KR20180014188A - 콜레스테롤 이동에 유용한 화합물, 조성물 및 방법 - Google Patents

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다니엘라 카르멘 오니쉬
장 루이 앙리 다쓰
호날드 바바라
오토 지오프로이
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세레니스 쎄라퓨틱스 홀딩 에스에이
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Abstract

본 발명은 약학적으로 활성인 헤테로사이클릭 화합물의 부류 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 수화물, 및 동일한 것을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 치료적 또는 예방적 유효량의 본원에 기재된 화합물을 투여하는 것을 포함한다.

Description

콜레스테롤 이동에 유용한 화합물, 조성물 및 방법{COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS USEFUL FOR CHOLESTEROL MOBILISATION}
본원은 미국 가출원 번호 61/394,136 (2010년 10월 18일 출원), 및 미국 가출원 번호 61/444,212 (2011년 2월 18일 출원)을 우선권으로 주장하며, 이들 각각의 개시내용은 그 전체가 참고로 본원에 통합되어 있다.
본 발명은 화합물, 조성물, 및 피험체에서 비정상 상태의 치료 및 예방 방법을 제공한다.
인간 몸체에서 순환하는 콜레스테롤은 혈액에서 지질을 수송하는 복합 지질 및 단백질 조성물의 입자인 혈장 지단백질에 의해 수송된다. 콜레스테롤을 수송하는 2개 유형의 혈장 지단백질은 저밀도 지단백질 ("LDL") 및 고밀도 지단백질 ("HDL")이다. LDL 입자는 신체에서 간 (여기서 합성되거나 식이 공급원으로부터 얻는다)으로부터 간외 조직으로 콜레스테롤 전달에 책임있는 것으로 믿어진다. HDL 입자는, 다른 한편으로, 간외 조직으로부터 간으로의 콜레스테롤 수송에서 도움이 되는 것으로 믿으며 간에서 콜레스테롤이 이화되고 제거된다. 간외 조직으로부터 간으로의 그와 같은 콜레수테롤 수송은 "콜레스테롤 역수송"이라 칭한다.
콜레스테롤 역수송 ("RCT") 경로는 하기의 3개의 주요 단계를 갖는다: (i) 콜레스테롤 유출, 즉, 다양한 풀(pool)의 말초 세포로부터 콜레스테롤의 초기 제거; (ii) 레시틴:콜레스테롤 아실트랜스페라제 ("LCAT")의 작용에 의한 콜레스테롤 에스테르화, 이로써 유출된 콜레스테롤의 세포로의 재진입을 방지함; (iii) HDL에 의한 콜레스테릴 에스테르의 섭취 및 HDL-콜레스테릴 에스테르 복합물의 간 세포로의 전달.
RCT 경로는 HDL 입자에 의해 매개된다. HDL-콜레스테롤 제거를 조절하는 F1-ATPase 및 P2Y13 수용체 (Martinez 등 2003 Nature 421; 75-79)를 수반하는 간에서의 경로가 최근에 기재되었다. 간세포의 세포 표면에서의 F1-ATPase 서브유닛의 뉴클레오티다제 활성의 존재가 ATP에서 ADP로의 가수분해를 허용하며, 이것이 세포에 의해 HDL가 섭취되는 P2Y13 수용체 활성을 차례로 자극하는 것이 최근에 기재되었다. (Jacquet 등 2005 Cell Mol Life Sci 62; 2508-2515). 더욱 최근에, Fabre 등 (Fabre 등 Hepatology 52; 1477-1483)은 마우스에서 P2Y13r 및 콜레스테롤 역수송 사이의 관계를 확인했다.
본 발명은 상기 문제들을 해결하는 것을 목적으로 한다.
일 구현예에서, 본 발명은 하기 식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pat00001
여기서
각각의 R1, R2, 및 R3은 독립적으로 H, -OH, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)(알킬), 하이드로카빌, -O-하이드로카빌, 아릴, -O-아릴, 아랄킬, -O-아랄킬, 헤테로아릴, -O-헤테로아릴, 헤테로사이클일, -O-헤테로사이클일, 할로, -OCF3, -C(O)O(알킬), -OC(O)(알킬), -C(O)NH2, -C(O)NH(알킬), -C(O)N(알킬)(알킬), -NHC(O)(알킬), N(알킬)C(O)(알킬), -OC(O)O(알킬), -OC(O)NH2, -OC(O)NH(알킬), -OC(O)N(알킬)(알킬), -CHNH, -CHN(알킬), 또는 -SO2NH2이고;
R4는 -H, -OH, -COOH, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)(알킬), -하이드로카빌, -O-하이드로카빌, -아릴, -O-아릴, -아랄킬, -O-아랄킬, -헤테로아릴, -O-헤테로아릴, -헤테로사이클일, -O-헤테로사이클일, -할로, -C(O)O(알킬), -OC(O)(알킬), -C(O)NH2, -C(O)NH(알킬), -C(O)N(알킬)(알킬), -NHC(O)(알킬), N(알킬)C(O)(알킬), -OC(O)O(알킬), -OC(O)NH2, -OC(O)NH(알킬), 또는 -OC(O)N(알킬)(알킬)이고;
Z1은 CH2, S, O, NH, N-하이드로카빌, N-아릴, N-헤테로아릴, 또는 N-헤테로사이클일이고;
Z2는 CH 또는 N이고;
n은 1-6의 정수이다.
또 하나의 구현예에서, 본 발명은 하기 식 (II)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pat00002
여기서
각각의 R9는 독립적으로 -H, -하이드로카빌, -아릴, -아랄킬, -헤테로아릴, -헤테로사이클일, -C(O)O(알킬), -OC(O)(알킬), -C(O)NH2, -C(O)NH(알킬), -C(O)N(알킬)(알킬), -NHC(O)(알킬), N(알킬)C(O)(알킬), 또는 -SO2NH2이고;
각각의 R10은 독립적으로 -H, -OH, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)(알킬), 하이드로카빌, -O-알킬, -O-알켄일, 아릴, -O-아릴, 아랄킬, -O-아랄킬, 헤테로아릴, -O-헤테로아릴, 헤테로사이클일, -O-헤테로사이클일, 할로, -OCF3, -C(O)O(알킬), -OC(O)(알킬), -C(O)NH2, -C(O)NH(알킬), -C(O)N(알킬)(알킬), NHC(O)(C2-C10-알킬), N(알킬)C(O)(알킬), -OC(O)O(알킬), -OC(O)NH2, -OC(O)NH(알킬), -OC(O)N(알킬)(알킬), -CHNH, -CHN(알킬), 또는 -SO2NH2이고;
각각의 Q1, Q2, 및 Q3은 독립적으로 CR10 또는 N이고;
X는 CHR10, S, O, 또는 NR9이고;
각각의 m은 독립적으로 0-3의 정수이다.
또 하나의 구현예에서, 본 발명은 하기 식 III의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pat00003
식 III
여기서
각각의 R1, R2, 및 R3은 독립적으로 H,- OH, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)(알킬), 하이드로카빌, -O-하이드로카빌, 아릴, -O-아릴, 아랄킬, -O-아랄킬, 헤테로아릴, -O-헤테로아릴, 헤테로사이클일, -O-헤테로사이클일, 할로, -OCF3, -C(O)O(알킬), -OC(O)(알킬), -C(O)NH2, -C(O)NH(알킬), -C(O)N(알킬)(알킬), -NHC(O)(알킬), N(알킬)C(O)(알킬), -OC(O)O(알킬), -OC(O)NH2, -OC(O)NH(알킬), -OC(O)N(알킬)(알킬), -CHNH, -CHN(알킬), 또는 -SO2NH2이고;
R5는 -H, -OH, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)(알킬), 하이드로카빌, -O-하이드로카빌, 아릴, -O-아릴, 아랄킬, -O-아랄킬, 헤테로아릴, -O-헤테로아릴, 헤테로사이클일, 또는 -O-헤테로사이클일이고;
Z1은 CH2, S, O, NH, N-하이드로카빌, N-아릴, N-헤테로아릴, 또는 N-헤테로사이클일이고;
Z2는 CH 또는 N이고;
n은 1-6의 정수이다.
또 하나의 구현예에서, 본 발명은 하기 식 IV의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pat00004
식 IV
여기서
R1은 H, -OH, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)(알킬), 하이드로카빌, -O-하이드로카빌, 아릴, -O-아릴, 아랄킬, -O-아랄킬, 헤테로아릴, -O-헤테로아릴, 헤테로사이클일, -O-헤테로사이클일, 할로, -OCF3, -C(O)O(알킬), -OC(O)(알킬), -C(O)NH2, -C(O)NH(알킬), -C(O)N(알킬)(알킬), -NHC(O)(알킬), N(알킬)C(O)(알킬), -OC(O)O(알킬), -OC(O)NH2, -OC(O)NH(알킬), -OC(O)N(알킬)(알킬), -CHNH, -CHN(알킬), 또는 -SO2NH2이고;
Z1은 CH2, S, O, NH, N-하이드로카빌, N-아릴, N-헤테로아릴, 또는 N-헤테로사이클일이고;
Z2는 CH 또는 N이다.
또 하나의 구현예에서, 본 발명은 하기 식 V의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pat00005
식 V
여기서
각각의 R1, R2, 및 R3은 독립적으로 H, -OH, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)(알킬), 하이드로카빌, -O-하이드로카빌, 아릴, -O-아릴, 아랄킬, -O-아랄킬, 헤테로아릴, -O-헤테로아릴, 헤테로사이클일, -O-헤테로사이클일, 할로, OCF3, -C(O)O(알킬), -OC(O)(알킬), -C(O)NH2, -C(O)NH(알킬), -C(O)N(알킬)(알킬), -NHC(O)(알킬), N(알킬)C(O)(알킬), -OC(O)O(알킬), -OC(O)NH2, -OC(O)NH(알킬), -OC(O)N(알킬)(알킬), -CHNH, -CHN(알킬), 또는 -SO2NH2이고;
R4는 -H, -OH, -COOH, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)(알킬), 하이드로카빌, -O-하이드로카빌, 아릴, -O-아릴, 아랄킬, -O-아랄킬, 헤테로아릴, -O-헤테로아릴, 헤테로사이클일, -O-헤테로사이클일, 할로, -C(O)O(알킬), -OC(O)(알킬), -C(O)NH2, -C(O)NH(알킬), -C(O)N(알킬)(알킬), -NHC(O)(알킬), N(알킬)C(O)(알킬), -OC(O)O(알킬), -OC(O)NH2, -OC(O)NH(알킬), 또는 -OC(O)N(알킬)(알킬)이고;
R6은 -H, -OH, -SH, -S-하이드로카빌, -COOH, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)(알킬), 하이드로카빌, -O-하이드로카빌, 아릴, -O-아릴, 아랄킬, -O-아랄킬, 헤테로아릴, -O-헤테로아릴, 헤테로사이클일, -O-헤테로사이클일, 할로, -C(O)O(알킬), -OC(O)(알킬), -C(O)NH2, -C(O)NH(알킬), -C(O)N(알킬)(알킬), -NHC(O)(알킬), N(알킬)C(O)(알킬), -OC(O)O(알킬), -OC(O)NH2, -OC(O)NH(알킬), 또는 -OC(O)N(알킬)(알킬)이고;
R7은 H, 하이드로카빌, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클일이고;
Z2는 CH 또는 N이고;
n은 1-6의 정수이다.
일 구현예에서, 본 발명은 하기 식 VI의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pat00006
식 VI
여기서
R1은 H, -OH, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)(알킬), 하이드로카빌, -O-하이드로카빌, 아릴, -O-아릴, 아랄킬, -O-아랄킬, 헤테로아릴, -O-헤테로아릴, 헤테로사이클일, -O-헤테로사이클일, 할로, -OCF3, -C(O)O(알킬), -OC(O)(알킬), -C(O)NH2, -C(O)NH(알킬), -C(O)N(알킬)(알킬), -NHC(O)(알킬), N(알킬)C(O)(알킬), -OC(O)O(알킬), -OC(O)NH2, -OC(O)NH(알킬), -OC(O)N(알킬)(알킬), -CHNH, -CHN(알킬), 또는 -SO2NH2이고;
R5는 -H, -OH, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)(알킬), 하이드로카빌, -O-하이드로카빌, 아릴, -O-아릴, 아랄킬, -O-아랄킬, 헤테로아릴, -O-헤테로아릴, 헤테로사이클일, -O-헤테로사이클일, 또는 할로이고;
R6은 -H, -OH, -SH, -S-하이드로카빌, -COOH, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)(알킬), 하이드로카빌, -O-하이드로카빌, 아릴, -O-아릴, 아랄킬, -O-아랄킬, 헤테로아릴, -O-헤테로아릴, 헤테로사이클일, -O-헤테로사이클일, 할로, -C(O)O(알킬), -OC(O)(알킬), -C(O)NH2, -C(O)NH(알킬), -C(O)N(알킬)(알킬), -NHC(O)(알킬), N(알킬)C(O)(알킬), -OC(O)O(알킬), -OC(O)NH2, -OC(O)NH(알킬), 또는 -OC(O)N(알킬)(알킬)이고;
R7은 H, 하이드로카빌, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클일이고;
Z2는 CH 또는 N이다.
일 구현예에서, 본 발명은 하기 식 VII의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pat00007
식 VII
여기서
각각의 R1a, R1b, 및 R1c은 독립적으로 -H, -OH, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)(알킬), 하이드로카빌, -O-하이드로카빌, 아릴, -O-아릴, 아랄킬, -O-아랄킬, 헤테로아릴, -O-헤테로아릴, 헤테로사이클일, -O-헤테로사이클일, 할로, -OCF3, -C(O)O(알킬), -OC(O)(알킬), -C(O)NH2, -C(O)NH(알킬), -C(O)N(알킬)(알킬), -NHC(O)(알킬), N(알킬)C(O)(알킬), -OC(O)O(알킬), -OC(O)NH2, -OC(O)NH(알킬), -OC(O)N(알킬)(알킬), -CHNH, -CHN(알킬), 또는 -SO2NH2이고;
각각의 X는 독립적으로 CHR10, S, O, 또는 NR9이고;
각각의 R9는 독립적으로 H, 하이드로카빌, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클일, -C(O)O(알킬), -OC(O)(알킬), -C(O)NH2, -C(O)NH(알킬), -C(O)N(알킬)(알킬), -NHC(O)(알킬), N(알킬)C(O)(알킬), 또는 -SO2NH2이고;
각각의 R10은 독립적으로 -H, -OH, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)(알킬), 하이드로카빌, -O-하이드로카빌, 아릴, -O-아릴, 아랄킬, -O-아랄킬, 헤테로아릴, -O-헤테로아릴, 헤테로사이클일, -O-헤테로사이클일, 할로, -OCF3, -C(O)O(알킬), -OC(O)(알킬), -C(O)NH2, -C(O)NH(알킬), -C(O)N(알킬)(알킬), -NHC(O)(알킬), N(알킬)C(O)(알킬), -OC(O)O(알킬), -OC(O)NH2, -OC(O)NH(알킬), -OC(O)N(알킬)(알킬), -CHNH, -CHN(알킬), 또는 -SO2NH2이고;
m은 0-3의 정수이다.
또 하나의 구현예에서, 본 발명은 하기 식 VIII의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pat00008
식 VIII
여기서
R1은 -H, -OH, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)(알킬), 하이드로카빌, -O-하이드로카빌, 아릴, -O-아릴, 아랄킬, -O-아랄킬, 헤테로아릴, -O-헤테로아릴, 헤테로사이클일, -O-헤테로사이클일, 할로, -OCF3, -C(O)O(알킬), -OC(O)(알킬), -C(O)NH2, -C(O)NH(알킬), -C(O)N(알킬)(알킬), -NHC(O)(알킬), N(알킬)C(O)(알킬), -OC(O)O(알킬), -OC(O)NH2, -OC(O)NH(알킬), -OC(O)N(알킬)(알킬), -CHNH, -CHN(알킬), 또는 -SO2NH2이고;
R11은 H, 하이드로카빌, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클일, -C(O)O(알킬), -OC(O)(알킬), -C(O)NH2, -C(O)NH(알킬), -C(O)N(알킬)(알킬), -NHC(O)(알킬), N(알킬)C(O)(알킬), 또는 -SO2NH2이고;
각각의 Q1, Q2, Q3, 및 Q4는 독립적으로 CR10 또는 N이고;
각각의 R10은 독립적으로 -H, -OH, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)(알킬), 하이드로카빌, -O-하이드로카빌, 아릴, -O-아릴, 아랄킬, -O-아랄킬, 헤테로아릴, -O-헤테로아릴, 헤테로사이클일, -O-헤테로사이클일, 할로, -OCF3, -C(O)O(알킬), -OC(O)(알킬), -C(O)NH2, -C(O)NH(알킬), -C(O)N(알킬)(알킬), -NHC(O)(알킬), N(알킬)C(O)(알킬), -OC(O)O(알킬), -OC(O)NH2, -OC(O)NH(알킬), -OC(O)N(알킬)(알킬), -CHNH, -CHN(알킬), 또는 -SO2NH2이다.
또 하나의 구현예에서, 본 발명은 하기 식 IX의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pat00009
식 IX
여기서
각각의 R11a, R11b, 및 R11c은 독립적으로 H, 하이드로카빌, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클일, -C(O)(알킬), -C(O)O(알킬), -C(O)NH2, -C(O)NH(알킬), -C(O)N(알킬)(알킬), 또는 -SO2NH2이고;
각각의 X1 및 X2는 독립적으로 CHR10, S, O, NR9, 또는 N-아실이고;
각각의 R9는 독립적으로 H, 하이드로카빌, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클일, -C(O)O(알킬), -OC(O)(알킬), -C(O)NH2, -C(O)NH(알킬), -C(O)N(알킬)(알킬), -NHC(O)(알킬), N(알킬)C(O)(알킬), -OC(O)O(알킬), 또는 -SO2NH2이고;
각각의 R10은 독립적으로 -H, -OH, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)(알킬), 하이드로카빌, -O-하이드로카빌, 아릴, -O-아릴, 아랄킬, -O-아랄킬, 헤테로아릴, -O-헤테로아릴, 헤테로사이클일, -O-헤테로사이클일, 할로, -OCF3, -C(O)O(알킬), -OC(O)(알킬), -C(O)NH2, -C(O)NH(알킬), -C(O)N(알킬)(알킬), -NHC(O)(알킬), N(알킬)C(O)(알킬), -OC(O)O(알킬), -OC(O)NH2, -OC(O)NH(알킬), -OC(O)N(알킬)(알킬), -CHNH, -CHN(알킬), 또는 -SO2NH2이고;
각각의 m은 독립적으로 1-3의 정수이다.
또 하나의 구현예에서, 본 발명은 추가로, 하기 식 X의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pat00010
여기서
각각의 R9는 독립적으로 -H, -하이드로카빌, -아릴, -아랄킬, -헤테로아릴, -헤테로사이클일, -C(O)O(알킬), -OC(O)(알킬), -C(O)NH2, -C(O)NH(알킬), -C(O)N(알킬)(알킬), -NHC(O)(알킬), N(알킬)C(O)(알킬), 또는 -SO2NH2이고;
각각의 R10은 독립적으로 -H, -OH, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)(알킬), 하이드로카빌, -O-하이드로카빌, 아릴, -O-아릴, 아랄킬, -O-아랄킬, 헤테로아릴, -O-헤테로아릴, 헤테로사이클일, -O-헤테로사이클일, 할로, -OCF3, -C(O)O(알킬), -OC(O)(알킬), -C(O)NH2, -C(O)NH(알킬), -C(O)N(알킬)(알킬), -NHC(O)(알킬), N(알킬)C(O)(알킬), -OC(O)O(알킬), -OC(O)NH2, -OC(O)NH(알킬), -OC(O)N(알킬)(알킬), -CHNH, -CHN(알킬), 또는 -SO2NH2이고;
각각의 Q1, Q2, 및 Q3은 독립적으로 CR10 또는 N이고;
X는 CHR10, S, O, 또는 NR9이고;
각각의 m은 독립적으로 0-3의 정수이다.
또 하나의 구현예에서, 본 발명은 추가로, 하기 식 XI의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pat00011
식 XI
여기서
각각의 R11a, R11b, 및 R11c은 독립적으로 H, 하이드로카빌, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클일, -C(O)(알킬), -C(O)O(알킬), -C(O)NH2, -C(O)NH(알킬), -C(O)N(알킬)(알킬), 또는 -SO2NH2이고;
각각의 X1 및 X2는 독립적으로 CHR10, S, O, NR9, 또는 N-아실이고;
각각의 R9는 독립적으로 H, 하이드로카빌, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클일, -C(O)O(알킬), -OC(O)(알킬), -C(O)NH2, -C(O)NH(알킬), -C(O)N(알킬)(알킬), -NHC(O)(알킬), N(알킬)C(O)(알킬), -OC(O)O(알킬), 또는 -SO2NH2이고;
각각의 R10은 독립적으로 -H, -OH, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)(알킬), 하이드로카빌, -O-하이드로카빌, 아릴, -O-아릴, 아랄킬, -O-아랄킬, 헤테로아릴, -O-헤테로아릴, 헤테로사이클일, -O-헤테로사이클일, 할로, -OCF3, -C(O)O(알킬), -OC(O)(알킬), -C(O)NH2, -C(O)NH(알킬), -C(O)N(알킬)(알킬), -NHC(O)(알킬), N(알킬)C(O)(알킬), -OC(O)O(알킬), -OC(O)NH2, -OC(O)NH(알킬), -OC(O)N(알킬)(알킬), -CHNH, -CHN(알킬), 또는 -SO2NH2이고;
각각의 m은 독립적으로 0-3의 정수이다.
또 하나의 구현예에서, 본 발명은 하기 식 (XII)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pat00012
여기서
각각의 R9는 독립적으로 -H, -하이드로카빌, -아릴, -아랄킬, -헤테로아릴, -헤테로사이클일, -C(O)O(알킬), -OC(O)(알킬), -C(O)NH2, -C(O)NH(알킬), -C(O)N(알킬)(알킬), -NHC(O)(알킬), N(알킬)C(O)(알킬), 또는 -SO2NH2이고;
각각의 R10은 독립적으로 -H, -OH, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)(알킬), 하이드로카빌, -O-알킬, -O-알켄일, 아릴, -O-아릴, 아랄킬, -O-아랄킬, 헤테로아릴, -O-헤테로아릴, 헤테로사이클일, -O-헤테로사이클일, 할로, -OCF3, -C(O)O(알킬), -OC(O)(알킬), -C(O)NH2, -C(O)NH(알킬), -C(O)N(알킬)(알킬), NHC(O)(C2-C10-알킬), N(알킬)C(O)(알킬), -OC(O)O(알킬), -OC(O)NH2, -OC(O)NH(알킬), -OC(O)N(알킬)(알킬), -CHNH, -CHN(알킬), -SO2NH2 , -S-알킬, -S-아릴, -S-헤테로아릴, -S-헤테로사이클, 또는 -S- 하이드로카빌이고;
각각의 Q1, Q2, 및 Q3은 독립적으로 CR10 또는 N이고;
X는 CHR10, S, O, 또는 NR9이고;
각각의 m은 독립적으로 0-3의 정수이다.
또 하나의 구현예에서, 본 발명은 하기 식 (XIII)의 화합물의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pat00013
여기서
R1은 독립적으로 -H, -OH, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)(알킬), 하이드로카빌, -O-하이드로카빌, 아릴, -O-아릴, 아랄킬, -O-아랄킬, 헤테로아릴, -O-헤테로아릴, 헤테로사이클일, -O-헤테로사이클일, 할로, -OCF3, -C(O)O(알킬), -OC(O)(알킬), -C(O)NH2, -C(O)NH(알킬), -C(O)N(알킬)(알킬), -NHC(O)(알킬), N(알킬)C(O)(알킬), -OC(O)O(알킬), -OC(O)NH2, -OC(O)NH(알킬), -OC(O)N(알킬)(알킬), -CHNH, -CHN(알킬), 또는 -SO2NH2이고;
R11은 H, 하이드로카빌, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클일, -C(O)O(알킬), -OC(O)(알킬), -C(O)NH2, -C(O)NH(알킬), -C(O)N(알킬)(알킬), -NHC(O)(알킬), N(알킬)C(O)(알킬), 또는 -SO2NH2이고;
각각의 Q1, Q2, Q3, 및 Q4는 독립적으로 CR10 또는 N이고;
n은 1 내지 4의 정수이고,
각각의 R10은 독립적으로 -H, -OH, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)(알킬), 하이드로카빌, -O-하이드로카빌, 아릴, -O-아릴, 아랄킬, -O-아랄킬, 헤테로아릴, -O-헤테로아릴, 헤테로사이클일, -O-헤테로사이클일, 할로, -OCF3, -C(O)O(알킬), -OC(O)(알킬), -C(O)NH2, -C(O)NH(알킬), -C(O)N(알킬)(알킬), -NHC(O)(알킬), N(알킬)C(O)(알킬), -OC(O)O(알킬), -OC(O)NH2, -OC(O)NH(알킬), -OC(O)N(알킬)(알킬), -CHNH, -CHN(알킬), 또는 -SO2NH2이다.
임의의 식들 (I)-(XIII)의 화합물 또는 이 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 "본 발명의 화합물"이다.
또 하나의 구현예에서, 본 발명은 유효량의 본 발명의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 비히클 또는 담체를 포함하는 조성물을 제공한다.
또 하나의 구현예에서, 본 발명은 지단백질 대사의 장애, 글루코오스 대사의 장애, 심혈관 장애 또는 관련 혈관 장애, C-반응성 단백질의 비정상 조절을 수반하는 장애 또는 관련 장애, 노화, 알츠하이머병, 파킨슨병, 췌장염, 췌장염(pancreatitius), 또는 비정상 담즙 생산 (각각은 "상태"이다)를 치료 또는 예방하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 치료 또는 예방이 필요한 피험체에게 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
또 하나의 구현예에서, 본 발명은 피험체의 심혈관 장애에 대한 요법의 진행을 모니터링하는 방법을 포함하고, 상기 방법은 하기를 포함한다:
a. 상기 피험체의 혈액의 고밀도 지단백질에서 유리 콜레스테롤의 수준을 측정하는 단계;
b. 상기 피험체에게 본 발명의 화합물을 투여하는 단계;
c. 상기 화합물의 투여 후 상기 피험체의 혈액의 유리 콜레스테롤의 수준을 일정 기간 동안 모니터링하는 단계; 및
d. 단계 a 및 c의 결과의 비교를 기초로 상기 피험체의 개선 수준을 평가하는 단계.
또 하나의 구현예에서, 본 발명은 피험체의 P2Y13 활성의 수준을 측정하는 방법을 포함하고, 상기 방법은 하기를 포함한다:
a. 상기 피험체의 혈액의 고밀도 지단백질에서 유리 콜레스테롤의 수준을 측정하는 단계;
b. 상기 피험체에게 본 발명의 화합물을 투여하는 단계;
c. 상기 화합물의 투여 후 상기 피험체의 혈액의 유리 콜레스테롤의 수준을 일정 기간 동안 모니터링하는 단계; 및
d. 단계 a 및 c의 결과의 비교를 기초로 상기 피험체에서 P2Y13 활성의 수준을 평가하는 단계.
본 발명의 내용 중에 포함되어 있다.
도 1: P2Y13 수용체로 형질감염된 1321 N1 세포에 대한 화합물 Va (흑색 삼각형; 최상부 패널), 화합물 Ih (R-이성질체) (흑색 삼각형; 중간 패널) 및 화합물 Ih (S-이성질체) (흑색 삼각형; 중간 패널) 활성. 비-형질감염된 1321 N1 세포를 음성 대조군 (흑색 원)으로서 사용했다. 각각의 데이타 포인트는 트리플리케이트 웰들의 평균이었다.
도 2: P2Y13 수용체로 형질감염되고 양성 참조 화합물과 비교된 1321 N1 세포에 대한 본 발명의 예시적 화합물 (흑색 삼각형)의 활성. 비형질감염된 1321 N1 세포를 음성 대조군 (흑색 원)으로서 사용했다. 각각의 데이타 포인트는 트리플리케이트 웰들의 평균이었다.
도 3: HepG2 세포에 의한 HDL 내재화에 대한 선택된 분자의 단일-용량 효과. 세포를 75 μg/ml 3H 콜레스테롤 콜레스테릴 올레이트 [콜레스테릴-1,2 -3H(N)] HDL, 참조 화합물 (100 nM) 및 본 발명의 예시적 화합물 (1μM)로 10분 동안 37 ℃에서 인큐베이트했다. 데이타는 대조군 값 (0으로 설정)에 대해 내재화 방사능의 백분율로서 표현된다. *p<0.005, **p<0.0001.
도 4: HepG2 세포에 의한 HDL 내재화에 대한 선택된 분자의 용량 반응. 세포를 75μg/ml 3H 콜레스테롤 콜레스테릴 올레이트 [콜레스테릴-1,2 -3H(N)] HDL, 참조 화합물 (100 nM) 및 증가된 농도의 선택된 분자로 10분 동안 37 ℃에서 인큐베이트했다. A: 화합물 IIa 및 IIc (0.1, 1, 10, 100 및 1000 nM). B: 화합물 Ih (S-이성질체) 및 화합물 Ih (R-이성질체) (1, 10, 100 및 1000 nM). 데이타는 대조군 값 (0으로 설정)에 대해 내재화 방사능의 백분율로서 표현된다.
도 5: IV 주사 후 담즙산 분비에 대한 본 발명의 예시적 화합물의 단일-용량 효과. 마우스를 2시간 동안 절식시키고 그 다음 PBS 용액 (100 μl) 중 선택된 분자 (10 nmol/kg)로 꼬리단부 정맥에 주사했다. 4 시간 후 담즙 함량을 분석했다. A. 데이타는 담즙산의 농도로서 표현된다. B. 데이타는 담즙산의 풀/마우스로서 표현되었다 (*p<0.05, **p<0.005, ***p<0.0001). 동물들의 그룹 n=5.
도 6: 담즙산, 담즙 인지질 및 담즙 콜레스테롤 분비에 대한 화합물 IIa의 용량-반응 효과. 마우스를 2시간 동안 절식시키고 그 다음 경구 위관영양법에 의해 증가된 농도의 화합물 IIa (0.003, 0.03 및 0.3 mg/kg)로 처리했다. 6 시간 후 담즙 함량을 분석했다. A. 데이타는 담즙산의 농도로서 표현된다. B. 데이타는 담즙산의 풀/마우스 중량으로서 표현된다. C. 데이타는 담즙 콜레스테롤의 농도로서 표현된다. D. 데이타는 담즙 콜레스테롤의 풀/마우스 중량으로서 표현된다. E. 데이타는 담즙 인지질의 농도로서 표현된다. F. 데이타는 담즙 인지질의 풀/마우스 중량으로서 표현된다. 동물들의 그룹 n=10. (*p<0.05, **p<0.005)
도 7: 담즙산, 담즙 인지질 및 담즙 콜레스테롤 분비에 대한 화합물 XIa의 용량-반응 효과. 마우스를 2시간 동안 절식시키고 그 다음 경구 위관영양법에 의해 증가된 농도의 화합물 XIa (0.003, 0.03 및 0.3mg/kg)로 처리했다. 6 시간 후 담즙 함량을 분석했다. A. 데이타는 담즙산의 농도로서 표현된다. B. 데이타는 담즙산의 풀/마우스 중량으로서 표현된다. C. 데이타는 담즙 콜레스테롤의 농도로서 표현된다. D. 데이타는 담즙 콜레스테롤의 풀/마우스 중량으로서 표현된다. E. 데이타는 담즙 인지질의 농도로서 표현된다. F. 데이타는 담즙 인지질의 풀/마우스 중량으로서 표현된다. 동물들의 그룹 n=10. (*p<0.05, **p<0.005, ***p<0.0005, ****p<0.0001)
도 8: 담즙산, 담즙 인지질 및 담즙 콜레스테롤 분비에 대한 화합물 VIIa의 용량-반응 효과. 마우스를 2시간 동안 절식시키고 그 다음 경구 위관영양법에 의해 증가된 농도의 화합물 VIIa (0.003, 0.03 및 0.3 mg/kg)로 처리했다. 6 시간 후 담즙 함량을 분석했다. A. 데이타는 담즙산의 농도로서 표현된다. B. 데이타는 담즙산의 풀/마우스 중량으로서 표현된다. C. 데이타는 담즙 콜레스테롤의 농도로서 표현된다. D. 데이타는 담즙 콜레스테롤의 풀/마우스 중량으로서 표현된다. E. 데이타는 담즙 인지질의 농도로서 표현된다. F. 데이타는 담즙 인지질의 풀/마우스 중량으로서 표현된다. 동물들의 그룹 n=10. (*p<0.05, **p<0.01, ***p<0.005)
도 9: 담즙산, 담즙 인지질 및 담즙 콜레스테롤 분비에 대한 화합물 IIb의 용량-반응 효과. 마우스를 2시간 동안 절식시키고 그 다음 경구 위관영양법에 의해 증가된 농도의 화합물 IIb (0.003, 0.03 및 0.3 mg/kg)로 처리했다. 6 시간 후 담즙 함량을 분석했다. A. 데이타는 담즙산의 농도로서 표현된다. B. 데이타는 담즙산의 풀/마우스 중량으로서 표현된다. C. 데이타는 담즙 콜레스테롤의 농도로서 표현된다. D. 데이타는 담즙 콜레스테롤의 풀/마우스 중량으로서 표현된다. E. 데이타는 담즙 인지질의 농도로서 표현된다. F. 데이타는 담즙 인지질의 풀/마우스 중량으로서 표현된다. 동물들의 그룹 n=10. (*p<0.05, **p<0.005, ***p<0.0005)
도 10: 담즙산, 담즙 인지질 및 담즙 콜레스테롤 분비에 대한 화합물 VIIIa의 용량-반응 효과. 마우스를 2시간 동안 절식시키고 그 다음 경구 위관영양법에 의해 증가된 농도의 화합물 VIIIa (0.003, 0.03 및 0.3 mg/kg)로 처리했다. 6 시간 후 담즙 함량을 분석했다. A. 데이타는 담즙산의 농도로서 표현된다. B. 데이타는 담즙산의 풀/마우스 중량으로서 표현된다. C. 데이타는 담즙 콜레스테롤의 농도로서 표현된다. D. 데이타는 담즙 콜레스테롤의 풀/마우스 중량으로서 표현된다. E. 데이타는 담즙 인지질의 농도로서 표현된다. F. 데이타는 담즙 인지질의 풀/마우스 중량으로서 표현된다. 동물들의 그룹 n=10. (*p<0.05, **p<0.01, ***p<0.005, ****p<0.001, *****p<0.0005)
도 11: 담즙산, 담즙 인지질 및 담즙 콜레스테롤 분비 화합물 IIc의 용량-반응 효과. 마우스를 2시간 동안 절식시키고 그 다음 경구 위관영양법에 의해 증가된 농도의 화합물 IIc (0.003, 0.03 및 0.3 mg/kg)로 처리했다. 6 시간 후 담즙 함량을 분석했다. A. 데이타는 담즙산의 농도로서 표현된다. B. 데이타는 담즙산의 풀/마우스 중량으로서 표현된다. C. 데이타는 담즙 콜레스테롤의 농도로서 표현된다. D. 데이타는 담즙 콜레스테롤의 풀/마우스 중량으로서 표현된다. E. 데이타는 담즙 인지질의 농도로서 표현된다. F. 데이타는 담즙 인지질의 풀/마우스 중량으로서 표현된다. 동물들의 그룹 n=10. (*p<0.05, **p<0.005, ***p<0.0005)
도 12: 담즙산, 담즙 인지질 및 담즙 콜레스테롤 분비에 대한 화합물 Ih (라세미체)의 효과. 마우스를 2시간 동안 절식시키고 그 다음 경구 위관영양법에 의해 증가된 농도의 화합물 Ih (라세미체) (3, 30 및 100 mg/kg)로 처리했다. 6 시간 후 담즙 함량을 분석했다. A: 데이타는 담즙산의 농도로서 표현된다. B: 데이타는 담즙산의 풀/마우스 중량으로서 표현된다. C: 데이타는 담즙 콜레스테롤의 농도로서 표현된다. D: 데이타는 담즙 콜레스테롤의 풀/마우스 중량으로서 표현된다. E: 데이타는 담즙 인지질의 농도로서 표현된다. F: 데이타는 담즙 인지질의 풀/마우스 중량으로서 표현된다. 동물들의 그룹 n=10. (*p<0.05, **p<0.005, ***p<0.0001).
도 13: 1 주 처리 후 담즙산 분비에 대한 화합물 IIa의 단일-용량 효과. 마우스를 경구 위관영양법에 의해 화합물 IIa (0.03 mg/kg)로 매일 처리했다. 희생된 날에, 마우스를 3시간 동안 절식시키고 그 다음 경구 위관영양법 (동일한 농도)을 수행했다. 4 시간 후 담즙 함량을 분석했다. A: 데이타는 담즙산의 농도로서 표현된다. B: 데이타는 담즙산의 풀/마우스 중량로서 표현된다 (*p<0.05). 동물들의 그룹 n=10.
도 14: Hepa 1-6 세포에서 P2Y13 녹다운. Hepa 1-6 세포에, 데옥시사이클린의 첨가에 의해 유도가능한 P2Y13 shRNA (MOI 40)을 코딩하는 렌티바이러스 입자를 형질도입했다. 세포 풀을 데옥시사이클린 (10 μM 최종 농도)로 72시간 동안 처리하고 P2Y13 mRNA 발현을 QPCR로 측정했다.*p<0.0001.
도 15: P2Y13 녹다운 Hepa 1-6 세포에 대한 HDL 섭취. P2Y13 shRNA를 코딩하는 렌티바이러스 입자가 형질 도입된 Hepa 1-6 세포를 데옥시사이클린의 첨가에 의해 72시간 동안 도입했다. 세포를 75μg/ml 3H 콜레스테롤 에테르 HDL 및 화합물 IIa (1 μM)로 10분 동안 37 ℃에서 인큐베이트했다. 데이타는 대조군 값 (0으로 설정)에 대해 내재화 방사능의 백분율로서 표현된다.*p<0.05, **p<0.005.
도 16: 마우스에서 P2Y13r 경로의 활성화에 따른 담즙 분비의 증가. C57Bl/6J 마우스 (n = 10)을 2시간 동안 절식시키고 그 다음 정맥내로 Cangrelor® 또는 화합물 IIa (10 nmoles/kg)를 주사했다. 4 시간 후 담낭을 제거하고 하기에 대해 분석했다: 담즙산 함량 (A); 담즙 콜레스테롤 함량 (B). C57Bl/6J 마우스 (n = 10)을 2시간 동안 절식시키고 그 다음 3, 30 또는 300 μg/kg으로 P2Y13r 작용제 화합물 IIa의 단일 경구 용량을 투여했다. 6 시간 후 담즙산 함량 (C); 담즙 콜레스테롤 함량 (D), 및 간의 담즙산 함량 (E)을, 담낭을 위한 HPLC 및 효소 키트를 사용하여 평가했다. 혈장 샘플들을 0 시간에서 및 처리 6시간 후 수집하고, 그 다음 하기에 대해 분석했다: HDL 콜레스테롤 (F)에 대해 효소 키트 또는 Lipoprint®를 사용하여 측정된 총 콜레스테롤 (▲), 비에스테르화된 콜레스테롤 (●), 에스테르화된 콜레스테롤 (■) 및 HDL 콜레스테롤 (▼). C57Bl/6J 마우스 (n =5)에 정맥내로 [3H]-콜레스테롤-표지된 마우스 HDL (G), [3H]-콜레스테릴 올레이트-표지된 마우스 HDL (H) 또는 [3H]-콜레스테롤-표지된 마우스 LDL (I), 및 Cangrelor® 또는 화합물 IIa (10 nmoles/kg)을 주사했다. 간에 존재하는 방사능을 2 시간 후 HDL에 대해 또는 5 시간 후 LDL에 대해 측정했다. 처리된 동물로부터 배설물의 콜레스테롤 함량 (100 μg/kg)을 전하 에어로졸 검출 (J)로 측정했다. *p < 0.05, **p < 0.01.
도 17: ApoE-/- 마우스에서 죽상경화판 진행에 대한 P2Y13 작용제의 용량-반응 효과. ApoE-/- 마우스 (n = 7)을 왼쪽 경동맥의 상부 상에서 결찰시켰다. 수술하는 날에 동물을 웨스턴 다이어트 상에 위치시키고 비히클의 경구 위관영양법 또는 증가 용량의 화합물 IIa를 제공했다. 결찰된 경동맥을 2:1 클로로포름 / 메탄올로 지질 추출했다. A: 비에스테르화된 콜레스테롤 (흑색 바) 및 총 콜레스테롤 (겹쳐놓은 회색 바)의 농도를 HPLC로 측정했다. E 및 H: ApoE-/- 마우스 경동맥의 세로 단면의 헤마톡실린 에오신 염색. F, I: ApoE-/- 마우스 경동맥의 세로 단면의 오일 레드 O 염색. G 및 J: ApoE-/- 마우스 경동맥의 세로 단면의 CD-68 항체 염색. B: 내막/중막 비 (n = 10)의 정량화. C: 오일 레드 O 양성 염색 정량화 (n = 10). D: CD68 항체 염색 정량화 (n = 10). 마우스에 100 μg/kg로 2 주 동안 비히클 (E, F 및 G) 또는 화합물 IIa를 투여했다 (H, I 및 J).
도 18: ApoE-/- 마우스에서 죽상경화판 진행에 대한 P2Y13 사일런싱의 효과. ApoE-/- 마우스 (n = 10)을, 왼쪽 경동맥의 결찰 전 3일에 빈 벡터 (모조)를 코딩하는 5x109 아데노바이러스 입자 또는 P2Y13r shRNA를 인코딩하는 벡터로 감염시켰다. 수술하는 날에 동물을 웨스턴 다이어트 상에 위치시키고 또한 100 μg/kg에서 비히클 또는 화합물의 경구 위관영양법 IIa를 2주 동안 하루에 한번 제공했다. A: 안티-P2Y13r 또는 안티-P2Y1r 항체로 블랏팅된 간 균질물의 웨스턴 블랏. B: 결찰된 경동맥을 2:1 클로로포름 / 메탄올에서 지질 추출했다. 비에스테르화된 콜레스테롤 (흑색 바) 및 총 콜레스테롤 (겹쳐놓은 회색 바)의 농도를 HPLC로 측정했다. C: 마우스 혈장 중 에스테르화된 (흑색 바) 및 총 콜레스테롤 (겹쳐놓은 회색 바) 농도를 효소 키트를 사용하여 측정했다. D, E 및 F: 혈장 VLDL 콜레스테롤, LDL 콜레스테롤 및 HDL 콜레스테롤 함량을, Superose 6 칼럼 및 인라인 효소 검출을 사용하여 HPLC로 분석했다. 흑색 바는 비에스테르화된 콜레스테롤 및 회색 바 에스테르화된 콜레스테롤을 나타낸다. *p < 0.05, ** p < 0.001.
도 19: apoE-/- 마우스에서 대동맥에서 죽상경화판 진행에 대한 P2Y13 작용제의 효과. ApoE-/- 마우스 (n = 20)을 웨스턴 다이어트 상에 8 주 동안 위치시키고 그 다음 비히클 또는 100 μg/Kg의 화합물 IIa의 경구 위관영양법을 4주 동안 수행했다. 대동맥 (n = 10)을 2:1 클로로포름 / 메탄올에서 지질 추출했다. A: 총 콜레스테롤의 농도를 HPLC 및 GC/MS로 측정하고 기준선으로서 정상 챠우 다이어트에 대해 병렬 apoE-/- 마우스 (n = 10)와 비교했다. B: 내막/중막 비의 정량화 (n = 10). C: F4/80 항체 염색 정량화 (n = 10). D: 오일 레드 O 양성 염색 정량화 (n = 10). E: 사이리우스 레드 염색의 정량화 (n = 10). F: 안티-VCAM1 항체 염색 정량화 (n = 10). 정량화는 내막 및 중막 면적의 합과 비교한 바와 같이 염색의 백분율로서 표현되었다. *p < 0.05. G 내지 L: 정량화에 사용된 대동맥 슬라이드의 염색의 전형적인 예. G 및 J: apoE-/- 마우스 대동맥의 횡단면의 헤마톡실린 에오신 염색. H 및 K: apoE-/- 마우스 대동맥의 횡단면의 오일 레드 O 염색. I 및 L: apoE-/- 마우스 대동맥의 횡단면의 VCAM1 항체 염색.
도 20: 화합물 IIa로 처리된 토끼의 플라크 퇴화. 고콜레스테롤 식이의 2개월 후에 발달된 죽상경화판이 있는 뉴질렌드 토끼 (n = 15) 를, 경구 위관영양법에 의해 4 주 동안 하루에 한번 30, 100 및 300 μg/kg로 화합물 IIa로 처리했다. A: 대동맥으로부터 추출된 지질을 콜레스테롤 농도에 대해 GC/MS로 분석했다. 흑색 바, 비에스테르화된 콜레스테롤; 겹쳐놓은 회색 바, 총 콜레스테롤. *p < 0.05. B, C 및 D: 혈장 VLDL 콜레스테롤, LDL 콜레스테롤 및 HDL 콜레스테롤을 도 2에서 기재된 바와 같이 분석했다. 결과는 전-용량(pre-dose)으로부터 백분율로서 표현된다. E: 혈장에서의 apoB 농도를 웨스턴 블랏 분석으로 측정했다. F: 트리글리세라이드를, Biolabo로부터의 키트를 사용하여 혈장에서 측정했다. G: 간의 담즙산 농도를, 효소 키트를 사용하여 측정했다. 패널 H 및 K: 300 μg/kg (K)로 비히클 (H) 또는 화합물 IIa가 투여된 토끼로부터의 대동맥의 헤마톡실린/에오신 염색. 패널 I 및 L: 300 μg/kg (L)로 비히클 (I) 또는 화합물 IIa가 투여된 토끼로부터의 대동맥의 평활근 세포 염색. 패널 J 및 M: 300 μg/kg (M)로 비히클 (J) 또는 화합물 IIa가 투여된 토끼로부터 대동맥의 대식세포 및 단핵구세포 염색.
도 21: 화합물 IIa로 처리된 토끼에 공급된 고콜레스테롤 식이로부터의 혈장의 기능성. A: 혈장에서의 ApoA-I 농도를 SELDI-TOF 분석으로 측정했다. 호모사피엔스 (MWSELDI = 28083 Da)로부터의 정제된 ApoA-I을, 토끼 ApoA-I (MWSELDI = 27838 Da) 농도의 측정에 대한 참조로서 사용했다. 결과는 전-용량으로부터 백분율로서 표현된다. B: ApoA-I mRNA 수준을 QPCR 기술을 사용하여 측정했다. 처리된 동물의 HDL 입자 크기에서 전반적인 감소에 주목하라. C; 토끼 혈장으로부터의 HDL을, Lipoprint® 시스템을 사용하여 상이한 HDL 입자의 크기에 따라 분리했다. 데이타는 전-용량 동물에서 HDL 모집단으로 설정된 각각의 HDL 부모집단에 대한 백분율로서 표현되었다. 2개의 주요 HDL 입자 부-모집단을 정량화했다 (높은 및 중간체 - 어두운 및 회색 바 각각). D: Lipoprint® 분리 기술을 사용하는 비히클 (회색선) 및 화합물 IIa (300 μg/kg, 흑색선)로 처리된 토끼의 지단백질 프로파일의 예. E 및 F: 미리 로딩된 [3H]-콜레스테롤-oxLDL 대식세포를 사용하는, 혈장 및 토끼 HDL 각각의 콜레스테롤 유출능의 측정. 결과는 콜레스테롤 유출의 백분율로서 표현된다. *p < 0.05, **p < 0.005.
발명의 상세한 설명
I. 정의
하기 정의는 본원에 개시된 본 발명과 관련하여 사용된다:
용어 "알킬"은, 본원에서 사용된 바와 같이, 달리 정의되지 않으면, 알케인으로부터 수소 원자의 제거로부터 유도된 직선형, 분지형, 또는 사이클릭 포화 그룹을 의미한다. 대표적인 직쇄 알킬 그룹은 하기를 포함한다: -메틸, -에틸, -n-프로필, -n-부틸, -n-펜틸, 및 n-헵틸. 대표적인 분지형 알킬 그룹은 하기를 포함한다: -이소프로필, -sec-부틸, -이소부틸, -tert-부틸, -이소펜틸, -네오펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 1,1-디메틸프로필 및 1,2-디메틸프로필. 대표적인 사이클릭 알킬 그룹은 하기를 포함한다: 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 및 사이클로프로필.
용어 "알켄일"은 적어도 하나의 이중결합을 함유하는 직선형, 분지형, 또는 사이클릭 탄화수소 그룹을 의미한다. 대표적인 알켄일 그룹은 비제한적으로 하기를 포함한다: 에틸렌, 프로필렌, 1-부틸렌, 2-부틸렌, 이소부틸렌, sec-부틸렌, 1-펜텐, 2-펜텐, 이소펜텐, 1-헥센, 2-헥센, 3-헥센 및 이소헥센.
용어 "알카인일"은 적어도 하나의 삼중결합을 함유하는 직선형 또는 분지된 사슬 탄화수소를 의미한다. 대표적인 알카인일 그룹은 비제한적으로 하기를 포함한다: 아세틸렌, 프로파인, 1-부타인, 2-부타인, 이소부타인, sec-부타인, 1-펜타인, 2-펜타인, 이소펜타인, 1-헥사인, 2-헥사인, 3-헥사인 및 이소헥사인.
용어 "하이드로카빌"은, 본원에서 사용된 바와 같이, 달리 정의되지 않으면, 탄화수소 분자로부터 수소 원자의 제거로부터 유래된 치환체를 의미한다. 하이드로카빌의 비제한 예는 하기를 포함한다: 알킬, 알켄일, 알카인일; 본원에 기재된 방향족 및 비-방향족 그룹 모두를 포함하는, 수소 및 탄소로 이루어진 사이클릭 그룹 예컨대 본원에 기재된 아릴; 본원에 기재된 아랄킬.
용어 "아릴"은, 본원에서 사용된 바와 같이, 달리 정의되지 않으면, 방향족 그룹을 의미한다. 아릴의 비제한 예는 하기를 포함한다: 페닐, 나프틸, 피리딜, 펜안트릴, 안트릴, 푸라닐, 아졸릴, 이미다졸릴, 및 인돌릴. 일 구현예에서, 아릴은 하기 그룹 중 하나 이상으로 치환된다: -할로, -O- (C1-C6 알킬), -OH, -CN, -COOR', -OC(O)R', -N(R')2, -NHC(O)R' 또는 -C(O)NHR' 그룹, 여기서 각각의 R'는 독립적으로 -H 또는 비치환된 -C1-C6 알킬이다. 달리 구체화되지 않으면, 아릴은 비치환된다.
용어 "헤테로아릴"은, 본원에서 사용된 바와 같이, 달리 정의되지 않으면, 방향족 그룹을 의미하고, 여기서 상기 방향족 그룹은 탄소가 아닌 적어도 하나의 고리 원자를 함유한다. 헤테로아릴의 비제한 예는 하기를 포함한다: 피리딜, 푸라닐, 아졸릴, 이미다졸릴, 티오페닐, 및 인돌릴. 일 구현예에서, 아릴은 하기 그룹 중 하나 이상으로 치환된다: -할로, -O- (C1-C6 알킬), -OH, -CN, -COOR', -OC(O)R', -N(R')2, -NHC(O)R' 또는 -C(O)NHR' 그룹, 여기서 각각의 R'는 독립적으로 -H 또는 비치환된 -C1-C6 알킬이다. 달리 구체화되지 않으면, 헤테로아릴은 비치환된다.
용어 "아랄킬"은, 본원에서 사용된 바와 같이, 달리 정의되지 않으면, 아릴 그룹으로 치환된 알킬 그룹을 의미한다. 아랄킬 그룹의 비제한 예는 하기를 포함한다: 벤질, 피콜릴, 나프틸메틸.
용어 "헤테로사이클일"은, 본원에서 사용된 바와 같이, 달리 정의되지 않으면, 사이클릭 그룹을 의미하고, 여기서 상기 사이클릭 그룹은 탄소가 아닌 적어도 하나의 고리 원자를 포함한다. 헤테로사이클일 그룹의 대표적인 예는 비제한적으로 하기를 포함한다: 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 모폴리닐, 옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 피리미디닐, 펜안트리디닐, 펜안트롤리닐, 안트롤리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸, 피리도이미다졸, 피리도티아졸, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 퀴누클리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 티아디아질, 티아디아졸릴, 티에닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오모폴리닐, 티오페닐, 트리아지닐, 트리아졸릴. 일 구현예에서, 아릴은 하기 그룹 중 하나 이상으로 치환된다: -할로, -O- (C1-C6 알킬), -OH, -CN, -COOR', -OC(O)R', -N(R')2, -NHC(O)R' 또는 -C(O)NHR' 그룹, 여기서 각각의 R'는 독립적으로 -H 또는 비치환된 -C1-C6 알킬이다. 달리 구체화되지 않으면, 헤테로사이클일은 비치환된다.
용어 "알콕시"는, 본원에서 사용된 바와 같이, 달리 정의되지 않으면, -O-(알킬)를 의미하고, 여기서 알킬은 상기에서 정의된 바와 같다. C1-C6 알콕시의 대표적인 예는 비제한적으로 하기를 포함한다: -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -OCH(CH3)CH3, -OCH2CH2CH2CH3, -OCH2CH(CH3)CH3, -OCH(CH3)CH2CH3, -OC(CH3)3, -OCH2CH2CH2CH2CH3, -OCH2CH(CH3)CH2CH3, -OCH2CH2CH2CH2CH2CH3, 및 -OCH2CH2CH(CH3)CH2CH3.
용어들 "할로" 및 "할로겐"은, 본원에 사용된 바와 같이 달리 정의되지 않으면, -F, -Cl, -Br 또는 -I를 의미한다.
용어 "피험체"는, 본원에서 사용된 바와 같이, 달리 정의되지 않으면, 하기이다: 포유동물, 예들 들면, 인간, 마우스, 랫트, 기니아 피그, 개, 고양이, 말, 소, 돼지, 또는 비-인간 영장류, 예컨대 원숭이, 침팬지, 또는 개코원숭이. 일 구현예에서, 피험체는 인간이다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염"은, 본원에서 사용된 바와 같이, 달리 정의되지 않으면, 하기이다: 본 발명의 화합물에 대한 염기 그룹, 예컨대 아미노 그룹의 염, 또는 산성 그룹, 예컨대 카복실 그룹의 염. 염기성 그룹의 예시적 염은 비제한적으로 하기를 포함한다: 설페이트, 시트레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 니트레이트, 바이설페이트, 포스페이트, 산성 포스페이트, 이소니코티네이트, 락테이트, 살리실레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 올레이트, 탄네이트, 판토테네이트, 바이타르트레이트, 아스코르베이트, 석시네이트, 말레에이트, 젠티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루카로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 캄포르설포네이트, 및 파모네이트 (즉, 1,1 '-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3-나프토네이트)) 염. 산성 그룹의 예시적 염은 비제한적으로 하기를 포함한다: 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄, 크로뮴, 철, 구리, 아연, 카드뮴, 암모늄, 구아니디늄, 피리디늄, 및 유기 암모늄 염.
용어들 "수화물" 및 "용매화물"은, 본원에서 사용된 바와 같이, 및 달리 정의되지 않으면, 본 발명의 화합물 또는 이의 염을 기재하고, 이들은 물 또는 비-공유 분자간 힘에 결합된 다른 용매의 화학양론 또는 비-화학양론 양을 추가로 포함한다.
용어 "콜레스테롤 역수송" (RCT)은 본원에 사용된 바와 같이 달리 정의되지 않으면, 간외 조직으로부터 간으로 콜레스테롤 수송을 기재하고, 여기서 이화되고 제거된다. HDL 입자는 조직 콜레스테롤의 스캐빈져로서 작용하는 역수송 과정에서 주요 역할을 할 수 있다.
용어 "지질 대사를 변경하는"은, 본원에서 사용된 바와 같이, 및 달리 정의되지 않으면, 하기를 비제한적으로 포함하는 지질 대사의 적어도 하나의 측면에서 관찰가능한 (측정가능한) 변화를 나타낸다: 총 혈액 지질 함량, 혈액 HDL 콜레스테롤, 혈액 LDL 콜레스테롤, 혈액 VLDL 콜레스테롤, 혈액 TG, 혈액 Lp(a), 혈액 아포 A-I, 혈액 아포 E 및 혈액 NEFA.
용어 "글루코오스 대사를 변경하는"은, 본원에서 사용된 바와 같이, 및 달리 정의되지 않으면, 하기를 비제한적으로 포함하는 글루코오스 대사의 적어도 하나의 측면에서 관찰가능한 (측정가능한) 변화를 나타낸다: 총 혈액 글루코오스 함량, 혈액 인슐린, 혈액 인슐린 대 혈액 글루코오스 비, 인슐린 민감도, 및 산소 소비.
"유효량"은, 본 발명의 화합물과 관련하여 사용될 때, 본원에 기재된 상태를 치료 또는 예방하는 데 효과적인 양이다.
"유효량"은, 또 하나의 치료제와 병용하여 사용될 때, 본 발명의 화합물과 병용하여 상태를 치료 또는 예방하는데 효과적인 양이다. "와 병용하여"는 동일한 조성물 내의 그리고 별개의 조성물을 통한 투여를 포함하고; 후자의 예에서, 다른 치료제는 본 발명의 화합물이 그의 예방 또는 치료 효과, 또는 그 반대를 발휘할 때의 시간 동안의 상태를 치료 또는 예방하는데 효과적이다.
언어 "그의 상응하는 반대 거울상이성질체가 실질적으로 없는"은 그의 상응하는 반대 거울상이성질체의 약 10 mol% 이하, 또 하나의 구현예에서 약 5 mol% 이하, 또 하나의 구현예에서 약 2 mol% 이하, 또 하나의 구현예에서 약 1 mol% 이하, 또 하나의 구현예에서 약 0.5 mol% 이하 및 또 하나의 구현예에서 약 0.1 mol% 이하를 갖는 것을 의미한다.
언어 "또 하나의 입체이성질체가 실질적으로 없는"은 또 하나의 입체이성질체의 약 10 mol% 이하, 또 하나의 구현예에서 약 5 mol% 이하, 또 하나의 구현예에서 약 2 mol% 이하, 또 하나의 구현예에서 약 1 mol% 이하, 또 하나의 구현예에서 약 0.5 mol% 이하 및 또 하나의 구현예에서 약 0.1 mol% 이하를 갖는 것을 의미한다.
용어 "약"은 참조 수치와 관련하여 사용될 때, 참조 수치 + 또는 - 참조 수치의 최대 10%를 의미한다. 예를 들면, 언어 "약 50"은 범위 45 내지 55를 커버한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "노인"은 인간 65 세 이상을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "성인"은 18 세 이상인 인간을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "소아"는 1 세 내지 18 세인 인간을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "유아"는 1 세 내지 3 세인 인간을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "영아"는 갓난 내지 1 세 인간을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "미성숙 영아"는 37주 미만의 임신 주수에 태어난 영아를 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "Apo(a)"는 아포지방단백(a)를 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "아포 A-I"는 아포지방단백 A-I를 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "Apo B"는 아포지방단백 B를 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "Apo E"는 아포지방단백 E를 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "FA"는 지방산을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "HDL"는 고밀도 지단백질을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "IDL"는 중간체 밀도 지단백질을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "IDDM"는 인슐린 의존 진성 당뇨병을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "LDH"는 락테이트 데하이드로게나제를 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "LDL"는 저밀도 지단백질을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "Lp(a)"는 지단백질 (a)을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "NIDDM"는 비-인슐린 의존 진성 당뇨병을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "NEFA"는 비-에스테르화된 지방산을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "P2Y13"는 GPCR 수용체를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "P2Y13r"는 P2Y13 수용체를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이 용어들 "P2Y13r" 및 "P2Y13 수용체"는 상호교환적으로 사용된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "RXR"는 레티노이드 X 수용체를 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "TG"는 트리글리세라이드를 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "VLDL"는 초저밀도 지단백질을 의미한다.
II. 본 발명의 화합물
일 구현예에서, 본 발명은 하기 식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pat00014
식 I
여기서
각각의 R1, R2, 및 R3은 독립적으로 H, -OH, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)(알킬), 하이드로카빌, -O-하이드로카빌, 아릴, -O-아릴, 아랄킬, -O-아랄킬, 헤테로아릴, -O-헤테로아릴, 헤테로사이클일, -O-헤테로사이클일, 할로, -OCF3, -C(O)O(알킬), -OC(O)(알킬), -C(O)NH2, -C(O)NH(알킬), -C(O)N(알킬)(알킬), -NHC(O)(알킬), N(알킬)C(O)(알킬), -OC(O)O(알킬), -OC(O)NH2, -OC(O)NH(알킬), -OC(O)N(알킬)(알킬), -CHNH, -CHN(알킬), 또는 -SO2NH2이고;
R4는 -H, -OH, -COOH, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)(알킬), -하이드로카빌, -O-하이드로카빌, -아릴, -O-아릴, -아랄킬, -O-아랄킬, -헤테로아릴, -O-헤테로아릴, -헤테로사이클일, -O-헤테로사이클일, -할로, -C(O)O(알킬), -OC(O)(알킬), -C(O)NH2, -C(O)NH(알킬), -C(O)N(알킬)(알킬), -NHC(O)(알킬), N(알킬)C(O)(알킬), -OC(O)O(알킬), -OC(O)NH2, -OC(O)NH(알킬), 또는 -OC(O)N(알킬)(알킬)이고;
Z1은 CH2, S, O, NH, N-하이드로카빌, N-아릴, N-헤테로아릴, 또는 N-헤테로사이클일이고;
Z2는 CH 또는 N이고;
n은 1-6의 정수이다.
일부 구현예에서, 식 I의 화합물은 Z2가 N인 것이다. 다른 구현예에서, Z2는 CH이다.
일부 구현예에서, R1은 할로이다. 다른 구현예에서, R1은 클로로이다. 다른 구현예에서, R1은 2-할로이다. 다른 구현예에서, R1은 2-클로로이다. 다른 구현예에서, R1은 H이다.
일부 구현예에서, Z1은 S이다. 다른 구현예에서, Z1은 O이다. 다른 구현예에서, Z1은 NH이다. 다른 구현예에서, Z1은 N-알킬이다.
일부 구현예에서, 각각의 R2 및 R3은 독립적으로 H 또는 알킬이다. 다른 구현예에서, 각각의 R2 및 R3은 H이다. 다른 구현예에서, 각각의 R2 및 R3은 알킬이다. 다른 구현예에서, 각각의 R2 및 R3은 메틸이다.
일부 구현예에서, R4는 -OH, -COOH, -C(O)O(알킬), 또는 -OC(O)(알킬)이다. 다른 구현예에서, R4는 -OH이다. 다른 구현예에서, R4는 -COOH이다. 다른 구현예에서, R4는 -C(O)O(알킬) 또는 -OC(O)(알킬)이다. 다른 구현예에서, R4는 -COOEt이다. 다른 구현예에서, R4는 -COOMe이다.
일부 구현예에서, n은 1-6의 정수이다. 다른 구현예에서, n은 1이다. 다른 구현예에서, n은 2이다. 다른 구현예에서, n은 3이다. 다른 구현예에서, n은 4이다.다른 구현예에서, n은 5이다. 다른 구현예에서, n은 6이다.
일부 구현예에서, 각각의 R2 및 R3은 알킬이고 R4는 -C(O)O-알킬이다. 다른 구현예에서, 각각의 R2 및 R3은 메틸이고 R4는 -C(O)O-알킬이다. 다른 구현예에서, 각각의 R2 및 R3은 알킬이고 R4는 -C(O)OEt이다. 다른 구현예에서, 각각의 R2 및 R3은 메틸이고 R4는 -C(O)OEt이다.
일부 구현예에서, 각각의 R2 및 R3은 H이고 R4는 -C(O)O-알킬이다. 다른 구현예에서, 각각의 R2 및 R3은 H이고 R4는 -C(O)OEt이다.
일부 구현예에서, 각각의 R2 및 R3은 알킬이고 R4는 -C(O)OH이다. 다른 구현예에서, 각각의 R2 및 R3은 메틸이고 R4는 -C(O)OH이다.
일부 구현예에서, 각각의 R2 및 R3은 H이고 R4는 -C(O)OH이다.
일부 구현예에서, 각각의 R2 및 R3은 알킬이고 R4는 -OH이다. 다른 구현예에서, 각각의 R2 및 R3은 메틸이고 R4는 -OH이다.
일부 구현예에서, 각각의 R2 및 R3은 H이고 R4는 -OH이다.
일부 구현예에서, 식 I의 화합물의 Z1 및 Z2는 하기와 같다:
Figure pat00015
일부 구현예에서, 식 I의 화합물은 하기 구조:
Figure pat00016
Figure pat00017
Figure pat00018
또는 Is:
Figure pat00019
또는 상기 화합물 중 임의의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 갖는다
또 하나의 구현예에서, 본 발명은 하기 식 II의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pat00020
식 II
여기서
각각의 R9는 독립적으로 -H, -하이드로카빌, -아릴, -아랄킬, -헤테로아릴, -헤테로사이클일, -C(O)O(알킬), -OC(O)(알킬), -C(O)NH2, -C(O)NH(알킬), -C(O)N(알킬)(알킬), -NHC(O)(알킬), N(알킬)C(O)(알킬), 또는 -SO2NH2이고;
각각의 R10은 독립적으로 -H, -OH, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)(알킬), 하이드로카빌, -O-알킬, -O-알켄일, 아릴, -O-아릴, 아랄킬, -O-아랄킬, 헤테로아릴, -O-헤테로아릴, 헤테로사이클일, -O-헤테로사이클일, 할로, -OCF3, -C(O)O(알킬), -OC(O)(알킬), -C(O)NH2, -C(O)NH(알킬), -C(O)N(알킬)(알킬), NHC(O)(C2-C10-알킬), N(알킬)C(O)(알킬), -OC(O)O(알킬), -OC(O)NH2, -OC(O)NH(알킬), -OC(O)N(알킬)(알킬), -CHNH, -CHN(알킬), 또는 -SO2NH2이고;
각각의 Q1, Q2, 및 Q3은 독립적으로 CR10 또는 N이고;
X는 CHR10, S, O, 또는 NR9이고;
각각의 m은 독립적으로 0-3의 정수이다.
일부 구현예에서, 식 II의 화합물은, R9가 H 또는 하이드로카빌인 것이다. 다른 구현예에서, R9는 H이다. 다른 구현예에서, R9는 하이드로카빌이다. 다른 구현예에서, R9는 알킬이다. 다른 구현예에서, R9는 메틸이다. 다른 구현예에서, R9는 에틸이다. 다른 구현예에서, R9는 페닐이다.
일부 구현예에서, 식 II의 화합물은, R10이 H, -OH, 또는 하이드로카빌인 것이다. 다른 구현예에서, R10은 H이다. 다른 구현예에서, R10은 -OH이다. 다른 구현예에서, R10은 -OMe이다. 다른 구현예에서, R10은 -OEt이다. 다른 구현예에서, R10은 -NH2이다. 다른 구현예에서, R10은 -NHMe이다. 다른 구현예에서, R10은 -NMe2이다. 다른 구현예에서, R10은 하이드로카빌이다. 다른 구현예에서, R10은 알킬이다. 다른 구현예에서, R10은 메틸이다. 다른 구현예에서, R10은 에틸이다. 다른 구현예에서, R10은 페닐이다.
또 하나의 구현예에서, R9는 H이고 R10은 -OH이다.
일부 구현예에서, 식 II의 화합물은, 각각의 Q1, Q2, 및 Q3이 N인 것이다. 다른 구현예에서, 각각의 Q1, Q2, 및 Q3은 CR10이다. 다른 구현예에서, 각각의 Q1, Q2는 N이고 Q3은 CR10이다.
일부 구현예에서, 식 II의 화합물은, X가 CH2인 것이다. 다른 구현예에서, X는 O이다. 다른 구현예에서, X는 NH이다. 다른 구현예에서, X는 NMe이다. 다른 구현예에서, X는 N-벤질이다.
일부 구현예에서, 식 II의 화합물은, 각각의 m이 독립적으로 0-3의 정수인 것이다. 다른 구현예에서, 각각의 m은 독립적으로 1-3의 정수이다. 다른 구현예에서, m은 0이다. 다른 구현예에서, m은 1이다. 다른 구현예에서, m은 2이다. 다른 구현예에서, m은 3이다.
다른 구현예에서, Q1 및 Q3은 N이고, Q2는 CR10이고 R10은 -N(알킬)(알킬)이다. 다른 구현예에서, Q1 및 Q3은 N이고, Q2는 CR10이고 R10은 -N(H)(알킬)이다. 다른 구현예에서, Q1 및 Q3은 N이고, Q2는 CR10이고 R10은 -N(CH3)2이다. 다른 구현예에서, Q1 및 Q3은 N이고, Q2는 CR10이고 R10은 -N(H)(CH3)이다.
다른 구현예에서, 각각의 m은 1이고, X는 NR9이고 R9는 H이다. 다른 구현예에서, 각각의 m은 1이고 X는 O이다.
일부 구현예에서, 식 II의 화합물의 Q1, Q2, Q3 및 X는 하기이다:
Figure pat00021
Figure pat00022
일부 구현예에서, 식 II의 화합물은 단일 호변체 또는 호변체의 혼합물로서 존재한다. 당해분야의 숙련가는 호변체 형태를 보유한 구조를 인식할 것이고, 단일 호변체의 설명은 모든 가능한 호변체 형태의 구조를 의미하는 것으로 이해할 것이다. 일부 구현예에서, R10은 OH이고, 식 II의 화합물은 방정식 I에서 설명된 바와 같이 식 II의 1, 2, 또는 3개 호변체 형태로 존재한다.
Figure pat00023
방정식 I
일부 구현예에서, 식 II의 화합물은 하기 구조:
Figure pat00024
Figure pat00025
Figure pat00026
Figure pat00027
Figure pat00028
Figure pat00029
; 또는
Figure pat00030
또는 상기 중 임의의 약학적으로 허용가능한 염을 갖는다.
또 하나의 구현예에서, 본 발명은 하기 식 III의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pat00031
식 III
여기서
각각의 R1, R2, 및 R3은 독립적으로 H,- OH, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)(알킬), 하이드로카빌, -O-하이드로카빌, 아릴, -O-아릴, 아랄킬, -O-아랄킬, 헤테로아릴, -O-헤테로아릴, 헤테로사이클일, -O-헤테로사이클일, 할로, -OCF3, -C(O)O(알킬), -OC(O)(알킬), -C(O)NH2, -C(O)NH(알킬), -C(O)N(알킬)(알킬), -NHC(O)(알킬), N(알킬)C(O)(알킬), -OC(O)O(알킬), -OC(O)NH2, -OC(O)NH(알킬), -OC(O)N(알킬)(알킬), -CHNH, -CHN(알킬), 또는 -SO2NH2이고;
R5는 -H, -OH, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)(알킬), 하이드로카빌, -O-하이드로카빌, 아릴, -O-아릴, 아랄킬, -O-아랄킬, 헤테로아릴, -O-헤테로아릴, 헤테로사이클일, 또는 -O-헤테로사이클일이고;
Z1은 CH2, S, O, NH, N-하이드로카빌, N-아릴, N-헤테로아릴, 또는 N-헤테로사이클일이고;
Z2는 CH 또는 N이고;
n은 1-6의 정수이다.
일부 구현예에서, 식 III의 화합물은, Z2는 N인 것이다. 다른 구현예에서, Z2는 CH이다.
일부 구현예에서, R1은 할로이다. 다른 구현예에서, R1은 클로로이다. 다른 구현예에서, R1은 2-할로이다. 다른 구현예에서, R1은 2-클로로이다. 다른 구현예에서, R1은 H이다.
일부 구현예에서, Z1은 S이다. 다른 구현예에서, Z1은 O이다. 다른 구현예에서, Z1은 NH이다. 다른 구현예에서, Z1은 N-알킬이다.
일부 구현예에서, 각각의 R2 및 R3은 독립적으로 H 또는 알킬이다. 다른 구현예에서, 각각의 R2 및 R3은 H이다. 다른 구현예에서, 각각의 R2 및 R3은 메틸이다.
일부 구현예에서, R5는 -OH, -O-알킬, 또는 -O-아랄킬이다. 다른 구현예에서, R5는 -OH이다. 다른 구현예에서, R5는 -O-벤질이다. 다른 구현예에서, R5는 -OEt이다. 다른 구현예에서, R5는 -OMe이다.
일부 구현예에서, n은 1-6의 정수이다. 다른 구현예에서, n은 1이다. 다른 구현예에서, n은 2이다. 다른 구현예에서, n은 3이다. 다른 구현예에서, n은 4이다.다른 구현예에서, n은 5이다. 다른 구현예에서, n은 6이다.
일부 구현예에서, 식 III의 화합물의 Z1 및 Z2는 하기이다:
Figure pat00032
또 하나의 구현예에서, 본 발명은 하기 식 IV의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pat00033
식 IV
여기서
R1은 H, -OH, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)(알킬), 하이드로카빌, -O-하이드로카빌, 아릴, -O-아릴, 아랄킬, -O-아랄킬, 헤테로아릴, -O-헤테로아릴, 헤테로사이클일, -O-헤테로사이클일, 할로, -OCF3, -C(O)O(알킬), -OC(O)(알킬), -C(O)NH2, -C(O)NH(알킬), -C(O)N(알킬)(알킬), -NHC(O)(알킬), N(알킬)C(O)(알킬), -OC(O)O(알킬), -OC(O)NH2, -OC(O)NH(알킬), -OC(O)N(알킬)(알킬), -CHNH, -CHN(알킬), 또는 -SO2NH2이고;
Z1은 CH2, S, O, NH, N-하이드로카빌, N-아릴, N-헤테로아릴, 또는 N-헤테로사이클일이고;
Z2는 CH 또는 N이다.
일부 구현예에서, 식 IV의 화합물은, Z2가 N인 것이다. 다른 구현예에서, Z2는 CH이다.
일부 구현예에서, R1은 할로이다. 다른 구현예에서, R1은 클로로이다. 다른 구현예에서, R1은 2-할로이다. 다른 구현예에서, R1은 2-클로로이다. 다른 구현예에서, R1은 H이다.
일부 구현예에서, Z1은 S이다. 다른 구현예에서, Z1은 O이다. 다른 구현예에서, Z1은 NH이다. 다른 구현예에서, Z1은 N-알킬이다.
일부 구현예에서, 식 IV의 화합물의 Z1 및 Z2는 하기이다:
Figure pat00034
일부 구현예에서, 식 IV의 화합물은 하기 구조를 갖는다:
IVa:
Figure pat00035
, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
일 구현예에서, 본 발명은 하기 식 V의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
Figure pat00036
식 V
여기서
각각의 R1, R2, 및 R3은 독립적으로 H, -OH, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)(알킬), 하이드로카빌, -O-하이드로카빌, 아릴, -O-아릴, 아랄킬, -O-아랄킬, 헤테로아릴, -O-헤테로아릴, 헤테로사이클일, -O-헤테로사이클일, 할로, OCF3, -C(O)O(알킬), -OC(O)(알킬), -C(O)NH2, -C(O)NH(알킬), -C(O)N(알킬)(알킬), -NHC(O)(알킬), N(알킬)C(O)(알킬), -OC(O)O(알킬), -OC(O)NH2, -OC(O)NH(알킬), -OC(O)N(알킬)(알킬), -CHNH, -CHN(알킬), 또는 -SO2NH2이고;
R4는 -H, -OH, -COOH, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)(알킬), 하이드로카빌, -O-하이드로카빌, 아릴, -O-아릴, 아랄킬, -O-아랄킬, 헤테로아릴, -O-헤테로아릴, 헤테로사이클일, -O-헤테로사이클일, 할로, -C(O)O(알킬), -OC(O)(알킬), -C(O)NH2, -C(O)NH(알킬), -C(O)N(알킬)(알킬), -NHC(O)(알킬), N(알킬)C(O)(알킬), -OC(O)O(알킬), -OC(O)NH2, -OC(O)NH(알킬), 또는 -OC(O)N(알킬)(알킬)이고;
R6은 -H, -OH, -SH, -S-하이드로카빌, -COOH, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)(알킬), 하이드로카빌, -O-하이드로카빌, 아릴, -O-아릴, 아랄킬, -O-아랄킬, 헤테로아릴, -O-헤테로아릴, 헤테로사이클일, -O-헤테로사이클일, 할로, -C(O)O(알킬), -OC(O)(알킬), -C(O)NH2, -C(O)NH(알킬), -C(O)N(알킬)(알킬), -NHC(O)(알킬), N(알킬)C(O)(알킬), -OC(O)O(알킬), -OC(O)NH2, -OC(O)NH(알킬), 또는 -OC(O)N(알킬)(알킬)이고;
R7은 H, 하이드로카빌, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클일이고;
Z2는 CH 또는 N이고;
n은 1-6의 정수이다.
일부 구현예에서, 식 V의 화합물은, Z2는 N인 것이다. 다른 구현예에서, Z2는 CH이다.
일부 구현예에서, R1은 할로이다. 다른 구현예에서, R1은 클로로이다. 다른 구현예에서, R1은 2-할로이다. 다른 구현예에서, R1은 2-클로로이다. 다른 구현예에서, R1은 H이다.
일부 구현예에서, 각각의 R2 및 R3은 독립적으로 H 또는 알킬이다. 다른 구현예에서, 각각의 R2 및 R3은 H이다. 다른 구현예에서, 각각의 R2 및 R3은 알킬이다. 다른 구현예에서, 각각의 R2 및 R3은 메틸이다.
일부 구현예에서, R4는 -OH, -COOH, -C(O)O(알킬), 또는 -OC(O)(알킬)이다. 다른 구현예에서, R4는 -OH이다. 다른 구현예에서, R4는 -COOH이다. 다른 구현예에서, R4는 -C(O)O(알킬) 또는 -OC(O)(알킬)이다. 다른 구현예에서, R4는 -COOEt이다. 다른 구현예에서, R4는 -COOMe이다.
일부 구현예에서, R6은 -OH, -O-알킬, -SH, -S-알킬, 또는 알킬이다. 다른 구현예에서, R6은 -OH이다. 다른 구현예에서, R6은 -OMe이다. 다른 구현예에서, R6은 H이다. 다른 구현예에서, R6은 메틸이다. 다른 구현예에서, R6은 SH이다. 다른 구현예에서, R6은 -SMe이다.
일부 구현예에서, R7은 H이다. 다른 구현예에서, R7은 메틸이다. 다른 구현예에서, R7은 에틸이다. 다른 구현예에서, R7은 벤질이다.
일부 구현예에서, n은 1-6의 정수이다. 다른 구현예에서, n은 1이다. 다른 구현예에서, n은 2이다. 다른 구현예에서, n은 3이다. 다른 구현예에서, n은 4이다.다른 구현예에서, n은 5이다. 다른 구현예에서, n은 6이다.
일부 구현예에서, 식 V의 화합물은 하기 구조를 갖는다:
Va:
Figure pat00037
, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
일 구현예에서, 본 발명은 하기 식 VI의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
Figure pat00038
식 VI
여기서
R1은 H, -OH, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)(알킬), 하이드로카빌, -O-하이드로카빌, 아릴, -O-아릴, 아랄킬, -O-아랄킬, 헤테로아릴, -O-헤테로아릴, 헤테로사이클일, -O-헤테로사이클일, 할로, -OCF3, -C(O)O(알킬), -OC(O)(알킬), -C(O)NH2, -C(O)NH(알킬), -C(O)N(알킬)(알킬), -NHC(O)(알킬), N(알킬)C(O)(알킬), -OC(O)O(알킬), -OC(O)NH2, -OC(O)NH(알킬), -OC(O)N(알킬)(알킬), -CHNH, -CHN(알킬), 또는 -SO2NH2이고;
R5는 -H, -OH, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)(알킬), 하이드로카빌, -O-하이드로카빌, 아릴, -O-아릴, 아랄킬, -O-아랄킬, 헤테로아릴, -O-헤테로아릴, 헤테로사이클일, -O-헤테로사이클일, 또는 할로이고;
R6은 -H, -OH, -SH, -S-하이드로카빌, -COOH, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)(알킬), 하이드로카빌, -O-하이드로카빌, 아릴, -O-아릴, 아랄킬, -O-아랄킬, 헤테로아릴, -O-헤테로아릴, 헤테로사이클일, -O-헤테로사이클일, 할로, -C(O)O(알킬), -OC(O)(알킬), -C(O)NH2, -C(O)NH(알킬), -C(O)N(알킬)(알킬), -NHC(O)(알킬), N(알킬)C(O)(알킬), -OC(O)O(알킬), -OC(O)NH2, -OC(O)NH(알킬), 또는 -OC(O)N(알킬)(알킬)이고;
R7은 H, 하이드로카빌, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클일이고;
Z2는 CH 또는 N이다.
일부 구현예에서, 식 VI의 화합물은, Z2가 N인 것이다. 다른 구현예에서, Z2는 CH이다.
일부 구현예에서, R1은 할로이다. 다른 구현예에서, R1은 클로로이다. 다른 구현예에서, R1은 2-할로이다. 다른 구현예에서, R1은 2-클로로이다. 다른 구현예에서, R1은 H이다.
일부 구현예에서, R5는 OH, O-알킬, 또는 O-아랄킬이다. 다른 구현예에서, R5는 OH이다. 다른 구현예에서, R5는 O-벤질이다. 다른 구현예에서, R5는 OEt이다. 다른 구현예에서, R5는 OMe이다.
일부 구현예에서, R6은 -OH, -O-알킬, -SH, -S-알킬, 또는 알킬이다. 다른 구현예에서, R6은 -OH이다. 다른 구현예에서, R6은 -OMe이다. 다른 구현예에서, R6은 -H이다. 다른 구현예에서, R6은 메틸이다. 다른 구현예에서, R6은 -SH이다. 다른 구현예에서, R6은 -SMe이다.
일부 구현예에서, R7은 H이다. 다른 구현예에서, R7은 메틸이다. 다른 구현예에서, R7은 에틸이다. 다른 구현예에서, R7은 벤질이다.
일부 구현예에서, 식 VI의 화합물은 하기 구조를 갖는다:
Figure pat00039
, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
일 구현예에서, 본 발명은 하기 식 VII의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pat00040
식 VII
여기서
각각의 R1a, R1b, 및 R1c은 독립적으로 -H, -OH, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)(알킬), 하이드로카빌, -O-하이드로카빌, 아릴, -O-아릴, 아랄킬, -O-아랄킬, 헤테로아릴, -O-헤테로아릴, 헤테로사이클일, -O-헤테로사이클일, 할로, -OCF3, -C(O)O(알킬), -OC(O)(알킬), -C(O)NH2, -C(O)NH(알킬), -C(O)N(알킬)(알킬), -NHC(O)(알킬), N(알킬)C(O)(알킬), -OC(O)O(알킬), -OC(O)NH2, -OC(O)NH(알킬), -OC(O)N(알킬)(알킬), -CHNH, -CHN(알킬), 또는 -SO2NH2이고;
각각의 X는 독립적으로 CHR10, S, O, 또는 NR9이고;
각각의 R9는 독립적으로 H, 하이드로카빌, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클일, -C(O)O(알킬), -OC(O)(알킬), -C(O)NH2, -C(O)NH(알킬), -C(O)N(알킬)(알킬), -NHC(O)(알킬), N(알킬)C(O)(알킬), 또는 -SO2NH2이고;
각각의 R10은 독립적으로 -H, -OH, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)(알킬), 하이드로카빌, -O-하이드로카빌, 아릴, -O-아릴, 아랄킬, -O-아랄킬, 헤테로아릴, -O-헤테로아릴, 헤테로사이클일, -O-헤테로사이클일, 할로, -OCF3, -C(O)O(알킬), -OC(O)(알킬), -C(O)NH2, -C(O)NH(알킬), -C(O)N(알킬)(알킬), -NHC(O)(알킬), N(알킬)C(O)(알킬), -OC(O)O(알킬), -OC(O)NH2, -OC(O)NH(알킬), -OC(O)N(알킬)(알킬), -CHNH, -CHN(알킬), 또는 -SO2NH2이고;
m은 0-3의 정수이다.
일부 구현예에서, R1a, R1b, 및 R1c 중 하나 이상은 할로이다. 다른 구현예에서, R1a, R1b, 및 R1c 중 하나 이상은 클로로이다. 다른 구현예에서, 각각의 R1a, R1b, 및 R1c는 H이다.
일부 구현예에서, X는 CH2이다. 다른 구현예에서, X는 O이다. 다른 구현예에서, X는 NH이다. 다른 구현예에서, X는 NMe이다. 다른 구현예에서, X는 N-벤질이다.
일부 구현예에서, R9는 H 또는 하이드로카빌이다. 다른 구현예에서, R9는 H이다. 다른 구현예에서, R9는 하이드로카빌이다. 다른 구현예에서, R9는 알킬이다. 다른 구현예에서, R9는 메틸이다. 다른 구현예에서, R9는 에틸이다. 다른 구현예에서, R9는 페닐이다.
일부 구현예에서, R10은 H, -OH, 또는 하이드로카빌이다. 다른 구현예에서, R10은 H이다. 다른 구현예에서, R10은 -OH이다. 다른 구현예에서, R10은 -OMe이다. 다른 구현예에서, R10은 -OEt이다. 다른 구현예에서, R10은 -NH2이다. 다른 구현예에서, R10은 -NHMe이다. 다른 구현예에서, R10은 -NMe2이다. 다른 구현예에서, R10은 하이드로카빌이다. 다른 구현예에서, R10은 알킬이다. 다른 구현예에서, R10은 메틸이다. 다른 구현예에서, R10은 에틸이다. 다른 구현예에서, R10은 페닐이다.
일부 구현예에서, m은 0-3의 정수이다. 다른 구현예에서, m is 1-3의 정수이다. 다른 구현예에서, m은 0이다. 다른 구현예에서, m은 1이다. 다른 구현예에서, m은 2이다. 다른 구현예에서, m은 3이다.
일부 구현예에서, 본 발명은 하기 식 VII-1의 화합물을 포함한다:
Figure pat00041
식 VII-1
여기서 R1a, R1b, R1c, m, R9, 및 R10은 상기에서 정의된 바와 같고, X1 및 X2는 상기 X와 같이 정의된다.
일부 구현예에서, 식 VII-1의 화합물의 X1 및 X2는 하기이다:
Figure pat00042
일부 구현예에서, 식 VII의 화합물은 하기 구조를 갖는다:
VIIa:
Figure pat00043
, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
또 하나의 구현예에서, 본 발명은 하기 식 VIII의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
Figure pat00044
식 VIII
여기서
R1은 -H, -OH, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)(알킬), 하이드로카빌, -O-하이드로카빌, 아릴, -O-아릴, 아랄킬, -O-아랄킬, 헤테로아릴, -O-헤테로아릴, 헤테로사이클일, -O-헤테로사이클일, 할로, -OCF3, -C(O)O(알킬), -OC(O)(알킬), -C(O)NH2, -C(O)NH(알킬), -C(O)N(알킬)(알킬), -NHC(O)(알킬), N(알킬)C(O)(알킬), -OC(O)O(알킬), -OC(O)NH2, -OC(O)NH(알킬), -OC(O)N(알킬)(알킬), -CHNH, -CHN(알킬), 또는 -SO2NH2이고;
R11은 H, 하이드로카빌, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클일, -C(O)O(알킬), -OC(O)(알킬), -C(O)NH2, -C(O)NH(알킬), -C(O)N(알킬)(알킬), -NHC(O)(알킬), N(알킬)C(O)(알킬), 또는 -SO2NH2이고;
각각의 Q1, Q2, Q3, 및 Q4는 독립적으로 CR10 또는 N이고;
각각의 R10은 독립적으로 -H, -OH, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)(알킬), 하이드로카빌, -O-하이드로카빌, 아릴, -O-아릴, 아랄킬, -O-아랄킬, 헤테로아릴, -O-헤테로아릴, 헤테로사이클일, -O-헤테로사이클일, 할로, -OCF3, -C(O)O(알킬), -OC(O)(알킬), -C(O)NH2, -C(O)NH(알킬), -C(O)N(알킬)(알킬), -NHC(O)(알킬), N(알킬)C(O)(알킬), -OC(O)O(알킬), -OC(O)NH2, -OC(O)NH(알킬), -OC(O)N(알킬)(알킬), -CHNH, -CHN(알킬), 또는 -SO2NH2이다.
일부 구현예에서, R1은 알킬이다. 다른 구현예에서, R1은 2-알킬이다.
다른 구현예에서, Q1은 H이고, Q2는 CR10이고 R10은 -OH이고 Q3은 CR10이고 R10은 O-알킬이다. 다른 구현예에서, Q1은 CR10이고 R10은 -O-알킬이고, Q2는 CR10이고 R10은 -OH이고 Q3은 H이다.
다른 구현예에서, Q4는 N이다. 다른 구현예에서, Q4는 CR10이다. 다른 구현예에서, Q4는 C(H)이다.
일부 구현예에서, R10은 H, -OH, 또는 하이드로카빌이다. 다른 구현예에서, R10은 H이다. 다른 구현예에서, R10은 -OH이다. 다른 구현예에서, R10은 -OMe이다. 다른 구현예에서, R10은 -OEt이다. 다른 구현예에서, R10은 -NH2이다. 다른 구현예에서, R10은 -NHMe이다. 다른 구현예에서, R10은 -NMe2이다. 다른 구현예에서, R10은 하이드로카빌이다. 다른 구현예에서, R10은 알킬이다. 다른 구현예에서, R10은 메틸이다. 다른 구현예에서, R10은 에틸이다. 다른 구현예에서, R10은 페닐이다.
일부 구현예에서, R11은 H이다. 다른 구현예에서, R11은 메틸이다. 다른 구현예에서, R11은 에틸이다. 다른 구현예에서, R11은 벤질이다.
일부 구현예에서, 식 VIII의 화합물의 Q1, Q2, Q3, 및 Q4는 하기와 같이 정의된다:
Figure pat00045
Figure pat00046
일부 구현예에서, 식 VIII의 화합물은 하기 구조:
Figure pat00047
또는
VIIIc:
Figure pat00048
, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 갖는다.
또 하나의 구현예에서, 본 발명은 하기 식 IX의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
Figure pat00049
식 IX
여기서
각각의 R11a, R11b, 및 R11c은 독립적으로 H, 하이드로카빌, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클일, -C(O)(알킬), -C(O)O(알킬), -C(O)NH2, -C(O)NH(알킬), -C(O)N(알킬)(알킬), 또는 -SO2NH2이고;
각각의 X1 및 X2는 독립적으로 CHR10, S, O, NR9, 또는 N-아실이고;
각각의 R9는 독립적으로 H, 하이드로카빌, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클일, -C(O)O(알킬), -OC(O)(알킬), -C(O)NH2, -C(O)NH(알킬), -C(O)N(알킬)(알킬), -NHC(O)(알킬), N(알킬)C(O)(알킬), -OC(O)O(알킬), 또는 -SO2NH2이고;
각각의 R10은 독립적으로 -H, -OH, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)(알킬), 하이드로카빌, -O-하이드로카빌, 아릴, -O-아릴, 아랄킬, -O-아랄킬, 헤테로아릴, -O-헤테로아릴, 헤테로사이클일, -O-헤테로사이클일, 할로, -OCF3, -C(O)O(알킬), -OC(O)(알킬), -C(O)NH2, -C(O)NH(알킬), -C(O)N(알킬)(알킬), -NHC(O)(알킬), N(알킬)C(O)(알킬), -OC(O)O(알킬), -OC(O)NH2, -OC(O)NH(알킬), -OC(O)N(알킬)(알킬), -CHNH, -CHN(알킬), 또는 -SO2NH2이고;
각각의 m은 독립적으로 1-3의 정수이다.
일부 구현예에서, 각각의 X1 및 X2는 CH2이다. 다른 구현예에서, 각각의 X1 및 X2는 O이다. 다른 구현예에서, 각각의 X1 및 X2는 NH이다. 다른 구현예에서, 각각의 X1 및 X2는 NMe이다. 다른 구현예에서, 각각의 X1 및 X2는 N-벤질이다.
일부 구현예에서, R9는 H 또는 하이드로카빌이다. 다른 구현예에서, R9는 H이다. 다른 구현예에서, R9는 하이드로카빌이다. 다른 구현예에서, R9는 알킬이다. 다른 구현예에서, R9는 메틸이다. 다른 구현예에서, R9는 에틸이다. 다른 구현예에서, R9는 페닐이다.
일부 구현예에서, R10은 H, -OH, 또는 하이드로카빌이다. 다른 구현예에서, R10은 H이다. 다른 구현예에서, R10은 -OH이다. 다른 구현예에서, R10은 -OMe이다. 다른 구현예에서, R10은 -OEt이다. 다른 구현예에서, R10은 -NH2이다. 다른 구현예에서, R10은 -NHMe이다. 다른 구현예에서, R10은 -NMe2이다. 다른 구현예에서, R10은 하이드로카빌이다. 다른 구현예에서, R10은 알킬이다. 다른 구현예에서, R10은 메틸이다. 다른 구현예에서, R10은 에틸이다. 다른 구현예에서, R10은 페닐이다.
일부 구현예에서, 각각의 R11a, R11b, 및 R11c는 H이다. 다른 구현예에서, R11a, R11b, 및 R11c 중 하나 이상은 메틸이다. 다른 구현예에서, R11a, R11b, 및 R11c 중 하나 이상은 에틸이다. 다른 구현예에서, R11a, R11b, 및 R11c 중 하나 이상은 벤질이다. 다른 구현예에서, R11a, R11b, 및 R11c 중 하나 이상은 아세틸이다. 다른 구현예에서, R11a, R11b, 및 R11c 중 하나 이상은 벤조일이다.
일부 구현예에서, 각각의 m은 독립적으로 1-3의 정수이다. 다른 구현예에서, m은 1이다. 다른 구현예에서, m은 2이다. 다른 구현예에서, m은 3이다.
일부 구현예에서, 식 IX의 화합물의 X1 및 X2는 하기이다:
Figure pat00050
본원에 개시된 화합물은 하나 이상의 키랄 중심 및/또는 이중결합을 포함할 수 있고, 따라서, 입체이성질체, 예컨대 기하학적 이성질체, 거울상이성질체들, 또는 부분입체이성질체로서 존재한다. 본 발명의 화합물의 본원의 설명은 혼합물로서 또는 정제된 형태로 모든 가능한 이성질체를 포함한다. 정제된 형태는 기하학적으로 풍부한, 거울상이성질체적으로 풍부한, 부분입체이성질체적으로 풍부한, 광학적으로 풍부한, 기하학적으로 순수한, 거울상이성질체적으로 순수한, 부분입체이성질체적으로 순수한, 또는 광학적으로 순수할 수 있다. 혼합물은 임의 조합의 이성질체, 예컨대 및 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미, 및 입체이성질체 혼합물을 포함할 수 있다. 일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 또 하나의 입체이성질체가 실질적으로 없는 단일 입체이성질체로서 존재한다. 또 하나의 구현예에서, 본 발명의 화합물은 그의 상응하는 반대 거울상이성질체가 실질적으로 없는 단일 거울상이성질체로서 존재한다. 또 하나의 구현예에서, 본 발명의 화합물은 라세미체로서 존재한다.
본 발명의 화합물은 얻고, 단리되거나, 정제될 수 있고, 이로써 키랄성 고성능 액체 크로마토그래피, 선택적 결정화, 및 키랄 분해제 또는 키랄 보조물과의 반응을 포함하는 당해분야의 숙련가에게 공지된 방법을 사용하여 또 하나의 입체이성질체가 실질적으로 없거나 상응하는 반대 거울상이성질체들이 실질적으로 없는 라세미가 된다.
일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 하기 식 X의 화합물 또는 이 화합물의 약학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pat00051
여기서
각각의 R9는 독립적으로 -H, -하이드로카빌, -아릴, -아랄킬, -헤테로아릴, -헤테로사이클일, -C(O)O(알킬), -OC(O)(알킬), -C(O)NH2, -C(O)NH(알킬), -C(O)N(알킬)(알킬), -NHC(O)(알킬), N(알킬)C(O)(알킬), 또는 -SO2NH2이고;
각각의 R10은 독립적으로 -H, -OH, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)(알킬), 하이드로카빌, -O-하이드로카빌, 아릴, -O-아릴, 아랄킬, -O-아랄킬, 헤테로아릴, -O-헤테로아릴, 헤테로사이클일, -O-헤테로사이클일, 할로, -OCF3, -C(O)O(알킬), -OC(O)(알킬), -C(O)NH2, -C(O)NH(알킬), -C(O)N(알킬)(알킬), -NHC(O)(알킬), N(알킬)C(O)(알킬), -OC(O)O(알킬), -OC(O)NH2, -OC(O)NH(알킬), -OC(O)N(알킬)(알킬), -CHNH, -CHN(알킬), 또는 -SO2NH2이고;
각각의 Q1, Q2, 및 Q3은 독립적으로 CR10 또는 N이고;
X는 CHR10, S, O, 또는 NR9이고;
각각의 m은 독립적으로 0-3의 정수이다.
일부 구현예에서, 식 X의 화합물의 Q1, Q2, Q3 및 X는 하기이다:
Figure pat00052
Figure pat00053
일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 하기 식 XI의 화합물 또는 이 화합물의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pat00054
식 XI
및 그의 약학적으로 허용가능한 염이며, 여기서
각각의 R11a, R11b, 및 R11c은 독립적으로 H, 하이드로카빌, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클일, -C(O)(알킬), -C(O)O(알킬), -C(O)NH2, -C(O)NH(알킬), -C(O)N(알킬)(알킬), 또는 -SO2NH2이고;
각각의 X1 및 X2는 독립적으로 CHR10, S, O, NR9, 또는 N-아실이고;
각각의 R9는 독립적으로 H, 하이드로카빌, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클일, -C(O)O(알킬), -OC(O)(알킬), -C(O)NH2, -C(O)NH(알킬), -C(O)N(알킬)(알킬), -NHC(O)(알킬), N(알킬)C(O)(알킬), -OC(O)O(알킬), 또는 -SO2NH2이고;
각각의 R10은 독립적으로 -H, -OH, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)(알킬), 하이드로카빌, -O-하이드로카빌, 아릴, -O-아릴, 아랄킬, -O-아랄킬, 헤테로아릴, -O-헤테로아릴, 헤테로사이클일, -O-헤테로사이클일, 할로, -OCF3, -C(O)O(알킬), -OC(O)(알킬), -C(O)NH2, -C(O)NH(알킬), -C(O)N(알킬)(알킬), -NHC(O)(알킬), N(알킬)C(O)(알킬), -OC(O)O(알킬), -OC(O)NH2, -OC(O)NH(알킬), -OC(O)N(알킬)(알킬), -CHNH, -CHN(알킬), 또는 -SO2NH2이고;
각각의 m은 독립적으로 0-3의 정수이다.
일부 구현예에서, 식 XI의 화합물의 X1 및 X2는 하기이다:
Figure pat00055
일 구현예에서, 식 XI의 화합물은 하기 구조:
XIa:
Figure pat00056
, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 가진다.
또 하나의 구현예에서, 본 발명은 하기 식 XII의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pat00057
식 XII
여기서
각각의 R9는 독립적으로 -H, -하이드로카빌, -아릴, -아랄킬, -헤테로아릴, -헤테로사이클일, -C(O)O(알킬), -OC(O)(알킬), -C(O)NH2, -C(O)NH(알킬), -C(O)N(알킬)(알킬), -NHC(O)(알킬), N(알킬)C(O)(알킬), 또는 -SO2NH2이고;
각각의 R10은 독립적으로 -H, -OH, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)(알킬), 하이드로카빌, -O-알킬, -O-알켄일, 아릴, -O-아릴, 아랄킬, -O-아랄킬, 헤테로아릴, -O-헤테로아릴, 헤테로사이클일, -O-헤테로사이클일, 할로, -OCF3, -C(O)O(알킬), -OC(O)(알킬), -C(O)NH2, -C(O)NH(알킬), -C(O)N(알킬)(알킬), NHC(O)(C2-C10-알킬), N(알킬)C(O)(알킬), -OC(O)O(알킬), -OC(O)NH2, -OC(O)NH(알킬), -OC(O)N(알킬)(알킬), -CHNH, -CHN(알킬), -SO2NH2 , -S-알킬, -S-아릴, -S-헤테로아릴, -S-헤테로사이클, 또는 -S- 하이드로카빌이고;
각각의 Q1, Q2, 및 Q3은 독립적으로 CR10 또는 N이고;
X는 CHR10, S, O, 또는 NR9이고;
각각의 m은 독립적으로 0-3의 정수이다.
일부 구현예에서, 식 XII의 화합물은, R9가 H 또는 하이드로카빌인 것이다. 다른 구현예에서, R9는 H이다. 다른 구현예에서, R9는 하이드로카빌이다. 다른 구현예에서, R9는 알킬이다. 다른 구현예에서, R9는 메틸이다. 다른 구현예에서, R9는 에틸이다. 다른 구현예에서, R9는 페닐이다.
일부 구현예에서, 식 XII의 화합물은, R10이 H, -OH, 또는 하이드로카빌인 것이다. 다른 구현예에서, R10은 H이다. 다른 구현예에서, R10은 -OH이다. 다른 구현예에서, R10은 -OMe이다. 다른 구현예에서, R10은 -OEt이다. 다른 구현예에서, R10은 -NH2이다. 다른 구현예에서, R10은 -NHMe이다. 다른 구현예에서, R10은 -NMe2이다. 다른 구현예에서, R10은 하이드로카빌이다. 다른 구현예에서, R10은 알킬이다. 다른 구현예에서, R10은 메틸이다. 다른 구현예에서, R10은 에틸이다. 다른 구현예에서, R10은 페닐이다. 다른 구현예에서, R10은 -S-알킬이다.
또 하나의 구현예에서, R9는 H이고 R10은 -OH이다.
일부 구현예에서, 식 XII의 화합물은 각각의 Q1, Q2, 및 Q3이 N인 것이다. 다른 구현예에서, 각각의 Q1, Q2, 및 Q3은 CR10이다. 다른 구현예에서, 각각의 Q1, Q2는 N이고 Q3은 CR10이다.
일부 구현예에서, 식 XII의 화합물은, X가 CH2인 것이다. 다른 구현예에서, X는 O이다. 다른 구현예에서, X는 NH이다. 다른 구현예에서, X는 NMe이다. 다른 구현예에서, X는 N-벤질이다.
일부 구현예에서, 식 XII의 화합물은, 각각의 m이 독립적으로 0-3의 정수인 것이다. 다른 구현예에서, 각각의 m은 독립적으로 1-3의 정수이다. 다른 구현예에서, m은 0이다. 다른 구현예에서, m은 1이다. 다른 구현예에서, m은 2이다. 다른 구현예에서, m은 3이다.
다른 구현예에서, Q1 및 Q3은 N이고, Q2는 CR10이고 R10은 -N(알킬)(알킬)이다. 다른 구현예에서, Q1 및 Q3은 N이고, Q2는 CR10이고 R10은 -N(H)(알킬)이다. 다른 구현예에서, Q1 및 Q3은 N이고, Q2는 CR10이고 R10은 -N(CH3)2. 다른 구현예에서, Q1 및 Q3은 N이고, Q2는 CR10이고 R10은 -N(H)(CH3)이다.
다른 구현예에서, 각각의 m은 1이고, X는 NR9이고 R9는 H이다. 다른 구현예에서, 각각의 m은 1이고 X는 O이다.
일부 구현예에서, 식 XII의 화합물의 Q1, Q2, Q3 및 X는 하기이다:
Figure pat00058
Figure pat00059
일부 구현예에서, 식 XII의 화합물은 단일 호변체로서 또는 호변체의 혼합물로서 존재한다. 당해분야의 숙련가는 호변체 형태를 보유한 구조를 인식할 것이고, 단일 호변체의 설명은 모든 가능한 호변체 형태의 구조를 의미하는 것으로 이해할 것이다. 일부 구현예에서, R10은 OH이고, 식 XII의 화합물은 방정식 II에서 설명된 바와 같이 식 XII의 1, 2, 또는 3개 호변체 형태로 존재한다
Figure pat00060
방정식 II
어떤 구현예에서, 식 XII의 화합물은 식 II의 구조를 가지며, 식 XII의 예시적 화합물은 화합물 IIa - IIjj, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
일부 구현예에서, 식 XII의 화합물은 하기 구조:
Figure pat00061
; 또는
Figure pat00062
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 갖는다.
또 하나의 구현예에서, 본 발명은 하기 식 XIII의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pat00063
식 XIII
여기서
R1은 독립적으로 -H, -OH, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)(알킬), 하이드로카빌, -O-하이드로카빌, 아릴, -O-아릴, 아랄킬, -O-아랄킬, 헤테로아릴, -O-헤테로아릴, 헤테로사이클일, -O-헤테로사이클일, 할로, -OCF3, -C(O)O(알킬), -OC(O)(알킬), -C(O)NH2, -C(O)NH(알킬), -C(O)N(알킬)(알킬), -NHC(O)(알킬), N(알킬)C(O)(알킬), -OC(O)O(알킬), -OC(O)NH2, -OC(O)NH(알킬), -OC(O)N(알킬)(알킬), -CHNH, -CHN(알킬), 또는 -SO2NH2이고;
R11은 H, 하이드로카빌, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클일, -C(O)O(알킬), -OC(O)(알킬), -C(O)NH2, -C(O)NH(알킬), -C(O)N(알킬)(알킬), -NHC(O)(알킬), N(알킬)C(O)(알킬), 또는 -SO2NH2이고;
각각의 Q1, Q2, Q3, 및 Q4는 독립적으로 CR10 또는 N이고;
n은 1 내지 4의 정수이고,
각각의 R10은 독립적으로 -H, -OH, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)(알킬), 하이드로카빌, -O-하이드로카빌, 아릴, -O-아릴, 아랄킬, -O-아랄킬, 헤테로아릴, -O-헤테로아릴, 헤테로사이클일, -O-헤테로사이클일, 할로, -OCF3, -C(O)O(알킬), -OC(O)(알킬), -C(O)NH2, -C(O)NH(알킬), -C(O)N(알킬)(알킬), -NHC(O)(알킬), N(알킬)C(O)(알킬), -OC(O)O(알킬), -OC(O)NH2, -OC(O)NH(알킬), -OC(O)N(알킬)(알킬), -CHNH, -CHN(알킬), 또는 -SO2NH2이다.
일부 구현예에서, R1은 알킬이다. 다른 구현예에서, R1은 2-알킬이다.
다른 구현예에서, Q1은 H이고, Q2는 CR10이고 R10은 -OH이고 Q3은 CR10이고 R10은 O-알킬이다. 다른 구현예에서, Q1은 CR10이고 R10은 -O-알킬이고, Q2는 CR10이고 R10은 -OH이고 Q3은 H이다.
다른 구현예에서, Q4는 N이다. 다른 구현예에서, Q4는 CR10이다. 다른 구현예에서, Q4는 C(H)이다.
일부 구현예에서, R10은 H, -OH, 또는 하이드로카빌이다. 다른 구현예에서, R10은 H이다. 다른 구현예에서, R10은 -OH이다. 다른 구현예에서, R10은 -OMe이다. 다른 구현예에서, R10은 -OEt이다. 다른 구현예에서, R10은 -NH2이다. 다른 구현예에서, R10은 -NHMe이다. 다른 구현예에서, R10은 -NMe2이다. 다른 구현예에서, R10은 하이드로카빌이다. 다른 구현예에서, R10은 알킬이다. 다른 구현예에서, R10은 메틸이다. 다른 구현예에서, R10은 에틸이다. 다른 구현예에서, R10은 페닐이다.
일부 구현예에서, R11은 H이다. 다른 구현예에서, R11은 메틸이다. 다른 구현예에서, R11은 에틸이다. 다른 구현예에서, R11은 벤질이다.
일부 구현예에서, 식 XIII의 화합물은, n이 독립적으로 1 내지 4의 정수인 것이다. 다른 구현예에서, n은 1이다. 다른 구현예에서, n은 2이다. 다른 구현예에서, n은 3이다. 다른 구현예에서, n은 4이다.
일부 구현예에서 식 XIII의 화합물의 Q1, Q2, Q3, 및 Q4는 하기와 같이 정의된다:
Figure pat00064
Figure pat00065
어떤 구현예에서, 식 XIII의 화합물은 식 VIII의 구조를 가지며, 식 XIII의 예시적 화합물은 화합물 VIIIa, VIIIc, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
일부 구현예에서, 식 XIII의 화합물은 하기 구조:
Figure pat00066
Figure pat00067
또는
Figure pat00068
, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 가진다.
III. 본 발명의 화합물에 의한 상태의 치료 또는 예방
본 발명에 따라, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 상태를 치료 또는 예방하는데 유용하다.
일 구현예에서, 본 발명은 치료 또는 예방이 필요한 피험체에게 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 하나 이상의 상태의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
또 하나의 구현예에서, 본 발명은 하나 이상의 상태의 치료 또는 예방에 유용한 약제의 제조에서의, 하나 이상의 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
또 하나의 구현예에서, 본 발명은 하나 이상의 상태의 치료 또는 예방용 하나 이상의 본 발명의 화합물을 제공한다.
본 발명의 하나 이상의 화합물을 투여하여 치료 또는 예방가능한 상태의 비-제한적인 예들은 하기를 포함한다: (i) 이상지질혈증, 이상지질단백혈증, 지단백질 과잉생산 또는 결핍, 총 콜레스테롤의 증가, 저밀도 지단백질 농도의 증가, 트리글리세라이드 농도의 증가, 담즙에서 지질 제거, 대사 장애, 담즙에서 인지질 제거, 담즙에서 옥시스테롤 제거, 및 페록시좀 증식체 활성화 수용체-연관 장애를 포함하는 지단백질 대사의 장애; (ii) 인슐린 내성, 당내인성 장애(impaired glucose tolerance), 혈액의 공복 혈당 장애, 진성 당뇨병, 지방이영양증, 복부비만, 말초 지방위축증, 당뇨병성 신장증, 당뇨 망막병증, 신장 질환, 및 패혈증을 포함하는 글루코오스 대사의 장애; (iii) 고혈압, 관상동맥 질환, 심근경색, 부정맥, 심방세동, 심장판막 질환, 심부전, 심근병증, 심막염 및 발기부전을 포함하는 심혈관 장애 또는 관련 혈관 장애; (iv) 염증, 허혈성 괴사, 결장암 및 혈전성 장애를 포함하는, C-반응성 단백질의 비정상 조절을 수반하는 장애 또는 관련 장애; (v) 노화, 알츠하이머병, 파킨슨병, 췌장염, 췌장염(pancreatitius), 및 비정상 담즙 생산.
본 발명은 추가로, 하나 이상의 상태에 대해 바이오마커를 확인하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 유효량의 본 발명의 화합물을 확인이 필요한 피험체에게 투여하고 피험체의 혈액 비에스테르화된 콜레스테롤의 수준을 측정하는 것을 포함한다. 일 구현예에서 상태는 심혈관-관련 장애이다. 또 하나의 구현예에서 바이오마커는 동맥 혈관으로부터 간으로의 콜레스테롤 역수송 또는 담즙산에서 콜레스테롤 제거, 또는 이둘 모두의 존재이다.
본 발명은 추가로, 결과로서 HDL의 기능화, 즉, 콜레스테롤 역수송제의 그의 증가 효능을 갖는 P2Y13 활성화의 바이오마커로서 유리 콜레스테롤의 용도를 제공한다. 따라서, 본 발명은 추가로, P2Y13 활성화의 정도를 측정하는 방법을 제공하고, 상기 방법은, 유효량의 본 발명의 화합물을 측정이 필요한 피험체에게 투여하고 피험체의 혈액에서 유리 콜레스테롤의 양을 측정하는 것을 포함한다.
본 발명의 화합물 및 이의 조성물은 경구로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물 및 이의 조성물은 임의의 다른 편리한 경로, 예를 들면, 정맥내 주입 또는 볼러스 주사로, 상피 또는 점막피부 막 (예를 들면, 경구 점막, 직장 및 장관 점막, 등)을 통한 흡수에 의해 또한 투여될 수 있고 또 하나의 생물학적 활성제와 함께 투여될 수 있다. 투여는 전신 또는 국소일 수 있다. 다양한 전달 시스템은 공지되어 있고, 그 예는 리포좀에서의 캡슐화, 마이크로입자, 마이크로캡슐, 캡슐, 등이고, 본 발명의 화합물을 투여하기 위해 사용될 수 있다. 어떤 구현예에서, 본 발명의 하나 초과의 화합물이 피험체에 투여된다. 투여 방법은 비제한적으로 피내, 근육내, 복강내, 정맥내, 피하, 비강내, 경막외, 경구, 설하, 비강내, 뇌내, 질내, 경피, 직장으로, 흡입으로, 또는 국소로, 특히 귀, 코, 눈, 또는 피부에의 투여를 포함한다. 투여 방식은 의사의 재량에 따를 수 있고, 의학적 상태의 부위에 부분적으로 의존한다. 대부분의 예에서, 투여로 본 발명의 화합물이 혈류에 방출된다.
구체적인 구현예에서, 하나 이상의 본 발명의 화합물을 치료가 필요한 부분에 국소로 투여하는 것이 바람직할 수 있다. 이는 예를 들면, 그리고 비제한으로써 하기에 의해 달성될 수 있다: 수술 동안의 국소 주입, 국소 적용, 예들 들면, 수술후 상처 드레싱과 함께, 주사에 의해, 카테터로, 좌약으로, 또는 임플란트로, 상기 임플라트는 막, 예컨대 실라스틱 막, 또는 섬유를 포함하는 기공성, 비-기공성, 또는 젤라틴성 재료이다. 일 구현예에서, 투여는 죽상경화판 조직의 부위 (또는 예전 부위)에서 직접적인 주사에 의할 수 있다.
어떤 구현예에서, 본 발명의 화합물은 뇌실내, 척추강내 및 경막외 주사를 포함하는 임의의 적당한 경로에 의해 중추신경계로 도입될 수 있다. 뇌실내 주사는 저장기, 예컨대 옴마야(Ommaya) 저장기에 부착된 뇌실내 카테터에 의해 용이해질 수 있다.
폐 투여는 예들 들면, 흡입기 또는 네뷸라이저, 및 에어로졸화제를 갖는 제제의 사용, 또는 플루오로탄소 또는 합성 폐 표면활성제에서 관류를 통해 또한 이용될 수 있다. 어떤 구현예에서, 본 발명의 화합물은 종래의 결합제 및 비히클 예컨대 트리글리세라이드와 함께 좌약으로서 제제화될 수 있다.
또 하나의 구현예에서, 본 발명의 화합물 및 화합물의 조성물은 수포, 특히 리포좀에서 전달될 수 있다 (참고 Langer, 1990, Science 249:1527-1533; Treat 등, in Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer, Lopez-Berestein and Fidler (eds.), Liss, New York, 페이지 353-365 (1989); Lopez-Berestein, 앞에서 언급한 것, 페이지 317-327; 개괄적으로 앞에서 언급한 것 참고).
또 하나의 구현예에서, 본 발명의 화합물 및 화합물의 조성물은 조절 방출 시스템으로 전달될 수 있다. 일 구현예에서, 펌프가 사용될 수 있다 (참고 Langer, supra; Sefton, 1987, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201; Buchwald 등, 1980, Surgery 88:507 Saudek 등, 1989, N. Engl. J. Med. 321:574). 또 하나의 구현예에서, 폴리머 물질이 사용될 수 있다 (참고 Medical Applications of Controlled Release, Langer 및 Wise (eds.), CRC Pres., Boca Raton, Florida (1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance, Smolen and Ball (eds.), Wiley, New York (1984); Ranger 및 Peppas, 1983, J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 23:61; 참고 또한 Levy 등, 1985, Science 228:190; During 등, 1989, Ann. Neurol. 25:351; Howard 등, 1989, J. Neurosurg. 71:105). 또 하나의 구현예에서, 조절 방출 시스템은 치료될 표적체 부분, 예들 들면, 전신 용량의 단지 부분을 필요로 하는 간 부근에 위치될 수 있다 (참고, 예들 들면, Goodson, in Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, 페이지 115-138 (1984)). 하기의 검토에 의해 논의된 다른 조절 방출 시스템이 사용될 수 있다: Langer, 1990, Science 249:1527-1533).
본 조성물은 상기 피험체에게 투여하기 위한 형태를 제공하도록 치료적 유효량의 본 발명의 화합물, 임의로 하나 초과의 본 발명의 화합물을 적당한 양의 약학적으로 허용가능한 비히클과 함께 포함한다.
본 조성물은 용액, 서스펜션, 에멀젼, 정제, 알약, 펠렛, 캡슐, 액체 함유 캡슐, 분말, 서방성 제제, 좌약, 에멀젼, 에어로졸, 스프레이, 서스펜션의 형태, 또는 사용하기에 적당한 임의의 다른 형태를 취할 수 있다. 일 구현예에서, 약학적으로 허용가능한 비히클은 캡슐이다 (참고 예들 들면, 미국 특허 번호 5,698,155). 적당한 약학적 비히클의 다른 예는 하기에 기재되어 있다: "Remington's Pharmaceutical Sciences" by E.W. Martin, 이는 약학적 조성물 및 동일한 것을 투여하는 방법의 교시를 위해 그 전체가 참고로 통합되어 있다.
일부 구현예에서, 본 발명의 화합물 및 화합물의 조성물은 인간에 대한 정맥내 투여에 적합한 약학적 조성물로서 일상적인 절차에 따라 제제화된다. 정맥내 투여용 본 발명의 화합물 및 화합물의 조성물은 멸균 등장 수성 버퍼에서 용액일 수 있다. 조성물은 가용화제를 또한 포함할 수 있다. 정맥내 투여용 조성물은 임의로 국소 마취제 예컨대 리그노카인을 포함한다. 성분은 예컨대 앰풀 또는 샤세트와 같은 기밀 밀봉 용기에 있는, 예를 들면, 건조 동결건조 분말 또는 무수 농축물로서 단위 복용 형태로 별개로 또는 함께 혼합하여 공급될 수 있다. 본 발명의 화합물이 정맥내 주입으로 투여되는 경우, 예를 들면, 멸균 제약 등급 물 또는 식염수를 함유하는 주입 병으로 분배될 수 있다. 본 발명의 화합물이 주사로 투여되는 경우, 주사용 멸균수 또는 식염수의 앰풀이 제공될 수 있고 이로써 성분은 투여 전에 혼합될 수 있다.
경구 전달용 본 발명의 화합물 및 화합물의 조성물은 정제, 로젠지, 수성 또는 오일성 서스펜션, 과립, 분말, 에멀젼, 캡슐, 시럽, 또는 엘릭시르의 형태일 수 있다. 경구 전달용 본 발명의 화합물 및 화합물의 조성물은 또한 식품 및 식품 혼합물로 제형될 수 있다. 경구로 투여된 조성물은 하나 이상의 임의 제제, 예를 들면, 감미제 예컨대 푸룩토오스, 아스파르탐 또는 사카린; 풍미제 예컨대 박하, 윈터그린의 오일, 또는 체리; 착색제; 보존제를 포함하여 약학적으로-맛있는 제제를 제공할 수 있다. 조성물은 위장관에서 붕해 및 흡수를 지연시키기 위해 코팅될 수 있고 이로써 장시간에 걸쳐 지속 작용을 제공한다. 삼투 활성 유도 화합물을 둘러싸는 선택적 투과막은 경구로 투여된 본 발명의 화합물 및 화합물의 조성물에 또한 적당하다. 시간 지연 물질 예컨대 글리세롤 모노스테아레이트 또는 글리세롤 스테아레이트가 또한 사용될 수 있다. 경구 조성물은 표준 비히클 예컨대 만니톨, 락토오스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 사카린, 셀롤루오스, 및 마그네슘 카보네이트를 포함할 수 있다.
본원에 개시된 특별한 상태의 치료에 효과적인 본 발명의 화합물의 양은 상태의 본성에 의존할 수 있고 표준 임상 기술에 의해 측정될 수 있다. 시험관내 또는 생체내 검정은 최적의 복용량 범위를 확인하는데 도움이 되기 위해 이용될 수 있다. 조성물에 이용될 정확한 용량은 또한 투여 경로 또는 상태의 중증도에 의존할 수 있고, 의사의 판단 및 각 피험체의 상황에 따라 결정될 수 있다. 그러나, 경구 투여용 적당한 복용량 범위는 일반적으로 약 0.001 mg 내지 2000 mg의 본 발명의 화합물/kg 체질량이다. 일부 구현예에서, 경구 용량은 0.01 mg 내지 100 mg/kg 체질량, 0.1 mg 내지 50 mg/kg 체질량, 0.5 mg 내지 20 mg/kg 체질량, 또는 1 mg 내지 10 mg/kg 체질량이다. 일부 구현예에서, 경구 용량은 5 mg의 본 발명의 화합물/kg 체질량이다. 본원에 기재된 복용량은 투여된 총량을 의미하고; 즉, 본 발명의 하나 초과의 화합물이 투여되면, 복용량은 투여된 본 발명의 화합물의 총량에 해당할 수 있다. 경구 조성물은 질량으로 10% 내지 95% 활성 성분을 포함할 수 있다.
어떤 구현예에서, 본 발명의 화합물 또는 화합물의 조성물은 본원에서 기재된 바와 같은 상태에 대항하여 예방 또는 방지 수단으로서 피험체, 예컨대 인간에 투여된다. 본 발명의 조성물은 하기와 같은 상태에 대해 유전적 소인을 갖는 방지 수단으로서 투여될 수 있다: 심장혈관 질환, 이상지질혈증, 이상지질단백혈증, 글루코오스 대사의 장애, 알츠하이머병, 증후군 X, P2Y13-연관 장애, 패혈증, 혈전성 장애, 비만, 췌장염, 고혈압, 신장 질환, 암, 염증, 또는 발기부전. 그와 같은 유전적 소인의 예는 비제한적으로 하기를 포함한다: 알츠하이머병의 가능성을 증가시키는 아포지방단백 E의 ε4 대립유전자; 지단백질 리파제 유전자 코딩 영역 또는 프로모터에서 기능 손실 또는 눌(null) 돌연변이 (예를 들면, 치환 D9N 및 N291S로 유래되는 코딩 영역에서의 돌연변이; 심장혈관 질환, 이상지질혈증 및 이상지질단백혈증의 위험을 증가시키는 지단백질 리파제 유전자에서의 유전자 돌연변이의 검토에 대해, 참고 Hayden 및 Ma, 1992, Mol . Cell Biochem. 113:171-176); 가족성 결합성 고지혈증 및 가족성 고콜레스테롤혈증.
본 발명의 화합물 또는 화합물의 조성물은 하기와 같은 상태에 대해 비-유전적 소인을 갖는 피험체에 방지 수단으로서 투여될 수 있다: 심장혈관 질환, 이상지질혈증, 이상지질단백혈증, 글루코오스 대사의 장애, 알츠하이머병, 증후군 X, P2Y13-연관 장애, 패혈증, 혈전성 장애, 비만, 췌장염, 고혈압, 신장 질환, 암, 염증, 또는 발기부전. 그와 같은 비-유전적 소인의 예는 비제한적으로 하기를 포함한다: 재협착증으로 될 수 있는 심장 우회 수술 및 경피경혈관상동맥 혈관성형술, 가속화된 형태의 죽상경화증; 다낭성 난소 질환으로 될 수 있는 여성의 당뇨병; 발기부전으로 될 수 있는 심장혈관 질환. 따라서 본 발명의 화합물의 조성물은 하나의 질환 또는 장애의 예방 및 동시에 또 하나의 치료 (예를 들면, 당뇨병 치료 동안의 다낭성 난소 질환의 예방; 심장혈관 질환 치료 동안의 발기부전의 예방)에 사용될 수 있다.
본 발명은 심장혈관 질환 또는 그의 증상의 치료 또는 예방 방법을 제공하고, 상기 방법은 치료 또는 예방이 필요한 피험체에게 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 약학적으로 허용가능한 비히클을 추가로 포함하는 조성물에 존재한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "심장혈관 질환"은 심장 또는 순환계의 질환을 의미한다. 심혈관 질환은 이상지질단백혈증 또는 이상지질혈증, 또는 이둘 모두와 연관될 수 있다. 심장혈관 질환은 비제한적으로 하기를 포함한다: 동맥 경화증; 죽상경화증; 뇌졸중; 허혈; 말초혈관 질환 (PVD); 일과성 허혈 발작 (TIA), 전격 죽상경화증; 기관 이식 죽상경화증; 내피 기능부전, 특히 혈관 탄력성에 영향을 미치는 기능부전들; 말초 혈관 질환; 관상동맥 심장병; 심근경색증; 뇌경색증 및 재협착증. 심장혈관 질환의 증상의 비제한적인 예는 협심증, 숨가쁨, 현기증, 구역, 피로, 불규칙한 심장박동, 및 발기부전을 포함한다. 일부 구현예에서, 심장혈관 질환의 치료는 심장혈관 질환의 하나 이상의 증상을 치료한다. 일부 구현예에서, 심장혈관 질환의 치료는 발기부전을 치료한다.
본 발명은 이상지질혈증의 치료 또는 예방 방법을 제공하고, 상기 방법은 치료 또는 예방이 필요한 피험체에게 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 약학적으로 허용가능한 비히클을 추가로 포함하는 조성물에 존재한다.
이상지질혈증은 비제한적으로 하기를 포함한다: 고지혈증 및 낮은 혈액 수준의 고밀도 지단백질 (HDL) 콜레스테롤. 어떤 구현예에서, 고지혈증은 하기이다: 가족성 고콜레스테롤혈증; 가족성 결합성 고지혈증; 지단백질 리파제 돌연변이로부터 유래되는 감소 또는 결핍을 포함하는 감소 또는 결핍 지단백질 리파제 수준 또는 활성; 고트리글리세라이드혈증; 고콜레스테롤혈증; 높은 혈액 수준의 케톤 몸체 (예를 들면 β-OH 부티르산); 높은 혈액 수준의 Lp(a) 콜레스테롤; 높은 혈액 수준의 저밀도 지단백질 (LDL) 콜레스테롤; 높은 혈액 수준의 초저밀도 지단백질 (VLDL) 콜레스테롤 및 높은 혈액 수준의 비-에스테르화된 지방산.
본 발명은 추가로, 피험체의 지질 대사를 변경하는 방법, 예들 들면, 피험체의 혈액에서 LDL를 감소시키고, 피험체의 혈액에서 유리 트리글리세라이드를 감소시키고, 피험체의 혈액에서 HDL 대 LDL의 비를 증가시키고, 비누화 또는 비-비누화 지방산 합성을 억제하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 억제가 필요한 피험체에게 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 약학적으로 허용가능한 비히클을 추가로 포함하는 조성물에 존재한다.
본 발명은 이상지질단백혈증의 치료 또는 예방 방법을 제공하고, 상기 방법은 치료 또는 예방이 필요한 피험체에게 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 약학적으로 허용가능한 비히클을 추가로 포함하는 조성물에 존재한다.
이상지질단백혈증은 이상 수준의 순환 지단백질로 되거나 그것에 의해 나타난 장애이다. 혈액에서 지단백질의 수준이 비정상적으로 높은 정도로, 본 발명의 화합물은 정상 수준를 회복시키기 위해 피험체에 투여된다. 반대로, 혈액에서 지단백질 수준이 비정상적으로 낮은 정도로, 본 발명의 화합물은 정상 수준을 회복시키기 위해 피험체에 투여된다. 정상 수준의 지단백질은 당해분야의 숙련가에게 공지되어 있다.
이상지질단백혈증은 비제한적으로 하기를 포함한다: 높은 혈액 수준의 LDL; 높은 혈액 수준의 아포지방단백 B (apo B); 높은 혈액 수준의 Lp(a); 높은 혈액 수준의 apo(a); 높은 혈액 수준의 VLDL; 낮은 혈액 수준의 HDL; 지단백질 리파제 돌연변이로부터 생기는 감소 또는 결핍을 포함하는 감소 또는 결핍 지단백질 리파제 수준 또는 활성; 저알파지질단백혈증; 당뇨병과 연관된 지단백질 이상증; 비만과 연관된 지단백질 이상증; 알츠하이머병과 연관된 지단백질 이상증; 가족성 결합성 고지혈증.
본 발명은 추가로, 피험체의 혈액에서 아포 C-II 수준을 감소시키고; 피험체의 혈액에서 아포 C-III 수준을 감소시키고; 아포 A-I, 아포 A-II, 아포 A-IV 및 아포 E를 비제한적으로 포함하는 HDL 연관 단백질의 수준을 피험체의 혈액에서 상승시키고; 피험체의 혈액에서 아포 E의 수준을 증가시키고, 또는 피험체의 혈액으로부터 트리글리세라이드의 소거를 촉진하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 소거가 필요한 피험체에게 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 약학적으로 허용가능한 비히클을 추가로 포함하는 조성물에 존재한다.
본 발명은 글루코오스 대사 장애의 치료 또는 예방 방법을 제공하고, 상기 방법은 치료 또는 예방이 필요한 피험체에게 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 약학적으로 허용가능한 비히클을 추가로 포함하는 조성물에 존재한다.
글루코오스 대사 장애는 이상 글루코오스 보관 및/또는 이용을 수반할 수 있다. 글루코오스 대사의 하나 이상의 증상(즉, 혈액 인슐린, 혈액 글루코오스)이 비정상적으로 높은 정도로, 본 발명의 화합물은 정상 수준을 회복하기 위해서 피험체에 투여된다. 반대로, 글루코오스 대사의 하나 이상의 증상이 비정상적으로 낮은 정도로, 본 발명의 화합물은 정상 수준을 회복하기 위해서 피험체에 투여된다. 글루코오스 대사의 보통 증상은 당해분야의 숙련가에게 공지되어 있다.
글루코오스 대사 장애는 비제한적으로 하기를 포함한다: 당내인성 장애; 당뇨 망막병증, 당뇨병성 신장증, 인슐린 내성; 인슐린 내성 관련 암, 예컨대 유방, 결장 또는 전립선암; 비-인슐린 의존 진성 당뇨병 (NIDDM), 인슐린 의존 진성 당뇨병 (IDDM), 임신성 진성 당뇨병 (GDM), 및 청소년의 성숙기 당뇨병 (MODY)을 비제한적으로 포함하는 당뇨병; 췌장염; 고혈압; 다낭성 난소 질환; 고수준의 혈액 인슐린 또는 글루코오스, 또는 이둘 모두.
본 발명은 추가로, 예를 들면 피험체의 인슐린 민감도 또는 산소 소비를 증가시키기 위해 피험체의 글루코오스 대사를 변경시키는 방법을 제공하고, 상기 방법은 변경이 필요한 피험체에게 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 약학적으로 허용가능한 비히클을 추가로 포함하는 조성물에 존재한다.
본 발명은 P2Y13-연관 장애의 치료 또는 예방 방법을 제공하고, 상기 방법은 치료 또는 예방이 필요한 피험체에게 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 약학적으로 허용가능한 비히클을 추가로 포함하는 조성물에 존재한다.
P2Y13-연관 장애의 예는 비제한적으로 하기를 포함한다: 류마티스성 관절염; 다발성 경화증; 건선; 염증성 장질환; 유방; 결장 또는 전립선암; 저수준의 혈액 HDL; 저수준의 혈액, 림프 및/또는 뇌척수액 아포 E; 낮은 혈액, 림프 또는 뇌척수액 수준의 아포 A-I; 고수준의 혈액 VLDL; 고수준의 혈액 LDL; 고수준의 혈액 트리글리세라이드; 고수준의 혈액 아포 B; 고수준의 혈액 아포 C-III 및 감소된 비의 후-헤파린 간 리파제 대 지단백질 리파제 활성. HDL은 림프 또는 뇌 유체, 또는 이둘 모두에서 상승될 수 있다.
본 발명은 알코올성 및 비-알코올성 간 지방증을 포함하는 간 지방증의 치료 또는 예방 방법을 제공하고, 상기 방법은 치료 또는 예방이 필요한 피험체에게 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 약학적으로 허용가능한 비히클을 추가로 포함하는 조성물에 존재한다.
본 발명은 신장 질환의 치료 또는 예방 방법을 제공하고, 상기 방법은 치료 또는 예방이 필요한 피험체에게 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 약학적으로 허용가능한 비히클을 추가로 포함하는 조성물에 존재한다.
신장 질환은 하기를 포함한다: 사구체 질환 (이는 급성 및 만성 사구체신염, 급속 진행 사구체신염, 콩팥 증후군, 초점성 증식성 사구체신염, 전신 홍반성 낭창, 굿파스튜어 증후군, 다발성 골수종, 당뇨병, 신조직형성, 겸상 세포 질환, 및 만성 염증성 질환을 비제한적으로 포함하는 전신 질환과 연관된 사구체 병변), 세뇨관 질환 (이는 급성 세뇨관 괴사 및 급성 신부전, 다낭성 신장 질환 수질성 해면 신장, 수질 낭성 질환, 신원발성 당뇨병, 및 신세뇨관성 산증을 비제한적으로 포함), 세뇨관간질성 질환 (이는 비제한적으로 신우신염, 의약품 및 독소 유래 세뇨관간질성 신장염, 고칼슐혈증 신장병증, 및 저칼슐혈증 신장증을 비제한적으로 포함) 급성 및 급속 진행 신부전, 만성 신부전, 신결석증, 또는 종양 (이는 비제한적으로 신장 세포 암종 및 신아세포종 포함). 또 하나의 구현예에서, 신장 질환은 고혈압, 신장경화증, 미세혈관병성 용혈성 빈혈, 죽상색전성 신장 질환, 비만성 피질 괴사, 및 신장 경색을 비제한적으로 포함하는 혈관 질환이다.
본 발명은 신경퇴행성 질환 또는 장애, 파킨슨병, 알츠하이머병, 증후군 X, 패혈증, 혈전성 장애, 비만, 췌장염, 고혈압, 염증, 또는 발기부전의 치료 또는 예방 방법을 제공하고, 상기 방법은 치료 또는 예방이 필요한 피험체에게 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 약학적으로 허용가능한 비히클을 추가로 포함하는 조성물에 존재한다.
알츠하이머병의 치료 또는 예방은 또한 알츠하이머병과 연관된 하나 이상의 지단백질 이상증의 치료 또는 예방을 포함할 수 있다.
증후군 X 또는 대사 증후군의 치료 또는 예방은 또한 하기를 비제한적으로 포함하는 그의 증상의 치료 또는 예방을 포함할 수 있다: 당내인성 장애, 고혈압 및 이상지질혈증 또는 이상지질단백혈증.
패혈증의 치료 또는 예방은 또한 패혈성 쇼크의 치료 또는 예방을 포함할 수 있다.
혈전성 장애의 치료 또는 예방은 또한 높은 혈액 수준의 피브리노겐 또는 섬유소분해의 촉진의 치료 또는 예방을 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물은 피험체의 체중 감소를 촉진하는데 또한 유용하다.
본 발명의 화합물은 하기와 같은 비제한적인 예의 다양한 질환 및 장애를 치료 또는 예방하기 위한 의학적 적용에 유용하다: 심장혈관 질환, 뇌졸중, 및 말초 혈관 질환; 이상지질혈증; 고콜레스테롤혈증, 죽상경화증, 말초혈관 질환 (PVD), 뇌졸중, TIA, 전격 죽상경화증 기관 이식 죽상경화증; 이상지질단백혈증; 글루코오스 대사의 장애; 당뇨병성 신장증, 당뇨 망막병증, 인슐린 내성, 대사 증후군 장애 (예를 들면, 증후군 X); 페록시좀 증식체 활성화 수용체-연관 장애; 패혈증; 혈전성 장애; 비만; 췌장염; 고혈압; 신장 질환; 염증; 염증성 근육 질환, 예컨대 류마티스성 다발성근육통, 다발성 근염, 근질환, 및 섬유조직염; 염증성 장애, 예컨대 천식, 맥관염, 궤양성 대장염, 크론병, 카와사키병, 베게너 육아종증, (RA), 전신 홍반성 낭창 (SLE), 다발성 경화증 (MS), 및 자가면역 만성 간염; 관절염, 예컨대 류마티스성 관절염, 유년성 류마티스성 관절염, 및 골관절염; 골다공증, 연조직 류마티스, 예컨대 건염; 윤활낭염; 자가면역 질환, 예컨대 전신 홍반성 낭창; 공피증; 강직 척추염; 통풍; 가성통풍; 비-인슐린 의존 진성 당뇨병; 다낭성 난소 질환; 고지혈증, 예컨대 가족성 고콜레스테롤혈증 (FH), 가족성 결합성 고지혈증 (FCH); 지단백질 리파제 결핍, 예컨대 고트리글리세라이드혈증, 저알파지질단백혈증, 및 고콜레스테롤혈증; 당뇨병과 연관된 지단백질 이상증; 비만과 연관된 지단백질 이상증. 본 발명의 화합물 및 조성물은 하기의 치료 또는 예방에 유용하다: 고수준의 혈액 트리글리세라이드, 고수준의 저밀도 지단백질 콜레스테롤, 고수준의 아포지방단백 B, 고수준의 지단백질 Lp(a) 콜레스테롤, 고수준의 초저밀도 지단백질 콜레스테롤, 고수준의 피브리노겐, 고수준의 인슐린, 고수준의 글루코오스, 및 저수준의 고밀도 지단백질 콜레스테롤. 본 발명의 화합물 및 조성물은 또한 체중 증가 없이 비-인슐린-의존성 진성 당뇨병 (NIDDM)의 치료에 대한 유용성을 갖는다. 본 발명의 화합물은 가축에서 고기의 지방 함량을 감소시키고 알의 콜레스테롤 함량을 감소시키기 위해 또한 사용될 수 있다.
본 발명은 하기를 비제한적으로 포함하는 다양한 질환 및 상태를 치료 또는 예방하는데 특히 유용한 신규 화합물을 제공한다: 노화, 알츠하이머병, 및 알츠하이머병과 연관된 지단백질 이상증, 파킨슨병, 암, 심장혈관 질환, 당뇨병성 신장증, 당뇨 망막병증, 글루코오스 대사의 장애, 이상지질혈증, 이상지질단백혈증, 담즙 생산 향상, 고혈압, 발기부전, 염증, 인슐린 내성, 담즙에서 지질 제거, C 반응성 단백질 조절, 비만, 담즙에서 옥시스테롤 제거, 췌장염, 췌장염(pancreatitius), 발기부전; 위장 질환; 과민성 장 증후군; 염증성 장질환; 페록시좀 증식체 활성화 수용체-연관 장애, 담즙에서 인지질 제거, 신장 질환, 패혈증, 대사 증후군 장애 (예를 들면, 증후군 X), 및 혈전성 장애.
심장혈관 질환 예컨대 죽상경화증은 수술 과정 예컨대 혈관성형술을 필요로 할 수 있다. 혈관성형술은 손상된 관상동맥에 "스텐트"로 공지된 금속관 형상 구조를 보강하는 배치에 의해 수반될 수 있다. 더 심각한 상태에 대해, 개방 심장 수술 예컨대 관상동맥 우회 수술이 필요할 수 있다. 이들 수술 과정은 침입성 수술 도구 또는 이식물을 사용하는 것을 수반할 수 있고 고위험의 재협착증 및 혈전증과 연관된다. 따라서, 본 발명의 화합물은 심장혈관 질환의 치료에서 사용된 침입 과정과 연관된 재협착증 및 혈전증의 위험을 감소시키기 위해 수술 도구 (예를 들면, 카테터) 또는 이식물 (예를 들면, 스텐트) 상에 코팅물로서 유용하다. 따라서, 본 발명은 추가로, 유효량의 본 발명의 화합물을 포함하는 코팅물을 갖는 수술 도구 또는 이식물을 제공한다.
본 발명의 화합물은 본원에 개시된 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 수의적 용도를 위해 비-인간 동물에 투여될 수 있다.
특정 구현예에서, 비-인간 동물은 애완동물이다. 또 하나의 특정 구현예에서, 비-인간 동물은 가축 동물이다. 또 하나의 구현예에서, 비-인간 동물은 포유동물, 예를 들면, 소, 말, 양, 돼지, 고양이, 개, 마우스, 랫트, 토끼, 또는 기니아 피그이다. 또 하나의 구현예에서, 비-인간 동물은 가금종, 예컨대 닭, 칠면조, 오리, 거위, 또는 메추라기이다.
수의적 용도 외에, 본 발명의 화합물 및 조성물은 살코기를 생산하기 위해 가축의 지방 함량을 감소시키는데 유용하다. 대안적으로, 본 발명의 화합물 및 조성물은 상기 화합물을 닭, 메추라기, 또는 오리 암컷에게 투여함으로써 알의 콜레스테롤 함량을 감소시키는데 유용하다. 비-인간 동물 용도에 대해, 본 발명의 화합물 및 조성물은 습식 조성물로서 동물의 먹이를 통해 또는 경구로 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 추가로, 가축의 지방 함량 또는 알의 콜레스테롤 함량을 감소시키는 방법을 제공하고, 이 방법은 유효량의 본 발명의 화합물을 감소가 필요한 피험체에게 투여하는 것을 포함한다.
A. 암의 치료 또는 예방
본 발명의 화합물은 암을 치료 또는 예방하는데 유용하다. 따라서, 본 발명은 암을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하고, 이 방법은 유효량의 본 발명의 화합물을 치료 또는 예방이 필요한 피험체에게 투여하는 것을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 방법은 추가로, 유효량의 다른 항암제를 투여하는 것을 포함한다. 본원에 개시된 본 발명의 화합물이 치료 또는 예방에 유용한 암의 예는 비제한적으로 하기를 포함한다: 하기의 표 1에 개시된 암 및 그의 전이.
표 1.
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Figure pat00070
일 구현예에서, 암은 폐암, 유방암, 결장직장암, 전립선암, 백혈병, 림프종, 비-호지킨 림프종, 피부암, 뇌암, 중추신경계의 암, 난소암, 자궁암, 위암, 췌장암, 식도암, 신장암, 간암, 또는 두경부암이다. 또 하나의 구현예에서, 암은 전이성 암이다.
또 하나의 구현예에서, 암은 뇌암 또는 흑색종이다. 일 구현예에서, 뇌암은 전이성 뇌암 또는 신경아교종이다. 일 구현예에서, 신경아교종은 모양세포성 별아교세포종, 별아교세포종, 역형성 별아교세포종 또는 다형성 교모세포종이다. 일 구현예에서, 암은 상동-재조합 결핍, 예컨대 BRCA-I 또는 BRCA-2 결핍, 또는 판코니 패밀리의 하나 이상의 단백질에서의 결핍이다. 일 구현예에서, 결핍은 유전자 돌연변이에 의해 야기된다. 또 하나의 구현예에서, 결핍으로부터 생긴 표현형은 비정상적 저발현의 BRCA-I 또는 BRCA-2 단백질에 의해 야기된다. 또 하나의 구현예에서, 결핍으로부터 생긴 표현형은 판코니 패밀리의 비정상적 저발현의 하나 이상의 단백질에 의해 야기된다.
또 하나의 구현예에서, 암은 하기이다: 백혈병, 예컨대 비제한적으로, 급성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수구성 백혈병, 예컨대, 골수아세포, 전골수구성, 골수단구성, 단구성, 및 적백혈병 및 골수이형성 증후군; 만성 백혈병, 예컨대 비제한적으로, 만성 골수구성 (과립구성) 백혈병, 만성림프성 백혈병, 모발 세포 백혈병; 진성 적혈구증가; 림프종 예컨대 비제한적으로 호지킨 질환, 비-호지킨 질환; 다발성 골수종 예컨대 비제한적으로 무증상 다발성 골수종, 비분비골수종, 골경화성 골수종, 형질 세포 백혈병, 고립성 형질세포종 및 골수외 형질세포종; 발덴스트룀 매크로글로불린혈증; 의미불명 모노클로날 감마글로불린병증; 양성 모노클로날 감마글로불린병증; 중쇄 질환; 형질세포성 수지상 세포 암을 포함하는 수지상 세포 암, NK 아구성 림프종 (피부 NK/T-세포 림프종 및 과립상 (CD4+/CD56+) 피부 신생물로서 또한 공지됨); 호염기 백혈병; 골 및 결합 조직 육종 예컨대 비제한적으로 골 육종, 골육종, 연골육종, 유잉 육종, 악성 거대세포 종양, 골의 섬유육종, 척색종, 골막성 육종, 연조직 육종, 맥관육종 (혈관육종), 섬유육종, 카포시 육종, 평활근육종, 지방육종, 림프맥관육종, 신경집종, 횡문근육종, 활막 육종; 뇌종양 예컨대 비제한적으로, 신경아교종, 별아교세포종, 뇌줄기 신경아교종, 뇌실막종, 희소돌기아교세포종, 비신경교 종양, 안뜰신경집종, 두개인두종, 수모세포종, 수막종, 송과체아세포종, 송과체모세포종, 일차 뇌 림프종; 비제한적으로 선관성 암종, 선암종, 소엽 (소세포) 암종, 선관내 암종, 수질 유방암, 점액성 유방암, 관상 유방암, 유두상 유방암, 파제트병, 및 염증성 유방암을 포함하는 유방암; 부신암 예컨대 비제한적으로 크롬친화세포종 및 부신피질 암종; 갑상선암 예컨대 비제한적으로 유두상 또는 모낭 갑상선암, 수질 갑상선암 및 역형성 갑상선암; 췌장암 예컨대 비제한적으로, 인슐린종, 가스트린종, 글루카곤종, 비포마, 소마토스타틴-분비 종양, 및 카르시노이드 또는 도세포 종양; 뇌하수체 암 예컨대 비제한적인 쿠싱병, 프로락틴-분비 종양, 말단거대증, 및 요붕증; 안암 예컨대 비제한적으로 안과 흑색종 예컨대 홍채 흑색종, 맥락막 흑색종, 및 모양체 흑색종, 및 망막모세포종; 질 암 예컨대 편평상피 세포 암종, 선암종, 및 흑색종; 질암 예컨대 편평상피 세포 암종, 흑색종, 선암종, 기저 세포 암종, 육종, 및 파제트병; 자궁경부암 예컨대 비제한적으로, 편평상피 세포 암종, 및 선암종; 자궁암 예컨대 비제한적으로 자궁내막암종 및 자궁 육종; 난소암 예컨대 비제한적으로, 난소 상피 암종, 경계선 종양, 생식세포 종양, 및 기질 종양; 식도암 예컨대 비제한적으로, 편평상피암, 선암종, 샘낭암종, 점액표피양 암종, 선편평세포 암종, 육종, 흑색종, 형질세포종, 사마귀모양 암종, 및 귀리 세포 (소세포) 암종; 위암 예컨대 비제한적으로, 선암종, 균상형 (폴립형), 궤양, 표재 확장성, 확산성 퍼짐, 악성 림프종, 지방육종, 섬유육종, 및 암육종; 결장암; 직장암; 간암 예컨대 비제한적으로 간세포 암종 및 간모세포종; 담낭암 예컨대 선암종; 담관암종 예컨대 비제한적으로 유두상, 결절성, 및 확산; 폐암 예컨대 비-소세포 폐암, 편평상피 세포 암종 (상피성 암종), 선암종, 큰-세포 암종 및 작은-세포 폐암; 고환암 예컨대 비제한적으로 배아 종양, 고환종, 역형성, 고전적 (전형적인), 정모세포성, 비정상피종, 배아 암종, 기형종 암종, 융모막암종 (난황낭 종양), 전립선암 예컨대 비제한적으로, 전립선 상피내 신조직형성, 선암종, 평활근육종, 및 횡문근육종; 음경암; 구강암 예컨대 비제한적으로 편평상피 세포 암종; 기저암; 타액선암 예컨대 비제한적으로 선암종, 점액표피양 암종, 및 선양낭성 암종; 인두 암 예컨대 비제한적으로 편평상피 세포 암, 및 사마귀모양; 피부암 예컨대 비제한적으로, 기저 세포 암종, 편평상피 세포 암종 및 흑색종, 표재 확장성 흑색종, 결절성 흑색종, 악성 흑자 흑색종, 선단 흑자성 흑색종; 신장암 예컨대 비제한적으로 신장 세포 암종, 선암종, 부신종, 섬유육종, 이행 세포 암 (신장 골반 또는 요관); 윌름스 종양; 방광암 예컨대 비제한적으로 이행 세포 암종, 편평상피 세포 암, 선암종, 암육종. 또한, 암은 점액육종, 골육종, 내피육종, 림프관내피육종, 중피종, 활막종, 혈관모세포종, 상피 암종, 낭샘암종, 기관지 암종, 땀샘 암종, 피지선 암종, 유두상 암종 및 유두상 선암종을 포함한다 (그와 같은 장애의 검토에 대해, 참고 Fishman 등, 1985, Medicine, 2d Ed., J.B. Lippincott Co., Philadelphia and Murphy 등, 1997, Informed Decisions: The Complete Book of Cancer Diagnosis, Treatment, and Recovery, Viking Penguin, Penguin Books U.S.A., Inc., United States of America).
이러한 특정 구현예에서, 암은 γ-세크레타제에 의해 노치의 절단과 연관된 것이고, 이는 비제한적으로, 백혈병, 비소세포 폐암, 난소암, 유방암, 또는 뇌암을 포함한다.
일부 구현예에서, 암은 결장암이다. 일부 구현예에서, 암은 결장, 유방, 폐암 또는 흑색종이다.
또 하나의 구현예에서, 치료가 필요한 피험체는 암의 치료를 이전에 경험했거나 현재 경험하고 있다. 치료는 비제한적으로 하기를 포함한다: 화학요법, 방사선 요법, 수술 또는 면역요법, 예컨대 암 백신의 투여. 일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 이전의 암으로부터 전이 및 침입의 예방을 위해 사용된다.
본 발명의 화합물은 또한 바이러스에 의해 야기된 암을 치료 또는 예방하는데 유용하다. 그와 같은 바이러스는 하기를 포함한다: 자궁경부암으로 될 수 있는 인간 유두종 바이러스 (참고, 예들 들면, Hernandez- Avila 등, Archives of Medical Research (1997) 28:265-271); 림프종으로 될 수 있는 엡슈타인-바르 바이러스 (EBV) (참고, 예들 들면, Herrmann 등, J. Pathol . (2003) 199(2):140-5); 간암종으로 될 수 있는 간염 B 또는 C 바이러스 (참고, 예들 들면, El-Serag, J. Clin. Gastroenterol . (2002) 35(5 Suppl. 2):S72-8); T-세포 백혈병으로 될 수 있는 인간 T 세포 백혈병 바이러스 (HTLV)-I (참고, 예들 들면, Mortreux 등, Leukemia (2003) 17(l):26-38); 카포시 육종으로 될 수 있는 인간 헤르페스바이러스-8 감염 (참고, 예들 들면, Kadow 등, Curr . Opin . Investig . Drugs (2002) 3(11): 1574-9); 면역결핍의 결과로서 암으로 될 수 있는 인간 면역 결핍 바이러스 (HIV) 감염 (참고, 예들 들면, Dal Maso 등, Lancet Oncol (2003) 4(2): 110-9). 각각의 이들 참조문헌은 참고로 본원에 통합되어 있다.
본 발명의 화합물은 또한 암을 예방하거나, 표 1에서 열거된 암을 비제한적으로 포함하는 암의 진행의 예방하는데 유용하다. 그와 같은 예방 용도는 비신생물성 세포 성장 예컨대 과다형성, 화생, 또는 가장 구체적으로, 형성이상이 생기는 것을 포함한다. 대안적으로 또는 과다형성, 화생, 또는 형성이상으로 특징을 이루는 비정상 세포 성장의 존재에 추가하여, 피험체로부터 세포 샘플에 의해 생체내에서 나타내거나 시험관 내에서 나타낸 전이 표현형, 또는 악성 표현형의 하나 이상의 특징의 존재는 본 발명의 화합물의 예방 또는 치료 투여의 바람직함을 나타낼 수 있다. 전이 표현형의 그와 같은 특징은 형태 변화, 더 느슨한 기질 부착, 접촉 억제의 손실, 고정 의존성의 손실, 프로테아제 방출, 증가된 당 수송, 감소된 혈청 요건, 태아 항원의 발현, 250,000 달톤 세포 표면 단백질의 소멸, 등을 포함한다. 특정 구현예에서, 백반, 상피의 양성으로 보이는 과증식성 또는 이형성증 병변, 또는 보웬병, 상피내암종은 본 발명에 따라 치료 또는 예방가능하다.
또 하나의 구현예에서, 섬유낭병 (낭성 증식증, 유선 형성이상, 구체적으로 선증 (양성 상피 과다형성))은 본 발명에 따라 치료 또는 예방가능하다.
다른 구현예에서, 악성종양에 대해 하기 유발 인자 중 하나 이상을 갖는 피험자는 유효량의 본 발명의 화합물의 투여에 의해 치료될 수 있다: 악성종양과 연관된 염색체 전좌 (예를 들면, 만성 골수성 백혈병의 필라델피아 염색체; 여포성 림프종의 t(14;l 8)); 가족성 용종증 또는 가드너 증후군; 양성 모노클로날 감마글로불린병증; 멘델 (유전적) 유전 패턴을 보여주는 암 또는 전암성 질환을 갖는 인간과의 제1 촌 (예를 들면, 결장의 가족성 용종증, 가드너 증후군, 유전성 외골증, 다발성내분비. 선종증, 아밀로이드 생산을 갖는 수질 갑상선암종 및 크롬친화세포종, 포이츠-예거 증후군, 폰 레클링하우센의 신경섬유종증, 망막모세포종, 경동맥소체 종양, 피부 멜라닌암종, 안구내 멜라닌암종, 색소성 건피증, 모세혈관확장성조화운동불능, 체디아크-히가스 증후군, 백피증, 판코니 재생불량빈혈, 및 블룸 증후군); 발암원에의 노출 (예를 들면, 흡연, 간접흡연 노출, 및 어떤 화학물질의 흡인 또는 그와의 접촉).
일 측면에서, 암을 치료 또는 예방하는 본 방법은 또 하나의 항암제의 투여를 추가로 포함할 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명은 암을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 유효량의 본 발명의 화합물 및 또 하나의 항암제를 치료 또는 예방이 필요한 피험체에 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 화합물 및 또 하나의 항암제는 동시에 투여될 수 있다. 이 구현예에서, 본 발명의 화합물 및 또 하나의 항암제는 동일한 조성물 내에 투여될 수 있거나, 동일 또는 상이한 투여 경로를 통해 상이한 조성물로부터 투여될 수 있다. 또 하나의 구현예에서, 본 발명의 화합물은, 다른 항암제가 그의 예방 또는 치료 효과, 또는 그 반대를 발휘하는시간 동안에 투여된다.
또 하나의 구현예에서, 본 발명의 화합물 또는 다른 항암제는 그와 같은 제제가 암의 치료를 위해 단일요법으로서 사용될 때 공통적으로 이용되는 용량으로 투여된다.
일 구현예에서, 본 발명의 화합물 또는 다른 항암제는 그와 같은 제제가 암의 치료를 위해 단일요법으로서 사용될 때 공통적으로 이용되는 용량보다 더 낮은 용량으로 투여된다.
또 하나의 구현예에서, 본 발명의 화합물 및 다른 항암제는 상승작용으로 작용하고 그와 같은 제제가 암의 치료를 위해 단일요법으로서 사용될 때 공통적으로 이용되는 용량보다 더 낮은 용량으로 투여된다. 투여된 본 발명의 화합물 또는 다른 항암제의 복용량뿐만 아니라 투여 계획은 치료될 암, 피험체의 일반적인 건강, 및 투여 의사의 재량을 비제한적으로 포함하는 다양한 파라미터에 의존할 수 있다. 본 발명의 화합물은 다른 항암제의 투여 전 (예를 들면, 5 분, 15 분, 30 분, 45 분, 1 시간, 2 시간, 4 시간, 6 시간, 12 시간, 24 시간, 48 시간, 72 시간, 96 시간, 1 주, 2 주, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 8 주, 또는 12 주 전), 그와 동시에, 또는 그 후에 (예를 들면, 5 분, 15 분, 30 분, 45 분, 1 시간, 2 시간, 4 시간, 6 시간, 12 시간, 24 시간, 48 시간, 72 시간, 96 시간, 1 주, 2 주, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 8 주, 또는 12 주 후) 그것이 필요한 피험체에 투여될 수 있다. 다양한 구현예에서 본 발명의 화합물 및 다른 항암제는 1 분 떨어져, 10 분 떨어져, 30 분 떨어져, 1 시간 미만 떨어져, 1 시간 떨어져, 1 시간 내지 2 시간 떨어져, 2 시간 내지 3 시간 떨어져, 3 시간 내지 4 시간 떨어져, 4 시간 내지 5 시간 떨어져, 5 시간 내지 6 시간 떨어져, 6 시간 내지 7 시간 떨어져, 7 시간 내지 8 시간 떨어져, 8 시간 내지 9 시간 떨어져, 9 시간 내지 10 시간 떨어져, 10 시간 내지 11 시간 떨어져, 11 시간 내지 12 시간 떨어져, 24 시간 이하 떨어져 또는 48 시간 이하 떨어져 투여된다. 일 구현예에서, 본 발명의 화합물 및 다른 항암제는 3 시간 내에 투여된다. 또 하나의 구현예에서, 본 발명의 화합물 및 다른 항암제는 1 분 내지 24 시간 떨어져 투여된다.
일 구현예에서, 유효량의 본 발명의 화합물 및 유효량의 다른 항암제는 동일한 조성물에서 존재한다. 일 구현예에서, 이러한 조성물은 경구 투여에 유용하고, 또 하나의 구현예에서, 이러한 조성물은 정맥내 투여에 유용하다.
일 구현예에서, 본 조성물은 암의 치료 또는 예방에 효과적인 본 발명의 화합물 및 다른 항암제의 양을 포함한다.
또 하나의 구현예에서, 본 조성물은 유효량의 테모졸로마이드, 프로카바진, 다카르바진, 인터루킨-2, 이리노테칸, 또는 독소루비신, 생리적으로 허용가능한 담체, 희석제, 부형제, 또는 비히클, 및 유효량의 본 발명의 화합물을 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명의 화합물 및 다른 항암제의 양은 조성물의 중량으로 결합된 조합 화학요법제의 적어도 약 0.01%이다. 경구 투여를 목적으로 할 때, 이러한 양은 조성물의 약 0.1% 내지 약 80중량%에서 변할 수 있다. 일부 경구 조성물은 조성물의 중량으로 본 발명의 화합물 및 다른 항암제의 조합된 양의 약 4% 내지 약 50%를 포함할 수 있다. 본 발명의 다른 조성물이 제조되고, 이로써 비경구 용량 단위는 조성물의 약 0.01% 내지 약 2중량%를 포함한다.
본 발명의 화합물 및 다른 항암제를 투여하여 치료 또는 예방될 수 있는 암은 비제한적으로 하기를 포함한다: 표 1에서 상기 제시된 암의 목록.
일 구현예에서, 암은 뇌암이다. 구체적인 구현예에서, 뇌암은 모양세포성 별아교세포종, 별아교세포종, 역형성 별아교세포종, 다형성 교모세포종 또는 전이성 뇌종양이다.
일 구현예에서, 암은 흑색종이다. 특정 구현예에서, 흑색종은 전이성 흑색종이다.
본 발명의 화합물 및 다른 항암제는 부가적으로 또는 상승작용으로 작용할 수 있다. 본 발명의 화합물 및 다른 항암제의 상승작용 조합은, 이들 제제들의 하나 또는 이둘 모두의 더 낮은 복용량의 사용 또는 제제의 암이 있는 피험체에의 덜 빈번한 투여를 허용할 수 있다. 본 발명의 화합물 및 다른 항암제의 하나 또는 이둘 모두의 더 낮은 복용량을 이용하거나 제제를 덜 빈번히 투여하는 능력은 암의 치료에서의 제제의 효능을 감소시키지 않으면서 제제의 피험체에의 투여와 연관된 임의의 독성을 감소시킬 수 있다. 또한, 상승 효과는 암의 치료에서의 이들 제제들의 개선된 효능 및/또는 하나의 제제 단독의 사용과 연관된 임의의 반대 또는 원치않는 부작용의 감소로 될 수 있다.
일 구현예에서, 유효량의 본 발명의 화합물 및 유효량의 다른 항암제의 투여는 다른 항암제에 대한 암의 내성을 억제한다. 일 구현예에서, 암은 종양이다.
본 발명의 방법 및 조성물에서 유용한 적당한 다른 항암제는 비제한적으로 하기를 포함한다: 테모졸로마이드, 토포이소머라제 I 억제제, 프로카바진, 다카르바진, 젬시타빈, 카페시타빈, 메토트렉세이트, 탁솔, 탁소테르, 머캅토퓨린, 티오구아닌, 하이드록시우레아, 사이타라빈, 사이클로포스파마이드, 이포스파마이드, 니트로소우레아, 시스플라틴, 카보플라틴, 미토마이신, 다카르바진, 프로카르비진, 에토포사이드, 테니포사이드, 캄파테신, 블레오마이신, 독소루비신, 이다루비신, 다우노루비신, 닥티노마이신, 필카마이신, 미톡산트론, L-아스파라기나제, 독소루비신, 에피루비신, 5-플루오로우라실, 탁산 예컨대 도세탁셀 및 파클리탁셀, 류코보린, 레바미솔, 이리노테칸, 에스트라무스틴, 에토포사이드, 질소 머스타드, BCNU, 니트로소우레아 예컨대 카르무스틴 및 로무스틴, 빈카 알칼로이드 예컨대 빈블라스틴, 빈크리스틴 및 비노렐빈, 백금 착물 예컨대 시스플라틴, 카보플라틴 및 옥살리플라틴, 이마티닙 메실레이트, 헥사메틸멜라민, 토포테칸, 티로신 키나제 억제제, 티르포스틴스 허비마이신 A, 게니스테인, 에르브스타틴, 및 라벤더스틴 A.
일 구현예에서, 다른 항암제는, 비제한적으로, 표 2에 열거된 의약품이다.
표 2.
Figure pat00071
Figure pat00072
Figure pat00073
Figure pat00074
본 발명의 조성물 및 방법에 유용한 다른 추가 항암제는 비제한적으로 하기를 포함한다: 아시비신; 아클라루비신; 아코다졸 하이드로클로라이드; 아크로닌; 아도젤레신; 알데스류킨; 알트레타민; 암보마이신; 아메탄트론 아세테이트; 아미노글루테티마이드; 암사크린; 아나스트로졸; 안트라마이신; 아스파라기나제; 아스페를린; 아자시티딘; 아제테파; 아조토마이신; 바티마스테이트; 벤조데파; 바이칼루타마이드; 비스안트렌 하이드로클로라이드; 바이스나파이드 디메실레이트; 바이젤레신; 블레오마이신 설페이트; 브레퀴나르 나트륨; 브로피리민; 부설판; 칵티노마이신; 칼루스테론; 카라세마이드; 카르베티머; 카보플라틴; 카르무스틴; 카루비신 하이드로클로라이드; 카르젤레신; 세데픔골; 클로르암부실; 시롤레마이신; 시스플라틴; 클라드리빈; 크리스나톨 메실레이트; 사이클로포스파마이드; 사이타라빈; 다카르바진; 닥티노마이신; 다우노루비신 하이드로클로라이드; 데시타빈; 덱소르마플라틴; 데자구아닌; 데자구아닌 메실레이트; 디아지쿠온; 도세탁셀; 독소루비신; 독소루비신 하이드로클로라이드; 드롤록시펜; 드롤록시펜 시트레이트; 드로모스타놀론 프로피오네이트; 두아조마이신; 에다트렉세이트; 에플로르니틴 하이드로클로라이드; 엘사미트루신; 엔로플라틴; 엔프로메이트; 에피프로피딘; 에피루비신 하이드로클로라이드; 에르불로졸; 에소부비신 하이드로클로라이드; 에스트라무스틴; 에스트라무스틴 포스페이트 나트륨; 에타니다졸; 에토포사이드; 에토포사이드 포스페이트; 에토프린; 파드로졸 하이드로클로라이드; 파자라빈; 펜레티나이드; 플록수리딘; 플루다라빈 포스페이트; 플루오로우라실; 플루로시타빈; 포스퀴돈; 포스트리에신 나트륨; 젬시타빈 하이드로클로라이드; 하이드록시우레아; 이다루비신 하이드로클로라이드; 이포스파마이드; 일모포신; 인터루킨-2 (재조합 인터루킨-2, 또는 rIL2 포함), 인터페론 알파-2α; 인터페론 알파-2β; 인터페론 알파-nl; 인터페론 알파-n3; 인터페론 베타-Iα; 인터페론 γ-Iβ; 이프로플라틴; 이리노테칸 하이드로클로라이드; 란레오타이드 아세테이트; 레트로졸; 류프롤라이드 아세테이트; 리아로졸 하이드로클로라이드; 로메트렉솔 나트륨; 로무스틴; 로소크산트론 하이드로클로라이드; 마소프로콜; 메이탄신; 메클로레타민 하이드로클로라이드; 메게스트롤 아세테이트; 멜렌게스트롤 아세테이트; 멜팔란; 메노가릴; 머캅토퓨린; 메토트렉세이트; 메토트렉세이트 나트륨; 메토프린; 메투레데파; 미틴도마이드; 미토카르신; 미코크로민; 미토길린; 미토말신; 미토마이신; 미토스페르; 미토탄; 미톡산트론 하이드로클로라이드; 마이코페놀산; 노코다졸; 노갈라마이신; 오르마플라틴; 옥시수란; 파클리탁셀; 페가스파르가스; 펠리오마이신; 펜타뮤스틴; 펩플로마이신 설페이트; 페르포스파마이드; 피포브로만; 피포설판; 파이록산트론 하이드로클로라이드; 플리카마이신; 플로메스탄; 포르피머 나트륨; 포르피로마이신; 프레드니뮤스틴; 프로카바진 하이드로클로라이드; 퓨로마이신; 퓨로마이신 하이드로클로라이드; 피라조퓨린; 리보프린; 로글레티마이드; 사핀골; 사핀골 하이드로클로라이드; 세무스틴; 심트라젠; 스파르포세이트 나트륨; 스파르소마이신; 스피로게르마늄 하이드로클로라이드; 스피로뮤스틴; 스피로플라틴; 스트렙토니그린; 스트렙토조신; 설로페누르; 탈리소마이신; 테코갈란 나트륨; 테가푸르; 텔록산트론 하이드로클로라이드; 테모포르핀; 테니포사이드; 데록시론; 테스토락톤; 티아미프린; 티오구아닌; 티오테파; 티아조퓨린; 티라파자민; 토레미펜 시트레이트; 트레스톨론 아세테이트; 트리시리빈 포스페이트; 트리메트렉세이트; 트리메트렉세이트 글루쿠로네이트; 트리프토렐린; 투불로졸 하이드로클로라이드; 우라실 머스타드; 우레데파; 바프레오타이드; 베르테포르핀; 빈블라스틴 설페이트; 빈크리스틴 설페이트; 빈데신; 빈데신 설페이트; 빈네피딘 설페이트; 빈글라이시네이트 설페이트; 빈류로신 설페이트; 비노렐빈 타르트레이트; 빈로시딘 설페이트; 빈졸리딘 설페이트; 보로졸; 제니플라틴; 조노스타틴; 조루비신 하이드로클로라이드.
본 발명의 방법 및 조성물에서 유용한 추가 항암 약물은 비제한적으로 하기를 포함한다: 20-에피-l,25 디하이드록시비타민 D3; 5- 에티닐우라실; 아비라테론; 아클라루비신; 아실풀벤; 아데사이펜올; 아도젤레신; 알데스류킨; ALL-TK 길항제; 알트레타민; 암바무스틴; 아미독스; 아미포스틴; 아미노레벌린산; 암루비신; 암사크린; 아나그렐라이드; 아나스트로졸; 안드로그라폴라이드; 신생혈관형성 억제제; 길항제 D; 길항제 G; 안타렐릭스; 항-등쪽화 형성 단백질-1; 안티안드로겐, 전립선암종; 항에스트로겐; 항네오플라스톤; 안티센스 올리고뉴클레오티드; 아파이디콜린 글라이시네이트; 세포자멸사 조절유전자; 세포자멸사 조절물질; 아퓨린산; 아라-CDP-DL-PTBA; 아르기닌 데아미나제; 아설라크라인; 아타메스탄; 아트리뮤스틴; 악시나스타틴 1; 악시나스타틴 2; 악시나스타틴 3; 아자세트론; 아자톡신; 아자티로신; 박카틴 III 유도체; 발라놀; 바티마스테이트; BCR/ ABL 길항제; 벤조클로린; 벤조일스타우로스포린; 베타 락탐 유도체; 베타-알레틴; 베타클라마이신 B; 베툴린산; bFGF 억제제; 바이칼루타마이드; 비스안트렌; 비스아지리디닐스페름; 바이스나파이드; 비스트라텐 A; 바이젤레신; 브레플레이트; 브로피리민; 부도티테인; 부티오닌 설폭시민; 칼시포트리올; 칼포스틴 C; 캄프토테신 유도체; 카나리폭스 IL-2; 카복사마이드- 아미노-트리아졸; 카복시아미도트리아졸; CaRest M3; CARN 700; 연골 유래 억제제; 카르젤레신; 카세인 키나아제 억제제 (ICOS); 카스타노스페르민; 세크로핀 B; 세트로렐릭스; 클로를린스; 클로로퀴녹살린 설폰아마이드; 시카프로스트; 시스-포르피린; 클라드리빈; 클로마이펜 유사체; 클로트리마졸; 콜리스마이신 A; 콜리스마이신 B; 콤브레타스타틴 A4; 콤브레타스타틴 유사체; 코나게닌; 크람베스시딘 816; 크리스나톨; 크립토플라이신 8; 크립토파이신 A 유도체; 큐라신 A; 사이클로펜트안트라퀴논; 사이클로플라탐; 사이페마이신; 사이타라빈 옥포스페이트; 세포용해 인자; 사이토스타틴; 다클릭시맙; 데시타빈; 데하이드로디뎀닌 B; 데슬로렐린; 덱사메타존; 덱시포스파마이드; 덱스라족산; 덱스베라파밀; 디아지쿠온; 디뎀니이 B; 디독스; 디에틸노르스페르민; 디하이드로-5-아시티딘; 디하이드로탁솔; 디옥사마이신; 디페닐 스피로뮤스틴; 도세탁셀; 도코사놀; 돌라세트론; 독시플루리딘; 드롤록시펜; 드로나비놀; 듀오카르마이신 SA; 엡셀렌; 에코무스틴; 에델포신; 에드레콜로맙; 에플로르니틴; 엘레멘; 에미테푸르; 에피루비신; 에프리스테라이드; 에스트라무스틴 유사체; 에스트로겐 작용제; 에스트로겐 길항제; 에타니다졸; 에토포사이드 포스페이트; 엑세메스탄; 파드로졸; 파자라빈; 펜레티나이드; 필그라스팀; 피나스테라이드; 플라보피리돌; 플레즈엘라스틴; 플루아스테론; 플루다라빈; 플루오로다우노루니신 하이드로클로라이드; 포르페니멕스; 포르메스탄; 포스트리에신; 포테무스틴; 가돌리늄 텍사파이린; 갈륨 니트레이트; 갈로시타빈; 가니렐릭스; 젤라티나제 억제제; 젬시타빈; 글루타티온 억제제; 헵설팜; 헤레굴린; 헥사메틸렌 비스아세트아마이드; 하이페리신; 이반드론산; 이다루비신; 이독시펜; 이드라만톤; 일모포신; 일로마스타트; 이미다조아크리도네스; 이미퀴모드; 면역증강제 펩티드; 인슐린-유사 성장 인자-1 수용체 억제제; 인터페론 작용제; 인터페론; 인터루킨; 아이오벤구안; 아이오도독소루비신; 아이포메아놀, 4-; 아이로플락트; 아이르소글라딘; 아이소벤가졸; 아이소호모할리콘드린 B; 이타세트론; 자스플라키놀라이드; 카할라리드 F; 라멜라린-N 트리아세테이트; 란레오타이드; 레이나마이신; 레노그라스팀; 렌티난 설페이트; 레프톨스타틴; 레트로졸; 백혈병 억제 인자; 백혈구 알파 인터페론; 류프롤라이드+에스트로겐+프로게스테론; 류프로렐린; 레바미솔; 리아로졸; 선형 폴리아민 유사체; 친지질성 디사카라이드 펩티드; 친지질성 백금 착물; 리쏘클리마이드 7; 로보플라틴; 롬브리신; 로메트렉솔; 로니다민; 로소크산트론; 로바스타틴; 록소리빈; 루르토테칸; 루테튬 텍사파이린; 라이소필린; 분해적 펩타이드; 마이탄신; 만노스타틴 A; 마리마스타트; 마소프로콜; 마스핀; 마트릴리신 억제제; 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제; 메노가릴; 메르바론; 메테렐린; 메티오니나제; 메토클로프라마이드; MIF 억제제; 미페프리스톤; 밀테포신; 미리모스팀; 부조화 이중가닥 RNA; 미토구아존; 미토락톨; 미토마이신 유사체; 미토나파이드; 미토톡신 섬유아세포 성장 인자-사포린; 미톡산트론; 모파로텐; 몰그라모스팀; 모노클로날 항체, 인간 융모막 고나도트로핀; 모노포스포릴 지질 A+미코박테리움 세포막 sk; 모피다몰; 다중 약물 내성 유전자 억제제; 다중 종양 억제제 1 -기반. 요법; 머스타드 항암제; 마이카퍼옥사이드 B; 미코박테리아 세포벽 추출물; 마이리아포론; N-아세틸디날린; N-치환된 벤즈아마이드; 나파렐린; 나그레스트립; 날록손+펜타조신; 나파빈; 나프테르핀; 나르토그라스팀; 네다플라틴; 네모르비신; 네리드론산; 중성 엔도펩티다아제; 닐루타마이드; 니사마이신; 산화질소 조절물질; 니트록사이드 항산화제; 니트룰린; 06-벤질구아닌; 옥트레오타이트; 오키세논; 올리고뉴클레오티드; 오나프리스톤; 온단세트론; 온단세트론; 오라신; 경구 시토카인 유도물질; 오르마플라틴; 오사테론; 옥살리플라틴; 옥사우노마이신; 파클리탁셀; 파클리탁셀 유사체; 파클리탁셀 유도체; 팔라우아민; 팔미토일라이족신; 파미드론산; 파낙시트리올; 파노미펜; 파라박틴; 파젤립틴; 페가스파르가스; 펠데신; 펜토산 폴리설페이트 나트륨; 펜토스타틴; 펜트로졸; 퍼플루브론; 페르포스파마이드; 페릴릴 알코올; 펜아지노마이신; 페닐아세테이트; 포스파타제 억제제; 피시바닐; 필로카르핀 하이드로클로라이드; 피라루비신; 피리트렉심; 플라세틴 A; 플라세틴 B; 플라스미노겐 활성제 억제제; 백금 착물; 백금 착물; 백금-트리아민 착물; 포르피머 나트륨; 포르피로마이신; 프레드니손; 프로필 비스-아크리돈; 푸로스타글란딘 J2; 프로테아솜 억제제; 단백질 A-기반 면역 조절물질; 단백질 키나아제 C 억제제; 단백질 키나아제 C 억제제, 마이크로아갈; 단백질 티로신 포스파타제 억제제; 퓨린 뉴클레오사이드 포스포라제 억제제; 퓨리퓨린스; 피라졸로아크리딘; 피리독실레이트화 헤모글로빈 폴리옥시에틸렌 콘주게이트; raf 길항제; 랄티트렉세드; 라모세트론; ras 파르네실 단백질 트랜스페라제 억제제; ras 억제제; ras-GAP 억제제; 레텔립틴 탈메틸화; 레늄 Re 186 에티드로네이트; 라이족신; 리보자메스; RII 레틴아마이드; 로글레티마이드; 로히투카인; 로무르타이드; 로퀴니멕스; 루비기논 Bl; 라복실; 사핀골; 사인토핀; SarCNU; 사르코피톨 A; 사르그라모스팀; Sdi 1 모방체; 세무스틴; 노화 유래 억제제 1; 센스 올리고뉴클레오티드; 신호 전달 억제제; 신호 전달 조절물질; 단일 사슬 항원 결합 단백질; 소지피란; 소부족산; 나트륨 보로카프테이트; 나트륨 페닐아세테이트; 솔베롤; 스마토메딘 결합 단백질; 소네르민; 스파르포스산; 스피카마이신 D; 스피로뮤스틴; 스플레노펜틴; 스폰기스타틴 1; 스쿠아라민; 줄기세포 억제제; 줄기세포 분열 억제제; 스티피아마이드; 스트로멜라이신 억제제; 설피노신; 초고활성 혈관활성 창자 펩티드 길항제; 수라디스타; 수라민; 스와인소닌; 합성 글루코사미노글라이칸; 탈리무스틴; 타목시펜 메타이오다이드; 타우로무스틴; 타자로텐; 테코갈란 나트륨; 테가푸르; 텔루라피릴륨; 텔로머라제 억제제; 테모포르픔; 테모졸로마이드; 테니포사이드; 테트라클로로데카옥사이드; 테트라조민; 탈리블라스틴; 티오코랄린; 트롬보포이에틴; 트롬보포이에틴 모방체; 티말파신; 티모포이에틴 수용체 작용제; 티모트리난; 갑상선 자극 호르몬; 주석 에틸 에티오푸르푸리르트; 티라파자민; 티타노센 바이클로라이드; 톱센틴; 토레미펜; 전능성 줄기세포 인자; 번역 억제제; 트레티노인; 트리아세틸우리딘; 트리시리빈; 트리메트렉세이트; 트리프토렐린; 트로피세트론; 투로스테라이드; 티로신 키나제 억제제; 티르포스틴스; UBC 억제제; 우베니멕스; 비뇨생식동-유래 성장 억제 인자; 우로키나제 수용체 길항제; 바프레오타이드; 발리올린 B; 벡터 시스템, 적혈구 유전자요법; 벨라레솔; 베라민; 베르딘스; 베르테포르픔; 비노렐빈; 빈크살틴; 비탁신; 보로졸; 자노테론; 제니플라틴; 질라스코릅; 조노스타틴 스티말라머.
또 하나의 구현예에서, 다른 항암제는 인터페론-α이다. 또 하나의 구현예에서, 다른 항암제는 인터루킨-2이다. 일 구현예에서, 다른 항암제는 알킬화제, 예컨대 질소 머스타드, 니트로소우레아, 알킬설포네이트, 트리아젠, 또는 백금-함유 제제이다. 일 구현예에서, 다른 항암제는 트리아젠 알킬화제이다. 일 구현예에서, 다른 항암제는 O-6-벤질구아닌이다. 또 하나의 구현예에서, 다른 항암제는 O-6-벤질구아닌 및 테모졸로마이드이다. 또 하나의 구현예에서, 다른 항암제는 O-6-벤질구아닌 및 프로카바진이다. 또 하나의 구현예에서, 다른 항암제는 O-6-벤질구아닌 및 다카르바진이다.
본 발명의 화합물은 수술, 방사선 요법, 또는 면역요법, 예컨대 암 백신을 비제한적으로 포함하는 하나 이상의 추가 항암 요법을 경험했거나 현재 경험하고 있는 피험체에 투여될 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명은 암을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 치료 또는 예방이 필요한 피험체에게 유효량의 (1) 본 발명의 화합물 및 (2) 수술, 방사선 요법, 또는 면역요법, 예컨대 암 백신을 비제한적으로 포함하는 또 하나의 항암 요법을 투여하는 것을 포함한다.
일 구현예에서, 다른 항암 요법은 방사선 요법이다. 또 하나의 구현예에서, 다른 항암 요법은 수술이다. 또 하나의 구현예에서, 다른 항암 요법은 면역요법이다.
특정 구현예에서, 암을 치료 또는 예방하는 본 방법은 유효량의 본 발명의 화합물을 및 방사선 요법을 투여하는 것을 포함한다. 방사선 요법은 본 발명의 화합물과 동시에, 전에 또는 그 후에, 일 구현예에서 본 발명의 화합물의 투여 전에 또는 그 후에 적어도 1 시간, 5 시간, 12 시간, 1일, 1주, 1개월, 또 하나의 구현예에서 몇 개의 개월 (예를 들면, 최대 3 개월)에 투여될 수 있다. 다른 항암 요법이 방사선 요법인 경우, 임의의 방사선 요법 프로토콜은 치료될 암의 유형에 따라 투여될 수 있다. 예를 들면, 비제한으로써, X-선 방사선이 투여될 수 있고; 구체적으로, 고에너지 메가볼트 (1 MeV 초과 에너지의 방사선)은 심층부 종양을 위해 투여될 수 있고, 전자 빔 및 정전압 X-선 방사선은 피부암을 위해 투여될 수 있다. 감마-선 방출 방사능 동위원소, 예컨대 라듐, 코발트 및 다른 원소의 방사선 동위원소가 또한 투여될 수 있다.
또한, 본 발명은 암의 치료 방법을 제공하고, 상기 방법은 치료될 피험체에서 나쁜 부작용을 일으키는 상기 화학요법 또는 방사선 요법에 대한 대안으로서 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 치료될 피험체는, 임의로, 또 하나의 항암 요법 예컨대 수술, 방사선 요법, 또는 면역요법으로 치료될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 예를 들어 백혈병 및 림프종을 비제한적으로 포함하는 특정 암의 치료를 위해 시험관내 또는 생체외 투여될 수 있다, 그와 같은 치료는 자가조직 줄기세포 이식편을 수반한다. 이는 과정을 수반할 수 있고, 이 과정에서 피험체의 자가조직 조혈 줄기세포가 수확되고 모든 암 세포를 추방하고, 그 다음 피험체의 잔여 골수 세포 집단은 본 발명의 화합물의 투여 또는 방사선, 또는 이둘 모두를 통해 박멸되고, 수득한 줄기세포는 상기 피험체에게 역주입된다. 지지 요법은, 골수 기능이 회복되어 피험체가 회복되는 동안 그 후에 제공될 수 있다.
B. 신경퇴행성 질환의 치료 또는 예방
본 발명은 신경퇴행성 질환의 치료 또는 예방 방법을 제공하고, 상기 방법은 유효량의 본 발명의 화합물을 치료 또는 예방이 필요한 피험체에게 투여하는 것을 포함한다. 일 구현예에서, 화합물은 약학적으로 허용가능한 비히클을 추가로 포함하는 조성물에 존재한다.
신경퇴행성 질환의 예는 비제한적으로 하기를 포함한다: 알렉산더병, 알퍼스병, 알츠하이머병, 근위축측삭경화증 ("ALS"), 모세혈관확장성조화운동불능. 바텐병 (스필마이어-보그트-쇼그렌-바텐병로도 공지됨), 소 해면상뇌병증, 카나반병, 코케인 증후군, 피질기저 퇴행증, 크로이펠츠-야콥병, 헌팅턴병, HIV-연관 치매, 케네디병, 크라베병, 루이체 치매, 마카도-조셉병 (척수소뇌성 운동실조증 유형 3), 다발성 경화증 ("MS"), 다중 시스템 위축증, 기면증, 신경보렐리아증, 파킨슨병, 펠리제우스-메르츠바하병, 피크병, 원발성 측삭 경화증, 프리온병, 진행성 핵상 마비, 레프섬병, 샌드호프병, 실더병, 악성 빈혈에 대해 부차적인 척수의 아급성 연합 변성, 척수소뇌성 운동실조증, 척수성 근육 위축증, 스틸-리차드슨-올스제위스키병, 및 척수 매독. 일 구현예에서, 신경퇴행성 질환은 알츠하이머병이다. 신경퇴행성 질환의 다른 예는 비제한적으로 하기를 포함한다: 확산성 루이체 질환, 다발계통 변성 (샤이-드레이가 증후군), 근위축측삭경화증, 퇴행성 운동실조증, 피질기저 퇴행증, 괌의 ALS-파킨슨병-치매 복합증, 아급성 경화성 범뇌염, 헌팅턴병, 시누클레인병증, 원발 진행 실어증, 줄무늬체흑질변성, 마카도-조셉병/척수소뇌성 운동실조증 유형 3 및 올리브다리소뇌 변성을 포함하는 운동신경 질환, 질레트 드 라토레트 병, 연수 및 가성연수 마비, 척수 및 척수연수 근육 위축증 (케네디병), 원발성 측삭 경화증, 가족성 강직성 대마비, 베르드니히-호프만병, 쿠겔버그-벨란더병, 테이-삭스병, 샌드호프병, 가족성 강직성 질환, 보히파르트-쿠겔버그-벨란더병, 강직성 반신불완전마비, 진행 다초점 백색질뇌증, 프리온병 (크로이펠츠-야콥, 게르스트만-슈투로이슬러-샤잉커 질환, 쿠루(Kuru) 및 치명적 가족성 불면증 포함), 연령-관련 치매 및 기억 상실을 갖는 다른 상태, 예컨대 혈관 치매, 확산 백질 질환 (빈스완거병), 내분비 또는 대사 기원의 치매, 머리 외상 및 확산 뇌 손상의 치매, 권투선수 치매 및 전두엽 치매, 색전성 폐색 및 혈전성 폐색을 포함하는 뇌 허혈 또는 경색 뿐만 아니라 임의의 유형 (비제한적으로, 경막외, 경막하, 거미막밑 및 뇌내 포함)의 두개내 출혈, 및 두개내 및 척추내 병변 (비제한적으로, 타박상, 침투, 전단, 압축 및 열상 포함).
일 측면에서, 신경퇴행성 질환의 치료 또는 예방용 본 방법은 또 하나의 항-신경퇴행성 질환 제제의 투여를 추가로 포함할 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명은 신경퇴행성 질환의 치료 또는 예방 방법을 제공하고, 상기 방법은 유효량의 본 발명의 화합물 및 또 하나의 항-신경퇴행성 질환 제제를 신경퇴행성 질환의 치료 또는 예방이 필요한 피험체에 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 화합물 및 또 하나의 항-신경퇴행성 질환 제제는 별개로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물 및 또 하나의 항-신경퇴행성 질환 제제는 또한 동시에 투여될 수 있다. 이 구현예에서, 본 발명의 화합물 및 또 하나의 항-신경퇴행성 질환 제제는 동일한 조성물 내에 투여될 수 있거나, 상이한 조성물로부터, 동일 또는 상이한 투여 경로를 통해 투여될 수 있다. 또 하나의 구현예에서, 본 발명의 화합물은 다른 항-신경퇴행성 질환 제제가 그의 예방 또는 치료 효과, 또는 그 반대를 발휘할 때 동안에 투여된다.
또 하나의 구현예에서, 본 발명의 화합물 또는 다른 항-신경퇴행성 질환 제제는, 그와 같은 제제가 신경퇴행성 질환의 치료용 단일요법으로서 사용될 때 공통적으로 이용되는 용량으로 투여된다.
일 구현예에서, 본 발명의 화합물 또는 다른 항-신경퇴행성 질환 제제는, 그와 같은 제제가 신경퇴행성 질환의 치료용 단일요법으로서 사용될 때 공통적으로 이용되는 용량 미만인 용량으로 투여된다.
또 하나의 구현예에서, 본 발명의 화합물 및 다른 항-신경퇴행성 질환 제제는 상승작용하고 그와 같은 제제가 신경퇴행성 질환의 치료용 단일요법으로서 사용될 때 공통적으로 이용되는 용량 미만인 용량으로 투여된다. 투여된 본 발명의 화합물 또는 다른 항-신경퇴행성 질환 제제의 복용량 뿐만 아니라 투입 계획은 치료될 신경퇴행성 질환, 피험체의 일반적인 건강, 및 투여 의사의 재량을 비제한적으로 포함하는 다양한 파라미터에 의존할 것이다. 본 발명의 화합물은 신경퇴행성 질환의 치료 또는 예방이 필요한 피험체에 다른 항-신경퇴행성 질환 제제의 투여 전에 (예를 들면, 5 분, 15 분, 30 분, 45 분, 1 시간, 2 시간, 4 시간, 6 시간, 12 시간, 24 시간, 48 시간, 72 시간, 96 시간, 1 주, 2 주, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 8 주, 또는 12 주 전), 투여될 동시에, 또는 그 후에 (예를 들면, 5 분, 15 분, 30 분, 45 분, 1 시간, 2 시간, 4 시간, 6 시간, 12 시간, 24 시간, 48 시간, 72 시간, 96 시간, 1 주, 2 주, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 8 주, 또는 12 주 후) 투여될 수 있다. 다양한 구현예에서 본 발명의 화합물 및 다른 항-신경퇴행성 질환 제제는 1 분 떨어져, 10 분 떨어져, 30 분 떨어져, 1 시간 미만 떨어져, 1 시간 떨어져, 1 시간 내지 2 시간 떨어져, 2 시간 내지 3 시간 떨어져, 3 시간 내지 4 시간 떨어져, 4 시간 내지 5 시간 떨어져, 5 시간 내지 6 시간 떨어져, 6 시간 내지 7 시간 떨어져, 7 시간 내지 8 시간 떨어져, 8 시간 내지 9 시간 떨어져, 9 시간 내지 10 시간 떨어져, 10 시간 내지 11 시간 떨어져, 11 시간 내지 12 시간 떨어져, 24 시간 이하 떨어져 또는 48 시간 이하 떨어져 투여된다. 일 구현예에서, 본 발명의 화합물 및 다른 항-신경퇴행성 질환 제제는 3 시간 내에 투여된다. 또 하나의 구현예에서, 본 발명의 화합물 및 다른 항-신경퇴행성 질환 제제는 1 분 내지 24 시간 떨어져 투여된다.
일 구현예에서, 유효량의 본 발명의 화합물 및 유효량의 다른 항-신경퇴행성 질환 제제는 동일한 조성물에 존재한다. 일 구현예에서, 이러한 조성물은 경구 투여에 유용하다. 또 하나의 구현예에서, 이러한 조성물은 정맥내 투여에 유용하다.
일 구현예에서, 본 조성물은 신경퇴행성 질환을 치료 또는 예방하는데 함께 효과적인 본 발명의 화합물 및 다른 항-신경퇴행성 질환 제제의 양을 포함한다.
본 발명의 화합물 및 다른 항-신경퇴행성 질환 제제는 부가적으로 또는 상승작용으로 작용할 수 있다. 본 발명의 화합물 및 다른 항-신경퇴행성 질환 제제의 상승작용 조합은, 이들 제제들의 하나 또는 이둘 모두의 낮은 복용량의 사용 및/또는 제제의 신경퇴행성 질환이 있는 피험체에의 덜 빈번한 투여를 허용할 수 있다. 본 발명의 화합물 및 다른 항-신경퇴행성 질환 제제의 하나 또는 이둘 모두의 낮은 복용량을 이용하고/하거나 제제를 덜 자주 투여하는 능력은 신경퇴행성 질환의 치료에서 제제의 효능을 감소시키지 않으면서 제제의 피험체에의 투여에 연관된 임의의 독성을 감소시킬 수 있다. 또한, 상승 효과로 신경퇴행성 질환의 치료에서의 이들 제제들의 개선된 효능 및/또는 하나의 제제 단독의 사용과 연관된 임의의 반대 또는 원치않는 부작용의 감소로 될 수 있다.
일 구현예에서, 유효량의 본 발명의 화합물 및 유효량의 다른 항-신경퇴행성 질환 제제의 투여는 다른 항-신경퇴행성 질환 제제에 대한 신경퇴행성 질환의 내성을 억제한다.
본 발명의 방법 및 조성물에서 유용한 적당한 다른 항-신경퇴행성 질환 제제는 비제한적으로 하기를 포함한다: 안티-알츠하이머 제제, 예컨대 콜린에스테라아제 억제제 (예를 들면, 타크린, 도네페질 하이드로클로라이드, 리바스티그민, 또는 갈란타민) 또는 부분 글루타메이트 길항제 (예를 들면, 메만틴); 안티-파킨슨 제제, 예컨대 레보도파, 카비도파, 톨카폰, 부로모크립틴, 페르골라이드, 프라미펙솔, 로피니롤, 셀레길린, 또는 아만타딘; 안티-ALS 제제, 예컨대 릴루졸; 안티-MS 제제, 예컨대 인터페론 베타-1a, 인터페론 베타-1b, 갈라티라머 아세테이트, 미톡산트론, 또는 나탈리주맙.
C. 조합 요법
상태, 예를 들면, γ-세크레타제 활성과 연관된 질환의 치료 또는 예방 또는 γ-세크레타제 활성과 연관된 질환의 예방용 본 발명의 화합물에 조합하여 사용될 수 있는 추가 제제는 비제한적으로 하기를 포함한다: 소분자, 합성 의약품, 펩티드 (사이클릭 펩티드 포함), 폴리펩티드, 단백질, 핵산 (예를 들면, 하기를 비제한적으로 포함하는 DNA 및 RNA 뉴클레오타이드: 안티센스 뉴클레오타이드 서열, 삼중 나선, RNAi, 및 생물학적 활성 단백질, 폴리펩티드 또는 펩티드를 인코딩하는 뉴클레오타이드 서열), 항체, 합성 또는 천연 무기 분자, 모방 제제, 및 합성 또는 천연 유기 분자. 그와 같은 제제의 구체적인 예는 비제한적으로 하기를 포함한다: 면역조절제 (예를 들면, 인터페론), 항염증제 (예를 들면, 아데노코르티코이드, 코르티코스테로이드 (예를 들면, 베클로메타손, 부데소나이드, 플루니솔라이드, 플루티카손, 트리암시놀론, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론, 프레드니손, 하이드로코르티손), 글루코코르티코이드, 스테로이드, 및 비-스테로이드 안티- 염증성 의약품 (예를 들면, 아스피린, 이부프로펜, 디클로페낙, 및 COX-2 억제제), 통증 완화제, 류코트레인 길항제 (예를 들면, 몬텔루카스트, 메틸 잔틴, 자피를루카스트, 및 질류톤), 베타2-작용제 (예를 들면, 알부테롤, 바이테롤, 페노테롤, 이소에타리, 메타프로테레놀, 피르부테롤, 살부타몰, 테르부탈린 포르모테롤, 살메테롤, 및 살부타몰 테르부탈린), 항콜린제 (예를 들면, 이프라트로피움 브로마이드 및 옥시트로피움 브로마이드), 설파살라진, 페니실라민, 다프손, 항히스타민제, 항말라리아제 (예를 들면, 하이드록시클로로퀸), 항바이러스제 (예를 들면, 뉴클레오사이드 유사체 (예를 들면, 지도부딘, 아사이클로비르, 강사이클로비르, 비다라빈, 이독수리딘, 트리플루리딘, 및 리바비린), 포스카르네트, 아만타딘, 리만타딘, 사퀴나비르, 인디나비르, 리토나비르, 및 AZT) 및 항생제 (예를 들면, 닥티노마이신 (예전에 악티노마이신), 블레오마이신, 에리토마이신, 페니실린, 미트라마이신, 및 안트라마이신 (AMC)).
V. 본 발명의 치료 또는 예방 투여 및 조성물
그의 활성으로 인해, 본 발명의 화합물은 수의적 및 인간 약물에서 유리하게 유용하다.
피험체에 투여될 때, 본 발명의 화합물은 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 부형제, 또는 비히클을 포함하는 조성물의 성분으로서 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물을 포함하는 본 조성물은, 경구로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 임의의 다른 편리한 경로로, 예를 들면, 주입 또는 볼러스 주사로, 상피 또는 점막피부 막을 통한 흡수로 (예를 들면, 경구, 직장, 또는 장관 점막) 투여될 수 있고 또 하나의 생물학적 활성제와 함께 투여될 수 있다. 투여는 전신 또는 국소일 수 있다. 다양한 전달 시스템이 공지되어 있고, 그 예는 캡슐화 리포좀, 마이크로입자, 마이크로캡슐 및 캡슐이다.
투여 방법은 비제한적으로 하기를 포함한다: 피내, 근육내, 복강내, 정맥내, 피하, 비강내, 경막외, 경구, 설하, 뇌내, 질내, 경피, 직장, 흡입, 또는 구체적으로 귀, 코, 눈, 또는 피부에 대한 국소. 일부 예에서, 투여로 본 발명의 화합물이 혈류로 방출될 것이다.
일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 경구로 투여된다. 다른 구현예에서, 본 발명의 화합물을 국소로 투여하는 것이 바람직할 수 있다. 이는, 예를 들면, 및 비제한으로써, 수술 동안의 국소 주입으로, 국소 적용, 예들 들면, 수술 후의 상처 드레싱과 함께, 주사로, 카테터로, 좌약 또는 관장으로, 또는 임플란트로 달성될 수 있고, 상기 임플란트 막, 예컨대 시알라스틱 막, 또는 섬유인 기공성, 비-기공성, 또는 젤라틴성 물질이다.
어떤 구현예에서, 뇌실내, 척추강내, 및 경막외 주사, 및 관장을 포함하는 임의의 적당한 경로에 의해 본 발명의 화합물을 중추신경계 또는 위장관에 도입하는 것이 바람직할 수 있다. 뇌실내 주사는 예를 들면, 저장기, 예컨대 옴마야(Ommaya) 저장기에 부착된 뇌실내 카테터에 의해 편리해 질 수 있다.
폐 투여는 또한, 예들 들면, 네뷸라이저의 흡입기, 및 에어로졸화제를 갖는 제제의 사용에 의해, 또는 플루오로탄소 노(oar), 합성 폐 표면활성제에서의 관류를 통해 이용될 수 있다. 어떤 구현예에서, 본 발명의 화합물은 종래의 결합제 및 부형제 예컨대 트리글리세라이드와 함께 좌약으로서 제제화될 수 있다.
또 하나의 구현예에서 본 발명의 화합물은 수포, 구체적으로 리포좀으로 전달될 수 있다 (참고 Langer, Science 249:1527-1533 (1990) and Liposomes in Therapy of Infectious Disease and Cancer 317-327 and 353-365 (1989)).
또 하나의 구현예에서, 본 발명의 화합물은 조절 방출 시스템 또는 지속 방출 시스템으로 전달될 수 있다 (참고, 예들 들면, Goodson, in Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, 페이지 115-138 (1984)). 하기에 의한 검토에서 논의된 다른 조절 또는 지속 방출 시스템 이 사용될 수 있다: Langer, Science 249: 1527-1533 (1990). 일 구현예에서 펌프가 사용될 수 있다 (Langer, Science 249: 1527- 1533 (1990); Sefton, CRC Crit . Ref . Biomed . Eng . 14:201 (1987); Buchwald et al, Surgery 88:507 (1980); Saudek 등, N. Engl . J Med. 321:574 (1989)). 또 하나의 구현예에서 폴리머 물질이 사용될 수 있다 (참고 Medical Applications of Controlled Release (Langer and Wise eds., 1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance (Smolen and Ball eds., 1984); Ranger and Peppas, J. Macromol . Sd . Rev . Macromol . Chem. 2:61 (1983); Levy et al, Science 228:190 (1935); During et al, Ann . Neural. 25:351 (1989); 및 Howard et al, J. Neurosurg . 71:105 (1989)).
또 하나의 구현예에서 조절 또는 지속 방출 시스템은 본 발명의 화합물의 표적, 예들 들면, 척추 칼럼, 뇌, 피부, 폐, 또는 위장관의 부근에 위치될 수 있고, 따라서 전신 용량의 분획만을 필요로 한다.
본 조성물은 적당한 양의 약학적으로 허용가능한 부형제를 임의로 포함하여 적당한 투여 형태를 상기 피험체에게 제공할 수 있다.
그와 같은 약학적 부형제는 액체, 예컨대 물 및 오일일 수 있고, 이는 석유, 동물, 식물성, 또는 합성 기원의 것들, 예컨대 땅콩 오일, 대두 오일, 미네랄 오일, 참께 오일 등을 포함한다. 약학적 부형제는 식염수, 검 아카시아, 젤라틴, 전분 페이스트, 탈크, 케라틴, 콜로이드성 실리카, 우레아 등일 수 있다. 또한, 보조제, 안정제, 증점제, 윤활제, 및 착색제가 사용될 수 있다. 일 구현예에서, 약학적으로 허용가능한 부형제는 피험체에 투여될 때 멸균이다. 물은 본 발명의 화합물이 정맥내로 투여될 때 유용한 부형제이다. 식염수 용액 및 수성 덱스트로오스 및 글리세롤 용액은 또한 구체적으로 주사가능 용액을 위한 액체 부형제로서 이용될 수 있다. 적당한 약학적 부형제는 또한 전분, 글루코오스, 락토오스, 수크로오스, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 백악, 실리카겔, 나트륨 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 탈크, 나트륨 클로라이드, 탈지분유, 글리세롤, 프로필렌, 글라이콜, 물, 에탄올 등을 포함한다. 본 조성물은, 원한다면, 또한 소량의 습윤 또는 유화제, 또는 pH 완충제를 포함할 수 있다.
본 조성물은 용액, 서스펜션, 에멀젼, 정제, 알약, 펠렛, 캡슐, 액체 함유 캡슐, 분말, 서방성 제제, 좌약, 에멀젼, 에어로졸, 스프레이, 서스펜션의 형태, 또는 사용하기에 적당한 임의의 다른 형태를 취할 수 있다. 일 구현예에서, 상기 조성물은 캡슐의 형태이다 (참고 예들 들면 미국 특허 번호 5,698,155). 적당한 약학적 부형제의 다른 예는 하기에 기재되어 있다: Remington's Pharmaceutical Sciences 1447-1676 (Alfonso R. Gennaro eds., 제19판 1995), 이는 참고로 본원에 통합되어 있다.
일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 인간에 대한 경구 투여용으로 채택된 조성물로서 일상적인 절차에 따라 제제화된다. 경구 전달용 조성물은 예를 들면 정제, 로젠지, 수성 또는 오일성 서스펜션, 과립, 분말, 에멀젼, 캡슐, 시럽, 또는 엘릭시르의 형태일 수 있다. 경구로 투여된 조성물은 하나 이상의 제제, 예를 들면, 감미제 예컨대 푸룩토오스, 아스파르탐 또는 사카린; 풍미제 예컨대 박하, 윈터그린의 오일, 또는 체리; 착색제; 보존제를 포함하여 약학적으로 맛있는 제제를 제공할 수 있다. 또한, 정제 또는 알약 형태인 경우, 조성물은 코팅되어 위장관에서 붕해 및 흡수를 지연시키고 이로써 지속 작용을 장시간에 걸쳐 제공한다. 삼투 활성 유도 본 발명의 화합물을 둘러싸는 선택적 투과막은 또한 경구로 투여된 조성물에 적당하다. 이들 후자 플랫폼에서, 캡슐을 둘러싸는 환경으로부터의 유체는 유도 화합물에 의해 흡수되고, 이는 팽윤하여 개구를 통해 제제 또는 제제 조성물을 대체한다. 이들 전달 플랫폼은 즉석 방출 제제의 스파이킹(spiking)된 프로파일과는 반대로 영차 전달 프로파일을 본질적으로 제공할 수 있다. 시간지연 물질 예컨대 글리세롤 모노스테아레이트 또는 글리세롤 스테아레이트가 또한 유용할 수 있다. 경구 조성물은 표준 부형제 예컨대 만니톨, 락토오스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 사카린, 셀룰로오스, 및 마그네슘 카보네이트를 포함할 수 있다. 일 구현예에서, 부형제는 제약 등급이다.
또 하나의 구현예에서, 본 발명의 화합물은 정맥내 투여용을 제형될 수 있다. 전형적으로, 정맥내 투여용 조성물은 멸균 등장 수성 버퍼를 포함한다. 필요한 경우, 조성물은 또한 가용화제를 포함할 수 있다. 정맥내 투여용 조성물은 주사 부위에서 통증을 완화하기 위해 국소 마취제 예컨대 리그노카인을 임의로 포함할 수 있다.
일반적으로, 성분은 활성제의 양을 나타내는 용융밀봉 용기 예컨대 앰풀 또는 샤세트에서 단위 복용 형태, 예를 들면, 건조 동결건조-분말 또는 무수 농축물로서 단위 복용 형태로 별개로 또는 함께 혼합하여 공급된다. 발명의 화합물이 주입으로 투여되는 경우, 예를 들면, 멸균 제약 등급 물 또는 식염수를 함유하는 주입 병으로 분배될 수 있다. 본 발명의 화합물이 주사로 투여되는 경우, 주사용 멸균수 또는 식염수의 앰풀은, 성분이 투여 전에 혼합되도록 제공될 수 있다.
본 발명의 화합물은 조절 방출에 의해 또는 지속 방출 수단에 의해 또는 당해분야의 숙련가에게 공지되어 있는 전달 장치에 의해 투여될 수 있다. 예들은 비제한적으로 하기를 포함한다: 미국 특허 번호 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; 4,008,719; 5,674,533; 5,059,595; 5,591,767; 5,120,548; 5,073,543; 5,639,476; 5,354,556; 5,733,556에서 기재된 것들, 이들 각각은 그 전체가 참고로 본원에 통합되어 있다. 그와 같은 복용 형태는 원하는 방출 프로파일을 가변 비율로 제공하기 위해 예를 들면, 하이드로프로필메틸 셀룰로오스, 다른 폴리머 매트릭스, 겔, 투과막, 삼투 시스템, 다중층 코팅물, 마이크로입자, 리포좀, 마이크로구형체, 또는 이들의 조합을 사용하는 하나 이상의 활성 성분의 조절 또는 지속 방출을 제공하는데 유용할 수 있다. 본원에서 기재된 것들을 포함하는, 당해분야의 숙련가에게 공지된 적당한 조절 또는 지속 방출 제제는, 식 I 내지 XI의 활성성분에 의한 사용을 위해 쉽게 선택될 수 있다. 따라서 본 발명은 경구 투여에 적당한 단일 단위 복용 형태 예컨대, 비제한적으로, 조절 또는 지속 방출을 위해 채택된 정제, 캡슐, 젤라틴캡슐, 및 타원형 당의정을 제공한다.
활성 성분의 조절 또는 지속 방출은 pH의 변화, 효소의 온도, 농도 또는 이용가능성의 변화, 물의 농도 또는 이용가능성, 또는 다른 생리적 조건 또는 화합물을 비제한적으로 포함하는 다양한 상태에 의해 자극될 수 있다. 신경퇴행성 질환의 치료 또는 예방에 효과적인 본 발명의 화합물의 양은 표준 임상 기술에 의해 측정될 수 있다. 또한, 시험관내 또는 생체내 검정은 최적의 복용량 범위를 확인하는데 도움이 되도록 임의로 이용될 수 있다. 이용될 정확한 용량은 또한 투여 경로, 및 치료될 상태의 중증도에 의존할 수 있고 예들 들면, 공개된 임상 연구의 검토에서 의사의 판단 및 각 피험체의 상황에 따라 결정될 수 있다. 그러나 적당한 효과적인 복용량은 약 매 4 시간 약 10 마이크로그램 내지 약 5 그램 범위이지만, 전형적으로 약 500 mg 또는 그 미만/매 4 시간이다. 일 구현예에서, 효과적인 복용량은 약 0.01 mg, 0.5 mg, 약 1 mg, 약 50 mg, 약 100 mg, 약 200 mg, 약 300 mg, 약 400 mg, 약 500 mg, 약 600 mg, 약 700 mg, 약 800 mg, 약 900 mg, 약 1 g, 약 1.2 g, 약 1.4 g, 약 1.6 g, 약 1.8 g, 약 2.0 g, 약 2.2 g, 약 2.4 g, 약 2.6 g, 약 2.8 g, 약 3.0 g, 약 3.2 g, 약 3.4 g, 약 3.6 g, 약 3.8 g, 약 4.0 g, 약 4.2 g, 약 4.4 g, 약 4.6 g, 약 4.8 g, 및 약 5.0 g, 매 4 시간이다. 동등한 복용량은 약 매 2 시간, 약 매 6 시간, 약 매 8 시간, 약 매 12 시간, 약 매 24 시간, 약 매 36 시간, 약 매 48 시간, 약 매 72 시간, 약 매 주, 약 매 2 주, 약 매 3 주, 약 매 개월, 및 약 매 2 개월을 비제한적으로 포함하는 다양한 시간에 걸쳐 투여될 수 있다. 본원에 기재된 효과적인 복용량은 투여된 총량을 의미하고; 즉, 본 발명의 하나 초과의 화합물이 투여되면, 효과적인 복용량은 투여된 총량에 상응한다.
조성물은 종래의 혼합, 과립화 또는 코팅 방법 각각에 따라 제조될 수 있고, 본 조성물은, 일 구현예에서, 본 발명의 화합물의 약 0.1% 내지 약 99%; 또 하나의 구현예에서 약 1% 내지 약 70%를 중량 또는 용적으로 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물을 이용하는 복용 계획은 하기를 포함하는 다양한 인자에 따라 선택될 수 있다: 피험체의 유형, 종, 연령, 체중, 성별 및 의학적 상태; 치료될 상태의 중증도; 투여 경로; 피험체의 신장 또는 간 기능; 이용된 본 발명의 구체적인 화합물. 본 발명의 화합물은 단일 일일 용량으로 투여될 수 있거나, 총 일일 복용량은 매일 2, 3 또는 4 회의 분할 용량으로 투여될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 적당한 비강내 비히클의 국소 사용을 통해 비강내 형태로 또는 당해분야의 숙련가에게 공지된 경피 피부 패취의 형태를 사용하여 경피 경로로 투여될 수 있다. 경피 전달 시스템의 형태로 투여될 수 있도록, 복용량 투여는 복용 계획을 통해 간헐적보다는 연속적일 수 있다. 다른 예시적 국소 제제는 크림, 연고, 로션, 에어로졸 스프레이 및 겔을 포함하고, 여기서 본 발명의 화합물의 상기 농도는 약 0.1% 내지 약 15%, w/w 또는 w/v 범위이다. 본 발명의 화합물은 인간에 사용하기 전에 원하는 치료 또는 예방 활성을 위해 시험관내 또는 생체내에서 검정될 수 있다. 동물 모형 시스템은 안전성 및 효능을 실증하기 위해 사용될 수 있다.
어떤 구현예에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적 조성물은 범위 약 0 개월 내지 약 6 개월, 약 6 내지 약 12 개월, 약 6 내지 약 18 개월, 약 18 내지 약 36 개월, 약 1 내지 약 5 세, 약 5 내지 약 10 세, 약 10 내지 약 15 세, 약 15 내지 약 20 세, 약 20 내지 약 25 세, 약 25 내지 약 30 세, 약 30 내지 약 35 세, 약 35 내지 약 40 세, 약 40 내지 약 45 세, 약 45 내지 약 50 세, 약 50 내지 약 55 세, 약 55 내지 약 60 세, 약 60 내지 약 65 세, 약 65 내지 약 70 세, 약 70 내지 약 75 세, 약 75 내지 약 80 세, 약 80 내지 약 85 세, 약 85 내지 약 90 세, 약 90 내지 약 95 살 또는 약 95 내지 약 100 세의 연령인 인간에게 투여된다.
일부 구현예에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적 조성물은 영아에게 투여된다. 다른 구현예에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적 조성물은 유아에게 투여된다. 다른 구현예에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적 조성물은 소아에게 투여된다. 다른 구현예에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적 조성물은 성인에게 투여된다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적 조성물은 노인에게 투여된다.
어떤 구현예에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적 조성물은 면역저하 상태 또는 면역억제 상태에 있는 또는 면역저하 또는 면역억제될 위험이 있는 피험체에 투여된다. 어떤 구현예에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적 조성물은 면역억제 요법을 수용하거나 그것으로부터 회복되는 피험체에 투여된다.
일부 구현예에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적 조성물은 종래의 안티-γ-세크레타제 요법의 역반응에 대해 민감한 환자에게 투여된다. 일부 구현예에서, γ-세크레타제 억제제 또는 그의 약학적 조성물은 γ-세크레타제 억제제 이외의 안티-γ-세크레타제 요법에 대해 난치인 환자에 투여되지만, 이들 요법에 더 이상의 의존하지 않는다. 이들 중에서 환자는 난치환자, 및 종래의 요법으로는 너무 어린 환자이다.
일부 구현예에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적 조성물이 투여될 피험체는 본 발명의 화합물 또는 그의 약학적 조성물의 투여 전에 요법을 수용하지 않았다.
IV. 본 발명의 화합물을 포함하는 키트
본 발명은 본 발명의 화합물의 피험체에의 투여를 단순화할 수 있는 키트를 제공한다.
본 발명의 전형적인 키트는, 예를 들면, 단위 복용 형태로 본 발명의 화합물을 포함한다. 일 구현예에서, 단위 복용 형태는 유효량의 본 발명의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 부형제, 또는 비히클을 함유하는 멸균될 수 있는 용기이다. 키트는 상태를 치료 또는 예방하기 위해 본 발명의 화합물의 사용을 지시하는 라벨 또는 인쇄된 설명서를 추가로 포함할 수 있다. 키트는 또한, 예를 들면, 단위 복용 형태, 예컨대 유효량의 다른 예방 또는 치료제를 함유하는 용기로 또 하나의 예방 또는 치료제를 추가로 포함할 수 있다. 일 구현예에서, 키트는 유효량의 본 발명의 화합물 및 유효량의 다른 예방 또는 치료제를 함유하는 용기를 포함한다. 다른 예방 또는 치료제의 예는 비제한적으로 상기에 열거된 것들을 포함한다.
본원에 인용된 각각의 참조문헌은 그 전체가 참고로 통합되어 있다.
본 발명의 화합물의 합성
식 I의 화합물
도식 1:
Figure pat00075
유형 3의 할로-에스테르는 화합물 2 (여기서 E는 적당한 이탈 그룹이다)를 화합물 1 (여기서 R2 및 R3은 식 I에서 정의된 바와 같다)와 반응시켜서 제조될 수 있다. 적당한 이탈 그룹은 당해분야에 잘 공지되어 있고, 그 예는 비제한적으로 할라이드, 예컨대 클로라이드, 브로마이드, 및 아이오다이드; 아릴- 또는 알킬설포닐옥시, 치환된 아릴설포닐옥시 (예를 들면, 토실옥시 또는 메실옥시); 치환된 알킬설포닐옥시 (예를 들면, 할로알킬설포닐옥시); (C6)아릴옥시 또는 치환된 (C6)아릴옥시; 아실옥시 그룹이다. 화합물 2는 상업적으로 이용가능하거나 (예를 들면, Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin), 잘 공지된 방법들 예컨대 뷰테인다이올 할로겐화 또는 설폰화에 의해 제조될 수 있다. 화합물 1은 또한 상업적으로 이용가능하거나 (예를 들면, Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin), 잘 공지된 방법들, 예컨대 하기에서 열거된 것들에 의해 제조될 수 있다: Larock Comprehensive Organic Transformations; Wiley-VCH: New York, 1999, 페이지 1754-1755 및 1765. 유형 1의 에스테르의 알킬화에 대한 검토는 하기 J. Mulzer in Comprehensive Organic Functional Transformations, Pergamon, Oxford 1995, 페이지 148-151에 의해 주어지고 화합물 1을 화합물 2와 반응시키는 예시적인 합성 절차는 하기에 기재되어 있다: 미국 특허 번호 5,648,387, 칼럼 6 및 ckerly, 등, J. Med. Chem . 1995, 페이지 1608. 반응은 적당한 염기의 존재에서 진행될 수 있다. 어떤 구현예에서, 적당한 염기는 약 25 초과의 pKa를 가질 것이고, 또 하나의 구현예에서 적당한 염기는 약 30 초과의 pKa를 가질 것이다. 적당한 염기는 비제한적으로 하기를 포함한다: 알킬금속 염기 예컨대 리튬 디이소프로필아마이드, 메틸리튬, n-부틸리튬, tert -부틸리튬, sec -부틸리튬, 페닐리튬, 페닐 나트륨, 및 페닐 칼륨; 금속 아마이드 염기 예컨대 리튬 아마이드, 나트륨 아마이드, 칼륨 아마이드, 리튬 테트라메틸피페리다이드, 리튬 디에틸아마이드, 리튬 디사이클로헥실아마이드, 나트륨 헥사메틸디실라자이드, 및 리튬 헥사메틸디실라자이드; 하이드라이드 염기 예컨대 나트륨 하이드라이드 및 칼륨 하이드라이드. 금속 아마이드 염기, 예컨대 리튬 디이소프로필아마이드가 특히 유용하다. 본 발명의 어떤 구현예에서, 화합물 1을 화합물 2와 반응시키기 위해, 적당한 염기의 약 1 내지 약 2 당량의 용액은 불활성 분위기 하에서 에스테르 1 및 적당한 유기 용매를 포함하는 교반된 용액에 첨가될 수 있고, 용액은 범위 약 -95 ℃ 내지 약 실온 내의 일정한 온도에서, 어떤 구현예에서 약 -78 ℃ 내지 약 -20 ℃에서 유지된다. 일부 구현예에서, 염기는 첨가 전에 적당한 유기 용매에서 희석될 수 있다. 일부 구현예에서, 염기는 약 1.5 몰/시의 속도로 첨가될 수 있다. 화합물 1 과 화합물 2와의 반응에 적당한 유기 용매는 비제한적으로 하기를 포함한다: 디클로로메탄, 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디메틸포름아마이드, 디메틸 설폭사이드, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 탄화수소 용매 (예를 들면, 펜탄, 헥산, 및 헵탄), 및 이들의 혼합물. 염기의 부가 후, 반응 혼합물은 약 1 내지 약 2시간 동안 교반되도록 할 수 있고, 적당한 유기 용매에서 용해될 수 있는 화합물 2는, 어떤 구현예에서 반응-혼합물 온도가 초기 반응-혼합물 온도의 약 1 내지 2도 내에 있는 속도로 첨가된다. 화합물 2의 첨가 후, 반응-혼합물 온도는 실온을 포함하는 약 -20 ℃ 내지 약 실온의 온도 범위 내로 조정될 수 있고 반응 혼합물은 적절한 분석 방법, 예컨대 박층 크로마토그래피 (TLC) 또는 높은-성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)를 사용하여 측정되는 바와 같이 실질적으로 완료될 때까지 교반이 허용될 수 있다. 그 다음 반응 혼합물을 켄칭하고 화합물 3 워크업에 의해 단리될 수 있다.
더욱이, 화합물 3은 그리냐드 반응에 의해 치환된 알데하이드와 반응되어 알코올 4를 얻을 수 있다. 그리냐드 반응에 대한 예시적인 절차에 대해, 참고 March, J. Advanced Organic Chemistry ; Reactions Mechanisms , and Structure, 제4판, 1992, 페이지 920-929. 어떤 구현예에서, 화합물 3은 하기에서 기재된 바와 같이 디에틸 에테르 또는 테트라하이드로푸란에서 Zn 또는 Mg로 처리된다: Drake, N. L.; Cooke, G. B. Org . Synth . Coll . Vol . II, 1943, 406. 할라이드 5는 알코올 4로부터 개시하는 다양한 방법에 의해 합성될 수 있다. 하나의 방법은 알코올의 이탈 그룹 예컨대 설폰산 에스테르, 예컨대 비제한적으로, 예를 들면, 토실레이트, 브로실레이트, 메실레이트, 또는 노실레이트로의 전환을 수반한다. 그 다음 이러한 중간체는 용매 예컨대 THF 또는 에테르에서 X-의 공급원 (여기서 X-는 I-, Br-, 또는 Cl-이다)으로 처리될 수 있다. 비닐 및 페닐 알코올을 티올로 전환하는 일반적인 방법은 초기에 알코올을 이탈 그룹 (예를 들면, 토실레이트)으로 전환하고 그 다음 할라이드 친핵체로 처리하는 것을 수반한다. 예시적인 절차는 하기에 기재되어 있다: Forrest, O. A.; Gregory, C. F. J. Am . Chem . Soc , 2005, 127, 10482-10483 (NBS/THF), 및 Possel, O.; van Leusen, A. M. Tetrahedron . Lett, 1977, 48, 4229-4232 (HCl/MeOH).
할라이드 5는 다양한 헤테로사이클과 커플링되어 에스테르 6을 생성할 수 있다. 구체적으로, 하기에 기재된 바와 같이 탄산칼륨의 존재에서 Z1 = S를 갖는 4,5,6,7-테트라하이드로티에노[3,2-c]피리딘: Aubert, D.; Touch, P. D.; Ferrand, C.; Ramonville, S.; Maffrand, J. 미국 특허 4,529,596. 1985. Z1 = CH2를 갖는 본 발명의 화합물을 생성하기 위해 할라이드 5는 하기에 기재된 바와 같이 6, 7-디하이드로-5H-[1]피리딘-3-카복실산과 커플링된다: Godar E.M., Mariella R.P., J. Org. Chem., 1960, 25, 557-559. Z1 = O를 갖는 에스테르 6을 생성하기 위해, 할라이드 5는 하기에 기재된 바와 같이 4,5,6,7-테트라하이드로푸로[3,2-c]피리딘과 반응될 수 있다: Koike, H.; Asai, F.; Sugidachi, Kimure, T.; Inoue, T.; Nishino, S.; Tsuzaki, Y. 미국 특허 5,288,726, 1994. 마찬가지로, 할라이드 5는 Z1 = N를 갖는 본 발명의 화합물을 생성하기 위해 하기에 기재된 바와 같이 피롤로[3,2-c]피리딘-1-카복실산 tert -부틸 에스테르와 반응될 수 있다: Krichevskii, E. S.; Alekseeva, L. M.;; Granik, V. G. Chem . Hetercycl. Compd . 1990, 1235-1238.
에스테르 6은 예를 들면 하기에 기재된 바와 같이 그 후의 기능화를 수행할 수 있었다: Carey, F.; Giuliano, R. Organic Chemistry, McGraw-Hill Science/Engineering/Math; 8판 (2010), Chapter 20. 구체적인 예로서, 유형 7의 산은 칼륨 하이드록사이드의 존재에서 에스테르 그룹의 그 후의 가수분해로 얻는다 (일반적인 방법에 대해, 참고 Vogel's Practical Organic Chemistry, 제4판, Longman Inc.: New York 1978, pp 491).
도식 2:
Figure pat00076
도식 2는 본 발명의 화합물에 대한 일반적인 합성 방법의 개요를 설명한다. 리케 금속 1은 상업적으로 이용가능하거나, 하기에 기재된 바와 같이 제조되고 치환된 벤즈알데하이드와의 반응이 수행된다: Zhu L., Wehmeyer R.M., Rieke R.D., J. Org . Chem., 1991, 56, 1445-1453. 케톤 중간체 2는 나트륨 보로하이드라이드로 환원되어 알코올 3을 형성할 수 있다. 알코올은, 도식 1에서 유도체 6의 합성에 대해 상기에서 기재된 바와 같이 그 후의 커플링에 대한 제제에서 적당한 이탈 그룹으로 처리될 수 있다. 적당한 이탈 그룹은 당해분야에 잘 공지되어 있고, 그 예는 비제한적으로 할라이드, 예컨대 클로라이드, 브로마이드, 및 아이오다이드; 아릴- 또는 알킬설포닐옥시, 치환된 아릴설포닐옥시 (예를 들면, 토실옥시 또는 메실옥시); 치환된 알킬설포닐옥시 (예를 들면, 할로알킬설포닐옥시); (C6)아릴옥시 또는 치환된 (C6)아릴옥시; 아실옥시 그룹이다. 본 발명의 어떤 구현예에서, 유형 4의 화합물은 저온, 예컨대 0 - 5 ℃에서 과잉의 트리에틸아민의 존재에서 메탄설포닐 클로라이드로 처리되어 메실레이트를 형성한다. 메실레이트 4는 과잉의 트리에틸아민과 함께 THF에서 가열로 적절한 헤테로사이클과 추가로 커플링되어 유도체 5를 형성한다. 니트릴 유도체 5에 대해 잘 공지된 간결한 반응에 의해 또는 카복실산 유도체의 상호전환을 통해 다양한 다른 관능기로의 변형이 수행된다.
식 II의 화합물
도식 1:
Figure pat00077
도식 2:
Figure pat00078
도식 3:
Figure pat00079
도식 4
Figure pat00080
도식 1은 식 4의 피리미딘의 합성을 설명한다. 합성은 식 2의 케토에스테르 및 식 3의 아미딘의 축합에 의해 달성될 수 있다. 축합 반응은 하기에 기재된 바와 같이 수행될 수 있다: Hull R. 등, 1946, Journal of the Chemical Society 페이지 357-362. 식 2의 케토에스테르는 Raimundo, Brian C., 등, 2004, Journal of Medicinal Chemistry 47(12), 페이지 3111-3131에서 기재된 방법에 의해 식 1의 상업적으로 이용가능한 에스테르 (예를 들면 Matrix Scientific, Columbia, SC), 또는 Bashford K. E. 등, 2003, Tetrahedron Letters 44, 페이지 1627-1629 및 Oikawa Y. 등, 1978, Journal of Organic Chemistry 43(10), 페이지 2087-2088에서 발견된 방법에 의해 상응하는 산 (예를 들면 Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO)으로부터 제조될 수 있다. 존재하는 아민은 비제한적으로 t-Boc, CBZ, 또는 벤질 보호 그룹으로 통상적으로 보호될 수 있다. 식 3의 아미딘 (m은 0 내지 3의 정수이다)은 일반적으로 상업적으로 이용가능하지만 (예를 들면 Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO), 또한 상업적으로 이용가능한 2-메틸-2-티오슈도우레아 설페이트와의 반응에 의해 상응하는 아민으로부터 또한 제조될 수 있다 (예를 들면 Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO). 하나의 그와 같은 비제한 절차는 하기에 기재되어 있다: Bonafoux D. 등, 2009, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 19(3), 페이지 912-916.
도식 2는 PCl5, PBr5, 인 옥시클로라이드, 및 인 옥시브로마이드를 비제한적으로 포함하는 할로겐화제의 사용에 의해 식 4의 피리미딘의 식 5의 상응하는 할로겐화 화합물로의 변형을 기재한다. 이러한 변형의 예는 하기에 의해 기재된다: Altenbach R. J., 등, 2008, Journal of Medicinal Chemistry 51(20), 페이지 6571-6580. 식 5의 할로겐화 화합물은 일련의 탄소, 질소, 산소 또는 황 친핵체와 반응되어 할로겐을 대체하고 식 6의 착물 피리미딘 유사체를 더 생산할 수 있다. 치환에 사용된 제제는 상업적으로 이용가능하고 (예를 들면 Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO), 일반적으로 하기를 비제한적으로 포함하는 추가 염기의 존재를 필요로 한다: 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 칼륨 또는 나트륨 tert-부톡사이드, 칼륨 또는 나트륨 카보네이트, 및 나트륨 하이드라이드. 질소 친핵체 (Ghoneim K. M. 등, 1986, Journal of the Indian Chemical Society, 63(10, 페이지 914-917에서와 같이), 산소 친핵체 (Dubey P. K. 등, 2006, Indian Journal of Hetercyclic Chemistry 15(4), 페이지 405-406에서와 같이), 탄소 친핵체 (Gillespie R.J. et al, 2009, Bioorganic & Medicinal Chemistry 17(18), 페이지 6590-6605에서와 같이), 및 황 친핵체 (Backer H.J. et al, 1942, Recueil des Travaux Chimiques des Pays-Bas et de la Belgique 61, 페이지 291-298에서와 같이)와의 치환 반응의 이들 유형의 예는 문헌에 잘 공지되어 있다.
도식 3은 식 4의 피리미딘의 식 7의 상응하는 O-카보닐 피리미딘으로의 변형을 기재한다. 식 7의 O-카보닐 피리미딘은 하기를 비제한적으로 포함하는 염기의 존재에서 상응하는 산 클로라이드의 부가에 의해 식 4의 피리미딘으로부터 제조될 수 있다: 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 칼륨 또는 나트륨 tert-부톡사이드, 칼륨 또는 나트륨 카보네이트, 및 나트륨 하이드라이드. 산 클로라이드는 상업적으로 이용가능하거나 (예를 들면 Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO), 비제한적으로 하기를 포함하는 염소화제와 함께 상업적으로 이용가능한 산을 가열하여 제조될 수 있다: 티오닐 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드. 피리미딘의 카보닐화의 하나의 예는 하기에 기재되어 있다: Shabbir S. 등, 2010, Tetrahedron 66(35), 페이지 7204-7212.
도식 4는 식 6 및 식 7의 피리미딘의 식 (II)의 최종 구조로의 변형을 설명한다. 보호 그룹이 먼저 제거되어 사용된 보호 그룹에 대해 표준 방법론을 사용하여 식 8의 피리미딘을 생성한다 (참고 Greene T. W. 및 Wuts P. G., 1999, Protective Groups in Organic Synthesis 제3판, Wiley-Interscience, New York, 공통 보호 그룹의 제거에 대해). 그 다음 피리미딘은 하기를 비제한적으로 포함하는 염기의 존재에서 상업적으로 이용가능한 제제와 알킬화될 수 있다 (예를 들면 Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO): 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 칼륨 또는 나트륨 tert-부톡사이드, 칼륨 또는 나트륨 카보네이트, 및 나트륨 하이드라이드. Levy D. E. 등, 2008, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 18(7), 페이지 2395-2398에 기재된 절차는 이들 유형의 알킬화에서 사용될 수 있다. 식 8의 피리미딘의 식 (II)의 최종 구조로의 변형에 사용될 수 있는 제2 공통적인 방법론은 환원 아미노화이다. 식 8의 피리미딘은 약산 (비제한적으로 아세트산, 트리플루오로 아세트산, 또는 염산 포함) 및 환원 시약 (비제한적으로 나트륨 보로하이드라이드, 나트륨 시아노보로하이드라이드, 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 포함)의 존재에서 상업적으로 이용가능한 알데하이드 또는 케톤으로 처리되어 (예를 들면 Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO) 식 (II)의 원하는 최종 구조를 생산할 수 있다. Taibakhsh M. et al, 2011, Synthesis, 페이지 490-496 및 bdel-Magid A. F. 등, 1996, Journal Organic Chemistry, 61, 페이지 3849-3862에서 제공된 절차는 환원 아미노화 반응에서 사용될 수 있는 방법론의 개요를 설명한다.
추가로 식 II의 화합물은 하기에서 기재된 방법에 의해 합성될 수 있다: Abdel-Magid A. F. 등, 1996, "Reductive Amination of Aldehydes and Ketones with Sodium Triacetoxyborohydride. Studies on Direct and Indirect Reductive Amination Procedures(1)", Journal Organic Chemistry, 61, 페이지 3849-3862; Altenbach R. J., 등, 2008, "Structure-Activity Studies on a Series of a 2-Aminopyrimidine-Containing Histamine H4 Receptor Ligands", Journal of Medicinal Chemistry 51(20), 페이지 6571-6580; Backer H. J. et al, 1942, "Several Sulfanilamido-4-methylpyrimidines",Recueil des Travaux Chimiques des Pays-Bas et de la Belgique 61, 페이지 291-298; Bashford K. E. 등, 2003, "The Bohlmann-Ratz Route to Functionalised Pyridine Scaffolds and Their Use in Library Synthesis', Tetrahedron Letter, 44, 페이지 1627-1629; Bonafoux D. 등, 2009, "2-Aminoimidazoles Inhibitors of TGF-Beta Receptor 1", Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 19(3), 페이지 912-916; Dubey P. K. 등, 2006, "Synthesis of Threobromine Incorporated Pyrimidine",Indian Journal of Hetercyclic Chemistry 15(4), 페이지 405-406; Ghoneim K. M. 등, 1986, "Synthesis and Evaluation of some 2-, 4- and 2,4-di-substituted-6-Methylpyrimidine Derivatives for Antimicrobial Activity", Journal of the Indian Chemical Society, 63(10, 페이지 914-917; Gillespie R. J. et al, 2009, "Preparation of Pyrimidine Carboxamides as Purine Receptor, Particularly Adenosine Receptor Antagonists", Bioorganic & Medicinal Chemistry 17(18), 페이지 6590-6605; Greene T. W. and Wuts P. G., 1999, Protective Groups in Organic Synthesis, 제3판, Wiley-Interscience, New York; Hull R. 등, 1946, "Synthetic Antimalarials. III. Some Derivatives of Mono- and Dialkylpyrimidines", Journal of the Chemical Society 페이지 357-362; Levy D. E. 등, 2008, "Aryl-indolyl Maleimides as Inhibitors of CaMKII-Delta. Part 2.: SAR of the Amine Tether", Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 18(7), 페이지 2395-2398; Oikawa Y. 등, 1978, " Meldrum's acid in Organic Synthesis. 2. Q General and Versatile Synthesis of Beta-Keto Esters", Journal of Organic Chemistry 43(10), 페이지 2087-2088; Raimundo, Brian C. et al, 2004, "Integrating Fragment Assembly and Biophysical Methods in the Chemical Advancement of Small-Molecule Antagonists of IL-2: An Approach for Inhibiting Protein-Protein Interactions", Journal of Medicinal Chemistry, 47(12), 페이지3111-3130; Shabbir S. 등, 2010, "Pyrimidine Based Carboxylic Acid Terminated Aromatic and Semiaromatic Hyperbranched Polyamide-esters: Synthesis and Characterization", Tetrahedron 66(35), 페이지 7204-7212; Taibakhsh M. et al, 2011, "Catalyst-Free One-Pot Reductive Alkylation of Primary and Secondary Amines and N,N-Dimethylation of Amino Acids Using Sodium Borohydride in 2,2,2-Trifluoroethanol", Synthesis, 페이지 490-496.
식 III의 화합물
도식 1:
Figure pat00081
Figure pat00082
도식 1은 식 III의 화합물의 제조를 위한 일반적인 합성 순서의 개요를 설명한다. 식 1의 상업적으로 이용가능한 (예를 들면 Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO) 에스테르, 아마이드, 또는 산은 염기 (비제한적으로 리튬 디이소프로필아마이드, 나트륨 헥사메틸디실릴아마이드, 나트륨 또는 칼륨 tert-부톡사이드 포함)로 처리되고 상업적으로 이용가능한 (예를 들면 Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO) 식 2의 디할로겐화 알케인으로 알킬화될 수 있다. Mueller R. et al, 2004, Journal of Medicinal Chemistry, 47(24), 페이지 6082-6099에서 기재된 절차는 알킬화 반응의 개요를 설명한다. 식 3의 알킬화 생성물은 트리페닐포스핀의 존재에서 가열되어 하기에 기재된 방식으로 식 4의 포스포늄 염을 제조할 수 있다: Parikka K. 등, 2009, Beilstein Journal of Organic Chemistry, 5(22), 페이지 1-5. 식 4의 포스포늄 염은 식 5의 상업적으로 이용가능한 알데하이드 (예를 들면 Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO)의 존재에서 염기 (비제한적으로 나트륨 또는 칼륨 하이드록사이드, 칼륨 또는 나트륨 tert-부톡사이드, 칼륨 또는 나트륨 카보네이트, 및 나트륨 하이드라이드 포함)로 처리되어 하기에 기재된 방식으로 시스 및 트랜스 이성질체의 혼합물로서 식 6의 올레핀을 생성할 수 있다: Le Bigot Y. 등, 1988, Tetrahedron 44(4), 페이지 1057-1072. 식 6의 시스 및 트랜스 이성질체의 혼합물은, 하기에 기재된 방식으로 저온에서 아세트산에서 무수 수소 할라이드 가스 (예를 들면 브롬화수소 가스)와의 축합에 의해 할로겐화되어 식 7의 할로겐화 화합물을 제조할 수 있다: Crispi G. et al, 1982, Synthesis 9, 페이지 787-788. 식 III의 최종 생성물은 염기 (비제한적으로 나트륨 또는 칼륨 하이드록사이드, 칼륨 또는 나트륨 tert-부톡사이드, 칼륨 또는 나트륨 카보네이트, 및 나트륨 하이드라이드 포함)의 존재에서 식 7의 할라이드 (예를 들면 7a 의 브로마이드)를 상업적으로 이용가능한 (예를 들면 Acc Corporation, San Diego CA 및 Ryan Scientific, Mt. Pleasant SC) 식 8의 환형 화합물과 함께 가열하여 제조될 수 있다. 치환 생성물은 문헌에서 유사한 화합물에 대해 기재된 바와 같이 제조될 수 있다 (예를 들면 Cheng D. 등, 2008, Chinese Chemical Letters 19(6), 페이지 689-692).
추가로 식 III의 화합물은 하기에 기재된 방법으로 합성될 수 있다: Cheng D. 등, 2008, "Synthesis and Activity Evaluation of Some Novel Derivatives of 4,5,6,7-Tetrahydrothiono[3,2-c]-pyridine", Chinese Chemical Letters 19(6), 페이지 689-692; Crispi G. et al, 1982, "Enamine; 42. A simple Synthesis of 3,4-Diaminobiphenyls", Synthesis (9), 페이지 787-788; Le Bigot Y. 등, 1988, "Reactions in a Slightly Hydrated Solid-Liquid Heterogenous Medium: the Wittig Reaction in Alkaline Hydroxide-Aprotic Organic Solvent System", Tetrahedron 44(4), 페이지 1057-1072; Mueller R. et al, 2004, "Long Hydrocarbon Chain Keto Diols and Diacids that Favorably Alter Lipid Disorders in Vivo", Journal of Medicinal Chemistry, 47(24), 페이지 6082-6099; Parikka K. 등, 2009, "An Expedient Synthsis of 5-n-Alkylresorcinols and Novel 5-n-Alkylresorcinols Hapatens", Beilstein Journal of Organic Chemistry, 5(22) 페이지 1-5; Cheng D. 등, 2008, "Synthesis and Activity Evaluation of Some Novel Derivatives of 4,5,6,7-Tetrahydrothiono[3,2-c]-pyridine", Chinese Chemical Letters 19(6), 페이지 689-692; Crispi G. et al, 1982, "Enamine; 42. A simple Synthesis of 3,4-Diaminobiphenyls", Synthesis (9), 페이지 787-788; Le Bigot Y. 등, 1988, "Reactions in a Slightly Hydrated Solid-Liquid Heterogenous Medium: the Wittig Reaction in Alkaline Hydroxide-Aprotic Organic Solvent System", Tetrahedron 44(4), 페이지 1057-1072; Mueller R. et al, 2004, "Long Hydrocarbon Chain Keto Diols and Diacids that Favorably Alter Lipid Disorders in Vivo", Journal of Medicinal Chemistry, 47(24), 페이지 6082-6099; Parikka K. 등, 2009, "An Expedient Synthsis of 5-n-Alkylresorcinols and Novel 5-n-Alkylresorcinols Hapatens", Beilstein Journal of Organic Chemistry, 5(22) 페이지 1-5.
식 IV의 화합물
도식 1:
Figure pat00083
도식 1은 식 IV의 화합물의 제조를 위한 합성 경로를 기재한다. 어떤 구현예에서, 제조는 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 및 톨루엔을 비제한적으로 포함하는 적절한 용매에서 상업적으로 이용가능한 (예를 들면 Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO) 식 1의 알데하이드, 식 2의 상업적으로 이용가능한 (예를 들면 Acc Corporation, San Diego CA 및 Ryan Scientific, Mt. Pleasant SC) 환형 화합물, 및 무수 벤조트리아졸 3을 교반하는 것을 수반한다. 반응은 실험의 가열 유무와 함께 수행될 수 있고 건조 분자체는 반응에서 물을 제거하기 위해 사용될 수 있다. 그 다음 식 4의 생성물은 적절한 지지체(예를 들면 실리카겔 또는 알루미나)와 함께 분쇄, 결정화, 또는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제될 수 있다. 절차의 예는 하기에 기재되어 있다: Katritzky A. 등, 1989, "A General Method for the Preparation of Beta-Amino Esters", Synthesis (10), 페이지 747-751.
식 V의 화합물
도식 1:
Figure pat00084
Figure pat00085
도식 2:
Figure pat00086
도식 3:
Figure pat00087
Figure pat00088
도식 1은 식 V의 화합물의 제조를 위한 일반적인 합성 순서의 개요를 설명한다. 식 1의 상업적으로 이용가능한 (예를 들면 Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO) 에스테르, 아마이드, 또는 산은 염기 (비제한적으로 리튬 디이소프로필아마이드, 나트륨 헥사메틸디실릴아마이드, 나트륨 또는 칼륨 tert-부톡사이드 포함)로 처리될 수 있고 상업적으로 이용가능한 (예를 들면 Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO) 식 2의 디할로겐화 알케인으로 알킬화될 수 있다. Mueller R. et al, 2004, Journal of Medicinal Chemistry, 47(24), 페이지 6082-6099에서 기재된 절차는 알킬화 반응의 개요를 설명한다. 식 3의 알킬화 생성물은 하기에 기재된 방식으로 트리페닐포스핀의 존재에서 가열되어 식 4의 포스포늄 염을 제조할 수 있다: Parikka K. 등, 2009, Beilstein Journal of Organic Chemistry, 5(22), 페이지 1-5. 식 4의 포스포늄 염은 하기에 기재된 방식으로 식 5의 상업적으로 이용가능한 알데하이드 (예를 들면 Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO)의 존재에서 염기 (비제한적으로 나트륨 또는 칼륨 하이드록사이드, 칼륨 또는 나트륨 tert-부톡사이드, 칼륨 또는 나트륨 카보네이트, 및 나트륨 하이드라이드 포함)으로 처리되어 시스 및 트랜스 이성질체의 혼합물로서 식 6의 올레핀을 생성할 수 있다: Le Bigot Y. 등, 1988, Tetrahedron 44(4), 페이지 1057-1072.
도식 2는 식 6의 에스테르의 식 9의 할로겐화 화합물로의 전환을 설명한다. 식 7의 알코올은 식 6의 화합물에서 에스테르 그룹의 환원에 의해 제조될 수 있다. 다양한 시약은 예를 들면 하기와 같이 그와 같은 에스테르의 알코올로의 환원에 이용가능하다: 참고 M. Hudlicky, Reductions in Organic Chemistry, 제2판, 1996 페이지 212-217, 이는 참고로 명백히 통합되어 있다. 어떤 구현예에서, 환원은 하기로 수행될 수 있다: 하이드라이드 유형 환원제, 예를 들면, 리튬 알루미늄 하이드라이드, 리튬 보로하이드라이드, 리튬 트리에틸 보로하이드라이드, 디이소부틸알루미늄 하이드라이드, 리튬 트리메톡시알루미늄 하이드라이드, 또는 나트륨 비스(2-메톡시)알루미늄 하이드라이드. 에스테르를 알코올로 환원시키는 예시적이지만 비제한, 절차에 대해, 하기를 참고한다: Nystrom 등, 1947, J. Am. Chem. Soc. 69:1197; Moffet 등, 1963, Org. Synth., Collect. 834(4), 리튬 알루미늄 하이드라이드; Brown 등,1965, J. Am. Chem. Soc. 87:5614, 리튬 트리메톡시알루미늄 하이드라이드; Cerny 등, 1969, Collect. Czech. Chem. Commun. 34:1025, 나트륨 비스(2-메톡시)알루미늄 하이드라이드; Nystrom 등, 1949, J. Am. Chem. 71:245, 리튬 보로하이드라이드; Brown 등, 1980, J. Org. Chem. 45:1, 리튬 트리에틸 보로하이드라이드. 식 7의 화합물에 존재하는 알코올은 할라이드로 전환되어 식 8의 화합물을 제조할 수 있다 (알코올의 할라이드로의 전환을 위한 다양한 방법의 설명적인 고찰에 대해, 참고 March, J. Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms, and Structure, 제4판, 1992, 페이지 431-433). 식 9의 화합물은 염기에 의한 에스테르의 가수분해 그 다음 상업적으로 이용가능한 알코올, 아민, 및 티올과의 (예를 들면) (DCC (N,N'-디사이클로헥실카보디이마이드), EDC (1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이마이드), HBTU (O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트를 사용하는) 표준 커플링 기술에 의해 에스테르 6 로부터 직접 제조될 수 있다. 식 9의 화합물은 상업적으로 이용가능한 알킬화 및 아실화 시약에 의한 알킬화 또는 카보닐화로 식 7의 화합물로부터 또한 제조될 수 있다. 식 9의 화합물은 또한 상업적으로 이용가능한 알코올, 아민, 및 티올을 갖는 식 8의 화합물에 존재하는 할라이드의 치환으로 제조될 수 있다.
도식 3에서, 식 9의 시스 및 트랜스 이성질체의 혼합물은 하기에 기재된 방식으로, 저온에서 아세트산에서 무수 수소 할라이드 가스 (예를 들면 브롬화수소 가스)와의 축합으로 할로겐화되어 식 10의 할로겐화 화합물을 제조할 수 있다: Crispi G. et al, 1982, Synthesis 9, 페이지 787-788. 식 11 (Z2 = N)의 화합물은 Taillier C. 등, 2007, Tetrahedron 63(21), 페이지 3589-3592에서 기재된 바와 같이 제조될 수 있고 염기 (비제한적으로 나트륨 또는 칼륨 하이드록사이드, 칼륨 또는 나트륨 tert-부톡사이드, 칼륨 또는 나트륨 카보네이트, 및 나트륨 하이드라이드 포함)의 존재에서 도 10의 할라이드와 커플링되어 식 12의 화합물을 형성할 수 있다. 치환 생성물은 문헌에서 유사한 화합물에 대해 기재된 바와 같이 제조될 수 있다 (예를 들면 Cheng D. 등, 2008, Chinese Chemical Letters 19(6), 페이지 689-692). 식 12의 케톤은 염기로 처리될 수 있고 일련의 상업적으로 이용가능한 알킬화 (또는 아실화) 시약로 알킬화되어 식 14의 화합물을 형성할 수 있다. 식 12의 케톤은 또한, 하기에 기재된 방법으로 할로겐화되어 식 13의 화합물을 형성할 수 있다: Newman M.S. 등, 1945, Organic Synthesis 25 및 Mellegaard-Waetzig S. R. 등, 2006, Tetrahedron, 페이지 7191-7198. 그 다음 식 13의 할로겐화 화합물은 질소, 산소, 또는 황 친핵체를 함유하는 상업적으로 이용가능한 화합물로 대체되어 식 14의 케톤을 제조할 수 있다. 식 V의 표적 화합물은 염기의 존재에서 상업적으로 이용가능한 포스포네이트 또는 포스포늄 염에 의한 식 14의 케톤의 올레핀화로 제조될 수 있다.
추가로 식 V의 화합물은 하기에서 기재된 방법에 의해 합성될 수 있다: Cheng D. 등, 2008, "Synthesis and Activity Evaluation of Some Novel Derivatives of 4,5,6,7-Tetrahydrothiono[3,2-c]-pyridine", Chinese Chemical Letters 19(6), 페이지 689-692; Crispi G. et al, 1982, "Enamine; 42. A simple Synthesis of 3,4-Diaminobiphenyls", Synthesis (9), 페이지 787-788; M. Hudlicky, Reductions in Organic Chemistry, 제2판, 1996 페이지 212-217; Le Bigot Y. 등, 1988, "Reactions in a Slightly Hydrated Solid-Liquid Heterogenous Medium: the Wittig Reaction in Alkaline Hydroxide-Aprotic Organic Solvent System", Tetrahedron 44(4), 페이지 1057-1072; March, J. Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms, and Structure, 4th ed., 1992, 페이지 431-433; Mellegaard-Waetzig S. R. 등, 2006, "Selenium-Catalyzed Oxidative halogenations", Tetrahedron, 페이지 7191-7198; Mueller R. et al, 2004, "Long Hydrocarbon Chain Keto Diols and Diacids that Favorably Alter Lipid Disorders in Vivo", Journal of Medicinal Chemistry, 47(24), 페이지 6082-6099; Newman M.S. 등, 1945, "2-chlorocyclohexanone", Organic Synthesis 25; Parikka K. 등, 2009, "An Expedient Synthsis of 5-n-Alkylresorcinols and Novel 5-n-Alkylresorcinols Hapatens", Beilstein Journal of Organic Chemistry, 5(22) 페이지 1-5; Taillier C. 등, 2007, "Synthesis of 3-Oxooxa and 2-Oxoazacycloak-4-enes by Ring-Closing Metathesis. Application to the Synthesis of an Inhibitor of Cathepsin K", Tetrahedron 63(21), 페이지 3589-3592.
식 VI의 화합물
도식 1:
Figure pat00089
Figure pat00090
도식 2:
Figure pat00091
도식 3:
Figure pat00092
도식 1은 식 VI의 화합물의 제조를 위한 합성 경로를 기재한다. 제조는 화합물과 식 2 및 식 4 와의 축합을 수반할 수 있다. 식 1 (Z2 = N)의 화합물은 하기에 기재된 바와 같이 boc 보호 그룹과 함께 제조될 수 있다: Taillier C. 등, 2007, Tetrahedron 63(21), 페이지 3589-3592. 보호 그룹은 트리플루오로아세트산에서 교반에 의해 제거되어 식 2의 화합물을 제조할 수 있다. 식 4의 화합물은 상업적으로 이용가능하거나 (예를 들면 Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO) 입체장애 염기 (예를 들면 디이소프로필에틸아민)의 존재에서 아실화에 의해 식 3 의 상업적으로 이용가능한 화합물로부터 제조될 수 있다. 식 2 및 식 4의 등몰 양의 화합물은 극성 비양성자성 용매 (예를 들면 DMF 또는 아세토니트릴)에서 가열되어 식 5의 치환 생성물을 형성할 수 있다. 유사하지만 비제한적인 치환 반응은 하기에 기재되어 있다: 문헌 (예를 들면 Cheng D. 등, 2008, Chinese Chemical Letters 19(6), 페이지 689-692).
도식 2는 식 5의 화합물로부터 식 7의 유사체의 제조를 기재한다. 식 7의 유사체는 하기에 기재된 바와 같이 황 및 질소 친핵체를 함유하는 상업적으로 이용가능한 화합물 (예를 들면 Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO)과 식 5의 화합물과의 직접 축합으로 제조될 수 있다: Kall A. 등, 2010, Synthetic Communications 40(12), 페이지 1730-1735. 또한, 식 5의 화합물은 하기에 기재된 방법으로 할로겐화되어 식 6의 화합물을 형성할 수 있다: Marx J. 등, 1983, Tetrahedron 39(9), 페이지 1529-1531. 식 6의 화합물은 황, 질소, 또는 산소 친핵체를 함유하는 상업적으로 이용가능한 화합물 (예를 들면 Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO)과 함께 가열되어 식 7의 화합물을 치환으로 형성할 수 있다.
도식 3은 올레핀화에 의해 식 7의 화합물의 식 VI 의 표적 화합물로의 변형을 기재한다. 상업적으로 이용가능한 아실-포스포늄 염 또는 아실-포스포네이트 (예를 들면 Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO)는 식 7의 화합물의 존재에서 염기 (비제한적으로 나트륨 또는 칼륨 하이드록사이드, 칼륨 또는 나트륨 tert-부톡사이드, 칼륨 또는 나트륨 카보네이트, 리튬 디이소프로필아마이드, 및 나트륨 하이드라이드 포함)로 처리되어 식 VI의 최종 화합물을 형성할 수 있다. 유사한 절차의 비제한 예는 하기에 기재되어 있다: Lombardo L. 등, 1987, Synthetic Communications 8(7), 페이지 463-468.
추가로 식 VI의 화합물은 하기에서 기재된 방법에 의해 합성될 수 있다: Cheng D. 등, 2008, "Synthesis and Activity Evaluation of Some Novel Derivatives of 4,5,6,7-Tetrahydrothiono[3,2-c]-pyridine", Chinese Chemical Letters 19(6), 페이지 689-692; Kall A. 등, 2010, "Microwave-Induced Aza-Michael reaction in Water. A Remakably Simple Procedure", Synthetic Communications 40(12), 페이지 1730-1735; Lombardo L. 등, 1987, "An Improved Procedure for the Conversion of Carbonyl Compounds to Alpha,Beta-Unsaturated Carboxylic Acids", Synthetic Communications 8(7), 페이지 463-468; Marx J. 등, 1983, "A Simple and Convenient Synthesis of Beta-Halo Ketones", Tetrahedron 39(9), 페이지 1529-1531; Taillier C. 등, 2007, "Synthesis of 3-Oxooxa and 2-Oxoazacycloak-4-enes by Ring-Closing Metathesis. Application to the Synthesis of an Inhibitor of Cathepsin K", Tetrahedron 63(21), 페이지 3589-3592
식 VII의 화합물
도식 1:
Figure pat00093
Figure pat00094
도식 1은 식 VII의 화합물의 합성을 설명한다. 식 1의 상업적으로 이용가능한 (예를 들면 Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO) 유사체는 하기에 기재된 절차에 따라 가열하면서 촉매량의 산 (예를 들면 p-톨루엔설폰산)의 존재에서 적절하게 보호된, 상업적으로 이용가능한 4-피페리돈 (예를 들면 Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO)과 축합될 수 있다: Raines S. 등, 1976, Journal of Heterocyclic Chemistry 13(4), 페이지 711-716. 따라서 보호 그룹은 제거되어 (참고 Greene T. W. 및 Wuts P. G., 1999, Protective Groups in Organic Synthesis 제3판, Wiley-Interscience, New York, 공통 보호 그룹의 제거 목적) 식 4의 아민을 형성할 수 있다. 식 4의 아민은 식 5의 추가 염기 (비제한적으로 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 칼륨 또는 나트륨 tert-부톡사이드, 칼륨 또는 나트륨 카보네이트, 및 나트륨 하이드라이드 포함)의 존재에서 상업적으로 이용가능한 (예를 들면 Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO) 산 클로라이드와 커플링되어 식 VII의 표적 아마이드를 형성할 수 있다. 또한, 식 VII의 표적 아마이드는 식 4의 아민 및 식 5의 상업적 카복실산 (예를 들면 Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO)과의 (비제한적으로 DCC (N,N'-디사이클로헥실카보디이마이드), EDC (1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이마이드), 및 HBTU (O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트)를 사용하는) 표준 아마이드 커플링에 의해 제조될 수 있다.
추가로 식 VII의 화합물은 하기에서 기재된 방법에 의해 합성될 수 있다: Greene T. W. and Wuts P. G., 1999, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, Wiley-Interscience, New York; Raines S. 등, 1976, "Mannich Reactions. Synthesis of 4,5-Dihydropyrrolo[1,2-a]quinoxalines, 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-pyrrolo[1,2-a][1,4]diazapines and 5,6-Dihydropyrrolo[1,2-a][1,4]benzodiazapines", Journal of Heterocyclic Chemistry 13(4), 페이지 711-716.
식 VIII의 화합물
도식 1:
Figure pat00095
Figure pat00096
도식 1은 식 VIII의 아마이드의 합성을 설명한다. 식 3의 중간체를 제조하기 위해, 상업적으로 이용가능한 (예를 들면 Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO) 식 1의 아민 및 페닐 하이드라진은 과잉의 산 (예를 들면 황산)의 존재에서 가열에 의해 2-클로로아크릴로니트릴 2로 축합될 수 있다. 하기에 기재된 절차를 포함하는 현재의 문헌에서 이러한 유형의 축합의 몇 개의 비제한적인 예가 있다: Ege G. 등, 1982, Journal of Heterocyclic Chemistry 19(6), 페이지 1265-1266. 식 3의 중간체는 하기에 기재된 방식으로 상업적으로 이용가능한 (예를 들면 Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO) 멜드럼 산 4 및 상업적으로 이용가능한 (예를 들면 Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO) 식 5의 알데하이드와 축합되어 식 6의 아마이드를 제조할 수 있다: Quiroga J. 등, 1998, Journal of Heterocyclic Chemistry 35(2), 페이지 409-412. 6의 아마이드는 염기 (비제한적으로 나트륨 또는 칼륨 하이드록사이드, 칼륨 또는 나트륨 tert-부톡사이드, 칼륨 또는 나트륨 카보네이트, 리튬 디이소프로필아마이드, 및 나트륨 하이드라이드 포함)의 존재에서 일련의 상업적으로 이용가능한 (예를 들면 Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO) 알킬화제 (예를 들면 알킬 할라이드, 아실 클로라이드, 클로로설포네이트)와 알킬화되어 식 VIII의 표적 화합물을 제조할 수 있다.
추가로 식 VIII의 화합물은 하기에서 기재된 방법에 의해 합성될 수 있다: Ege G. 등, 1982, "Aminopyrazoles. III. Novel One-Flask Preparations of 1=Phenylpyrazol-3-amine", Journal of Heterocyclic Chemistry 19(6), 페이지 1265-1266. Quiroga J. 등, 1998, "Reactions of 5-Amino-1-aryl-3-methylpyrazoles with Benzylidene Derivatives of Meldrum's Acid: Synthesis and Characterization of Pyrazolo[3,4-b]pyridinones", Journal of Heterocyclic Chemistry 35(2), 페이지 409-412.
식 IX의 화합물
도식 1:
Figure pat00097
도식 2:
Figure pat00098
도식 1은 식 IX의 아마이드의 합성을 설명한다. 상업적으로 이용가능한 (예를 들면 Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO) 도 1의 아민은 알킬화제 (예를 들면 알킬 할라이드, 아실 클로라이드, 클로로카바메이트, 또는 클로로설포네이트)와 반응하여 도 2의 아민을 제조할 수 있다. 도 2의 아민은 또한, 환원 시약 (비제한적으로 나트륨 보로하이드라이드, 나트륨 시아노보로하이드라이드, 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 포함)의 존재에서 도 1의 아민을 상업적으로 이용가능한 알데하이드 (예를 들면 알킬 할라이드, 아실 클로라이드, 클로로설포네이트)와 함께 교반하여 제조될 수 있다. 하기에 기재된 환원 아미노화 절차가 공통적으로 사용된다: Levy D. E. 등, 2008, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 18(7), 페이지 2395-2398. 식 4의 아마이드는 하기에 기재된 바와 같이 입체장애 염기 (예를 들면 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디페닐에틸아민)의 존재에서 식 1 또는 식 2의 구조를 식 3의 상업적으로 이용가능한 할라이드 (예를 들면 Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO)로 아실화하여 제조될 수 있다: Renzi L. 등, 1956, Gazzetta Chimica Italiana 86, 페이지 1362-1366. 식 IX의 표적 화합물은 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 칼륨 또는 나트륨 tert-부톡사이드, DMAP, 칼륨 또는 나트륨 카보네이트, 또는 나트륨 하이드라이드를 비제한적으로 포함하는 염기의 존재에서 식 5의 아민의 식 4의 화합물에 의한 치환으로 제조될 수 있다: Demchenko A. M. 등, 2003, Russian Journal of Organic Chemistry 39(7), 페이지 1025-1028. 도 5의 아민은 상업적 공급원 (예를 들면 Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO)으로부터 구매할 수 있거나 도식 2에서 설명된 바와 같이 제조될 수 있다.
도식 2는 식 5의 아민의 합성에 대한 일반적인 방법을 설명한다. 식 6의 상업적으로 이용가능한 (예를 들면 Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO) 아미노-알코올은 공통 문헌 절차를 사용하여 적당한 보호 그룹 (boc, 벤질, 또는 CBZ)으로 질소 상에서 선택적으로 보호될 수 있다. 식 7 중간체에 존재하는 산소는 적당한 (예를 들면 알킬 할라이드, 아실 클로라이드, 클로로카바메이트, 또는 클로로설포네이트) 및 상업적으로 이용가능한 (예를 들면 Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO) 알킬화제로 알킬화되어 식 8의 중간체를 형성할 수 있다. 그 다음 보호 그룹은 표준 방법론 (참고 Greene T. W. and Wuts P. G., 1999, Protective Groups in Organic Synthesis, 제3판, Wiley-Interscience, New York)을 사용하여 제거되어 식 9의 중간체를 제조할 수 있다. 식 5의 아민은 이전에 기재된 상업적 이용가능한 시약으로부터 알킬화 또는 환원 아미노화에 의해 식 9의 아민으로부터 제조될 수 있다.
추가로 식 IX의 화합물 하기에서 기재된 방법에 의해 합성될 수 있다: Demchenko A. M. 등, 2003, "Synthesis of N5-(Arylcarbonyl)methyl Derivatives of Spinaceamine and 2-Azaspinacaceamine", Russian Journal of Organic Chemistry 39(7), 페이지 1025-1028; Greene T. W. and Wuts P. G., 1999, Protective Groups in Organic Synthesis, 제3판, Wiley-Interscience, New York; Levy D. E. 등, 2008, "Aryl-indolyl Maleimides as Inhibitors of CaMKII-Delta. Part 2.: SAR of the Amine Tether", Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 18(7), 페이지 2395-2398; 및 Renzi L. 등, 1956, "The 1,4-Benzodioxan Series V. Some Derivatives of 7-Aminobenzodioxan", Gazzetta Chimica Italiana 86, 페이지 1362-1366.
본 발명은 하기 실시예를 참고로 추가 규정된다.
실시예
실시예 1. 5-(2- 클로로페닐 )-5-(6,7- 디하이드로 -4 H - 티에노[3,2-c]피리딘 -5-일)-2,2-디메틸펜탄산, 하이드로클로라이드. (화합물 Ia 하이드로클로라이드)
Figure pat00099
단계 1: 5-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-펜트-4-에노산 에틸 에스테르의 합성.
Figure pat00100
포스포늄 염 (15.0 g, 30.9 mmol) 및 2-클로로벤즈알데하이드 (4.3 g, 30.6 mmol)을 디클로로메탄 (100 mL)에서 용해시키고 격렬하게 혼합했다. 나트륨 하이드록사이드 용액 (24 g, 50%)을 5분에 걸쳐 적가했다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반되도록 두었다. 물 (100 mL)을 첨가하고 층들을 분리했다. 디클로로메탄 분획을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 잔여 오렌지색 오일 (8.3 g)을 헵탄 중 5% 에틸 아세테이트로 용출하는 실리카겔 (150 g)상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 5-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-펜트-4-에노산 에틸 에스테르 (4.02 g, 55% 수율)을 무색 오일로서 제공했고, 이는 트랜스/시스 이성질체의 혼합물이었다. 1 H NMR ( 300 MHz , CDCl 3 /TMS): δ = (주요 분획; 60:40 혼합물 트랜스/시스 이성질체) 7.46 (dd, 0.6H, J= 7.5, 1.5 Hz), 7.35 (dd, 0.4H, J= 7.2, 1.5 Hz), 7.32-7.08 (m, 4H), 6.77 (d, 0.6H, J= 15.5 Hz), 6.57 (d, 0.4H, J= 11.7 Hz), 6.13 (dt, 0.6H, J= 15.5, 7.5 Hz), 5.74 (dt, 0.4H, J= 11.7, 7.5 Hz), 4.11 (m, 2H), 2.45 (m, 2H), 1.26-1.15 (m, 9H). 13 C NMR ( 75 MHz , CDCl 3 /TMS): δ = (주요 분획; 60:40 혼합물 트랜스/시스 이성질체) 177.16, 177.12, 135.55, 133.82, 133.62, 132.60, 130.55, 129.53, 129.38, 129.31, 129.26, 129.15, 128.59, 128.15, 126.82, 126.75, 126.22, 60.52, 44.12, 42.79, 42.40, 38.66, 25.19, 25.08, 14.46, 14.34. MS ( GC - EI ): C15H19O2Cl (MH)+에 대한 계산치: 267.1146, 실측치 267.1143.
단계 2: 5-브로모-5-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸펜탄산 에틸 에스테르의 합성.
Figure pat00101
5-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-펜트-4-에노산 에틸 에스테르 (4.0 g, 15.0 mmol)을 아세트산 (40 mL)에서 용해시켰다. 플라스크를 빙수욕에서 냉각시키고 플라스크가 실온으로 따뜻해짐에 따라 5시간 동안 용액을 통해 브롬화수소 가스로 기포가 생기게 했다. 5시간 후, 브롬화수소 가스를 멈추고 플라스크를 냉동고에서 밤새 보관했다 (0 ℃). 0 ℃에서 20 시간 후, 용액을 얼음과 물의 혼합물 (200 g)에 부었다. 생성물을 디클로로메탄 (2×75 mL)으로 추출했다. 디클로로메탄 분획을 조합하고, 포화 중탄산나트륨 용액 (200 mL) 및 물 (100 mL)로 세정했다. 디클로로메탄을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 잔여 오일 (5.13 g)을 헵탄 중 5% 에틸 아세테이트로 용출하는 실리카겔 (200 g)상 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 5-브로모-5-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸펜탄산 에틸 에스테르 (3.31 g, 63.5% 수율)을 무색 오일로서 제공했다. 1 H NMR ( 300 MHz , CDCl 3 /TMS): δ = 7.57 (dd, 1H, J= 7.5, 1.5 Hz), 7.34-7.16 (m, 3H), 5.39 (t, 1H, J= 7.5 Hz), 4.11 (q, 2H, J= 7.2 Hz), 2.29-2.04 (m, 2H), 1.77 (dt, 1H, J= 12.0, 4.5 Hz), 1.52 (dt, 1H, J= 12.0, 4.2 Hz), 1.23 (t, 3H, J= 7.2 Hz), 1.18 (s, 3H), 1.17 (s, 3H). 13 C NMR ( 75 MHz , CDCl 3 /TMS): δ = 177.05, 139.06, 132.67, 129.65, 129.31, 128.70, 127.43, 60.49, 50.25, 41.87, 38.78, 34.85, 25.64, 25.08, 14.42. HRMS (CI- TOF ): C15H20O2BrCl (MH+)에 대한 계산치: 347, 실측치 267.1146. (MS에서 제거).
단계 3: 5-(2-클로로페닐)-5-(6,7-디하이드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)-2,2-디메틸펜탄산 에틸 에스테르의 합성. (화합물 Ib)
Figure pat00102
4,5,6,7-테트라하이드로티에노[3,2-c]피리딘 (0.65 g, 4.61 mmol) 및 5-브로모-5-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸펜탄산 에틸 에스테르 (1.42 g, 4.08 mmol)을 몇 결정의 DMAP와 함께 THF (5 mL) 및 트리에틸아민 (3 mL)에서 용해시켰다. 용액을 오일 배쓰를 사용하여 85 ℃로 밤새 가열했다. 20 시간 후, 용액을 실온으로 냉각시키고 중탄산나트륨 용액 (20 mL)을 첨가했다. 혼합 후, 생성물을 디클로로메탄 (2×25 mL)로 추출했다. 결합된 디클로로메탄 분획을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 잔여 황색 오일을, 20분에 걸쳐 100% 헵탄 대 10% 에틸 아세테이트의 구배 그 다음 40분에서 100% 에틸 아세테이트에 대한 제2 구배로 용출하는, 실리카겔 (40 g)을 사용하는 동반 크로마토그래피 스테이션상 MPLC로 정제했다. 제2 넓은 분획을 수집하고 농축하여 5-(2-클로로페닐)-5-(6,7-디하이드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)-2,2-디메틸펜탄산 에틸 에스테르 (화합물 Ib, 1.11 g, 67.2% 수율)을 밝은, 황색 오일로서 생산했다. 1 H NMR ( 300 MHz , CDCl 3 /TMS): δ = 7.46 (dd, 1H, J= 7.80, 1.5 Hz), 7.38(dd, 1H, J= 7.80, 1.5 Hz), 7.30-7.15 (m, 2H), 7.04 (d, 1H, J= 5.1 Hz), 6.70 (d, 1H, J= 5.1 Hz), 4.18 (dd, 1H, J= 8.7, 4.5 Hz), 4.08 (q, 2H, J= 7.2 Hz), 3.79 (d, 1H, J= 14.4 Hz), 3.45 (d, 1H, J= 14.4 Hz), 2.90-2.62 (m, 4H), 2.0-1.85 (m, 1H), 1.82-1.68 (m, 1H), 1.49 (dt, 1H, J= 13.5, 4.2 Hz), 1.30 (dt, 1H, J= 13.5, 4.5 Hz), 1.20 (t, 3H, J= 7.2 Hz), 1.10 (s, 6H). 13 C NMR ( 75 MHz , CDCl 3 /TMS): δ = 177.59, 138,99, 134.95, 134.25, 133.59, 129.64, 129.11, 128.07, 126.73, 125.43, 122.61, 63.81, 60.38, 50.63, 47.95, 42.22, 36.43, 28.22, 26.17, 25.52, 25.38, 14.47. MS ( MMI - TOF ): C22H28NO2ClS (MH+)에 대한 계산치: 406.1602; 실측치 406.1576.
단계 4: 5-(2-클로로페닐)-5-(6,7-디하이드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)-2,2-디메틸펜탄산, 하이드로클로라이드의 합성.
Figure pat00103
5-(2-클로로페닐)-5-(6,7-디하이드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)-2,2-디메틸펜탄산 에틸 에스테르 (1.0 g, 2.46 mmol)을, 물 (5 mL), 및 칼륨 하이드록사이드 (1 g)을 함유한 에탄올 (5 mL)에서 용해시켰다. 혼합물을 6시간 동안 가열 환류했다. 실온으로 냉각한 후, 에탄올을 감압 하에서 제거했다. 물 (25 mL)을 첨가하고 용액을 농축 염산으로 pH=5 - 6으로 산성화했다. 생성물을 디클로로메탄 (2×25 mL)로 추출했다. 결합된 디클로로메탄 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 조 생성물 (1.06 g)을 헵탄/에틸 아세테이트 (1:1)로 용출하는 실리카겔 (20 g)상 칼럼 크로마토그래피로 정제했다. 생성물 함유 분획을 조합하고, 농축하고, 디클로로메탄 (25 mL)에서 용해시켰다. 디클로로메탄 용액을 디에틸 에테르 (6 mL) 중 염산 (2N)으로 산성화했다. 용매를 감압 하에서 제거했다. 잔여 고형물을 고진공 하에서 실온에서 일정한 중량으로 건조시켜 5-(2-클로로페닐)-5-(6,7-디하이드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)-2,2-디메틸펜탄산, 하이드로클로라이드 염 (화합물 Ia 하이드로클로라이드, 0.71 g, 69.6% 수율)을 황백색 고형물로서 제공했다. 1 H NMR ( 300 MHz , DMS -d 6 /TMS): δ = 12.20 (br s, 1H), 11.83 (br s, 0.5H), 11.61 (br s, 0.5H), 8.10 (m, 1H), 7.77-7.41 (m, 4H), 6.97 (d, 1H, J= 4.5 Hz), 6.81 (d, 1H, J= 4.5 Hz), 4.90-4.70 (m, 1.5H), 4.42-4.37 (m, 0.5H), 4.11-4.01 (m, 1H), 3.90-3.80 (m, 0.5H), 3.51 (m, 0.5H), 3.20-2.84 (m, 2H), 2.37 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 1.28 (m, 1H), 1.04 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 0.90 (m, 1H). (회전 이성질체의 혼합물). 13 C NMR ( 75 MHz , DMS -d 6 /TMS): δ = 177.64, 134.50, 131.23, 130.89, 129.72, 129.38, 128.02, 127.33, 125.06, 124.68, 64.62, 63.52, 54.63, 49.73, 48.54, 47.93, 47.20, 40.72, 35.21, 25.90 (d), 24.78, 24.37, 21.79, 21.31 (d), 14.99. MS ( MMI - TOF ): C20H25NO2Cl2S (MH+)에 대한 계산치: 378.1289, 실측치 378.1271. CHN 분석: 계산치: 57.97 C, 6.08 H, 3.38 N, 17.11 Cl, 실측치; 56.07 C, 6.25 H, 3.12 N, 18.55 Cl, CHN 데이터에 대한 최량 적합(fit): C20H25Cl2NO2S + 0.65 H2O + 0.05 HCl
실시예 2. 6-(2- 클로로페닐 )-6-(6,7- 디하이드로 -4 H - 티에노[3,2- c ]피리딘 -5일)-2,2-디메틸헥산산, 하이드로클로라이드. (화합물 Ic 하이드로클로라이드)
Figure pat00104
단계 1: (4-에톡시카보닐-4-메틸)트리페닐포스포늄 브로마이드의 합성.
Figure pat00105
트리페닐포스핀 (6.6 g, 25.3 mmoL)을 톨루엔 (55 mL) 중 5-브로모-2,2-디메틸펜탄산 에틸 에스테르 (6 g, 25.3 mmoL)의 용액에 첨가했다. 용액을 24시간 동안 가열 환류했다 (오일 배쓰 122 ℃). 톨루엔을 증발시키고 잔여물을 헵탄 (20 mL) 및 디에틸 에테르 (20 mL)으로 세정했다. 잔여 고형물을 고진공 하에서 건조하여 (4-에톡시카보닐-4-메틸)트리페닐포스포늄 브로마이드 (11 g, 87.3%)를 황백색 분말로서 제공했다 (mp. 245-250 ℃). 1 H NMR (필드 : 300 MHz , 용매: CDCl 3 /TMS) δ (ppm): 7.94-7.63 (m, 15H), 3.99 (q, 2H, J = 6.9 Hz), 3.75 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.61 (m, 2H), 1.10 (m, 9H). 13 C NMR (필드 : 75 MHz , 용매: CDCl 3 /TMS) δ (ppm): 176.79, 134.81, 133.29 (d, J= 10 Hz), 130.22 (d, J= 12 Hz), 117.79 (d, J= 85 Hz), 60.14, 41.94, 40.60 (d, J= 16 Hz), 24.95, 22.98 (d, J= 50 Hz), 18.37, 14.09. MS (FIA-ESI-TOFM): C27H32BrOP (MH)+에 대한 계산치: 419.2134; 실측치 419.2138.
단계 2: 6-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸헥스-5-에노산 에틸 에스테르의 합성.
Figure pat00106
CH2Cl2 (21 mL) 중 (4-에톡시카보닐-4-메틸)트리페닐포스포늄 브로마이드 (7 g, 14 mmol) 및 2-클로로벤즈알데하이드 (1.96 g, 14 mmol)을 가능한 격렬하게 교반하고 50% NaOH 용액 (8 mL)을 적가했다. 그 과정 후, 1.5시간 동안 교반을 계속했다. 혼합물을 분리기로 이동시키고 디클로로메탄 (70 mL) 및 물 (70 mL)을 첨가했다. 혼합 후 수성 층을 제거하고 디클로로메탄 (3×70 mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 염수 (50 mL)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하고, 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 1/10 내지 1/6)로 정제하여 6-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸헥스-5-에노산 에틸 에스테르 (2.81 g, 72.2%)를 황색 오일로서 제공했다. 1 H NMR (필드 : 300 MHz , 용매: CDCl 3 /TMS) δ ( ppm ): 7.35-7.08 (m, 4H), 6.46 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 5.76-5.68 (m, 1H), 4.04 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 2.23-2.08 (m, 2H), 1.74-1.61 (m, 2H), 1.20 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.13 (s, 6H). (시스 및 트랜스 이성질체의 혼합물, 주생성/시스 이성질체가 열거되어 있다). 13 C NMR (필드 : 75 MHz , 용매: CDCl 3 /TMS) δ ( ppm ): 177.34, 135.54, 133.49, 130.34, 129.30, 128.03, 126.40, 126.14, 60.32, 42.13, 40.53, 29.06, 25.33, 14.30. (시스 및 트랜스 이성질체의 혼합물, 주생성/시스 이성질체가 열거되어 있다). MS (GC-CI): C16H21ClO2 (MH)+에 대한 계산치: 281.1303; 실측치 282.1324
단계 3: 6-브로모-6-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸헥산산 에틸 에스테르의 합성.
Figure pat00107
6-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸헥스-5-에노산 에틸 에스테르 (15 g, 53.6 mmol)을 빙초산 (150 mL)에서 용해시켰다. 용액을, 건조 브롬화수소를 8시간 동안 용액에 통과시키면서 빙욕에서 냉각시켰다 (ca. 15 ℃). 반응 혼합물을 빙수 (250 mL)에서 붓고 에틸 아세테이트 (3×100 mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 포화 NaHCO3 용액 (100 mL)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축했다. 조 생성물 (18 g)을 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 1/20 내지 1/10)로 정제하여 6-브로모-6-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸헥산산 에틸 에스테르 (15.5 g, 80.14%)를 황색 오일로서 제공했다. 1 H NMR (필드 : 300 MHz , 용매: CDCl 3 /TMS) δ ( ppm ):7.58 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.34 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.27 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.21 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 5.45 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 4.09 (q, 2H, J = 6.9 Hz), 2.19 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.24 (t, 3H, J = 6.9 Hz), 1.14 (s, 6H). 13 C NMR (필드 : 75 MHz , 용매: CDCl 3 /TMS) δ ( ppm ): 177.45, 139.25, 132.64, 129.64, 129.27, 128.75, 127.43, 60.36, 49.97, 42.17, 39.84, 39.51, 25.41, 25.20, 23.67, 14.43. MS (GC-CI): C16H22BrClO2 (MH)+에 대한 계산치: 361.0564; 실측치 361.0547.
단계 4: 6-(2-클로로페닐)-6-(6,7-디하이드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5일)-2,2-디메틸헥산산 에틸 에스테르의 합성. (화합물 Ie)
Figure pat00108
4,5,6,7-테트라하이드로-티에노[3,2-c]피리딘 하이드로클로라이드 (2.5 g, 8.8 mmol)을 물 (80 mL) 중 나트륨 하이드록사이드 (2.7 g)와 혼합했다. 상응하는 유리 아민을 디클로로메탄 (3×20 mL)로 추출하고, 이것을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 4,5,6,7-테트라하이드로-티에노[3,2-c]피리딘 (1.22 g)을 제공했다. 4,5,6,7-테트라하이드로-티에노[3,2-c]피리딘 (1.22 g, 8.8 mmol) 및 6-브로모-6-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸헥산산 에틸 에스테르 (2.5 g, 8.8 mmol)을 DMF (90 mL)에서 조합시키고 탄산칼륨 (1.82 g, 13.2 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 70 ℃로 1시간 동안 및 그 다음 60 ℃로 밤새 가열했다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물 (100 mL)을 첨가했다. 생성물을 디에틸 에테르 (3×150 mL)로 추출했다. 결합된 에테르 추출물을 물 (3×80 mL)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축했다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 1/10)로 정제하여 6-(2-클로로페닐)-6-(6,7-디하이드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5일)-2,2-디메틸헥산산 에틸 에스테르 (화합물 Ie, 1.26 g, 42.04%)를 황색 오일로서 제공했다. 1 H NMR (필드 : 300 MHz , 용매: CDCl 3 /TMS) δ (ppm):7.49 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.37 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.26-7.14 (m, 2H), 7.05 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 6.70 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 4.19 (dd, 1H, J= 8.7, 4.5 Hz), 4.02 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.81 (d, 1H, J = 14.4 Hz), 3.47 (d, 1H, J = 14.4 Hz), 2.88-2.66 (m, 4H), 1.95-1.74 (m, 2H), 1.52-1.46 (m, 2H), 1.13 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.15-1.08 (m, 2H), 1.07 (s, 6H). 13 C NMR (필드 : 75 MHz , 용매: CDCl 3 /TMS) δ ( ppm ): 177.63, 139.16, 134.91, 134.21, 133.55, 129.53, 129.03, 128.03, 126.81, 124.46, 122.65, 63.47, 60.33, 50.73, 48.04, 42.31, 41.04, 33.48, 26.14, 25.58, 25.12, 21.07, 14.44. MS (GC-CI): C23H30ClNO2S (MH)+에 대한 계산치: 420.1758; 실측치 420.1725.
단계 5: 6-(2-클로로페닐)-6-(6,7-디하이드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5일)-2,2-디메틸헥산산, 하이드로클로라이드의 합성.
6-(2-클로로페닐)-6-(6,7-디하이드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5일)-2,2-디메틸헥산산 에틸 에스테르 (2.5 g, 7.33 mmol)을 물 (32 mL) 중 에탄올 (100 mL) 및 나트륨 하이드록사이드 (1.8 g, 43.8 mmol)의 용액에 첨가했다. 혼합물을 6.5시간 동안 가열 환류했다. 용액을 감압 하에서 증발시키고 물 (100 mL)을 잔여물에 첨가했다. 수용액을 에틸 아세테이트/헵탄 = 1/10 (100 mL)로 추출했다. 유기 층들을 버리고 수용액을 10 N 염산 용액으로 pH=6으로 조정했다. 생성물을 디클로로메탄 (3×100 mL)로 추출하고, 이것을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 6-(2-클로로페닐)-6-(6,7-디하이드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5일)-2,2-디메틸헥산산 (1.6 g, 68.7%)를 황색 오일로서 제공했다. 6-(2-클로로페닐)-6-(6,7-디하이드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5일)-2,2-디메틸헥산산 (3.97 g, 10.2 mmol)을 36% HCl (0.95 mL) 및 물 (59 mL)에서 용해시켰다. 10분 동안 교반한 후, 수용액을 에틸 아세테이트/헵탄 (20/80, 110 mL)로 추출했다. 유기 추출물을 버리고 수성 분획을 냉동건조시켜 6-(2-클로로페닐)-6-(6,7-디하이드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5일)-2,2-디메틸헥산산, 하이드로클로라이드 염 (화합물 Ic 하이드로클로라이드, HPLC에 의해 3.48 g, 79.8% 수율, 99.7% 순도)을 136-138 ℃에서 용융하는 백색 고형물로서 제공했다. 1 H NMR (필드 : 300 MHz , 용매: CDCl 3 /TMS) δ (ppm):7.69 (s, 1H), 7.47-7.38 (m, 3H), 7.21 (d, 1H, J = 3.9 Hz), 6.71 (d, 1H, J = 3. 9 Hz), 4.92 (m, 1H), 4.31-4.15 (m, 2H), 3.15-3.05 (m, 4H), 2.24-2.14 (m, 2H), 1.47-1.36 (m, 2H), 1.08-1.06 (m, 2H), 0.99 (s, 6H). (NMR에서 회전 이성질체의 혼합물). 13 C NMR (필드 : 75 MHz , 용매: CDCl 3 /TMS) δ ( ppm ): 181.10, 137.13, 132.80, 132.77, 132.04, 131.79, 130.48, 129.73, 128.73, 126.62, 126.14, 66.14, 51.52, 42.87, 40.92, 32.04, 25.88, 25.47, 23.45, 22.50. MS (FIA-ESI-TOF): C21H26ClNO2S (MH)+에 대한 계산치: 392.1446; 실측치 392.1453. CHN 분석: 계산치: 58.87 C, 6.35 H, 3.27 N, 16.55 Cl, 7.48 S, 실측치; 57.80 C, 6.44 H, 3.15 N, 16.14 Cl, 7.15 S, CHN 데이타에 대한 최량 적합: C21H27Cl2NO2S + 0.55 H2O
실시예 3. 1 2-(2- 클로로페닐 )-2-(6,7- 디하이드로 -4 H - 티에노[3,2- c ]피리딘 -5-일)에탄올. (화합물 Is)
Figure pat00109
탈이온수 (300 mL) 중 클로피도그렐 하이드로설페이트 (10 g, 23.8 mmol)의 용액에 중탄산나트륨 (4 g, 47.6 mmol)을 나누어서 첨가했다. 혼합 후, t-부틸 메틸 에테르 (200 mL)을 첨가하고 용액을 1시간 동안 교반했다. 층들을 분리하고 수성 층을 t-부틸 메틸 에테르 (2×100 mL)로 다시 추출했다. 조합된 유기 추출물을 염수 (100 mL)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축했다. 잔여 갈색 오일을 고진공 하에서 일정한 중량으로 건조시켜 클로피도그렐 유리 염기를 얻었다 (8.24 g, 106% 수율 약간의 MTBE 포함). 한편 질소 분위기 하에서, 무수 디에틸 에테르 (8 mL) 중 리튬 알루미늄 하이드라이드 (0.46 g, 12 mmol)의 용액을 무수 디에틸 에테르 (4 mL) 중 클로피도그렐 유리 염기 (3.22 g, 10 mmol)의 용액에 적가했다. 리튬 알루미늄 하이드라이드를, 에테르가 완만하게 환류하도록 하는 속도로 첨가했다. 첨가를 완료하고 혼합물을 환류 온도에서 추가 30분 동안 교반했다. 30분 후, 용액을 0 ℃로 얼음/물 배쓰에서 냉각시켰다. 과잉의 LiAlH4을 에틸 아세테이트 (2 mL, 서서히 첨가), 그 다음 6N HCl 용액 (격렬한 교반과 함께 서서히 첨가된 20 mL)로 분해했다. 혼합물을 분별 깔때기로 이동시켰다. 수성 분획을 분리하고 에테르 (30 mL, 이것을 버리고)로 추출했다. 수성 분획을 pH =7로 6 N NaOH 용액 (20 mL)로 조정하고 에테르 (4×15 mL)로 추출했다. 결합된 에테르 추출물을 염수 (20 mL)로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축하여 2-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디하이드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)에탄올 (화합물 Is, 2.12 g, 75.4% 수율)을 백색 고형물로서 얻었다. 1 H NMR (필드 : 300 MHz , 용매: CDCl 3 /TMS) δ ( ppm ): 7.45-7.40 (m, 2H), 7.23 (m, 2H), 7.04 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 6.70 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 4.47 (dd, IH, J = 6.9, 5.8 Hz), 3.97-3.91 (m, 1H), 3.81-3.74 (m, 2H), 3.62 (d, 1H, J = 14.4 Hz), 3.01-2.95 (m, 1H), 2.84 (m, 2H) 2.76-2.68 (m, 1H). 13 C NMR (필드 : 75 MHz , 용매: CDCl 3 /TMS) δ ( ppm ): 135.31, 134.92, 133.81, 133.26, 130.03, 129.35, 128.85, 126.72, 125.34, 122.82, 64.53, 61.55, 50.20, 47.67, 26.15. MS (HR, DIP-CI): C15H17ClNOS (MH)+에 대한 계산치: 294.0714, 실측치 294.0715
실시예 4. 4-(2- 클로로페닐 )-4-(6,7- 디하이드로 -4 H- 티에노 [3,2- c ]피리딘 -5-일)부탄-1-올. (화합물 Id)
Figure pat00110
단계 1. 5-[2-클로로-1-(2-클로로페닐)에틸]-4,5,6,7-트라하이드로티에노[3,2-c]피리딘의 합성.
Figure pat00111
THF (280 mL) 중 2-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디하이드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)에탄올 (9.7 g, 33.1 mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드 (7.9 g, 66.2 mmol)을 적가했다. 용액을 실온에서 1.5시간 동안 교반했다 (TLC로 모니터링). 과잉의 티오닐 클로라이드를 감압 하에서 증발시켰다. 잔여물을 CH2Cl2 (200 mL)에서 용해시키고, 포화 NaHCO3 용액 (pH = 7로)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축하여 5-[2-클로로-1-(2-클로로페닐)에틸]-4,5,6,7-테트라하이드로티에노[3,2-c]피리딘 (10.1 g, 98.1%)를 밝은 황색 오일로서 제공했다. 1 H NMR (필드 : 300 MHz , 용매: CDCl 3 /TMS) δ ( ppm ): 7.63 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.36-7.22 (m, 3H), 7.05 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.62 (t, J = 6.3, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.10-3.07 (m, 2H), 2.95-2.91 (m, 2H), 2.86-2.84 (m, 2H). 13 C NMR (필드 : 75 MHz , 용매: CDCl 3 /TMS) δ ( ppm ): 137.72, 133.43, 132.79, 129.56, 129.47, 129.00, 127.43, 125.31,122.70, 64.37, 56.60, 53.24, 50.98, 25.24. MS (HR, GC-CI): C15H15Cl2NS (MH)+에 대한 계산치: 312.0375, 실측치 312.0349.
단계 2. 2-[2-클로로페닐)-2-(6,7-디하이드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)에틸]말론산 디에틸 에스테르의 합성.
Figure pat00112
에탄올 (38 mL)에 질소 분위기 하에서 나트륨 (1.03 g, 44.9 mmol)을 작은 조간으로 첨가했다. 수득한 나트륨 에톡사이드 용액을 냉각하고 디에틸 말로네이트 (7.4 g, 46.2 mmol)을 적가했다. 반응 혼합물을 5분 동안 실온에서 교반하고 그 다음 에탄올 (30 mL) 중 5-[2-클로로-1-(2-클로로페닐)에틸]-4,5,6,7-테트라하이드로티에노[3,2-c]피리딘 (14 g, 44.9 mmol)을 적가했다. 혼합물을 2시간 동안 가열 환류했다. 2시간 후, 용매를 감압 하에서 제거하고 물 (100 mL)을 첨가했다. 생성물을 CH2Cl2 (3×200 mL)로 추출하고 조합된 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 조 2-[2-클로로페닐)-2-(6,7-디하이드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)에틸]말론산 디에틸 에스테르 (17 g, 86.7%)를 갈색 오일로서 제공했다. 1 H NMR (필드 : 300 MHz , 용매: CDCl 3 /TMS) δ ( ppm ): 7.36 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.15 (m, 3H), 7.02 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.45-4.37 (m, 1H), 3.96-3.74 (m, 5H), 3.6 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.00-2.95 (m, 1H), 2.81-2.60 (m, 4H), 1.05 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.94 (t, J = 7.2 Hz, 3H). 13 C NMR (필드 : 75 MHz , 용매: CDCl 3 /TMS) δ (ppm): 168.01, 167.77, 138.09, 134.28, 133.92, 133.34, 129.81, 127.98, 127.76, 126.88, 125.05, 122.38, 61.57, 61.50, 61.23, 56.56, 53.25, 50.72, 40.02, 25.21, 13.88, 13.81. MS (HR, GC-CI): C22H27ClNO4S (MH)+에 대한 계산치: 436.1344, 실측치 436.1318
단계 3. 4-(2-클로로페닐)-4-(6,7-디하이드로-4H- 티에노[3,2-c]피리딘-5-일)부티르산 에틸 에스테르의 합성. (화합물 If)
Figure pat00113
DMSO (230 mL) 및 물 (3.9 mL) 중 2-[2-클로로페닐)-2-(6,7-디하이드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)에틸]말론산 디에틸 에스테르 (17.5 g, 40.2 mmol) 및 리튬 클로라이드 (6.8 g, 161.9 mmol)의 혼합물을, 4시간 동안의 교반과 함께 가열 환류했다 (오일 배쓰, ca.190 ℃). 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (150 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (3×150 mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 물 (3×80 mL), 염수 (80 mL)로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 생성물을 여과하고, 감압 하에서 농축하고, 고진공 하에서 건조시켰다. 상기 절차로 조 생성물 (15.4 g)을 산출했다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 에틸 아세테이트/헵탄 1:3)으로 정제하여 4-(2-클로로페닐)-4-(6,7-디하이드로-4H- 티에노[3,2-c]피리딘-5-일)부티르산 에틸 에스테르 (화합물 If, 11.1 g, 76.1% 수율)을 밝은 황색 오일로서 제공했다. 1 H NMR (필드 : 300 MHz , 용매: CDCl 3 /TMS) δ ( ppm ): 7.34 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.24-7.10 (m, 3H), 7.03 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.15-4.02 (m, 1H), 3.92 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.67 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.51 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.97-2.80 (m, 4H), 2.75-2.53 (m, 4H), 1.06 (t, J = 7.2 Hz, 3H). 13 C NMR (필드 : 75 MHz , 용매: CDCl 3 /TMS) δ ( ppm ): 172.25, 139.97, 134.09, 133.99, 133.46, 129.77, 127.76, 127.60, 127.01, 125.22, 122.46, 62.68, 60.32, 53.43, 51.14, 38.41, 36.49, 25.59, 14.20. MS (HR, GC-CI): 계산치 C19H23ClNO2S (MH)+ 364.1133, 실측치 364.1152.
단계 4. 4-(2-클로로페닐)-4-(6,7-디하이드로-4H- 티에노[3,2-c]피리딘-5-일)부탄-1-올의 합성.
Figure pat00114
무수 디에틸 에테르 (3 mL) 중 4-(2-클로로페닐)-4-(6,7-디하이드로-4H- 티에노[3,2-c]피리딘-5-일)부티르산 에틸 에스테르 (1.0 g, 2.75 mmol)을, 질소 분위기 하에서, 무수 디에틸 에테르 (7 mL) 중 리튬 알루미늄 하이드라이드 (0.13 g, 3.31 mmol)의 용액에 적가했다. 리튬 알루미늄 하이드라이드를 에테르를 완만한 환류에서 유지하는 속도로 첨가했다. 첨가가 완료되었을 때, 혼합물을 추가 30분 동안 교반 환류했다. 반응을 0 ℃로 빙수욕으로 냉각했다. 과잉의 LiAlH4을 에틸 아세테이트 (1 mL, 서서히 첨가)로 분해했다. 이것을 그 다음 6 N HCl 용액 (10 mL)을 격렬한 교반과 함께 서서히 첨가했다. 물을 분리하고 에테르 (30 mL, 후에 버린다)로 추출했다. 수성부를 6 N NaOH 용액 (15 mL, pH = 7로)로 중화시키고 에테르 (3×20 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층들을 염수 (15 mL)로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축하여 4-(2-클로로페닐)-4-(6,7-디하이드로-4H- 티에노[3,2-c]피리딘-5-일)부탄-1-올 (화합물 Id, 0.77 g, 87.2% 수율)을 황색의 점성 오일로서 제공했다. 1 H NMR (필드 : 300 MHz , 용매: CDCl 3 /TMS) δ ( ppm ): 7.36 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.25-7.12 (m, 3H), 7.07 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 6.72 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 6.55 (br s, 1H), 3.82-3.54 (m, 5H), 3.2-3.13 (m, 1H), 2.95 (br t, 2H, J = 4.8 Hz), 2.82-2.75 (m, 1H), 2.70-2.60 (m, 2H), 2.06-1.90 (m, 2H). 13 C NMR (필드 : 75 MHz , 용매: CDCl 3 /TMS) δ ( ppm ): 142.33, 133.14, 133.06, 132.63, 129.70, 127.75, 127.68, 127.28, 125.16, 123.11, 63.80, 62.19, 53.41, 51.01, 39.78, 39.43, 24.88. MS (HR, DIP-CI): C17H21ClNOS (MH)+에 대한 계산치: 322.1027, 실측치 322.1006.
실시예 5. 1-[(2- 클로로페닐 )-(6,7- 디하이드로 -4 H - 티에노[3,2-c]피리딘 -5-일)-메틸]-1 H -벤조트리아졸. (화합물 IVa)
Figure pat00115
4,5,6,7-테트라하이드로-티에노[3,2-c]피리딘 (0.5 g, 3.59 mmol), 벤조트리아졸 (428 mg, 3.59 mmol), 및 2-클로로벤즈알데하이드 (504 mg, 3.59 mmol)을 디에틸 에테르에서 용해시키고 3일 동안 분자체 (4 Å)의 존재에서 아르곤 분위기 하에서 실온에서 교반했다. 3일 후, 에테르를 여과하고, 포화 중탄산나트륨 용액 (20 mL)으로 세정했다. 에테르를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 잔여 무색 폼을 헵탄/디에틸 에테르 (5 mL/1mL)에서 용해시키고 냉동고에서 (-10 ℃) 밤새 보관했다. -10 ℃에서 20시간 후, 헵탄을 데칸트하고 잔여 오일을 일정한 중량을 얻을 때까지 고진공 하에서 실온에서 건조하여 1-[(2-클로로페닐)-(6,7-디하이드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)-메틸]-1H-벤조트리아졸 (화합물 IVa, 0.84 g, 61.7% 수율)을 무색 폼으로서 제공했고, 이는 NMR에 의해 이성질체들의 80:20 혼합물인 것으로 보였다. 1 H NMR ( 300 MHz , CDCl 3 /TMS): δ = 8.08 (d, 1H, J= 8.1 Hz), 7.91-7.79 (m, 2H), 7.55 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 7.53-7.24 (m, 4H), 7.11 (s, 1H), 7.04 (d, 1H, J= 5.1 Hz), 6.61 (d, 1H, J= 5.1 Hz), 3.90 (d, 1H, J= 14.4 Hz), 3.69 (d, 1H, J= 14.4 Hz), 3.21-2.95 (m, 2H), 2.88 (m, 2H). (주생성 이성질체). 13 C NMR ( 75 MHz , CDCl 3 /TMS): δ = 145.48, 133.78, 133.45, 132.94, 132.65, 130.10, 129.40, 127.50, 126.98, 126.56, 124.97, 124.00, 122.79, 119.80, 110.39, 84.85, 49.59, 47.28, 25.50. (주생성 이성질체). MS ( HR , DIP-CI): (MH+)에 대한 계산치: 379.0779, 실측치 379.0752.
실시예 6. 7-(2- 클로로페닐 )-7-(6,7- 디하이드로 -4 H - 티에노[3,2-c]피리딘 -5-일)-2,2-디메틸헵탄산, 하이드로클로라이드의 합성. (화합물 Ig 하이드로클로라이드 )
Figure pat00116
단계 1. (5-에톡시카보닐-5-메틸헥실)-트리페닐포스포늄 브로마이드의 합성.
Figure pat00117
6-브로모-2,2-디메틸헥산산 에틸 에스테르 (38.0 g, 0.15 mol) 및 트리페닐포스핀 (40.0 g, 0.15 mol)을 톨루엔 (100 mL)에서 용해시키고 24시간 동안 아르곤 분위기 하에서 가열 환류했다. 가열 24시간 후, 플라스크를 실온으로 냉각되도록 하고 추가 24시간 동안 실온에서 교반했다. 48시간 후, 톨루엔을 감압 하에서 제거했다. 잔여 물질을 디클로로메탄 (100 mL)에서 용해시키고 t-부틸 메틸 에테르 (600 mL)에 첨가했다. 에테르를 침전물로부터 데칸트로 버리고, 이것을 고진공 하에서 일정한 중량으로 건조시켜 (5-에톡시카보닐-5-메틸헥실)-트리페닐포스포늄 브로마이드 (71.5 g, 93.1% 수율)을 밝은 황색 폼으로서 제공했다. 1 H NMR ( 300 MHz , CDCl 3 /TMS): δ = 7.87-7.57 (m, 15H), 4.05 (1, 2H, J= 7.2 Hz), 3.67 (m, 2H), 1.78-1.45 (m, 6H), 1.20 (t, 3H, J= 7.2 Hz), 1.12 (s, 6H). 13 C NMR ( 75 MHz , CDCl 3 /TMS): δ = 177.02, 134.56 (d, 3C, J= 2.4 Hz), 132.94 (d, 6C, J= 10.1 Hz), 129.99 (d, 6C, J= 12.6 Hz), 117.44 (d, 3C, J= 85.4 Hz), 59.78, 41.47, 39.12, 25.44 (d, 1C, J= 15.5 Hz), 24.62, 22.59 (d, 1C, J= 4.1 Hz), 21.96, 13.83. HRMS ( ESI - TOF ): (M+)에 대한 계산치: 433.2291, 실측치: 433.2330.
단계 2. 7-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸헵트-6-에노산 에틸 에스테르의 합성.
Figure pat00118
(5-에톡시카보닐-5-메틸헥실)-트리페닐포스포늄 브로마이드 (35.0 g, 0.0619 mol)을, 2-클로로벤즈알데하이드 (8.70 g, 0.0619 mol)을 함유하는 디클로로메탄 (100 mL)에서 용해시켰다. 물 (10 mL) 중 나트륨 하이드록사이드 (10 g, 0.25 mol)의 용액을 나누어서 10분에 걸쳐 첨가했다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 2시간 후, 층들을 분리하고 디클로로메탄 분획을 물 (2×150 mL)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축했다. 잔여 갈색 오일 (18.99 g)을 에틸 아세테이트/헵탄 (1:9)로 용출하는 실리카겔 (200 g)로 통해 여과시켰다. 생성물 함유 분획을 조합하고, 감압 하에서 농축했다. 잔여 황색 오일 (10.5 g)을 2-클로로벤즈알데하이드 (30-40%)로 오염시켰다. 물질을 추가 포스포늄 염 (25 g, 0.048 mol)와 함께 새로운 디클로로메탄 (100 mL)에서 용해시켜 재처리했다. 물 (10 mL) 중 나트륨 하이드록사이드 (10 g, 0.25 mol)을 나누어서 첨가하고 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하도록 했다. 층들을 분리하고 디클로로메탄 분획을 물 (2×100 mL)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축했다. 잔여 갈색 오일을, 에틸 아세테이트/헵탄 (1:9)로 용출하는 실리카겔 (200 g)상 칼럼 크로마토그래피로 정제했다. 생성물 함유 분획을 조합하고, 감압 하에서 농축하여 7-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸헵트-6-에노산 에틸 에스테르 (12.0 g, 60% 수율)을 밝은 황색 액체로서 제공했다. 1 H NMR ( 300 MHz , CDCl 3 /TMS): δ = 7.47 (d, 0.4 H, J= 7.5 Hz), 7.36-7.07 (m, 3.6 H), 6.74 (d, 0.4 H, J= 15.6 Hz), 6.50 (d, 0.6 H, J= 11.4 Hz), 6.16 (dt, 0.4 H, J= 15.6, 7.2 Hz), 5.75 (dt, 0.6 H, J= 11.4, 7.2 Hz), 4.10 (m, 2H), 2.26-2.12 (m, 2H), 1.61-1.34 (m, 4H), 1.29-1.17 (m, 3H), 1.14 (s, 6H). 시스/트랜스 이성질체들의 혼합물. 13 C NMR ( 75 MHz , CDCl 3 /TMS): δ = 177.59, 135.63 (2 피크), 133.67, 133.45, 133.31, 132.38, 130.31, 129.41, 129.19, 127.84, 127.73, 126.57, 126.47, 126.24, 126.00, 60.16, 42.12, 42.07, 40.22, 33.56, 28.83, 25.21, 25.16, 24.69, 14.30. 시스/트랜스 이성질체들의 혼합물. HRMS ( MMI - TOF ): C22H29Cl2NO2S (MH+)에 대한 계산치: 406.1202, 실측치 406.1594.
단계 3. 7-브로모-7-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸헵탄산 에틸 에스테르의 합성.
Figure pat00119
7-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸헵트-6-에노산 에틸 에스테르 (11.75 g, 0.040 mole)을 아세트산 (80 mL)에서 아르곤 분위기 하에서 용해시켰다. 플라스크를 빙수욕에서 냉각시켰다. 브롬화수소 가스를, 용액을 서서히 실온으로 따뜻하게 하면서 3시간 동안 용액에 서서히 통과시켰다. 얼음 (250 g)을 첨가하고 혼합 후, 생성물을 에틸 아세테이트 (2×100 mL)로 추출했다. 에틸 아세테이트 추출물을 조합하고, 포화 중탄산나트륨 용액 (3×75 mL) 및 물 (100 mL)로 세정했다. 용액을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축했다. 잔여 오일 (14.06 g)을 3:1 (그 다음 2:1) 헵탄/에틸 아세테이트로 용출하는 실리카겔 (250 g)상 칼럼 크로마토그래피로 정제했다. 생성물 함유 분획을 조합하고, 감압 하에서 농축하여 7-브로모-7-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸헵탄산 에틸 에스테르 (12.9 g, 86% 수율)을 맑은 오일로서 제공했다. 1 H NMR ( 300 MHz , CDCl 3 /TMS): δ = 7.57 (d, 1H, J= 7.50 Hz), 7.33-7.15 (m, 3H), 5.43 (t, 1H, J= 6.9 Hz), 4.08 (q, 2H, J= 7.2 Hz), 2.30-2.21 (m, 2H), 1.55-1.42 (m, 3H), 1.34-1.19 (m, 5H), 1.13 (s, 6H). 13 C NMR (75 MHz , CDCl 3 /TMS): δ = 177.72, 139.41, 132.69, 129.67, 129.28, 128.92, 127.48, 60.36, 50.17, 42.26, 40.57, 39.19, 28.59, 25.38, 25.34, 24.45, 14.50. MS ( HR , DIP-CI): (MH+)에 대한 계산치: 375.0726, 실측치 375.0726.
단계 4. 7-(2-클로로페닐)-7-(6,7-디하이드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)-2,2-디메틸헵탄산 에틸 에스테르의 합성. (화합물 Ih)
Figure pat00120
4,5,6,7-테트라하이드로-티에노[3,2-c]피리딘 (3.2 g, 18.9 mmol)의 하이드로클로라이드 염을 물 (120 mL)에서 용해시키고 50% 나트륨 하이드록사이드 용액 (10 mL)을 첨가했다. 상응하는 유리 염기를 디클로로메탄 (2×25 mL)로 추출하고, 이것을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 잔여 오일 (2.58 g, 18.9 mmol)을 DMF (10 mL)에서 아르곤 분위기 하에서 용해시켰다. 탄산칼륨 (5 g) 및 7-브로모-7-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸헵탄산 에틸 에스테르 (7.0 g, 18.63 mmol)을 첨가하고 혼합물을 44시간 동안 75 ℃에서 교반했다. 플라스크를 실온으로 냉각시키고 물 (50 mL)을 첨가했다. 생성물을 디클로로메탄 (2×75 mL)으로 추출하고, 이것을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 잔여 갈색 오일 (8.94 g)을, 헵탄-에틸 아세테이트 (4:1 내지 2:1)으로 용출하는 실리카겔 (140 g)상 칼럼 크로마토그래피로 정제했다. 생성물 함유 분획을 조합하고, 농축하고, 실온에서 고진공 하에서 일정한 중량으로 건조시켜 7-(2-클로로페닐)-7-(6,7-디하이드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)-2,2-디메틸헵탄산 에틸 에스테르 (화합물 Ih, 3.85 g, 49% 수율)을 맑은 오일로서 제공했다. 1 H NMR ( 300 MHz , CDCl 3 /TMS): δ = 7.53 (dd, 1H, J= 7.5,1.2 Hz), 7.40 (dd, 1H, J= 7.8,1.2 Hz), 7.31-7.18 (m, 2H), 7.08 (d, 1H, J= 5.1 Hz), 6.74 (d, 1H, J= 5.1 Hz), 4.22 (dd, 1H, J= 8.7, 4.5 Hz), 4.12 (q, 2H, J= 7.2 Hz), 3.83 (d, 1H, J= 14.1 Hz), 3.49 (d, 1H, J= 14.1 Hz), 2.92-2.68 (m, 4H), 2.08-1.73 (m, 2H), 1.46 (m, 2H), 1.30-1.19 (m, 7H), 1.15 (s, 6H). 13 C NMR ( 75 MHz , CDCl 3 /TMS): δ = 178.00, 139.41, 134.99, 134.26, 133.62, 129.53, 128.13, 128.03, 126.87, 125.51, 122.67, 63.69, 60.37, 50.79, 48.15, 42.33, 40.84, 33.11, 26.19, 25.40, 14.55. HRMS (DIP-CI): (M+H+)에 대한 계산치: 434.1921, 실측치 434.1871.
단계 5. 7-(2-클로로페닐)-7-(6,7-디하이드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)-2,2-디메틸헵탄산, 하이드로클로라이드의 합성.
Figure pat00121
7-(2-클로로페닐)-7-(6,7-디하이드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)-2,2-디메틸헵탄산 에틸 에스테르 (2.80 g, 7.23 mmol)을 에탄올 (40 mL), 및 칼륨 하이드록사이드 (10 g, 250 mmol) 함유 물 (25 mL)에서 용해시켰다. 혼합물을 24시간 동안 가열 환류했다. 24시간 후, 플라스크를 실온으로 냉각시키고 농축했다. 물 (50 mL)을 첨가하고 헵탄 중 10% 에틸 아세테이트로 추출했다. 수성 분획을 (pH= 6으로) 농축 염산으로 산성화시키고 생성물을 디클로로메탄 (2×100 mL)로 추출했다. 디클로로메탄 추출물을 조합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 잔여 황갈색 오일 (3.0 g)을 헵탄-에틸 아세테이트 (2:1)로 용출하는 실리카겔 (100 g)상 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 7-(2-클로로페닐)-7-(6,7-디하이드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)-2,2-디메틸헵탄산을 백색 고형물 (2.1 g, 71.6% 수율)로서 제공했다. 생성물을, 염산 (1%) 및 아세톤 (25 mL)을 함유하는 물 (ASTM 1, 200 mL)에서 용해시켰다. 대부분의 아세톤 및 과잉의 염산을 감압 하에서 제거했다. 잔여 물 (200 mL)을 냉동건조시켜 7-(2-클로로페닐)-7-(6,7-디하이드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)-2,2-디메틸헵탄산, 하이드로클로라이드 염 (화합물 Ig 하이드로클로라이드, HPLC에 의해 2.2 g, mp 97-100 ℃, 99.47% 순도)을 백색 고형물로서 제공했다. 1 H NMR ( 300 MHz , DMSO -d 6 ): δ = 12.25 (br s, 0.5H), 12.12 (br s, 0.5H), 8.24 (br s, 1H), 7.60-7.38 (m, 4H), 6.94 (d, 1H, J= 4.5 Hz), 6.77 (d, 1H, J= 4.5 Hz), 4.90-4.68 (m, 1.5H), 4.38 (dd, 0.5H, J= 14.4, 5.4 Hz), 4.01 (m, 1H), 3.80 (dd, 0.5H, J= 14.4, 5.1 Hz), 3.60-3.30 (m, 1.5H), 3.20-2.85 (m, 2H), 2.42 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 1.40-1.0 (m, 5H), 1.01 (s, 6H), 0.79 (m, 1H). (회전 이성질체의 혼합물). 13 C NMR ( 75 MHz , DMSO -d 6 ): δ = 178.41, 134.70, 134.60, 131.83, 131.49, 131.23, 131.05, 129.93, 129.75, 128.38, 128.35, 128.10, 125.43, 125.26, 124.87, 124.86, 64.35, 63.17, 49.87, 48.70, 48.00, 47.13, 41.16, 30.78, 30.30, 30.12, 25.77, 25.02, 24.14, 21.78, 21.37. (회전 이성질체의 혼합물). HRMS ( MMI - TOF ): C22H29Cl2NO2S (MH+)에 대한 계산치: 406.1202, 실측치 406.1594.
실시예 7. 8-(2- 클로로페닐 )-8-(6,7- 디하이드로 -4 H - 푸로[3,2-c]피리딘 -5-일)-2,2-디메틸옥탄산, 하이드로클로라이드. (화합물 Io 하이드로클로라이드)
Figure pat00122
단계 1. 2-(2-니트로비닐)-푸란의 합성.
Figure pat00123
2-푸르알데하이드 (18.2 g, 190 mmol) 및 암모늄 아세테이트 (13 g, 169 mmol)을 니트로메탄 (169 mL)에 첨가하고 혼합물을 45분 동안 가열 환류했다. 용액을 농축하고 디클로로메탄 (250 mL)을 첨가했다. 디클로로메탄 용액을 물 (2×250 mL)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하여 조 생성물을 얻었다. 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 1/10 내지 2/3)로 정제하여 순수한 2-(2-니트로비닐)-푸란 (14 g, 53.0%)를 황색 분말로서 얻었다 (M.P. 71-74 ℃). 1 H NMR (필드 : 300 MHz , 용매: CDCl 3 /TMS) δ ( ppm ): 7.78 (d, 1H, J = 13.2 Hz), 7.59 (m, 1H), 7.52 (d, 1H, J = 13.5 Hz), 6.90 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 6.58 (m, 1H). 13 C NMR (필드 : 75 MHz , 용매: CDCl 3 /TMS) δ ( ppm ): 146.90, 146.67, 134.93, 125.51, 120.12, 113.46.
단계 2: 2-푸란-2-일-에틸아민의 합성.
Figure pat00124
건조 THF (400 ml) 중 리튬 알루미늄 하이드라이드 (13.4 g, 353 mmol)의 혼합물에 30분에 걸쳐 THF (100 ml) 중 2-(2-니트로비닐)-푸란 (14 g, 101 mmol)을 0 ℃에서, 아르곤 분위기 하에서 적가했다. 냉각을 멈추고 플라스크를 추가 3.5시간 동안 가열 환류했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (13 mL)을 격렬한 교반과 함께 서서히 첨가했다. 물을 첨가한 후, 15% 나트륨 하이드록사이드 용액 (13 mL)을 첨가하고 그 다음 다시 물 (36 mL)을 첨가했다. 10분 동안 격렬히 교반한 후, 고형물들을 여과하고, 디에틸 에테르 (3×150 mL)로 세정했다. 결합된 여과물을 상에서 건조시키고 Na2SO4, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 2-푸란-2-일-에틸아민 (11 g, 85.6% 수율) 갈색 오일로서 얻었다. 1 H NMR (필드 : 300 MHz , 용매: CDCl 3 /TMS) δ ( ppm ): 7.31 (m, 1H), 6.29 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 6.05 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 2.96 (t, 2H, J = 6.6 Hz,), 2.76 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 1.84 (br, 2H). 13 C NMR (필드 : 75 MHz , 용매: CDCl 3 /TMS) δ ( ppm ): 153.82, 141.21, 110.15, 106.00, 40.79, 32.35.
단계 3: 6,7-디하이드로-4H-푸로[3,2-c]피리딘-5-카복실산 tert -부틸 에스테르의 합성.
Figure pat00125
포르말린 (37% 수성 포름알데하이드, 4 g, 49.2 mmol)을 2-푸란-2-일-에틸아민 (5.5 g, 43.3 mmol, 순수)에 적가하고 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반했다. 조 중간체 1을 디에틸 에테르 (3×80 mL)로 추출했다. 디에틸 에테르 추출물을 조합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. DMF (35 mL)을 1시간 동안 용액을 통해 염화수소를 통과시켜 염화수소로 포화시켰다. 잔여 오일을 DMF (10 mL)에서 용해시키고 DMF/HCl 용액에 첨가했다. 실온에서 3시간 동안 혼합 후, DMF을 고진공 하에서 제거했다. 메틸 t-부틸 에테르를 첨가하고 미량의 DMF을 포화 중탄산나트륨 용액으로 pH = 11로 조정된 물 (100 mL)에 의한 추출로 제거했다. 에테르 용액을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 디클로로메탄 (50 mL) 중 잔여 조 중간체 4,5,6,7-테트라하이드로푸로[3,2-c]피리딘 (0.87 g, 7.1 mmol)을 CH2Cl2 (50 mL) 중 디-tert-부틸디카보네이트 (1.6 g, 7.4 mmol)에 실온에서 적가했다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 1.5시간 동안 교반하고, TLC로 모니터링했다. 용매를 감압으로 증발시키고 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 1/9)로 정제하여 순수한 6,7-디하이드로-4H-푸로[3,2-c]피리딘-5-카복실산 tert -부틸 에스테르 (0.56 g, 35.4%)를 황색 오일로서 얻었다. 1 H NMR (필드 : 300 MHz , 용매: CDCl 3 /TMS) δ ( ppm ): 7.19 (s, 1H), 6.13 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 4.25 (s, 2H), 3.63 (m, 2H), 2.59 (d, m), 1.44 (s, 9H). 13 C NMR (필드 : 75 MHz , 용매: CDCl 3 /TMS) δ ( ppm ): 154.78, 146.85, 141.23, 108.19, 85.03, 79.82, 41.58, 40.05, 28.52, 23.90.
단계 4: 4,5,6,7-테트라하이드로푸로[3,2-c]피리딘 하이드로클로라이드의 합성.
Figure pat00126
메탄올 (50 mL) 중 6,7-디하이드로-4H-푸로[3,2-c]피리딘-5-카복실산 tert -부틸 에스테르 (0.56 g, 2.51 mmol)에 농축 염산 용액 (37%, 1.4 mL)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 5.5시간 동안 교반하고, TLC로 모니터링했다. 메탄올을 감압 하에서 증발시켜 4,5,6,7-테트라하이드로푸로[3,2-c]피리딘 하이드로클로라이드 (0.5 g, 100% 수율)을 황색 분말로서 얻었다. 1 H NMR (필드 : 300 MHz , 용매: CD 3 OD /TMS) δ ( ppm ): 7.47 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.57 (m, 2H), 3.03 (m, 2H). 13 C NMR (필드 : 75 MHz , 용매: CDCl 3 /TMS) δ ( ppm ): 147.23, 143.89, 112.23, 109.50, 43.10, 42.37, 21.70.
단계 5: 8-(2-클로로페닐)-8-(6,7-디하이드로-4H-푸로[3,2-c]피리딘-5-일)-2,2-디메틸옥탄산 에틸 에스테르의 합성. (화합물 Ip)
Figure pat00127
DMF (36 mL) 중 4,5,6,7-테트라하이드로푸로[3,2-c]피리딘 (0.47 g, 3.82 mmol), 8-브로모-8-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸옥탄산 에틸 에스테르 (1.47 g, 3.78 mmol), 및 탄산칼륨 (0.77 g, 5.58 mmol)을 아르곤 분위기 하에서 실온에서 조합했다. 혼합물을 60 ℃로 3일 동안 아르곤 분위기 하에서 가열하고, TLC로 모니터링했다. DMF을 감압 하에서 증발시키고 잔여물을 디에틸 에테르 (120 mL)에서 용해시키고, 물 (3×30 mL), 염수 (30 mL)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 조 오일을 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 에틸 아세테이트/헵탄 1/9)로 정제하여 순수한 8-(2-클로로페닐)-8-(6,7-디하이드로-4H-푸로[3,2-c]피리딘-5-일)-2,2-디메틸옥탄산 에틸 에스테르 (화합물 Ip, 0.50 g, 30.3% 수율)을 황색 오일로서 얻었다. 1 H NMR (필드 : 300 MHz , 용매: CD 3 OD /TMS) δ ( ppm ): 7.48 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.36 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.32-7.15 (m, 3H), 6.17 (s, 1H), 4.20 (dd, 1H, J = 9.0, 4.8 Hz), 4.08 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.62 (d, 1H, J = 13.5 Hz), 3.11 (d, 1H, J = 13.5 Hz), 2.88-2.58 (m, 4H), 1.95-1.70 (m, 2H), 1.45-1.40 (m, 2H), 1.30-1.0 (m, 15H). 13 C NMR (필드 : 75 MHz , 용매: CDCl 3 /TMS) δ ( ppm ): 178.01, 149.01, 140.94, 139.50, 135.00, 129.57, 129.04, 128.03, 126.85, 115.92, 108.90, 63.43, 60.36, 47.65, 47.54, 42.36, 40.91, 33.27, 30.57, 25.67, 25.41, 25.06, 24.73, 14.55. HRMS (HR, DART-TOF): (M+H)+에 대한 계산치: 432.2300, 실측치 432.2316.
단계 6: 8-(2-클로로페닐)-8-(6,7-디하이드로-4H-푸로[3,2-c]피리딘-5-일)-2,2-디메틸옥탄산, 하이드로클로라이드의 합성
Figure pat00128
8-(2-클로로페닐)-8-(6,7-디하이드로-4H-푸로[3,2-c]피리딘-5-일)-2,2-디메틸옥탄산 에틸 에스테르 (0.5 g, 1.16 mmol)을 물 (6.6 mL) 중 에탄올 (20 mL) 및 나트륨 하이드록사이드 (0.32 g, 8.0 mmol)의 혼합물에 첨가했다. 혼합물을 6.5시간 동안 가열 환류했다. 용매를 감압 하에서 증발시키고 물 (20 mL)을 잔여물에 첨가했다. 수용액을 에틸 아세테이트/헵탄 1/10 (10 mL)의 혼합물로 세정하고, 추출물을 버렸다. 수성 분획을 농축 염산으로 pH=6으로 산성화하고 생성물을 디클로로메탄 (3×20 mL)로 추출했다. 결합된 디클로로메탄 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 8-(2-클로로페닐)-8-(6,7-디하이드로-4H-푸로[3,2-c]피리딘-5-일)-2,2-디메틸옥탄산 (0.25 g, 46.9%)를 황색 오일로서 제공했다. 물질을 디에틸 에테르 (5 mL)에서 용해시키고 염산 용액 (디에틸 에테르 중 2N HCl, 0.34 mL)에 첨가했다. 물 (12 mL)을 첨가하고 혼합 후 수성부를 분리하고 냉동 건조하여 8-(2-클로로페닐)-8-(6,7-디하이드로-4H-푸로[3,2-c]피리딘-5-일)-2,2-디메틸옥탄산, 하이드로클로라이드 염을 제공했다 (화합물 Io 하이드로클로라이드, 0.16 g, 밝은 황색 분말, 59.3% 수율). 1 H NMR (필드 : 300 MHz , 용매: CD 3 OD /TMS) δ ( ppm ): 7.77 (br s, 1H), 7.63-7.48 (m, 5H), 6.37 (br s, 1H), 5.05 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.02 (m, 2H), 2.36-2.24 (m, 2H), 1.42-1.40 (m, 2H), 1.32 (m, 2H), 1.20-1.18 (m, 4H), 1.11 (s, 6H), 1.08-0.92 (m, 1H). 13 C NMR (필드 : 75 MHz , 용매: CD 3 OD /TMS) δ ( ppm ): 181.70, 147.11, 144.55, 137.40, 132.15, 131.89, 130.08, 128.21, 129.87, 112.37, 109.71, 66.34, 52.10, 50.05, 43.07, 41.60, 35.10, 31.67, 30.56, 26.64, 25.85, 22.31. HRMS (HR, DIP-CI): C23H30ClNO3 (M+H)+에 대한 계산치: 404.1987, 실측치 404.2009. CHN 분석: 계산치: 62.73 C, 7.09 H, 3.18 N, 16.10 Cl, 실측치; 59.13 C, 7.04 H, 3.03 N, 13.58 Cl.
실시예 8. 8-(2- 클로로페닐 )-2,2-디메틸-8-(1,4,6,7- 테트라하이드로피롤로[3,2- c ]피리딘 -5-일)-옥탄산, 하이드로클로라이드 . (화합물 Iq 하이드로클로라이드 )
Figure pat00129
단계 1: 피롤로[3,2-c]피리딘-1-카복실산 tert -부틸 에스테르의 합성.
Figure pat00130
아세토니트릴 (20 mL) 중 디메틸아미노피리딘 (DMAP) (2.08 g, 16.9 mmol)을 아세토니트릴 (70 mL) 중 5-아자인돌 (2.0 g, 16.9 mmol)에 실온에서 적가했다. 2시간 동안 교반 후, 디-tert-부틸디카보네이트 (3.68 g, 16.9 mmol)을 동일한 온도에서 나누어서 첨가했다. 2.5시간 후, 용매를 감압 하에서 증발시키고 잔여물 (5.4 g)을 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 에틸 아세테이트/헵탄 1/10 내지 1/2)로 정제하여 피롤로[3,2-c]피리딘-1-카복실산 tert -부틸 에스테르 (2.72 g, 92.4% 수율)을 밝은 황색 오일로서 제공했다. 1 H NMR (필드 : 300 MHz , 용매: CD 3 OD /TMS) δ (ppm): 8.87 (s, 1H), 8.48 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 7.98 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 7.60 (d, 1H, J = 3.3 Hz), 6.63 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 1.68 (s, 9H). 13 C NMR (필드 : 75 MHz , 용매: CDCl 3 /TMS) δ ( ppm ): 148.82, 143.75, 143.51, 139.50, 126.69, 109.83, 105.46, 84.60, 28.05.
단계 2: 1-tert-부톡시카보닐-5-[1-(2-클로로페닐)-7-메틸옥틸]-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-5-이움 브로마이드)의 합성.
Figure pat00131
피롤로[3,2-c]피리딘-1-카복실산 tert -부틸 에스테르 (0.81 g, 3.73 mmol), 8-브로모-8-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸옥탄산 에틸 에스테르 (1.44 g, 3.73 mmol), 및 아세토니트릴 (25 mL)의 혼합물을 45 ℃에서 52시간 동안 교반했다. 용매를 감압 하에서 증발시키고 잔류물을 디에틸 에테르 (3×20 mL)로 세정하여 1-tert-부톡시카보닐-5-[1-(2-클로로페닐)-7-메틸옥틸]-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-5-이움 브로마이드 (1.37 g, 60.6% 수율)을 황색 오일로서 얻었다. 1 H NMR (필드 : 300 MHz , 용매: CD 3 OD/TMS) δ ( ppm ): 10.52 (s, 1H), 8.84 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 8.23 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.91 (t, 1H, J = 3.6 Hz), 7.54-7.31 (m, 4H), 7.39 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.42 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 4.09 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 2.67 (m, 1H), 1.70 (s, 9H), 1.42-1.19 (m, 8H), 1.21 (t, 3H, J = 6.9 Hz), 1.10 (s, 6H). 13 C NMR (필드 : 75 MHz , 용매: CDCl 3 /TMS) δ ( ppm ): 178.00, 147.44, 140.17, 136.60, 133.19, 131.97, 131.45, 130.42, 130.03, 128.64, 113.10, 108.61, 88.15, 71.55, 60.34, 42.23, 40.54, 34.54, 29.69, 28.13, 26.42, 25.28, 24.92, 14.46. HRMS (HR, DIP-CI): C30H40ClN2O2 (M+H)+에 대한 계산치: 발견되지 않음 (분석시 분해됨).
단계 3: 5-[1-(2-클로로페닐)-7-에톡시카보닐-7-메틸옥틸]-4,5,6,7-테트라하이드로피롤로[3,2-c]피리딘-1-카복실산 tert -부틸 에스테르의 합성.
Figure pat00132
나트륨 보로하이드라이드 (0.16 g, 4.28 mmol)의 부분을 70% EtOH (30 mL) 중 1-tert-부톡시카보닐-5-[1-(2-클로로페닐)-7-메틸옥틸]-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-5-이움 브로마이드 (1.3 g, 2.14 mmol)의 용액에 실온에서 30분에 걸쳐 첨가했다. 일단 첨가가 완료되면, 혼합물을 0.5시간 동안 교반했다. 용매를 감압 하에서 증발시키고 물 (60 mL)을 첨가했다. 생성물을 디클로로메탄 (3×80 mL)으로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 수득한 3차 아민을 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 1/10 내지 1/3)로 정제하여 5-[1-(2-클로로페닐)-7-에톡시카보닐-7-메틸옥틸]-4,5,6,7-테트라하이드로피롤로[3,2-c]피리딘-1-카복실산 tert -부틸 에스테르 (0.53 g, 46.9%)를 황색 오일로서 얻었다. 1 H NMR (필드 : 300 MHz , 용매: CD 3 OD /TMS) δ ( ppm ): 7.52 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.37 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.27 (t, 1H, J = 6.6 Hz), 7.19 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.12 (d, 1H, J = 3.3 Hz), 5.95 (d, 1H, J = 3.3 Hz), 4.16-4.13 (m, 1H), 4.09 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.31 (d, 1H, J = 13.8 Hz), 2.85-2.59 (m, 4H), 1.95-1.76 (m, 2H), 1.55 (s, 9H), 1.45-1.40 (m, 2H), 1.28-1.14 (m, 6H), 1.21 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.11 (s, 6H). 13 C NMR (필드 : 75 MHz , 용매: CDCl 3 /TMS) δ ( ppm ): 178.00, 149.47, 139.70, 134.90, 129.45, 129.15, 127.89, 127.60, 126.80, 120.94, 119.76, 109.18, 83.24, 63.80, 60.30, 48.78, 42.32, 40.88, 33.20, 30.56, 28.31, 26.45, 25.44, 25.38, 25.03, 14.52. HRMS (HR): C30H43ClN2O2 (M+H)+에 대한 계산치: 531.2990, 실측치 531.2933.
단계 4: 8-(2-클로로페닐)-2,2 디메틸-8-(1,4,6,7-테트라하이드로-피롤로[3,2-c]피리딘-5-일)-옥탄산 에틸 에스테르의 합성. (화합물 Ir)
Figure pat00133
5-[1-(2-클로로페닐)-7-에톡시카보닐-7-메틸옥틸]-4,5,6,7-테트라하이드로피롤로[3,2-c]피리딘-1-카복실산 tert -부틸 에스테르 (0.12 g, 0.23 mmol)을, 교반과 함께 디클로로메탄 (5 mL)에서 교반 아르곤 분위기 하에서 용해시켰다. TFA (0.48 mL, 4.75 mmol)을 용액에 첨가했다. 1시간 후, TLC는 개시물질의 소모를 보여주었다. 혼합물을 빙냉수 (50 mL)에 붓고 디클로로메탄 (3×20 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층들을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축했다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 1/9 내지 1/3)로 정제하여 8-(2-클로로페닐)-2,2 디메틸-8-(1,4,6,7-테트라하이드로-피롤로[3,2-c]피리딘-5-일)-옥탄산 에틸 에스테르 (화합물 Ir, 65 mg, 65.9 % 수율)을 황색 오일로서 얻었다. 1 H NMR (필드 : 300 MHz , 용매: CD 3 OD /TMS) δ ( ppm ): 7.80 (s, 1H), 7.54 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.37 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.26-7.16 (m, 2H), 6.60 (s, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.17 (m, 1H), 4.08 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.75 (d, 1H, J = 13.2 Hz), 3.35 (d, 1H, J = 13.2 Hz), 2.83-2.57 (m, 4H), 2.01-1.56 (m, 4H), 1.45-1.40 (m, 2H), 1.21 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.24-1.11 (m, 4H), 1.11 (s, 6H). 13 C NMR (필드 : 75 MHz , 용매: CDCl 3 /TMS) δ ( ppm ): 178.14, 140.07, 134.95, 129.43, 129.25, 127.82, 126.79, 125.12, 116.43, 115.93, 105.80, 63.89, 60.37, 48.79, 48.32, 42.37, 40.94, 33.34, 30.64, 25.55, 25.41, 25.08, 24.07, 14.56. HRMS (HR, DART-TOF): C25H35ClN2O2 (M+H)+에 대한 계산치: 431.2460, 실측치 431.2476.
단계 5: 8-(2-클로로페닐)-2,2 디메틸-8-(1,4,6,7-테트라하이드로-피롤로[3,2-c]피리딘-5-일)-옥탄산의 합성 (화합물 Iq).
Figure pat00134
8-(2-클로로페닐)-2,2 디메틸-8-(1,4,6,7-테트라하이드로-피롤로[3,2-c]피리딘-5-일)-옥탄산 에틸 에스테르 (0.11 g, 0.25 mmol)을 에탄올 (15 mL), 물 (1.35 mL), 및 나트륨 하이드록사이드 (0.07 g, 1.75 mmol)의 혼합물에 첨가했다. 혼합물을 11시간 동안 (95-98 ℃ 오일 배쓰) 가열 환류했다. 실온으로 냉각한 후, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 물 (10 mL)을 잔여물에 첨가하고 pH = 6으로 10 N 염산으로 조정했다. 생성물을 디클로로메탄 (3×10 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층들을 물 (10 mL), 염수 (10 mL)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 디클로로메탄 용액을 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 3/7)로 정제하여 8-(2-클로로페닐)-2,2 디메틸-8-(1,4,6,7-테트라하이드로-피롤로[3,2-c]피리딘-5-일)-옥탄산(화합물 Iq, 0.06 g, 59.8% 수율)을 황색 오일로서 제공했다. 1 H NMR (필드 : 300 MHz , 용매: CD 3 OD /TMS) δ ( ppm ): 7.60 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.48 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.41-7.30 (m, 2H), 6.58 (d, 1H, J= 2.7 Hz), 5.89 (d, 1H, J= 2.7 Hz), 4.56-4.52 (m, 1H), 3.96 (d, 1H, J = 13.5 Hz), 3.65 (d, 1H, J = 13.5 Hz), 2.97-2.65 (m, 4H), 2.00-1.87 (m, 2H), 1.43-1.39 (m, 2H), 1.28-1.18 (m, 6H), 1.11 (s, 6H). 13 C NMR (필드 : 75 MHz , 용매: CD 3 OD /TMS) δ ( ppm ) 183.09, 136.97, 136.77, 131.03, 130.05, 130.31, 128.80, 124.29, 118.35, 113.24, 105.71, 65.49, 50.79, 49.81, 43.48, 42.01, 33.13, 30.39, 26.74, 26.19, 25.98, 23.34.
단계 6: 8-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-8-(1,4,6,7-테트라하이드로-피롤로[3,2-c]피리딘-5-일)-옥탄산, 하이드로클로라이드의 합성.
Figure pat00135
8-(2-클로로페닐)-2,2 디메틸-8-(1,4,6,7-테트라하이드로-피롤로[3,2-c]피리딘-5-일)-옥탄산 (0.09 g, 0.22 mmol)을 디에틸 에테르 (5mL)에서 용해시키고 HCl 용액 (디에틸 에테르 중 2N HCl)에 첨가했다. 물 (5 mL)을 첨가하고 혼합 후 유기 층을 버렸다. 수용액을 냉동 건조하여 8-(2-클로로페닐)-2,2 디메틸-8-(1,4,6,7-테트라하이드로-피롤로[3,2-c]피리딘-5-일)-옥탄산, 하이드로클로라이드 염 (화합물 Iq 하이드로클로라이드, 0.09 g, 86.5% 수율)을 밝은 황색 분말로서 얻었다. 1 H NMR (필드 : 300 MHz , 용매: CD 3 OD /TMS) δ ( ppm ): 10.28 (br, 1H), 7.61 (br s, 1H), 7.48-7.40 (m, 3H), 6.57 (d, 1H, J = 10.8 Hz), 5.86-5.70 (2 s, 1H), 4.79-4.52 (m, 3H), 4.19-3.86 (m, 2H), 3.45-2.77 (m, 4H), 2.22-2.06 (m, 2H), 1.26-0.65 (m, 8H), 0.97 (s, 6H). (NMR에서 형태 이성질체의 혼합물). 13 C NMR (필드 : 75 MHz , 용매: CDCl 3 /TMS) δ ( ppm ) 181.66, 137.12, 132.64, 132.39, 129.68, 122.62, 119.72, 109.61, 105.95, 105.76, 66.09, 51.79, 50.73, 43.06, 41.57, 37.95, 31.80, 30.52, 26.59, 25.78, 21.67. HRMS (HR, DIP-CI): C23H31ClN2O2 (M+H)+에 대한 계산치: 403.2147, 실측치 403.2158. CHN 분석: 계산치: 62.87 C, 7.34 H, 6.37 N, 16.14 Cl, 실측치; 60.04 C, 7.05 H, 5.92 N, 15.88 Cl.
실시예 9. (3- 카복시메틸렌 -5- 머캅토피페리딘 -1-일)-(2- 클로로페닐 )-아세트산 메틸 에스테르, 하이드로클로라이드. (화합물 VIa 하이드로클로라이드)
Figure pat00136
단계 1: 알릴-(1-하이드록시알릴)-카밤산 tert -부틸 에스테르의 합성.
Figure pat00137
부타디엔 모녹사이드 (1, 5.0 g, 71.3 mmol)을 15 ℃에서 냉각하면서 알릴아민 (2, 16 mL) 및 물 (1 mL)에 첨가했다. 혼합물을 6시간 동안 가열 환류했다 (100 ℃). 실온으로 냉각한 후, 휘발성 물질을 감압 하에서 실온에서 제거했다. 알릴 아민을 함유하는 잔여 오일을 디옥산 (100 mL) 및 물 (20 mL)에서 용해시켰다. 플라스크를 수욕에서 냉각시키고 1M 나트륨 하이드록사이드 용액 (80 mL)을 첨가했다. 디-tert-부틸 디카보네이트 (17.95 g, 82.2 mmol)을 첨가하고 용액을 밤새 실온에서 교반되도록 했다. 18 시간 후, 대부분의 디옥산을 감압 하에서 제거했다. 잔여 물/디옥산 용액 (40 mL)을 디에틸 에테르 (2×100 mL)로 세정했다. 에테르를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축했다. 잔여 오일 (19.0 g)을 헵탄/에틸 아세테이트 (4:1 내지 1:1)로 용출하는 실리카겔 (250 g)상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 알릴-(1-하이드록시알릴)-카밤산 tert -부틸 에스테르 (10.5 g, 65% 수율)을 맑은 오일로서 제공했다. 1 H NMR ( 300 MHz , CDCl 3 /TMS): δ = 5.82-5.67 (m, 2H), 5.28-5.02 (m, 4H), 4.25 (m, 1H), 3.80-3.65 (m, 2H), 3.22 (m, 1H), 1.39 (s, 9H). 13 C NMR ( 75 MHz , CDCl 3 /TMS): δ = 138.52, 135.38, 133.88, 117.42, 116.34, 115.58, 80.30, 72.53, 63.42, 61.04, 53.41, 51.77, 28.50.
단계 2: 3-하이드록시-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르의 합성.
Figure pat00138
디클로로메탄 (350 mL) 중 알릴-(1-하이드록시알릴)-카밤산 tert -부틸 에스테르 (5.0 g, 21.9 mmol)에 아르곤 가스를 5분 동안 살포했다. 플라스크를 아르곤 분위기 하에 두고 그럽(Grubb) 촉매 I (0.48 g)을 첨가했다. 혼합물을 밤새 아르곤 하에서 실온에서 교반했다. 18 시간 후, 용액을 농축하고 잔여 오일을 헵탄/에틸 아세테이트 (4:1 내지 1:1)로 용출하는 실리카겔 (150 g)상 칼럼 크로마토그래피로 정제했다. 생성물 함유 분획을 조합하고, 감압 하에서 농축하고, 실온에서 고진공 하에서 일정한 중량으로 건조시켜 3-하이드록시-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (4.20 g, 96% 수율)을 걸쭉한 갈색 오일로서 제공했다. 1 H NMR ( 300 MHz , CDCl 3 /TMS): δ = 5.85-5.65 (m, 2H), 4.13 (m, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.66 (m, 1H), 3.26 (m, 1H), 1.39 (s, 9H). 13 C NMR ( 75 MHz , CDCl 3 /TMS): δ = 155.06, 128.81, 126.79, 80.11, 67.53, 66.83, 63.60, 47.38, 43.36, 28.56.
단계 3: 3-옥소-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르의 합성.
Figure pat00139
3-하이드록시-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (3.1 g, 17.3 mmol)을 디클로로메탄 (30 mL)에서 아르곤 분위기 하에서 용해시켰다. 피리디늄 클로로크로메이트 (5 g, 23 mmol)을 나누어서 1시간에 걸쳐 첨가했다. 디클로로메탄 용액을, 디클로로메탄으로 용출하는 실리카겔 (100 g)을 통해 여과했다. 조 갈색 고형물 (2.84 g)을 100% 헵탄 그 다음 에틸 아세테이트/헵탄 (0 내지 60%)의 구배로 용출하는 실리카 카트리지 (40 g)상 MPLC (Companion)으로 정제했다. 생성물 함유 분획을 조합하고, 농축하고, 고진공 하에서 1시간 동안 실온에서 건조시켜 3-옥소-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (2.1 g, 61% 수율)을 맑은 오일로서 제공했고, 이는 저온에서 정치시 고형화된다. 1 H NMR ( 300 MHz , CDCl 3 /TMS): δ = 6.95 (m, 1H), 6.08 (d, 1H, J= 10.5 Hz), 4.15 (m, 2H), 4.02 (br s, 2H), 1.39 (s, 9H). 13 C NMR ( 75 MHz , CDCl 3 /TMS): δ = 193.11, 154.02, 147.17, 127.40, 80.89, 51.97, 42.69, 28.41.
단계 4: 1,6-디하이드로-2H-피리딘-3-온, 트리플루오로아세트산 염의 합성.
Figure pat00140
3-옥소-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (0.42 g, 2.13 mmol)을 디클로로메탄 (5 mL)에서 아르곤 분위기 하에서 용해시켰다. 트리플루오로아세트산 (1.5 mL)을 첨가하고 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. TFA/디클로로메탄 용액을 감압 하에서 농축하고 고진공 하에서 1시간 동안 실온에서 건조했다. 1,6-디하이드로-2H-피리딘-3-온, 트리플루오로아세트산 염 (0.44 g, 97% 수율)을 함유하는 잔여 갈색 오일을 다음 단계에서 즉시 사용했다. 1 H NMR ( 300 MHz , CDCl 3 - CD 3 OD /TMS): δ = 7.12 (d, 1H, J= 10.5 Hz), 6.8 (br, 2H), 6.32 (d, 1H, J= 10.5 Hz), 4.06 (m, 2H), 3.90 (br s, 2H). 13 C NMR ( 75 MHz , CDCl 3 - CD 3 OD /TMS): δ = 187.85, 160.79 (q, J= 38 Hz), 132.63, 128.31, 115.71 (q, J= 284 Hz), 49.32, 41.11.
단계 5: 브로모-(2-클로로페닐)-아세트산 메틸 에스테르의 합성.
Figure pat00141
메탄올 (1 mL)을 톨루엔 (10 mL)에 아르곤 분위기 하에서 실온에서 첨가했다. 플라스크를 수욕에서 냉각시키고 2M (트리메틸실릴)디아조메탄 (5 mL, 10 mmol)을 첨가하고, 그 다음 α-브로모-2-클로로페닐 아세트산 (2.2 g, 8.81 mmol)을 나누어서 5분에 걸쳐 첨가했다. 추가 10분 후, 톨루엔/메탄올을 감압 하에서 제거했다. 조 오일을, 헵탄 (10% 내지 50%) 중 에틸 아세테이트의 구배를 갖는 실리카 카트리지 (40 g)상 MPLC (컴패니언(companion))로 20분에 걸쳐 정제했다. 생성물 함유 분획을 조합하고, 농축하고, 고진공 하에서 1시간 동안 실온에서 건조시켜 브로모-(2-클로로페닐)-아세트산 메틸 에스테르 (2.0 g, 86% 수율)을 맑은 액체로서 제공했고 이는 저온 (-10 ℃)에서 고형화된다. 1 H NMR ( 300 MHz , CDCl 3 /TMS): δ = 7.75 (d, 1H, J= 6.9 Hz), 7.39-7.26 (m, 3H), 5.91 (s, 1H), 3.80 (s, 3H). 13 C NMR ( 75 MHz , CDCl 3 /TMS): δ = 168.29, 133.82, 133.30, 130.93, 130.47, 129.83, 127.66, 53,80, 43.08.
단계 6: (2-클로로페닐)-(3-옥소-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일)-아세트산 메틸 에스테르의 합성.
Figure pat00142
1,6-디하이드로-2H-피리딘-3-온, 트리플루오로아세트산 염 (1.27 g, 6.0 mmol) 및 브로모-(2-클로로페닐)-아세트산 메틸 에스테르 (1.50 g, 6.15 mmol)을 DMF (5 mL)에서 아르곤 분위기 하에서 실온에서 용해시켰다. 탄산칼륨 (2 g, 14.5 mmol)을 첨가하고 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 물 (25 mL)을 첨가하고 생성물을 디클로로메탄 (2×25 mL)로 추출했다. 디클로로메탄 추출물을 조합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 잔여 오일을 헵탄-에틸 아세테이트 (3:1)로 용출하는 실리카겔 (30 g) 상에서 정제했다. 생성물 함유 분획을 조합하고, 감압 하에서 농축하고, 고진공 하에서 2시간 동안 실온에서 건조하여 (2-클로로페닐)-(3-옥소-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일)-아세트산 메틸 에스테르 (0.50 g, 29.7% 수율)을 밝은 황색 오일로서 제공했다. 1 H NMR ( 300 MHz , CDCl 3 /TMS): δ = 7.50-7.39 (m, 2H), 7.30-7.26 (m, 2H), 7.02-6.97 (m, 1H), 6.09 (d, 1H, J= 10.5 Hz), 4.94 (s, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.49 (m, 2H), 3.39 (d, 1H, J= 15.9 Hz), 3.31 (d, 1H, J= 15.9 Hz). 13 C NMR ( 75 MHz , CDCl 3 /TMS): δ = 194.81, 170.41, 148.28, 134.74, 132.10, 129.95, 129.73, 129.69, 127.44, 126.99, 66.70, 57.89, 52.14, 49.16. HRMS ( GC -CI): (M+H+)에 대한 계산치: 280.0740, 실측치 280.0727.
단계 7: (2-클로로페닐)-(3-머캅토-5-옥소피페리딘-1-일)-아세트산 메틸 에스테르의 합성.
Figure pat00143
(2-클로로페닐)-(3-옥소-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일)-아세트산 메틸 에스테르 (0.45 g, 1.6 mmol)을 메탄올 (100 mL)에서 아르곤 분위기 하에서 용해시켰다. 몇 방울의 트리에틸아민을 첨가하고 아르곤 가스를 용액에 5분 동안 통과시켰다. 아르곤을 멈추고 황화수소로 용액에 45분 동안 기포를 일으켰다. 황화수소를 멈추고 용액을 아르곤 분위기 하에서 추가 30분 동안 두었다. 과잉의 황화수소를 10분 동안 용액에 아르곤 거품을 일으켜서 제거했다. 메탄올을 감압 하에서 제거하고 조 (2-클로로페닐)-(3-머캅토-5-옥소피페리딘-1-일)-아세트산 메틸 에스테르 (0.48 g, 96% 수율, 황색 유리)을 다음 단계에 직접 사용했다. 1 H NMR ( 300 MHz , CDCl 3 /TMS): δ = 7.40-7.20 (m, 4H), 4.88 (3×s, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.40-3.00 (m, 4H), 2.90-2.60 (m, 2H), 2.45-2.15 (m, 1H). 13 C NMR ( 75 MHz , CDCl 3 /TMS): δ = 203.04, 170.75, 135.07, 132.49, 130.30, 129.96, 129.85, 127.04, 67.06, 60.38 (4 피크), 57.19 (2 피크), 52.29, 45.88 (3 피크), 39.06 (4 피크). HRMS (GC-CI): (M+H+)에 대한 계산치: 314.0618, 실측치 314.0588.
단계 8: 3-tert-부톡시카보닐메틸렌-5-머캅토피페리딘-1-일)-(2-클로로페닐)-아세트산 메틸 에스테르의 합성. (화합물 VIb)
Figure pat00144
조 (2-클로로페닐)-(3-머캅토-5-옥소피페리딘-1-일)-아세트산 메틸 에스테르 (0.36 g, 1.14 mmol)을 THF (5 mL, 아르곤 살포)에서 용해시키고 실온에서 아르곤 분위기 하에서 THF (4 mL, 아르곤 살포) 중 tert -부틸 P,P-디메틸포스포노아세테이트 (0.50 g, 2.23 mmol) 및 60% 나트륨 하이드라이드 (0.075 g, 1.87 mmol)의 혼합물에 첨가했다. 20 분 후, 디클로로메탄 (25 mL, 아르곤 살포)을 첨가하고 혼합물을 물 (25 mL, 아르곤 살포)로 세정했다. 디클로로메탄 용액을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축했다. 잔여 황색 오일을 헵탄-에틸 아세테이트 (4:1, 아르곤 살포)로 용출하는 실리카겔 (15 g)상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 3-tert-부톡시카보닐메틸렌-5-머캅토피페리딘-1-일)-(2-클로로페닐)-아세트산 메틸 에스테르 (0.28 g, 59% 수율)을 맑은 겔로서 제공했고 이를 아르곤 분위기 하에서 저온에서 유지하여 디설파이드로의 산화를 방지했다. 1 H NMR ( 300 MHz , CDCl 3 /TMS): δ = 7.60-7.15 (m, 4H), 5.55 (m, 1H), 4.77 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.20-2.00 (m, 7H), 1.41 (m, 9H). 13 C NMR ( 75 MHz , CDCl 3 /TMS): δ = 170.63 (2×), 165.26 (2×), 151.09 (3×), 134.64, 133.11 (4×), 129.83 (5×), 127.21, 118.35 (2×), 80.32 (2×), 67.57 (5×), 57.28 (6×), 52.28, 42.49-40.14 (8×), 34.54, 28.38 (2×). HRMS (DIP-CI): (M+H+)에 대한 계산치: 412.1349, 실측치 412.1312.
단계 9: (3-카복시메틸렌-5-머캅토피페리딘-1-일)-(2-클로로페닐)-아세트산 메틸 에스테르, 하이드로클로라이드의 합성.
Figure pat00145
3-tert-부톡시카보닐메틸렌-5-머캅토피페리딘-1-일)-(2-클로로페닐)-아세트산 메틸 에스테르 (0.18 g, 0.43 mmol)을 아르곤이 살포된 디클로로메탄 및 트리플루오로아세트산 (6 mL, 아르곤 살포)의 1:1 혼합물에서 용해시켰다. 용액을 3시간 동안 아르곤 분위기 하에서 실온에서 교반했다. 디클로로메탄 (25 mL)을 첨가하고 그 다음 5% 중탄산나트륨 용액 (2×25 mL, 아르곤 살포)로 세정했다. 디클로로메탄을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축했다. 디클로로메탄 (5 mL, 아르곤 살포)을 첨가하고 염을 디에틸 에테르 (2 mL, 아르곤 살포)에서 2N 염산을 첨가하여 형성했다. 추가 디에틸 에테르 (25 mL, 아르곤 살포)을 첨가하고 고형 침전물을 여과하고, 고진공 하에서 3시간 동안 실온에서 건조하여 (3-카복시메틸렌-5-머캅토피페리딘-1-일)-(2-클로로페닐)-아세트산 메틸 에스테르, 하이드로클로라이드 염 (화합물 VIa 하이드로클로라이드, 0.12 g, 70% 수율)을 약간의 핑크색 고형물로서 제공했다. 1 H NMR ( 300 MHz , DMSO /TMS): δ = 7.65-7.25 (m, 4H), 5.71 (m, 1H), 4.91 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.40-2.00 (m, 7H). (8 이성질체의 혼합물). 13 C NMR ( 75 MHz , DMSO /TMS): δ = 169.60-165.99 (6 피크), 194.52 (4 피크), 133.46-127.01 (13 피크), 119.50-117.50 (6 피크), 66.94-65.45 (7 피크), 56.74-49.17 (12 피크), 33.31 (br). HRMS (DIP-CI): (M+H+)에 대한 계산치: 356.0723, 실측치 356.0712. CHN 분석: 계산치: 48.99 C, 4.88 H, 3.51 N, 실측치; 49.25 C, 5.00 H, 3.57 N.
실시예 10. 8-(2- 클로로페닐 )-8-(6,7- 디하이드로 -4 H - 티에노[3,2- c ]피리딘 -5일)-2,2-디메틸옥탄산. (화합물 Im)
Figure pat00146
단계 1: 6-에톡시카보닐-6-메틸헵틸) 트리페닐포스포늄 브로마이드의 합성.
Figure pat00147
트리페닐포스핀 (14.8 g, 56.6 mmoL)을 톨루엔 (110 mL) 중 7-브로모-2,2-디메틸헵탄산 에틸 에스테르 (15.0 g, 56.6 mmoL)의 용액에 첨가했다. 용액을 24시간 동안 가열 환류했다 (오일 배쓰 122 ℃). 톨루엔을 증발시키고 잔여물을 헵탄 (2×60 mL), 디에틸 에테르 (2×60 mL)으로 세정하고, 고진공에서 일정한 중량으로 건조하여 6-에톡시카보닐-6-메틸헵틸) 트리페닐포스포늄 브로마이드 (24.39 g, 81.8% 수율)를 황백색 분말로서 제공했다 (m.p. 165-170 ℃). 1 H NMR (필드 : 300 MHz , 용매: CDCl 3 /TMS) δ ( ppm ): 7.88-7.82 (m, 9H), 7.75-7.72 (m, 6H), 4.06 (q, 2H, J = 6.9 Hz), 3.76 (m, 2H), 1.64 (m, 4H), 1.46-1.41 (m, 2H), 1.20 (t, 5H, J = 6.9 Hz), 1.10 (s, 6H). 13 C NMR (필드 : 75 MHz , 용매: CDCl 3 /TMS) δ ( ppm ): 177.82, 134.99, 133.69 (d, J = 10 Hz), 130.57 (d, J = 12 Hz), 117.69 (d, J = 85 Hz), 60.29, 42.12, 40.09, 30.94 (d, J = 16 Hz), 25.26 (d, J = 41 Hz), 23.18 (d, J =41 Hz), 14.40. HRMS (FIA-ESI-TOFM)): C29H36BrO2P (M+H)+에 대한 계산치 447.2447, 실측치 447.2446.
단계 2: 8-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-옥트-7-에노산 에틸 에스테르의 합성.
Figure pat00148
CH2Cl2 (60 mL) 중 6-에톡시카보닐-6-메틸헵틸) 트리페닐포스포늄 브로마이드 (24 g, 45.5 mmol) 및 2-클로로벤즈알데하이드 (6.38 g, 45.5 mmol)을 가능하면 격렬하게 교반하고 50% NaOH 용액 (24 mL)을 적가했다. 첨가의 완료 후, 혼합물을 3시간 동안 교반을 계속했다. 혼합물을 분리기로 이동시키고 디클로로메탄 (200 mL) 및 물 (200 mL)로 세정했다. 수성부를 디클로로메탄 (3×150 mL)으로 추출했다. 결합된 디클로로메탄 추출물을 염수 (150 mL)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하고, 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 1/10 내지 1/6)으로 정제하여 8-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-옥트-7-에노산 에틸 에스테르 (10 g, 71.6% 수율)을 황색 오일로서 제공했다. 1 H NMR (필드 : 300 MHz , 용매: CDCl 3 /TMS) δ ( ppm ): 7.46 (dd, 1H, J = 7.5, 1.5 Hz), 7.36-7.06 (m, 3H), 6.49 (d, 1H, J =11.4 Hz), 5.74 (m, 1H), 4.09 (m, 2H), 2.20 (m, 2H), 1.58-1.36 (m, 4H), 1.21 (m, 5H), 1.13 (s, 6H). (주생성 이성질체). 13 C NMR (필드 : 75 MHz , 용매: CDCl 3 /TMS) δ ( ppm ): 177.76, 135.78, 134.00, 133.69, 130.48, 129.52, 127.94, 126.69, 126.27, 60.25, 42.26, 40.68, 33.14, 30.27, 28.46, 25.28, 24.73, 14.32. (주생성 이성질체). HRMS ( FIA - ESI - TOFM ): C18H25ClO2 (M + Na)에 대한 계산치: 331.1435, 실측치 331.1446.
단계 3: 8-브로모-8-(2-클로로페닐)2,2-디메틸옥탄산 에틸 에스테르의 합성.
Figure pat00149
8-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-옥트-7-에노산 에틸 에스테르 (7 g, 22.8 mmol)을 빙초산 (60 mL)에서 용해시켰다. 용액을, 건조 브롬화수소를 8시간 동안 용액에 통과시키면서 빙욕에서 냉각시켰다 (ca. 15 ℃). 반응 혼합물을 빙수 (130 mL)에 붓고 에틸 아세테이트 (3×50 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층들을 포화 NaHCO3 용액 (100 mL)으로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축했다. 조 생성물 (10 g)을 칼럼 크로마토그래피 (200 g 실리카겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 1/20 내지 1/10로 용출)로 정제하여 8-브로모-8-(2-클로로페닐)2,2-디메틸옥탄산 에틸 에스테르 (7.46 g, 81.8% 수율)을 황색 오일로서 얻었다. 1 H NMR (필드 : 300 MHz , 용매: CDCl 3 /TMS) δ ( ppm ):7.59 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.34 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.26 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 7.19 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 5.45 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 4.09 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 2.26-2.09 (m, 4H), 1.52-1.46 (m, 2H), 1.41-1.31 (m, 2H), 1.28-1.18 (m, 2H), 1.20 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.14 (s, 6H). 13 C NMR (필드 : 75 MHz , 용매: CDCl 3 /TMS) δ ( ppm ): 177.80, 139.43, 132.65, 129.64, 129.24, 128.88, 127.45, 60.28, 50.30, 42.25, 39.21, 29.48, 27.98, 25.36, 24.88, 14.49. HRMS (GC-Cl): C18H26BrClO2 (M+H)+에 대한 계산치 389.0883, 실측치 389.0867.
단계 4: 8-(2-클로로페닐)-8-(6,7-디하이드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5일)-2,2-디메틸옥탄산 에틸 에스테르의 합성. (화합물 In)
Figure pat00150
4,5,6,7-테트라하이드로티에노[3,2-c]피리딘 하이드로클로라이드 (1.30 g, 7.19 mmol)을 물 (86 mL) 중 나트륨 하이드록사이드 (1.38 g)에 첨가하고 디클로로메탄 (3×20 mL)로 추출했다. 디클로로메탄을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 유리 염기 (1.0 g)를 준비했다. 4,5,6,7-테트라하이드로티에노[3,2-c]피리딘 유리 염기 (1.0 g, 7.19 mmol) 및 8-브로모-8-(2-클로로페닐)2,2-디메틸옥탄산 에틸 에스테르 (2.8 g, 7.19 mmol)을 탄산칼륨 (1.49 g, 10.79 mmol)과 함께 DMF (75 mL)에서 용해시켰다. 혼합물을 65-70 ℃로 밤새 가열했다. 18 시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물 (50 mL)을 첨가했다. 생성물을 디에틸 에테르 (3×50 mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 물 (3×50 mL)에서 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축했다. 조 생성물을 에틸 아세테이트/헵탄 (1/10)로 용출하는 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 8-(2-클로로페닐)-8-(6,7-디하이드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5일)-2,2-디메틸옥탄산 에틸 에스테르 (화합물 In, 1.4 g, 43.5%)를 황색 오일로서 제공했다. 1 H NMR (필드 : 300 MHz , 용매: CDCl 3 /TMS) δ ( ppm ):7.49 (dd, 1H, J = 7.5, 1.5 Hz), 7.35 (dd, 1H, J = 8.1, 1.2 Hz), 7.24 (dt, 1H, J = 7.5, 1.0 Hz), 7.16 (dt, 1H, J = 7.8, 1.5 Hz), 7.02 (d, 1H, J = 5.0 Hz), 6.68 (d, 1H, J = 5.0 Hz), 4.18 (dd, 1H, J = 8.7, 4.2 Hz), 4.08 (q, 2H, J = 6.9 Hz), 3.82 (d, 1H, J = 14.1 Hz), 3.48 (d, 1H, J = 14.1 Hz), 2.88-2.66 (m, 4H), 1.96-1.76 (m, 2H), 1.46-1.41 (m, 2H), 1.26-1.18 (m, 6H), 1.21 (t, 3H, J = 6.9 Hz), 1.11 (s, 6H). 13 C NMR (필드 : 75 MHz , 용매: CDCl 3 /TMS) δ ( ppm ): 177.92, 134.92, 134.21, 133.53, 129.48, 129.06, 127.94, 126.77, 125.44, 122.60, 63.67, 60.27, 50.73, 48.08, 42.29, 40.85, 33.02, 30.52, 26.13, 25.39, 25.01, 14.51. HRMS (FIA-ESI-TOFM): C25H34ClNO2S (M+H)+에 대한 계산치: 448.2072, 실측치 448.2067.
단계 5: 8-(2-클로로페닐)-8-(6,7-디하이드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5일)-2,2-디메틸옥탄산의 합성 (화합물 Im)의 합성.
Figure pat00151
8-(2-클로로페닐)-8-(6,7-디하이드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5일)-2,2-디메틸옥탄산 에틸 에스테르 (0.86 g, 1.92 mmol)을 물 (10.4 mL) 중 에탄올 (32 mL) 및 나트륨 하이드록사이드 (0.53 g, 13.4 mmol)의 용액에 첨가했다. 혼합물을 6.5시간 동안 가열 환류했다. 용액을 감압 하에서 농축하고 물 (43 mL)을 잔여물에 첨가했다. 임의의 개시 물질을 에틸 아세테이트/헵탄 (1/10, 43 mL)로 추출했다. 헵탄 추출물을 버렸다. 잔여 수용액을 10 N 염산 용액으로 pH = 6으로 조정했다. 생성물을 CH2Cl2 (3×40 mL)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하고 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 1/10 내지 1/3)로 정제하여 8-(2-클로로페닐)-8-(6,7-디하이드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5일)-2,2-디메틸옥탄산의 합성 (화합물 Im, HPLC에 의해 0.35 g, 43.8% 수율, 99.6% 순도)을 황색 오일로서 제공했다. 1 H NMR (필드 : 300 MHz , 용매: CDCl 3 /TMS) δ ( ppm ):10.43 (br, 1H), 7.52 (d, 1H, J = 7.50 Hz), 7.39 (d, 1H, J = 8.10 Hz), 7.28-7.15 (m, 2H), 7.03 (d, 1H, J = 5.0 Hz), 6.69 (d, 1H, J = 5.0 Hz), 4.24 dd, 1H, J= 9.3, 4.2 Hz), 3.83 (d, 1H, J = 14.40 Hz), 3.51 (d, 1H, J = 14.40 Hz), 2.92-2.73 (m, 4H), 1.99-1.81 (m, 2H), 1.46-1.41 (m, 2H), 1.28-1.15 (m, 6H), 1.13 (s, 6H). (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.15-1.08 (m, 2H), 1.07 (s, 6H). 13 C NMR (필드 : 75 MHz , 용매: CDCl 3 /TMS) δ ( ppm ): 184.02, 138.85, 135.16, 133.87, 133.42, 129.60, 129.17, 128.17, 126.92, 125.52, 122.74, 63.53, 50.54, 47.90, 42.29, 40.70, 32.95, 30.52, 25.75, 25.64, 25.26, 24.96. HRMS (FIA-ESI): C23H30ClNO2S (M+H)+에 대한 계산치: 420.1759, 실측치 420.1779. CHN 분석: 계산치: 65.77 C, 7.20 H, 3.33 N, 실측치; 60.77 C, 6.68 H, 3.11 N. CHN에 대한 최상의 적합: C23H30ClNO2S + HCl
실시예 11. 7-(2- 클로로페닐 )-7-(6,7- 디하이드로 -4 H - 푸로[3,2-c]피리딘 -5-일)-2,2-디메틸헵탄산, 하이드로클로라이드. (화합물 Ii 하이드로클로라이드)
Figure pat00152
단계 1: 7-(2-클로로페닐)-7-(6,7-디하이드로-4H-푸로[3,2-c]피리딘-5-일)-2,2-디메틸헵탄산 에틸 에스테르의 합성. (화합물 Ij)
Figure pat00153
DMF (13 mL) 중 4,5,6,7-테트라하이드로푸로[3,2-c]피리딘 (0.16 g, 1.3 mmol), 7-브로모-7-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸헵탄산 에틸 에스테르 (0.49 g, 1.3 mmol), 및 탄산칼륨 (0.27 g, 1.95 mmol)을 아르곤 분위기 하에서 실온에서 조합했다. 혼합물을 65 ℃로 밤새 아르곤 분위기 하에서 가열했다. 반응을 65 ℃에서 48시간 동안 계속했다. 실온으로 냉각하고 감압 하에서 농축한 후, 조 생성물 (0.28 g)을 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 1/20 내지 1/5)로 정제하여 7-(2-클로로페닐)-7-(6,7-디하이드로-4H-푸로[3,2-c]피리딘-5-일)-2,2-디메틸헵탄산 에틸 에스테르 (화합물 Ij, 0.26 g, 48.1% 수율)을 황색 오일로서 제공했다. 1 H NMR (필드 : 300 MHz , 용매: CDCl3 /TMS) δ ( ppm ): 7.42 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.29 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.17 (t, 1H, J = 8.7 Hz), 7.14 (s, 1H), 7.09 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 6.08 (s, 1H), 4.12 (t, 1H, J = 4.2 Hz), 4.01 (q, 2H,J = 7.2 Hz), 3.98 (d, 1H, J = 14.4 Hz), 3.26 (d, 1H, J = 13.5 Hz), 2.79-2.53 (m, 4H), 1.90-1.73 (m, 2H), 1.35-1.32 (m, 2H), 1.20-1.06 (m, 7 H), 1.04 (s, 6H). 13 C NMR (필드 : 75 MHz , 용매: CDCl3 /TMS) δ ( ppm ): 177.91, 148.97, 140.89, 139.39, 134.93, 129.50, 129.00, 128.02, 126.84, 115.82, 108.84, 63.33, 60.54, 47.61, 47.51, 42.28, 40.78, 33.21, 26.23, 25.35, 24.65, 14.50.
단계 2: 7-(2-클로로페닐)-7-(6,7-디하이드로-4H-푸로[3,2-c]피리딘-5-일)-2,2-디메틸헵탄산, 하이드로클로라이드의 합성.
Figure pat00154
7-(2-클로로페닐)-7-(6,7-디하이드로-4H-푸로[3,2-c]피리딘-5-일)-2,2-디메틸헵탄산 에틸 에스테르 (0.26 g, 0.62 mmol)을 물 (3.3 mL) 중 에탄올 (10 mL) 및 나트륨 하이드록사이드 (0.17 g, 4.4 mmol)의 혼합물 용액에 첨가하고, 혼합물을, TLC가 개시 물질의 소멸을 보여주었을 때 6.5시간 동안 가열 환류했다. 에탄올을 감압 하에서 제거하고 추가 물 (15 mL)을 잔여물에 첨가했다. 수성부를 에틸 아세테이트/헵탄 1/10 (10 mL)의 혼합물로 세정하고, 이것을 버렸다. 수성 분획을 농축 염산으로 pH=6으로 조정했다. 생성물을 디클로로메탄 (3×15 mL)으로 추출했다. 결합된 디클로로메탄 층들을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축했다. 생성물 산을 (HPLC에 의해 0.17 g, 70.1% 수율, 97.23% 순도)을 황색 오일로서 얻었다. 물질 (0.15 g, 0.38 mmol)의 부분을 디에틸 에테르 (5 mL)에서 용해시키고 에테르 (0.21 mL) 중 2N HCl에 첨가했다. 고형 침전물을 물 (10 mL)로 추출하고 냉동 건조하여 7-(2-클로로페닐)-7-(6,7-디하이드로-4H-푸로[3,2-c]피리딘-5-일)-2,2-디메틸헵탄산의 합성 (화합물 Ii 하이드로클로라이드, HPLC에 의해 0.11 g, 68.8 % 수율, 99.08% 순도)을 밝은 황색 분말로서 제공했다. 1 H NMR (필드 : 300 MHz , 용매: CD 3 OD /TMS) δ ( ppm ): 7.80 (br s, 1H), 7.61-7.48 (m, 4H), 6.43 (s, 0.5H), 6.29 (s, 0.5H), 5.07 (m, 1H), 4.68 (d, 0.5H, J= 13.8 Hz), 4.30 (d, 0.5H, J= 13.8 Hz), 4.25-3.95 (m, 1H), 3.64-3.40 (m, 1H), 3.09-2.95 (m, 2H), 2.40-2.27 (m, 2H), 1.46-0.87 (m, 6H), 1.11 (s, 6H), 1.09 (br s, 1H). (회전 이성질체의 혼합물). 13 C NMR (필드 : 75 MHz , 용매: CD 3 OD /TMS) δ ( ppm ): 181.47, 147.11, 141.52, 137.12, 132.84, 132.09 131.86, 130.50, 129.75, 112.35, 109.69, 66.20 (br), 43.03, 41.40, 33.10, 31.71, 30.18, 27.36, 25.92, 25.70, 25.63, 23.80, 22.26, 14.50. (회전 이성질체의 혼합물). HRMS (DIP-CI): C22H28ClNO3 (M+H)+에 대한 계산치: 390.1830, 실측치 390.1792. CHN 분석: C22H29NCl2O3S에 대한 계산치: 61.97 C, 6.86 H, 3.28 N, 16.61 Cl; 실측치 60.28 C, 6.88 H, 3.13 N, 16.24 Cl.
실시예 12. 7-(2- 클로로페닐 )-2,2-디메틸-7-(1,4,6,7- 테트라하이드로피롤 로[3,2-c]피리딘-5-일)-헵탄산, 하이드로클로라이드 . (화합물 Ik 하이드로클로라이드 )
Figure pat00155
단계 1: 1-tert-부톡시카보닐-5-[1-(2-클로로페닐)-6-메틸헵틸]-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-5-이움 브로마이드.
Figure pat00156
아세토니트릴 (25 mL) 중tert-부틸 1H-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카복실레이트 (0.81 g, 3.73 mmol), 7-브로모-7-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸옥탄산 에틸 에스테르 (1.40 g, 3.73 mmol)의 혼합물을 교반하고 45 ℃로 따뜻하게 했다. 52 시간 후, 반응이 완료되었다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔여물을 디에틸 에테르 (3×20 mL)로 세정하여 1-tert-부톡시카보닐-5-[1-(2-클로로페닐)-6-메틸헵틸]-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-5-이움 브로마이드 (1.47 g, 66.5% 수율)을 황색 오일로서 얻었다. 1 H NMR (필드 : 300 MHz , 용매: CD 3 OD /TMS) δ ( ppm ): 10.54 (s, 1H), 8.84 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 8.23 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.72 (s, 1H), 7.53 (t, 1H, J = 4.2 Hz), 7.45 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 7.39 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 7.31 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.47 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 4.10 (q, 2H, J = 5.7 Hz), 2.72 (d, 2H, J = 6.6 Hz), 2.40 (m, 1H), 1.69 (s. 9H), 1.50-1.32 (m, 4H), 1.21 (t, 3H, J = 3.3 Hz), 1.12 (s, 6H). (조 혼합물. HRMS (DIP-CI): 실패, 분석시 분해됨.
단계 2: 5-[1-(2-클로로페닐)-6-에톡시카보닐-6-메틸헵틸]-4,5,6,7-테트라하이드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카복실산 tert -부틸 에스테르의 합성.
Figure pat00157
70% EtOH (60 mL) 중 1-tert-부톡시카보닐-5-[1-(2-클로로페닐)-6-메틸헵틸]-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-5-이움 브로마이드 (2.4 g, 4.0 mmol)의 용액에 (실온에서, 격렬한 교반과 함께, 및 나누어서) 나트륨 보로하이드라이드 (0.30 g, 8.0 mmol)을 첨가했다. 나트륨 보로하이드라이드를 완전히 첨가했을 때, 교반을 종료하고 혼합물을 0.5시간 동안 교반했다. 용매를 감압 하에서 증발시키고 물 (60 mL)을 첨가했다. 생성물을 디클로로메탄 (3×150 mL)로 추출하고 조합된 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축했다. 조 잔여물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 1/10 내지 1/3)로 정제하여 5-[1-(2-클로로페닐)-6-에톡시카보닐-6-메틸헵틸]-4,5,6,7-테트라하이드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카복실산 tert -부틸 에스테르 (1.45 g, 60.9% 수율)을 황색 오일로서 제공했다. 1 H NMR (필드 : 300 MHz , 용매: CD 3 OD /TMS) δ ( ppm ): 7.50 (dd, 1H, J = 7.5, 1.2 Hz), 7.37 (d, 1H, J = 8.1, 1.5 Hz), 7.27-7.10 (m, 3H), 5.94 (d, 1H, J = 3.3 Hz), 4.16-4.13 (m, 1H), 4.09 (q, 2H, J = 6.9 Hz), 3.62 (d, 1H, J = 14.1 Hz), 3.28 (d, 1H, J = 13.5 Hz), 2.85-2.60 (m, 4H), 1.98-1.76 (m, 2H), 1.55 (s, 9H), 1.42 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 1.28-1.16 (m, 4H), 1.21 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.11 (s, 6H). 13 C NMR (필드 : 75 MHz , 용매: CDCl3 /TMS) δ ( ppm ): 177.98, 149.49, 139.66, 134.90, 129.44, 129.15, 127.93, 127.60, 126.84, 120.92, 119.77, 109.20, 83.26, 63.76, 60.33, 48.81, 48.19, 42.30, 40.80, 33.23, 32.13, 28.31, 26.07, 25.35, 22.96, 14.52. HRMS (DART-TOF): C29H41ClN2O2 (M+H)+에 대한 계산치: 517.2828, 실측치 517.2833.
단계 3: 7-(2-클로로페닐)-2,2 디메틸-7-(1,4,6,7-테트라하이드로-피롤로[3,2-c]피리딘-5-일)-헵탄산 에틸 에스테르의 합성. (화합물 Il)
Figure pat00158
5-[1-(2-클로로페닐)-6-에톡시카보닐-6-메틸헵틸]-4,5,6,7-테트라하이드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카복실산 tert -부틸 에스테르 (1.0 g, 1.94 mmol)을 디클로로메탄 (40 mL)에서 아르곤 분위기 하에서 용해시켰다. 트리플루오르아세트산 (4.0 mL, 40.7 mmol)을 용액에 첨가했다. 2시간 후, 혼합물을 얼음/물 (90 mL)에 붓고 디클로로메탄 (3×20 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층들을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축했다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 1/9 내지 1/3)로 정제하여 7-(2-클로로페닐)-2,2 디메틸-7-(1,4,6,7-테트라하이드로-피롤로[3,2-c]피리딘-5-일)-헵탄산 에틸 에스테르 (화합물 Il, 330 mg, 41.2% 수율)을 황색 오일로서 제공했다. 1 H NMR (필드 : 300 MHz , 용매: CDCl 3 /TMS) δ ( ppm ): 7.93 (br, 1H), 7.53 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.35 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.26-7.13 (m, 2H), 6.58 (s, 1H), 5.93 (s, 1H), 4.16 (dd, 1H, J= 9.3, 3.9 Hz), 4.10 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.75 (d, 1H, J = 13.5 Hz), 3.39 (d, 1H, J = 13.2 Hz), 2.80-2.56 (m, 4H), 2.04-1.78 (m, 2H), 1.44-1.39 (m, 2H), 1.21 (t, 3H, J = 6.9 Hz), 1.26-1.16 (m, 4H), 1.11 (s, 6H). 13 C NMR (필드 : 75 MHz , 용매: CDCl 3 /TMS) δ ( ppm ): 178.01, 139.87, 134.94, 129.40, 129.22, 127.86, 126.81, 125.01, 116.45, 115.70, 105.69, 63.80, 60.37, 48.78, 48.29, 42.31, 40.81, 33.29, 26.15, 25.36, 23.95, 14.52. HRMS (DART-TOF): C24H33ClN2O2 (M+H)+에 대한 계산치: 717.2303, 실측치 417.2295.
단계 4: 7-(2-클로로페닐)-2,2 디메틸-7-(1,4,6,7-테트라하이드로-피롤로[3,2-c]피리딘-5-일)-헵탄산의 합성. (화합물 Ik)
Figure pat00159
7-(2-클로로페닐)-2,2 디메틸-7-(1,4,6,7-테트라하이드로-피롤로[3,2-c]피리딘-5-일)-헵탄산 에틸 에스테르 (0.21 g, 0.51 mmol)을 에탄올 (10 mL), 물 (2.70 mL), 및 나트륨 하이드록사이드 (0.14 g, 3.54 mmol)의 혼합물에 첨가했다. 혼합물을 16시간 동안 가열 환류했다 (95-98 ℃ 오일 배쓰). 26 시간 후, 플라스크를 실온으로 냉각시키고 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 물 (15 mL)을 잔여물에 첨가하고 생성물을 디에틸 에테르 (15 mL)로 추출했다. 추출물을 버리고 수성부를 10 N 염산으로 pH = 6으로 조정했다. 생성물을 디클로로메탄 (3×15 mL)으로 추출하고 결합된 디클로로메탄 층들을 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세정했다. 디클로로메탄 용액을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축했다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, MeOH/CH2Cl2 = 1/9)로 정제하여 7-(2-클로로페닐)-2,2 디메틸-7-(1,4,6,7-테트라하이드로-피롤로[3,2-c]피리딘-5-일)-헵탄산의 합성 (화합물 Ik, 0.11 g, 57.9% 수율)을 황색 오일로서 얻었다. 1 H NMR (필드 : 300 MHz , 용매: DMSO /TMS) δ ( ppm ): 12.10 (br, 1H), 10.30 (br, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.43 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.36-7.25 (m, 2H), 6.50 (s, 1H), 5.71 (s, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.39 (m, 5H), 2.75 (m, 1H), 1.14 (m, 2H), 1.34 (m, 2H), 1.23-1.07 (m, 4H), 1.03 (s, 6H). 13 C NMR (필드 : 75 MHz , 용매: DMSO /TMS) δ ( ppm ) 178.45, 178.97, 133.83, 129.07, 128.23, 126.93, 123.97, 115.83, 113.99, 104.19, 63.11, 48.27, 47.60, 41.19, 40.06, 31.59, 25.84, 25.03, 24.96, 24.55, 23.34.
단계 5: 7-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-7-(1,4,6,7-테트라하이드로피롤로[3,2-c]피리딘-5-일)-헵탄산, 하이드로클로라이드의 합성.
Figure pat00160
7-(2-클로로페닐)-2,2 디메틸-7-(1,4,6,7-테트라하이드로-피롤로[3,2-c]피리딘-5-일)-헵탄산 (0.26 g, 0.67 mmol)을 디에틸 에테르 (15 mL)에서 용해시키고 염화수소 용액 (디에틸 에테르 중 2N HCl)을 첨가했다. 에테르 용액을 물 (15 mL)로 추출하고 유기 층을 버렸다. 수용액을 냉동 건조하여 7-(2-클로로페닐)-2,2 디메틸-7-(1,4,6,7-테트라하이드로-피롤로[3,2-c]피리딘-5-일)-헵탄산, 하이드로클로라이드 (화합물 Ik 하이드로클로라이드, 0.19 g, 61.9% 수율)을 밝은 황색 분말로서 얻었다 (HPLC에 의해 순도 97.33%, mp. 168-172 ℃). 1 H NMR (필드 : 300 MHz , 용매: CD 3 OD/TMS) δ ( ppm ): 10.26 (br s, 1H), 7.65 (br s, 1H), 7.45-7.38 (m, 4H), 6.54-6.50 (2 s, 1H), 5.84 (s, 0.5H), 5.66 (s, 0.5H), 4.79 (m, 1H), 4.51 (m, 1H), 4.14 -3.82 (m, 2H), 3.43-2.76 (m, 4H), 2.43-2.09 (m, 2H), 1.25-1.14 (m, 4H), 1.39-0.65 (m, 2H), 0.96 (s, 6H). (형태 이성질체의 혼합물). 13 C NMR (필드 : 75 MHz , 용매: CDCl 3 /TMS) δ ( ppm ) 181.52, 137.17, 132.64, 132.32, 131.75, 130.09, 129.79, 122.85, 119.88, 109.70, 106.00, 65.79, 51.79, 51.10, 42.98, 41.43, 31.84, 27.28, 25.096, 25.76, 21.78. MS (HR, DIP-CI): C22H30Cl2N2O2 (M+H)+에 대한 계산치: 389.1994, 실측치 389.1996. CHN 분석: 계산치: 62.12 C, 7.11 H, 6.59 N, 16.67Cl, 실측치; 59.23 C, 7.04 H, 6.26 N, 16.93 Cl.
실시예 13. 6-[1-(2- 디메틸아미노피리미딘 -5- 일메틸 )-피페리딘-4-일]-2- 모폴린 -4-일-피리미딘-4-올, 화합물 IIa
Figure pat00161
단계 1: 4-(2-에톡시카보닐아세틸)-피페리딘-1-카복실산 tert -부틸 에스테르의 합성.
Figure pat00162
DMF (5 mL) 중 피페리딘-1,4-디카복실산 1-tert -부틸 에스테르 4-에틸 에스테르 (0.50 g, 1.94 mmol)을 에틸 아세테이트 (0.38 mL, 3.88 mmol) 및 칼륨 tert-부톡사이드 (0.33 g, 2.92 mmol)와 혼합했다. 혼합물을 50 ℃로 20시간 동안 가열했다. 실온으로 냉각한 후, 물을 (50 mL) 첨가하고 생성물을 디에틸 에테르로 추출했다. 에테르 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 조 생성물을 헵탄-에틸 아세테이트로 용출하는 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 4-(2-에톡시카보닐아세틸)-피페리딘-1-카복실산 tert -부틸 에스테르를 제공했다 (0.27 g, 47% 수율). 1 H NMR ( 300 MHz , CDCl 3 /TMS): δ = 4.20 (q, 2H, J= 7.2 Hz), 4.18-4.05 (m, 2H), 3.50 (s, 2H), 2.86-2.70 (m, 2H), 2.68-2.55 (m, 1H), 1.90-1.78 (m, 2H), 1.60-1.50 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.28 (t, 3H, J= 7.2 Hz). 13 C NMR ( 75 MHz , CDCl 3 /TMS): δ= 204.21, 167.20, 154.67, 79.91, 61.70, 48.93, 47.56, 43.41, 28.73, 27.56, 14.46.
단계 2: 4-(6-하이드록시-2-모폴린-4-일피리미딘-4-일)-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르의 합성.
Figure pat00163
모폴린-4-카복사미딘 하이드로브로마이드 (0.267 g) 및 4-(2-에톡시카보닐아세틸)-피페리딘-1-카복실산 tert -부틸 에스테르 (0.38 g, 1.27 mmol)을 에탄올 (10 mL)에서 교반하고 디아조바이사이클로운데칸 (285 μl)을 첨가했다. 반응을 18시간 동안 실온에서 교반했다. 에탄올을 감압 하에서 제거하고 물 (25 mL)을 첨가했다. 용액을 (pH = 4로) 아세트산으로 산성화했다. 생성물을 디클로로메탄 (4×30 mL)으로 추출했다. 디클로로메탄을 제거하고 조 생성물을, 디클로로메탄 중 10% 메탄올로 용출하는 실리카겔 (콤비플래시) 상에서 2회 정제하여 4-(6-하이드록시-2-모폴린-4-일피리미딘-4-일)-피페리딘-1-카복실산 tert -부틸 에스테르 (0.15 g, 40.5% 수율)을 백색 고형물로서 제공했다. 1 H NMR ( 300 MHz , CDCl 3 /TMS): δ = 5.63 (s, 1H), 4.25-4.05 (m, 2H), 3.75 (m, 8H), 2.75-2.65 (m, 2H), 2.47-2.35 (m, 1H), 1.00-1.75 (m, 2H), 1.70-1.50 (m, 2H), 1.46 (s, 9H). 13 C NMR ( 75 MHz , CDCl 3 /TMS): δ= 173.35, 166.87, 154.96, 154.06, 98.88, 79.70, 66.72, 45.13, 44.24, 30.64, 28.82, 27.58.
단계 3: 2-모폴린-4-일-6-피페리딘-4-일-피리미딘-4-올, 하이드로클로라이드 염의 합성.
Figure pat00164
4-(6-하이드록시-2-모폴린-4-일피리미딘-4-일)-피페리딘-1-카복실산 tert -부틸 에스테르 (0.19 g, 0.52 mmol)을 디에틸 에테르 중 2 N 염화수소에 첨가하고 18시간 동안 실온에서 교반했다. 수득한 생성물을 여과로 단리하고 에테르로 세정하여 2-모폴린-4-일-6-피페리딘-4-일-피리미딘-4-올, 하이드로클로라이드 염 (0.16 g, 91% 수율)을 백색 고형물로서 제공했다. 1 H NMR ( 300 MHz , CD 3 OD /TMS): δ = 6.17 (s, 1H), 3.90-3.78 (m, 8H), 3.60-3.50 (m, 2H), 3.26-3.1 (m, 3H), 2.32-2.20 (m, 2H), 2.00-1.80 (m, 2H). 13 C NMR ( 75 MHz , CD 3 OD /TMS): δ= 171.60, 164.86, 155.10, 97.63, 66.93, 45.13, 46.92, 44.81, 38.29, 28.41.
단계 4: 6-[1-(2-디메틸아미노피리미딘-5-일메틸)-피페리딘-4-일]-2-모폴린-4-일-피리미딘-4-올의 합성.
Figure pat00165
2-모폴린-4-일-6-피페리딘-4-일-피리미딘-4-올, 하이드로클로라이드 염 (0.16 g, 0.47 mmol), 2-디메틸아미노-피리미딘-5-카복스알데하이드 (86 mg, 0.57 mmol), 및 1 방울의 아세트산을 건조 디클로로메탄 (10 mL)에서 3시간 동안 실온에서 혼합했다. 나트륨 시아노보로하이드라이드 (88 mg, 1.42 mmol)을 첨가하고 혼합물을 3일 동안 교반했다. 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액에 붓고 디클로로메탄 (3×50 mL)로 추출했다. 물질을 디클로로메탄 중 10% 메탄올로 용출하는 실리카겔 상에서 정제하여 6-[1-(2-디메틸아미노피리미딘-5-일메틸)-피페리딘-4-일]-2-모폴린-4-일-피리미딘-4-올 (화합물 IIa, 0.11 g, 69% 수율)을 백색 고형물로서 제공했다. CHN 분석: C20H29N7O2에 대한 계산치: 60.13 C, 7.32 H, 24.54 N; 실측치 57.31 C, 7.11 H, 23.68 H. 최상의 적합: C20H29N7O2 + 1H2O; 57.54 C, 7.48 H, 23.48 N. 1 H NMR ( 300 MHz , CDCl 3 / CD 3 OD /TMS): δ = 8.26 (s, 2H), 5.65 (s, 1H), 3.85-3.60 (m, 8H), 3.42 (m, 2H), 3.19 (s, 6H), 3.15-2.85 (m, 3H), 2.40-2.00 (m, 2H), 2.18-1.60 (m, 4H). 13 C NMR ( 75 MHz , CDCl 3 / CD 3 OD /TMS): δ= 173.66, 161.63, 158.91, 153.90, 116.63, 98.76, 66.56, 57.62, 53.12, 44.94, 43.65, 37.48, 30.26.
실시예 14. N-(2,3- 디하이드로벤조[1,4]디옥신 -6-일)-2-(2- 메톡시 - 에틸아미노 )-아세트아마이드의 제조, 화합물 XIa
Figure pat00166
2-클로로-N-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일)아세트아마이드 (2 mmol), 탄산칼륨 (10 mmol), 2-메톡시에틸아민 (2 mmol) 및 무수 DMF (4 mL)의 혼합물을 2시간 동안 100 ℃에서 교반했다 (TLC로 모니터링). 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 냉수 (30 mL)로 처리했다. 침전물을 여과로 수집하고, 디에틸 에테르로 세정하고 건조하여 N-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-(2-메톡시-에틸아미노)-아세트아마이드를 얻었다 (화합물 XIa, 96 mg, 36%). 1 H NMR ( 300 MHz , CDCl 3 / TMS): δ = 9.29 (s, 1H), 7.24 (d, 1H, J= 2.4 Hz), 6.97 (dd, 1H, J= 8.7, 2.4 Hz), 6.78 (d, 1H, J= 8.7 Hz), 4.32-4.15 (m, 4H), 3.46 (t, 2H, J= 4.8 Hz), 3.36 (s, 3H), 3.34 (s, 2H), 2.82 (t, 2H, J= 4.8 Hz), 2.17 (s, 1H). 13 C NMR ( 75 MHz , CDCl 3 /CD 3 OD/TMS): δ= 169.48, 143.16, 139.87, 131.43, 116.84, 112.74, 108.89, 71.41, 64.28, 64.12, 58.68, 52.57, 49.35.
실시예 15. 6-[1-(3- 하이드록시 -4-메톡시벤질)-피페리딘-4-일]-2-피페리딘-1-일-피리미딘-4-올의 제조, 화합물 IIb
Figure pat00167
단계 1: 4-(2-에톡시카보닐-아세틸)-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르의 합성.
Figure pat00168
DMF (5 mL) 중 피페리딘-1,4-디카복실산 1-tert -부틸 에스테르 4-에틸 에스테르 (0.50 g, 1.94 mmol)을 에틸 아세테이트 (0.38 mL, 3.88 mmol) 및 칼륨 tert-부톡사이드 (0.33 g, 2.92 mmol)와 혼합했다. 혼합물을 50 ℃로 20시간 동안 가열했다. 실온으로 냉각한 후, 물을 (50 mL) 첨가하고 생성물을 디에틸 에테르로 추출했다. 에테르 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 조 생성물을 헵탄-에틸 아세테이트로 용출하는 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 4-(2-에톡시카보닐-아세틸)-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르를 제공했다 (0.27 g, 47% 수율).
단계 2: 4-(6-하이드록시-2-피페리딘-1-일-피리미딘-4-일)-피페리딘-1-카복실산 tert -부틸 에스테르의 합성.
Figure pat00169
나트륨 (1 mol)을 무수 에탄올 (400 mL)에서 용해시켰다. 얻은 용액에, 피페리딘-1-카복사미딘 (0.5 mol)을 나누어서 주의하여 첨가했다. 그 다음 4-(2-에톡시카보닐-아세틸)-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (0.5 mol)을 적가하고, 혼합물을 4-6시간 동안 교반 환류했다 (TLC로 모니터링), 실온으로 냉각시키고, 농축하고, 물 (300 mL)로 희석하고 아세트산으로 pH-4로 산성화했다. 형성된 침전물을 여과로 수집하고, 물로 세정하고 건조하여 4-(6-하이드록시-2-피페리딘-1-일-피리미딘-4-일)-피페리딘-1-카복실산 tert -부틸 에스테르 (89 g, 49%)를 얻었다.
단계 3: 6-피페리딘-4-일-2-피페리딘-1-일-피리미딘-4--올, 하이드로클로라이드 염의 합성.
Figure pat00170
디옥산 (100 mL) 중 15% HCl 중 4-(6-하이드록시-2-피페리딘-1-일-피리미딘-4-일)-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (0.05 mol)의 서스펜션을 2시간 동안 교반 환류했다. 반응이 완료된 후 혼합물을 냉각시키고, 침전물을 여과하고, 건조 에테르로 세정하고 건조하여 6-피페리딘-4-일-2-피페리딘-1-일-피리미딘-4--올, 하이드로클로라이드 염 (12 g, 81%)를 얻었다.
단계 4: 6-[1-(3-하이드록시-4--메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-2-피페리딘-1-일-피리미딘-4-올의 합성.
Figure pat00171
건조 디클로로메탄 (20 mL) 중 6-피페리딘-4-일-2-피페리딘-1-일-피리미딘-4-올, 하이드로클로라이드 염 (2.0 mmol), 3-하이드록시-4--메톡시-벤즈알데하이드 (2.6 mmol), 트리에틸아민 (4.0 mmol) 및 3 방울의 아세트산의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반했다. 그 다음 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (6.0 mmol)을 나누어서 첨가하고 교반을 48시간 동안 계속했다 (TLC로 모니터링). 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (20 mL)으로 켄칭하고, 생성물을 디클로로메탄 (2×10 mL)로 추출했다. 추출물을 염수로 세정하고 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 증발시켜 조 생성물을 얻었다. 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 에틸 아세테이트/헥산)을 통한 정제로 6-[1-(3-하이드록시-4--메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-2-피페리딘-1-일-피리미딘-4-올 (화합물 IIb, 542 mg, 68%)을 얻었다.
실시예 16. 6-(1-(4-( 메틸아미노 ) 벤질 )피페리딘-4-일)-2-(피페리딘-1-일)피리미딘-4-올의 제조, 화합물 IIc
Figure pat00172
단계 1: 4-(2-에톡시카보닐-아세틸)-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르의 합성.
Figure pat00173
DMF (5 mL) 중 피페리딘-1,4-디카복실산 1-tert -부틸 에스테르 4-에틸 에스테르 (0.50 g, 1.94 mmol)을 에틸 아세테이트 (0.38 mL, 3.88 mmol) 및 칼륨 tert-부톡사이드 (0.33 g, 2.92 mmol)와 혼합했다. 혼합물을 50 ℃로 20시간 동안 가열했다. 실온으로 냉각한 후, 물을 (50 mL) 첨가하고 생성물을 디에틸 에테르로 추출했다. 에테르 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 조 생성물을 헵탄-에틸 아세테이트로 용출하는 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 4-(2-에톡시카보닐-아세틸)-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르를 제공했다 (0.27 g, 47% 수율).
단계 2: tert-부틸 4-(6-하이드록시-2-(피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure pat00174
나트륨 (1 mol)을 무수 에탄올 (400 mL)에서 용해시켰다. 얻은 용액에, 피페리딘-1-카복사미딘 (0.5 mol)을 나누어서 주의하여 첨가했다. 그 다음 4-(2-에톡시카보닐-아세틸)-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (0.5 mol)을 적가하고, 혼합물을 4-6시간 동안 교반 환류했다 (TLC로 모니터링), 실온으로 냉각시키고, 농축하고, 물 (300 mL)로 희석하고 아세트산으로 pH-4로 산성화했다. 형성된 침전물을 여과로 수집하고, 물로 세정하고 건조하여 4-(6-하이드록시-2-피페리딘-1-일-피리미딘-4-일)-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (80 g, 44%)를 얻었다.
단계 3: 2-(피페리딘-1-일)-6-(피페리딘-4-일)피리미딘-4-올 하이드로클로라이드의 합성.
Figure pat00175
디옥산 (100 mL) 중 15% HCl 중 4-(6-하이드록시-2-피페리딘-1-일-피리미딘-4-일)-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (0.05 mol)의 서스펜션을 2시간 동안 교반 환류했다. 반응이 완료된 후 혼합물을 냉각시키고, 침전물을 여과하고, 건조 에테르로 세정하고 건조하여 2-모폴린-4-일-6-피페리딘-4-일-2-피페리딘-1-일-피리미딘-4-올, 하이드로클로라이드 염 (12 g, 82%)을 얻었다.
단계 4: 6-(1-(4-(메틸아미노)벤질)피페리딘-4-일)-2-(피페리딘-1-일)피리미딘-4-올의 합성.
Figure pat00176
건조 디클로로메탄 (20 mL) 중 6-피페리딘-4-일-2-피페리딘-1-일-피리미딘-4-올, 하이드로클로라이드 염 (2.0 mmol), 2-메틸아미노피리미딘-5-카브알데하이드 (2.6 mmol), 트리에틸아민 (4.0 mmol) 및 3 방울의 아세트산의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반했다. 그 다음 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (6.0 mmol)을 나누어서 첨가하고 교반을 48시간 동안 계속했다 (TLC로 모니터링). 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (20 mL)으로 켄칭하고, 생성물을 디클로로메탄 (2×10 mL)로 추출했다. 추출물을 염수로 세정하고 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 증발시켜 조 생성물을 얻었다. 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 에틸 아세테이트/헥산)을 통한 정제로 6-[1-(2-메틸아미노피리미딘-5-일메틸)-피페리딘-4-일]-2-피페리딘-1-일-피리미딘-4-올 (화합물 IIc, 637 mg, 83%)을 얻었다.
실시예 17. 이소크로만 -1- 일(5'H-스피로[피페리딘-4,4'-피롤로 [1,2-a]퀴녹살린]-1-일)메타논의 제조, 화합물 VIIa
Figure pat00177
단계 1: 4,5-디하이드로-피롤로[1,2-a]퀴녹살린-스피로-4-피페리딘-1-카복실산 tert -부틸 에스테르의 합성.
Figure pat00178
2-피롤-1-일-페닐아민 (0.05 mol) 및 N-Boc-피페리돈 (0.05 mol)을 에탄올 (50 mL), p-톨루엔설폰산 일수화물을 촉매로서 첨가하고, 교반된 반응 혼합물을 2-3시간 동안 아르곤 하에서 가열 환류했다. 반응을 TLC로 모니터링했다. 형성된 생성물을 여과하고, 차가운 에탄올로 세정하고 건조하여 4,5-디하이드로-피롤로[1,2-a]퀴녹살린-스피로-4-피페리딘-1-카복실산 tert -부틸 에스테르 (7 g, 44%)를 얻었다. 1 H NMR ( 300 MHz , CDCl 3 /TMS) δ 7.30 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.18-7.12 (m, 1H), 6.97 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.84 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.30 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 6.07-6.02 (m, 1H), 4.21 (s, 1H), 3.95-3.77 (m, 2H), 3.30-3.17 (m, 2H), 2.15-1.90 (m, 2H), 1.90-1.78 (m, 2H), 1.47 (s, 9H). 13 C NMR ( 75 MHz , CDCl 3 /TMS) δ 154.55, 133.87, 133.03, 125.53, 124.59, 119.45, 116.06, 114.49, 114.26, 109.83, 102.62, 79.69, 51.10, 39.58, 35.50, 28.38.
단계 2: 유리 아민의 합성.
Figure pat00179
4,5-디하이드로-피롤로[1,2-a]퀴녹살린-스피로-4-피페리딘-1-카복실산 tert -부틸 에스테르 (0.1 mol)을 이소프로판올 (100 mL)에서 용해시키고 가열 환류했다. 격렬한 교반된 혼합물에 디옥산 중 30-40 mL HCl (14-16%)을 적가했다. 가스가 발생되었다. 생성물 하이드로클로라이드를 백색 침전물로서 형성했다. 혼합물을 30-40분 동안 가열 환류하여 반응을 완료했다. 여과로 4,5-디하이드로피롤로[1,2-a]퀴녹살린-스피로-4-피페리딘, 하이드로클로라이드 염을 얻었다. 4,5-디하이드로피롤로[1,2-a]퀴녹살린-스피로-4-피페리딘, 하이드로클로라이드 염을 물 (50 mL)에서 용해시키고 고형 탄산칼륨으로 pH 7-8로 켄칭했다. 침전물을 여과로 수집하여 4,5-디하이드로-피롤로[1,2-a]퀴녹살린-스피로-4-피페리딘 (22 g 94%)를 유리 염기로서 얻었다. 1 H NMR ( 300 MHz , CDCl 3 /TMS) δ 7.28 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.15-7.11 (m, 1H), 6.96 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.86-6.76 (m, 2H), 6.29 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 6.08-6.04 (m, 1H), 4.39 (s, 1H), 3.69 (s, 1H), 3.07-2.85 (m, 4H), 2.03-1.90 (m, 2H), 1.90-1.79 (m, 2H). 13 C NMR ( 75 MHz , CDCl 3 /TMS) δ 134.13, 134.01, 125.45, 124.49, 119.11, 115.88, 114.41, 114.02, 109.77, 102.53, 66.96, 51.26, 42.07, 36.54.
단계 3: 이소크로만-1-일(5'H-스피로[피페리딘-4,4'-피롤로[1,2-a]퀴녹살린]-1-일)메타논의 합성.
Figure pat00180
디클로로메탄 (10 mL) 중 4,5-디하이드로피롤로[1,2-a]퀴녹살린-스피로-4-피페리딘 (2.0 mmol), 트리에틸아민 (2 mmol), 이소크로만-1-카복실산 (2 mmol) 및 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (2 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반했다. 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (10 mL)으로 켄칭하고, 2시간 동안 교반하고, 생성물을 디클로로메탄 (2×10 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층들을 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압에서 농축하여 조 생성물을 얻었다. 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 에틸 아세테이트/헥산)을 통한 정제로 이소크로만-1-일(5'H-스피로[피페리딘-4,4'-피롤로[1,2-a]퀴녹살린]-1-일)메타논을 얻었다. 1 H NMR ( 300 MHz , CDCl 3 /TMS) δ 7.31-7.05 (m, 6H), 6.96 (dd, J = 13.6, 6.1 Hz, 1H), 6.87-6.71 (m, 2H), 6.30 (t, J = 3.1 Hz, 0.5H), 6.25 (t, J = 3.1 Hz, 0.5H), 6.07 (d, J = 2.1 Hz, 0.5H), 5.88 (d, J = 2.1 Hz, 0.5H), 5.52 (s, 1H), 4.28-4.03 (m, 3H), 3.91-3.68 (m, 2H), 3.48-3.12 (m, 2H), 3.10-2.96 (m, 1H), 2.12-1.78 (m, 2.5H), 1.68-1.54 (m, 2H), 1.44-1.36 (m, 0.5H). 13 C NMR ( 75 MHz , CDCl 3 /TMS) δ 168.30, 133.82, 132.75, 132.61, 132.31, 132.18, 129.01, 127.24, 126.29, 125.68, 124.63, 119.64, 116.30, 114.50, 114.36, 109.91, 102.92, 102.61, 79.59, 79.39, 64.55, 51.36, 41.63, 41.50, 38.67, 36.30, 35.69, 35.52, 28.00.
Figure pat00181
메탄올 (60 ml) 중 용액 (2-에틸-페닐)-하이드라진 1 (35 mmol) 및 디나트륨 에틸렌디아민테트라아세테이트 (20 mg)의 용액에, 2-클로로아크릴로니트릴 2 (105 mmol)을 60℃에서 적가하고, 혼합물을 환류 하에서 8시간 동안 교반했다. 그 다음 농축 황산 (94 mmol)을 첨가하고 혼합물을 6시간 동안 추가 가열했다. 실온으로 냉각한 후 혼합물을 무수 탄산나트륨 (105 mmol)으로 켄칭하고 용매를 감압 하에서 제거했다. 잔여물을 물 (100 mL)로 처리하고 생성물을 에틸 아세테이트 (3*100 mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 상에서 건조시키고 무수 마그네슘 설페이트 및 용매를 감압 하에서 제거했다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (28 mmol)의 2-(2-에틸-페닐)-2H-피라졸-3-일아민 3을 얻었다. 1 H NMR ( 300 MHz , CDCl 3 /TMS) δ 7.44-7.35 (m, 3H), 7.30-7.25 (m, 2H), 5.57 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.57 (br s, 2H), 2.49 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.10 (t, J = 7.6 Hz, 3H). 13 C NMR (75 MHz , CDCl 3 /TMS) δ 145.20, 142.60, 139.62, 135.93, 129.47, 129.41, 127.88, 126.55, 88.70, 24.04, 14.34.
Figure pat00182
EtOH (150 mL) 중 2-(2-에틸-페닐)-2H-피라졸-3-일아민 3 (25.9 mmol)에 3-에톡시-4-하이드록시-벤즈알데하이드 5 (28.5 mmol), 그 다음 멜드럼산 4 (28.5 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 75 ℃로 가열하고, 그 다음 2시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 물 (100 mL)로 처리하고 생성물을 디클로로메탄 (200 mL)로 추출했다. 유기 추출물을 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 용매를 감압에서 제거했다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (11 mmol)의 4-(3-에톡시-4-하이드록시-페닐)-1-(2-에틸-페닐)-1,4,5,7-테트라하이드로-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온 6을 제공했다. 1 H NMR ( 300 MHz , CDCl 3 /TMS) δ 7.44-7.35 (m, 3H), 7.30-7.25 (m, 2H), 5.57 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.57 (br s, 2H), 2.49 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.10 (t, J = 7.6 Hz, 3H); 13 C NMR ( 75 MHz , CDCl 3 /TMS) δ 145.20, 142.60, 139.62, 135.93, 129.47, 129.41, 127.88, 126.55, 88.70, 24.04, 14.34.
실시예 17. 6-[1-(2-아미노-피리미딘-5- 일메틸 )-피페리딘-4-일]-2-피페리딘-1-일-피리미딘-4-올의 제조, 화합물 IId
Figure pat00183
에틸 N-Boc-피페리딘-4-카복실레이트 (0.5 mol) 및 에틸 아세테이트 (3 mol)의 혼합물에 t-BuOK(1.5 mol)을 일부씩 0℃에서 첨가했다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고 (TLC로 모니터링), 용적의 최대 반까지 농축하고, 물 (200 mL)로 희석하고 에테르로 추출했다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 증발시켰다. 크로마토그래피 (실리카겔, 에틸 아세테이트/헥산)에 의한 정제로 4-(2-에톡시카보닐-아세틸)-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (78 g, 52 %)를 얻었다.
Figure pat00184
나트륨 (1 mol)을 무수 에탄올 (400 mL)에서 용해시켰다. 얻은 용액에, 피페리딘-1-카복사미딘 (0.5 mol)을 나누어서 주의하여 첨가했다. 그 다음 4-(2-에톡시카보닐-아세틸)-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (0.5 mol)을 적가하고, 혼합물을 4-6시간 동안 교반 환류했다 (TLC로 모니터링), 실온으로 냉각시키고, 농축하고, 물 (300 mL)로 희석하고 아세트산으로 pH-4로 산성화했다. 형성된 침전물을 여과로 수집하고, 물로 세정하고 건조하여 4-(6-하이드록시-2-피페리딘-1-일-피리미딘-4-일)-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (82 g, 45%)를 얻었다.
Figure pat00185
디옥산 (100 mL) 중 15% HCl 중 4-(6-하이드록시-2-피페리딘-1-일-피리미딘-4-일)-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (0.05 mol)의 서스펜션을 2시간 동안 교반 환류했다. 반응이 완료된 후 혼합물을 냉각시키고, 침전물을 여과하고, 건조 에테르로 세정하고 건조하여 6-피페리딘-4-일-2-피페리딘-1-일-피리미딘-4-올을 하이드로클로라이드 (12 g, 82%)로서 얻었다.
Figure pat00186
건조 디클로로메탄 (20 mL) 중 6-피페리딘-4-일-2-피페리딘-1-일-피리미딘-4-올 (2.0 mmol), 2-아미노-피리미딘-5-카브알데하이드 (2.6 mmol), 트리에틸아민 (4.0 mmol) 및 3 방울의 아세트산의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반했다. 그 다음 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (6.0 mmol)을 나누어서 첨가하고 교반을 48시간 동안 계속했다 (TLC로 모니터링). 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (20 mL)로 켄칭하고, 생성물을 디클로로메탄 (2×10 mL)로 추출했다. 추출물을 염수로 세정하고 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 증발시켜 조 생성물을 얻었다. 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 에틸 아세테이트/헥산)를 통한 정제로 6-[1-(2-아미노-피리미딘-5-일메틸)-피페리딘-4-일]-2-피페리딘-1-일-피리미딘-4-올 (606 mg, 82%)를 얻었다
Figure pat00187
실시예 18. 이소크로만 -1- 일(5'H-스피로[피페리딘-4,4'-피롤로 [1,2-a]퀴녹살린]-1-일)메타논의 제조, 화합물 VIIa
Figure pat00188
단계 1: 4,5-디하이드로-피롤로[1,2-a]퀴녹살린-스피로-4-피페리딘-1-카복실산 tert -부틸 에스테르의 합성.
Figure pat00189
2-피롤-1-일-페닐아민 (0.05 mol) 및 N-Boc-피페리돈 (0.05 mol)을 에탄올 (50 mL)에서 용해시키고, p-톨루엔설폰산 일수화물을 촉매로서 첨가하고, 교반된 반응 혼합물을 2-3시간 동안 아르곤 하에서 가열 환류했다. 반응을 TLC로 모니터링했다. 형성된 생성물을 여과하고, 차가운 에탄올로 세정하고 건조하여 4,5-디하이드로-피롤로[1,2-a]퀴녹살린-스피로-4-피페리딘-1-카복실산 tert -부틸 에스테르 (7 g, 44%)를 얻었다.
단계 2: 유리 아민.
Figure pat00190
4,5-디하이드로-피롤로[1,2-a]퀴녹살린-스피로-4-피페리딘-1-카복실산 tert -부틸 에스테르 (0.1 mol)을 이소프로판올 (100 mL)에서 용해시키고 가열 환류했다. 격렬한 교반된 혼합물에 디옥산 중 30-40 mL HCl (14-16%)을 적가했다. 가스가 발생되었다. 생성물 하이드로클로라이드를 백색 침전물로서 형성했다. 혼합물을 30-40분 동안 가열 환류하여 반응을 완료했다. 여과로 4,5-디하이드로피롤로[1,2-a]퀴녹살린-스피로-4-피페리딘, 하이드로클로라이드 염을 얻었다. 4,5-디하이드로피롤로[1,2-a]퀴녹살린-스피로-4-피페리딘, 하이드로클로라이드 염을 물 (50 mL)에서 용해시키고 고형 탄산칼륨으로 pH 7-8로 켄칭했다. 침전물을 여과로 수집하여 4,5-디하이드로-피롤로[1,2-a]퀴녹살린-스피로-4-피페리딘 (22 g 94%)를 유리 염기로서 얻었다.
단계 3: 이소크로만-1-일(5'H-스피로[피페리딘-4,4'-피롤로[1,2-a]퀴녹살린]-1-일)메타논의 합성.
Figure pat00191
디클로로메탄 (10 mL) 중 4,5-디하이드로피롤로[1,2-a]퀴녹살린-스피로-4-피페리딘 (2.0 mmol), 트리에틸아민 (2 mmol), 이소크로만-1-카복실산 (2 mmol) 및 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (2 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반했다. 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (10 mL)으로 켄칭하고, 2시간 동안 교반하고, 생성물을 디클로로메탄 (2×10 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층들을 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압에서 농축하여 조 생성물을 얻었다. 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 에틸 아세테이트/헥산)을 통한 정제로 이소크로만-1-일(5'H-스피로[피페리딘-4,4'-피롤로[1,2-a]퀴녹살린]-1-일)메타논 (화합물 VIIa, 527 mg, 66%)을 얻었다.
생물학적 검정
실시예 19. P2Y13 수용체 형질감염된 세포주.v를 사용하는 본 발명의 예시적 화합물의 작용제 활성
화합물을, 양성 참조로서 참조 화합물에 의한 (형광 염료 검출과 연관된) Ca++ 유동 검정을 사용하여 P2Y13 GPCR 형질감염된 세포에 대해 그의 작용제 활성을 검정했다. 2개의 세포주, 즉 인간 P2Y13 수용체를 안정하게 발현시키는 1321N1-P2Y13, 및 대조군으로서 1321N1 모세포주를 이 검정에서 사용했다. 모 1321N1 및 1321N1 P2Y13각각을 3 백만 개의 세포 / 플라스크에서 T25 플라스크에 씨딩했다. 세포를 37 도에서 5% CO2에서 밤새 인큐베이트했다. 그 날 후, 세포를, 유진(Fugene) 전달감염 시약 (Roche's Fugene 시약)을 사용하여 Gqi5 단백질로 형질감염시켰다.
전달감염 24 시간 후, 세포를 플라스크로부터 수집하고 8000 세포 / 웰로384-웰 플레이트에서 씨딩했다. 검정을 Gqi5 전달감염 48 시간 후 수행했다.
방법　: Ca++ 유동 검정을 제조자의 프로토콜 (분자 장치 FLIPR 칼슘 4 검정 키트 (R8142)에 따라 수행했다. 간단히 말해서, 세포 배양 배지를 웰로부터 흡입하고 25 μL의 행크 버퍼 또는 PBS 버퍼로 대체했다. 25 μL의 Ca++ 염료를 각각의 검정 웰에 첨가했다. 플레이트를 1시간 동안 37 ℃에서 5% CO2　에서 인큐베이트했다. 인큐베이션 후, 플레이트를 FlexStation III (FlexStation III (분자 장치))로 이동시켰다. 화합물을 자동으로 각 웰에 주입했다.
결과: 본 발명의 예시적 화합물에 대한 EC50 값을 얻었다. 결과는 도 1 및 표 3에 제시되어 있다. EC50 값을 참조 화합물의 값과 또한 비교했다.
추가 본 발명의 예시적 화합물을 P2Y13 수용체 형질감염된 세포에 대한 작용제 화합을 위해 검정했고 도 2 및 표 4에서 요약된 EC50에서 제공된다.
표 3: 도 1의 데이터로부터 측정된 P2Y13 수용체 활성에 대한 대표적인 화합물의 EC50.
Figure pat00192
표 4: 도 2의 데이터로부터 측정된 P2Y13 수용체 활성에 대한 EC50의 값.
Figure pat00193
참조 화합물의 화학명은 디클로로-(((((2R,3S,4R,5R)-3,4-디하이드록시-5-(6-(2-(메틸티오)에틸아미노)-2-(3,3,3-트리플루오로프로필티오)-9H-푸린-9-일)테트라하이드로푸란-2-일)메톡시)(하이드록시)포스포릴옥시)(하이드록시)포스포릴)-메틸포스폰산이다. 참조 화합물은 Cangrelor®로서 또한 공지되어 있다. 그의 화학 구조는 아래에서 묘사된다:
Figure pat00194
인간 간세포 ( HepG2 ) 세포에서 시험관내 HDL 내재화.
HDL 내재화에 대한 본 발명의 예시적 화합물의 효과를 HepG2 세포에 대한 시험관내 검정에 의해 측정했다 (도 3).
3H 콜레스테롤 콜레스테릴 올레이트 [콜레스테릴-1,2 -3H(N)] 표지된 HDL] (PerkinElmer http://www.perkinelmer.com/Catalog/Product/ID/NET746L001MC로부터 이용가능)을 본 발명의 예시적 화합물 (최종 농도 1μM)의 존재에서 HepG2 세포 상에 로딩했다. 참조 화합물을 HepG2 세포에서의 HDL 흡수를 시험관내 에서 증가시킨다는 것을 이전에 보고했고(Jacquet S, Malaval C, Martinez LO, Sak K, Rolland C, Perez C, Nauze M, Champagne E, Terce F, Gachet C, Perret B, Collet X, Boeynaems JM, Barbaras R. 뉴클레오타이드 수용체 P2Y13은 간 고밀도 지단백질 (HDL) 세포내이입의 주요 조절물질이다. Cell Mol Life Sci . 2005 Nov;62(21):2508-15), HepG2 세포에 의한 HDL 흡수의 양성 대조군으로서 사용했다. 화합물 XIa, IIc, IIa 및 Ih (R-이성질체)은 HepG2 세포에 의한 HDL 흡수에 대해 강한 영향을 가지며; 화합물 IIb, VIIa 및 VIIIa는 HepG2 세포에 의한 HDL 흡수에 대해 중간 영향을 갖는 것으로 측정되었다.
선택된 분자의 IV 주사 후의 담즙산 생리학의 결과.
담즙산은 콜레스테롤로부터 유래되고 그의 합성은 콜레스테롤의 이화의 지배적인 경로이다. 간에 의한 HDL 흡수는 담즙산 분비 및 담즙 콜레스테롤 소거와 직접 관련된다. 담즙 생리기능에 대한 본 발명의 예시적 화합물의 효과를 설명하기 위해, 화합물을 C57Bl6 마우스의 꼬리에 주사하고 4 시간 후 마우스를 희생시키고 담즙 함량을 분석했다 (도 5). 담즙산 농도 뿐만 아니라 담즙 용적의 증가를 관찰했다. 모든 화합물은 대조군 화합물 (참조 화합물) 만큼 또는 심지어 더 많이 반응되었다.
담즙 생리기능에 대한 선택된 분자의 용량 반응.
경구 위관영양법 후의 용량 반응을 본 발명의 예시적 화합물에 대해 측정했다. 선택된 용량은 0.003, 0.03 및 0.3 mg/kg였다. 선택된 본 발명의 화합물을 경구 위관영양법에 의해 투여하고 6 시간 후 마우스를 희생시키고 담즙 함량을 분석했다 (도 6-11). 담즙산, 담즙 콜레스테롤 및 담즙 인지질에서 용량 의존 증가가 모든 화합물의 모든 농도에 대해 관찰되었다. 화합물 IIa, VIIIa, IIc 및 XIa는 0.003 mg/kg에서 효과를 보여주었고; 화합물 IIb 및 VIIa는 0.3 mg/kg에서 효과를 보여주었다.
화합물 IIa로 1주 매일 처리 후 담즙산 생리학에 대한 경과
이전의 실험에서, 본 발명의 예시적 화합물을 한번 투여하고 담즙 생리기능에 대한 영향을 6 시간 후 측정했다. 화합물 IIa를 경구 위관영양법에 의해 일일 1회 1 주 동안 투여하여 더 긴 처리의 담즙 생리기능에 대한 결과의 관찰을 허용한다. 희생된 날에, 상태는 용량 반응 실험과 유사했다. 담즙 분비의 화합물 IIa의 순 영향을 관찰했다. 개별적인 담즙의 용적은 또한 비히클 처리와 비교하여 유의미한 증가와 함께 영향을 받았다.
Hepa 1-6 세포에서 P2Y13 녹다운
구체적인 P2Y13 HDL 흡수를 본 발명의 예시적 화합물과 관련시키기 위해, 마우스 간 세포주 (Hepa 1-6)에서의 녹다운 P2Y13을 조사했다. 마우스 P2Y13 shRNA에 대해 코딩되고 데옥시사이클린의 세포 (Open Biosystem로부터의 pTRIPZ 벡터) 상에의 첨가에 의해 유도가능한 렌티바이러스 입자를 사용했다. 데옥시사이클린의 존재에서, P2Y13 mRNA의 감소 (도 11)을 관찰했다. 이 세포주에대한 HDL의 흡수를 화합물 IIa 및 데옥시사이클린의 존재 및 부재에서 측정했다 (도 12). HDL 흡수 (8.5%)의 유의미한 증가를, 데옥시사이클린 (그룹 비히클 - p<0.05)으로 처리할 때 관찰했다. 이러한 감소는 또한 화합물 IIa의 존재에서 관찰되었고 (17.5% - p<0.005), 따라서 화합물 IIa의 표적이 P2Y13이라는 것을 보여준다.
물질 및 방법
담즙산 키트를 Diazyme으로부터 구매했고; 인지질 및 총 콜레스테롤 키트를 Biolabo로부터 구매했고; 마우스 C57Bl6을 Janvier로부터 구매했다. 마우스 pGIPZ 렌티바이러스 P2Y13 shRNAmir (RMM4431-98723221)를 Openbiosystem로부터 구매하고 pTRIZ (데옥시사이클린 유도가능한 벡터)로 서브클로닝했다. 1 mL의 렌티바이러스 생산을 1.2E8 형질도입 단위 / mL로 Vectalys (France)로 제조했다. 마우스 P2Y13 프라이머 (Mm 00546978-m1), GAPDH 프라이머 (Mm03302249-g1) 및 리보솜 18S 프라이머 (Mm02601777-g1)을, 실시간 PCR 검정을 위해 Applied로부터 구매했다. HepG2 세포 (HB-8065) 및 Hepa 1-6 (CRL-1830)을 ATCC로부터 얻었다.
지단백질 제조
지단백질을 KBr 구배에 대해 순차적 초원심분리로 마우스 혈장으로부터 정제했다. HDL를 밀도 d=1.21에서 얻었다. 정제된 HDL을 PBS에 대항하여 투석하고 흡수 실험을 위해 사용했다.
HDL 표지
3H 콜레스테롤 콜레스테릴 올레이트 [콜레스테릴-1,2 -3H(N)] (Perkin Elmer) 용액 (250 μL)을 건조시키고 아세톤 (250 μL)에서 재현탁시켰다. 용액을 지단백질 파손된 혈청 (40mg/mL에서 20 mL) 및 DTNB (0.4 μM 최종 농도)과 혼합했다. HDL (7 mg)을 첨가하고 4 ℃에서 완만한 회전으로 밤새 인큐베이트했다. HDL을 이전에 기재된 KBr 구배 상에서 정제했다.
HepG2 및 shP2Y13 형질도입된 Hepa 1-6 HDL 흡수
형질도입된 Hepa 1-6 세포를 300,000 세포/웰에서 6x-웰 플레이트에서 플레이팅했다. 이들 세포를 데옥시사이클린 (10 μM)으로 (P2Y13 소멸에 대해) 3일 동안 매일 처리하거나 하지 않았다 (플라스미드 "누출"에 대한 대조군). 흡수하는 날에, 세포를 DMEM으로 한번 세정하고 1시간 동안 DMEM에서 37 ℃에서 인큐베이트했다. 75 μ g의 방사선표지된 HDL (6500 dpm/μg의 HDL3.)을 배지에 첨가하고 10분 동안 37 ℃에서 인큐베이트했다. 세포를 DMEM (2 mL)으로 한번 세정하고 1.5시간 동안 DMEM에서 4 ℃에서 인큐베이트하고, 그래서 해리가 일어났다. 그 다음 세포를 차가운 DMEM (2 ml)로 한번 더 세정하고 혼입된 콜레스테롤 에테르를 헥산:이소프로판올 (3:2) 용액 (1mL)의 첨가로 HepG2 세포로부터 회수했다.
HDL 흡수
간세포를 300,000 세포/웰에서 6x-웰 플레이트에서 플레이팅했다. 2 일 후, 세포를 DMEM으로 한번 세정하고 1시간 동안 DMEM에서 37 ℃에서 인큐베이트했다. 75μg의 방사선표지된 HDL (6500 dpm/μg)을 배지에 첨가하고 10분 동안 37 ℃에서 인큐베이트했다. 세포를 DMEM (2mL)로 한번 세정하고 1.5시간 동안 DMEM에서 4 ℃에서 인큐베이트했고, 그래서 해리가 일어났다. 그 다음 세포를 차가운 DMEM (2mL)로 한번 더 세정하고 혼입된 콜레스테롤 에테르를 헥산:이소프로판올 (3:2) 용액 (1mL)의 첨가로 HepG2 세포로부터 회수했다.
콜레스테롤 유출
콜레스테롤 유출능을, 화합물 IIa의 0 및 4 주 후에 용량의 투여 전에 수집된 토끼 혈장으로부터의 혈액 샘플들에서 이전에 기재된 바와 같이 정량화했다 (Wang et al., 2007). 간단히 말해서, [3H]-콜레스테롤 (2 μCi/ml; Perkin-Elmer)로 표지된 산화된 LDL (25μg/ml)을, 배양 24시간 동안 2.5 % 혈청 매질에서 배양시 J774 대식세포에 첨가했다. [3H]-콜레스테롤 방출을 2.5% (v/v) 토끼 혈장 또는 β-지단백질 무혈장의 6시간 인큐베이션 후 측정했다 (PTA kit - Biolabo, France). 모든 검정을 트리플리케이트에서 수행했다. 토끼 혈장 (캘리브레이터)은 각 플레이트 상에 포함되고 혈장 샘플들을 이러한 캘리브레이터 혈장으로 나누어서 값을 정규화하여 샘플들의 정규화 콜레스테롤 유출능을 측정했다.
동물 프로토콜
동물 축사 및 보호는 Directive 86/609/EEC의 추천에 따랐고, 프로토콜 승인을 기관 윤리 위원회로부터 얻었다.
ApoE-/- 마우스 "흐름 중단 모델": apoE-/- 마우스의 왼쪽 경동맥을 결찰하고 웨스턴 다이어트에 위치시켰다. 이들 마우스에, 하루에 한번 100 μg/kg (0.5% CMC, 0.2% Tween80)에서 2 주 동안 화합물 IIa를 주었다.
ApoE -/- "고콜레스테롤 다이어트 모델": 마우스를 웨스턴 다이어트 (0.2% 콜레스테롤, 21% 버터 밀크) 상에 2개월 동안 위치시키고 그 다음 하루에 한번 100 μg/kg (0.5% CMC, 0.2% Tween80)에서 4 주 초과 동안 화합물 IIa를 복용시켰다. 마우스를 희생시키고 대동맥을 생화학적 및 면역조직학적 특징화를 위해 수집했다. 한 세트의 대동맥 (n = 10)을 심장의 바닥에서 탈착시키고 유리관에서 3 mL의 클로로포름-메탄올 2:1 (v/v) 및 내부 표준으로서 스티그마스테롤과 함께 위치시켰다. 그 다음 상기에서 기재된 바와 같이 분석했다. 또 하나의 세트의 대동맥 (n = 10)을 먼저 PBS, 그 다음 4% 파라포름알데하이드 (500μl) 및 마지막으로 조직 tek OCT (500μl)로 광범위하게 세정했다. 그 다음 대동맥을 OCT에서 매립하고 -20℃에서 냉동시켰다. 다른 것으로부터 하나로 분리된 10 μm의 3 단계 냉동 섹션을 처리하고 오일 레드 O (ORO), 사이리우스 레드 및 헤마톡실린/에오신로 염색했다. 대식세포를 F4/80 일차 랫트 모노클로날 항체 (Abcam)를 사용하여 검출하고 VCAM을 랫트 안티 마우스 CD106를 사용하여 검출했다 (AbDSerotec).
뉴질렌드 토끼. 고콜레스테롤 다이어트 공급 (0.5 % 콜레스테롤)의 2 개월 및 2 주 기간의 세정 후, 동물을 하루에 한번 30, 100 및 300 μg/kg에서 4 주 동안(경구 위관영양법에 의해) 화합물 IIa로 처리했다. 혈액 샘플들을 수집한 후 화합물 IIa의 투여 0일 및 4 주 후에 용량 투여했다. 최종 출혈 후, 간, 담낭, 심장, 심장 (좌심실)으로부터 장골 동맥으로의 흉부 및 복부 대동맥을 샘플링했다.
마우스 apoE-/- 경동맥의 대식세포 및 오일 레드 O 염색. 포르말린에서 고정된 왼쪽 경동맥을 OCT에서 매립하고 -20℃에서 냉동시켰다. 다른 것으로부터 하나로 분리된 50 μm의 4 단계 냉동 섹션을 처리하고 오일 레드 O (ORO)로 염색했다. 대식세포를 일차 랫트 모노클로날 안티 CD-68 항체를 사용하여 검출했다 (Abcam).
토끼 대동맥 염색. 토끼 대동맥을 중성 포르말린 버퍼에서 고정하고 파라핀에 매립했다. 세로 3μm 섹션을 조직학적 분석을 위해 헤마톡실린-에오신-사프론으로 염색했다. 조직 섹션을 탈파라핀화하고 무단백질 블록에서 인큐베이트하여 토끼 단핵구세포 및 대식세포의 면역염색 (Dako Corp.로부터 얻은 RAM11, 1:100 희석) 및 평활근 세포 특이적 액틴 (Dako Corp.로부터 얻은 HHF35, 1:100 희석)을 위해 사용된 일차 모노클로날 항체의 비특이적 결합을 억제했다. 2차 바이오틱 부착 항-염소 항체를 1:300 희석에서 사용했다 (Dako).
Hepa 1-6 형질도입
HEK 293T에서 렌티바이러스 생산 및 렌티바이러스 생산의 허가를 Vectalys로 얻었다. Hepa 1-6 세포를 75,000 세포에서 24-웰 플레이트에서 하루에 플레이팅한 후 형질도입했다. 형질도입 24 시간 후, 세포의 수를 카운트했다. 다른 웰들이 배지를 제거하고 8μg/mL의 폴리브렌을 함유하는 1 mL의 DMEM 10% 혈청로 대체했다. 세포를, 바이러스 벡터 (1.2E8TU/ml) / 세포의 40 형질도입 단위를 첨가하여 형질도입했다. 형질도입 17 시간 후 배지를 대체하고 형질도입된 Hepa 세포의 풀을 확립했다.
QPCR
정량적 PCR 실험에 대해 RNA을 RiboPureTM Kit (AM1924 Ambion)로 배양 세포로부터 정제했다. RNA을 고용량 RNA-to-cDNA 키트 (4387406 Applied Biosystem)로 단일가닥 cDNA로 역전사했다. QPCR을, 제조자 절차에 따라 Taqman 기술을 사용하여 수행했다 (Applied Biosystem).
분석
담즙산 . 담즙산을 PBS (1:5000)에서 희석하고 약간의 변형과 함께 제조자 프로토콜에 따라 측정했다. 표준 곡선에서의 담즙산의 농도는 50내지 200 mM로 변했고 효소 반응을 20분 동안 수행했다. 4μl의 1:5000 담즙 희석을 농도 결정을 위해 사용했다.
담즙 인지질. 담즙 인지질을 제조자 프로토콜에 따라 측정했다.간단히 말해서, 표준물은 0 내지 20μg/ml에서 변했고 4μL의 담즙을 검정에서 측정했다. 반응을 5분 동안 37 ℃에서 수행했다.
담즙 콜레스테롤. 담즙 인지질을 제조자 프로토콜에 따라 측정했다.간단히 말해서, 표준물은 0 내지 60μg/ml에서 변했고 10μl의 담즙 (희석 1:10)을 검정에서 측정했다. 반응을 5분 동안 37 ℃에서 수행했다.
실시예 20. P2Y13r 경로에 대한 화합물 IIa의 효과
화합물 IIa는 HDL-P2Y13r 경로의 자극을 통해 마우스의 죽상경화증 진행의 억제에 대한 극적 효과를 설명한다. 감염된 apoE -/- 마우스에서 P2Y13r-shRNA를 보유하는 아데노바이러스를 생체내에서 사용하는 P2Y13r 경로의 특이성이 또한 보여졌다. 또한, 화합물 IIa은 콜레스테롤 음식을 먹인 토끼의 대동맥에서 미리 확립된 죽상경화판의 퇴화를 유도했다. 이들 결과는, P2Y13r가 HDL 대사 및 죽상경화증에서 강한 중추적 역할을 하고, P2Y13r은 죽상경화증의 생물학을 탐구하기 위한 유용한 치료 표적이라는 것을 실증한다.
경구 활성 P2Y13 수용체 작용제로서 지정된 헤테로사이클릭 화합물을 사용했다. 이들 화합물을, P2Y13 수용체(도시되지 않음)를 발현시키는 1321N1 세포에서 그의 특이적 결합 및 활성을 기반으로 선택했다 Kim, Y. C. 등 Synthesis of pyridoxal phosphate derivatives with antagonist activity at the P2Y13 receptor. Biochem Pharmacol 70, 266-274 (2005)). 화합물을, 마우스 간세포 (Hepa) 및 인간 간종양 세포 (HepG2)에서[3H]-콜레스테롤-표지된-HDL 흡수를 시험관내에서 자극하기 위해 그의 경향에 대해 추가로 시험했다. 흡수의 특이성을, P2Y13 siRNA 프로브 (도시되지 않음)을 사용하여 또한 확인했다. 동물의 P2Y13r 작용제의 투여는 콜레스테롤 역수송, 즉, 간에 의한 HDL 흡수를 증가시키고 그 후에 담즙산 및 담즙 콜레스테롤 분비를 향상시킨다는 가설을 제기했다. 먼저, C57Bl/6J 마우스에 정맥내로 화합물 IIa (10 nmol/kg)를 제공할 때, 처리 4시간 후 담즙산 (BA) 및 유리 콜레스테롤 분비의 담즙으로의 증가가 관찰되었고, 그 효과는 Cangrelor (The Medicines Company), 즉 P2Y13r의 공지된 작용제에 의해서보다 약 더 높다 (도 16 A 및 B) (Jacquet, S. 등 The nucleotide receptor P2Y13 is a key regulator of hepatic high-density lipoprotein (HDL) endocytosis. Cell Mol Life Sci 62, 2508-2515 (2005)). 30 μg/kg 정도로 낮은 용량에서 경구 위관영양법에 의해 P2Y13r 작용제가 제공된 동물의 담즙에서의 담즙산 및 콜레스테롤 분비의 자극이 확인되었다 (도 16 C 및 D). P2Y13r 작용제로 관찰된 담즙산 분비에서의 이러한 증가는 간내 풀로부터 담관으로의 BA의 분비 (Schwartz, C. C., Halloran, L. G., Vlahcevic, Z. R., Gregory, D. H. & Swell, L. Preferential utilization of free cholesterol from high-density lipoproteins for biliary cholesterol secretion in man. Science 200, 62-64 (1978)) 또는 간에 의한 BA의 새로운 합성 그 다음 P2Y13r 경로에 의한 HDL 흡수의 자극의 결과일 수 있다. BA 합성이 차례로 증가되는 간에 의한 HDL 흡수의 자극과 일치하여 30 μg/Kg의 P2Y13r 작용제에서 간 담즙산 함량의 증가가 명확히 보여졌다 (도 16 E). 혈장 콜레스테롤 및 HDL는, 이미 기재된 바와 같이 특이적 HDL 콜레스테롤 간 흡수를 나타낼 수 있는 비에스테르화된 콜레스테롤의 예외로 처리 4시간 후 유의미하게 영향을 받지 않았다(도 16 F)는 것을 주목한다 (Schwartz, C. C., Halloran, L. G., Vlahcevic, Z. R., Gregory, D. H. & Swell, L. Preferential utilization of free cholesterol from high-density lipoproteins for biliary cholesterol secretion in man. Science 200, 62-64 (1978)). 화합물 IIa에 의한 마우스의 처리 후 담즙 분비의 증가에서 HDL의 영향을 추가로 설명하기 위해, [3H]-콜레스테롤 표지된 마우스 HDL의 생체내 간 흡수 분석 (도 16G), [3H]-콜레스테롤 에스테르 표지된 마우스 HDL (도 16H) 및 [3H]-콜레스테롤 표지된 마우스 LDL (도 16I)을 수행했다. P2Y13r 작용제에 의한 10 nmole/kg에 의한 동물의 정맥내 처리는 HDL-매개 콜레스테롤 역수송의 자극의 가설을 지지하는, LDL과 비교되는 바와 같이 HDL의 흡수의 특이적 자극을 보여주었다.
단기 웨스턴 (즉 고콜레스테롤) 다이어트에 대한 죽상경화증을 성장시키는데 아주 민감한 apoE -/- 마우스에서 죽상경화판 병변에 대한 작용제에 의한 P2Y13r 경로의 자극의 효과를 조사했다. 인간 병리에 더 밀접해지도록, 죽상경화성 병변은 apoE -/- 마우스에서 "흐름 중단 모델"로서 기재된 방법론을 사용하여 성장되고 있었다 (Godin, D., Ivan, E., Johnson, C., Magid, R. & Galis, Z. S. Remodeling of carotid artery is associated with increased expression of matrix metalloproteinases in mouse blood flow cessation model. Circulation 102, 2861-2866 (2000); Ivan, E. 등 Expansive arterial remodeling is associated with increased neointimal macrophage foam cell content: the murine model of macrophage-rich carotid artery lesions. Circulation 105, 2686-2691 (2002); Lessner, S. M., Martinson, D. E. & Galis, Z. S. Compensatory vascular remodeling during atherosclerotic lesion growth depends on matrix metalloproteinase-9 activity. Arterioscler Thromb Vasc Biol 24, 2123-2129 (2004)). 간단히 말해서, 마우스의 왼쪽 목동맥을 결찰하여 국소적 염증을 야기하고, 이로써 웨스튼 다이어트에 의한 공급 2 주 후 명확한 죽상경화성 병변이 생겼다. 고콜레스테롤 다이어트와 함께 2 주 동안 P2Y13r 작용제와의 부수적 투여는 병변 콜레스테롤 함량을 기준으로한 대조군 동물과 비교된 죽상경화증 병변의 진행의 용량-의존성 억제를 보여주었다 (Riedmuller K, Metz S, Bonaterra GA, Kelber O, Weiser D, Metz J, Kinscherf R. Cholesterol diet and effect of long-term withdrawal on plaque development and composition in the thoracic aorta of New Zealand White rabbits. Atherosclerosis 210 407-13(2010)) (도 17A). 헤마톡실린-에오신 (도 17B, E, H), 오일-레드 O 염색 (도 17C, F, I) 및 CD68 항체 (특이적인 대식세포) (도 17D, G, J)에 의한 처리된 경동맥의 조직-병리적 분석에 의한 플라크 성분의 정량화는 이러한 관찰을 추가로 확인했다. 염색은 처리된 동물의 경동맥의 지질 함량의 감소를 분명히 부여주었다. 콜레스테롤 침착의 P2Y13r 작용제 억제는 "흐름 중단 모델" apoE-/- 마우스(예를 들면, 100 μg/kg에서 비히클 및 화합물 IIa에 대한 18.2 +/- 3.6 및 7.5 +/- 3.4 nmole/mg의 조직 각각)의 비-염증성 우측 경동맥에서 또한 관찰되었다.
P2Y13r 특이성을 증명하기 위해, 경동맥 결찰 및 웨스턴 다이어트 전에, 마우스를, P2Y13r에 대항하여 표적화된 모의 또는 특이적 shRNA를 보유하는 아데노바이러스로 감염시키고 여기서 P2Y13r의 강한 녹다운이 관찰되었다 (도 18 A). 고콜레스테롤 다이어트와 함께 2 주 동안 (0.1 mg/kg/일일에서) P2Y13r 작용제와의 부수적 투여는 모의 아데노바이러스에서 결찰된 경동맥의 콜레스테롤 함량의 현저한 감소 (60 % 감소)를 보여주었는데, 이는 대조군 동물과 비교하여 죽상경화증 병변의 진행의 유의미한 억제를 나타낸다 (도 18 B). 이러한 관찰은 헤마톡실린-에오신 및 오일-레드 O 염색 (도시되지 않음)에 의한 처리된 경동맥의 조직-병리적 분석에 의해 추가로 확인되었다. 경동맥에서의 콜레스테롤 함량에 대한 P2Y13r 작용제의 효과는 P2Y13r에 대항하여 표적화된 shRNA로 처리된 마우스에서 폐기되었고, 이는, P2Y13r 발현이 녹다운되었을 때 이 모델에서 P2Y13r의 특이성을 강화했다 (도 18 B). P2Y13r의 구체적인 역할은 이 특별한 동물 모형에서 주요 지단백질 클래스인 혈장 콜레스테롤 함량 (도 18 C) 및 더 구체적으로 LDL 및 VLDL 콜레스테롤 (도 18 E 및 D, 각각)에 대해 또한 관찰되었고, 여기서 감소는 모의 아데노바이러스 P2Y13r 작용제-처리된 마우스에서 관찰되었고 P2Y13r shRNA 작용제-처리된 마우스에서 폐되되었다. 이들 데이타는, P2Y13r의 자극이 죽상경화증 진행에 대한 긍정적 영향을 가질 수 있었다는 첫 번째 증거를 나타낸다.
대동맥의 플라크의 진행의 예방은 콜레스테롤 다이어트-공급 apoE-/- 마우스에서 추가로 평가되었다 (도 19). 100 μg/kg/일일의 화합물 IIa에서 다이어트 8 주 그 다음 처리 4 주 후, 처리된 동물은 플라크 면적의 유의미한 감소 (도 4B, 4G 및 4J), 콜레스테롤 함량 (도 19A), 특이적 항체 CD106를 사용하는 VCAM1 발현 (도 4F, 4I 및 4L), 대동맥 벽 및 플라크의 감소된 대식세포 함량 (F4/80 항체 - 도 19C) 및 지질 염색의 감소 (도 19D, H 및 K)를 갖는다. 상기 벽의 아교질 함량이 개선되었다 (도 19E).
P2Y13r 경로의 자극이 고콜레스테롤 다이어트 공급된 토끼에서 전-유도된 죽상경화증의 퇴화에 영향을 줄 수 있는 지에 대한 사안이 또한 다루어 진다. 이들 동물은, 고콜레스테롤 다이어트 (다이어트에서 0.5 % 콜레스테롤)의 2 개월 그 다음 3 주 세정 기간 후, 대동맥에서 죽상경화성 병변을 성장시켰다. 또한, 콜레스테릴 에스테르 전이 단백질 (CETP, 마우스에서 발현되지 않음)을 발현시켰고 인간과 유사한 지단백질 패턴을 또한 제공했다. 병변 유도 및 세정 기간 다음에, 이들 동물을 최대 0.3 mg/kg의 용량에서 4 주 동안 경구로 주어진 화합물 IIa로 처리했다. 전체 동맥의 콜레스테롤 함량에 의해 측정되는 바와 같이 작용제 처리된 동물의 대동맥 (30 % 감소)에서 죽상경화판의 유의미한 퇴화가 있었다 (도 20 A). 또, 헤마톡실린-에오신, (평활근 세포에 대해 특이적인) HHF35 항체 및 (대식세포에 대해 특이적인) RAM11 항체를 사용하여 대동맥 (근위로부터 원위로)의 상이한 부분의 면역-조직학적 분석은 플라크의 퇴화(도시되지 않음)를 확인했다. HPLC에 의해 분석된 지단백질 프로파일은 SELDI-TOF 분석에 의해 측정되는 바와 같이, HDL 콜레스테롤 (도 20 D) 뿐만 아니라 토끼 apoA-I의 증가하는 추세를 보여주었고, 한편 VLDL 및 LDL는 약간 감소되었다 (도 20 B 및 C, 각각). LDL 수용체 및 SR-BI의 (QPCR에 의해 측정된) mRNA 발현에서의 변화는 처리된 토끼의 간에서 관찰되지 않았다 (도시되지 않음). 이들 관찰은, P2Y13r의 활성화가 β-지단백질 대사에 대한 직접적인 영향을 갖지 않는다는 것을 나타내며, 이는 혈장 VLDL, LDL apoB 및 트리글리세라이드의 보통의 조절에 의해 또한 확인되었다는 것을 나타낸다. 마우스에서 이전에 관찰된 바와 같이 (도 16), 간에서의 담즙산 함량은 P2Y13r 작용제로 처리된 토끼에서 증가되었고 (도 20G), 이는 토끼에서의 관찰된 효과에서 P2Y13r 경로의 역할을 강화했다. 혈장 HDL 수준에 대한 이러한 비교적 보통의 효과는 신규 HDL 입자의 신합성에 기인할 수 있었고, 이는 화합물 IIa 효과에 기인하여 간에 의한 성숙 HDL의 흡수를 보상한다. 확인으로서, 간에서의 apoA-I mRNA 발현 (도 21B)에서의 증가와 연관된 혈장 apoA-I (도 21A)에서의 관찰된 증가는 순환에서 신규 HDL 입자의 산출에 유리하다.
또한, P2Y13r에 의해 매개된 효율적인 HDL 산출량 및 대식세포로부터 유출 콜레스테롤에 대한 그의 강한 용량으로 인해, 초기 HDL 입자는 죽상경화판의 퇴화를 효율적으로 촉진할 수 있었다.
이러한 가설을 평가하기 위해, 처리된 동물에서의 HDL 입자의 크기는 Lipoprint® 기술을 사용하여 분석되었다. 처리된 동물의 HDL 함량은 대조군 동물과 비교하여 큰 HDL에서 특이적 감소 및 "중간" 크기 HDL 입자의 증가의 매우 일치된 패턴을 보여주었다 (도 21 C 및 D). 이들 중간 HDL 입자는 병변에 존재하는 대식세포로부터 콜레스테롤의 유출을 촉진하여 죽상경화판으로부터 콜레스테롤의 제거를 위해 더 강한 입자로서 간주된다 (Khera, A. V. 등 Cholesterol efflux capacity, high-density lipoprotein function, and atherosclerosis. N Engl J Med 364, 127-135 (2011); deGoma, E. M., deGoma, R. L. & Rader, D. J. Beyond high-density lipoprotein cholesterol levels evaluating high-density lipoprotein function as influenced by novel therapeutic approaches. J Am Coll Cardiol 51, 2199-2211 (2008)). 마지막으로, 처리된 동물로부터 혈장 (도 21E) 또는 apoB-입자-고갈된 혈장 (도 21F)를 사용하여 [3H]-콜레스테롤 로딩 J774 대식세포에서 콜레스테롤 유출의 측정은 P2Y13r 작용제에 의한 처리 후 용량-의존성 콜레스테롤의 유출을 보여주었고, 이는, 처리된 동물로부터의 혈장 HDL이 대식세포로부터 유출 콜레스테롤에 대해 더 강력하다는 것을 나타낸다 (Khera, A. V. 등 Cholesterol efflux capacity, high-density lipoprotein function, and atherosclerosis. N Engl J Med 364, 127-135 (2011)).
결론적으로, P2Y13 수용체가 HDL 대사에서, 즉, 콜레스테롤 역수송 과정 및 그의 최종 주요 생리적 기능, 즉, 죽상경화증 보호에서 주요 파트너라는 것이 생체내에서 처음으로 설명되었다. 이들 데이타는, P2Y13r 경로를 통해 간에 의한 HDL 흡수 또는 세포내이입의 자극은 간에 의한 콜레스테롤 이화 및 담즙에서의 분비를 개선하는 기전을 지지한다. 간에 의한 큰 HDL 입자의 흡수는 초기 HDL 입자의 새로운 합성을 또한 자극하고 따라서 혈청의 유출능을 개선할 공산이 크다. 다시 말해서, HDL의 수준에 대해서만 작용하는 것 대신에 HDL의 기능성의 긍정적인 직접 개입이 죽상경화성 병리에 대한 극적인 영향을 가질 수 있었다는 것을, 생체내에서 실증하였다. 이들 데이터는 또한, P2Y13r 작용제, 예컨대 본 발명의 화합물 IIa 및 화합물이 죽상경화성 질환 또는 이의 합병증의 치료를 위한 약리적 치료제로서 아주 유용하다는 것을 지지한다.

Claims (31)

  1. 하기 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pat00195

    여기서
    각각의 R1, R2 및 R3은 독립적으로 H, -OH, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)(알킬), 하이드로카빌, -O-하이드로카빌, 아릴, -O-아릴, 아랄킬, -O-아랄킬, 헤테로아릴, -O-헤테로아릴, 헤테로사이클일, -O-헤테로사이클일, 할로, -OCF3, -C(O)O(알킬), -OC(O)(알킬), -C(O)NH2, -C(O)NH(알킬), -C(O)N(알킬)(알킬), -NHC(O)(알킬), -N(알킬)C(O)(알킬), -OC(O)O(알킬), -OC(O)NH2, -OC(O)NH(알킬), -OC(O)N(알킬)(알킬), -CHNH, -CHN(알킬), 또는 -SO2NH2이고;
    R4는 -OH, -COOH, 또는 -C(O)O(알킬)이고;
    Z1은 CH2, S, O, NH, N-하이드로카빌, N-아릴, N-헤테로아릴, 또는 N-헤테로사이클일이고;
    Z2는 N이고;
    n은 1-6의 정수이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1은 2-할로인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제 2 항에 있어서,
    각각의 R2 및 R3은 독립적으로 H 또는 알킬인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제 1 항에 있어서,
    화합물은
    Figure pat00196

    Figure pat00197

    Figure pat00198
    또는 상기 화합물 중 임의의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염인 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제 1 항에 있어서,
    화합물은 Ih(라세미체):
    Figure pat00199
    또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제 1 항에 있어서,
    화합물은 Ih(R-이성질체):
    Figure pat00200
    또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 제 1 항에 있어서,
    화합물은 Ih(S-이성질체):
    Figure pat00201
    또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  8. 유효량의 제 1 항의 화합물 또는 이 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 비히클을 포함하는 지단백질 대사의 장애를 치료 또는 예방하기 위한 약학적 조성물.
  9. 제 8 항에 있어서,
    지단백질 대사의 장애는 이상지질혈증, 이상지질단백혈증, 지단백질 과잉생산 또는 결핍, 총 콜레스테롤의 증가, 저밀도 지단백질 농도의 증가, 트리글리세라이드 농도의 증가, 담즙에서 지질 제거, 대사 장애, 담즙에서 인지질 제거, 담즙에서 옥시스테롤 제거, 또는 페록시좀 증식체 활성화 수용체-연관 장애인 약학적 조성물.
  10. 유효량의 제 1 항의 화합물 또는 이 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 비히클을 포함하는 글루코오스 대사의 장애를 치료 또는 예방하기 위한 약학적 조성물.
  11. 제 10 항에 있어서,
    글루코오스 대사의 장애는 인슐린 내성, 당내인성 장애(impaired glucose tolerance), 혈액의 공복 혈당 장애, 진성 당뇨병, 지방이영양증, 복부비만, 말초 지방위축증, 당뇨병성 신장증, 당뇨 망막병증, 신장 질환, 또는 패혈증인 약학적 조성물.
  12. 유효량의 제 1 항의 화합물 또는 이 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 비히클을 포함하는 심혈관 장애를 치료 또는 예방하기 위한 약학적 조성물.
  13. 제 12 항에 있어서,
    심혈관 장애는 고혈압, 관상동맥 질환, 심근경색, 부정맥, 심방세동, 심장판막 질환, 심부전, 심근병증, 또는 심막염인 약학적 조성물.
  14. 제 12 항에 있어서,
    약학적 조성물은 심혈관 장애의 적어도 하나의 증상으로부터 완화를 제공하는 약학적 조성물.
  15. 제 14 항에 있어서,
    증상은 발기부전인 약학적 조성물.
  16. 유효량의 제 1 항의 화합물 또는 이 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 비히클을 포함하는 염증을 치료 또는 예방하기 위한 약학적 조성물.
  17. 유효량의 제 1 항의 화합물 또는 이 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 비히클을 포함하는 허혈성 괴사를 치료 또는 예방하기 위한 약학적 조성물.
  18. 유효량의 제 1 항의 화합물 또는 이 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 비히클을 포함하는 결장암, 폐암, 유방암, 또는 피부암을 치료 또는 예방하기 위한 약학적 조성물.
  19. 유효량의 제 1 항의 화합물 또는 이 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 비히클을 포함하는 혈전성 장애를 치료 또는 예방하기 위한 약학적 조성물.
  20. 유효량의 제 1 항의 화합물 또는 이 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 비히클을 포함하는 알츠하이머병을 치료 또는 예방하기 위한 약학적 조성물.
  21. 유효량의 제 4 항의 화합물 또는 이 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 비히클을 포함하는 파킨슨병을 치료 또는 예방하기 위한 약학적 조성물.
  22. 유효량의 제 1 항의 화합물 또는 이 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 비히클을 포함하는 췌장염(pancreatitis)을 치료 또는 예방하기 위한 약학적 조성물.
  23. 유효량의 제 1 항의 화합물 또는 이 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 비히클을 포함하는 비정상 담즙 생성을 치료 또는 예방하기 위한 약학적 조성물.
  24. 유효량의 제 1 항의 화합물 또는 이 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 비히클을 포함하는 간 지방증을 치료 또는 예방하기 위한 약학적 조성물.
  25. 제 24 항에 있어서,
    간 지방증은 알코올성 간 지방증 또는 비-알코올성 간 지방증인 것인 약학적 조성물.
  26. 피험체의 심혈관 장애를 위한 요법의 진행을 모니터링하는 인비트로(in vitro) 방법으로서, 하기를 포함하는 방법:
    a. 피험체의 혈액의 고밀도 지단백질에서 유리 콜레스테롤의 수준을 측정하는 단계;
    b. 피험체에게 제 1 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여한 후 일정 기간 동안 상기 피험체의 혈액의 유리 콜레스테롤의 수준을 모니터링하는 단계; 및
    c. 단계 a 및 b의 결과의 비교를 기초로 피험체의 개선 수준을 평가하는 단계.
  27. 제 26 항에 있어서,
    심혈관 장애는 동맥으로부터 간으로의 콜레스테롤 역수송 또는 담즙산에서 콜레스테롤 제거인 방법.
  28. 피험체에서 P2Y13 활성의 수준을 측정하는 인비트로(in vitro) 방법으로서, 하기를 포함하는 방법:
    a. 피험체의 혈액의 고밀도 지단백질에서 유리 콜레스테롤의 수준을 측정하는 단계;
    b. 피험체에게 제 1 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여한 후 일정 기간 동안 상기 피험체의 혈액의 유리 콜레스테롤의 수준을 모니터링하는 단계; 및
    c. 단계 a 및 b의 결과의 비교를 기초로 피험체에서 P2Y13 활성의 수준을 평가하는 단계.
  29. 제 8 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 있어서,
    조성물은 경구 투여를 위해 제제화되는 약학적 조성물.
  30. 제 8 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 있어서,
    조성물은 정제 또는 캡슐의 형태인 약학적 조성물.
  31. 제 8 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 있어서,
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 0.9 mg 내지 1,100 mg의 양으로 존재하는 것인 약학적 조성물.
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