JP2001525399A - 選択的β３アドレナリン作動性作動薬 - Google Patents

選択的β３アドレナリン作動性作動薬

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JP2001525399A
JP2001525399A JP2000524270A JP2000524270A JP2001525399A JP 2001525399 A JP2001525399 A JP 2001525399A JP 2000524270 A JP2000524270 A JP 2000524270A JP 2000524270 A JP2000524270 A JP 2000524270A JP 2001525399 A JP2001525399 A JP 2001525399A
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トーマス・アラン・クローウェル
チャールズ・デイビッド・ジョーンズ
アンソニー・ジョン・シューカー
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Eli Lilly and Co
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、医薬の分野、特にＩＩ型糖尿病および肥満の処置に関連し、より具体的には、ＩＩ型糖尿病および肥満の処置において有用な選択的β3受容体作動薬に関連する。本発明は、ＩＩ型糖尿病および肥満を処置する化合物および方法を提供し、その方法はそれらの処置を必要とする哺乳動物に式（Ｉ）の化合物またはそれらの医薬的に許容し得る塩を投与することを含む。式（Ｉ）の記号は本明細書に定義する意味を有する。（選択図） 【化７４】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （技術分野） 本発明は医学、特にＩＩ型糖尿病および肥満の処置に関連する。より具体的に
は、本発明はＩＩ型糖尿病および肥満の処置に有用な選択的β3アドレナリン作 動性の作動薬に関連する。
【０００２】 （背景技術） ＩＩ型糖尿病、すなわちインスリン非依存型糖尿病および肥満に対する現在の
好ましい処置は、体重の軽減およびインスリン感受性の改善への観点から、食事
制限および運動である。しかしながら、患者のコンプライアンスは通常は乏しい
。ＩＩ型糖尿病または肥満を適切に処置する承認された薬剤は現在では存在しな
い。本明細書に記載する発明は、これら重大な病の有効且つ時を得た処置に関す
る。
【０００３】 最近に認められた治療学的機会は、アドレナリン作動性受容体の刺激と抗過血
糖性効果との関係を含む。β3アドレナリン作動性受容体作動薬として作用する 化合物は、ＩＩ型糖尿病の動物モデルにおいて、脂肪分解、熱発生および血中グ
ルコースレベルに対して懸著な影響を及ぼすことが示されている。
【０００４】 数種類のヒト組織（ヒト脂肪組織を含む）において見出されるβ3受容体は、 β1およびβ2受容体サブタイプに対して約５０％の相同性を有するが、有意に豊
富ではない。ヒト受容体のアミノ酸配列が１９８０年代後半になって解明された
ばかりであるので、β3受容体の重要性は比較的最近の発見である。β3受容体を
刺激する薬剤の発見の成功を報告した多数の文献が最近出ている。高い固有の活
性とβ1およびβ2受容体に対する最小限の作動薬活性の両方を有する、選択的β 3 受容体作動薬を開発すべき要求が存在する。
【０００５】 （発明の概要） 本発明は、下記の式（Ｉ）で表わされる新規化合物、およびＩＩ型糖尿病を処
置し、肥満を処置し、およびβ3受容体を刺激する方法を提供し、それらの方法 はそれらの処置を必要とする患者に下記の式（Ｉ）に記載の化合物または医薬的
に許容し得るその塩を投与することを含む。
【化１７】 ［式中、 Ｘ1は−ＯＣＨ2−、−ＳＣＨ2−または結合である。 Ｒ1は式：
【化１８】 のヘテロサイクルである。 Ｒ2およびＲ3は独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはアリールである。 Ｒ4は置換されていてもよいヘテロサイクルであるか、または下記の構造式
【化１９】 からなる群から選ばれる部分である。 Ｘ2は結合であるか、または炭素数が１〜５個の直鎖若しくは分枝のアルキレ ンである。 Ｒ5は水素またはＣ1〜Ｃ4アルキルであり、 Ｒ6は水素またはＣ1〜Ｃ4アルキルであるか；または Ｒ5およびＲ6はそれらの各々が結合している炭素と合わせて、Ｃ3〜Ｃ6シクロ
アルキルを形成するか；または Ｒ6はＸ2およびそれらの各々が結合している炭素原子と形成するか、Ｃ3〜Ｃ8 シクロアルキルを形成するか；または Ｒ6はＸ2、Ｒ4およびそれらの各々が結合している炭素と合わせて、式：
【化２０】 を形成する（但しＲ5は水素である）。 Ｒ7は水素、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、ＣＯnＲ2、ＣＯＮＨＲ2、Ｃ1〜Ｃ4 アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、置換されていてもよい
Ｃ1〜Ｃ4アルキル、(ＣＨ2)nアリール、(ＣＨ2)nヘテロサイクル、(ＣＨ2)n置換
されていてもよいアリール、または(ＣＨ2)n置換されていてもよいヘテロサイク
ルである。 Ｒ8は独立して、水素、ハロまたはＣ1〜Ｃ4アルキルである。 Ｒ9はハロ、ＣＮ、ＯＲ10、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、ＣＯ2 Ｒ2、ＣＯＮＲ11Ｒ12、ＣＯＮＨ(Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはＣ1〜Ｃ4アルコキシ) 、ＳＲ2、ＣＳＮＨＲ2、ＣＳＮＲ11Ｒ12、ＳＯ2Ｒ2、ＳＯＲ2、ＮＲ11Ｒ12、置 換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロサイクル、またはＣ
Ｎ、ＣＯ2Ｒ2若しくはＣＯＮＲ11Ｒ12で置換されたＣ2〜Ｃ4アルケニルである。 Ｒ10はＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、(ＣＨ2)nＣ3〜Ｃ8シクロア
ルキル、(ＣＨ2)nアリール、(ＣＨ2)nヘテロサイクル、(ＣＨ2)n置換されていて
もよいＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、(ＣＨ2)n置換されていてもよいアリール、また
は(ＣＨ2)n置換されていてもよいヘテロサイクルである。 Ｒ11およびＲ12は独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、アリール、(ＣＨ2)nア
リールであるか、または各々が結合している窒素原子と合わせて、モルホリニル
、ピペリジニル、ピロリジニルまたはピペラジニルを形成する。 Ｒ13は水素、ハロ、アリールまたはＣ1〜Ｃ4アルキルである。 ｍは０または１である。 ｎは０、１、２または３である］
【０００６】 本発明はまた、式Ｉの化合物の新規な医薬製剤をも提供する。
【０００７】 本発明はまた式（Ｉ）の新規な化合物を提供し、そしてその式中、Ｒ4、Ｒ6お
よびＲ9以外の全ての記号は上記の通りである。Ｒ4はＲ9で置換されていてもよ いチオフェンを更に含有し；Ｒ9はＮＲ2ＳＯ2Ｒ2およびＳＯ2ＮＲ11Ｒ12を更に 含有し；およびＲ6は、１）水素またはＣ1〜Ｃ4アルキルであるか；２）Ｒ5およ
びＲ6はそれらの各々結合している炭素と合わせて、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルを 形成するか；３）Ｒ6はＸ2およびそれらの各々結合している炭素と合わせて、Ｚ
若しくはＺ−ＣＨ2を形成し、そしてＺは式（Ｉ）の窒素原子に結合しているＣ3 〜Ｃ8シクロアルキルであるか；または４）Ｒ6はＸ2、Ｒ4およびそれらの各々が
結合している炭素と合わせて、
【化２１】 を形成する（但しＲ5は水素である）。
【０００８】 先の段落での記載のよう改良した、式（Ｉ）で表わされる化合物を用いて、処
置の必要のある哺乳動物のβ3受容体を刺激する方法およびＩＩ型糖尿病または 肥満を有する哺乳動物を処置する方法をも含む。それらの方法は医薬的に有効量
の先の化合物を投与することを含む。
【０００９】 式Ｉの化合物は選択的β3受容体作動薬であり、またそれらの化合物はＩＩ型 糖尿病および肥満を処置するのに有用であり、そしてまたβ3受容体を刺激する のに有用である。従って、本発明はまたＩＩ型糖尿病および肥満を処置する方法
、そしてまたβ3受容体を刺激する方法をも提供する。
【００１０】詳細な説明 本明細書に開示し、特許請求する通り、本発明の目的のために、本明細書で用
いる下記の用語について以下に定義する。それら用語は本発明に関連するので、
それら下記の用語を、不安定なまたは構築できない化学構造を個々にまたはまと
めて記述するものと解釈してはならない。
【００１１】 用語「ハロ」はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素を表わす。
【００１２】 用語「Ｃ1〜Ｃ4アルキル」は、１〜４個の炭素原子を有する環状、直鎖または
分枝アルキル基を表わし、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル
、シクロプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチルなど
が挙げられる。「ハロアルキル」とは、１個以上のハロ原子（１〜３個のハロ原
子が好ましい）で置換されたアルキル基である。ハロアルキルの例としてはトリ
フルオロメチルが挙げられる。「アルコキシ」とは、−Ｏ−結合で共有結合した
アルキル基である。
【００１３】 用語「１〜５個の直鎖または分枝アルキレン」とは、１〜５個の直鎖または分
枝のアルキレン分子を表わす。分枝アルキレンは１個以上の分枝の部分を有し得
る。１〜５個の直鎖または分枝アルキレンとは１個以上の炭素原子上で不飽和で
あり得る。従って、１〜５個の炭素の直鎖または分枝アルキレンとは、１〜５個
の炭素のアルキレン、アルケニレンおよびアルキリデン分子を含む。例えば、メ
チレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、−ＣＨ(ＣＨ3)ＣＨ2−ＣＨ(Ｃ2Ｈ5)
ＣＨ2−、−ＣＨ(ＣＨ3)ＣＨ(ＣＨ3)−、−ＣＨ2Ｃ(ＣＨ3)2−、−ＣＨ2ＣＨ(Ｃ
Ｈ3)ＣＨ2−、−Ｃ(ＣＨ3)ＣＨ＝、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、− ＣＨ2ＣＨ2−Ｃ≡ＣＣＨ2−などが挙げられるが、これらに限定することを意図 しない。
【００１４】 「アシル」部分とは単独でまたは組み合わせて、１〜７個の炭素原子を含有す
るアルカン酸に由来する。用語「アシル」はまたアリールカルボン酸由来の分子
をも含む。
【００１５】 用語「アリール」とは、置換されていてもよいまたは無置換のフェニルまたは
ナフチルを表わす。用語(ＣＨ2)nアリールはベンジルまたはフェニルが好ましい
。
【００１６】 本明細書で使用する用語「置換されていてもよい」とは、ハロ、Ｃ1〜Ｃ4ハロ
アルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、テトラゾリル、アシル、ＣＯＯＲ2、ＣＯ ＮＲ11Ｒ12、ＣＯＮＨ(Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ)、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ 1 〜Ｃ4アルキル、フェニル、ベンジル、ニトロ、ＮＲ11Ｒ12、ＮＨＣＯ(Ｃ1〜Ｃ 4 アルキル)、ＮＨＣＯ(ベンジル)、ＮＨＣＯ(フェニル)、ＳＲ2、Ｓ(Ｃ1〜Ｃ4ア
ルキル)、ＯＣＯ(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)、ＳＯ2(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)またはＳＯ2(フ
ェニル)から独立して選ばれる１〜３個（１または２個が好ましい）で置換され ていてもよいことを意味するが；但し、それらの置換により本明細書に記載する
生物学的活性を完全に破壊するものではない。
【００１７】 Ｒ2およびＲ3は独立して水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、またはアリールである。
【００１８】 Ｒ11およびＲ12は独立して水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキルであり、またはそれらの各
々が結合している窒素と合わせて、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル
またはピペラジニルを形成する。
【００１９】 用語「ヘテロサイクル」とは、安定で、置換されていてもよくまたは無置換の
飽和または不飽和の５または６員環を表わし、それらの環は同一であるかまたは
異なる１〜４個のヘテロ原子を有し、それらのヘテロ原子は硫黄、酸素および窒
素からなる群から選ばれる。ヘテロサイクルが２個の隣接した炭素原子を有する
場合、それらの隣接する炭素原子は、式：−ＣＨ＝ＣＨ−の基を形成してもよい
が；但し（１）ヘテロ環が５員である場合は、それらヘテロ原子は２個以下の硫
黄若しくは２個以下の酸素原子を含有するが、その両方を含有することはない、
また（２）ヘテロ環が６員であり且つ芳香性である場合は、硫黄および酸素は存
在しない。それらヘテロサイクルは、安定な構造を与えるいずれかの炭素または
窒素上で結合し得る。ヘテロサイクルの例としては、例えばピラゾール、ピラゾ
リン、イミダゾール、イソオキサゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサ
ゾール、１,３−ジオキソロン（dioxolone）、トリアゾール、オキサジアゾール
、チアジアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピペラジン、モルホリン、ピラジン
、ピロリジン、ピペリジン、オキサゾリドン（oxazolidone）、オキサゾリジン ジオン、イミダゾリジノンなどが挙げられるが、これらに限定することを意図し
ない。
【００２０】 本明細書で使用する用語「脱離基」は当該分野の当業者によって理解される。
一般的に、脱離基は置換反応のために結合された原子の求電子性を増大するいず
れかの基または原子である。好ましい脱離基としては例えば、ｐ−ニトロベンゼ
ンスルホネート、トリフレート、メシレート、トシレート、イミデート、塩素、
臭素、ヨウ素などが挙げられるが、これらに限定することを意図しない。
【００２１】 本明細書で使用する用語「医薬的に有効な量」とは、哺乳動物のβ3受容体を 刺激することが可能な本発明の化合物の量を表わす。本発明に従って投与する化
合物の具体的な用量は、当然、患者が置かれている具体的な環境（例えば、投与
する化合物、投与経路、処置する具体的な病気およびそれらに類似の事情を含む
）によって決定する。
【００２２】 用語「単位用量形態」とは、ヒト被験者および他の哺乳動物のための単一の用
量として適当な物理的に別個の単位を意味し、各単位は適当な医薬担体と共に、
、所望の治療学的効果を与えるよう予め決めた量の活性物質を含有する。
【００２３】 本明細書で使用する用語「処置」とは、疾患、病気または障害と闘う目的で患
者を扱いおよび世話することであり、本発明の化合物を投与して、それらの症状
若しくは合併症の発病を抑制し、それらの症状若しくは合併症を緩和し、または
それらの疾患、病気または障害を除くことである。
【００２４】 用語「選択的」とは、β1またはβ2受容体の作動性（agonism）よりもβ3受容
体の作動性が優先であることを意味する。一般的に、それらの化合物は下記の機
能性作動薬アッセイ（Functional Agonist Assay）において観察されるβ3受容 体に対する作動薬として挙動するのに必要な用量とβ1およびβ2受容体の等作動
性に必要な用量の差が少なくとも約２０倍（差は５０倍以上が好ましい）である
ことを示す。それらの化合物は用量の範囲にわたってこの差を示す。従って、β 3 選択的化合物はそれらが他の受容体に対して最小限の作動性を示すことによっ てより低い毒性で、非常に低い濃度でもβ3受容体に対する作動薬として挙動す る。
【００２５】 前述の通り、本発明はＩＩ型糖尿病および肥満を処置する方法を提供し、その
方法はそれらの処置を必要とする哺乳動物に式（Ｉ）の化合物を投与することを
含む。
【００２６】 再び、式（Ｉ）について言及すれば、本発明の好ましい態様は下記の項目で述
べる通りである。 （ａ）Ｒ7は水素である。 （ｂ）Ｒ7はＣ1〜Ｃ4アルキルまたはＣ1〜Ｃ4アルコキシである。 （ｃ）Ｒ7はヒドロキシ、シアノ、オキシド、ＣＯnＲ2、ＣＯＮＨＲ2、Ｃ1〜 Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、置換されていても よいＣ1〜Ｃ4アルキル、(ＣＨ2)nアリール、(ＣＨ2)nヘテロサイクルである。 （ｄ）Ｒ7はＣＯnＲ2またはＣＯＮＨＲ2である。 （ｅ）Ｒ7は(ＣＨ2)nアリールまたは(ＣＨ2)nヘテロサイクルである。 （ｆ）Ｒ7はヒドロキシまたはオキソである。 （ｆ１）Ｒ1は
【化２２】 である。
【００２７】 （ｇ）Ｘ1は−ＯＣＨ2−であり、その酸素はＲ1と結合している。 （ｈ）Ｘ1は結合である。
【００２８】 （ｉ）Ｒ3はメチルである。 （ｊ）Ｒ3は水素である。
【００２９】 （ｋ）Ｒ5はメチルまたはエチルである。 （ｌ）Ｒ6はメチルまたはエチルである。 （ｍ）Ｒ5およびＲ6は共にメチルである。 （ｍ）Ｒ5およびＲ6は共に水素である。
【００３０】 （ｎ）Ｘ2はイソプロピレン、メチレンまたはエチレンである。 （ｎ）Ｘ2はイソプロピレンである。 （ｏ）Ｘ2はメチレンである。 （ｐ）Ｘ2はエチレンである。
【００３１】 （ｑ）Ｒ4は
【化２３】 である。 （ｒ）Ｒ4は
【化２４】 である。 （ｓ）Ｒ4は
【化２５】 である。 （ｔ）Ｒ4は
【化２６】 である。
【００３２】 （ｕ）Ｒ8はハロである。 （ｖ）Ｒ8は水素である。
【００３３】 （ｗ）Ｒ9はハロ、ＣＮ、ＯＲ10、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ＣＯ2Ｒ2、ＣＯＮＲ11 Ｒ12、ＣＯＮＨ(Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはＣ1〜Ｃ4アルコキシ)、ＮＲ2ＳＯ2Ｒ2 、ＳＯ2Ｒ2、ＳＯ2ＮＲ11Ｒ12、ＳＯＲ2、置換されていてもよいアリール、置換
されていてもよいヘテロサイクルである。 （ｘ）Ｒ9はＣＯ2Ｒ2、ＣＯＮＲ11Ｒ12、ＣＯＮＨ(Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはＣ 1 〜Ｃ4アルコキシ)、ＮＲ2ＳＯ2Ｒ2、ＳＯ2Ｒ2、ＳＯ2Ｒ11Ｒ12、置換されてい てもよいアリール、置換されていてもよいヘテロサイクル、またはＣＮ、ＣＯ2 Ｒ2若しくはＣＯＮＲ11Ｒ12で置換されたＣ2〜Ｃ4アルケニルである。 （ｙ）Ｒ9はハロ、ＣＮ、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、ＳＲ2、ＣＳＮＲ2、ＣＳＮ Ｒ11Ｒ12、ＳＯ2Ｒ2、ＳＯ2Ｒ11Ｒ12、ＳＯＲ2、置換されていてもよいアリール
、置換されていてもよいヘテロサイクル、またはＣＮ、ＣＯ2Ｒ2若しくはＣＯＮ
Ｒ11Ｒ12で置換されたＣ2〜Ｃ4アルケニルである。 （ｚ）Ｒ9はＯＲ10、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい ヘテロサイクル、またはＣＮ、ＣＯ2Ｒ2若しくはＣＯＮＲ11Ｒ12で置換されたＣ 2 〜Ｃ4アルケニルである。 （ａａ）Ｒ9はＮＲ2ＳＯ2Ｒ2である。 （ｂｂ）Ｒ9はＣＮである。 （ｃｃ）Ｒ9はＣＯＮＲ11Ｒ12である。 （ｄｄ）Ｒ9はＯＲ10である。
【００３４】 （ｅｅ）Ｒ10は(ＣＨ2)nＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、(ＣＨ2)nアリール、(ＣＨ2 )nヘテロサイクル、上記アリール、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、またはヘテロサイ
クルは置換されていてもよい。 （ｆｆ）Ｒ10は(ＣＨ2)nＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、(ＣＨ2)nヘテロサイクルで
ある。該Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、またはヘテロサイクルは置換されていてもよ
い。 （ｇｇ）Ｒ10は、(ＣＨ2)nヘテロサイクル、または無置換若しくは置換されて
いてもよい上記ヘテロサイクルである。 （ｈｈ）Ｒ10はアリールである。 （ｉｉ）Ｒ10はピリジルである。 （ｊｊ）Ｒ10はＣＯＮＲ11Ｒ12、ＣＮ、ＣＯ2Ｒ2またはＮＲ2ＳＯ2Ｒ2で置換 されたアリールである。 （ｋｋ）Ｒ10はＣＯＮＲ11Ｒ12、ＣＮ、ＣＯ2Ｒ2またはＮＲ2ＳＯ2Ｒ2で置換 されたピリジルである。 （ｌｌ）Ｒ10はＣＯＮＲ11Ｒ12で置換されたアリールである。 （ｍｍ）Ｒ10はＣＮで置換されたアリールである。 （ｎｎ）Ｒ10はＣＯ2Ｒ2で置換されたアリールである。 （ｏｏ）Ｒ10はＮＲ2ＳＯ2Ｒ2で置換されたアリールである。 （ｐｐ）Ｒ10はＣＯＮＲ11Ｒ12で置換されたピリジルである。 （ｑｑ）Ｒ10はＣＮで置換されたピリジルである。 （ｒｒ）Ｒ10はＣＯ2Ｒ2で置換されたピリジルである。 （ｓｓ）Ｒ10はＮＲ2ＳＯ2Ｒ2で置換されたピリジルである。
【００３５】 （ｔｔ）Ｒ13は水素である。 （ｕｕ）Ｒ13はハロである。 （ｖｖ）Ｒ13は(ＣＨ2)nアリールまたは(ＣＨ2)nヘテロサイクルである。 （ｗｗ）Ｒ13は(ＣＨ2)nアリール、(ＣＨ2)nヘテロサイクルまたはハロである
。 （ｘｘ）Ｒ13は(ＣＨ2)nアリールまたは(ＣＨ2)nヘテロサイクルであり、ｎは
０である。
【００３６】 （ｙｙ）好ましい任意の置換基は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、ヒドロキシ
、カルボキシ、テトラゾリル、アシル、ＣＯＯＲ2、ＣＯＮＲ11Ｒ12、シアノ、 Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、フェニル、ベンジル、ニトロ、ＮＲ11 Ｒ12、ＮＨＣＯ(ベンジル)、ＳＯ2(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)またはＳＯ2(フェニル)で
ある。 （ｚｚ）他の好ましい任意の置換基は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、ヒドロ
キシ、カルボキシ、テトラゾリル、アシル、ＣＯＯＲ2、ＣＯＮＲ11Ｒ12、シア ノ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、フェニル、ニトロまたはＮＲ11Ｒ 12 である。 （ａａａ）他の好ましい任意の置換基はハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アシ
ル、ＣＯＯＲ2、ＣＯＮＲ11Ｒ12、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アル キル、フェニルまたはＮＲ11Ｒ12である。 （ｂｂｂ）他の好ましい任意の置換基は、ハロ、ヒドロキシ、アシル、Ｃ1〜 Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはフェニルである。
【００３７】 （ｃｃｃ）好ましいハロ基は臭素、塩素またはフッ素を含む。 （ｄｄｄ）他の好ましいハロ基は塩素またはフッ素を含む。 （ｅｅｅ）最も好ましいハロ基はフッ素を含む。
【００３８】 （ｆｆｆ）本発明の最も好ましい態様は、
【化２７】
【化２８】 である。
【００３９】 それらの酸性部分のため、いくつかの式（Ｉ）の化合物はそれらの医薬的に許
容し得る塩基付加塩を含む。それらの塩としては、無機塩基（例えば、アンモニ
ア、アルカリ金属若しくはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩な
ど）由来の塩、並びに塩基性有機アミン（例えば、脂肪族および芳香族アミン、
脂肪族ジアミン、ヒドロキシアルカミンなど）由来の塩を含む。従って、本発明
の塩を製造するのに有用な塩基としては、例えば水酸化アンモニウム、炭酸カリ
ウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カルシウム、メチルアミン、ジエチルアミン
、エチレンジアミン、シクロヘキシルアミン、エタノールアミンなどが挙げられ
るが、これらに限定することを意図しない。
【００４０】 塩基性部分が存在するために、式（Ｉ）のいくつかの化合物はまた、医薬的に
許容し得る酸付加塩としても存在し得る。そういった塩を形成するのに通常に使
用する酸としては、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸お
よびリン酸）、有機酸（例えば、パラ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸
、シュウ酸、パラ−ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安
息香酸、酢酸）並びに関連する無機酸および有機酸を含む。従って、そういった
医薬的に許容し得る塩としては、例えば硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫
酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸
塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカ
ン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、ヘプタン酸塩、プ
ロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシ
ン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、２−ブチン−１,４−二酸塩、３−ヘキサ ン−２,５−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、 メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フ
ェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、馬尿酸塩、ｂ−
ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン
酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２
−スルホン酸塩、マンデル酸塩などを含む。
【００４１】 式（Ｉ）の化合物の様々な立体異性体が存在し得ることが認識される。それら
の化合物はラセミ体として製造可能であり、またそれらラセミ体として便利に使
用可能である。或いは、本発明の化合物を当該分野で公知のキラル合成または分
割技術によって、単一のエナンチオマーまたはジアステレオマーとして製造可能
である。従って、ラセミ体、個々のエナンチオマー、ジアステレオマーまたはそ
れらの混合物は本発明の一部を形成する。特記しない限り、本明細書である化合
物を記載しまたは言及する場合はいつも、全てのラセミ体、個々のエナンチオマ
ー、ジアステレオマーまたはそれらの混合物を上記言及または記述に含む。
【００４２】 合成 式（Ｉ）の化合物は、下記の反応式および実施例の記載に従って製造する。反
応式Ｉは本発明の最終態様の製造に関する方法論を記載する。反応式ＩＩＩ〜Ｖ
Ｉは本発明の最終態様の構成に必要な中間体の製造に関する方法論を表わす。
【００４３】
【化２９】 反応式Ｉにおいて、Ｘ1、Ｘ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は上記の意味を 有する。反応式Ｉの反応は、エポキシドのアミノ化について当該分野で公知の条
件下で行なう。例えば、エポキシド（Ａ）をアルコール（例えば、エタノール）
中、室温から反応混合物が還流する温度でアミン（Ｂ）と組み合わせてもよい。
好ましくは、その反応はアトキンス(Atkins)等によるTetrahedron Lett. 27: 24
51 (1986)に一般的に記載の条件下で行なう。これらの条件は、極性非プロトン 性溶媒（例えば、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトン
、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジオキサン、ジエチレングリコールジメ
チルエーテル（ジグリム）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ））または試薬が可溶
な他の極性非プロトン性溶媒中で、トリメチルシリルアセトアミドの存在下で、
試薬を混合することを含む。溶媒はＤＭＳＯが好ましい。その反応は約０℃〜お
よそ還流するまでの範囲にわたる温度で行なう。
【００４４】 本発明のある化合物を、反応式ＩＩに示す通り、コンビナトリアル／パラレル
ケミカルアレイ合成によって製造可能である。
【化３０】 反応式ＩＩにおいて、Ｘ1、Ｘ2、Ｒ1、Ｒ4およびＲ5は上記と同じ意味を有し 、Ｒ6は水素である。反応式ＩＩの反応は、ガラス瓶にアミン(ＩＶ)、ケトン(Ｖ
)および非反応性溶媒（例えば、メタノール、ＤＭＦ、塩化メチレン、アセトニ トリルなど）を加えて、行なうことが好ましい。溶液を室温で振り混ぜてイミン
を生成させ、次いでアンバーライトＩＲＡ４００水素化ホウ素樹脂（アルドリッ
チケミカルズ）を用いて処理する。次いで、スラリーを約２４時間振り混ぜて、
二級アミンへの還元反応を有効にする。塩化メチレンおよびポリスチレン結合ベ
ンズアルデヒド樹脂（フレチェット(Frechet), J. M. らによるJ. Am. Chem. So c. 93: 492 (1971)）を上記ビンに加えて、過剰量の一級アミン出発物質を補足 する。そのスラリーを振り混ぜる（終夜が好ましい）。次いで、そのスラリーを
ろ過し、残渣の固体をメタノールですすぐ。気流下で蒸発させ、続いて真空乾燥
機中、室温で数時間乾燥させて、十分な純度の目的物を得る。
【００４５】 アミン塩酸塩を使用する場合、反応式ＩＩの改良が必要となる。還元反応また
は補足反応を行なう前に、樹脂に結合させた塩基を、開始反応混合物に加えるこ
とにより、目的の反応を進行させる。アミン塩酸塩、アルデヒドまたはケトン、
および樹脂に結合させたアミン塩基を用いたイミン生成を、２つの異なる樹脂：
ポリ(４−ビニルピリジン)（アルドリッチ社から商業的に入手可能）および樹脂
（ＸＩＩＩ)（このものは、反応式Ｉｉａに示す通り、メリフィールド樹脂とピ ペリジンとの反応によって製造可能である）のうちの１つを用いて行なうことが
できる。
【００４６】
【化３１】 反応式ＩＩａにおいて、ＰＳはポリスチレンである。ポリ(４−ビニルピリジ ン)および樹脂（ＶＩＩＩ）は共に、イミン生成を促進する。
【００４７】 反応式ＩＩはまた、従来技術を用いることによって行なうこともできる。例え
ば、反応式ＩＩに記載の還元的アミノ化反応は当該分野でよく知られている。そ
れらは典型的に、溶媒中でアミンとケトンの出発原料を混合し、還元剤を加える
ことによって行なう。溶媒としては典型的に、低級アルコール、ＤＭＦなどを含
む。広範囲の還元剤が使用可能であるが、最も汎用なものは水素化ホウ素ナトリ
ウム、水素化シアノホウ素ナトリウムなどが挙げられる。それらの反応は典型的
に、室温から溶媒の還流温度で行なうことができる。生成物を当該分野で公知の
技術によって単離することができる。
【００４８】 反応式ＩＩのケトンおよびアミンの出発原料を、当業者にとって公知の技術に
よって製造可能である。それらの出発原料の合成については、反応式ＩＩＩおよ
びＩＶに概説する。
【００４９】
【化３２】 反応式ＩＩＩにおいて、Ｒ1は上記の定義と同一である。Ｒ14はＯＨまたはＳ Ｈである。等モル量の芳香族化合物（化合物ＩＸ）および(２Ｓ)−(＋)−グリシ
ジル３−ニトロベンゼンスルホネート（化合物Ｘ）を不活性溶媒（例えば、アセ
トン）に溶解し、１.１当量の非反応性の酸スカベンジャー（例えば、Ｋ2ＣＯ3 ）を用いて処理することができる。次いで、撹拌しながら、その懸濁液を約１６
〜２０時間加熱還流する。溶媒を真空下で除去することができる。残渣をクロロ
ホルムまたは他の溶媒と水で分配する。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、真空下で
濃縮して十分な純度（＞９５％）と収率（８５〜１００％）で化合物（ＸＩ）を
得る。
【００５０】 別法として、当該分野で公知の方法によって、式（ＩＸ）の化合物をエピクロ
ロヒドリンと反応させて、式（ＸＢ）の化合物を得ることができる。当該分野で
公知の方法によって、式（ＸＢ）の化合物は閉環して式（ＸＩ）のエポキシド化
合物を得ることができる。
【００５１】 エポキシド(ＸＩ)をアルコール（メタノールが好ましい）に溶解し、１当量の
ジベンジルアミンで処理することができる。その溶液を約３〜４時間、還流下で
撹拌し、次いで周囲温度まで冷却することが好ましい。約１０当量のギ酸アンモ
ニウム、続いて１０％のパラジウム／炭素をフラスコに加え、その懸濁液を３０
〜４５分間還流下で激しく撹拌する。反応混合物を室温まで冷却し、次いでろ過
、真空下で濃縮して最小量とし、このものを１.１当量のＨＣｌの無水エーテル 溶液（１.０Ｍ）で処理する。溶液を濃縮して乾固させた。固体の残渣をペンタ ンでトリチュレートし、純度と収率が十分な生成物を得る。望むならば、シリカ
ゲルのショートプラグ（ＣＨＣｌ3、次いでＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ（９５：５）、
次いでＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ（２５：５：１)を用いて溶出）を通す ことによって、更なる精製を行なってもよい。
【００５２】 別法として、エポキシド（ＸＩ）をアンモニアガスで飽和としたメタノール溶
液で処理し、封管中、室温で１６時間撹拌することが可能である。次いで、この
溶液を蒸発させ、残渣について標準的な精製（例えば、クロマトグラフィーまた
は再結晶）を行なう。次いで、ＨＣｌガスのエーテル溶液を加えることによって
、それらのＨＣｌ塩を製造してもよい。
【００５３】 収率を増加させ、副生成物を限定するために、式（ＸＩＩ）の化合物の合成に
利用する中間体を適当に保護しておくのが有利となり得ると、当業者は認識する
であろう。保護基の選択は、保護や脱保護の容易さ、および反応条件との適合性
によって決まる。反応式ＩＩＩの変換を行なうのに、保護についての広範囲な戦
略法を使用可能である。例えば、グリーン（Greene）T. W. による有機合成の保
護基（Protective Groups in Organic Synthesis）、ジョンウイリーアンドサン
ズ（１９８１）を参照。
【００５４】 反応式ＩＩＩの反応については更に、米国特許第5,013,761号およびその引例 に記載されている。米国特許第5,013,761号は本明細書の一部を構成する。
【００５５】 当該分野で知られていないか、または商業的に入手できない反応式ＩＩのケト
ン分子は、反応式ＩＶに従って製造する。
【化３３】 反応式ＩＶにおいて、Ｒ4およびＲ5は上記の定義と同一である。表示----は分
枝であってもよいことを示す。Ｒ4は置換フェニルであることが好ましい。反応 式ＩＶに記載の反応は、ヘック（Heck）反応と呼ばれるものであり、A. J. チャ
ルク(Chalk)らによるJ. Org. Chem. 41: 1206 (1976)に記載されている。その反
応は化合物（ＸＩＩＩ）をアリールパラジウム試薬で処置することで達成される
。そのアリールパラジウム試薬は、化合物（ＸＩＶ）をパラジウム−トリアリー
ルホスフィン錯体で処理することによって、イン シトゥーで生成する。その反 応は一般的に当該分野で認識されている条件下で行なう。
【００５６】 反応式Ｉに類似の方法で反応させて、別のアミン（Ｘ2はメチレンであり、Ｒ4 はアリールであり、およびＲ10はアリール、ヘテロサイクル、置換されていても
よいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールである）を、反応式
Ｖに従って製造する。
【化３４】 Ｒ5、Ｒ6およびＲ10は上記に定義の通りであり、Ｘ2はメチレンである。（Ｘ ＶＩＩ）を、当該分野で公知の方法（シュー・プリンクル・キン(Sh Prinkl Kin
)による45巻、1573〜77 (1972)；ロシア(Russ)）によって、４−ヒドロキシベン
ジルアルコールを過剰量（約５モル／当量）の式（ＸＶＩＡ）化合物と反応させ
ることによって製造可能である。その反応はまた、それら試薬を非プロトン性溶
媒（例えば、ジグリム）中で混合し、ｔ−ブトキシカリウム（０.５モル／当量 ）を加えることによって、行なうこともできる。次いで、その反応を加熱還流し
、水を除去する。水の除去が完結後（これは、反応スケールに応じて一般的にお
よそ２〜８時間）、得られた溶液について標準的な水溶液のワークアップを行な
い、生成物を結晶化または当該分野で公知の他の精製技術によって単離する。化
合物（ＸＶＩＩ）を当該分野で公知の方法によって還元することができる。化合
物（ＸＶＩＩＩ）は、高価な金属触媒上で対応する化合物（ＸＶＩＩ）を水素化
することによって製造することが好ましい。その水素化反応は水素が約２０〜約
６０ｐｓｉで、当該分野で公知の様々な溶媒、温度および触媒を用いて行なうこ
とができる。その反応は、水素が約５０ｐｓｉで、２Ｂ３エタノールで湿らせた
５％パラジウ／炭素上で行なうことが好ましい。化合物（ＸＶＩＩ）を１当量の
酢酸を入れた反応容器に満たし、溶媒で希釈し、約５０℃まで加熱し、反応スケ
ールに応じて約５〜２４時間水素と反応させる。その生成物を当該分野で公知の
方法によってワークアップして、酢酸塩として単離する。
【００５７】 当業者は、化合物（ＸＶＩＩＩ）を広範囲の芳香ハライドとカップリング反応
させて、本発明が企図するエーテルを得ることができることを認識するであろう
。そのカップリング反応を当該分野で公知の方法に従って行なうことができ、炭
酸カリウムの存在下、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドおよびトルエン中で出発原 料を混合することによって行なうことが好ましい。次いで、その反応を約５〜約
２４時間加熱還流し、水を除去する。生成物を標準的な技術によって単離する。
当業者は、反応式Ｖによって製造したアミンを反応式Ｉにおいて利用して、本発
明の化合物を製造することができることを認識するであろう。
【００５８】 反応式ＩＶに従ってまたは当該分野で公知の方法によって、反応式Ｉで利用可
能な別のアミンを製造することができる。 反応式ＶＩ
【化３５】 当該分野で公知の製法に従って、式（ＸＸ）の化合物に求核体を加えることに
よって、式ＸＸＩの化合物を製造することができる。当業者は広範囲な条件を認
識して、その付加反応を行なうことができるであろう。好ましい求核体としては
、例えばアルキルグリニャール試薬、アルキルリチウム試薬などが挙げられるが
、これらに限定することを意図しない。
【００５９】 式（ＸＸＩＩ）の化合物を、リッター（Ritter）反応によって、式（ＸＸＩ）
の化合物から製造可能である。（例えば、有機反応（Organic Reactions）、17 巻、pp. 213〜325を参照）。
【００６０】 当該分野で公知の製法に従って、式（ＸＸＩＩ）の化合物の還元反応によって
、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を製造可能である。好ましい還元剤としては、例え
ばボラン錯体などを挙げられるが、これらに限定することを意図しない。
【００６１】 当該分野で公知の製法に従って、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を還元反応するこ
とによって、式（ＸＸＩＶ）の化合物を製造可能である。（例えば、グリーン T . W. による有機合成における保護基、ジョンウイリーアンドサンズ（1981）を参
照）。
【００６２】 反応式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶに記載の化合物についての出発原料は
当該分野で公知の通り商業的に入手可能であるか、または当該分野で公知または
本明細書で記載の方法によって製造可能である。
【００６３】 製造例および実施例 下記の実施例および製造例は、本発明を更に例示するだけの目的で提供する。
本発明の範囲は、下記の実施例から成るものだけと解釈するものではない。下記
の実施例および製造例において、融点、核磁気共鳴スペクトル、質量分析、高速
液体クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムア ミド、パラジウム／炭素、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、薄層クロマトグラ
フィーおよび元素分析を、それぞれＭ.Ｐｔ.、ＮＭＲ、ＭＳ、ＨＰＬＣ、ＧＣ、
ＤＭＦ、Ｐｄ／Ｃ、ＴＨＦ、ＥｔＯＡｃ、ＴＬＣおよびＥＡと略記する。製造例
で使用する用語「ＥＡ」、「ＴＬＣ」、「ＮＭＲ」および「ＭＳ」は、それらの
データが目的の構造と一致することを示す。
【００６４】 製造例１〜１４では、反応式ＩＩのコンビナトリアルケミカル合成において用
いる化合物の合成について記載する。
【００６５】 製造例１ ４−(３−オキソブチル)−１−(２−オキサゾリジン)ベンゼン
【化３６】 ４−ブロモ−１−(２−オキサゾリジン)ベンゼン（３.０ｇ、１３.３ｍｍｏｌ
）、３−ブテン−２−オール（１.４ｇ、２０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ(ＯＡｃ)2（６０
ｍｇ、０.２６ｍｍｏｌ）、（ｏ−トリル)3Ｐ（１５８ｍｇ、０.５２ｍｍｏｌ）
、炭酸水素ナトリウム（１.３４ｇ、１５.９ｍｍｏｌ）のＮ−メチルピロリジノ
ン（３０ｍＬ）を窒素下、１３０℃で１時間加熱した。次いで、その反応混合物
を冷却し、酢酸エチルと水で分配した。有機相を併せて水洗し、次いで乾燥（Ｎ
ａ2ＳＯ4）、ろ過し、真空下で濃縮して黄褐色油状物（２.６ｇ）を得た。フラ ッシュクロマトグラフィー精製（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン（１：１）
）を行なって、淡黄色油状物（１.９ｇ)を得、このものを真空下で乾燥すると結
晶化した。再結晶（ヘキサンから）して白色微結晶（１.４７ｇ、４９％）を得 た。ｍ.ｐ. ６０〜６４℃。ＮＭＲ。ＭＳ。
【００６６】 製造例２ ４−[４−(３−オキソブチル)フェノキシ]ベンゾニトリル
【化３７】 ４−フルオロベンゾニトリル（６.０５ｇ、５０ｍｍｏｌ）、４−(４−ヒドロ
キシフェニル)−２−ブタノン（８.２１ｇ、５０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム
（８.３ｇ、６０ｍｍｏｌ）をＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（５０ｍＬ）中に溶
解し、窒素下、１５０℃で４時間加熱した。次いで、反応混合物を氷水（８００
ｍＬ）中に注いだ。ゆっくりと結晶化した固体をろ過して、粗生成物（１３ｇ）
を得た。この物質を再結晶（エタノール／水（３：１）から）して、淡褐色結晶
（１０.４８ｇ、７９％）を得た。ｍ.ｐ. ６４〜６６℃。ＥＡ。ＮＭＲ。ＭＳ 。
【００６７】 製造例３ [４−(３−オキソブチル)フェノキシ]ベンズアミド
【化３８】 ４−[４−(３−オキソブチル)フェノキシ]ベンゾニトリル（６.０ｇ、２２.６
ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１.０ｇ、７.２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（５０
ｍＬ）にスラリーとし、氷浴中で０℃まで冷却した。３０％の過酸化水素水溶液
（６ｍＬ）をゆっくりと加え、混合物を０℃で１時間撹拌した。その反応液を水
（５００ｍＬ）中に注いでクエンチし、生じた白色沈殿を集め、水洗した。この
物質を再結晶（エタノール（３００ｍＬ）から）を行なって、白色結晶（５.３ ５ｇ、８４％）を得た。ｍ.ｐ. １６９〜１７２℃。ＮＭＲ。ＭＳ。ＥＡ。
【００６８】 製造例４ ２−トリフェニルメチル−５−クロロメチルテトラゾール ５−クロロメチルテトラゾール（１.１９ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（ １０ｍＬ）を塩化トリフェニルメチル（２.７９ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびジイ ソプロピルエチルアミン（２.０ｍＬ、１１.５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で４０
分間撹拌した。その反応混合物を真空下で濃縮し、酢酸エチル／水で分配した。
有機相を飽和ＮａＨＣＯ3溶液、次いでブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4） 、真空下で濃縮して帯灰白色固体（３.４８ｇ）を得た。この残渣をジエチルエ ーテル中でトリチュレートして、白色固体（３.０４ｇ、８４％）を得た。ｍ.ｐ
. １６２〜１６５℃。ＮＭＲ。ＭＳ。ＥＡ。
【００６９】 製造例５ ５−[４−(２−オキソブチル)フェノキシメチル]テトラゾール
【化３９】 ４−(４−ヒドロキシフェニル)−２−ブタノン（４９３ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を
５℃まで冷却し、窒素下でＮａＨ（１８０ｍｇ、４.５ｍｍｏｌ、鉱油中に６０ ％）を用いて処理した。１５分後に氷浴を除き、溶液を室温まで４５分間かけて
昇温させた。その反応液を５℃まで冷却し、２−トリフェニルメチル−５−クロ
ロメチルテトラゾール（１.０８ｇ、３ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３時間撹拌 した。その反応混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）中に注ぎ、水次いでブライン
で洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、真空下で濃縮して黄色固体を得た 。この物質をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）およびＴＨＦ（５０ｍＬ）の混合液中に懸
濁し、４Ｎ ＨＣｌのジオキサン（７.５ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を用いて処理し た。得られた混合物を１.５時間撹拌し、次いで真空下で濃縮して黄褐色固体を 得た。その残渣についてシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（酢酸エチル
／ヘキサン（３３〜１００％）を用いて溶出）を行なって、白色固体（２３５ｍ
ｇ、３２％）を得た。ｍ.ｐ. １４８〜１５０℃。ＮＭＲ。ＭＳ。ＥＡ。
【００７０】 製造例６ ３−[４−(２−オキソブチル)フェノキシメチル]ピリジン
【化４０】 ４−(４−ヒドロキシフェニル)−２−ブタノン（４.１１ｇ、２５ｍｍｏｌ） および炭酸カリウム（１０.３７ｇ、７５ｍｍｏｌ）のアセトン（３０ｍＬ）を 、窒素下、塩化３−ピコリル・塩酸塩（４.２７ｇ、２６ｍｍｏｌ）を用いて処 理した。その混合物を還流下で２１時間撹拌し、反応の完結の約５０％まで進行
させた。ヨウ化カリウム（２.０ｇ、１３ｍｍｏｌ、０.５当量）を加えると、３
時間後、塩化ピコリルはＴＬＣ上で観察されなかった。揮発物を真空下で除去し
、得られた残渣をＥｔＯＡｃ／水で分配した。有機相を併せて、水、飽和ＮａＨ
ＣＯ3溶液、１０％Ｎａ2ＳＯ3、次いでブラインで洗浄した。有機相を乾燥（Ｍ ｇＳＯ4）し、真空下で濃縮して黄色油状物（４.８ｇ）を得た。この物質をウォ
ーターズ・プレパ（Waters Prep）２０００ＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン（１０ 〜８０％）で溶出）を用いた精製を４５分間かけて行なって、油状物（２.２０ ｇ、３４％）を得、このものは放置すると固化した。ｍ.ｐ. ３５〜３７℃。Ｎ
ＭＲ。ＭＳ。ＥＡ。
【００７１】 製造例７ ２,６−ジメトキシ−４−[４−(２−オキソブチル)フェノキシ]−１,３,５−ト リアジン
【化４１】 ４−(４−ヒドロキシフェニル)−２−ブタノン（４.９３ｇ、３０ｍｍｏｌ） を、窒素下でメトキシナトリウム（１.６２ｇ、３０ｍｍｏｌ）のメタノール（ １５０ｍＬ）溶液に加えた。１時間撹拌後、メタノールを真空下で除去し、残渣
をアセトン（２００ｍＬ）に懸濁した。その懸濁液を４,６−ジメトキシ−２− クロロトリアジンで処理し、３時間還流した。揮発物を真空下で除去し、残渣を
酢酸エチル／水で分配した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、真空下で濃縮して 白色半固体（１０.２８ｇ）を得た。その物質をウォーターズ・プレパ２０００ ＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン（２０〜６０％勾配）で溶出）を用いた精製を５５
分間かけて行なって、無色油状物（４.４３ｇ、４９％）を得た。ＮＭＲ。ＭＳ 。ＥＡ。
【００７２】 製造例８ ２−[４―(２−オキソブチル)フェノキシ]−５−カルボキサミドピリジン
【化４２】 ４−(４−ヒドロキシフェニル)−２−ブタノン（３.２８ｇ、２０ｍｍｏｌ） の無水ＤＭＦ（１５０ｍＬ）を、窒素下でＮａＨ（１.２ｇ、３０ｍｍｏｌ、鉱 油中に６０％）を用いて処理した。その溶液を周囲温度で３０分間撹拌し、次い
で６−クロロニコチンアミド（３.１３ｇ、２０ｍｍｏｌ）を用いて処理した。 その反応液を６０℃で１.５時間、次いで９０℃で５時間撹拌した。その反応液 を冷却させ、５０％飽和塩化アンモニウム溶液中に注ぎ、ＥｔＯＡｃを用いて抽
出した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、キシレン共沸混合物を伴って真空下で 濃縮し、褐色油状物（１１.４ｇ）を得た。その物質をウォーターズ・プレパ２ ０００ＬＣ（ＥｔＯＡｃ（７５〜１００％）で溶出）を用いた精製を６０分間か
けて行なった。得られた物質を冷ＥｔＯＡｃ中でトリチュレートし、ろ過して集
めて白色固体（２.７３ｇ、４８％）を得た。ｍ.ｐ. １３７〜１３９℃。ＥＡ 。ＮＭＲ。ＭＳ。
【００７３】 製造例９ ２−[４−(２−オキソプロピル)フェノキシ]−５−カルボキサミドピリジン
【化４３】 上記の例と同様の方法で、３−(４−ヒドロキシフェニル)−２−プロパノン（
２.２５ｇ、１５ｍｍｏｌ）をＮａＨ（０.９ｇ、２２.５ｍｍｏｌ、鉱油中に６ ０％）を用いて処理し、続けてその反応液を６−クロロニコチンアミド（２.３ ４ｇ、１５ｍｍｏｌ)を用いて処理した。ワークアップした後、その物質をウォ ーターズ・プレ２０００ＬＣを用いた精製を行なって、淡黄色固体（１.２８ｇ 、３２％）を得た。ｍ.ｐ. １７２〜１７４℃。ＮＭＲ。ＭＳ。ＥＡ。
【００７４】 製造例１０ ４−[(２−オキソシクロヘキシル)メチル]ベンゾニトリル
【化４４】 シクロヘキサノン−２−カルボン酸メチル（１１.０ｇ、７０ｍｍｏｌ、フル カ（Fluka）社製）、ａ−ブロモ−ｐ−トルニトリル（１２.３ｇ、６３ｍｍｏｌ
）、炭酸カリウム（１０.５ｇ、７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）混合物 を２４時間還流した。反応の進行はＧＣにより追跡した。その反応液を水で希釈
し、ＴＨＦを減圧下で除去した。水溶液部分についてＥＴＯＡｃを用いて抽出し
、乾燥（ＭｇＳＯ4）して白色固体（１９.３ｇ）を得ると、このものはガスクロ
マトグラフィーにより純度が７４％であった。その固体を再結晶（ヘキサン／Ｅ
ｔＯＡｃから）を行なって白色結晶（７.７５ｇ）を得ると、このものはｇｌｃ により純度が１００％であった。そのろ液により多量のヘキサンを加えることに
よって、第２の収量（３.６５ｇ）を得た。総収量が１１.４ｇ（６７％）の１−
[(４−シアノフェニル)メチル]−１−メトキシカルボニル−２−オキソシクロヘ
キサンカルボキシラートを得た。ｍ.ｐ. ８２〜８４℃。ＮＭＲ。ＭＳ。
【００７５】 窒素ブランケット下、１−[４−(シアノフェニル)メチル]−１−メトキシカル
ボニル−２−オキソシクロヘキサンカルボキレート（７.６ｇ、２８ｍｍｏｌ） 、シアン化ナトリウム（２.１ｇ、４２ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（１００ｍＬ ）混合物を１１５℃で１.５時間加熱した。その反応の進行をｇｌｃによって追 跡した。反応液を冷却し、水、ＥｔＯＡｃおよびブラインで分配した。有機相を
水洗し、乾燥（ＭｇＳＯ4）した。濃縮後、黄褐色油状物の粗生成物を得た。プ ラグろ過（２００ｇのシリカゲル、１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製を
行なって、無色油状物の生成物（３.３ｇ、５５％）を得た。ＮＭＲ。ＭＳ。
【００７６】 製造例１１ [(２−オキソシクロヘキシル)メチル]ベンズアミド
【化４５】 製造例２８の化合物（２.５ｇ、１１.７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２０ｍＬ）溶
液を氷浴中で冷却した。固体のＫ2ＣＯ3（５００ｍｇ）を加え、続けて３０％Ｈ 2 Ｏ2（３ｍＬ）を直ちに加えた。２０分後、ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３
／７））により、微量の出発原料が残存していた。氷浴を除き、反応液を室温で
１時間撹拌した。その反応液を水（５００ｍｌ）で希釈し、白色固体を集め、乾
燥して、目的のアミド（２.４４ｇ、９０％）を得た。その生成物について再結 晶（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１／９）から）を行なって、白色結晶の標題生成物
（２.０２ｇ）を得た。ｍ.ｐ. １６７〜１７０℃。ＮＭＲ。ＭＳ。
【００７７】 製造例１２ テトラロン−６−カルボン酸、エチレンケタール ６−ブロモ−２−テトラロン（２.０ｇ、８.８９ｍｍｏｌ）をトルエン（５０
ｍＬ）に溶解し、過剰量のエチレングリコール（４.８８ｍＬ、８８.９ｍｍｏｌ
）および触媒のｐ−トルエンスルホン酸（１５ｍｇ）を用いて処理した。その溶
液を還流下で１６時間撹拌し、ディーン−スターク冷却器を用いて反応混合物か
ら水を除去した。周囲温度まで冷却後、トルエン溶液を２×１Ｎ ＮａＯＨ、１
×水、１×ブラインを用いて洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥、真空下で濃縮して褐色
油状物の６−ブロモ−２−テトラロンエチレンケタール（２.２３ｇ、９３％） を得、このものを更に精製することなく用いた。
【００７８】 ６−ブロモ−２−テトラロンエチレンケタール（２.２ｇ、８.１５ｍｍｏｌ）
を無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解し、−７８℃まで冷却し、窒素雰囲気下でｔｅ
ｒｔ−ブチルリチウム（１２.０５ｍＬ、２０.４ｍｍｏｌ、１.７Ｍのヘキサン 溶液）を用いて処理した。３０分間撹拌後、無水の二酸化炭素ガスを−７８℃で
２０分間、その反応混合物に通気した。次いで、その懸濁液を周囲温度まで昇温
させた。その溶液を水でクエンチし、１Ｎ ＨＣｌを用いて酸性とし、次いで２
×ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。その有機抽出液についてブラインを用いて洗浄
し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥、真空下で濃縮して淡褐色油状物を得た。その油状残渣を
シリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィー精製（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（
３０〜５０％）を用いて溶出）を行なって、テトラロン−６−カルボン酸エチレ
ンケタール（１.０６ｇ、５５％）を得ると、このものはゆっくりと結晶化して 固体となった。ＮＭＲ。ＭＳ。
【００７９】 製造例１３ テトラロン−６−カルボキサミド
【化４６】 テトラロン−６−カルボン酸エチレンケタール（３９５ｍｇ、２.０７ｍｍｏ ｌ）を、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（２６０ｍｇ、２.７６ｍｍｏｌ）と共 に０℃でＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）中に溶解し、若干過剰量の１,３−ジシクロヘ キシルカルボジイミド（５０２ｍｇ、２.５０ｍｍｏｌ）を用いて処理した。そ の混合物を周囲温度まで３０分間かけて昇温させると、その間に細かい白色沈殿
が生成した。塩化アンモニウム（３３３ｍｇ、６.２３ｍｍｏｌ）およびトリエ チルアミン（１.５８ｍＬ、１２.５ｍｍｏｌ、ｄ＝０.７９７）を加えた。その 溶液を周囲温度で１６時間撹拌した。懸濁したウレアおよび塩をろ過して除き、
その溶液を真空下で濃縮して無色油状物を得た。その油状物についてシリカゲル
フラッシュカラムクロマトグラフィー精製（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（５０〜１０
０％）で溶出）を行なって、白色固体の２−テトラロン−６−カルボキサミドエ
チレンケタール（２５０ｍｇ、６４％）を得ると、このものはＮＭＲ、ＴＬＣよ
り純粋であった。
【００８０】 ２−テトラロン−６−カルボキサミドエチレンケタール（２５０ｍｇ、１.０ ７ｍｍｏｌ）および触媒のｐ−トルエンスルホン酸をアセトン（５０ｍＬ）中、
周囲温度で４８時間撹拌した。揮発物を真空下で除去し、その残渣を酢酸エチル
を用いてトリチュレートした。その固体をろ過し、洗浄、乾燥して白色粉末の２
−テトラロン−６−カルボキサミド（７７.５ｍｇ、３８％）を得ると、このも のはＮＭＲ、ＴＬＣ、ＭＳにより純粋であった。
【００８１】 製造例１４ テトラロン−６−モルホリンアミド
【化４７】 ２−テトラロン−６−カルボン酸エチレンケタール（３９５ｍｇ、２.０７ｍ ｍｏｌ）を、０℃でＮ−ヒドロキシスクシンイミド（２６０ｍｇ、２.７６ｍｍ ｏｌ）と共にＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）中に溶解し、若干過剰量の１,３−ジシク ロヘキシルカルボジイミド（５０２ｍｇ、２.５０ｍｍｏｌ）を用いて処理した.
。その混合物を３０分間かけて周囲温度まで昇温させると、その間に細かい白色
沈殿物が生成した。モルホリン（０.９１ｍＬ、１０.４ｍｍｏｌ、ｄ＝０.９９ ８）を加え、その溶液を周囲温度で１６時間撹拌した。その懸濁したウレアをろ
過して除き、その溶液を真空下で濃縮して無色油状物を得た。その油状物をシリ
カゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー精製（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（５０
〜１００％）で溶出）を行なって、２−テトラロン−６−モルホリンアミドエチ
レンケタール（３２３ｍｇ、５１％）を得ると、このものはゆっくりと結晶化し
て固体となり、ＮＭＲ、ＴＬＣにより純粋であった。
【００８２】 ２−テトラロン−６−モルホリンアミドエチレンケタール（３２３ｍｇ、１. ０６ｍｍｏｌ）および触媒のｐ−トルエンスルホン酸を、アセトン（５０ｍＬ）
中、周囲温度で４８時間撹拌した。ＴＬＣにより、２−テトラロン−６−モルホ
リンアミドエチレンケタールおよび目的物の混合物であったので、溶液を１６時
間加熱還流した。揮発物を真空下で除去し、残渣をシリカゲルフラッシュカラム
クロマトグラフィー精製（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（５０〜１００％）で溶出）を
行なって、２−テトラロン−６−モルホリンアミド（２７ｍｇ、１０％）を得る
と、このものはゆっくりと結晶化して固体となり、ＮＭＲ、ＴＬＣ、ＭＳにより
純粋であった。
【００８３】 反応式ＩＶおよび／または本明細書に記載の製造例１〜１４と類似の方法で、
または当該分野で認知されている技術によって、下記の化合物を製造した。製造
例６６の場合はＮＭＲによってのみ確認した以外は、その他の全ての化合物をＮ
ＭＲおよびＭＳによって確認した。
【００８４】
【表１−１】
【表１−２】
【表１−３】
【表１−４】
【表１−５】
【表１−６】
【表１−７】
【表１−８】
【表１−９】
【００８５】 製造例８３ ４−(２−メチル−２−ニトロプロピル)フェノール
【化４８】 ４−ヒドロキシベンジルアルコール（１００.０８ｇ、８０６ｍｍｏｌ）、２ −ニトロプロパン（４００ｍＬ、４.４５ｍｏｌ）およびジグリム（８００ｍｌ ）の混合物を３８℃まで加熱した。ｔ−ブトキシカリウム（４５.２９ｇ、４０ ３.６ｍｍｏｌ）を加え、その混合物をディーンスタークトラップを備えて、１ ３２℃で加熱還流した。水をそのトラップに集めてから、速い速度で１.５時間 続けた。水の収集は遅くなり（約２.５時間）、次いで少量の溶媒（各々３０〜 ４０ｍｌ）を３０分間毎に除去した。水を収集しおよび溶を除去している間、温
度を１３２℃〜１４９℃まで上昇させた。４時間後、ＨＰＬＣ分析より、１％よ
り少ない４−ヒドロキシベンジルアルコールが残存していた。マントルヒーター
を除き、反応混合物を冷却させた。温度が１００℃の時、水（２００ｍＬ）を加
え、溶液を室温まで冷却させた。５９３ｇの溶液が残るまで、溶媒を真空下、回
転蒸発機で除去した。水（５００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を加え
、相分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を用いて抽出し、その有機相を併
せて１Ｎ ＨＣｌ（５００ｍＬ）および水（３０ｍｍＬ）を用いて抽出した。そ
の有機相を真空下で蒸留して油状物（２６１ｇ）を得、このものにＥｔＯＡｃ（
１６０ｍＬ）を加えた。ヘプタン（３.４Ｌ）をすばやく加え、３０分間激しく 撹拌し、生成物を結晶化させてベージュ色固体（１１２.３６ｇ、収率７１％、 ＨＰＬＣ分析により純度は＞９８％）を得た。固体を濃縮およびろ過することに
よって、または溶液をより十分に濃縮させ、へプタンを加えて結晶化させること
によって、そのろ液から別収量の結晶を得た。ＮＭＲ、ＭＳおよびＥＡ。
【００８６】 製造例８４ ４−(２−アミノ−２−メチルプロピル)フェノール・酢酸塩
【化４９】 １ガロンの高圧反応容器を４−(２−メチル−２−ニトロプロピル)フェノール
（１２０ｇ、６１４ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｃ（３５.２ｍＬ、６１４ｍｍｏｌ）、 ２Ｂ３のＥｔＯＨ（６０ｍＬ）で湿らせた５％パラジウム／炭素（２４ｇ）およ
びＭｅＯＨ（１２３０ｍＬ）で満たした。その混合物を混ぜながら（６００ｒｐ
ｍ）、５０℃まで加熱し、その反応容器をＮ2でパージし、Ｈ2で５０ｐｓｉまで
加圧した。１５.５時間後、その反応容器をＮ2でパージし、その冷却混合物をろ
過した。そのろ過ケーキをＭｅＯＨで洗浄し、そのろ液を回転蒸発機で濃縮して
スラリー（５１４ｇ）を得た。激しく撹拌しながら、このスラリーにＥｔＯＡｃ
（２Ｌ）を加えた。１時間撹拌後、得られた結晶をろ過し、少量のＥｔＯＡｃを
用いて洗浄した。その生成物を４５℃の真空オープン中で終夜乾燥させて、白色
微針状晶（１１８.８３ｇ、８６％）（ｍｐ ２１１〜２１６℃（分解））を得 た。この物質はＨＰＬＣ分析により純度が９９％であり、更なる物質（９.００ ｇ）を母液から得ると、このものは純度がわずか８８％であった。ＮＭＲ。ＥＡ
。
【００８７】 製造例８５ ２−(４−(２−アミノ−２−メチルプロピル)フェノキシ)−５−カルボキサミド
ピリジン
【化５０】 ４−(２−アミノ−２−メチルプロピル)フェノール・酢酸塩（４５.０６ｇ、 ２００ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3粉末（６９.１ｇ、５００ｍｍｏｌ）、６−クロロ ニコチンアミド（３１.３２ｇ、２００ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＣ（６２２ｍＬ）お よびイソオクタン（７０ｍＬ）混合物を、１４０℃でゆっくりと加熱還流した。
反応の間に生成した水を集めるのに、イソオクタンで満たした水用トラップを使
用し、還流を５.５時間保った。その混合物を室温まで冷却させ、固体をろ過し 、ＥｔＯＡｃで洗浄した。そのろ液を真空下で濃縮して固体（８８.６ｇ）を得 、このものをＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）中に溶解した。この溶液に、水（８００
ｍＬ）、１Ｎ ＨＣｌ（２００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を加えた。こ
の混合物のｐＨを濃ＨＣｌで７.２に調節し、その水相を分離して、メチルｔ− ブチルエーテル（５００ｍＬ）を用いて洗浄した。１０Ｎ ＮａＯＨ（２０ｍＬ
）を加えて、ｐＨを１１にまで上昇させることによって、その生成物を結晶化さ
せた。結晶化の過程（９０分間）で必要ならば、１０Ｎ ＮａＯＨを加えて、こ
のｐＨを保った。その生成物をろ過し、水洗、真空下、４５℃で乾燥して白色固
体（５３.１１ｇ、９３％)を得ると、このものはＨＰＬＣ分析より純度が＞９８
％であった。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）は目的の生成物と一
致していた。
【００８８】 製造例８６ ４−(４−(２−アミノ−２−メチルプロピル)フェノキシ)ベンゾニトリル
【化５１】 ４−(２−アミノ−２−メチルプロピル)フェノール・酢酸塩（４５.０６ｇ、 ２００ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3粉末（６９.１ｇ、５００ｍｍｏｌ）およびＤＭＡ Ｃ（５５０ｍＬ）混合物を７５〜１００℃まで加熱した。トルエン（１６６ｍＬ
）を加え、混合物を１３４℃までゆっくりと加熱還流した。水用トラップ中にト
ルエンと水を蒸留させること、その還流温度は上昇し、温度は１４１℃まで達し
た。次いで、混合物を１００℃以下にまで冷却させ、その温度で４−フルオロベ
ンゾニトリル（２４.４６ｇ、２０２ｍｍｏｌ）をトルエン（５０ｍＬ）と一緒 に加えた。その混合物を再び１４０℃で加熱還流し、トルエンで充填した水用ト
ラップ中に水を集めた。その混合物を室温まで冷却させ、固体をろ過し、トルエ
ンですすいだ。そのろ液を回転蒸発機で濃縮して、シロップ（７７ｇ）を得、こ
のものをＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）に溶解した。この溶液を水（４００ｍＬ）で
抽出し、その水相をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を用いて抽出し直した。その有機
相を併せて水洗し（３×４００ｍＬ）、真空下で濃縮して油状物（５３.４ｇ、 １００％）を得ると、このものはＨＰＬＣ分析により純度が＞９８％であった。 1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＰＯ−ｄ6）は目的の生成物と一致した。
【００８９】 製造例８７ ４−(４−(２−アミノ−２−メチルプロピル)フェノキシ)ベンズアミド
【化５２】 冷浴を用いて温度を２０℃に保ちながら、３０％のＨ2Ｏ2（６２.１ｍＬ、５ ４８ｍｍｏｌ）水溶液を、４−(４−(２−アミノ−２−メチルプロピル)フェノ キシ)ベンズニトリル（５３.２ｇ、２００ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（１５.７８ｇ 、１１４ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（２７０ｍＬ）混合物に２０分間かけて滴下
した。添加が完結後、その混合物をこの温度で１時間撹拌し、次いで水（２０９
ｍＬ）をゆっくりと加えた。撹拌しながら、そのスラリーを１時間氷浴中で冷却
し、次いで生成物をろ過し、水洗、真空下５０℃で乾燥して白色固体（５５.０ ｇ、９７％）を得た。ＨＰＬＣ分析により、純度は＞９９％であった。1Ｈ Ｎ ＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）は目的の生成物と一致していた。
【００９０】 製造例８８ ２−(４−(２−アミノ−２−メチルプロピル)フェノキシ)−５−カルボニトリル
ピリジン
【化５３】 ４−(２−アミノ−２−メチルプロピル)フェノール・酢酸塩（２２.５３ｇ、 １００ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3粉末（３４.５５ｇ、２５０ｍｍｏｌ）およびＤＭ ＡＣ（２７５ｍＬ）混合物を１００℃まで加熱した。トルエン（９４ｍＬ）を加
え、混合物をゆっくりと加熱還流した。トルエンと水を蒸留させることによって
その還流温度は上昇し、１４０℃まで達した。次いで、その混合物を１００℃以
下にまで冷却し、２−クロロニコチンニトリル（１３.８６ｇ、１００ｍｍｏｌ ）をトルエンすすぎ液（５０ｍＬ）といっしょに加えた。その混合物を再び加熱
還流し、還流温度を以前と同様に１４０℃まで上昇させた。次いで、水用トラッ
プをトルエンで満たし、還流を４０分間続けると、ＨＰＬＣにより２−クロロニ
コチンニトリルは残存していないが、反応は完結していなかった。反応液を還流
温度より低くまで冷却後、更に２−クロロニコチンニトリル（０.６３ｇ、４.５
ｍｍｏｌ）を加え、還流を９０分間続けた。その反応液を室温まで冷却し、固体
をトルエンで洗浄しながらろ過した。そのろ液を回転蒸発機で濃縮してシロップ
（４１ｇ）を得、このものをＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解した。この溶液を
水洗（２００ｍＬ）し、その水相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を用いて抽出し直し
た。有機相を併せて水洗し（３×２００ｍＬ）、真空下で濃縮して固体（２６. ９３ｇ、理論収率の〜１００％）を得た。ＨＰＬＣにより、純度が９４.３％で あった。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）は目的物と一致した。
【００９１】 製造例８９ (４−[２−メチル−２−ニトロプロピル]フェノキシ)エタン酸エチル
【化５４】 ４−(２−メチル−２−ニトロプロピル)フェノール（３.０ｇ、１５.４ｍｍｏ
ｌ）、ブロモ酢酸エチル（２.０４ｍＬ、１７.０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム
（６.４ｇ、４６.２ｍｍｏｌ）混合物を室温で１８時間撹拌した。その反応液を
真空下で濃縮し、得られた残渣をＥｔＯＡｃおよび水で分配した。相分離し、そ
の水相をＥｔＯＡｃ（３×）を用いて抽出した。その有機相を併せて水（３×）
、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）、真空下で濃縮して褐色油状物を得た
。その物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー精製（５％ＭｅＯＨ／Ｃ
ＨＣｌ3で溶出）を行なって、透明油状物（４.２２ｇ、９７％）を得た。ＮＭＲ
。
【００９２】 製造例９０ (４−[２−アミノ−２−メチルプロピル]フェノキシ)エタン酸エチル
【化５５】 (４−[２−メチル−２−ニトロプロピル)フェノキシ)エタン酸エチルのエタノ
ール溶液（３５ｍｌ）溶液に酸化白金（０.７２ｇ）を入れ、パールシェーカー （Parr shaker）装置で水素（６０ｐｓｉ）を用いて室温で７２時間水素化反応 させた。触媒をろ過し、溶液を真空下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフ
ラッシュクロマトグラフィー精製（５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3／ＮＨ3で溶出）を
行なって、透明な油状物（０.９ｇ、２８％）を得た。ＭＳ（ＦＤ＋）：ｍ／ｚ ２５１。
【００９３】 製造例９１ ４−(３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)フェノール
【化５６】 臭化メチルマグネシウム（５０.７ｍＬ、０.１５ｍｏｌ、３.０Ｍエーテル溶 液）を、窒素下で撹拌しながら無水ＴＨＦ（１４０ｍＬ）に溶解した。次いで、
４−(ヒドロキシフェニル)−４−ブタノン（１０.０ｇ、６０.９ｍｍｏｌ）無水
ＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液をゆっくりと滴下し、発生した発熱を冷浴を用いること
で制御し、温度を３０℃以下に保った。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌さ
せ、その後濃ＮＨ4Ｃｌを滴下することによってクエンチした。その水溶液をエ ーテル（１×２００ｍＬ）を用いて抽出し、次いで１.０ＮのＨＣｌ（１５０ｍ Ｌ）を加えることで酸性とした。その酸性懸濁水溶液をエーテル（２×１５０ｍ
Ｌ）を用いて抽出し、その有機相を併せて飽和ＮａＨＣＯ3溶液、次いでブライ ンを用いて洗浄した。有機相を真空下で濃縮して、残渣を再結晶（クロロホルム
から）を行なって、白色固体（９.１６ｇ、８３％）を得た。ＮＭＲ。ＭＳ。
【００９４】 製造例９２ ４−(３−ベンゾイルアミノ−３−メチルブチル)フェノール
【化５７】 ４−(３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)フェノール（７.５ｇ、４１.６ｍｍ
ｏｌ）およびベンゾニトリル（４.７ｍＬ、４５.８ｍｍｏｌ、１.１当量）を酢 酸（５０ｍＬ）に溶解し、撹拌しながら濃Ｈ2ＳＯ4（７.４ｍＬ）をゆっくりと 滴下すると、有意な発熱を生じた。２０分後、反応混合物を氷浴中で冷却し、飽
和Ｎａ2ＣＯ3溶液で中和した。その水性懸濁液を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）
を用いて抽出し、その有機相を併せて飽和ＮａＨＣＯ3溶液（１×２００ｍＬ） 、次いでブライン（１×１００ｍＬ）を用いて洗浄した。有機抽出液をＮａ2Ｓ Ｏ4で乾燥し、ろ過、真空下で濃縮して白色固体を得た。その固体をトルエン／ 酢酸エチル（３：１）中でトリチュレートして、白色固体（５.３８ｇ、４５％ ）を得た。ＮＭＲ、ＭＳ、ＥＡ。
【００９５】 製造例９３ ４−(３−ベンジルアミノ−３−メチルブチル)フェノール・塩酸塩
【化５８】 ４−(３−ベンジルアミノ−３−メチルブチル)フェノール（１.０７ｇ、３.７
７ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下で撹拌しながら
、ボラン−ジメチルスルフィド錯体（１.７６ｍＬ、１８.９ｍｏｌ、５当量、１
０ＭのＴＨＦ溶液）溶液を用いて処理した。その反応混合物を８４℃まで４時間
加熱し、次いで周囲温度まで冷却させた。次いで、その溶液を１ＮのＨＣｌをゆ
っくりと加えてクエンチし、次いで固体のＮａＨＣＯ3を加えることによってｐ Ｈを＞１０に戻した。その水性懸濁液を酢酸エチル（２×７５ｍＬ）を用いて抽
出し、次いでその有機相をブラインで洗浄した。その有機溶液をＮａ2ＳＯ4で乾
燥し、ろ過、真空下で濃縮して油状残渣を得た。その残渣をエーテルに再び溶解
し、過剰量のＨＣｌのエーテル溶液（１.０Ｍ）をすばやく加えることによって 、その塩酸塩に変換した。得られた沈殿物をろ過し、乾燥して白色固体（９３８
ｍｇ、８１％）を得た。ＮＭＲ、ＭＳ、ＥＡ。
【００９６】 製造例９４ ４−(３−アミノ−３−メチルブチル)フェノール・塩酸塩
【化５９】 ４−(３−ベンジルアミノ−３−メチルブチル)フェノール・塩酸塩（３.８４ ｇ、１２.６ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム／炭素（０.８ｇ）を水素化反応
装置内のメタノール（９５ｍＬ）に懸濁した。その容器を封し、５０℃、水素雰
囲気下（６０ｐｓｉ）で１６時間振り混ぜた。得られた懸濁液をセライトろ過し
、真空下で濃縮して白色固体（１.４６ｇ、５４％）を得た。ＮＭＲ、ＭＳ。
【００９７】 製造例９５ ４−(４−(３−アミノ−３−メチルブチル)フェノキシ)ベンゾニトリル・塩酸塩
【化６０】 ４−(３−アミノ−３−メチルブチル)フェノール・塩酸塩（１.１４ｇ、５.３
ｍｍｏｌ）、４−フルオロベンゾニトリル（０.７７ｇ、６.４ｍｍｏｌ、１.２ 当量）および炭酸カリウム（１.６５ｇ、１１.６ｍｍｏｌ、２.２当量）をＮ,Ｎ
−ジメチルアセトアミド（１５ｍＬ）に懸濁し、１１０℃で１６時間撹拌した。
この後、その暗色混合物を周囲温度まで冷却させた。懸濁液を酢酸エチル（１０
０ｍＬ）で希釈し、１ＮのＮａＯＨ（２×１００ｍＬ）を用いて洗浄した。有機
相を５ＮのＨＣｌ（１００ｍＬ）を用いて処理し、二層の界面で白色沈殿を生成
した。その固体の物質をろ過し、乾燥、ペンタンでトリチュレートし、真空下で
１４時間乾燥して、白色固体（１.０４ｇ、７１％）を得た。ＮＭＲ、ＭＳ。
【００９８】 製造例９６ ４−(４−(３−アミノ−３−メチルブチル)フェノキシ)ベンズアミド
【化６１】 ４−(４−(３−アミノ−３−メチルブチル)フェノキシ)ベンゾニトリル・塩酸
塩（１.０４ｇ、３２.８ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（３０ｍＬ）に溶解し、撹拌しな
がら炭酸カリウム（０.６８ｇ、４９.２ｍｍｏｌ、１.５当量）を用いて処理し た。１０分後、過酸化水素（７ｍＬ，３０％水溶液）をゆっくりと滴下した。そ
の混合物を１６時間撹拌させ、次いで水（３００ｍＬ）に加えると白色沈殿を生
じた。その物質をろ過し、乾燥して白色固体（９０８ｍｇ、９３％）を得た。Ｎ
ＭＲ、ＭＳ。
【００９９】 製造例９７ ３,５−ジカルボエトキシ−４−ヒドロキシピラゾール
【化６２】 メトキシナトリウム（１８.９ｇ、０.３５ｍｏｌ）を、メタノール（４００ｍ
Ｌ）に５℃で懸濁した。マロン酸ジメチル（４６.２、０.３５ｍｏｌ）およびジ
アゾ酢酸エチル（２０ｇ、０.１７５ｍｏｌ）をすばやく加え、反応液を室温で ７２時間撹拌した。その反応液を５℃まで冷却し、塩酸（５Ｍ、７０ｍＬ）を加
え、続いて水（５００ｍＬ）を加えた。炭酸水素ナトリウムを用いて反応液のｐ
Ｈを７に調節し、ろ過によってその固体（２２ｇ、６３％）を集めた。ＥＡ、Ｍ
Ｓ。
【０１００】 製造例９８ ４−ヒドロキシピラゾール
【化６３】 ３,５−ジカルボキシ−４−ヒドロキシピラゾール（２１.５ｇ、０.１１ｍｏ ｌ）を濃塩酸（２００ｍＬ）に懸濁し、ゆっくりと加熱還流させた。固体はゆっ
くりと溶液となり、ガスを発生した。終夜で加熱後、溶媒を８０℃のポット温度
以下で真空蒸留（６ｍｍ／Ｈｇ）した。生成物（５.０２ｇ、５４％）をポット から昇華（６ｍｍ／Ｈｇ、２００℃）させた。ＥＡ、ＭＳ、ＮＭＲ。
【０１０１】 製造例９９ ４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシピラゾール
【化６４】 ４−ヒドロキシピラゾール（１.１６ｇ、１３.８ｍｍｏｌ）およびイミダゾー
ル（１.１３ｇ、１６.６ｍｍｏｌ）を、窒素下でＤＭＦ（５０ｍＬ）に懸濁し、
ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（２.３ｇ、１５.２ｍｍｏｌ）を加えた。１
７時間撹拌後、溶媒を真空下で除去し、その残渣を炭酸カリウム（４.５ｇ）含 有水を用いて処理した。混合物をクロロホルム（×２）を用いて抽出し、有機相
を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空下で蒸発させて、生成物（２.５８ｇ 、９４％）を得た。ＮＭＲ。
【０１０２】 製造例１００ １−ベンジル−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシピラゾール
【化６５】 ２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシピラゾール（２.５ｇ、１２.６ｍｍｏｌ
）、臭化ベンジル（２.１６ｇ、１２.６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３.５ ｍｇ、２２.５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４０ｍＬ）に溶解した。混合物を１７時間 撹拌し、溶媒を真空下で除去した。残渣を水に溶かし、クロロホルムで数回抽出
した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去し、
その粗物質をカラムクロマトグラフィー精製（シリカゲル、クロロホルム）を行
なって、生成物（３.１７ｇ、６１％）を得た。ＥＡ、ＭＳ、ＮＭＲ。
【０１０３】 製造例１０１ １−トリチル−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシピラゾール
【化６６】 ２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシピラゾール（１６.４ｇ、０.０８２７ｍ
ｍｏｌ）およびトリチルクロリドを、実質的に製造例１００に従って反応させて
、生成物（３.５ｇ）を得た。ＮＭＲ、ＭＳ。
【０１０４】 製造例１０２ １−ベンジル−４−ヒドロキシピラゾール
【化６７】 １−ベンジル−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシピラゾール（３.０ｇ、 １０.４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解させ、フッ化テトラブチルアン モニウム（１ＭのＴＨＦ溶液、５２ｍＬ）を加えた。反応液を終夜撹拌し、溶媒
を真空下で除去した。残渣を水に溶解し、ジエチルエーテル中に抽出した。その
有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、エーテルを真空下で除去した。その残渣をカ
ラムクロマトグラフィー精製（シリカゲル、クロロホルム→２％メタノール／ク
ロロホルム）を行なって、生成物（０.６３ｇ、３５％）を得た。ＭＳ。
【０１０５】 製造例１０３ １−トリチル−４−ヒドロキシピラゾール
【化６８】 １−トリチル−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシピラゾール（４.０ｇ、 ９.１ｍｍｏｌ）を実質的に製造例１０２に従って反応させて、生成物（３.５ｇ
）を得た。ＮＭＲ、ＭＳ。
【０１０６】 製造例１０４ １−トリチル−４−ヒドロキシピラゾール ４−ヒドロキシピラゾール（０.５ｇ、６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５０ ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（３.３ｍＬ、４当量）およびクロロトリメ チルシラン（０.９ｍＬ、１.２当量）を室温で加えた。２時間撹拌後、クロロト
リフェニルメタン（１.６６ｇ、１当量）を加え、混合物を１６時間撹拌した。 その混合物を３０分間加熱還流させ、溶媒を真空下で除去した。その残渣を水お
よび炭酸水素ナトリウム粉末で処理し、次いで酢酸エチル中に抽出し、ブライン
で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を再度除去し、残渣をカラムクロマト
グラフィー精製（ヘキサン−酢酸エチル（１：１））を行なって、生成物（１. ４ｇ、７３％）を得た。ＮＭＲ、ＥＡ、ＭＳ。別法として、その生成物をクロマ
トグラフィー精製の代わりに、結晶化（メタノールから）によって精製可能であ
る。
【０１０７】 製造例１０５ (ｓ)−１−ベンジル−４−グリシジルピラゾール
【化６９】 １−ベンジル−４−ヒドロキシピラゾール（２ｇ、１１.５ｍｍｏｌ）、炭酸 カリウム（３.２ｇ、２３ｍｍｏｌ）および(２ｓ)−グリシジル−３−ニトロベ ンゼンスルホネート（２.９８ｇ、１１.５ｍｍｏｌ）を、還流下で１７時間、ア
セトン（３００ｍＬ）中にスラリーとした。そのアセトンを真空下で除去し、ブ
ラインからの残渣をクロロホルムで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。その溶
媒を再び除去し、その残渣をカラムクロマトグラフィー精製（シリカゲル、クロ
ロホルム→１％メタノール／クロロホルム）を行なって、生成物（１.８ｇ、６ ８％）を得た。ＭＳ、ＮＭＲ。
【０１０８】 製造例１０６ (ｓ)−１−トリチル−４−グリシジルピラゾール
【化７０】 １−トリチル−４−ヒドロキシピラゾール（２.５ｇ、７.６６ｍｍｏｌ）を、
実質的に製造例１０５に従って反応させて、生成物（１.７５ｇ）を得た。ＮＭ Ｒ、ＭＳ、ＥＡ。
【０１０９】 実施例１はマトリックス法での本発明の化合物の製造についての、コンビナト
リアルケミストリーパラレル法である。
【０１１０】 実施例１ ５×８グリッドのスクルーキャップバイアル（４ｍＬ）を一列に並べる。その
グリッド中、８列のバイアルの各々に、メタノール倍液（０.５Ｍ、６５ｍＬ） としてケトン（３３ｍｍｏｌ）（これらは製造例１〜１４および２５〜９２由来
であるか、または商業的に入手可能である）を、各列に１ケトンで加えた。溶解
度が問題であるならば、アセトニトリル／メタノールまたはＤＭＦを使用する。
そのグリッド中の各行のバイアルに、メタノール倍液（０.５Ｍ、１００ｍｌ） としてアミン・塩酸塩（反応式ＩＩＩ由来）（５０ｍｍｏｌ）を、各行に１アミ
ン・塩酸塩で加える。次いで、その各々のバイアルに、樹脂ＶＩＩＩ（１８〜２
０ｍｇ）（１.０１ｍｅｑ／ｇ、７０〜９０ｍｅｑの塩基）を加える。次いで、 テフロン（登録商標）を連結したキャップを各バイアル上に置く。次いで、その
スラリーを２４時間振り混ぜ、その後、各バイアルをアンバーライト（登録商標
）ＩＲＡ４００水素化ホウ素樹脂（アルドリッチ・ケミカル）（約３０ｍｇ、２
.５ｍｍｏｌＢＨ4−／ｇ樹脂、７５ｍｍｏｌ）を用いて処理する。そのキャップ
を置き換え、そのバイアルを更に２４時間振り混ぜ、次いで過剰量の１級アミン
出発原料を補足するために、塩化メチレン（１５０ｍＬ）およびポリスチレン結
合ベンズアルデヒド樹脂（４０ｍｇ、１ｍｍｏｌ／ｇ樹脂、０.４ｍｍｏｌ）（ フレンチェット(Frechet）,J. M.；シュールヒ（Schuerch）, C. J. によるAm. Chem. Soc . 1971, 93, 492）を各バイアルに加え、そのスラリーを１日振り混ぜ
る。次いで、各バイアルをコットンプラグを通してろ過する。その残りの樹脂を
メタノールで３回（総量は約２００μｌ）すすぐ。次いで、得られた溶液を濃Ｈ
Ｃｌ（２０μｌ、１２０μｍｏｌ）を用いて処理して、アミン生成物のＨＣｌ塩
の生成を確認し、次いで容量が約４ｍｌになるまで各バイアルを希釈し、その各
溶液の１ｍＬを風袋を計ったスクルーカップバイアル（４ｍＬ）中に移す。この
溶液を、気流下、フュームフード中で乾燥するまで蒸発させ、次いで室温で２４
時間、真空オーブン中に置く。次いで、得られた残渣の重さを計り、更に精製す
ることなく直接に試験を行なう。その物質の塊（７５％）を同様に蒸発させる。
【０１１１】 下記のマトリックスは更なる実施例２〜２０１を示す。これらの化合物を本発
明に従って、コンビナトリアルケミストリーパラレルアレイ合成技術を用いて製
造可能である。全ての反応条件が実施例について同じであり、実質的には反応式
２および実施例１に従う。各図の骨格は同一であり、５×８のマトリックスの一
番上に示す。その骨格は化合物の不変領域（例えば、核）を意味し、コンビナト
リアルケミストリーライブラリーの要素である。可変の官能基については各列お
よび行に示す。本明細書に記載の反応式および製造例に従って、または当該分野
で公知の技術によって、各図に示すケトンおよびアミンを製造する。
【０１１２】
【表２】
【０１１３】
【表３】
【０１１４】
【表４】
【０１１５】
【表５】
【０１１６】
【表６】
【０１１７】 実施例２０２ (Ｓ)−１−ベンジルー４−(３−[Ｎ−(３−[４−(４−カルバモイルフェノキシ)
フェニル]−１,１−ジメチルプロピル)アミノ]−２−ヒドロキシプロポキシ)ピ ラゾール
【化７１】 (ｓ)−１−ベンジル−４−グリシジルピラゾール（１.９５ｇ、７.６ｍｍｏｌ
）および４−(４−(３−アミノ−３−メチルブチル)フェノキシ)ベンズアミド（
３.６ｇ、１２ｍｍｏｌ）をエタノール（１００ｍＬ）中、４５℃で７２時間加 熱した。溶媒を真空下で除去し、残渣をクロロホルムに溶解して、ブラインおよ
び炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。その有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し
、溶媒を除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー精製（クロロホルム→１０
％メタノール／クロロホルム）を行なって、生成物（２.１ｇ、５２.５％）を得
た。ＥＡ、ＭＳ、ＮＭＲ。
【０１１８】 実施例２０３ (Ｓ)−４−(３−[Ｎ−(３−[４−(４−カルバモイルフェノキシ)フェニル]−１,
１−ジメチルプロピル)アミノ]−２−ヒドロキシプロポキシ)ピラゾール
【化７２】 (Ｓ)−１−ベンジル−４−(３−[Ｎ−(３−[４−(４−カルバモイルフェノキ シ)フェニル]−１,１−ジメチルプロピル)アミノ]−２−ヒドロキシプロポキシ)
ピラゾール（１.２ｇ)を、エタノール中、４０℃で７２時間、水素および２０％
水酸化パラジウム（ＩＩ）／炭素（１.２ｇ）を用いて処理した。その反応液を ろ過し、溶媒を真空下で除去した。その残渣をカラムクロマトグラフィー精製（
クロロホルム→クロロホルム／メタノール／水酸化アンモニウム（２５／５／１
））を行なって、生成物（０.３１６ｇ、３２％）を得た。ＭＳ（ｍ＋１） ４ ３９；ＥＡ（理論値）Ｃ ６５.７３％、Ｈ ６.９０％、Ｎ １２.７８％；（ 実測値）Ｃ ６６.００％、Ｈ ６.８１％、Ｎ １２.９５％。
【０１１９】 実施例２０４ (Ｓ)−４−(３−[Ｎ−(３−[４−カルバモイルフェニル]−１,１−ジメチルプロ
ピル)アミノ]−２−ヒドロキシプロポキシ)ピラゾール
【化７３】 (ｓ)−１−トリチル−４−グリシジルピラゾール（１.７ｇ、４.４４ｍｍｏｌ
）および１,１−ジメチル−３−(４−カルバモイルフェニル)プロピルアミン（ １.００８ｇ、４.９ｍｍｏｌ）を、エタノール（１００ｍＬ）中で１７時間加熱
還流した。溶媒を真空下で除去し、残渣をメタノール（２５ｍＬ）および１Ｍの
塩酸（５０ｍＬ）に懸濁し、溶液となるまでメタノールを加えた。室温で２時間
撹拌後、溶媒についてその容量の７５％を減少させ、１Ｍの水酸化ナトリウムを
加えてその混合物を塩基性とした。その水相をクロロホルム／メタノールおよび
ＴＨＦを用いて抽出した。その有機物を併せてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥、粗生成物をカラムクロマトグラフィー精製（シリカゲル、クロロホル
ム／メタノール／水酸化アンモニウム）を行なって、生成物（１.３ｇ、８５％ ）を得た。ＭＳ（ｍ＋１） ３４７；ＥＡ（理論値）Ｃ ６２.４％、Ｈ ７.５
６％、Ｎ １６.１７％；（実測値）Ｃ ６２.８９％、Ｈ ７.９２％、Ｎ １ ５.０１％。
【０１２０】 前述の通り、本発明の化合物は強力な、選択的β3受容体作動薬である。この 薬理学的活性を、機能的作動薬β3アッセイで決定することができる。
【０１２１】 機能的作動薬 β3アッセイ 細胞系 ｈβ2ＤＮＡはアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクションから入手した プラスミド５７５３７から発現させた。ｈβ1およびｈβ2アドレナリン作動性受
容体は、縮重プローブによるポリメラーゼ連鎖反応法を用いたヒトゲノムライブ
ラリーからクローニングした。完全長の受容体をクローニングし、発現させ、配
列決定して、公知の配列（ｈβ1：T. フリエレ（Frielle）らによる (1993) Mol ecular Pharmacology 44: 264〜270 ）によって同一性を確かめた。次いで、こ れらの受容体を、テトラヒドロ葉酸レダクターゼおよびハイグロマイシン耐性を
回復するベクターを用いて、ＣＨＯ細胞のＤＸＢ−１１変異株中で発現させた。
ラットβ3受容体を発現するＣＨＯ細胞系については当該分野で公知である。Mol . Pharm. , 40巻, pp. 895〜99 (1991)。ＣＨＯ細胞を１０％透析ＦＢＳ／高グル
コースＤＭＥＭ／０.１％プロリン中で培養した。
【０１２２】 ｃＡＭＰアッセイ 低張性Ｈｅｐｅｓ（２５ｍＭ、ｐＨ７.４）、ＥＤＴＡ（１ｍＭ）、ロイペプ シン（２０μｇ／ｍＬ）、ＰＭＳＦ緩衝液（１ｍＭ）を用いて、こすりながら（
scraping）上記細胞系から細胞膜を収集し、続いて分画遠心を行なった。膜をト
リス（２５ｍＭ、ｐＨ ７.６）、ＢＳＡ（０.２％）、Ｍｇ（２.６ｍＭ）、Ａ ＴＰ（０.８ｍＭ）、ＧＴＰ（０.１ｍＭ）、クレアチンリン酸（５ｍＭ）、クレ
アチンキナーゼ（５０Ｕ／ｍＬ）、ＩＢＭＸ（０.２ｍＭ）中、３２℃でインキ ュベートした。作動薬を加え、１５分間インキュベーションを続けた。産生した
ｃＡＭＰを、蛍光トレーサー・イムノアッセイ法を用いてアッセイした。
【０１２３】 無傷の細胞アッセイを、トリプシン処理によって培養フラスコから取り出した
懸濁細胞を用いて行なった。ＩＢＭＸ（０.５ｍＭ）を用いて３７℃で、細胞を プレインキュベーションした。作動薬を加え、インキュベーションを１５分間続
けた。沸騰水中で懸濁液を加熱することによって、インキュベーションを停止し
た。これらのおよびソレウス（soleus）インキュベーション中のｃＡＭＰまたは
ｃＧＭＰをＲＩＡ（アマーシャム（Amersham)）によってアッセイした。
【０１２４】 本発明の化合物はβ3受容体の作動薬である。イソプロテレノールは非選択的 β3作動薬として当該分野で認められており、化合物の活性を評価する場合のコ ンパレーターとして汎用されている。Trends in Pharm. Sci. 15: 3 (1994) を 参照。β3アッセイの場合、化合物は、５０ｍｍｏｌの単一用量で、イソプロテ レノール応答の少なくとも３０％、好ましくは５０％および最も好ましくは８５
％以上を示す。記載の作動薬についての用量応答滴定は、ＥＣ50値が＜１０ｍＭ
、好ましくは＜１ｍｍｏｌであることを示す。機能的アッセイにおいて、用量滴
定は、１.１±０.５μＭというイソプロテレノールについてのＥＣ50を与える。
【０１２５】 機能的アッセイにおいて、β1およびβ2受容体に対しスクリーニングする場合
、用量滴定実験により、受容体刺激が非常に小さいことまたは全く無いことが本
発明化合物について観察される。これは、イソプロテレノールと比較して、固有
の活性（達成された最大応答）を測定することによって明示される。式Ｉの特許
請求した化合物は選択的β3受容体作動薬であり、イソプロテレノール応答の＜ ３％という固有活性を有する。
【０１２６】 β3作動薬として、それら化合物はβ3受容体は病理学上ある役割を有すること
が立証されている、哺乳動物の病気を処置するのに有用であり、哺乳動物として
はヒトが好ましい。β3受容体をモジュレートすることと疾患（例えば、ＩＩ型 糖尿病および肥満）を処置することとの関係は当該分野において十分確立されて
いる。当該分野で認識されている他の病気としては、胃腸管障害（例えば、胃腸
管運動性）、喘息および鬱病を含む。従って、本発明の化合物は炎症性腸疾患（
クローン病または潰瘍性大腸炎）、過敏性腸管症候群、非特定の下痢（diarrhoe
a）およびダンビング症候群の処置に有用である。
【０１２７】 ヒトでない哺乳動物を処置する場合、本発明の化合物は、家畜の体重増加を増
進するのに、および／または飼料利用の効率および／または体重増加を改善する
のに、および／または飼料利用の効率を改善するのに、および／または除脂肪体
重を増大させるのに、および／または新生斃死率を減少させるのに、および出生
後の生存率を増大するのに有用である。
【０１２８】 式Ｉの化合物は投与する前に製剤化することが好ましい。従って、本発明の別
の態様も尚、式Ｉの化合物および１個以上の医薬的に許容し得る担体、希釈剤ま
たは賦形剤を含む医薬製剤である。
【０１２９】 本発明の医薬製剤は、公知または容易に入手可能な活性成分を用いた公知の製
法によって製造する。本発明の組成物を作る場合、活性成分を通常は担体と混合
するか、または担体によって希釈するか、またはカプセル剤、サッシェ、紙剤ま
たは他の容器の形態をとり得る担体中に封入してもよい。担体が希釈剤として機
能する場合、それは活性成分のビヒクル、賦形剤または媒体として作用する固体
、半固体、または液体の材料であり得る。従って、それら組成物は錠剤、丸剤、
散剤、トローチ剤、サッシェ、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、
シロップ剤、エアロゾール剤（固体または液体媒質として）、軟質および硬質ゼ
ラチンカプセル剤、坐剤、減菌した注射可能な液剤および減菌したパッケージ散
剤の形態をとり得る。
【０１３０】 適当な担体、賦形剤および希釈剤の例としては、ラクトース、デキストロース
、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアガム、リン酸
カルシウム、アルギン酸塩、トラガカントガム、ゼラチン、ケイ皮酸カルシウム
、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ剤、メ
チルセルロース、ヒドロキシ安息香酸メチルおよびヒドロキシ安息香酸プロピル
、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよび鉱油を含む。それらの製剤は更に、
湿潤剤、湿性剤、乳化剤および懸濁剤、保存剤、甘味剤または香味剤を含んでも
よい。患者へ投与後、活性成分の速い、持続したまたは遅延した放出を供するた
めに、本発明の組成物を製剤してもよい。
【０１３１】 組成物は単位用量形態で製剤することが好ましく、各用量は活成成分を約０. １ｍｇ〜約５００ｍｇ、より通常では約０.５ｍｇ〜約２００ｍｇ含有する。し かしながら、投与する治療学的用量は関係する環境（処置する病気、投与する化
合物の選択および投与経路の選択を含む）に照らして医師が決定するものであり
、従って上記の用量範囲は本発明の特許請求の範囲を限定することを意図しない
。それら化合物は、様々な投与経路（例えば、経口、直腸、経皮、皮下、局所、
静脈内、筋肉内または鼻腔内経路を含む）によって投与可能である。全ての適応
症について、典型的な１日用量は本発明の化合物の約０.０５ｍｇ／ｋｇ〜約２ ０ｍｇ／ｋｇを含有する。好ましい１日用量は約０.１〜約１０ｍｇ／ｋｇであ り、理想的には約０.０１〜約５ｍｇ／ｋｇである。しかしながら、局所投与の 場合には典型的な用量は、作用組織のｃｍ2当り、化合物が約１〜約５００ｍｇ である。化合物の適用量は約３０〜約３００ｍｇ／ｃｍ2の範囲であり、より好 ましくは約５０〜約２００ｍｇ／ｃｍ2であり、最も好ましくは約６０〜約１０ ０ｍｇ／ｃｍ2である。
【０１３２】 下記の製剤例は単に例示するものであり、本発明の範囲を限定することを意図
しない。
【０１３３】 製剤例１ 硬質セラチンカプセル剤は、下記の成分を用いて製造する：
【０１３４】 上記成分を混合し、４６０ｍｇの量だけ硬質ゼラチンカプセル剤に充填する。
【０１３５】 本発明の原理、好ましい態様および操作方法については前記明細書に記載して
きた。しかしながら、本明細書で保護することを意図する発明は開示した特定の
形態に限定するものと解釈すべきでなく、その理由としてはそれら特定の形態は
、制限するためよりも例示するためのものであると解釈すべきであるからである
。本発明の精神を逸脱することなく、当該分野の当業者は改良および変化を行な
うことが可能である。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１１年６月２４日（１９９９．６．２４）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 ［式中、 Ｘ1は−ＯＣＨ2−、−ＳＣＨ2−または結合である。 Ｒ1は式：
【化２】 のヘテロサイクルである。 Ｒ2およびＲ3は独立して水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはアリールである。 Ｒ4は１）ピラゾリル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ト リアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、１,３−ジオキソロニル、チアゾリ ル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピペラジ
ニル、モルホリニル、ピラジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、オキサゾリド
ニル、オキサゾリジンジオニルおよびイミダゾリジノニルからなる群から選ばれ
る置換されていてもよいヘテロサイクルであるか；または２）構造式
【化３】 からなる群から選ばれる部分である。 Ｘ2は結合であるか、または炭素数が１〜５個の直鎖若しくは分枝のアルキレ ンである。 Ｒ5は水素またはＣ1〜Ｃ4アルキルであり、 Ｒ6は水素またはＣ1〜Ｃ4アルキルであるか；または Ｒ5およびＲ6はそれらの各々が結合している炭素と合わせて、Ｃ3〜Ｃ6シクロ
アルキルを形成するか；または Ｒ6はＸ2およびそれらの各々が結合している炭素と合わせて、Ｃ3〜Ｃ8シクロ
アルキルを形成するか；または Ｒ6はＸ2、Ｒ4およびそれらの各々が結合している炭素原子と合わせて、式：
【化４】 を形成する（但しＲ5は水素である）。 Ｒ7は水素、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、ＣＯnＲ2、ＣＯＮＨＲ2、Ｃ1〜Ｃ4 アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、置換されていてもよい
Ｃ1〜Ｃ4アルキル、(ＣＨ2)nアリール、(ＣＨ2)nヘテロサイクル、(ＣＨ2)n置換
されていてもよいアリール、または(ＣＨ2)n置換されていてもよいヘテロサイク
ルである。 Ｒ8は独立して、水素、ハロまたはＣ1〜Ｃ4アルキルである。 Ｒ9はハロ、ＣＮ、ＯＲ10、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、ＣＯ2 Ｒ2、ＣＯＮＲ11Ｒ12、ＣＯＮＨ(Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはＣ1〜Ｃ4アルコキシ) 、ＳＲ2、ＣＳＮＨＲ2、ＣＳＮＲ11Ｒ12、ＳＯ2Ｒ2、ＳＯＲ2、ＮＲ11Ｒ12、置 換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロサイクル、またはＣ
Ｎ、ＣＯ2Ｒ2若しくはＣＯＮＲ11Ｒ12で置換されたＣ2〜Ｃ4アルケニルである。 Ｒ10はＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、(ＣＨ2)nＣ3〜Ｃ8シクロア
ルキル、(ＣＨ2)nアリール、(ＣＨ2)nヘテロサイクル、(ＣＨ2)n置換されていて
もよいＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、(ＣＨ2)n置換されていてもよいアリール、また
は(ＣＨ2)n置換されていてもよいヘテロサイクルである。 Ｒ11およびＲ12は独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、アリール、(ＣＨ2)nア
リールであるか、または各々が結合している窒素と合わせてモルホリニル、ピペ
リジニル、ピロリジニル若しくはピペラジニルを形成する。 Ｒ13は水素、ハロ、アリールまたはＣ1〜Ｃ4アルキルである。 ｍは０または１である。 ｎは０、１、２または３である。 但し、Ｒ4が式
【化５】 である場合、Ｒ9はＣ1〜Ｃ4アルキルまたはＣ1〜Ｃ4ハロアルキルではない。］
【化６】 ［式中、 Ｒ3は−Ｈまたは−ＣＨ3であり； Ｒ5およびＲ6は共に水素またはメチルであり；そして Ｘ2は−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−またはＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2である］ で表わされる化合物である、請求項２５に記載の化合物。
【化７】 で表わされる、請求項２に記載の化合物。
【化８】 で表わされる、請求項３に記載の化合物。
【化９】 で表わされる化合物。 [式中、 Ｘ2は−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−または−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−である。 Ｒ2は水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはアリールである。 Ｒ3は−Ｈまたは−ＣＨ3である。 Ｒ5およびＲ6は共に水素またはメチルである。 Ｒ8は独立して、水素、ハロまたはＣ1〜Ｃ4アルキルである。 Ｒ9は−ＯＲ10である。 Ｒ10はＣＯＮＲ11Ｒ12、ＣＮ、ＣＯ2Ｒ2若しくはＮＲ2ＳＯ2Ｒ2で置換されて いてもよいアリール、またはＣＯＮＲ11Ｒ12、ＣＮ、ＣＯ2Ｒ2若しくはＮＲ2Ｓ Ｏ2Ｒ2で置換されていてもよいピリジルである。 Ｒ11およびＲ12は独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、アリール、(ＣＨ2)nア
リールであるか、またはそれらの各々が結合している窒素と合わせてモルホリニ
ル、ピペリジニル、ピロリジニルまたはピペラジニルを形成する。そして Ｒ13は−Ｈまたはハロである。]
【化１０】 ［式中、 Ｘ1は−ＯＣＨ2−、−ＳＣＨ2−または結合である。 Ｒ1は式：
【化１１】 のヘテロサイクルである。 Ｒ2およびＲ3は独立して水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはアリールである。 Ｒ4は１）ピラゾリル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ト リアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、１,３−ジオキソロニル、チアゾリ ル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピペラジ
ニル、モルホリニル、ピラジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、オキサゾリド
ニル、オキサゾリジンジオニルおよびイミダゾリジノニルからなる群から選ばれ
る置換されていてもよいヘテロサイクルであるか；または２）構造式
【化１２】 からなる群から選ばれる部分である。 Ｘ2は結合であるか、または炭素数が１〜５個の直鎖若しくは分枝のアルキレ ンである。 Ｒ5は水素またはＣ1〜Ｃ4アルキルであり、 Ｒ6は水素またはＣ1〜Ｃ4アルキルであるか；または Ｒ5およびＲ6はそれらの各々が結合している炭素と合わせて、Ｃ3〜Ｃ6シクロ
アルキルを形成するか；または Ｒ6はＸ2およびそれらの各々が結合している炭素と合わせて、Ｃ3〜Ｃ8シクロ
アルキルを形成するか；または Ｒ6はＸ2、Ｒ4およびそれらの各々が結合している炭素原子と合わせて、式：
【化１３】 を形成する（但しＲ5は水素である）。 Ｒ7は水素、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、ＣＯnＲ2、ＣＯＮＨＲ2、Ｃ1〜Ｃ4 アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、置換されていてもよい
Ｃ1〜Ｃ4アルキル、(ＣＨ2)nアリール、(ＣＨ2)nヘテロサイクル、(ＣＨ2)n置換
されていてもよいアリール、または(ＣＨ2)n置換されていてもよいヘテロサイク
ルである。 Ｒ8は独立して、水素、ハロまたはＣ1〜Ｃ4アルキルである。 Ｒ9はハロ、ＣＮ、ＯＲ10、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、ＣＯ2 Ｒ2、ＣＯＮＲ11Ｒ12、ＣＯＮＨ(Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはＣ1〜Ｃ4アルコキシ) 、ＳＲ2、ＣＳＮＨＲ2、ＣＳＮＲ11Ｒ12、ＳＯ2Ｒ2、ＳＯＲ2、ＮＲ11Ｒ12、置 換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロサイクル、またはＣ
Ｎ、ＣＯ2Ｒ2若しくはＣＯＮＲ11Ｒ12で置換されたＣ2〜Ｃ4アルケニルである。 Ｒ10はＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、(ＣＨ2)nＣ3〜Ｃ8シクロア
ルキル、(ＣＨ2)nアリール、(ＣＨ2)nヘテロサイクル、(ＣＨ2)n置換されていて
もよいＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、(ＣＨ2)n置換されていてもよいアリール、また
は(ＣＨ2)n置換されていてもよいヘテロサイクルである。 Ｒ11およびＲ12は独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、アリール、(ＣＨ2)nア
リールであるか、または各々が結合している窒素と合わせてモルホリニル、ピペ
リジニル、ピロリジニル若しくはピペラジニルを形成する。 Ｒ13は水素、ハロ、アリールまたはＣ1〜Ｃ4アルキルである。 ｍは０または１である。 ｎは０、１、２または３である。 但し、Ｒ4が式
【化１４】 である場合、Ｒ9はＣ1〜Ｃ4アルキルまたはＣ1〜Ｃ4ハロアルキルではない。］
【化１５】 ［式中、 Ｒ3は−Ｈまたは−ＣＨ3であり； Ｒ5およびＲ6は共に水素またはメチルであり； Ｘ2は−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−または−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−であり； Ｒ9は−ＮＲ2ＳＯ2Ｒ2であり；そして Ｒ13は水素またはハロである］ で表わされる化合物である、請求項１０に記載の化合物。
【化１６】 ［式中、 Ｒ3は−Ｈまたは−ＣＨ3であり； Ｒ5およびＲ6は共に水素またはメチルであり；そして Ｘ2は−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−または−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−である］ で表わされる化合物である、請求項１３に記載の方法。
【化１７】 で表わされる、請求項１４に記載の方法。
【化１８】 で表わされる、請求項１５に記載の方法。
【化１９】 ［式中、 Ｒ3は−ＨまたはＣＨ3であり； Ｒ5およびＲ6は共に水素またはメチルであり； Ｘ2は−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−または−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−であり； Ｒ9は−ＮＲ2ＳＯ2Ｒ2であり；そして Ｒ13は水素またはハロである］ で表わされる化合物である、請求項２３に記載の方法。
【化２０】 ［式中、 Ｘ1は−ＯＣＨ2−、−ＳＣＨ2−または結合である。 Ｒ1は式：
【化２１】 のヘテロサイクルである。 Ｒ2およびＲ3は独立して水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはアリールである。 Ｒ4は１）ピラゾリル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ト リアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、１,３−ジオキソロニル、チアゾリ ル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピペラジ
ニル、モルホリニル、ピラジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、オキサゾリド
ニル、オキサゾリジンジオニルおよびイミダゾリジノニルからなる群から選ばれ
る置換されていてもよいヘテロサイクルであるか；または２）構造式
【化２２】 からなる群から選ばれる部分である。 Ｘ2は結合であるか、または炭素数が１〜５個の直鎖若しくは分枝のアルキレ ンである。 Ｒ5は水素またはＣ1〜Ｃ4アルキルであり、 Ｒ6は水素またはＣ1〜Ｃ4アルキルであるか；または Ｒ5およびＲ6はそれらの各々が結合している炭素と合わせて、Ｃ3〜Ｃ6シクロ
アルキルを形成するか；または Ｒ6はＸ2およびそれらの各々が結合している炭素と合わせて、Ｃ3〜Ｃ8シクロ
アルキルを形成する。 Ｒ7は水素、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、ＣＯnＲ2、ＣＯＮＨＲ2、Ｃ1〜Ｃ4 アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、置換されていてもよい
Ｃ1〜Ｃ4アルキル、(ＣＨ2)nアリール、(ＣＨ2)nヘテロサイクル、(ＣＨ2)n置換
されていてもよいアリール、または(ＣＨ2)n置換されていてもよいヘテロサイク
ルである。 Ｒ8は独立して、水素、ハロまたはＣ1〜Ｃ4アルキルである。 Ｒ9はハロ、ＣＮ、ＯＲ10、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、ＣＯ2 Ｒ2、ＣＯＮＲ11Ｒ12、ＣＯＮＨ(Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはＣ1〜Ｃ4アルコキシ) 、ＳＲ2、ＣＳＮＨＲ2、ＣＳＮＲ11Ｒ12、ＳＯ2Ｒ2、ＳＯＲ2、ＮＲ11Ｒ12、置 換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロサイクル、またはＣ
Ｎ、ＣＯ2Ｒ2若しくはＣＯＮＲ11Ｒ12で置換されたＣ2〜Ｃ4アルケニルである。 Ｒ10はＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、(ＣＨ2)nＣ3〜Ｃ8シクロア
ルキル、(ＣＨ2)nアリール、(ＣＨ2)nヘテロサイクル、(ＣＨ2)n置換されていて
もよいＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、(ＣＨ2)n置換されていてもよいアリール、また
は(ＣＨ2)n置換されていてもよいヘテロサイクルである。 Ｒ11およびＲ12は独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、アリール、(ＣＨ2)nア
リールであるか、または各々が結合している窒素と合わせてモルホリニル、ピペ
リジニル、ピロリジニル若しくはピペラジニルを形成する。 Ｒ13は水素、ハロ、アリールまたはＣ1〜Ｃ4アルキルである。 ｍは０または１である。 ｎは０、１、２または３である。 但し、Ｒ4が式
【化２３】 である場合、Ｒ9はＣ1〜Ｃ4アルキルまたはＣ1〜Ｃ4ハロアルキルではない。］
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/5377 Ａ６１Ｋ 31/5377 Ａ６１Ｐ 3/04 Ａ６１Ｐ 3/04 3/10 3/10 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 401/12 Ｃ０７Ｄ 401/12 403/12 403/12 409/12 409/12 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ， ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，Ｌ Ｕ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ， ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，Ｕ Ｇ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 チャールズ・デイビッド・ジョーンズ アメリカ合衆国46227インディアナ州イン ディアナポリス、イースト・ブランズウィ ック・アベニュー223番 (72)発明者 アンソニー・ジョン・シューカー アメリカ合衆国30329ジョージア州アトラ ンタ、エンパイヤー・ロード1172番 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB07 CC22 CC47 CC92 DD12 DD22 EE01 4C086 AA01 AA03 BC36 BC62 BC73 GA04 GA07 GA08 GA12 MA01 MA04 NA14 ZA70 ZC35 ZC41 ZC61

Claims (24)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）またはそれらの医薬的に許容し得る塩。 【化１】 ［式中、 Ｘ1は−ＯＣＨ2−、−ＳＣＨ2−または結合である。 Ｒ1は式： 【化２】 のヘテロサイクルである。 Ｒ2およびＲ3は独立して水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはアリールである。 Ｒ4は置換されていてもよいヘテロサイクルであるか、または下記の構造式 【化３】 からなる群から選ばれる部分である。 Ｘ2は結合であるか、または炭素数が１〜５個の直鎖若しくは分枝のアルキレ ンである。 Ｒ5は水素またはＣ1〜Ｃ4アルキルであり、 Ｒ6は水素またはＣ1〜Ｃ4アルキルであるか；または Ｒ5およびＲ6はそれらの各々が結合している炭素と合わせて、Ｃ3〜Ｃ6シクロ
    アルキルを形成するか；または Ｒ6はＸ2およびそれらの各々が結合している炭素と合わせて、Ｃ3〜Ｃ8シクロ
    アルキルを形成するか；または Ｒ6はＸ2、Ｒ4およびそれらの各々が結合している炭素原子と合わせて、式： 【化４】 を形成する（但しＲ5は水素である）。 Ｒ7は水素、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、ＣＯnＲ2、ＣＯＮＨＲ2、Ｃ1〜Ｃ4 アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、置換されていてもよい
    Ｃ1〜Ｃ4アルキル、(ＣＨ2)nアリール、(ＣＨ2)nヘテロサイクル、(ＣＨ2)n置換
    されていてもよいアリール、または(ＣＨ2)n置換されていてもよいヘテロサイク
    ルである。 Ｒ8は独立して、水素、ハロまたはＣ1〜Ｃ4アルキルである。 Ｒ9はハロ、ＣＮ、ＯＲ10、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、ＣＯ2 Ｒ2、ＣＯＮＲ11Ｒ12、ＣＯＮＨ(Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはＣ1〜Ｃ4アルコキシ) 、ＳＲ2、ＣＳＮＨＲ2、ＣＳＮＲ11Ｒ12、ＳＯ2Ｒ2、ＳＯＲ2、ＮＲ11Ｒ12、置 換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロサイクル、またはＣ
    Ｎ、ＣＯ2Ｒ2若しくはＣＯＮＲ11Ｒ12で置換されたＣ2〜Ｃ4アルケニルである。 Ｒ10はＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、(ＣＨ2)nＣ3〜Ｃ8シクロア
    ルキル、(ＣＨ2)nアリール、(ＣＨ2)nヘテロサイクル、(ＣＨ2)n置換されていて
    もよいＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、(ＣＨ2)n置換されていてもよいアリール、また
    は(ＣＨ2)n置換されていてもよいヘテロサイクルである。 Ｒ11およびＲ12は独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、アリール、(ＣＨ2)nア
    リールであるか、または各々が結合している窒素と合わせてモルホリニル、ピペ
    リジニル、ピロリジニル若しくはピペラジニルを形成する。 Ｒ13は水素、ハロ、アリールまたはＣ1〜Ｃ4アルキルである。 ｍは０または１である。 ｎは０、１、２または３である］
  2. 【請求項２】 構造式： 【化５】 ［式中、 Ｒ3は−Ｈまたは−ＣＨ3であり； Ｒ5およびＲ6は共に水素またはメチルであり；そして Ｘ2は−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−または−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−である］ で表わされる化合物である、請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ4は構造式： 【化６】 で表わされる、請求項２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ4は構造式： 【化７】 で表わされる、請求項３に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ7は−Ｈであり； Ｒ9はハロ、ＣＮ、ＯＲ10、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ＣＯ2Ｒ2、ＣＯＮＲ11Ｒ12、 ＣＯＮＨ(Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはＣ1〜Ｃ4アルコキシ)、ＳＯ2Ｒ2、ＳＯＲ2、 置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロサイクルで
    あり；そして Ｒ13はＨまたはハロである、 請求項３に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ9はＣＯＮＲ11Ｒ12またはＣＮである、請求項５に記載の 化合物。
  7. 【請求項７】 Ｒ9は−ＯＲ10である、請求項５に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｒ10は(ＣＨ2)nＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、または(ＣＨ2)nア
    リール、(ＣＨ2)nヘテロサイクルであり、該アリール、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル
    、またはヘテロサイクルは置換されていてもよい、請求項７に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 Ｒ10はＣＯＮＲ11Ｒ12、ＣＮ、ＣＯ2Ｒ2若しくはＮＲ2ＳＯ2 Ｒ2で置換されていてもよいアリール、またはＣＯＮＲ11Ｒ12、ＣＮ、ＣＯ2Ｒ2 若しくはＮＲ2ＳＯ2Ｒ2で置換されていてもよいピリジルである、請求項８に記 載の化合物。
  10. 【請求項１０】 式（ＩＩ）で表わされる化合物またはそれらの医薬的に許
    容し得る塩。 【化８】 ［式中、 Ｘ1は−ＯＣＨ2−、−ＳＣＨ2−または結合である。 Ｒ1は式： 【化９】 のヘテロサイクルである。 Ｒ2およびＲ3は独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはアリールである。 Ｒ4は置換されていてもよいヘテロサイクルであるか、またはＲ9、 【化１０】 で置換されていてもよいチオフェンからなる群から選ばれる部分である。 Ｘ2は結合であるか、または炭素数が１〜５個の直鎖若しくは分枝のアルキレ ンである。 Ｒ5は水素またはＣ1〜Ｃ4アルキルであり、 Ｒ6は水素またはＣ1〜Ｃ4アルキルであるか；または Ｒ5およびＲ6は各々が結合している炭素と合わせて、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル
    を形成するか；または Ｒ6はＸ2およびそれらの各々が結合している炭素原子と合わせて、Ｚ若しくは
    Ｚ−ＣＨ2を形成し、そしてＺは式（ＩＩ）の窒素原子に結合しているＣ3〜Ｃ8 シクロアルキルであるか；または Ｒ6はＸ2、Ｒ4およびそれらの各々が結合している炭素と合わせて、式： 【化１１】 を形成する（但しＲ5は水素である）。 Ｒ7は水素、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、ＣＯnＲ2、ＣＯＮＨＲ2、Ｃ1〜Ｃ4 アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、置換されていてもよい
    Ｃ1〜Ｃ4アルキル、(ＣＨ2)nアリール、(ＣＨ2)nヘテロサイクル、(ＣＨ2)n置換
    されていてもよいアリール、または(ＣＨ2)n置換されていてもよいヘテロサイク
    ルである。 Ｒ8は独立して、水素、ハロまたはＣ1〜Ｃ4アルキルである。 Ｒ9はハロ、ＮＲ2ＳＯ2Ｒ2、ＳＯ2ＮＲ11Ｒ12、ＣＮ、ＯＲ10、Ｃ1〜Ｃ4アル キル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、ＣＯ2Ｒ2、ＣＯＮＲ11Ｒ12、ＣＯＮＨ(Ｃ1〜Ｃ4 アルキルまたはＣ1〜Ｃ4アルコキシ)、ＳＲ2、ＣＳＮＨＲ2、ＣＳＮＲ11Ｒ12、 ＳＯ2Ｒ2、ＳＯＲ2、ＮＲ11Ｒ12、置換されていてもよいアリール、置換されて いてもよいヘテロサイクル、またはＣＮ、ＣＯ2Ｒ2若しくはＣＯＮＲ11Ｒ12で置
    換されたＣ2〜Ｃ4アルケニルである。 Ｒ10はＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、(ＣＨ2)nＣ3〜Ｃ8シクロア
    ルキル、(ＣＨ2)nアリール、(ＣＨ2)nヘテロサイクル、(ＣＨ2)n置換されていて
    もよいＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、(ＣＨ2)n置換されていてもよいアリール、また
    は(ＣＨ2)n置換されていてもよいヘテロサイクルである。 Ｒ11およびＲ12は独立して水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、アリール、(ＣＨ2)nアリ
    ールであるか、または各々が結合している窒素と合わせてモルホリニル、ピペリ
    ジニル、ピロリジニル若しくはピペラジニルを形成する。 Ｒ13は水素、ハロ、アリールまたはＣ1〜Ｃ4アルキルである。 ｍは０または１である。 ｎは０、１、２または３である］
  11. 【請求項１１】 構造式： 【化１２】 ［式中、 Ｒ3は−Ｈまたは−ＣＨ3であり； Ｒ5およびＲ6は共に水素またはメチルであり； Ｘ2は−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−または−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−であり； Ｒ9は−ＮＲ2ＳＯ2Ｒ2であり；そして Ｒ13は水素またはハロである］ で表わされる化合物である、請求項１０に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 哺乳動物のβ3受容体を刺激する方法であって、それらの 処置を必要とする哺乳動物に医薬的に有効量の請求項１に記載の化合物を投与す
    ることを含む方法。
  13. 【請求項１３】 哺乳動物が肥満またはＩＩ型糖尿病を処置される、請求項
    １２に記載の方法。
  14. 【請求項１４】 構造式： 【化１３】 ［式中、 Ｒ3は−Ｈまたは−ＣＨ3であり； Ｒ5およびＲ6は共に水素またはメチルであり；そして Ｘ2は−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−または−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−である］ で表わされる化合物である、請求項１３に記載の方法。
  15. 【請求項１５】 Ｒ4は構造式： 【化１４】 で表わされる、請求項１４に記載の方法。
  16. 【請求項１６】 Ｒ4は構造式： 【化１５】 で表わされる、請求項１５に記載の方法。
  17. 【請求項１７】 Ｒ7は−Ｈであり； Ｒ9はハロ、ＣＮ、ＯＲ10、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ＣＯ2Ｒ2、ＣＯＮＲ11Ｒ12、 ＣＯＮＨ(Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはＣ1〜Ｃ4アルコキシ)、ＳＯ2Ｒ2、ＳＯＲ2、 置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロサイクルであり；
    そして Ｒ13はＨまたはハロである、 請求項１６に記載の方法。
  18. 【請求項１８】 Ｒ9はＣＯＮＲ11Ｒ12またはＣＮである、請求項１７に記 載の方法。
  19. 【請求項１９】 Ｒ9は−ＯＲ10である請求項１７に記載の方法。
  20. 【請求項２０】 Ｒ10は(ＣＨ2)nＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、(ＣＨ2)nアリー
    ル、(ＣＨ2)nヘテロサイクルであり、該アリール、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、ま
    たはヘテロサイクルは置換されていてもよい、請求項１９に記載の方法。
  21. 【請求項２１】 Ｒ10はＣＯＮＲ11Ｒ12、ＣＮ、ＣＯ2Ｒ2若しくはＮＲ2Ｓ Ｏ2Ｒ2で置換されていてもよいアリール、またはＣＯＮＲ11Ｒ12、ＣＮ、ＣＯ2 Ｒ2若しくはＮＲ2ＳＯ2Ｒ2で置換されていてもよいピリジルである、請求項２０
    に記載の化合物。
  22. 【請求項２２】 哺乳動物のβ3受容体を刺激する方法であって、それらの 処置を必要とする哺乳動物に医薬的に許容し得る量の請求項１０に記載の化合物
    を投与することを含む方法。
  23. 【請求項２３】 哺乳動物が肥満またはＩＩ型糖尿病を処置される、請求項
    ２２に記載の方法。
  24. 【請求項２４】 構造式： 【化１６】 ［式中、 Ｒ3は−ＨまたはＣＨ3であり； Ｒ5およびＲ6は共に水素またはメチルであり； Ｘ2は−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−または−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−であり； Ｒ9は−ＮＲ2ＳＯ2Ｒ2であり；そして Ｒ13は水素またはハロである］ で表わされる化合物である、請求項２３に記載の方法。
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