KR20050085867A - 3,3ａ,6,6ａ-테트라히드로-2Ｈ-시클로펜탄[ｂ]푸란-2-온의합성 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 3,3a,6,6a-테트라히드로-2H-시클로펜탄[b]푸란-2-온의 합성 방법에 관한 것이다.

Description

3,3ａ,6,6ａ-테트라히드로-2Ｈ-시클로펜탄[ｂ]푸란-2-온의 합성 방법 {PROCESS FOR THE SYNTHESIS OF 3,3A,6,6A-TETRAHYDRO-2H-CYCLOPENTAN[B]FURAN-2-ONE}
본 발명은 프로스타글란딘의 합성에서 중간체로서 유용한 분자인 3,3a,6,6a-테트라히드로-2H-시클로펜탄[b]푸란-2-온의 합성 방법에 관한 것이다.
프로스타글란딘은 광범위한 용도를 가진 중요한 분자류이다. 프로스타글란딘의 여러가지 합성법이 공지되어 있으며, 3,3a,6,6a-테트라히드로-2H-시클로펜탄[b]푸란-2-온은 몇가지 이러한 합성법에서 공지된 중간체이다. 3,3a,6,6a-테트라히드로-2H-시클로펜탄[b]푸란-2-온 (락톤)은 다수의 방법에 의해 제조되어 왔다. 라세미 물질은 디클로로케텐을 시클로펜타디엔과 반응시킨 후, 아연으로 탈염소화시키고, 그 후 바이어-윌리거 (Bayer-Williger) 산화 (문헌 [Grieco, P. A., J. Org. Chem. 1972, 37, 2363-4] 참조)시킴으로써 제조할 수 있다. 이 방법은 디클로로케텐 단계에서 블랙 타르가 형성되는 문제점을 갖고 있으며, 문헌 [Corey, E. J.; Snider, B. B., J. Org. Chem. 1974, 39, p 256-8]; [Covington, E. W. et al., Tetrahedron Lett. 1983, 3125-3128]; [Carnell, A. J., et al., J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1990, 20, 1438-9]; [Bertolasi, V., et al., Tetrahedron: Asymmetry (2001), 12(10), 1479-1483]에 기재된 바와 같이 분할을 필요로 한다.
거울상이성질체 강화 형태의 3,3a,6,6a-테트라히드로-2H-시클로펜탄[b]푸란-2-온의 또다른 제조 방법은 시클로펜타디엔아세트산의 비대칭 수소화붕소 첨가 반응을 포함한다 (문헌 [Partridge, J. J., et al., J. Am. Chem. Soc. 1973, 95, 7171-2]; [Partridge, J. J., et al., Org. Syn. Coll. Vol. VII, 339-345] 참조). 이 방법은 분할하지 않아도 되는 장점이 있으나, 대규모 제조 방법으로서의 그의 잠재력을 제한하는 여러가지 조작상의 문제점을 갖고 있다.
제3 방법은 3-아실옥시-5-히드록시시클로펜텐의 클라이젠 (Claisien) 재배열 방법이다. 3S,5R 모노아세테이트 상의 오르토에스테르 클라이젠 재배열은 문헌 [Laumen, K., et al., J. Chem. Soc. Chem. Comm. 1986, 1298-1299]; [Laumen, K., et al., Tetrahedron Lett. 1984, 25, 5875-5878]; [Nara, M., et al., Tetrahedron, 1980, 36, 3161-3170]; [Takano, S., et al., J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1976, 6, 189-190]에 기재되어 있지만, 제조 규모상 달성하기 어려운 고온 (160℃)의 사용을 필요로 한다.
따라서, 경제적이고, 거울상이성질체 강화 생성물을 제공하고, 대규모 제조에 적합한 3,3a,6,6a-테트라히드로-2H-시클로펜탄[b]푸란-2-온의 간단하고 경제적인 방법이 요구되고 있다.
<발명의 개요>
본 발명은
a) 90 내지 120℃에서 용매 중에서 알코올 (R2OH) 농도를 3 부피％ 미만으로 유지시키면서 하기 화학식 I의 3-아실옥시-5-히드록시시클로펜텐을 하기 화학식 IIa의 아미드 아세탈 또는 하기 화학식 IIb의 케텐 아미노아세탈과 반응시켜 하기 화학식 III의 아실히드록시시클로펜텐아세트아미드를 얻는 단계;
b) 알칼리 또는 알칼리 토금속 수산화물, 탄산염 또는 4급 암모늄 수산화물 용액을 첨가하여 균질한 또는 2상 혼합물을 얻는 단계; 및
c) pKa 2 미만의 강산을 첨가하여 하기 화학식 IV의 락톤을 얻는 단계를 포함하는, 3,3a,6,6a-테트라히드로-2H-시클로펜탄[b]푸란-2-온 (화학식 IV)의 제조 방법을 제공한다.
상기 식들에서,
R1 및 R'1은 C1 내지 C4 알킬이거나,
R1 및 R'1은 함께 3 내지 7원 고리를 형성하고;
R2는 C1 내지 C4 알킬이고;
Ac는 C1 내지 C4 알카노일이다.
본 발명은
a) 90 내지 140℃에서 비점 90℃ 초과의 적합한 용매 중에서 알코올 (R2OH) 농도를 3 부피％ 미만으로 유지시키면서 하기 화학식 I의 3S,5R 3-아실옥시-5-히드록시시클로펜텐을 하기 화학식 IIa의 아미드 아세탈 또는 하기 화학식 IIb의 케텐 아미노아세탈과 반응시켜 하기 화학식 III의 아실히드록시시클로펜텐아세트아미드를 얻는 단계;
b) 알칼리 또는 알칼리 토금속 수산화물, 탄산염 또는 4급 암모늄 수산화물 용액을 첨가하여 균질한 또는 2상 혼합물을 얻는 단계; 및
c) pKa 2 미만의 강산을 첨가하여 하기 화학식 IV의 락톤을 얻는 단계를 포함하는, 3,3a,6,6a-테트라히드로-2H-시클로펜탄[b]푸란-2-온의 제조 방법을 제공한다.
<화학식 I>
<화학식 IIa>
<화학식 IIb>
<화학식 III>
<화학식 IV>
상기 식들에서,
R1 및 R'1은 C1 내지 C4 알킬이거나,
R1 및 R'1은 함께 3 내지 7원 고리를 형성하고;
R2는 C1 내지 C4 알킬이고;
Ac는 C1 내지 C4 알카노일이다.
상기 단계 a)에서 클라이젠 재배열을 수행시키기 위해 화학식 IIa의 아미드 아세탈 또는 화학식 IIb의 케텐 아미노아세탈을 사용하였더니 이러한 조건하에서의 재배열은 보통의 제조 장비에서 쉽게 얻어지는 온도인 단지 90 내지 120℃의 온도가 요구된다는 놀라운 결과를 얻게되었다.
추가의 뜻밖의 결과는 반응 혼합물 중 알코올 (R2OH) 농도를 3％ 미만으로 유지시키면 라세미화가 최소화된다는 것이다. 하기 그래프 1에서 보여지는 바와 같이, 알코올의 농도가 3 내지 5％ 초과이면 화학식 I의 출발 아실옥시히드록시시클로펜텐이 대량 라세미화된다. 하기 그래프는 120℃의 조 온도에서 톨루엔 중 디메틸아세트아미드 디메틸아세탈 (DMA)로 단계 a)를 수행하고, 메탄올의 양을 변화시킬 때의 1시간의 반응 시간 후에 일어나는 라세미화를 도시하고 있다.
<그래프 1>
상기 그래프 1에서 보여지는 바와 같이, 반응 혼합물 중 알코올의 농도를 3％ 미만, 바람직하게는 2％ 미만으로 유지시키는 것이 중요하다. 이것은 출발 물질 중 알코올의 낮은 농도를 보장하고, 반응 혼합물로부터 생성물 알코올을 증류시키고, 임의로 소량의 아세탈 또는 케텐 아세탈을 첨가하고, 임의로 질소, 아르곤 등과 같은 불활성 기체로 반응기의 헤드 공간을 퍼징하는 것에 의해 이루어질 수 있다.
단계 a)에서, 톨루엔 이외에 다른 적합한 용매로는 크실렌, 메시틸렌, 아니솔, 클로로벤젠, 브로모벤젠, o-디클로로벤젠, 에틸벤젠, 인단, 테트랄린, 데칼린, 헵탄, 옥탄, 이소옥탄 및 고급 알칸, 메틸시클로헥산, 디메틸시클로헥산, 에틸시클로헥산 브로모부탄 또는 다른 고비점 할로알칸 에틸렌글리콜 디메틸 에테르, 에틸렌글리콜 디에틸 에테르, 고급 에틸렌 글리콜 에테르, 디에틸렌글리콜 에테르, 프로필 에테르, 부틸 에테르 및 유사 고비점 에테르, 디메틸테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란, 아세트알데히드 디에틸아세탈 및 유사 고비점 아세탈, 트리에틸아민 및 고비점 3급 아민, 디메틸아닐린, 피리딘, 루티딘, 콜리딘, n-메틸피페리딘, 퀴놀린, 퀴날딘, 레피딘, 이소퀴놀린 프로피오니트릴, 벤조니트릴, 및 표준 기압에서 비점이 90℃ 초과인 유사 고비점 니트릴 등을 들 수 있다. 아미드 아세탈의 비제한적 예로는 디메틸아세트아미드 디메틸아세탈, 디메틸아세트아미드 디에틸아세탈, 디에틸아세트아미드 디메틸아세탈 및 N-1,1-디메톡시에틸피롤리딘을 들 수 있다. 케텐 아미노아세탈의 비제한적 예로는 1-메톡시-1-디메틸아미노에틸렌 및 1-메톡시-1-디에틸아미노에틸렌, 1-에톡시-1-디에틸아미노에틸렌 및 1-메톡시-1-피롤리디닐에틸렌을 들 수 있다. 화학식 III의 아미드를 크로마토그래피에 의해 단리 및 정제시키거나, 보통 단계 b)에 조질의 형태로 사용할 수 있다.
단계 b)에서, 적합한 염기로는 수용액 중 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산리튬, 탄산세슘, 수산화테트라부틸암모늄 등을 들 수 있다. 2상 조건하에, 수산화벤질트리데실암모늄 등과 같은 상 전이 촉매를 임의로 사용할 수 있다. 아미드 가수분해의 중간체 생성물은 보통 단리되지 않고, 알칼리성 가수분해 혼합물의 산성화에 의해 화학식 IV의 락톤으로 직접 전환된다.
최종 단계 c)에서 산성화에 적합한 pKa 2 미만의 산으로는 수용액 중 염산, 황산, 브롬화수소산, 인산, 플루오붕산, 과염소산, 톨루엔 술폰산, 메탄 술폰산, 트리플루오로아세트산 등을 들 수 있다. 표제 화합물은 추출, 크로마토그래피 및 결정화와 같은 통상적인 기술로 단리된다.
당업자라면 추가의 상세한 기재없이도, 상기의 기재를 이용하여 본 발명을 충분히 실시할 수 있다. 하기 기재된 실시예는 본 발명의 다양한 화합물을 제조하고 다양한 방법을 수행하는 방법을 기재한 것이며, 단지 예로서 해석되어야 하며, 어떠한 방식으로든 상기 개시 내용을 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 당업자라면 반응물과 반응 조건 및 기술 모두에 대한 상기 방법으로부터의 적절한 변경을 즉시 인지할 것이다.
실시예 1: 1S,5R-2-옥사비시클로[3.3.0]옥트-6-엔-3-온.
단계 a: (1R-시스) 5-(아세틸옥시)-N,N-디메틸-2-시클로펜텐-1-아세트아미드.
3S,5R 3-아세톡시-5-히드록시시클로펜텐 (알드리치 케미칼 코포레이션 (Aldrich Chemical Co.), 17.55 g, 123 mmol, 98.8％ ee), 디메틸아세트아미드 디메틸아세탈 (알드리치 케미칼 코포레이션, 24.57 g, 182 mmole) 및 톨루엔 351 mL의 혼합물을 130℃로 유지된 오일조에서 가열하고, 단경로 응축기를 통해 메탄올을 증류시켰다. 혼합물로부터의 메탄올의 초기 증류 후, 서서히 질소 스위핑을 시작하고, 본래의 부피를 유지시키기 위해 필요에 따라 추가의 톨루엔을 첨가하였다. 6 내지 8시간 동안 가열을 계속하고, 톨루엔을 증류에 의해 제거하여 암적갈색 오일로서 조 생성물을 얻었다 (5-(아세틸옥시)-N,N-디메틸-2-시클로펜텐-1-아세트아미드로 기재됨; 문헌 [Ema, T., et al., J. Org. Chem., 1996, 61, 8610] 참조).
단계 b: (1R-시스) 5-히드록시-2-시클로펜텐-1-아세트산,칼륨염.
단계 a로부터의 조 아미드를 MTBE 50 mL에 용해시켰다. 물 160 mL 중 수산화칼륨 (16.2 g, 246 mmole)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 65℃ 조에서 1시간 동안 교반하면서 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 상을 분리하였다. 수성층을 MTBE (50 mL)로 세척하여 표제 화합물의 수용액을 얻었다.
단계 c: 1S,5R-2-옥사비시클로[3.3.0]옥트-6-엔-3-온.
단계 b의 알칼리 용액을 진한 염산으로 1.0 내지 1.5의 pH로 산성화시키고 1.0 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 염화메틸렌 (3 x 50 mL)으로 추출하고, 유기 추출물을 50 내지 70 mL로 농축시키고, 실리카 겔 (10 g, 230 내지 400 메쉬)을 통해 여과하였다. 실리카 겔을 추가의 염화메틸렌 (75 mL)으로 세척하였다. 합한 여액을 감압 (100 mm)하에 30℃ (조)에서 농축하여 락톤을 얻고, 이를 정치시키자 결정화되었다.
실시예 2: 디메틸아세트아미드 디메틸아세탈의 느린 첨가
단계 a: (1R-시스) 5-(아세틸옥시)-N,N-디메틸-2-시클로펜텐-1-아세트아미드.
3S,5R 3-아세톡시-5-히드록시시클로펜텐 30.0 g을 톨루엔 240 mL에 용해시키고, 용액을 마그네솔을 통해 여과하여 소량의 불용성 물질을 제거하였다. 여과된 용액을 100℃ (내부 온도)로 가열하고, 톨루엔 64.5 mL 중 디메틸아세트아미드 디메틸 아세탈 64.6 mL (28％ (v/v) 메탄올)의 용액을 느린 증류 속도를 유지시키면서 6시간에 걸쳐 일부분씩 나누어 첨가하였다. 첨가를 완결한 후 반응 혼합물을 추가의 4시간 동안 가열하였다. 그 후 혼합물을 진공하에 농축하여 어두운색 오일로서 생성물을 얻었다.
단계 b: (1R-시스) 5-히드록시-2-시클로펜텐-1-아세트산,칼륨염.
오일을 MTBE 85 mL에 용해시키고, 수산화칼륨 27.7 g 및 물 109 mL를 첨가하였다. 2상 혼합물을 환류하에 1시간 동안 가열하였다. 상을 분리하고, 수성상을 MTBE 85 mL로 추출하여 표제 화합물의 수용액을 얻었다.
단계 c: 1S,5R-2-옥사비시클로[3.3.0]옥트-6-엔-3-온.
진한 염산 50 mL를 단계 b의 수성상 (최종 pH 1.0)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 염화메틸렌 (3 x 120 mL)으로 추출하였다. 합한 염화메틸렌 용액을 실리카 (17 g, 230 내지 400 메쉬)를 통해 여과하였다. 여액을 증발시켜 23.91 g (총 수율 91.2％)을 수득하였다.

Claims (4)

  1. 90 내지 140℃에서 비점 90℃ 초과의 적합한 용매 중에서 알코올 R2OH 농도를 3 부피％ 미만으로 유지시키면서 하기 화학식 I의 3-아실옥시-5-히드록시시클로펜텐을 하기 화학식 IIa의 아미드 아세탈 또는 하기 화학식 IIb의 케텐 아미노아세탈과 반응시켜 하기 화학식 III의 아실히드록시시클로펜텐아세트아미드를 얻는 것을 포함하는, 하기 화학식 III의 5-(아실옥시)-N,N-디알킬-2-시클로펜텐-1-아세트아미드의 제조 방법.
    <화학식 I>
    <화학식 IIa>
    <화학식 IIb>
    <화학식 III>
    상기 식들에서,
    R1 및 R'1은 C1 내지 C4 알킬이거나,
    R1 및 R'1은 함께 3 내지 7원 고리를 형성하고;
    R2는 C1 내지 C4 알킬이고;
    Ac는 C1 내지 C4 알카노일이다.
  2. 제1항에 있어서,
    알칼리 또는 알칼리 토금속 수산화물, 탄산염, 중탄산염 또는 4급 암모늄 수산화물 용액을 첨가하여 균질한 또는 2상 혼합물을 얻는 단계; 및
    pKa 2 미만의 강산을 첨가하여 하기 화학식 IV의 표제 락톤을 얻는 단계를 더 포함하는, (4R,5S)-3,3a,6,6a-테트라히드로-2H-시클로펜탄[b]푸란-2-온의 제조 방법.
    <화학식 IV>
  3. 90 내지 140℃에서 비점 90℃ 초과의 적합한 용매 중에서 알코올 R1OH 농도를 3 부피％ 미만으로 유지시키면서 하기 화학식 I의 3-아실옥시-5-히드록시시클로펜텐을 하기 화학식 IIa의 아미드 아세탈 또는 하기 화학식 IIb의 케텐 아미노아세탈과 반응시켜 하기 화학식 III의 아실히드록시시클로펜텐아세트아미드를 얻는 것을 포함하는 방법에 의해 제조된 생성물.
    <화학식 I>
    <화학식 IIa>
    <화학식 IIb>
    <화학식 III>
    상기 식들에서,
    R1 및 R'1은 C1 내지 C4 알킬이거나,
    R1 및 R'1은 함께 3 내지 7원 고리를 형성하고;
    R2는 C1 내지 C4 알킬이고;
    Ac는 C1 내지 C4 알카노일이다.
  4. 제3항에 있어서,
    알칼리 또는 알칼리 토금속 수산화물, 탄산염, 중탄산염 또는 4급 암모늄 수산화물 용액을 첨가하여 균질한 또는 2상 혼합물을 얻는 단계; 및
    pKa 2 미만의 강산을 첨가하여 하기 화학식 IV의 락톤을 얻는 단계를 더 포함하는 방법에 의해 제조된 생성물.
    <화학식 IV>
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