplopende concentraties antagonist (10*l° M tot 10~5 M) gedurende 10 minuten en geprikkeld met de cannabinoidag-onist 5-(l,l-dimethylheptyl)-2-[5-hydroxy-2-(3-hydroxypro-pyl)-cyclohexyl] -fenol (10 μΜ) . De bepalingen werden 20 uitgevoerd bij 30°C gedurende een uur. De FlashPlates™ werden daarna gecentrifugeerd bij 2000 x g gedurende 10 minuten. Stimulatie van de binding van GTP*y-[3sS] werd daarna gekwantificeerd met behulp van een Wallac Microbeta. De berekening van de ECS() werd gedaan met behulp van Priem1" 25 van Graphpad.
Omgekeerd agonisme werd gemeten in de afwezigheid van agonist.
Procotol voor de CB-1 FLIPR-gebaséerde 30 Functionele Bepaling CHO-Kl-cellen die gelijktijdig getransfecteerd waren met het cDNA van de menselijke CB-l-receptor (verkregen van Dr. Debra Kendall, Univérsity of Connecticut) en het willekeurige G-proteine G16, werden voor deze bepaling 35 gebruikt. De cellen werd 48 uur van te voren geplaat in een dichtheid van 25.000 cellen per putje op met collageen beklede zwarte heldere bepalingsplaten met 384 putjes. De ί 02 6029_ : 92 cellen werden een uur geïncubeerd met 4 μΜ Pluor-4 AM (Molecular Próbes) in DMEM (Gibco), dat 2,5 mM probenicide en pluronzuur (0,04%) bevatte. De platen werden daarna 3 keer gewassen met HEPES-gebufferde zoutoplossing (met 5 probenicide; 2,5 mM) om de overmaat kleurstof te verwijderen. Na 20 minuten werden de platen individueel toegevoegd aan FLIPR en de fluorescentieniveaus werden continu gemeten over een periode van 80 seconden. De verbindingen werden tegelijkertijd toegevoegd aan alle 384 putjes na 20 secon-10 den op de basislijn. De bepalingen werden in drievoud uitgevoerd en er . werden concentratie-respons-curven over 6 punten geproduceerd. Antagonistische verbindingen werden vervolgens geprikkeld met 3 μΜ WIN 55.212-2 (agonist) . De gegevens werden geanalyseerd met behulp van Graph Pad 15 Prism.
Detectie van omgekeerde agonisten
Het volgens bepalingsprotocol voor cyclisch cAMP met behulp van intacte cellen werd gebruikt om omgekeerde 20 agonistische activiteit te bepalen.
Cellen werden geplaat in een plaat met 96 putjes in een plaatdichtheid van 10.000 - 14.000 cellen per putjes in een volume van 100 μΐ per putje. De platen werden 24 uur geïncubeerd in een incubator van 37°C. Het medium werd 25 verwijderd en er werd medium zonder serum (100 μΐ) aan toegevoegd. De platen werden daarna 18 uur geïncubeerd bij 37°C.
Serumvrij medium met 1 mM IBMX werd aan elk putje toegevoegd, gevolgd door 10 μΐ testverbinding (1:10 stock-30 oplossing (25 mM verbinding in DMSO) in 50% DMSO/PBS) die lOx verdund was in PBS met 0,1% BSA. Na 20 minuten incu-beren bij 37°C werd er 2 μΜ Forskoline aan toegevoegd en daarna werd nog eens 20 minuten geïncubeerd bij 37°C. Het medium werd verwijderd, er werd 100 μΐ 0,01 N HC1 aan 35 toegevoegd en dit werd 20 minuten geïncubeerd bij kamertemperatuur. Céllysaat (75 μΐ) werd samen met 25 μΐ bepa-lingsbuffer (geleverd, in de FlashPlate™ cAMP-bepalirigskit 1026029.
93 van NEN Life Science Products, Boston, MA) in een Flash-plate gebracht.. cAMP-standaarden en cAMP-tracer werden toegevoegd volgens het protocol van de kit. De Flashplate werd daarna 18 uur bij 4°C geïncubeerd. De inhoud van de 5 putjes werd afgezogen en geteld in een scintillatieteller.
Ju Vlvo Biologische Bepalingen
Er is aangetoond dat cannabinoïdagonisten zoals A9-tetrahydrocannabinol (Δ9-ΤΗθ en 5-(1,1-dimethylheptyl)-10 2-[5-hydroxy-2-(3-hydroxypropyl)-cyclohexyl]-fenyl vier kenmerkende gedragingen in muizen beïnvloeden, die gezamenlijk bekend zijn als Tetrad. Voor een beschrijving van deze gedragingen zie: Smith, P.B. et al. in "The pharmaco-logical activity of anandamide, a putative endogenous 15 cannabinoid, in mice"/ J. Pharmacol. Exp. Ther.. 270(1), 219-227 (1994) en Wiley, J. et al. in "Discriminative stimulus effects of anandamide in rats", Eur. J. Pharmacol .. 276(1-2), 49-54 (1995). Omkering van deze activiteiten in de Locomotor Activity, Catalepsy, Hypothermia en Hot 20 Plate bepalingen zoals hieronder beschreven, verschaft een screening op de in vivo activiteit van CB-l-antagonisten.
Alle gegevens worden gegeven in % omkering ten opzichte van agonist alleen met behulp van de volgende formule: (5-(1,1-dimethylheptyl)-2-[5-hydroxy-2-(3-hy- 25 droxypropyl)-cyclohexyl]fenol/agonist - drager/agonist) / (drager/drager - drager/agonist). Negatieve getallen duiden op een versterking van de agonistische activiteit of niet-antagonistische activiteit. Positieve getallen duiden op een,omkering van de activiteit in die betreffende test.
30
Locomotoractiviteit
Mannelijke ICR muizen (n=6; 17 - 19 g, Charles
River Laboratories Ine., Wilmington, MA) werden eerst behandeld met testverbinding (sc, po, ip of icv). Vijftien 35 minuten later werden de muizen geprikkeld met 5-(1,1-dimethylfenyl) -2-[5-hydroxy-2-(3-hydroxypropyl)-cyclohexyl] -fenol (sc). 25 minuten na de injectie van agonist 102 6029 - 94 werden de muizen geplaatst in kooien van helder acryl (431,8 cm x 20,9 cm x 20,3 cm) met schone houtkrullen. Men liet de dieren de omgeving onderzoeken gedurende in totaal 5 minuten en de activiteit werd geregistreerd met infrarood 5 bewegingsdetectoren (verkrijgbaar van Coulboum Instruments™, Allentown, PA), die bovenop de kooien werden geplaatst. De gegevens werden met een computer verzameld en uitgedrukt in "bewegingseenheden".
10 Katalepsie
Mannelijke ICR muizen (n=6; 17 - 19 g bij aan komst) werden eerst behandeld met testverbinding (sc, po, op of icv). Vijftien minuten later werden de muizen geprikkeld met 5-(1,1-dimethylfenyl)-2-[5-hydroxy-2-ΟΙ 5 hydroxypropyl)-cyclohexyl]-fenol (sc) . 90 minuten na de injectie werden de muizen geplaatst op een 6,5 cm stalen ring die vastgemaakt was aan een ringstandaard op een hoogte van ongeveer 12 inches. De ring werd in een horizontale oriëntatie vastgezet en de muis werd in het gat van 20 de ring gehangen, waarbij hij met zijn voor- en achterpoten de rand vastgreep. De duur dat de muis compleet bewegingloos bleef (behalve ademhalingsbewegingen) werd geregistreerd over een periode van 3 minuten.
25 De gegevens werden gepresenteerd als een waarde ringscijfer voor onbeweeglijkheid in percentage. Het waarderingscij fer werd berekend door het aantal seconden dat de muis bewegingloos bleef te delen door de totale tijd van de waarnemingsperiode en het resultaat te vermenigvul-30 digen met 100. Daarna werd een percentage omkering ten opzicht van de agoniet berekend.
Hvpothermie
Mannelijke ICR muizen (n=5; 17 - 19 g bij aan-35 komst) werden eerst behandeld met testverbinding (sc, po, op of icv) . Vij f tien minuten later werden de muizen geprikkeld met de cannabinoïdagonist 5-(1,1-dimethylfenyl)-2- 1026029 - 95 [5-hydroxy-2-(3-hydroxypropyl)-cyclohexyl]-fenol (sc) . 65 minuten na injectie van de agonist werd de rectale lichaamstemperatuur opgenomen. Dit werd gedaan door een kleine thermostaatsonde ongeveer 2 - 2,5 cm in het rectum 5 te brengen. Temperaturen werden geregistreerd afgerond op éëntiende graad.
Hete Plaat
Mannelijke ICR muizen (n=7; 17 - 19 g bij aan komst) werden eerst behandeld met testverbinding (sc, po, 10 op of icv). Vijftien minuten later werden de muizen geprikkeld met de cannabinoidagonist 5-(l,l-dimethylfenyl)-2-[5-hydroxy-2-(3-hydroxypropyl)-cyclohexyl]-fenol (sc) . 45 minuten later werd elke muis getest op omkering van pijnstilling met behulp van een standaard heteplaatmetèr 15. (Columbus Instruments) . De hete plaat was 10" x 10" x 0,75" met een omringende wand van helder acryl. De latentie in schoppen, likken of schudden van de achterpoten of van het platform springen werd geregistreerd afgerond op ééntiende seconde. De timer werd door de experimenteerder geactiveerd 20 en elk test had een grenswaarde van 40 seconden. De gegevens werden gepresenteerd als een percentage omkering van de door de agonist geïnduceerde pijnstilling.
Voedselinname 25 De volgende screening werd gebruikt om de werk zaamheid van de testverbinding bij het remmen van voedsel-inname te beoordelen in Sprague-Dawley ratten na vasten gedurende de nacht.
Mannelijke Sprague-Dawley ratten werden verkregen 30 van Charles River Laboratories, Ine. (Wilmington, MA). De ratten werden individueel gehuisvest en gevoerd met poedervormig voer. Ze werden op een cyclus van 12 uur lichtdonker gehouden en ze ontvingen voedsel en water ad liJbi-tum. . De dieren liét men acclimatiseren in het vivarium 35 gedurende een periode van een week voordat het testen werd uitgevoerd. Het testen werd voltooid tijdens het lichtge-•deelte van de cyclus.
102 6029 .
96
Om de screening op werkzaamheid op de voedselin-name uit te voeren, werden de ratten overgebracht in individuele testkooien zonder voedsel de middag vóór het testen en men liet de ratten gedurende de nacht vasten. Na 5 het vasten gedurende de nacht werd aan de ratten de volgende morgen een dosis drager of testverbinding toegediend. Een bekendè antagonist werd toegediend (3 mg/kg) als een positieve controle en een controlegroep ontving alleen drager (geen verbinding). De testverbindingen werden 10 toegediend in dosisbereiken tussen 0,1 en 100 mg/kg afhankelijk van de verbinding. De standaard drager was 0,5% (w/v) methylcellulose in water en de standaard toedienings-route was oraal. Er werden echter verschillende dragers en toedieningsroutes gebruikt om diverse verbindingen op te 15 nemen, indien vereist. Voedsel werd aan de ratten verschaft 30 minuten na de toediening en het Oxymax geautomatiseerd voedselinnamesysteem (Columbus Instruments, Columbus, Ohio) werd gestart. De voedselinname van de individuele ratten werd continu geregistreerd met tussenpozen van 10 minuten 20 gedurende een periode van twee uur. Indien vereist werd de voedselinname handmatig geregistreerd met behulp van een elektronische weegschaal; het voedsel wérd elke 30 minuten nadat het voedsel verschaft was, gewogen tot vier uur nadat het voedsel verschaft was. De werkzaamheid van de verbin-25 dingen werd bepaald door het patroon van voedselinname van met verbinding behandelde ratten te vergelijken met de met drager en de standaard positieve controle behandelde.
Alcoholinname 30 Met het volgende protocol worden de effecten beoordeeld op de alcoholinname in vrouwelijke ratten met een voorkeur voor alcohol (P) (gekweekt op de Indiana University) met een uitvoerige drankgeschiedenis. De volgende referenties verschaffen gedetailleerde beschrij-35 vingen vari P-rat ten: Li, T.-K. et al., "Indiana selection studies on alcohol related behaviors" in Develooment of Animal Models as Pharmacooenetic Tools (red. McClearn C.E., 1 026029- 97
Deitrich R.A. èn Erwin V.G.), Research Monograph 6, 171-192 (1981) NIAAA, ADAMHA, Rockville, MD; Lumeng L. et al., "New strains of rats with alcohol preference and nonpreference", Alcohol And Aldehyde Metabolizincr Systems. 3, Academie 5 Press, New York, 537-544 (1977); en Lumeng L. et al., "Different sensitivities to ethanol in alcohol preferring and -nonpreferring rats", Pharmacol. Biochem. Behav.. 16, 125-130 (1982).
Vrouwelijke ratten werd dagelijks 2 uur toegang 10 tot alcohol (10% v/v en water, keuze uit 2 flessen) gegeven bij het begin van de donkercyclus. De ratten werden op een omgekeerde cyclus gehouden om interacties met de experimen-teerder te vergemakkelijken. De dieren werden eerst ingedeeld in vier groepen voor alcohol inname: Groep 1 - drager 15 (n = 8); Groep 2 - positieve controle (bijv. 5,6 mg/kg AM251; n =8); Groep 3 - lage dosis testverbinding (n * 8); en Groep 4 - hoge dosis testverbinding (n « 8). De testver-bindingen werden in het algemeen gemengd in 30% (w/v) β-cyclodextrine als drager in gedestilleerd water in een 20 volume van 1-2 ml/kg. Dragerinjecties werden aan alle groepen gegeven gedurende de eerste twee dagen van het experiment. Dit werd gevolgd door 2 dagen van geneesmiddè-1injecties (aan de juiste groepen) en een laatste dag van dragerinjecties. Op de dagen van geneesmiddelinjecties 25 werdén de geneesmiddelen sc gegeven 30 minuten vóór een periode van toegang tot alcohol van 2 uur. De alcoholinnamé van alle dieren werd gemeten tijdens de testperiode en er werd een vergelijking gemaakt tussen de met geneesmiddel en met drager behandelde dieren om de effecten van de verbin-30 ding op het gedrag van alcohol drinken te bepalen.
Additionele drinkstudies werden gedaan met behulp van vrouwelijke C57BL/6 muizen (Charles River). Verschillende studies hebben aangetoond dat deze muizenstam gemakkelijk alcohol consumeert zonder dat daar veel of geen . 35 manipulaties voor nodig zijn (Middaught et al., "Ethanol
Consumption by C57BL/6 Mice: Influence öf Gender and
Procedural Variables", Alcohol 17(3), 175-183, 1999; Le et 102 6029- 98 al., "Alcohol Consumption by C56BL/6, BALA/c and DBA/2 Mice in een Limited Access Paradigm", Pharmacoloov Biochemistrv and Behavior. 47, 375-378, 1994).
Voor onze doelstellingen werden de muizen bij 5 aankomst (17 - 19 g) individueel gehuisvest en ze. kregen onbeperkt toegang tot poedervormig rattenvoer, water en een 10% (w/v) alcoholoplossing. Na 2 - 3 weken onbeperkte toegang werd dagelijks het water gedurende 20 uur beperkt en de alcohol werd tot slechts 2 uur beperkt. Dit werd. op 10 zodanige manier gedaan dat de periode van toegang de laatste 2 uur van het donkere gedeelte van de lichtcyclus was.
Zodra het drinkgedrag gestabiliseerd was, werd begonnen met het testen. De muizen werden als stabiel 15 beschouwd wanneer de gemiddelde alcoholconsumptie gedurende 3 dagen ± 20% van het gemiddelde voor alle 3 de dagen was. Op dag 1 van de test ontvingen alle muizen eén dragerinjec-tie (sc of ip) . 30 - 120 minuten na de injectie werd toegang verleend tot alcohol en water. De alcoholconsumptie 20 voor die dag werd berekend (g/kg) en de groepen werden ingedeeld (n « 7-10), zodat alle groepen dezelfde alcoho-1 inname hadden. Op dag 2 en 3 werden de muizen geïnjecteerd met drager of geneesmiddel en hetzelfde protocol als de vorige dag werd gevolgd. Op dag 4 werd uitgewassen en 25 werden geen injecties gegeven. De gegevens werden geanalyseerd met behulp van herhaalde berekeningen met ANOVA. De verandering in water- of alcoholconsumptie werd vergeleken met drager op elke dag van de test. Positieve resultaten zouden geïnterpreteerd worden als een verbinding die in 30 staat was significant de alcoholconsumptie te verlagen zonder effect op de waterconsumptie.
Zuurstofverbruik
Werkwijzen: 35 Het totale zuurstofverbruik door het lichaam wordt gemeten met behulp van eeii indirecte calorimeter (Oxymax van Columbus Instruments, Columbus, OH) in mannelijke 1026029_ 99
Sprague-Dawley ratten (als een andere rattenstam of vrouwelijke ratten worden gebruikt, zal dit gespecificeerd worden). De.ratten (300 - 380 g lichaamsgewicht) worden in de calorimeterkamers geplaatst en de kamers worden in de .
5 activiteitsmonitoren geplaatst. Deze studies worden gedaan tijdens de lichtcyclus. Vóór de meting van het zuurstof-. verbruik werden de ratten ad libitum gevoerd met standaard voer. Tijdens de meting van het zuurstofverbruik is geen voedsel beschikbaar. Het basale zuurstofverbruik vóór de 10 dosering en de ambulante activiteit worden elke 10 minuten gemeten gedurende 2,5 - 3 uur. Aan het einde van de basale periode vóór de dosering worden de kamers geopend en aan de dieren wordt een enkele dosis van een verbinding toegediend (het gebruikelijke dosisbereik is 0,001 - 10 mg/kg) door 15 middel van orale "gavage" (of een andere toedieningsroute, zoals gespecificeerd> d.w.z. sc, ip, iv) . De geneesmiddelen worden bereid in methylcellulose, water of een andere, gespecificeerde drager (voorbeelden omvatten PEG400, 30% beta-cyclodextrine en propyleenglycol). Het zuurstofver-20 bruik en de ambulante activiteit worden elke 10 minuten gemeten gedurende nog eens 1-6 uur na de dosering.
De software van de Oxymax calorimeter berekent het zuurstofverbruik (ml/kg/uur) op basis van de stroomsnelheid van de lucht door de kamers en het verschil in zuurstofge-25 halte tussen de inlaat- en uitlaatopeningen. De activiteitsmonitoren hebben 15 infrarood lichtstralen, die op elke as een inch uit elkaar staan, de ambulante activiteit wordt geregistreerd wanneer twee achtereenvolgende stralen gebroken worden, en de resultaten worden geregistreerd als 30 counts.
Het rustende zuurstofverbruik vóór en na de dosering wordt berekend door de waarden voor het 02-ver-bruik in 10 minuten te middelen, waarbij perioden van hoge ambulante activiteit (waarde voor ambulante activiteit 35 >100) uit te sluiten en de eerste 5 waarden van de periode vóór de dosering en de eerste waarde van de periode na de dosering uit te sluiten. De verandering in het zuurstof- 1 02 6029.' 100 verbruik wordt vermeld als percentage en wordt berekend door het rustende zuurstofverbruik na de dosering te delen door het zuurstofverbruik vóór de dosering *100. De experimenten zullen in het algemeen worden gedaan met n = 4-6 .5 ratten en de resultaten worden vermeld als gemiddelde +/-SEM.
Interpretatie: ·
Een toename in het zuurstofverbruik van >10% wordt 10 beschouwd als een positief resultaat. Historisch gezien hebben met drager behandelde; ratten geen verandering in zuurstofverbruik ten opzichte van de basale waarde vóór de dosering.
1 026029-

Claims (13)

1. Verbinding met de Formule (I)
5. Q N ^ N_R° .rAm- R1 io (0 waarin A is N of C(R2), waarbij R2 waterstof, (C1-C4)al-kyl, halogeengesubstitueerd (C1-C4)alkyl of (C1-C4) alkoxy is;
15 R° is een eventueel gesubstitueerd aryl of een eventueel gesubstitueerd heteroaryl; R1 is een eventueel gesubstitueerd aryl of een eventueel gesubstitueerd heteroaryl; R3 is waterstof, (Cj^C^alkyl dat eventueel gesub-20 stitueerd is met één of meer substituenten, of al koxy; en R4 is een chemische rest, die gekozen wordt uit de groep die bestaat uit (Ci-C9) alkyl, aryl, heteroaryl, aryl (C^^-Cg) alkyl, een 3- tot 8-ledige gedeeltelijk of 25 volledig verzadigde carbocyclische ring, heteroaryl(Cx-C3)alkyl, 5- tot 6-ledig lacton, 5- tot 6-ledig lactam en een 3- tot 8-ledige gedeeltelijk of volledig verzadigde heterocyclische groep, waarbij de chemische rest eventueel gesubstitueerd is met één of meer substituenten, 30 een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan of een solvaat of hydraat van de verbinding of het zout.
2. Verbinding volgens conclusie 1, waarin A -C(R2)- is; een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan of 35 een solvaat of hydraat van de verbinding of het zout. 1028029-
3. Verbinding volgens conclusie 1, waarin A stikstof is; een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan of een solvaat of hydraat van de verbinding of het zout.
4. Verbinding volgens conclusie 1, 2 of 3, waarin R3 staat voor waterstof of (¢^-(¼) alkyl dat eventueel gesubstitueerd is met één of meer fluoratomen; en R4 een chemische rest is die wordt gekozen uit (Ci-Cg) alkyl, aryl (C]_-C5) alkyl, 3- tot 8-ledige gedeeltelijk 10 of volledig verzadigde carbocyclische ring of 3- tot 6-ledige gedeeltelijk of volledig verzadigde heterocyclische ring, waarbij de chemische rest eventueel gesubstitueerd is met één of meer substituenten; een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan of een 15 solvaat of hydraat van de verbinding of het zout.
5. Verbinding volgens conclusie 4, waarin R3 waterstof of methyl is; R4 fluorgesubstitueerd (^-Cg)alkyl, aryl (Cj^-Cg) al-20 kyl, cyclopentyl, cyclohexyl, pyranyl, furanyl, pyrro-lidinyl, piperidinyl of morfolinyl is; een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan of een solvaat of hydraat van de verbinding of het zout.
6. Verbinding volgens conclusie 5, waarin R4 fluorgesubstitueerd (Cj^-Cg)alkyl is; een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan of een solvaat of hydraat van de verbinding of het zout. 7. verbinding volgens conclusie l, 2, 3, 4, 5 of 6, waarbij R° en R1 elk onafhankelijk een chemische rest zijn die wordt gekozen uit fenyl of pyridyl, waarbij de chemische rest gesubstitueerd is met één of meer substituenten; 35 een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan of een solvaat of hydraat van de verbinding of het zout. W02602 9-
8. Verbinding volgens conclusie 7, waarbij R° en R1 elk onafhankelijk staan voor een fenyl dat gesubstitueerd is met 1-3 substituenten, die onafhankelijk gekozen worden uit de groep die bestaat uit halogeen, (C^C^) al-5 * koxy, (C^-C^Jalkyl, halogeengesubstitueerd (C^-C^alkyl en cyaan; een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan of een solvaat of hydraat van de verbinding of het zout.
9. Verbinding die is 3-(4-chloorfenyl)-2-(2- chloorfenyl) -5-methyl-6- (2,2,2-trifluorethyl) -2,6-dihydro-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-7-on.
10. Farmaceutisch preparaat dat (1) een verbinding 15 volgens één van de voorgaande conclusies of een solvaat of hydraat van die verbinding; en (2) een farmaceutisch aanvaardbare excipiênt, verdunningsmiddel of drager omvat.
11. Gebruik van een verbinding met Formule (I) bij 20 de bereiding van een geneesmiddel voor de behandeling van een ziekte, aandoening of stoornis die gemoduleerd wordt door een cannabinoidreceptorantagonist R^A Λ R1. (i) 30 waarin A is N of C(R2) , waarbij R2 waterstof, (C^-C^al-kyl, halogeengesubstitueerd (C^-C^alkyl of (C^-C*) alkoxy is; 102602 9-
35 R° is een eventueel gesubstitueerd aryl of een eventueel gesubstitueerd heteroaryl; R1 is een eventueel gesubstitueerd aryl of een eventueel gesubstitueerd heteroaryl; R3 is waterstof, (C^-C^alkyl dat eventueel gesubstitueerd is met één of meer substituenten, of (C^-C^al-5 koxy; en R4 is een chemische rest die gekozen wordt uit de groep die bestaat uit (Cj^-Cg) alkyl, aryl, heteroaryl, aryl (C^-C^alkyl, een 3- tot 8-ledige gedeeltelijk of volledig verzadigde carbocyclische ring, heteroaryl(C^-10 C3)alkyl, 5- tot 6-ledig lacton, 5- tot 6-ledig lactam en een 3- tot 8-ledige gedeeltelijk of volledig verzadigde heterocyclische groep, waarbij de chemische rest eventueel gesubstitueerd is met één of meer substituenten, een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan of een 15 sol vaat of hydraat van de verbinding of het zout. i|1026 02 9"
NL1026029A 2003-04-23 2004-04-23 Cannabinoïdreceptorliganden en toepassingen daarvan. NL1026029C2 (nl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US46491603P 2003-04-23 2003-04-23
US46491603 2003-04-23

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NL1026029A1 NL1026029A1 (nl) 2004-10-27
NL1026029C2 true NL1026029C2 (nl) 2005-07-05

Family

ID=33310978

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL1026029A NL1026029C2 (nl) 2003-04-23 2004-04-23 Cannabinoïdreceptorliganden en toepassingen daarvan.

Country Status (15)

Country Link
US (2) US7141669B2 (nl)
EP (1) EP1622902A1 (nl)
JP (1) JP2006524222A (nl)
AR (1) AR044036A1 (nl)
BR (1) BRPI0409689A (nl)
CA (1) CA2523205A1 (nl)
CL (1) CL2004000861A1 (nl)
GT (1) GT200400081A (nl)
MX (1) MXPA05011362A (nl)
NL (1) NL1026029C2 (nl)
PA (1) PA8600501A1 (nl)
PE (1) PE20050418A1 (nl)
TW (1) TW200424208A (nl)
UY (1) UY28278A1 (nl)
WO (1) WO2004094417A1 (nl)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7091216B2 (en) * 2002-08-02 2006-08-15 Merck & Co., Inc. Substituted furo[2,3-b]pyridine derivatives
US7094572B2 (en) * 2003-03-14 2006-08-22 Bristol-Myers Squibb Polynucleotide encoding a novel human G-protein coupled receptor variant of HM74, HGPRBMY74
US7145012B2 (en) 2003-04-23 2006-12-05 Pfizer Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US20040214856A1 (en) * 2003-04-23 2004-10-28 Pfizer Inc Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7268133B2 (en) 2003-04-23 2007-09-11 Pfizer, Inc. Patent Department Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
WO2004099157A1 (en) * 2003-05-07 2004-11-18 Pfizer Products Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7232823B2 (en) * 2003-06-09 2007-06-19 Pfizer, Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US20050026983A1 (en) * 2003-07-30 2005-02-03 Pfizer Inc Imidazole compounds and uses thereof
ATE452890T1 (de) * 2003-11-04 2010-01-15 Merck & Co Inc Substituierte naphthyridinonderivate
US7151097B2 (en) * 2003-11-07 2006-12-19 Pfizer Inc. Bicyclic pyrazolyl and imidazolyl compounds and uses thereof
US7649002B2 (en) 2004-02-04 2010-01-19 Pfizer Inc (3,5-dimethylpiperidin-1yl)(4-phenylpyrrolidin-3-yl)methanone derivatives as MCR4 agonists
US7262318B2 (en) * 2004-03-10 2007-08-28 Pfizer, Inc. Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds
US20050288340A1 (en) * 2004-06-29 2005-12-29 Pfizer Inc Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds
US20060025448A1 (en) 2004-07-22 2006-02-02 Cadila Healthcare Limited Hair growth stimulators
AR051596A1 (es) * 2004-10-26 2007-01-24 Irm Llc Compuestos heterociclicos condensados nitrogenados como inhibidores de la actividad del receptor canabinoide 1; composiciones farmaceuticas que los contienen y su empleo en la preparacion de medicamentos para el tratamiento de trastornos alimentarios
PA8660701A1 (es) 2005-02-04 2006-09-22 Pfizer Prod Inc Agonistas de pyy y sus usos
WO2006129193A2 (en) * 2005-05-27 2006-12-07 Pfizer Products Inc. Combination of a cannabinoid-1- receptor-antagonist and a microsomal triglyceride transfer protein inhibitor for treating obesity or mainataining weight loss
AR056876A1 (es) 2005-10-21 2007-10-31 Tanabe Seiyaku Co Compuestos de pirazolo[1-5-a]pirimidina, antagonistas de receptores canabinoides cb1, composiciones farmaceuticas que los contienen y usos en el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central, tales como trastornos psicoticos, neurologicos y similares
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
US20080027087A1 (en) * 2006-02-21 2008-01-31 Ampla Pharmaceuticals, Inc. CB1 antagonists and inverse agonists
ES2402581T3 (es) 2006-02-23 2013-05-06 Pfizer Limited Piperidinoilpirrolidinas como agonistas del receptor de melanocortina tipo 4
MX2008012400A (es) 2006-03-30 2008-10-10 Irm Llc Azolopirimidinas como inhibidores de actividad de cannabinoide 1.
AR061793A1 (es) 2006-07-05 2008-09-24 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Compuesto de pirazolo[1,5-a] pirimidina y composicion farmaceutica
JP2010509392A (ja) 2006-11-13 2010-03-25 ファイザー・プロダクツ・インク ジアリール、ジピリジニルおよびアリール−ピリジニル誘導体ならびにその使用
WO2008070496A2 (en) 2006-12-01 2008-06-12 Bristol-Myers Squibb Company N- ( (3-benzyl) -2, 2- (bis-phenyl) -propan-1-amine derivatives as cetp inhibitors for the treatment of atherosclerosis and cardiovascular diseases
WO2008083442A1 (en) * 2007-01-10 2008-07-17 Brc Operations Pty Limited Method for formulating combination medications for adhd
PE20090142A1 (es) * 2007-04-11 2009-02-19 Merck & Co Inc Derivados de furo[2,3-b] piridina sustituidos como moduladores del receptor canabinoide-1
CN102066385A (zh) * 2008-04-30 2011-05-18 弗雷德里克·阿尔姆奎斯特 新的拟肽化合物
SG176464A1 (en) * 2008-05-09 2011-12-29 Agency Science Tech & Res Diagnosis and treatment of kawasaki disease
EP2326638B9 (en) 2008-08-06 2013-11-13 Pfizer Limited Diazepine and diazocane compounds as mc4 agonists
US8846315B2 (en) * 2008-08-12 2014-09-30 Zinfandel Pharmaceuticals, Inc. Disease risk factors and methods of use
CN102177436B (zh) 2008-08-12 2015-05-13 金帆德尔制药股份有限公司 鉴定疾病风险因子的方法
WO2010079241A1 (es) * 2009-01-12 2010-07-15 Fundacion Hospital Nacional De Paraplejicos Para La Investigacion Y La Integracion Uso de antagonistas y/o agonistas inversos de los receptores cb1 para la preparación de medicamentos que incrementen la excitabilidad de las motoneuronas
EP3106165B1 (en) 2011-01-10 2019-02-27 Zinfandel Pharmaceuticals, Inc. Methods and drug products for treating alzheimer's disease
BR112013020282A2 (pt) 2011-02-09 2017-07-18 Nissan Chemical Ind Ltd derivado pirazol e agente de controle
US9067943B2 (en) 2011-11-25 2015-06-30 Hoffmann-La Roche Inc. [1,2,3]triazolo[4,5-D]pyrimidine derivatives
WO2013097052A1 (en) * 2011-12-30 2013-07-04 Abbott Laboratories Bromodomain inhibitors

Family Cites Families (80)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US574493A (en) * 1897-01-05 Charles potter
US4509367A (en) * 1983-05-09 1985-04-09 Lockheed Corporation Tachometer generator indexing device
GB8613591D0 (en) * 1986-06-04 1986-07-09 Roussel Lab Ltd Chemical compounds
ES2037739T3 (es) * 1986-10-22 1993-07-01 Ciba-Geigy Ag Derivados del acido 1,5-difenilpirazol-3-carboxilico para la proteccion de plantas de cultivo.
GB8905299D0 (en) * 1988-04-09 2013-10-16 Diehl Gmbh & Co A protective arrangement against projectiles
PH27357A (en) * 1989-09-22 1993-06-21 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same
FR2665898B1 (fr) * 1990-08-20 1994-03-11 Sanofi Derives d'amido-3 pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
JPH0551518A (ja) 1991-08-27 1993-03-02 Dainippon Ink & Chem Inc 硬化性樹脂組成物
FR2692575B1 (fr) * 1992-06-23 1995-06-30 Sanofi Elf Nouveaux derives du pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2714057B1 (fr) * 1993-12-17 1996-03-08 Sanofi Elf Nouveaux dérivés du 3-pyrazolecarboxamide, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
US5596106A (en) 1994-07-15 1997-01-21 Eli Lilly And Company Cannabinoid receptor antagonists
FR2741621B1 (fr) * 1995-11-23 1998-02-13 Sanofi Sa Nouveaux derives de pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant
FR2742148B1 (fr) * 1995-12-08 1999-10-22 Sanofi Sa Nouveaux derives du pyrazole-3-carboxamide, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
US5744941A (en) * 1996-05-14 1998-04-28 Bartol; Luis E. Single-wire-connected high-sensitivity dual-mode a.c./d.c. turn-on/turn-off stage for an electronic voltage regulator
EP0971588B1 (en) * 1997-01-21 2004-03-17 Smithkline Beecham Corporation Novel cannabinoid receptor modulators
FR2758723B1 (fr) * 1997-01-28 1999-04-23 Sanofi Sa Utilisation des antagonistes des recepteurs aux cannabinoides centraux pour la preparation de medicaments
FR2761266B1 (fr) * 1997-03-28 1999-07-02 Sanofi Sa Composition pharmaceutique formee par granulation humide pour l'administration orale d'un derive du n-piperidino-3- pyrazolecarboxamide, de ses sels et de leurs solvates
US6444816B1 (en) * 1997-10-27 2002-09-03 Dr. Reddy's Research Foundation Fused 7-oxo-pyrimidinyl compounds, preparation, composition and use thereof
US6123375A (en) 1998-02-23 2000-09-26 Phd, Inc. Parts gripper
US6077841A (en) 1998-09-04 2000-06-20 Janssen Pharmaceutica, N.V. 5-heterocyclyl pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ones for the treatment of male erectile dysfunction
FR2783246B1 (fr) 1998-09-11 2000-11-17 Aventis Pharma Sa Derives d'azetidine, leur preparation et les medicaments les contenant
KR100652994B1 (ko) * 1998-09-11 2006-11-30 아방티 파르마 소시에테 아노님 아제티딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제
FR2789079B3 (fr) * 1999-02-01 2001-03-02 Sanofi Synthelabo Derive d'acide pyrazolecarboxylique, sa preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
AU780572B2 (en) 1999-10-18 2005-04-07 University Of Connecticut, The Pyrazole derivatives as cannabinoid receptor antagonists
JP2003512326A (ja) 1999-10-18 2003-04-02 ユニヴァーシティ オブ コネチカット カンナビノイド相似インドール誘導体
FR2800375B1 (fr) 1999-11-03 2004-07-23 Sanofi Synthelabo Derives tricycliques d'acide pyrazolecarboxylique, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
FR2800372B1 (fr) 1999-11-03 2001-12-07 Sanofi Synthelabo Derives tricycliques d'acide 1-benzylpyrazole-3- carboxylique, leur preparation, les medicaments en contenant
JP2004502642A (ja) * 2000-02-11 2004-01-29 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー カンナビノイドレセプターモジュレーター、それらの製造方法、および呼吸系および非呼吸系疾患の処置のためのカンナビノイドレセプターモジュレーターの使用
US6355631B1 (en) * 2000-03-03 2002-03-12 Aventis Pharma S.A. Pharmaceutical compositions containing azetidine derivatives, novel azetidine derivatives and their preparation
US6479479B2 (en) * 2000-03-03 2002-11-12 Aventis Pharma S.A. Azetidine derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6566356B2 (en) * 2000-03-03 2003-05-20 Aventis Pharma S.A. Pharmaceutical compositions containing 3-aminoazetidine derivatives, novel derivatives and their preparation
CN1205188C (zh) * 2000-03-23 2005-06-08 索尔瓦药物有限公司 具有cb1－拮抗活性的4,5－二氢－1h－吡唑衍生物
FR2809621B1 (fr) 2000-05-12 2002-09-06 Sanofi Synthelabo Utilisation d'un antagoniste des recepteurs aux cannabinoides centraux pour la preparation de medicaments utiles comme antidiarrheiques
US20020019421A1 (en) * 2000-07-05 2002-02-14 Roni Biberman Compositions and therapy for substance addiction
US20020091114A1 (en) * 2000-10-04 2002-07-11 Odile Piot-Grosjean Combination of a CB1 receptor antagonist and of sibutramine, the pharmaceutical compositions comprising them and their use in the treatment of obesity
ATE526330T1 (de) 2000-12-28 2011-10-15 Ono Pharmaceutical Co Heterotrizyklische verbindungen als antagonisten des crf-rezeptors
JP2004527510A (ja) 2001-03-16 2004-09-09 ファイザー インコーポレイテッド ＣＧＭＰＰＤＥ阻害剤としてのピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジノン化合物
RU2281941C2 (ru) 2001-03-22 2006-08-20 Солвей Фармасьютикалс Б.В. Производные 4,5-дигидро-1h-пиразола, обладающие cb1-антагонистической активностью
ITMI20011483A1 (it) 2001-07-11 2003-01-11 Res & Innovation Soc Coop A R Uso di composti come antagonisti funzionali ai recettori centrali deicannabinoidi
AU2002319627A1 (en) 2001-07-20 2003-03-03 Merck And Co., Inc. Substituted imidazoles as cannabinoid receptor modulators
FR2829027A1 (fr) 2001-08-29 2003-03-07 Aventis Pharma Sa Association avec un antagoniste du recepteur cb1, les compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation pour le traitement de la maladie de parkinson
FR2829028B1 (fr) 2001-08-29 2004-12-17 Aventis Pharma Sa Association d'un antagoniste du recepteur cb1 et d'un produit qui active la neurotransmission dopaminergique dans le cerveau, les compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation pour le traitement de la maladie de
AU2002331766A1 (en) 2001-08-31 2003-03-18 University Of Connecticut Novel pyrazole analogs acting on cannabinoid receptors
MXPA03009439A (es) 2001-09-21 2004-02-12 Solvay Pharm Bv Derivados de 4,5-dihidro-1h-pirazol que tienen una potente actividad antagonistica de cb1.
TWI231757B (en) 2001-09-21 2005-05-01 Solvay Pharm Bv 1H-Imidazole derivatives having CB1 agonistic, CB1 partial agonistic or CB1-antagonistic activity
CA2456606C (en) 2001-09-21 2010-01-26 Solvay Pharmaceuticals B.V. 4,5-dihydro-1h-pyrazole derivatives having cb1-antagonistic activity
US6509367B1 (en) * 2001-09-22 2003-01-21 Virginia Commonwealth University Pyrazole cannabinoid agonist and antagonists
AR036608A1 (es) 2001-09-24 2004-09-22 Bayer Corp Derivados de imidazol, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos derivados para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de la obesidad
WO2003027114A1 (en) 2001-09-24 2003-04-03 Bayer Pharmaceuticals Corporation Preparation and use of 1,5,6,7-tetrahydropyrrolo[3,2-c]pyridine derivatives for treatment of obesity
JP2005532982A (ja) 2001-09-24 2005-11-04 バイエル・フアーマシユーチカルズ・コーポレーシヨン 肥満の処置のためのピロール誘導体の製造及び使用
US20030068339A1 (en) 2001-10-02 2003-04-10 Phoenix Scientific, Inc. Veterinary florfenicol formulation that is syringeable under cold weather conditions
CA2465328C (en) 2001-11-01 2011-06-14 Michael Francis Gross Piperidines
HN2002000317A (es) 2001-11-02 2003-05-21 Pfizer Inhibidores de pde9 para tratamiento de trastornos cardiovasculares
NZ532769A (en) * 2001-11-29 2005-12-23 3M Innovative Properties Co Pharmaceutical formulations comprising an immune response modifier
SE0104330D0 (sv) 2001-12-19 2001-12-19 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
SE0104332D0 (sv) 2001-12-19 2001-12-19 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
US20030139386A1 (en) * 2001-12-21 2003-07-24 Sophie Cote Pharmaceutical compositions based on azetidine derivatives
WO2003075660A1 (en) 2002-03-06 2003-09-18 Merck & Co., Inc. Method of treatment or prevention of obesity
CA2478183C (en) 2002-03-12 2010-02-16 Merck & Co. Inc. Substituted amides
AR038966A1 (es) 2002-03-18 2005-02-02 Solvay Pharm Bv Derivados de tiazol que tienen actividad antagonista, agonista o agonista parcial de cb1
US7423067B2 (en) 2002-03-26 2008-09-09 Merck & Co., Inc. Diphenyl cyclopentyl amides as cannabinoid-1 receptor inverse agonists
GB0207249D0 (en) 2002-03-27 2002-05-08 Glaxo Group Ltd Novel compounds
ES2192494B1 (es) 2002-03-27 2005-02-16 Consejo Superior De Investigaciones Cientificas Derivados de 1,2,4-triazol con propiedades cannabinoides.
WO2003082191A2 (en) 2002-03-28 2003-10-09 Merck & Co., Inc. Substituted 2,3-diphenyl pyridines
FR2837706A1 (fr) 2002-03-28 2003-10-03 Sanofi Synthelabo Utilisation d'un antagoniste des recepteurs aux cannabinoides cb1 pour la preparation de medicaments utiles pour traiter les dysfonctionnements sexuels et/ou ameliorer les performances sexuelles
WO2003087037A1 (en) 2002-04-05 2003-10-23 Merck & Co., Inc. Substituted aryl amides
FR2838439B1 (fr) 2002-04-11 2005-05-20 Sanofi Synthelabo Derives de terphenyle, leur preparation, les compositions pharmaceutqiues en contenant
US7667053B2 (en) 2002-04-12 2010-02-23 Merck & Co., Inc. Bicyclic amides
WO2003087933A1 (en) 2002-04-12 2003-10-23 Lars Broen A bag for a medical item such as an x-ray cassette
US6825209B2 (en) * 2002-04-15 2004-11-30 Research Triangle Institute Compounds having unique CB1 receptor binding selectivity and methods for their production and use
ES2287476T3 (es) 2002-05-10 2007-12-16 Smithkline Beecham Corporation Pirazolopirimidinas sustituidas.
CA2494011A1 (en) 2002-08-02 2004-02-12 Sdgi Holdings, Inc. Systems and techniques for illuminating a surgical space
US20040077650A1 (en) * 2002-10-18 2004-04-22 Pfizer Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7129239B2 (en) * 2002-10-28 2006-10-31 Pfizer Inc. Purine compounds and uses thereof
US7247628B2 (en) * 2002-12-12 2007-07-24 Pfizer, Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7329658B2 (en) * 2003-02-06 2008-02-12 Pfizer Inc Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7176210B2 (en) * 2003-02-10 2007-02-13 Pfizer Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7268133B2 (en) 2003-04-23 2007-09-11 Pfizer, Inc. Patent Department Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US20040214856A1 (en) * 2003-04-23 2004-10-28 Pfizer Inc Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7145012B2 (en) * 2003-04-23 2006-12-05 Pfizer Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
CL2004000861A1 (es) 2005-03-18
MXPA05011362A (es) 2005-11-28
TW200424208A (en) 2004-11-16
WO2004094417A1 (en) 2004-11-04
GT200400081A (es) 2005-02-16
US7141669B2 (en) 2006-11-28
PA8600501A1 (es) 2004-12-16
US20070105856A1 (en) 2007-05-10
US20040214838A1 (en) 2004-10-28
CA2523205A1 (en) 2004-11-04
NL1026029A1 (nl) 2004-10-27
PE20050418A1 (es) 2005-06-18
EP1622902A1 (en) 2006-02-08
AR044036A1 (es) 2005-08-24
US7354929B2 (en) 2008-04-08
UY28278A1 (es) 2004-11-30
BRPI0409689A (pt) 2006-04-18
JP2006524222A (ja) 2006-10-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NL1026029C2 (nl) Cannabinoïdreceptorliganden en toepassingen daarvan.
NL1026027C2 (nl) Cannabinoïdreceptorliganden en toepassingen daarvan.
NL1026030C2 (nl) Cannabinoïdreceptorliganden en toepassingen daarvan.
NL1026028C2 (nl) Cannabinoïdreceptorliganden en toepassingen daarvan.
US7232823B2 (en) Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7329658B2 (en) Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7176210B2 (en) Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
CA2505887A1 (en) Pyrazole and imidazole compounds and uses thereof
MXPA06005023A (es) Compuestos de pirazolilo e imidazolilo biciclicos y usos de los mismos.
WO2005103052A1 (en) Pyrazolo [1,5-a] pyrimidin-7-one compounds and uses thereof
WO2005061507A1 (en) Bicyclic pyrazol-4-one cannabinoid receptor ligands and uses thereof
WO2005049615A1 (en) Pyrazolo`1,5-a!`1,3,5! triazin -4-one derivatives as cb1 receptor antagonists
WO2005061505A1 (en) Bicyclic imidazolyl pyrimidin-4-one cannabinoid receptor ligands and uses thereof
WO2005061506A1 (en) Bicyclic pyrazolyl and imidazolyl compounds as cannabinoid receptor ligands and uses thereof
WO2005061504A1 (en) Bicyclic pyridazinone cannabinoid receptor ligands and uses thereof

Legal Events

Date Code Title Description
AD1A A request for search or an international type search has been filed
RD2N Patents in respect of which a decision has been taken or a report has been made (novelty report)

Effective date: 20050301

PD2B A search report has been drawn up
VD1 Lapsed due to non-payment of the annual fee

Effective date: 20081101