MXPA05006877A - Proceso para la sintesis de 3,3a,6,6a-tetrahidro-2h-ciclopentan[b] furan-2-ona. - Google Patents
Proceso para la sintesis de 3,3a,6,6a-tetrahidro-2h-ciclopentan[b] furan-2-ona.Info
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Abstract
La presente invencion se refiere a un procedimiento para la sintesis de 3,3a,6,6a-tetrahidro-2H-ciclopentan[b]furan-2-ona.
Description
PROCESO PARA LA SÍNTESIS DE 3,3A,6,6A-TETRAHIDRO-2H- CICLQPENTANfBTFURAN-2-???
CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a un procedimiento para la síntesis de
3,3a,6,6a-tetrahidro-2/-/-c!clopentan[6]furan-2-ona, una molécula que es útil como intermedio en la síntesis de prostaglandinas. ANTECEDENTES Las prostaglandinas son una serie importante de moléculas que tienen una amplia variedad de usos. Existen muchas síntesis conocidas de prostaglandinas, y la 3(3a,6,6a-tetrahidro-2H-ciclopentan[b]furan-2-ona es un intermedio conocido en varias de dichas síntesis. La 3,3a,6,6a-tetrahidro-2/- -ciclopentan[b]furan-2-ona (lactona) se ha preparado mediante una serie de maneras. El material racémico puede prepararse mediante la reacción de dicloroceteno con ciclopentadieno, seguido de descíoración con cinc, seguido de una oxidación de Bayer-Wüliger (Gríeco, P.A., J. Orq. Chem.. 1972, 37, 2363-2364). Este procedimiento tiene el problema de la formación de alquitranes negros en la etapa de dicloroceteno y requiere una resolución como se ha descrito (Corey, E.J.; Snider, B.B., J. Orq. Chem,, 1974, 39, pág. 256-258; Covington, E.W. eí a/., Tetrahedron Lett., 1983, 3125-3128; Carnell, AJ. eí a/., J. Chem. Soc, Chem. Commun.. 990, 20, 1438-1439; Bertolasi, V. eí al., Tetrahedron: Asvmmetrv (2001 1, 12(10), 1479-1483). Otro procedimiento para la preparación de 3,3a,6,6a-tetrahidro-2/-y-ciclopentan[b]furan-2-ona en forma enriquecida enantioméricamente implica una hidroboracion asimétrica de ácido ciciopentadienacético (Partridge, J.J, ef a/., J. Am. Chem. Soc. 1973, 95, 7171-7172; Partridge, J.J., et al., Orq. Svn. Coll. Vol. VII, 339-345). Este procedimiento tiene la ventaja de evitar una resolución, pero tiene una serie de problemas operativos que limitan su potencial como procedimiento de producción a gran escala. tercer procedimiento la transposición de Claisien de 3-acíloxi-5-hidroxiciclopenteno. Se han descrito transposiciones de Claisien de ortoéster en el SS.Sft-monoacetato (Laumen, K., et al., J. Chem. Soc, Chem. Commun,,
1986, 1298-1299; Laumen, K„ ef al., Tetrahedron Lett. 1984, 25, 5875-5878;
Nara, M., et al., Tetrahedron, 1980, 36, 3161-3170; Takano, S., et al., J. Chem. Soc, Chem. Commun. 1976, 6, 189-190), pero requieren el uso de alta temperatura (160°C), que es difícil de conseguir a escala de producción. En consecuencia, existe la necesidad de un procedimiento económico y sencillo para la producción de 3,3a,6,6a-tetrahidro-2H-ciclopentan[b]furan-2-ona que sea económico, proporcione producto enantiómericamente enriquecido y sea adecuado para producción a gran escala. SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona un procedimiento para la producción de 3,3a,6,6a-tetrahidro-2H-ciclopentan[b]furan-2-ona (fórmula IV) que comprende las etapas de: a) hacer reaccionar un 3-aciloxi-5-hidroxiciclopenteno de fórmula I
Fórmula I con un amidoacetal de fórmula lia o un cetenoaminoacetal de fórmula llb Formula Ha Fórmula Ilb en las que: R-i y R'i son alquilo Ci a C ; o Ri y R'i tomados conjuntamente forman un anillo de 3 a 7 miembros; R2 es alquilo Ci a C ; Ac es alcanoílo Ci a C4; a 90-120°C en un disolvente, manteniendo una concentración de alcohol (R2OH) menor de un 3% en volumen, proporcionando una acilhidroxiciclopentenoacetamida de fórmula III:
Fórmula III b) añadir una solución de hidróxido, carbonato alcalino o alcalinotérreo, o hidróxido de amonio cuaternario para dar una mezcla homogénea o bifásica, y c) añadir un ácido fuerte de pKa <2 para proporcionar la lactona de fórmula IV.
Fórmula IV DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona un procedimiento para la producción de 3,3a,6,6a-tetrahidro-2H-ciclopentan[b]furan-2-ona que comprende las etapas de: a) hacer reaccionar un 3S,5ft-3-aciloxi-5-hidroxic¡clopenteno de fórmula I
Fórmula I con un amidoacetal de fórmula lia o un cetenoaminoacetal de fórmula llb
Formula lia Fórmula llb en las que: Ri y R'i son alquilo Ci a C4; o Ri y R'i tomados conjuntamente forman un anillo de 3 a 7 miembros;
R2 es alquilo Ci a C4; Ac es alcanoílo Ci a C4; a 90-140°C en un disolvente adecuado de punto de ebullición >90°C, manteniendo una concentración de alcohol (R2OH) menor de un 3% en volumen, proporcionando una acilhidroxiciclopentenoacetamida de fórmula III:
Fórmula III b) añadir una solución de hidróxido, carbonato alcalino o alcalinotérreo, o hidróxido de amonio cuaternario para dar una mezcla homogénea o bifásica, y c) añadir un ácido fuerte de pKa <2 para proporcionar la lactona de fórmula IV.
Fórmula IV El uso de un amidoacetal de fórmula lia o un cetenoaminoacetal de fórmula llb para efectuar la transposición de Claisien en la etapa a conduce al sorprendente resultado de que la transposición en estas condiciones requiere una temperatura de sólo 90-120°C, una temperatura fácilmente obtenible en equipos de producción normales.
Es un resultado inesperado adicional que el mantenimiento de la concentración de alcohol (R2OH) en la mezcla de reacción por debajo de un 3% minimiza la racemización. Como se muestra en el diagrama 1 , las concentraciones de alcohol mayores de 3-5% conducen a una extensa racemización del aciloxihidroxiciclopenteno de partida de fórmula I. El diagrama describe la racemización que ocurre después de un tiempo de reacción de 1 hora cuando se realiza la etapa a con dimetilacetamida dimetilacetal (DMA) en tolueno, a una temperatura de baño de 120°C y con cantidades variables de metanol.
Racemización de monoacetato de DMA
? % de enant.
% de metanol en tolueno (v/v) Diagrama 1 Como muestra el diagrama 1 , es importante mantener una concentración de alcohol en la mezcla de reacción por debajo de un 3%, y preferiblemente por debajo de un 2%. Esto puede conseguirse asegurando una baja concentración de alcohol en los materiales de partida, por destilación del alcohol producto de la mezcla de reacción, añadiendo opcionalmente el acetal o cetenoacetal en pequeñas porciones y purgando opcionalmente el espacio de cabeza del reactor con un gas inerte tal como nitrógeno, argón y similares. En la etapa a, otros disolventes adecuados además de tolueno incluyen xileno, mesitileno, anisol, clorobenceno, bromobenceno, o-diclorobenceno, etilbenceno, indano, tetralina, decalina, heptano, octano, isooctano y aléanos superiores, metilciclohexano, dimetilciclohexanos, etilciclohexano, bromobutano u otros aloalcanos de mayor punto de ebullición, etilenglicoldimetiléter, etiienglicoldietiléter, etilenglicoléteres superiores, dietilenglicoléteres, propiléter, butiléter y éteres de mayor punto de ebullición similares, dimetiltetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano, 2,2-dimetil-1 ,3-dioxolano, acetaldehído dietilacetal y acétales de mayor punto de ebullición similares, trietilamina y aminas terciarias de mayor punto de ebullición, dimetilanilina, piridina, lutidinas, colidinas, n-metilpiperidina, quinolina, quinaldina, lepidina, isoquinolina, propionitrilo, benzonitrilo y nitrilos de mayor punto de ebullición similares y los semejantes que tienen un punto de ebullición >90°C a presión normal. Los ejemplos no limitantes de amidoacetales incluyen dimetilacetamida dimetilacetal, dimetilacetamida dietilacetal, dietilacetamida dimetilacetal y N-1 , -dimetoxietilpirrolidina. Los ejemplos no limitantes de cetenoaminoacetales incluyen 1-metoxi-1-dimetilaminoet¡leno y 1-metoxi-1-dietilaminoetileno, 1-etoxi-1 -dietilaminoetileno y 1-metoxi-1-pirrolidin¡let¡leno. Las amidas de fórmula III pueden aislarse y purificarse mediante cromatografía o, habitualmente, pueden utilizarse en forma bruta para la etapa b. En la etapa b, las bases adecuadas incluyen hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de litio, carbonato de cesio, hidróxido de tetrabutilamonio y similares en solución acuosa. En condicione bifásicas, puede utilizarse opcionalmente un catalizador de transferencia de fase tal como hidróxido de benciitridecilamonio y similares. El producto intermedio de la hidrólisis de amida normalmente no se aisla, sino que se convierte directamente en la lactona de fórmula IV mediante acidificación de la mezcla de hidrólisis alcalina. En la etapa final c, los ácidos adecuados de pKa <2 para acidificación incluyen ácido clorhídrico, sulfúrico, bromhídrico, fosfórico, fluorobórico, perclórico, toluenosulfónico, metanosulfónico, trifluoroacético y similares en solución acuosa. El compuesto del título se aisla con técnicas convencionales tales como extracción, cromatografía y cristalización. Sin elaboración adicional, un experto en la técnica puede practicar la presente invención, utilizando la descripción anterior, en su más completa extensión. Los siguientes ejemplos detallados describen cómo preparar los diversos compuestos y realizar los diversos procedimientos de la invención, y han de considerarse meramente ilustrativos, y no limitaciones de la descripción precedente en modo alguno. Los expertos en la técnica reconocerán rápidamente las variaciones apropiadas de los procedimientos, tanto de los reactivos como de las condiciones y técnicas de reacción. Ejemplo 1 : 1 S,5R-2-Oxabíciclo[3.3.0]oct-6-en-3-ona
Etapa a: (1R-cis)-5-(Acetiloxi)-/V,N-dimetil-2-ciclopenten-1-acetamida Se calienta en un baño de aceite, mantenido a 130°C con destilación de meíanol a través de un condensador de corto recorrido, una mezcla de 3S,5fi-3-acetoxi-5-hidroxiciclopenteno (Aldrich Chemical Co., 17,55 g, 123 mmol, 98,8% e.e.), dimetilacetamida dimetilacetal (Aldrich Chemical Co., 24,57 g, 182 mmol) y 351 mi de tolueno. Después de la destilación inicial del metanol de la mezcla, se empezó un lento barrido con nitrógeno y se añadió tolueno adicional según fuera necesario para mantener el volumen original. Se continuó el calentamiento durante 6 a 8 horas, y se retiró el tolueno mediante destilación proporcionando un producto bruto en forma de un aceite marrón rojizo oscuro. Se ha descrito la [(5-acetiloxi)-A/,W-dimetil-2-ciclopenten-1-acetamidaJ; Erna, T., et aL J. Orq. Chem., 1996, 61 , 86101. 1H-RMN (CDCI3) d 2,01 (s, 3H), 2,31-2,37 (m, 2H), 2,55 (dd, 1 H, J= 16,0, 7,0 Hz), 2,75 (dd, 1 H, J= 16, 6,6 Hz), 2,96 (s, 3H), 3,02 (s, 3H), 3,38 (m, 1 H), 5,46 (m, 1 H), 5,73 (m, 2H). 3C-RMN (CDCI3) 6 21 ,42, 32,30, 35,77, 37,59, 39,57, 44,74, 75,42, 128,46, 133,41 , 170,83, 172,03. Etapa b: Sal de potasio del ácido (1/?-cis)-5-hidroxi-2-ciclopenten«1 -acético Se disolvió la amida bruta de la etapa a en 50 mi de MTBE. Se añadió una solución de hidróxido de potasio (16,2 g, 246 mmol) en 160 mi de agua y se calentó la mezcla en un baño a 65°C durante 1 hora con agitación. Se enfrió la mezcla y se separaron las fases. Se lavó la fase acuosa con MTBE (50 mi), proporcionando una solución acuosa del compuesto del título. Etapa c: 1 S,5/?-2-Oxabiciclo[3.3.0]oct-6-en-3-ona Se acidificó la solución alcalina de la etapa b a un pH de 1 ,0 a 1 ,5 con ácido clorhídrico concentrado y se agitó durante 1 ,0 horas. Se extrajo la mezcla con cloruro de metileno (3 x 50 mi), se concentró el extracto orgánico hasta 50- 70 mi y se filtró a través de gel de sílice (10 g, malla 230-400). Se lavó el gel de sílice con cloruro de metileno adicional (75 mi). Se concentraron los filtrados combinados a 30°C (baño) a presión reducida (13,3 kPa), proporcionando la lactona, que cristalizó en reposo. 1H-RMN (CDCI3) ó 2,17 (d, 1 H, J= 18 Hz), 2,39-2,55 (m, 4H), 3,26 (m, H), 4,87 (t, 1 H, J= 5,6 Hz), 5,33 (m, H), 5,52 (m, 1 H). 3C-R N (CDCI3) í 33,71 , 39,85, 45,83, 83,41 , 129,9, 131 ,7, 177,1. Ejemplo 2: Adición lenta de dimetilacetamida dimetilacetal Etapa a: (1 ?-cis)-5-(Acetiloxi)-A/,/V-dimetil-2-ciclopenten-1 -acetamida Se disolvieron 30,0 g de 3S,5ft-3-acetoxi-5-hidroxiciclopenteno en 240 mi de tolueno y se filtró la solución a través de Magnesol para retirar una pequeña cantidad de material insoluble. Se calentó a 100°C la solución filtrada (temperatura interna) y se añadió una solución de 64,6 mi de dimetilacetamida dimetilacetal (28% (v/v) de metanol) en 64,5 mi de tolueno en porciones durante 6 horas, manteniendo una velocidad de destilación lenta. Se calentó la mezcla de reacción durante 4 horas adicionales después de la terminación de la adición. Se concentró después la mezcla a vacío, proporcionando el producto en forma de un aceite oscuro. Etapa b: Sal de potasio del ácido (1R-cis)-5-hidrox¡-2-ciclopenten-1 -acético Se disolvió el aceite en 85 mi de MTBE y se añadieron 27,7 g de hidróxido de potasio y 109 mi de agua. Se calentó la mezcla bifásica a reflujo durante 1 hora. Se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa con 85 mi de MTBE, proporcionando una solución acuosa del compuesto del título. Etapa c: 1 S,5/?-2-Oxabiciclo[3.3.0]oct-6-en-3-ona Se añadieron 50 mi de ácido clorhídrico concentrado a la fase acuosa de la etapa b (pH final 1,0), y se agitó la mezcla durante 1 hora a temperatura ambiente. Se extrajo la mezcla con cloruro de metileno (3 x 120 mi). Se filtraron las soluciones combinadas de cloruro de metileno a través de sílice (17 g, malla 230-400). Se evaporó el filtrado, proporcionando 23,91 g (91 ,2% de rendimiento global).
Claims (4)
1. Un procedimiento para preparar una 5-(aciloxi)-A , -dialquil-2- Dlopenten-1-acetamida de fórmula III, que comprende hacer reaccionar un 3-ac¡loxi-5-hidroxiciclopenteno de fórmula I OAc ÓH Fórmula I con un amidoacetal de fórmula lia o un cetenoaminoacetal de fórmula llb Formula lia Formula llb en las que: R-i y R'-i son alquilo d a C4; o Ri y R'i tomados conjuntamente forman un anillo de 3 a 7 miembros; R?_ es alquilo Ci a C4; Ac es alcanoílo C-i a C4; a 90-140°C en un disolvente adecuado de punto de ebullición >90°C, manteniendo una concentración de alcohol (R2OH) menor de un 3% volumen, proporcionando una acilhidroxiciclopentenoacetamida de fórmula III Fórmula III
2. Un procedimiento según la reivindicación 1 para preparar (4R,5S)-3,3a,6,6a-tetrahidro-2H-ciclopentan[j ]furan-2-ona, que comprende además las etapas de: añadir una solución de hidróxido, carbonato, bicarbonato alcalino o alcalinotérreo, o hidróxido de amonio cuaternario para dar una mezcla homogénea o bifásica, y añadir un ácido fuerte de pKa <2 para proporcionar la lactona del título de fórmula IV. Fórmula IV
3. Un producto preparado mediante un procedimiento que comprende: hacer reaccionar un 3-aciloxi-5-hidroxiciclopenteno de fórmula I Fórmula I amidoacetal de fórmula Ha o un cetenoaminoacetal de fórmula llb Fórmula Ha Fórmula llb en las que Ri y R'-i son alquilo Ci a C4; o Ri y R'i tomados conjuntamente forman un anillo de 3 a 7 miembros; R2 es alquilo C1 a C4; Ac es alcanoílo C-i a C4; a 90- 40°C en un disolvente adecuado de punto de ebullición >90°C! manteniendo una concentración de alcohol (R-|OH) menor de un 3% en volumen, proporcionando una acilhidroxiciclopentenoacetamida de fórmula III: Fórmula III
4. Un producto preparado mediante un procedimiento según la reivindicación 3, que comprende además las etapas de: añadir una solución de hidróxido, carbonato, bicarbonato alcalino o alcalinotérreo, o hidróxido de amonio cuaternario para dar una mezcla homogénea o bifásica, y añadir un ácido fuerte de pKa <2 para proporcionar una lactona de fórmula IV. Fórmula IV
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FA | Abandonment or withdrawal |