KR101808950B1 - 디메톡시페닐 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 항염증 및 피부 미백용 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 디메톡시페닐 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 항염증 및 피부 미백용 조성물에 관한 것으로, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물은, 1) 용해도가 우수하고, 2) NF-κB 전사인자(transcription factor)의 활성을 억제하는 효과가 우수하므로 염증성 질환의 예방, 개선 또는 치료에 유용할 수 있고, 3) α-MSH(alpha-melanocyte stimulating hormone) 억제활성으로 인한 멜라닌 생성억제 효과가 우수하므로 멜라닌 색소 과다 침착 질환의 예방, 개선 또는 치료 및 피부 미백용 화장료 조성물로 유용할 수 있다.

Description

디메톡시페닐 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 항염증 및 피부 미백용 조성물 {Dimethoxyphenyl derivatives, preparation method and composition for anti-inflammatory and skin whitening comprising the same}
본 발명은 디메톡시페닐 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 항염증 및 피부 미백용 조성물에 관한 것이다.
패혈증(Sepsis)은 미생물의 감염에 의해 전신적 염증반응 증후군(SIRS : Systemic inflammatory response syndrome)이 일어난 상태를 의미한다. 원인은 단순히 감염에 의해서만 발병된다기보다는 감염에 의한 숙주의 염증반응로 인한 염증유발인자의 발현증가로 인해 발병한다는 것이 받아들여지고 있다.
염증반응을 일으키는 중개역할을 하는 물질로 사이토카인(cytokines), 케모카인(chemokines), 부착분자(adhesion molecules), 활성산소종(reactive oxygen species, ROS), 활성질소종(reactive nitrogen species, RNS) 등을 들 수 있다. 이러한 면역조절인자들은 외부 물질, 세균, 그들이 생산하는 항원 물질에 대한 면역반응을 활성화시켜 숙주를 보호하기도 하지만, 조절되지 못하는 과도한 양이 생산될 경우 SIRS, 패혈증, 패혈증 쇼크과 같은 염증성 질환이 발생하게 된다.
NF-κB는 패혈증과 관련된 면역조절인자들의 유전적 발현을 조절하는 중요한 전사인자(transcription factor)이다. NF-κB의 활성증가와 핵 내의 농도증가는 폐혈증(sepsis)의 높은 사망률을 일으키는 점과 치료의 부작용과 연관되어있다. 동물모델 실험결과에 따르면, NF-κB의 활성을 억제한 경우가 대조군에 비해 염증반응의 감소와 기관 기능장애(organ dysfunction)의 감소를 확인할 수 있었다고 한다. 위와 같은 사실은 NF-κB가 폐혈증을 유발하는 신호적 경로에서 중추적인 역할을 하며, NF-κB의 활성조절은 패혈증의 치료적 타겟으로 적절하다는 점을 뒷받침해준다. NF-κB는 Relish (Rel) family의 이합체로 구성되어 있다. 구성성분으로는 p65 Rel A (p65), c-Rel, Rel B, NF-B1(p50/105), NF-B2 (p52/100) 등이 있으며, 공통적으로 이합체, DNA와의 결합, IκB(inhibior of NF-κB) 분자와의 상호작용에 관여하는 RHD (Rel homology domain)이 있다.
NF-κB의 활성화 기전은 다음과 같다. 유전자 프로모터(promoter)의 특정한 결합 서열과 NF-κB의 상호작용은 다양한 자극에 의해 유도된다. 자극원으로 는 엔도톡신(endotoxin), 그람양성 세균의 생성물, 사이토카인, T 및 B 세포 미토겐, 산화제 그리고 물리화학적 자극 등을 들 수 있다. 이와 같은 자극에 의해 p65(Rel A):p50 이합체와 결합되어 있던 IκB 분자가 인산화되고, 인산화된 IκB는 유비퀴틴화(ubiquitination)에 의해 분해된다. 그 결과, 유리된 p65(Rel A):p50 이합체는 세포질에서 핵으로 이동하여 핵 안에서 전사인자로 작용하게 된다. 핵 내로 이동한 이합체는 염증반응과 관련된 특정 프로모터 서열에 결합하여 염증매개인자의 전사를 촉진하게 된다. NF-κB의 활성화 경로에서 개시자(initiator) 역할을 하는 IκB의 인산화와 분해는 NF-κB의 상위 키나아제(kinase)인 IκB 키나아제(IKK)에 의해 일어난다. NF-κB의 상위 키나아제인 IKK 복합체는 α, β, γ 이렇게 3개의 성분으로 구성되어 있다. IKKα는 NF-κB의 비정규(noncanonical) 활성화 경로에 관여하며, IKKβ는 정규(canonical) 활성화 경로에서 필수적인 역할을 한다. 반면에 IKKγ (NEMO) 는 비촉매 아단위((noncatalytic subunit)로 조절역할을 한다고 알려져 있다.
CAPE (Caffeic acid phenethyl ester)는 벌집의 프로폴리스성분의 활성 성분으로 항염증효과, 항암효과, 면역조절 활성, 미백효과가 있다고 알려져 있다. 선행연구에 따르면, CGA와 CAPE 모두 NF-κB 활성화 경로를 억제하지만 그 작용기전은 차이가 있다고 연구 결과를 근거로 결론을 내었다. CGA의 경우 IκB의 인산화와 분해를 막아 p65(Rel A):p50 이합체가 세포질에서 핵으로 이동하여 NF-κB가 활성화 되는 기전을 억제한다고 한다(25). 하지만, CAPE의 경우는 IκB의 인산화와 분해를 막지는 못하지만, p65(Rel A)의 핵으로의 이동을 막아 NF-κB 활성화 경로를 막는다고 한다.
한편, 멜라닌 색소는 멜라닌형성(melanogenesis)이라고 불리는 과정을 통해 멜라닌세포(melanocyte)의 멜라노좀(melanosome)에서 합성되고 상피의 각질형성세포(keratinocyte)로 분산됨으로써, 피부색을 형성하고 피부를 태양의 자외선광으로부터 보호한다. 멜라닌 생합성에 대한 생화학적 경로는 티로시나아제 (tyrosinase)가 촉매하는 2개의 특징적 반응인, L-티로신의 수산화반응과 3,4-디히드록시페닐알라닌(3,4-dihydroxyphenylalanine, dopa)의 산화반응을 통해 시작된다. 생성된 도파퀴논(dopaquinone)은 멜라노좀에서 시스테인(cysteine) 또는 글루타티온(glutathione)과 같은 티올 물질과 쉽게 반응하여 황색/적색 피오멜라닌(pheomelanin)을 생성한다. 티올 물질이 고갈되면, 과량의 도파퀴논은 자발적으로 도파크롬(dopachcrome)으로 변환되고 종국적으로 흑색/갈색 유멜라닌(eumelanin)을 형성한다. 피부색이 멜라닌색소의 혼합에 의해 결정이 되지만, 티로시나아제는 피오멜라닌과 유멜라닌 모두의 생합성에 반드시 필요하다. 피부의 각질형성세포와 섬유아세포로부터 분비되는 파라크린 인자(paracrine factor)는 멜라노사이트에서 멜라닌의 생성에 영향을 미칠 수 있다. 이들 인자들중에서 α-MSH(α-melanocyte stimulating hormone)은 멜라노사이트상의 MC1R (melanocortintype 1 receptor)에 특이적으로 결합하여 아데닐레이트 사이클라아제(adenylate cyclase)를 활성화시킴으로써 cAMP의 세포내 농도를 증가시키고, 이로 인해 곧 티로시나아제(tyrosinase) 발현이 유도된다. 따라서, 파라크린 인자들 간의 균형은 멜라노사이트 활성화의 세밀한 조절을 통해 피부의 색소화를 조정하는데 있어서 매우 중요한 역할을 한다. 그러나, 멜라닌 색소가 비정상적으로 축적되면, 기미(melasma), 주근깨(freckle), 노인성흑자(senile lentigen)과 같은 색소과다침작 질환이 발생하는데, 이러한 질환은 티로시나아제 활성을 억제하는 아르부틴(arbutin) 또는 히드로퀴논(hydroquinone)의 처리에 의해 개선될 수 있다.
카페익산(Caffeic acid)은 히드록시신남산(hydroxycinnamic acid)으로 분류되는 유기화합물로서 페놀기와 아크릴기로 이루어진다. 카페익산은 모든 식물에서 발견되고 있는데, 이 화합물이 바이오매스의 주요원천인 리그닌(lignin) 생합성의 중요 중간체이기 때문이다. 카페익산은 인 비트로 및 인 비보에서 강력한 항산화 활성을 가진다는 것이 밝혀져 있고, 또한, 면역조절 및 항염증활성도 갖고 있다. 한편, 카페익산은 암의 발생을 억제한다는 보고가 있는 반면, 다른 연구에서는 암의 발생을 촉진한다는 결과도 보고되어 있다.
또한, 카페익산과, 카페익산 유도체들인 카페익산 메틸, 에틸, 부틸, 옥틸, 및 벤질 에스테르가 강력한 항산화제로서 항염증 작용을 갖고 있다는 점이 보고되었다. 다양한 카페익산 유도체들을 합성하여 이들의 5-리폭시게나아제(5-lipoxygenase), 12-리폭시게나아제(12-lipoxygenase) 및 프로스타글란딘(prostaglandin) 합성효소에 미치는 영향을 측정한 결과, 유도체들 중에서 카페익산 옥틸아미드와 1-(3,4-디하이드록시페닐)-1-옥텐-3-온이 상기 효소들에 대해 강력한 억제 활성을 가짐이 보고되었다.
본 발명자는 신규한 화학식 1로 표시되는 디메톡시페닐 유도체가 1) NF-κB 전사인자(transcription factor)의 활성을 억제하는 효과가 우수하므로 염증성 질환의 예방, 개선 또는 치료에 유용할 수 있고, 2) α-MSH(alpha-melanocyte stimulating hormone) 억제활성으로 인한 멜라닌 생성억제 효과가 우수하므로 멜라닌 색소 과다 침착 질환의 예방, 개선 또는 치료 및 피부 미백용 화장료 조성물로 유용할 수 있음을 알아내고 본 발명을 완성하였다.
공개특허공보 10-2014-0093435호
본 발명의 목적은 신규한 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 화합물의 제조방법 1-2를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 화합물을 유효성분으로 포함하는 염증성 질환 또는 멜라닌 색소 과다 침착 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 화합물을 유효성분으로 포함하는 염증성 질환 또는 멜라닌 색소 과다 침착 질환의 개선용 건강기능식품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 화합물을 유효성분으로 포함하는 피부 미백용 화장료 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여,
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112016072885720-pat00001
상기 화학식 1에서,
R1은 H, OH, 할로겐, C1-6의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1-6의 직쇄 또는 측쇄 할로알킬, 또는 C1-6의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고,
X는 C 또는 N이다.
또한, 본 발명은 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이,
화합물 5와 에틸시아노 아세테이트를 유기용매에 용해하고 교반하여 화합물 4를 제조하는 단계(단계 1);
화합물 4를 DMF-DMA(N,N-Dimethylformamide dimethyl acetal)에 용해하고 교반하여 화합물 3을 제조하는 단계(단계 2);
화합물 3을 유기용매에 용해하고, HBr을 적하고 교반하여 화합물 2를 제조하는 단계(단계 3); 및
화합물 2를 유기용매에 용해하고, 화합물 9를 첨가하고 교반하여 화합물 1a-1g를 제조하는 단계(단계 4);
를 포함하는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다.
[반응식 1]
Figure 112016072885720-pat00002
상기 반응식 1에서,
R1은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고,
화합물 1a-1g는 상기 화학식 1에 포함된다.
나아가, 본 발명은 하기 반응식 2에 나타난 바와 같이,
피라졸과 시안마이드를 유기용매에 용해하고, HCl을 적가한 다음, 교반하여 화합물 10을 제조하는 단계(단계 1);
화합물 10을 유기용매에 용해하고, 화합물 9와 Et3N를 차례로 적가한 다음, 교반하여 화합물 8을 제조하는 단계(단계 2);
화합물 5를 DMF-DMA(N,N-Dimethylformamide dimethyl acetal)에 용해하고 교반하여 화합물 7을 제조하는 단계(단계 3); 및
화합물 8과 화합물 7을 유기용매에 용해하고, 포타슘 카보네이트를 첨가한 후 교반하여 화합물 6a-6f를 제조하는 단계(단계 4);
를 포함하는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다.
[반응식 2]
Figure 112016072885720-pat00003
상기 반응식 1에서,
R1은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고,
화합물 6a-6f는 상기 화학식 1에 포함된다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 염증성 질환 또는 멜라닌 색소 과다 침착 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
여기서, 상기 염증성 질환은 아토피 피부염, 건선, 부비동염, 비염, 결막염, 천식, 피부염, 염증성 콜라겐 혈관 질환, 사구체신염, 뇌염, 염증성 장염, 만성 폐쇄성 폐질환, 패혈증, 패혈성 쇼크증, 폐섬유증, 미분화척추관절증, 미분화 관절병증, 관절염, 염증성 골용해, 바이러스 또는 박테리아 감염에 의한 만성 염증질환, 대장염, 궤양성 대장염, 염증성 장질환, 타입 1 당뇨병, 타입 2 당뇨병, 관절염, 류마티스 관절염, 반응성 관절염, 골관절염, 건선, 공피증, 골다공증, 아테롬성 동맥경화증, 심근염, 심내막염, 심낭염, 낭성 섬유증, 하시모토 갑상선염, 그레이브스병, 나병, 매독, 라임병(Lyme disease), 보렐리아증(Borreliosis), 신경성-보렐리아증, 결핵, 사르코이드증(Sarcoidosis), 루프스, 동창성 루프스, 결핵성 루프스, 루프스 신염, 전신성 홍반성 루프스, 황반변성, 포도막염, 과민대장 증후군, 크론씨병, 쇼그랜 증후군, 섬유근통, 만성피로 증후군, 만성피로 면역부전 증후군, 근육통성 뇌척수염, 근위축성 측삭경화증, 파키슨병, 다발성경화증, 자폐스펙트럼 장애, 주의력결핍 장애, 주의력 결핍 과잉행동장애 등일 수 있고,
상기 멜라닌 색소 과다 침착 질환은 기미, 주근깨, 노인성 색소반, 일광흑색종(solar lentigines) 등일 수 있다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 식품학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 염증성 질환 또는 멜라닌 색소 과다 침착 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 피부 미백용 화장료 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물은,
1) 용해도가 매우 우수하고,
2) NF-κB 전사인자(transcription factor)의 활성을 억제하는 효과가 우수하므로 염증성 질환의 예방, 개선 또는 치료에 유용할 수 있고,
3) α-MSH(alpha-melanocyte stimulating hormone) 억제활성으로 인한 멜라닌 생성억제 효과가 우수하므로 멜라닌 색소 과다 침착 질환의 예방, 개선 또는 치료 및 피부 미백용 화장료 조성물로 유용할 수 있다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
Figure 112016072885720-pat00004
상기 화학식 1에서,
R1은 H, OH, 할로겐, C1-6의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1-6의 직쇄 또는 측쇄 할로알킬, 또는 C1-6의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고,
X는 C 또는 N이다.
바람직하게는,
상기 R1은 H, 할로겐, 또는 C1-6의 직쇄 또는 측쇄 할로알킬이고,
X는 C 또는 N이다.
더욱 바람직하게는,
상기 R1은 H, Cl, 또는 CF3이고,
X는 C 또는 N이다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 바람직한 예로는 하기의 화합물들을 들 수 있다.
1) N-벤질-4-(3,4-디메톡시페닐)피리딘-2-아민;
2) 4-(3,4-디메톡시페닐)-N-(2-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-2-아민;
3) 4-(3,4-디메톡시페닐)-N-(3-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-2-아민;
4) 4-(3,4-디메톡시페닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-2-아민;
5) N-(2-클로로벤질)-4-(3,4-디메톡시페닐)피리딘-2-아민;
6) N-(3-클로로벤질)-4-(3,4-디메톡시페닐)피리딘-2-아민;
7) N-(4-클로로벤질)-4-(3,4-디메톡시페닐)피리딘-2-아민;
8) N-벤질-4-(3,4-디메톡시페닐)피리미딘-2-아민;
9) 4-(3,4-디메톡시페닐)-N-(3-(트리플루오로메틸)벤질)피리미딘-2-아민;
10) 4-(3,4-디메톡시페닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)피리미딘-2-아민;
11) N-(2-클로로벤질)-4-(3,4-디메톡시페닐)피리미딘-2-아민;
12) N-(3-클로로벤질)-4-(3,4-디메톡시페닐)피리미딘-2-아민; 및
13) N-(4-클로로벤질)-4-(3,4-디메톡시페닐)피리미딘-2-아민.
하기 표 1에 상기 실시예 1-13의 화합물의 화학구조식을 정리하여 나타내었다.
실시예
(화합물)		 화학구조식 실시예
(화합물)		 화학구조식
1
(1a)
Figure 112016072885720-pat00005
 8
(6a)
Figure 112016072885720-pat00006
2
(1b)
Figure 112016072885720-pat00007
 9
(6b)
Figure 112016072885720-pat00008
3
(1c)
Figure 112016072885720-pat00009
 10
(6c)
Figure 112016072885720-pat00010
4
(1d)
Figure 112016072885720-pat00011
 11
(6d)
Figure 112016072885720-pat00012
5
(1e)
Figure 112016072885720-pat00013
 12
(6e)
Figure 112016072885720-pat00014
6
(1f)
Figure 112016072885720-pat00015
 13
(6f)
Figure 112016072885720-pat00016
7
(1g)
Figure 112016072885720-pat00017
 - -
본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염이 유용하다. 약학적으로 허용가능한 염이란 표현은 환자에게 비교적 비독성이고 무해한 유효작용을 갖는 농도로서 이 염에 기인한 부작용이 화학식 1의 염기 화합물의 이로운 효능을 떨어뜨리지 않는 화학식 1의 염기 화합물의 어떠한 유기 또는 무기 부가염을 의미한다. 이들 염은 유리산으로는 무기산과 유기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 브롬산, 질산, 황산, 과염소산, 인산 등을 사용할 수 있고, 유기산으로는 구연산, 초산, 젖산, 말레산, 푸마린산, 글루콘산, 메탄설폰산, 글리콘산, 숙신산, 타타르산, 갈룩투론산, 엠본산, 글루탐산, 아스파르트산, 옥살산, (D) 또는 (L) 말산, 말레산, 메테인설폰산, 에테인설폰산, 4-톨루엔술폰산, 살리실산, 시트르산, 벤조산 또는 말론산 등을 사용할 수 있다. 또한, 이들 염은 알칼리 금속염(나트륨염, 칼륨염 등) 및 알칼리 토금속염(칼슘염, 마그네슘염 등) 등을 포함한다. 예를 들면, 산부가염으로는 아세테이트, 아스파테이트, 벤즈에이트, 베실레이트, 바이카보네이트/카보네이트, 바이설페이트/설페이트, 보레이트, 캄실레이트, 시트레이트, 에디실레이트, 에실레이트, 포메이트, 퓨마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루큐로네이트, 헥사플루오르포스페이트, 하이벤제이트, 하이드로클로라이드/클로라이드, 하이드로브로마이드/브로마이드, 하이드로요오디드/요오디드, 이세티오네이트, 락테이트, 말레이트, 말리에이트, 말로네이트, 메실레이트, 메틸설페이트, 나프틸레이트, 2-나프실레이트, 니코티네이트, 나이트레이트, 오로테이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/수소 포스페이트/이수소 포스페이트, 사카레이트, 스테아레이트, 석시네이트, 타르트레이트, 토실레이트, 트리플루오르아세테이트, 알루미늄, 알기닌, 벤자틴, 칼슘, 콜린, 디에틸아민, 디올아민, 글라이신, 라이신, 마그네슘, 메글루민, 올아민, 칼륨, 나트륨, 트로메타민, 아연염 등이 포함될 수 있으며, 이들 중 하이드로클로라이드 또는 트리플루오르아세테이트가 바람직하다.
또한, 본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 약학적으로 허용되는 염뿐만 아니라, 통상의 방법에 의해 제조될 수 있는 모든 염, 이성질체, 수화물 및 용매화물을 모두 포함한다.
본 발명에 따른 부가염은 통상의 방법으로 제조할 수 있으며, 예를 들면 화학식 1의 화합물을 수혼화성 유기용매, 예를 들면 아세톤, 메탄올, 에탄올, 또는 아세토니트릴 등에 녹이고 과량의 유기산을 가하거나 무기산의 산 수용액의 가한 후 침전시키거나 결정화시켜서 제조할 수 있다. 이어서 이 혼합물에서 용매나 과량의 산을 증발시킨 후 건조시켜서 부가염을 얻거나 또는 석출된 염을 흡인 여과시켜 제조할 수 있다.
본 발명은 화학식 1의 화합물의 임의의 모든 호변형에 관한 것으로 특정한 화학식 1의 화합물은 용매화물 형태 및 비용매화물 형태, 예컨대 수화된 형태로 존재할 수 있다고 이해될 수 있다. 본 발명은 이러한 모든 용매화된 형태를 포괄하는 것으로 이해될 수 있다.
제조방법 1
본 발명은 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이,
화합물 5와 에틸시아노 아세테이트를 유기용매에 용해하고 교반하여 화합물 4를 제조하는 단계(단계 1);
화합물 4를 DMF-DMA(N,N-Dimethylformamide dimethyl acetal)에 용해하고 교반하여 화합물 3을 제조하는 단계(단계 2);
화합물 3을 유기용매에 용해하고, HBr을 적하고 교반하여 화합물 2를 제조하는 단계(단계 3); 및
화합물 2를 유기용매에 용해하고, 화합물 9를 첨가하고 교반하여 화합물 1a-1g를 제조하는 단계(단계 4);
를 포함하는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다.
[반응식 1]
Figure 112016072885720-pat00018
상기 반응식 1에서,
R1은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고,
화합물 1a-1g는 상기 화학식 1에 포함된다.
상기 제조방법 1에서 사용되는 유기용매로는 상기 유기용매는 톨루엔, 다이메틸설폭사이드(DMSO), 아세트산(AcOH), 빙초산, 1,4-디옥산, 아세토니트릴(MeCN), 에탄올(EtOH), 테트라하이드로퓨란(THF), 다이에틸에테르, 다이페닐에테르, 다이이소프로필에테르(DIPE), 다이메틸포름아마이드(DMF), 다이메틸아세트아마이드(DMA), 다이클로로메탄(DCM), 클로로벤젠, 벤젠, 카본테트라클로라이드(CCl4), 아세톤, 클로로포름(CHCl3) 등을 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 제법 1에 있어서, 상기 단계 1은 화합물 5와 에틸시아노 아세테이트를 유기용매에 용해하고 교반하여 화합물 4를 제조하는 단계이다.
구체적으로, 화합물 5와 암모늄 아세테이트를 혼합하고, 에틸시아노 아세테이트와 빙초산을 혼합한 다음, 이들을 유기용매에 용해하고 교반하여 제조할 수 있다.
상기 단계 1의 반응온도는 0-50℃일 수 있고, 바람직하게는 상온일 수 있다. 상기 단계 1의 반응시간은 1-50시간일 수 있고, 바람직하게는 12-40시간, 더욱 바람직하게는 34-38시간일 수 있다.
본 발명에 따른 제법 1에 있어서, 상기 단계 2는 화합물 4를 DMF-DMA(N,N-Dimethylformamide dimethyl acetal)에 용해하고 교반하여 화합물 3을 제조하는 단계이다.
구체적으로, 화합물 4를 DMF-DMA(N,N-Dimethylformamide dimethyl acetal)에 용해한 다음, 질소 기류하에 반응하여 제조할 수 있다.
상기 단계 2의 반응온도는 0-50℃일 수 있고, 바람직하게는 상온일 수 있다. 상기 단계 2의 반응시간은 0.1-3시간일 수 있고, 바람직하게는 0.5-2시간, 더욱 바람직하게는 0.5-1.5시간일 수 있다.
본 발명에 따른 제법 1에 있어서, 상기 단계 3은 화합물 3을 유기용매에 용해하고, HBr을 적하고 교반하여 화합물 2를 제조하는 단계이다.
구체적으로, 화합물 3을 유기용매에 용해하고, 동일한 유기용매에 HBr을 녹인 용액을, 상기 화합물 3을 용해한 유기용매에 천천히 적가하고 교반하여 제조할 수 있다.
상기 단계 3의 반응온도는 10-100℃일 수 있고, 바람직하게는 50-60℃일 수 있다. 상기 단계 3의 반응시간은 1-40시간일 수 있고, 바람직하게는 10-30시간, 더욱 바람직하게는 22-26시간일 수 있다.
본 발명에 따른 제법 1에 있어서, 상기 단계 4는 화합물 2를 유기용매에 용해하고, 화합물 9를 첨가하고 교반하여 화합물 1a-1g를 제조하는 단계이다.
구체적으로, 화합물 2와 함께 세슘 아세테이트, 구리 분말을 유기용매에 녹이고, 질소 기류하에 화합물 9를 첨가하고 교반하여 제조할 수 있다.
상기 단계 4의 반응온도는 40-150℃일 수 있고, 바람직하게는 80-100℃일 수 있다. 상기 단계 4의 반응시간은 1-40시간일 수 있고, 바람직하게는 10-30시간, 더욱 바람직하게는 22-26시간일 수 있다.
제조방법 2
본 발명은 하기 반응식 2에 나타난 바와 같이,
피라졸과 시안마이드를 유기용매에 용해하고, HCl을 적가한 다음, 교반하여 화합물 10을 제조하는 단계(단계 1);
화합물 10을 유기용매에 용해하고, 화합물 9와 Et3N를 차례로 적가한 다음, 교반하여 화합물 8을 제조하는 단계(단계 2);
화합물 5를 DMF-DMA(N,N-Dimethylformamide dimethyl acetal)에 용해하고 교반하여 화합물 7을 제조하는 단계(단계 3); 및
화합물 8과 화합물 7을 유기용매에 용해하고, 포타슘 카보네이트를 첨가한 후 교반하여 화합물 6a-6f를 제조하는 단계(단계 4);
를 포함하는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다.
[반응식 2]
Figure 112016072885720-pat00019
상기 반응식 1에서,
R1은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고,
화합물 6a-6f는 상기 화학식 1에 포함된다.
상기 제조방법 2에서 사용되는 유기용매로는 상기 유기용매는 톨루엔, 다이메틸설폭사이드(DMSO), 아세트산(AcOH), 빙초산, 1,4-디옥산, 아세토니트릴(MeCN), 에탄올(EtOH), 테트라하이드로퓨란(THF), 다이에틸에테르, 다이페닐에테르, 다이이소프로필에테르(DIPE), 다이메틸포름아마이드(DMF), 다이메틸아세트아마이드(DMA), 다이클로로메탄(DCM), 클로로벤젠, 벤젠, 카본테트라클로라이드(CCl4), 아세톤, 클로로포름(CHCl3) 등을 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 제법 2에 있어서, 상기 단계 1은 피라졸과 시안마이드를 유기용매에 용해하고, HCl을 적가한 다음, 교반하여 화합물 10을 제조하는 단계이다.
구체적으로, 피라졸과 시안마이드를 유기용매에 용해하고, 동일한 유기용매에 HCl이 용해된 용액을, 상기 피라졸과 시안마이드가 용해된 용액에 천천히 적가하고 환류하에서 교반하여 제조할 수 있다.
상기 단계 1의 반응시간은 0.2-5시간일 수 있고, 바람직하게는 0.5-1.5시간, 더욱 바람직하게는 0.8-1.2시간일 수 있다.
본 발명에 따른 제법 2에 있어서, 상기 단계 2는 화합물 10을 유기용매에 용해하고, 화합물 9와 Et3N를 차례로 적가한 다음, 교반하여 화합물 8을 제조하는 단계이다.
상기 단계 2의 반응온도는 20-100℃일 수 있고, 바람직하게는 50-70℃일 수 있다. 상기 단계 2의 반응시간은 0.2-24시간일 수 있고, 바람직하게는 0.4-10시간, 더욱 바람직하게는 0.5-5시간일 수 있다.
본 발명에 따른 제법 2에 있어서, 상기 단계 3은 화합물 5를 DMF-DMA(N,N-Dimethylformamide dimethyl acetal)에 용해하고 교반하여 화합물 7을 제조하는 단계이다.
구체적으로, 화합물 5를 DMF-DMA에 용해하고, 질소 기류하에 교반하여 제조할 수 있다.
상기 단계 3의 반응온도는 10-50℃일 수 있고, 바람직하게는 상온일 수 있다. 상기 단계 3의 반응시간은 0.2-24시간일 수 있고, 바람직하게는 0.4-10시간, 더욱 바람직하게는 0.5-2시간일 수 있다.
본 발명에 따른 제법 2에 있어서, 상기 단계 4는 화합물 8과 화합물 7을 유기용매에 용해하고, 포타슘 카보네이트를 첨가한 후 교반하여 화합물 6a-6f를 제조하는 단계이다.
구체적으로, 화합물 8과 화합물 7을 유기용매에 용해하고, 포타슘 카보네이트를 첨가한 후 환류하에 교반하여 제조할 수 있다.
상기 단계 4의 반응시간은 1-48시간일 수 있고, 바람직하게는 16-32시간, 더욱 바람직하게는 22-26시간일 수 있다.
약학적 조성물
본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 염증성 질환 또는 멜라닌 색소 과다 침착 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 염증성 질환은 아토피 피부염, 건선, 부비동염, 비염, 결막염, 천식, 피부염, 염증성 콜라겐 혈관 질환, 사구체신염, 뇌염, 염증성 장염, 만성 폐쇄성 폐질환, 패혈증, 패혈성 쇼크증, 폐섬유증, 미분화척추관절증, 미분화 관절병증, 관절염, 염증성 골용해, 바이러스 또는 박테리아 감염에 의한 만성 염증질환, 대장염, 궤양성 대장염, 염증성 장질환, 타입 1 당뇨병, 타입 2 당뇨병, 관절염, 류마티스 관절염, 반응성 관절염, 골관절염, 건선, 공피증, 골다공증, 아테롬성 동맥경화증, 심근염, 심내막염, 심낭염, 낭성 섬유증, 하시모토 갑상선염, 그레이브스병, 나병, 매독, 라임병(Lyme disease), 보렐리아증(Borreliosis), 신경성-보렐리아증, 결핵, 사르코이드증(Sarcoidosis), 루프스, 동창성 루프스, 결핵성 루프스, 루프스 신염, 전신성 홍반성 루프스, 황반변성, 포도막염, 과민대장 증후군, 크론씨병, 쇼그랜 증후군, 섬유근통, 만성피로 증후군, 만성피로 면역부전 증후군, 근육통성 뇌척수염, 근위축성 측삭경화증, 파키슨병, 다발성경화증, 자폐스펙트럼 장애, 주의력결핍 장애, 주의력 결핍 과잉행동장애 등을 들 수 있다.
상기 멜라닌 색소 과다 침착 질환은 기미, 주근깨, 노인성 색소반, 일광흑색종(solar lentigines) 등을 들 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 IKKβ의 키나아제활성을 억제하여 NF-kB 전사활성을 차단하는 작용기전으로 염증성 질환을 치료하는 것을 특징으로 하고, α-MSH(α-melanocyte stimulating hormone)에 의해 유도되는 멜라닌 생성을 억제하는 작용기전으로 멜라닌 색소 과다 침착 질환을 치료하는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물은, 1) 용해도가 우수하고(실험예 3 및 4 참조), 2) NF-κB 전사인자(transcription factor)의 활성을 억제하는 효과가 우수하므로 염증성 질환의 예방, 개선 또는 치료에 유용할 수 있고(실험예 1 참조), 3) α-MSH(alpha-melanocyte stimulating hormone) 억제활성으로 인한 멜라닌 생성억제 효과가 우수하므로 멜라닌 색소 과다 침착 질환의 예방, 개선 또는 치료 및 피부 미백용 화장료 조성물로 유용할 수 있다(실험예 2 참조).
본 발명의 조성물을 의약품으로 사용하는 경우, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물은 임상투여 시에 다양한 하기의 경구 또는 비 경구 투여 형태로 제제화 되어 투여될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제, 환제, 경/연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제, 엘릭시르제 등이 있는데, 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제(예: 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/ 또는 글리신), 활택제(예: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 이의 마그네슘 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌 글리콜)를 함유하고 있다. 정제는 또한 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염과 같은 붕해제 또는 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제, 및 감미제를 함유할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 인체에 대한 투여량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있으며, 몸무게가 70 ㎏인 성인 환자를 기준으로 할 때, 일반적으로 0.1 ~ 1,000 ㎎/일이며, 바람직하게는 1 ~ 500 ㎎/일이며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정시간 간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다.
건강기능식품 조성물
본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 식품학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 염증성 질환 또는 멜라닌 색소 과다 침착 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
상기 염증성 질환 또는 멜라닌 색소 과다 침착 질환의 구체적 예는 상술한 바와 같다.
본 발명에 따른 건강기능식품 조성물은 염증성 질환 또는 멜라닌 색소 과다 침착 질환의 예방 또는 개선을 목적으로 식품, 음료 등의 건강기능식품에 첨가할 수 있다.
상기 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 물질을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 드링크제, 육류, 소시지, 빵, 비스킷, 떡, 초콜릿, 캔디류, 스낵류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 알코올 음료 및 비타민 복합제, 유제품 및 유가공 제품 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강기능식품을 모두 포함한다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 또는 이의 식품학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 건강기능식품 조성물은 식품에 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효성분의 혼합량은 그의 사용 목적(예방 또는 개선용)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 건강기능식품 중의 상기 조성물의 양은 전체 식품 중량의 0.1 내지 90 중량부로 가할 수 있다. 그러나 건강 유지를 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
본 발명의 건강기능식품 조성물은 지시된 비율로 필수 성분으로서 상기 화합물을 함유하는 외에는 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트라이톨 등의 당알코올이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 건강기능성 식품 조성물 100 당 일반적으로 약 1 내지 20 g, 바람직하게는 약 5 내지 12 g이다.
상기 외에 본 발명의 화학식 1의 화합물 또는 이의 식품학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 건강기능식품 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 건강기능식품 조성물은 천연 과일쥬스 및 과일쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다.
이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 그렇게 중요하진 않지만 본 발명의 화학식 1의 화합물 또는 이의 식품학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 건강기능식품 조성물 100 중량부 당 0.1 내지 약 20 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
피부 미백용 화장료 조성물
본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 피부 미백용 화장료 조성물을 제공한다.
상기 화장료 조성물은, 예를 들면 용액, 겔, 고체 또는 반죽 무수 생성물, 수상에 유상을 분산시켜 얻은 에멀젼, 현탁액, 마이크로에멀젼, 마이크로캡슐, 미세과립구 또는 이온형(리포좀), 비이온형의 소낭 분산제의 형태, 크림, 스킨, 로션, 파우더, 연고, 스프레이 또는 콘실 스틱의 형태로 제공될 수 있다. 또한, 포말(foam)의 형태 또는 압축된 추진제를 더 함유한 에어로졸 조성물의 형태로도 제조될 수 있다.
또한, 상기 화장료 조성물은 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물에 추가로 지방 물질, 유기 용매, 용해제, 농축제 및 겔화제, 연화제, 항산화제, 현탁화제, 안정화제, 발포제(foaming agent), 방향제, 계면활성제, 물, 이온형 또는 비이온형 유화제, 충전제, 금속이온봉쇄제 및 킬레이트화제, 보존제, 비타민, 차단제, 습윤화제, 필수 오일, 염료, 안료, 친수성 또는 친유성 활성제, 지질 소낭 또는 화장품에 통상적으로 사용되는 임의의 다른 성분과 같은 화장품 분야에서 통상적으로 사용되는 보조제를 함유할 수 있다.
본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물을 함유하는 화장료 조성물에 있어서, 통상적으로 함유되는 화장료 조성물에 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물이 0.1 내지 50 중량%, 바람직하게는 1 내지 10 중량%의 양으로 첨가될 수 있다.
본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물을 피부 외용제로 사용하는 경우, 추가로 지방 물질, 유기 용매, 용해제, 농축제 및 겔화제, 연화제, 항산화제, 현탁화제, 안정화제, 발포제(foaming agent), 방향제, 계면활성제, 물, 이온형 또는 비이온형 유화제, 충전제, 금속이온봉쇄제 및 킬레이트화제, 보존제, 비타민, 차단제, 습윤화제, 필수 오일, 염료, 안료, 친수성 또는 친유성 활성제, 지질 소낭 또는 피부용 외용제에 통상적으로 사용되는 임의의 다른 성분과 같은 피부 과학 분야에서 통상적으로 사용되는 보조제를 함유할 수 있다. 또한, 상기 성분들은 피부 과학 분야에서 일반적으로 사용되는 양으로 도입될 수 있다.
이하, 본 발명을 하기의 실시예에 의하여 더욱 상세히 설명한다. 단, 하기의 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기의 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
< 실시예 1-7> 화합물 1a-1g의 제조
Figure 112016072885720-pat00020
단계 1: 화합물 4의 제조
3,4-디메톡시아세토페논 (5) (100 mg, 0.55 mmol)과 암모늄 아세테이트 (8.5 mg, 0.11 mmol)에 에틸시아노 아세테이트 (70 mg, 0.61 mmol)와 빙초산(glacial acetic acid) (0.04 mL, 0.7 mmol)를 톨루엔 (0.71 mL)에 녹인 후 첨가하고 dean-stark 장치를 이용하여 36시간 동안 교반하였다. 그 후 디에틸 에테르, 물, 1N-HCl로 추출하였다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조시킨 후 감압농축하여 컬럼크로마토그래피 (EA : Hex = 1 : 2.5)로 정제하였다. Yield 48 %
단계 2: 화합물 3의 제조
(Z)-에틸 2-시아노-3-(3,4-디메톡시페닐)부트-2-에노에이트 (4) (3 g, 10.9 mmol) 를 DMF-DMA (15 mL)과량에 녹인 후 질소 기류하에 1시간 동안 상온에서 교반하였다. 그 후 DCM, 물로 추출하고 물로 유기층을 물로 씻어주고 무수 MgSO4로 건조 시킨 후 감압농축하여 컬럼크로마토그래피 (EA : Hex = 2 : 1)로 정제하였다. Yield 77 %
단계 3: 화합물 2의 제조
(2Z,4E)-에틸 2-시아노-3-(3,4-디메톡시페닐)-5-(디메틸아미노)펜타-2,4-디에노에이트 (3) (0.4g, 1.21 mmol)을 AcOH (0.6 mL)에 녹이고 AcOH (0.8 mL)내의 HBr (0.41 ml, 7.85 mmol)를 천천히 적가하고 55℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응종료 후 얼음 수조에서 NaHCO3를 넣고 DCM으로 추출 후 물로 유기층을 씻어주고 무수 MgSO4로 건조 시킨 후 감압농축하여 컬럼크로마토그래피 (EA : Hex = 1 : 2)로 정제하였다. Yield 57 %
단계 4: 목적 화합물 1a-1g의 제조
2-브로모-4-(3,4-디메톡시페닐)피리딘 (2) (40 mg, 0.13 mmol), 세슘 아세테이트 (0.03 ml, 0.26 mmol), 구리 분말 (1mg, 0.013 mmol)를 무수 DMSO (0.13 mL)에 녹이고 질소기류 하에서 벤질아민 유도체 (9) ( 0.03 mL, 0.19 mmol)을 첨가하고 90 ℃에서 24시간 교반하였다. 반응종료 후 상온에서 식히고 침전물을 에틸 아세테이트로 여과하고 유기층을 물로 씻어주고 무수 MgSO4로 건조 후 감압농축하여 컬럼크로마토그래피 (EA : Hex = 1 : 2)로 정제하였다.
하기 표 2에 실시예 1-7(화합물 1a-1g)의 치환기 R1 및 NMR 데이터를 정리하여 나타내었다.
실시예 (화합물) R1 Yield NMR data
1(1a) H 57% 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.14 (d, J = 5.19 Hz, 1H), 7.26-7.41 (m, 5H), 7.14 (dd, J = 2.11, 8.31 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 2.08 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.36 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 1.5, 5.34 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.95 (t, J = 5.55 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 5.72 Hz, 2H), 3.92 (d, J = 2.11 Hz, 6H)
2(1b) 2-CF3 20% 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.14 (d, J = 5.80 Hz, 1H), 7.66-7.69 (m, 2H), 7.50 (t, J = 7.61 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.61 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 2.13, 8.32 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 2.10 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.37 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 1.53, 5.35 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 0.78 Hz, 1H), 5.08 (t, J = 6.06 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 6.16 Hz, 2H), 3.91 (d, J = 2.51 Hz, 6H)
3(1c) 3-CF3 22% 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.14 (d, J = 5.34 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.59 (d, J = 7.64 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.80 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.70 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 2.12, 8.31 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 2.09 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.36 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 1.52, 5.35 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 0.76 Hz, 1H), 5.04 (t, J = 5.78 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 5.92 Hz, 2H), 3.91 (d, J = 2.64 Hz, 6H)
4(1d) 4-CF3 21% 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 8.13 (d, J = 5.32 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.10 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.01 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 2.12, 8.30 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 2.09 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.36 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 1.54, 5.35 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 0.66 Hz, 1H), 5.07 (t, J = 5.83 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 5.88 Hz, 2H), 3.91 (d, J = 7.81 Hz, 6H)
5(1e) 2-Cl 23% 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.14 (d, J = 5.33 Hz, 1H), 7.46 - 7.48 (m, 1H), 7.37 - 7.39 (m, 1H), 7.20 - 7.23 (m, 2H), 7.14 (dd, J = 2.11, 8.31 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.09 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 9.36 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 1.52, 5.35 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 0.64 Hz, 1H), 5.06 (t, J = 6.04 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 6.20 Hz, 2H), 3.92 (d, J = 2.31 Hz, 6H)
6(1f) 3-Cl 40% 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 8.13 (d, J = 5.33 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 1.03 Hz, 1H), 7.22 - 7.27 (m, 2H), 7.13 (dd, J = 2.11 8.30 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 2.10 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.35 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 1.54, 5.35 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 0.77 Hz, 1H), 4.99 (t, J = 5.68 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 5.93 Hz, 2H), 3.92 (d, J = 0.69 Hz, 6H)
7(1g) 4-Cl 27% 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 8.13 (d, J = 5.31 Hz, 1H), 7.30 - 7.34 (m, 4H), 7.13 (dd, J = 2.12, 8.30 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 2.09 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.35 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 1.53, 5.35 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 0.73 Hz, 1H), 4.97 (t, J = 5.63 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 5.82 Hz, 3H), 3.92 (d, J = 1.40 Hz, 6H)
< 실시예 8-13> 화합물 6a-6f의 제조
Figure 112016072885720-pat00021
단계 1: 화합물 10의 제조
피라졸 (1.634g, 24 mmol)과 시안아미드 (1g, 24 mmol)을 1,4-디옥산 (24 mL)에 녹이고 1,4-디옥산에 녹아있는 4M-HCl (6 mL)을 천천히 적가한다. 그 후 1시간 동안 환류하에서 교반한다. 반응종료 후 얼음수조에서 디에틸 에테르 조건으로 재결정을 통해 결과물을 얻었다. Yield 43 %
단계 2: 화합물 8의 제조
1-벤질구아니딘·HCl (10) (0.1 g, 0.68 mmol)을 MeCN (5 M)에 녹이고 벤질아민 유도체 (9) (0.58 mmol)과 Et3N (0.07mL, 0.69 mmol)을 차례로 적가하고 60℃에서 교반한다. 반응종료 후 디에틸 에테르 조건으로 재결정을 통해 결과물을 얻었다. Yield 50 - 73 %
단계 3: 화합물 7의 제조
3,4-디메톡시아세토페논 (5) (0.2 g, 1.11 mmol)를 DMF-DMA (1.56 mL, 10 mmol)에 녹인 후 질소 기류하에 1시간 동안 상온에서 교반하였다. 그 후 DCM, 물로 추출하고 물로 유기층을 물로 씻어주고 무수 MgSO4로 건조 시킨 후 감압농축하여 컬럼크로마토그래피 (EA : Hex = 3 : 1)로 정제하였다. Yield 87 %
단계 4: 목적화합물 6a-6f의 제조
1-벤질구아니딘 유도체 (8) (0.11g, 0.46 mmol)과 (E)-1-(3,4-디메톡시페닐)-3-(디메틸아미노)프로프-2-엔-1온 (7)을 EtOH (1 mL)에 녹이고 포타슘 카보네이트를 첨가한 후 환류하에서 24시간 동안 교반한다. 반응종료 후 NH4OAc를 넣고 에틸 아세테이트로 추출 후 물로 유기층을 씻어주고 무수 MgSO4로 건조 시킨 후 감압농축하여 컬럼크로마토그래피 (EA : Hex = 1 : 2)로 정제하였다.
하기 표 3에 실시예 8-13(화합물 6a-6f)의 치환기 R1 및 NMR 데이터를 정리하여 나타내었다.
실시예 (화합물) R1 Yield NMR data
8(6a) H 40% 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.32 (d, J = 5.27 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 2.02 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 2.04, 8.40 Hz, 1H), 7.25 - 7.42 (m, 5H), 6.97 (d, J = 5.30 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.44 Hz, 1H), 5.50 (t, J = 5.28 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 5.92 Hz, 2H), 3.94 (d, J = 1.73 Hz, 6H)
9(6b) 3-CF3 27% 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 8.32 (d, J = 5.29 Hz, 1H), 7.59 - 7.67 (m, 3H), 7.56 (dd, J = 2.07, 8.40 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.77 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.71 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 5.30 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.42 Hz, 1H), 5.62 (t, J = 5.66 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 6.12 Hz, 2H), 3.93 (d, J = 12.25 Hz, 3H), 3.91 (s, 3H)
10(6c) 4-CF3 7% 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 8.32 (d, J = 5.29 Hz, 1H), 7.51 - 7.59 (m, 6H), 7.00 (d, J = 5.29 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.38 Hz, 1H), 5.61 (t, J = 6.41 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 6.13 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.90 (s, 3H)
11(6d) 2-Cl 44% 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.31 (d, J = 5.27 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 2.03 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 2.05, 8.40 Hz, 1H), 7.48 - 7.53 (m, 2H), 7.34 - 7.40 (m, 2H), 7.19 - 7.21 (m, 2H), 6.98 (d, J = 5.30 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.43 Hz, 1H), 5.64 (t, J = 5.89 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.93 (d, J = 3.25 Hz, 6H)
12(6e) 3-Cl 41% 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 8.30 (d, J = 5.25 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 1.90 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 2.06, 8.40 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.22 - 7.29 (m, 3H), 6.98 (d, J = 5.31 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.43 Hz, 1H), 5.69 (s, 1H), 4.71 (d, J = 6.11 Hz, 2H), 3.94 (d, J = 3.44 Hz, 6H)
13(6f) 4-Cl 13% 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 8.31 (d, J = 5.28 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 1.90 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 2.06, 8.40 Hz, 1H), 7.26 - 7.35 (m, 4H), 6.98 (d, J = 5.30 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.43 Hz, 1H), 5.52 (t, J = 5.51 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 6.04 Hz, 2H), 3.94 (d, J = 4.77 Hz, 6H)
< 비교예 1> 4-(3,4- 디메톡시페닐 )-6- 메틸 -2-(3-( 트리플루오로메틸 ) 벤질아미노 )니코티노니트릴
Figure 112016072885720-pat00022
< 비교예 2> 2-(3- 클로로벤질아미노 )-4-(3,4- 디메톡시페닐 )-6- 메틸니코티노니트릴
Figure 112016072885720-pat00023
< 비교예 3> 2-(3- 클로로벤질아미노 )-4-(3,4- 디메톡시페닐 )-6- 페닐니코티노니트릴
Figure 112016072885720-pat00024
< 실험예 1> 항염증 활성 평가
본 발명에 따른 실시예 1-13에서 제조한 화합물의 항염증 활성을 알아보기 위하여, NF-κB 억제활성을 평가하였다.
구체적으로, RAW 264.7 대식세포는 마우스 대식세포로 10％ FBS를 함유한 DMEM 배지에서 배양하였다. NF-κB의 활성 정도를 측정하기 위해, NF-κB 반응 요소(response element)에 의해 SEAP(seceretory alkaline phosphatase)의 발현이 유도되는 RAW264.7 대식세포를 사용하였다. 실시예 1-3에서 제조한 화합물을 포함하는 시료의 존재 또는 부존재하에서 RAW264.7 세포를 24시간 동안 LPS로 처리하고, SEAP 활성을 측정하여, IC50 (NF-κB 활성을 50％ 억제하는데 필요한 시료농도) 값을 산출하였다.
실시예 (화합물) NF-κB 활성 IC50 (μM)
1 (1a) 39
2 (1b) 32
3 (1c) 11
4 (1d) 28
5 (1e) 26
6 (1f) 28
7 (1g) 8
8 (6a) -
9 (6b) 73
10 (6c) 48
11 (6d) 22
12 (6e) -
13 (6f) 59
상기 표 4에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 실시예 화합물들은 NF-κB 억제활성이 우수한 것으로 나타났다. 특히, 실시예 7(화합물 1g)의 경우 IC50 = 8μM로 나타나 항염증 활성이 매우 우수한 것으로 나타났다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물은 NF-κB 억제활성이 우수하므로, 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 또는 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물로 유용할 수 있다.
< 실험예 2> 미백 활성 평가
본 발명에 따른 실시예 1-13에서 제조한 화합물의 미백 활성을 알아보기 위하여, α-MSH(alpha-melanocyte stimulating hormone) 억제활성으로 인한 멜라닌 생성억제를 평가하였다.
구체적으로, 마우스 멜라노마(melanoma) B16 세포를 96-웰 배양 플레이트에 2.5 X 103 세포/웰(well)의 농도로 분주하여, 5％ CO2가 공급되는 37℃ 배양기에서 24시간 배양하였다. 24시간 뒤, 각 웰의 배지를 제거하고 새로운 10％ FBS (fetal bovine serum)을 함유한 DMEM (Dulbecco's modified Eagle's medium)으로 갈아준 뒤, 계열 희석된 실시예 1-13에서 제조한 화합물 시료와 100 nM의 α-MSH(alpha-melanocyte stimulating hormone)을 각각 처리하였다. 72시간 후, 배지로 방출된 멜라닌(melanin)의 양을 마이크로 플레이트 리더(microplate reader)를 이용하여 405 nm에서의 흡광도를 측정하였다. 생존하고 있는 세포수는 MTT 분석법으로 590 nm에서의 흡광도를 측정하였다. 단위 세포당 멜라닌 생성률은 흡광도 값(405 nm)/흡광도 값(590 nm)으로 산출하였고, 미백효과는 서로 다른 3개 이상의 시료농도에서 실험을 실시하여 IC50 (멜라닌 생성을 50％ 억제하는데 필요한 시료농도) 값을 산출하였다.
실시예 (화합물) 멜라닌 생성 IC50 (μM)
1 (1a) 14
2 (1b) 7
3 (1c) 2
4 (1d) 9
5 (1e) 8
6 (1f) 4
7 (1g) 4
8 (6a) -
9 (6b) 19
10 (6c) -
11 (6d) 34
12 (6e) 30
13 (6f) 49
상기 표 5에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 실시예 화합물들은 α-MSH(alpha-melanocyte stimulating hormone) 억제활성으로 인한 멜라닌 생성억제 활성이 우수한 것으로 나타났다. 특히, 실시예 3(화합물 1c)의 경우 IC50 = 2μM로 나타나 멜라닌 생성 억제 활성이 매우 우수한 것으로 나타났다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물은 α-MSH(alpha-melanocyte stimulating hormone) 억제활성으로 인한 멜라닌 생성억제 활성이 우수하므로, 멜라닌 색소 과다 침착 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물, 또는 피부 미백용 화장료 조성물로 유용할 수 있다.
< 실험예 3> 용해도 평가
테스트 화합물의 고체 시료 (~1 mg)를 Whatman Syringeless filter device (PVDF membrane, 0.45 um pore size)에 놓고, pH 6.5 또는 7.4의 수성 포스페이트 버퍼 (50 mM, 0.5 mL)와 혼합하였다. 상기 혼합물을 15분 동안 초음파 처리한 후 상온에서 1시간 동안 볼텍스 믹싱하였다. 상기 평형을 유지한 혼합물을 여과하고, 여과된 액체를 multi-wavelength UV plate reader로 분석하였고, 그 결과를 하기 표 6에 나타내었다.
용해도 (㎍/ml)
pH 6.5 pH 7.4
평균 표준편차 평균 표준편차
비교예 1 용해되지 않음 용해되지 않음
비교예 2 4.6 1.6 6.4 1.6
비교예 3 1.3 0.8 1.3 0.9
실시예 1 22.7 5.6 3.1 1.0
실시예 4 7.7 1.7 7.2 1.5
실시예 5 6.3 1.9 8.7 2.4
실시예 7 44.7 8.5 47.4 9.0
실시예 9 61.4 12.5 72.3 14.6
실시예 10 7.8 2.2 5.2 1.8
실시예 11 8.4 2.2 20.8 6.4
실시예 12 26.2 7.0 25.5 7.0
표 6에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 실시예 화합물들은 용해도가 우수한 것으로 나타났다. 특히, 실시예 7 및 9의 화합물이 용해도가 우수한 것으로 나타났고, 이 중에서 실시예 7의 화합물의 경우 항염증 및 미백 활성도 우수한 것을 알 수 있었다.
< 실험예 4> 최대흡수 투여량 (maximum absorbable dose, MAD) 계산
상기 실험예 3의 용해도 평가 결과를 이용하여, 비교예 및 실시예 화합물의 사람에 대한 최대흡수 투여량을 계산하여 하기 표 7에 나타내었다.
용해도
(㎍/ml)		 Ka
(min-1)		 SIWV
(ml)		 SITT
(min)		 MAD
(mg)
비교예 1 용해되지 않음
비교예 2 4.6 0.03 250 270 9.3
비교예 3 1.3 0.03 250 270 2.6
실시예 1 22.7 0.03 250 270 45.9
실시예 4 7.7 0.03 250 270 15.6
실시예 5 6.3 0.03 250 270 12.8
실시예 7 44.7 0.03 250 270 90.6
실시예 9 61.4 0.03 250 270 124.3
실시예 10 7.8 0.03 250 270 15.7
실시예 11 8.4 0.03 250 270 17.1
실시예 12 26.2 0.03 250 270 53.1
MAD=Solubility x Ka x SIWV x SITT
Solubility: thermodynamic solubility at pH6.5
Ka: intestinal absorption rate constant
SIWV: small intestinal water volume (~250 ml)
SITT: small intestinal transit time (~270 min)
표 7에 나타난 바와 같이, 비교예 화합물에 비해 실시예 화합물의 최대흡수 투여량이 우수한 것을 알 수 있었다. 특히, 실시예 7 및 9의 화합물이 최대흡수 투여량이 우수한 것으로 나타났고, 이 중에서 실시예 7의 화합물의 경우 항염증 및 미백 활성도 우수한 것을 알 수 있었다.
약제의 제조예
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 목적에 따라 여러 형태로 제제화가 가능하다. 하기는 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 활성성분으로 함유시킨 몇몇 제제화 방법을 예시한 것으로 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
<약제 제조예 1> 산제의 제조
화학식 1의 화합물 2 g
유당 1 g
상기의 성분을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
<약제 제조예 2> 정제의 제조
화학식 1의 화합물 100 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
<약제 제조예 3> 캡슐제의 제조
화학식 1의 화합물 100 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
<약제 제조예 4> 주사제의 제조
화학식 1의 화합물 100 ㎎
만니톨 180 ㎎
Na2HPO4ㆍ2H2O 26 ㎎
증류수 2974 ㎎
통상적인 주사제의 제조방법에 따라, 상기 성분들을 제시된 함량으로 함유시켜 주사제를 제조하였다.
건강기능식품의 제조예
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 목적에 따라 여러 형태의 건강기능식품으로 제조 가능하다. 하기는 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 활성성분으로 함유시킨 몇몇 건강기능식품의 제조방법을 예시한 것으로 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
<식품 제조예 1> 건강기능식품의 제조
화학식 1로 표시되는 화합물 100 mg
비타민 혼합물 적량
비타민 A 아세테이트 70 μg
비타민 E 1.0 mg
비타민 B1 0.13 mg
비타민 B2 0.15 mg
비타민 B6 0.5 mg
비타민 B12 0.2 μg
비타민 C 10 mg
비오틴 10 μg
니코틴산아미드 1.7 mg
엽산 50 μg
판토텐산 칼슘 0.5 mg
무기질 혼합물 적량
황산제1철 1.75 mg
산화아연 0.82 mg
탄산마그네슘 25.3 mg
제1인산칼륨 15 mg
제2인산칼슘 55 mg
구연산칼륨 90 mg
탄산칼슘 100 mg
염화마그네슘 24.8 mg
상기의 비타민 및 미네랄 혼합물의 조성비는 비교적 건강기능성 식품에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하며, 통상의 건강기능성 식품 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 과립을 제조하고, 통상의 방법에 따라 건강기능성 식품 조성물 제조에 사용할 수 있다.
<식품 제조예 2> 건강 기능 음료의 제조
화학식 1로 표시되는 화합물 100 mg
구연산 100 mg
올리고당 100 mg
매실농축액 2 mg
타우린 100 mg
정제수를 가하여 전체 500 mL
통상의 건강음료 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 약 1시간 동안 85℃에서 교반 가열한 후, 만들어진 용액을 여과하여 멸균된 1 용기에 취득하여 밀봉 멸균한 뒤 냉장 보관한 다음 본 발명의 건강음료 조성물 제조에 사용한다. 상기 조성비는 비교적 기호 음료에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 수요계층, 수요국가, 사용 용도 등 지역적, 민족적 기호도에 따라서 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하다.
화장료의 제조예
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 목적에 따라 여러 형태의 화장료로 제조 가능하다. 하기는 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 활성성분으로 함유시킨 몇몇 화장료의 제조방법을 예시한 것으로 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
< 화장료 제조예 1> 유연 화장수의 제조
화학식 1로 표시되는 화합물 10.0 중량부
1,3-부틸렌글리콜 1.00 중량부
디소듐이디티에이 0.05 중량부
알란토인 0.10 중량부
디포타슘글리시리제이트 0.05 중량부
시트르산 0.01 중량부
소듐시트레이트 0.02 중량부
글리세레스-26 1.00 중량부
알부틴 2.00 중량부
하이드로제네이티드캐스터오일 1.00 중량부
에탄올 30.0 중량부
보존제 미량
착색제 미량
착향제 미량
정제수 잔량
< 화장료 제조예 2> 영양 크림의 제조
화학식 1로 표시되는 화합물 10.0 중량부
1,3-부틸렌글리콜 7.00 중량부
글리세린 1.00 중량부
D-판테놀 0.10 중량부
식물 추출물 3.20 중량부
마그네슘알루미늄실리케이트 0.30 중량부
PEG-40 스테아레이트 1.20 중량부
스테아르산 2.00 중량부
폴리소르베이트 60 1.50 중량부
친유형글리세릴스테아레이트 2.00 중량부
소르비탄세스퀴올리에이트 1.50 중량부
세테아릴알코올 3.00 중량부
미네랄오일 4.00 중량부
스쿠알란 3.80 중량부
카르릴릭/카프릭트리글리세라이드 2.80 중량부
식물성오일 1.80 중량부
디메치콘 0.40 중량부
디포슘글리시리제이트 미량
알란토인 미량
소듐 히아루로네이트 미량
토코페릴아세테이트 적량
트리에탄올아민 적량
보존제 적량
착향제 적량
정제수 잔량

Claims (14)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure 112016072885720-pat00025

    상기 화학식 1에서,
    R1은 H, OH, 할로겐, C1-6의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1-6의 직쇄 또는 측쇄 할로알킬, 또는 C1-6의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고,
    X는 C 또는 N이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 H, 할로겐, 또는 C1-6의 직쇄 또는 측쇄 할로알킬이고,
    X는 C 또는 N인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1항에 있어서,
    R1은 H, Cl, 또는 CF3이고,
    X는 C 또는 N인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화합물군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    1) N-벤질-4-(3,4-디메톡시페닐)피리딘-2-아민;
    2) 4-(3,4-디메톡시페닐)-N-(2-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-2-아민;
    3) 4-(3,4-디메톡시페닐)-N-(3-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-2-아민;
    4) 4-(3,4-디메톡시페닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-2-아민;
    5) N-(2-클로로벤질)-4-(3,4-디메톡시페닐)피리딘-2-아민;
    6) N-(3-클로로벤질)-4-(3,4-디메톡시페닐)피리딘-2-아민;
    7) N-(4-클로로벤질)-4-(3,4-디메톡시페닐)피리딘-2-아민;
    8) N-벤질-4-(3,4-디메톡시페닐)피리미딘-2-아민;
    9) 4-(3,4-디메톡시페닐)-N-(3-(트리플루오로메틸)벤질)피리미딘-2-아민;
    10) 4-(3,4-디메톡시페닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)피리미딘-2-아민;
    11) N-(2-클로로벤질)-4-(3,4-디메톡시페닐)피리미딘-2-아민;
    12) N-(3-클로로벤질)-4-(3,4-디메톡시페닐)피리미딘-2-아민; 및
    13) N-(4-클로로벤질)-4-(3,4-디메톡시페닐)피리미딘-2-아민.
  5. 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이,
    화합물 5와 에틸시아노 아세테이트를 유기용매에 용해하고 교반하여 화합물 4를 제조하는 단계(단계 1);
    화합물 4를 DMF-DMA(N,N-Dimethylformamide dimethyl acetal)에 용해하고 교반하여 화합물 3을 제조하는 단계(단계 2);
    화합물 3을 유기용매에 용해하고, HBr을 적하고 교반하여 화합물 2를 제조하는 단계(단계 3); 및
    화합물 2를 유기용매에 용해하고, 화합물 9를 첨가하고 교반하여 화합물 1a-1g를 제조하는 단계(단계 4);
    를 포함하는 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법:
    [반응식 1]
    Figure 112016072885720-pat00026

    상기 반응식 1에서,
    R1은 제1항에서 정의한 바와 같고,
    화합물 1a-1g는 제1항의 화학식 1에 포함된다.
  6. 하기 반응식 2에 나타난 바와 같이,
    피라졸과 시안마이드를 유기용매에 용해하고, HCl을 적가한 다음, 교반하여 화합물 10을 제조하는 단계(단계 1);
    화합물 10을 유기용매에 용해하고, 화합물 9와 Et3N를 차례로 적가한 다음, 교반하여 화합물 8을 제조하는 단계(단계 2);
    화합물 5를 DMF-DMA(N,N-Dimethylformamide dimethyl acetal)에 용해하고 교반하여 화합물 7을 제조하는 단계(단계 3); 및
    화합물 8과 화합물 7을 유기용매에 용해하고, 포타슘 카보네이트를 첨가한 후 교반하여 화합물 6a-6f를 제조하는 단계(단계 4);
    를 포함하는 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법:
    [반응식 2]
    Figure 112017086343590-pat00027

    상기 반응식 2에서,
    R1은 제1항에서 정의한 바와 같고,
    화합물 6a-6f는 제1항의 화학식 1에 포함된다.
  7. 제5항 또는 제6항에 있어서,
    상기 유기용매는 톨루엔, 다이메틸설폭사이드(DMSO), 아세트산(AcOH), 빙초산, 1,4-디옥산, 아세토니트릴(MeCN), 에탄올(EtOH), 테트라하이드로퓨란(THF), 다이에틸에테르, 다이페닐에테르, 다이이소프로필에테르(DIPE), 다이메틸포름아마이드(DMF), 다이메틸아세트아마이드(DMA), 다이클로로메탄(DCM), 클로로벤젠, 벤젠, 카본테트라클로라이드(CCl4), 아세톤, 및 클로로포름(CHCl3)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  8. 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 멜라닌 색소 과다 침착 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  9. 인비트로에서 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 IKKβ의 키나아제에 처리하여, NF-κB 전사활성을 저해하는 방법.
  10. 제8항에 있어서,
    상기 멜라닌 색소 과다 침착 질환은 기미, 주근깨, 노인성 색소반, 또는 일광흑색종(solar lentigines)인 것을 특징으로 하는 조성물.
  11. 삭제
  12. 제8항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 α-MSH(α-melanocyte stimulating hormone)에 의해 유도되는 멜라닌 생성을 억제하는 작용기전으로 멜라닌 색소 과다 침착 질환을 치료하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  13. 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 식품학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 멜라닌 색소 과다 침착 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
  14. 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 피부 미백용 화장료 조성물.
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WO2002079197A1 (en) * 2001-03-29 2002-10-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of c-jun n-terminal kinases (jnk) and other protein kinases

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