CZ20031012A3 - Alpha-aryl ethanolamines and their use as beta-3 adrenergic receptor agonists - Google Patents

Alpha-aryl ethanolamines and their use as beta-3 adrenergic receptor agonists Download PDF

Info

Publication number
CZ20031012A3
CZ20031012A3 CZ20031012A CZ20031012A CZ20031012A3 CZ 20031012 A3 CZ20031012 A3 CZ 20031012A3 CZ 20031012 A CZ20031012 A CZ 20031012A CZ 20031012 A CZ20031012 A CZ 20031012A CZ 20031012 A3 CZ20031012 A3 CZ 20031012A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
phenoxy
ethylamino
pyridin
ethanol
phenyl
Prior art date
Application number
CZ20031012A
Other languages
English (en)
Inventor
Robert Francis Day
Jennifer Anne Lafontaine
Original Assignee
Pfizer Products Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Products Inc. filed Critical Pfizer Products Inc.
Publication of CZ20031012A3 publication Critical patent/CZ20031012A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/04—Drugs for disorders of the urinary system for urolithiasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/06—1,2,3-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,3-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Oblast techniky
Předložený vynález se týká sloučenin vzorce I znázorněného dále, tyto sloučeniny jsou β3 agonisté adrenergních receptoru a proto jsou použitelné jako, inter alia, hypoglykemické prostředky a prostředky proti obezitě.
Předložený vynález se dále týká meziproduktů užitečných při výrobě sloučenin vzorce I; kombinace sloučenin vzorce I s prostředky proti obezitě; farmaceutických kompozic obsahujících tyto sloučeniny a kombinace; a způsobů použití sloučenin, kombinací a farmaceutických kompozic při léčení chorob, stavů nebo poruch zprostředkovaných β3 adrenergními receptory u savců. Sloučeniny a kombinace podle předloženého vynálezu jsou také použitelné pro zvýšení obsahu libového masa u chovných zvířat, tj. kopytnatých zvířat jako je skot, vepř a podobně, stejně jako u drůbeže.
Sloučeniny a kombinace podle předloženého vynálezu jsou dále užitečné při léčení poruch motility střev, deprese, nemocí prostaty, dyslipidemie a zánětlivých poruch dýchacích cest.
• » « 9 • · « 9 • 9 · · • 9 9 9 9 9
9 9 ·
Dosavadní stav techniky
Choroba diabetes mellitus je charakterizována metabolickými poruchami v produkci a využití uhlovodanů, což rezultuje v neschopnost udržovat správné hladiny krevního cukru. Výsledkem těchto poruch jsou, inter alia, zvýšená krevní glukóza nebo hyperglykemie. Výzkum léčení diabetů je soustředěn na pokusy normalizovat hladiny krevní glukózy před jídlem a po jídle. Současné léčby zahrnují podávání exogenního inzulínu, orální podávání léků a dietní terapie.
Jsou známy dvě hlavní formy diabetes mellitus. Typ 1 diabetů neboli na inzulínu závislý diabetes mellitus (IDDM), jako výsledek absolutního nedostatku inzulínu, hormonů, které regulují využití uhlovodanů. Typ 2 diabetů neboli na inzulínu nezávislý diabetes mellitus (NIDDM), často existuje s normálními nebo dokonce zvýšenými hladinami inzulínu a projevuje se jako výsledek neschopnosti tkání odpovídat vhodně na inzulín. Většina diabetických pacientů Typu 2 je rovněž obézní.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu účinně snižují hladiny glukózy, při orálním podávání savcům s hyperglykémií nebo diabetem.
Obezita vytváří hlavní riziko, které vede k mortalitě a výskytu diabetes mellitus Typu 2, hypertenze a dyslipidemie. Ve Spojených státech, více než 50% dospělé populace má nadváhu a téměř 25% populace se považuje za obézní. Výskyt obezity se zvyšuje ve Spojených státech rychlostí tří procent ročně. Zatímco velká většina obezity se vyskytuje ve Spojených státech a Evropě, rozšíření • · • · obezity se rovněž zvyšuje v Japonsku. Kromě toho, obezita je zničující onemocnění, ktea;é může také nepříznivě působit na mentální zdraví jednotlivce a vlastní sebeúctu, což může nakonec ovlivnit osobní schopnost sociální interakce s ostatními. Naneštěstí, přesná etiologie obezity je složitá a špatně známá a společenské stereotypy a předpoklady týkající se obezity pouze mají tendenci zhoršit psychologické účinky choroby. S ohledem na všeobecný dopad obezity na společnost, bylo mnoho úsilí vynaloženo -na snahu léčit obezitu, avšak, úspěch v dlouhodobém léčení a/nebo prevenci zůstává prchavý.
Sloučeniny, farmaceutické kompozice a kombinace podle vynálezu také redukují tělesnou hmotnost nebo snižují přírůstek hmotnosti při podávání savcům. Schopnost sloučenin ovlivňovat přírůstek hmotnosti spočívá v aktivaci β3 adrenergních receptorů, což stimuluje metabolismus tukové tkáně.
β-Adrenergní prostředky jsou obecně děleny na specifické subtypy βχ, β2 a β3 receptorů. Agonisté β-receptorů podporují aktivaci adenylcyklázy. Aktivace βχ receptorů vyvolává zvýšení rychlostí srdce zatímco aktivace β2 receptorů zahrnuje uvolnění tkáně hladkého svalstva, což způsobuje pokles krevního tlaku a počátek chvění kosterního svalstva. Aktivace β3 receptorů je známá stimulací lipolýzy (např. rozpad triglyceridů na glycerol a mastných kyselin v tukové tkáni) a rychlosti metabolismu (výdej energie), čímž vyvolává ztrátu tukové hmoty. Protojsou sloučeniny, které stimulují β3 receptory použitelné jako prostředky proti obezitě a mohou být dále použity pro zvýšení obsahu libového masa u chovných zvířat. Dále, sloučeniny, které jsou antagonisty β3 receptorů mají hypoglykemickou • * ··· · · 9 · · · · • · ··· · · · · · · · · · c··· ·· ·· ···· ·· · aktivitu, avšak přesný mechanismus tohoto účinku není v současné době známý.
V poslední době, β3 adrenergní receptory byly považovány za dominantní v tukové tkáni, avšak, nyní je známo, že β3 receptory se nalézají v tak odlišných tkáních jako je střevo, (J. Clin. Invest., 91, 344 (1993)) a mozek Eur. J. (Pharm., 219, 193 (1992)). Bylo prokázáno, že stimulace β3 receptorů vyvolává uvolnění hladkého svalstva tračníku, průdušnice a průdušek Viz například, Life Sciences, 44, 1411 (1989), Br. J. Pharm., 112, '55 (1994) a Br. J. Farmacol., 110, 1311 (1993). Kromě toho, bylo zjištěno, že stimulace β3 receptorů vyvolává uvolnění histaminem smrštěného ilea morčat. Viz, například, J.
Pharm. Exp. Ther., 260, 1, 192 (1992).
β3 receptor je rovněž produkován v lidské prostatě (J. Clin. Invest., 91, 344 (1993). Protože stimulace β3 receptorů způsobuje uvolnění hladkého svalstva, které produkuje β3 receptor, tj.střevní hladké svalstvo, odborník v oboru může předvídat uvolnění hladkého svalstva prostaty. Z tohoto důvodu, β3 agoni-sté jsou užiteční při léčení nebo prevenci chorob prostaty.
US patent č. 5 977 124 popisuje určité β3 agonisty adrenergních receptorů, mající využití při léčení, inter alia, hypoglykemie a obezity.
US patent č. 5 776 983 popisuje určité katecholaminy, které jsou užitečné jako β3-agonisté.
US patent č. 5 030 640 popisuje určité
4444 44 ·· 4444 44 ·.
α-heterocyklícké ethanolaminoalkylindoly, které jsou užitečné jako růstové promotory, bronchodilatátory, antidepresiva a prostředky proti obezitě.
US patent č. 5 019 578 popisuje určité α-heterocyklické ethanolaminy užitečné jako růstové promotory.
US patent č. 4 478 849 popisuje farmaceutické kompozice zahrnující určité deriváty ethanolaminu a způsoby použití těchto kompozic při léčení obezity a/nebo hyperglykémie.
US patent č. 4 358 455 popisuje určité heterocyklické sloučeniny strukturního vzorce Het-CHOH-CH2-Ntf-aralkyl, sloučeniny jsou užitečné pro léčení glaukomu a kardiovaskulárních onemocnění.
Evropská patentová přihláška č. 0 516 349, publikovaná 2.12.1992, popisuje určité 2-hydroxyfenethylaminy které mají využití jako prostředky proti obezitě, hypoglykémii apod..
US patent č. 5 153 210 popisuje určité heterocyklické sloučeniny vzorce
R°-X-CH (OH) -CH2-N (R1) -C (R2) (R3) - (CH2) n-Y-A-R4-R5, které jsou užitečné jako prostředky proti obezitě a proti hyperglykémii.
PCT přihláška WO 99/65877, publikovaná 23.12.1999, popisuje heterocyklické sloučeniny mající strukturní vzorec • · • · • · ♦
které jsou užitečné pro léčení chorob náchylných ke zlepšení podáváním atypických β-adrenoceptorových agonistů.
Podstata metody
Předložený vynález poskytuje β3 agonisty adrenergních receptorů strukturního vzorce I,
O) jejich stereoisomery a proléčiva a farmaceuticky přijatelné soli sloučenin, stereoisomerů a proléčiv, kde Ar, R, Ri,
R2, R3, R4, Rs< íA R?, R8r X, a Y jsou jak je definováno níže.
V dalším aspektu, vynález poskytuje meziprodukty užitečné při výrobě sloučenin vzorce I; ke kombinaci sloučenin vzorce I, jejich stereoisomerů a proléčiv a farmaceuticky přijatelných solí sloučenin, stereoisomerů a proléčiv, s prostředky proti obezitě; farmaceutické kompozice zahrnující sloučeniny vzorce I, jejich • · stereoisomery a proléčiva a farmaceuticky přijatelné soli sloučenin, stereoisomery a proléčiva nebo farmaceutické kompozice zahrnující sloučeniny vzorce I, jejich stereoisomery a proléčiva a farmaceuticky přijatelné soli sloučenin, stereoisomery a proléčiva a prostředky proti obezitě; a způsoby léčení chorob, stavů nebo poruch zprostředkovaných β3 adrenergními receptory u savců, které zahrnují podávání účinného množství sloučeniny vzorce I, jejího stereoisomeru nebo proléčiva nebo její farmaceutické kompozice savcům; nebo kombinace sloučeniny vzorce I, farmaceuticky přijatelné soli sloučeniny, stereoisomeru nebo proléčiva a prostředeku proti obezitě nebo její farmaceutické kompozice, přijatelné soli sloučeniny, stereoisomeru nebo proléčiva a prostředeku proti obezitě nebo jeho farmaceutické kompozice.
Detailní popis vynálezu
Předložený vynález poskytuje β3 agonisty adrenergních receptorů strukturního vzorce I,
jejich stereoisomery a proléčiva a farmaceuticky přijatelné soli uvedených sloučenin, stereoisomeru a proléčiv, kde:
Ar je pyridyl, oxazolyl, thiazolyl nebo fenyl;
• ·· · · ·· · · · · • · · · · · · · · · • · · · · · * · · ····· ···· ·· ·· ···· 99 9
R je vodík, hydroxy, oxo, halogen, -CF3,
- (Ci-C6) alkyl, - (Ci-C6) alkoxy, — (C3-C8) cykloalkyl, -NR9Ri0, -NR9SO2R10, -NR9COR10 nebo -SO2R9;
Ri je vodík, -(Οχ-Οε) alkyl, halogen, -(Ci-C6) alkoxy nebo hydroxy;
R2, R3, R4 jsou nezávisle vodík nebo -(Ci-C6) alkyl;
R5 je 5- nebo 6-členný heterocyklický kruh mající 1 až 4 heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří kyslík, síra nebo dusík;
R5 a R7 jsou nezávisle vodík, halogen, kyano, oxo, ~ (Ci-C6) acyl, -CO2R9, -NR9R10, hydroxy, -(Ci-C6) alkoxy, -CONR9R10, -NR9S02Rio, -S02NRgRio nebo -SO2R9; - (Ci~alkyl, případně substituovaný -(C3-C8) cykloalkyl, halogen, aryl,
- (Ci-Cg) alkoxy, -(Ci-C6) halogenalkyl, alkylalkoxy, hydroxy, -NR9R10, -NR9SO2R10, -S02NR9Rioř -SO2R9 nebo heterocyklyl;
- (C3-C8) cykloalkyl, případně substituovaný skupinou vybranou ze souboru, který tvoří - (Ci-Cg)alkyl,
-(C3-C8) cykloalkyl, halogen, aryl, - (Ci-Cé) alkoxy,
-(Ci-Cé) halogenalkyl, alkylalkoxy,. hydroxy, -NR910,
-NR9S02Rio, -S02NR9Rio, -SO2R9 nebo heterocyklyl; aryl, případně substituovaný skupinou vybranou ze souboru, který tvoří případně substituovaný -(Ci-Cg) alkyl, -(C3-C7) cykloalkyl, halogen, aryl, -(Ci-C6) alkoxy, -(Ci-C6) halogenalkyl, alkylalkoxy, hydroxy, -NR9R10, -NR9SO2 Ri0, S02NR9Rio, -SO2R9 nebo heterocyklyl; nebo heterocyklyl, případně substituovaný skupinou vybranou ze souboru, který tvoří - (Ci-Cg) alkyl, - (C3-C8) cykloalkyl, halogen, aryl, (Ci-Ce) alkoxy, -(Ci~C6) halogenalkyl, alkylalkoxy, hydroxy, -NRgRio, -NRgS02Rio, -S02NR9Rio, -SO2Rg nebo heterocyklyl;
R8 je vodík, -(Ci-C4) alkyl nebo halogen; a
R9 a R10 jsou nezávisle vodík, -(Οχ-Οβ) alkyl, alkylalkoxy,
-(C3-C8) cykloalkyl, -(Ci-Cg) halogenalkyl, -(Cx-Cé) alkoxy, aryl nebo heterocyklyl;
• · · » · · · · • ·
X je přímá vazba nebo kyslík; a
Y je přímá vazba, -(Ci-C6) alkyl, -OCH2-, -CH2O- nebo kyslík; za předpokladu že:
(i) když Ar je fenyl, R je -NR9SO2R10, -SO2 NR9Ri0 nebo SO2R9; a (ii) když Ar je fenyl, -NR9S02Rio a R6 a R7 jsou oba vodík, pak R5 není imidazolyl.
Sloučeniny vzorce I, jejich stereoisomery a proléčiva a farmaceuticky přijatelné soli sloučenin, stereoisomery a proléčiva, kde Ar, R, Rx, R2, R3, R4, R5, Rg, R7, Rs, X,. a Y jsou jak je definováno výše, které existují v (R)-stereo konfiguraci, znázorněné vzorcem 1' dále uvedeným, jsou zvláště výhodné.
První obecně výhodná podskupina sloučenin vzorce I, jejich stereoisomerů a proléčiv a farmaceuticky přijatelných solí sloučenin, stereoisomerů a proléčiv, zahrnuje sloučeniny, kde Ar je pyridyl; R, Rx, R2, R3, R4 a Rg jsou vodík; X je kyslík; Y je přímá vazba; a R5 je pětinebo šestičlenný heterocyklický kruh vybraný ze skupiny, kterou tvoří dihydropyridazinonyl, imidazolyl, isothiazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, oxazolinyl, oxazolyl, pyrazinyl, pyrazolyl, pyridazinonyl, pyridazinyl, • A
A A
A · · · A · · A · AA
AAA AA A AAAA •A AAA A A ·· AAAAA
AAAA AA AA AAAA AA A pyridyl, pyrimidinonyl, pyrimidyl, thiadiazolyl, thiazolinyl, thiazolyl, triazinyl, a triazolyl. V první obecně výhodné podskupině sloučenin vzorce I, jejích stereoisomerů a proléčiv a farmaceuticky přijatelných solí sloučenin, stereoisomerů a proléčiv,jsou zvláště výhodné:
(R)—2 — {2 — [4 —(4-benzofuran-2-ylthiazol-2-yl)fenoxy]ethylamino}-l-pyridin-3-yl-ethanol;
(R)—2—{2—[4—(2-benzyloxymethyloxazol-4-yl)fenoxy]ethylamino}-l-pyridin-3-ylethanol;
(R)-2-{2-[4-(2-butylthiazol-4-yl)fenoxy]ethylamino}-1 -pyridin-3-ylethanol;
(R)-2-{2-[4-(2-terc-butylthiazol-4-yl)fenoxy]ethylamino}-l-pyridin-3-ylethanol;
(R)—2—{2 —[4-(2-cyklopentylthiazol-4-yl)fenoxy]ethylamino}-l-pyridin-3-ylethanol;
(R)-2-{2-[4-(2,5-dimethyloxazol-4-yl)fenoxy]ethylamino}-l-pyridin-3-ylethanol;
(R)—2—(2—{4—[2—(2-ethyl-pyridin-4-yl)-thiazol-4-yl]fenoxy}ethylamino)-l-pyridin-3-ylethanol;
(R)—2—{2—[4—(2-ethyloxazol-4-yl)fenoxy]ethylamino}-1-pyridin-3-yl-ethanol;
(R)—2—{2—[4—(4-ethylthiazol-2-yl)fenoxy]ethylamino}-1-pyridin-3-ylethano1;
(R)—2—{2 —[4-(2-ethylthiazol-4-yl)fenoxy]ethylamino}-1 -pyridin-3-ylethanol;
(R)-2-{2-[4-(2-hydroxymethyloxazol-4-yl)fenoxy]ethylamino}-1-pyridin-3-ylethanol;
(R)-6-{4-[2-(2-hydroxy-2-pyridin-3-ylethylamino)-ethoxy]fenyl}-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on;
(R)-2-[2-(4-imidazol-l-ylfenoxy)ethylamino]-1-pyridin-3-ylethanol;
(R)—2—{2—[4—(2-isopropyl-lH-imidazo1-4• 9
9 9
9 9 9
9
9 9 9 9 · 9 9
9 9 9 9
9 9 9
9999 99
-yl)fenoxy]ethylamino}-l-pyridin-3-ylethanol;
(R)—2—{2—[4-(2-isopropyloxazol-4-yl)fenoxy]ethylamino}-l-pyridin-3-ylethanol;
(R) —2 — {2 — [4- (2-isopropylthiazol-4-yl)fenoxy]ethylamino}-l-pyridín-3-ylethanol;
(R)—2—[2—[4—(2-methoxymethyloxazol-4-yl)fenoxy]ethylamino}-l-pyridin-3-ylethanol;
(R)-2-(2-{4-[2-(4-methoxyfenyl)thiazol-4-yl]fenoxy}ethylamino)-l-pyridin-3-ylethanol;
(R)-2-{2-[4-(2-methyl-lH-imidazol-4-yl)fenoxy]ethylamino}-l-pyridin-3-ylethanol;
(J?)—2—{2 — [4 — (5-methyl-[1,3,4] oxadiazol-2-yl)fenoxy]ethylamino}-l-pyridin-3-ylethanol;
(R)—2—{2—[4-(2-methyloxazol-4-yl)fenoxy]ethylamino}-1-pyridin-3-ylethanol;
(R)-2-(2-[4-( 5-methyloxazor-4-yl) fenoxy] ethylamino} -1 -pyridin-3-ylethanol;
(R)-2-(2-{4-[2-(2-methylpropan-2-sulfonylmethyl)thiazol-4-yl]fenoxy}ethylamino)-l-pyridin-3-yl-ethanol;
(R)—2—{2—[4-(l-methyl-lH-pyrazol-3yl)fenoxy]ethylamino}-l-pyridin-3-ylethanol;
(R) —2—{2—[4-(4-methylthiazol-2-yl)fenoxy]ethylamino}-l-pyridin-3-yl-ethanol;
(R)-2-{2-[4-(2-methylthiazol-4-yl)fenoxy]ethylamino}-l-pyridin-3-yl-ethanol;
(R)—2—{2—[4—(5-methyl-4Η-[1,2,4]triazol-3-yl)fenoxy]ethylamino)-l-pyridin-3-yl-ethanol;
(R)-2-{2-[4-(2'-methyl-[2,4']bithiazolyl-4-yl)fenoxy]ethylamino}-1-pyridin-3-yl-ethanol;
(R)-2-[2-(4-oxazol-4-ylfenoxy)ethylamino]-1-pyridin-3-yl-ethanol;
(R)-2-[2-(4-oxazol-5-ylfenoxy)ethylamino]-1-pyridin-3-yl-ethanol;
·· • · • · · · · · ···· ·· ·· ··*· (R)—2—{2—[4—(2-fenyl-lH-imidazol-4yl)fenoxy]ethylamino}-l-pyridin-3-ylethanol;
(R)-2-{2-[4-(2-fenylthiazol-4-yl)fenoxy]ethylamino}-1 -pyridin-3-yl-ethanol;
(R)-2-{2-[4-(4-fenylthiazol-2-yl)fenoxy]ethylamino}-1 -pyridin-3-yl-ethanol;
(R)—2—{2—[4-(2-propylthiazol-4-yl)fenoxy]ethylamino}-1-pyridin-3-yl-ethanol;
(R) - 2 - {2 - [ 4 - ( líř-pyrazol-3-yl) fenoxy] ethylamino} -1»
-pyridin-3-ylethanol;
(R)-l-pyridin-3-yl-2-{2-[4-(2-pyridin-3-yl-lH-imidazol-4-yl)fenoxy]ethylamino}ethanol;
(R)-l-pyridin-3-yl-2-{2-[4-(2-pyridin-4-yl-lH-imidazol-4-yl)fenoxy]ethylamino}ethanol;
(R)-l-pyridin-3-yl-2-{2-[4-(2-pyridin-3-ylthiazol-4-yl)fenoxy]ethylamino}ethanol;
(R)-l-pyridin-3-yl-2-{2-[4-(2-pyridin-4-ylthiazol-4-yl)fenoxy]]-ethylamino}ethanol;
(R)-l-pyridin-3-yl-2-[2-(4-thiazol-2-ylfenoxy)ethylamino]ethanol (R)-l-pyridin-3-yl-2-[2-(4-thiazol-4-ylfenoxy)ethylamino]ethanol;
(R) -l-pyridin-3-yl-2-{ 2- [4 - (2-thiofen-2-yl-l.fi-imidazol-4-yl)fenoxy]ethylamino}ethanol;
(R)-1-pyridin-3-y1-2-{2-[4-(2-thiofen-2-ylthiazol-4-yl)fenoxy]ethylamino}ethanol;
(R)-l-pyridin-3-yl-2-{2-[4-(4-p-tolylthiazol-2-yl) fenoxy]ethylamino}ethanol;
(R)-l-pyridin-3-yl-2-{2-[4-(2-p-tolylthiazol-4-yl)fenoxy]ethylamino}ethanol;
(R)-l-pyridin-3-yl-2-{2-[4-(2-trif luormethyl-líř-imidazol-4-yl)fenoxy]ethylamino}ethanol;
(R)-l-pyridin-3-yl-2-(2-{4-[2-(4-trifluormethyl·· ·· ·· ·· ·* ·
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 ··· · · · ···· ··· · · ·· 99999
9 9 9 9 9 9 9 9
9999 99 99 9999 99 9 fenyl)thiazol-4-yl)fenoxy}ethylamino)ethanol;
(R)-l-pyridin-3-yl-2-{2~[4-(4-trifluormethylthiazol-2-yl)fenoxy]ethylamino}ethanol; a (R)-l-pyridin-3-yl-2-{2-[4-(2-trifluormethylthiazol-4-yl)fenoxy]ethylamino}ethanol.
Mezi první obecně výhodnou podskupinou sloučenin vzorce I, jejich stereoisomerů a proléčiv a farmaceuticky přijatelné soli sloučenin, stereoisomerů a proléčiv jsou zejména výhodné, následující sloučeniny:
(R)—2—{2—[4-(ethylthiazol-2-yl)fenoxy]ethylamino}-1-pyridin-3-ylethanol;
(R)-2-{2-[4-(2-methoxymethyloxazol-4-yl)fenoxy]ethylamino}-l-pyridin-3-ylethanol;
(R)-2—{2—[4-(2-methyloxazol-4-yl)fenoxy]ethylamino}-1-pyridin-3-ylethanol;
(R)-2-{2—[4-(2-methylthiazol-4-yl)fenoxy]ethylamino}-1-pyridin-3-ylethanol;
,(R)-2-[2-(4-oxazol-4-ylfenoxy)ethylamino]-l-pyridin-3-ylethanol;
(R) -2-{2- [4- (líí-pyrazol-3-yl) fenoxy]ethylamino}-1-pyridin-3-yl-ethanol;
(R)-l-pyridin-3-yl-2-[2-(4-thiazol-2-ylfenoxy)ethylamino]ethanol;
(R)-l-pyridin-3-yl-2-[2-(4-thiazol-4-ylfenoxy)ethylamino]ethanol; a (R)-l-pyridin-3-yl-2-{2-[4-(4-trifluormethylthiazol-2-yl)fenoxy]ethylamino}ethanol.
Druhá obecně výhodná skupina sloučenin vzorce I, jejich stereoisomerů a proléčiv a farmaceuticky přijatelných solí sloučenin, stereoisomerů a proléčiv, • 9 • 9 9
9 9 9 9 · 9999 • 9 999 9 * · 9 9 ····
999 999 999
9999 99 99 ·«·· 99 9 zahrnuje sloučeniny, kde Ar je fenyl; R je -NR9SO2Ri0; Rx je vodík, hydroxy nebo halogen; R2, R3, R4, a R8 jsou vodík;
X je kyslík a Y je přímá vazba;, a R5 je pěti nebo šestičlenný heterocyklický kruh, vybraný ze skupiny, kterou tvoří dihydropyridazinonyl, imidazolyl, isothiazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, oxazolinyl, oxazolyl, pyrazinyl, pyrazolyl, pyridazinonyl, pyridazinyl, pyridyl, pyrimidinonyl, pyrimidyl, thiadiazolyl, thiazolinyl, thiazolyl, triazinyl a triazolyl.
Mezi druhou obecně výhodnou podskupinu sloučenin vzorce I, jejich stereoisomerů a proléčiv a farmaceuticky přijatelných solí sloučenin, stereoisomerů a proléčiv jsou zejména výhodné následující sloučeniny:
(R)-N- [2-chlor-5-(2—{2—[4-(2-ethyloxazol-4-yl)fenoxy]ethylamino)-1-hydroxyethyl)fenyl]methansulfonamid;
(R)-N- [2-chlor-5-(2-{2-[4-(2-ethylthiazol-4yl)fenoxy]ethylamino)-1-hydroxy-ethyl)fenyl]methansulfonamid;
(R)-N-[2-chlor-5-(l-hydroxy-2-{2-[4-(2-isopropyl-lH-imidazol-4-yl)fenoxy]ethylamino}ethyl)fenyl]-methansulfonamid;
(R)-N- [2-chlor-5-(l-hydroxy-2-{2-[4-(2-isopropyl-oxazol-4-yl)fenoxy]ethylamino}ethyl)fenyl]-methansulfonamid;
(R)-N-[2-chlor-5-(l-hydroxy-2-{2-[4-(2-methyloxazol-4-yl)fenoxy]ethylamino}ethyl)fenyl]methansulfonamid;
(R)-N- [2-chlor-5-(l-hydroxy-2-{2-[4-(2-methyl-lH-imidazol-4-yl)fenoxy]ethylamino}ethyl)fenyl]-methansulfonamid;
·· • 9 9 (R) -N-[2-chlor-5- (l-hydroxy-2-{2- [4- (2-methylthiazol4-yl)fenoxy]ethylaminojethyl)fenyl]methansulfonamid;
(R)-N- (2-chlor-5-{l-hydroxy-2-[2-(4-oxazol-4-yl-fenoxy)ethylamino]ethyl}fenyl)methansulfonamid;
(R) —2V—[ 2—chlor—5— (l-hydroxy-2-{2- [4- (2-fenyl-lRimidazol-4-yl)fenoxy]ethylaminojethyl)fenyl] -methansulfonamid;
(R)-N-[2-chlor-5-(l-hydroxy-2-{2-[4-(2-pyridin-3-yl-lH-imidazol-4-yl)fenoxy]ethylamino)ethyl)fenyl]methansulfonamid;
(R) -N-[2-chlor-5-(l-hydroxy-2-{2-[4-(2-pyridin-4-yl-lR-imidazol-4-yl)fenoxy]ethylamino)ethyl)fenyl]methansulfonamid;
(R)-N- (2-chlor-5-{l-hydroxy-2-[2-(4-thiazol-4ylfenoxy)ethylamino]ethyl}fenyl)methansulfonamid; a (R) —N—[2—chlor—5— (l-hydroxy-2-{2- [4- (2-trifluormethyl -líí-imidazol-4-yl) fenoxy] ethylamino)ethyl) fenyl] methansulfonamid.
Mezi druhou obecně výhodnou podskupinu sloučenin vzorce I, jejich stereoisomerů a proléčiv a farmaceuticky přijatelných solí sloučenin, stereoisomerů a proléčiv jsou zvláště výhodné následující, sloučeniny:
(R)-N-[2-chlor-5-(2-{4-(2-ethyloxazol-4-yl)fenoxy]ethylamino)-1-hydroxyethyl)fenyl]methansulfonamid;
(R)-N-[2-chlor-5-(2—{4-(2-ethylthiazol-4-yl)fenoxy]ethylamino}-1-hydroxyethyl)fenyl] -methansulfonamid;
(R) —ΛΓ—[2 —chlor—5 — (l-hydroxy-2-{ 2- (4- (2-methylthiazol-4-yl)fenoxy]ethylamino)ethyl)fenyl]methansulfonamid;
(R)-N-(2-chlor-5-{l-hydroxy-2-[2-(4-thiazol-4-yl16 ·· ·· «· ·» ·· · • ·· · · · · · 9 » · • φ · «· · ···· • Φ · · Φ Φ Φ ·· Φ ···· φ Φ Φ · · · Φ Φ Φ ·«·· ·· Φ· ···· ·· # fenoxy)ethylamino]ethyl}fenyl)methansulfonamid;
(R)-N-[2-chlor-5-(l-hydroxy-2-{2-[4-(2-methyloxazol4-yl)fenoxy]ethylaminojethyl)fenyl]methansulfonamid; a (R) -Λ7- (2-chlor-5-{ l-hydroxy-2- [2- (4-oxazol-4-ylfenoxy)ethylamino]ethyl}fenyl)sulfonamid.
Předložený vynález dále poskytuje určité amino meziprodukty užitečné při přípravě sloučenin vzorce I, tyto amino meziprodukty zahrnují sloučeniny strukturního vzorce
Re a jejich adiční soli s kyselinami, kde:
R5 je 5- nebo 6-členný heterocyklický kruh vybraný ze skupiny, kterou tvoří isothiazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, oxazolinyl, oxazolyl, pyrazolyl, pyridazinyl, thiadiazolyl, thiazolinyl, thiazolyl a triazinyl;
R6 a R7 jsou nezávisle vodík, halogen, kyano, oxo, -(Ci-C6) acyl, -CO2Rg, -NR9R10, hydroxy, -(Ci-C6) alkoxy, -CONR9R10, — NR9SO2R3.0/ —SQ2NR9R10 nebo —SO2Rg; — (Ci~alkyl, případně substituovaný skupinou vybranou ze souboru, který tvoří - (C3-C8) cykloalkyl, halogen, aryl,
-(Ci-C6) alkoxy, -(Ci~C6) halogenalkyl, alkylalkoxy, hydroxy, -NR9R10, -NR9SO2R10, -SO2NR9Ri0, -SO2R9 nebo heterocyklyl;-(C3-C8) cykloalkyl, případně substituovaný skupinou vybranou ze souboru, který tvoří - (Ci-C6) alkyl, -(C3-C8) cykloalkyl, halogen, aryl, - (Ci-C6) alkoxy, ·· ·· ** 99 ·· * • · · · · · · · ···
9 · 9 9 9 9 9 9 9
999999 9999 9999 ··· 9 9 9 9 9 9
9999 99 99 9999 99 9
-(Ci-C6) halogenalkyl, alkylalkoxy, hydroxy, -NR9Ri0, NR9SO2R10/ -SO2NR9R10, -SO2R9 nebo heterocyklyl; aryl případně substituovaný skupinou vybranou ze souboru, který tvoří
- (Ci-C6) alkyl, -(C3-C7) cykloalkyl, halogen, aryl,
- (Ci-C6) alkoxy, - (Cj-Cg) halogenalkyl, alkylalkoxy, hydroxy, -NR9R10, -NR9SO2R10, -S02NR9Rio, -SO2R9 nebo heterocyklyl; nebo heterocyklyl případně substituovaný skupinou vybranou ze souboru, který tvoří -(Ci-C6) alkyl, -(C3-C8) cykloalkyl, halogen, aryl, -(Ci-C6) alkoxy,
- (Ci-C6) halogenalkyl, alkylalkoxy, hydroxy, -NR9R10, NRgS02Rioz -SO2NR9R10, -SO2R9 nebo heterocyklyl;
Re je vodík, -(C1-C4) alkyl nebo halogen; a Y je přímá vazba nebo -CH2
Obecně výhodnými amino meziprodukty výše uvedeného strukturního vzorce jsou sloučeniny vybrané ze souboru, který tvoří:
2-[4-(4-benzofuran-2-ylthiazol-2-yl)fenoxy]ethylamin;
2-[4-(2-benzyloxymethyloxazol-4-yl)fenoxy]ethylamin;
2-[4-(2-terc-butylthiazol-4-yl)fenoxy]ethylamin;
2-[4-(2-butylthiazol-4-yl)fenoxy]ethylamin;
2-[4-(2-cyklopentylthiazol-4-yl)fenoxy]ethylamin;
2-[4-(2,5-dimethyloxazol-4-yl)fenoxy]ethylamin;
2-[4-(2-ethyloxazol-4-yl-4)fenoxy]ethylamin;
2—{4—[2—(2-ethylpyridin-4-yl)thiazol-4-yl]fenoxyjethylamin;
2-[4-(4-ethylthiazol-2-yl)fenoxy]ethylamin;
2-[4-(4-ethylthiazol-4-yl)fenoxy]ethylamin;
2-[4-(2-hydroxymethyloxazol-4-yl)fenoxy]ethylamin;
2-[4-(2-isopropyloxazol-4-yl)fenoxy}ethylamin;
2-[4-(2-isopropylthiazol-4-yl)fenoxy]ethylamin;
2-[4-(2-methoxymethyloxazol-4-yl)fenoxy]ethylamin;
9 • · 99
9
9 9 · 9 9
9 9 • ·
2-{4-[2-(4-methoxy-fenyl)-thiazol-4-ylJfenoxy}ethylamin;
2-[4-(2-methyloxazol-4-yl)fenoxy]ethylamin;
2-[4-(5-methyloxazol-4-yl)fenoxy]ethylamin;
2-(3-methyl-4-oxazol-4-yl)fenoxy]ethylamin;
2-{4-[2-(2-methylpropan-2-sulfonylmethyl)-thiazol-4yl]fenoxy}ethylamin;
2-[4-(l-methyl-ltf-pyrazol-3-yl)fenoxy]ethylamin;
2-[4-(2-methylthiazol-4-yl)fenoxy]ethylamin;
2-[4-(4-methylthiazol-2-yl)fenoxy]ethylamin;
2-[4-(2'-methyl[2,4']bithiazolyl-4-y1)fenoxy]ethylamin;
2-[4-(5-methyl-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)fenoxy]ethylamin; 2-(4-[1,3,5]oxadiazol-2-ylfenoxy)ethylamin;
2-(4-oxazol-2-ylfenoxy)-ethylamin;
2-(4-oxazol-4-ylfenoxy)-ethylamin;
2-(4-oxazol-5-ylfenoxy)-ethylamin;
2-[4-(2-fenethylthiazol-4-yl)fenoxy]ethylamin;
2-[4-(5-fenyl-[1,3,4]oxadiazol-2-ylmethyl)fenoxy]ethylamin;
2-[4-(4—fenylthiazol-2-yl)fenoxy]ethylamin;
2-[4-(2-fenylthiazol-4-yl)fenyl]ethylamin;
2-[4-(2-propylthiazol-4-yl)fenoxy]ethylamin;
2-(4-pyrazol-l-ylfenoxy)ethylamin;
2-[4-(lH-pyrazol-3-yl)fenoxy]ethylamin;
2-[4-(2-pyridin-3-ylthiazol-4-yl)fenoxy]ethylamin;
2-4-(2-pyridin-4-ylthiazol-4-yl)fenoxy]ethylamin;
2-(4-[1,2,3]thiadiazol-5-ylfenoxy)ethylamin;
2-(4-thiazol-2-ylfenoxy)ethylamin;
2-(4-thiazol-4-ylfenoxy)ethylamin;
2-[4-(2-thiofen-2-ylthiazol-4-yl)fenoxy]ethylamin;
2-[4-(2-p-tolylthiazol-4-yl)fenoxy]ethylamin;
2-[4-(4-p-tolylthiazol-2-yl)fenoxy]ethylamin;
2-[4-(2-trifluormethylthiazol-4-yl)fenoxy]ethylamin;
2—{4—[—(4-trifluormethylfenyl)thiazol-4-yl]fenoxyethylamin;
2-[4-(4-trifluormethylthiazol-2-yl)fenoxy]ethylamin; a
2-[4-(5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3-yl)fenoxy]ethylamin;
a jejich adiční soli s kyselinami.
Sloučeniny a meziprodukty podle předloženého vynálezu mohou být pojmenovány buď v souladu s nomenklaturním systémem IUPAC (International Union for Pure and Applied Chemistry) nebo CAS (Chemical Abstracts).
Počet atomů uhlíku různých uhlovodíkových skupin může být vyznačen buď prefixem určujícím minimální a maximální počet atomů uhlíku ve skupině, tj.prefix (Ca-Cb)indikuje skupinu celých čísel a až b atomů uhlíku. Takže například (C1-C3)alkyl znamená alkyl obsahující jeden až tři atomy uhlíku nebo methyl, ethyl, propyl, isopropyl a všechny isomerní formy a formy s přímým a rozvětveným řetězcem.
Termín alkyl označuje a uhlovodík s přímým nebo rozvětveným řetězcem. Typické příklady alkylových skupin zahrnují methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, terc-butyl, sec-butyl, pentyl a hexyl.
Termín alkoxy označuje alkylovou skupinu vázanou k atomu kyslíku. Typické příklady alkylových skupin zahrnují methoxy, ethoxy, terc-butoxy, propoxy a isobutoxy.
Termín halogen nebo halo označuje radikál odvozený z chloru, fluoru, bromu nebo jodu.
• · • ·· · ···· ··· · · · · ····· • · · · · · · • · · · · · · · ·
Termín cykloalkyl označuje cyklický uhlovodík.
Příklady cykloalkylových skupin zahrnují cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a cykloheptyl. Rovněž mohou obsahovat jednu nebo více dvojných nebo trojných vazeb nebo kombinaci dvojné a trojné vazby, ale nejsou aromatické. Příklady cykloalkylových skupin majících dvojnou nebo trojnou vazbu zahrnují cyklopentenyl, cyklohexenyl, cyklohexadienyl, cyklobutadienyl apod..
Termín cykloalkyl zahrnuje polycyklické sloučeniny jako bicyklické nebo tricyklické sloučeniny.
Termín acyl označuje skupinu odvozenou z organické kyseliny (-COOH) odstraněním hydroxy skupiny (-OH).
Termín aryl označuje cyklický aromatický uhlovodík. Příklady arylových skupin zahrnují fenyl, naftyl a bifenyl. Arylová skupina může být substituovaná nebo nesubstituovaná.
Termín heteroatom zahrnuje kyslík, dusík, síru a fosfor.
Termín heterocyklyl, jak je používán v definicích R5, R6, R7, R9 a R10 označuje cyklický, aromatický nebo nearomatický uhlovodíkový radikál, ve kterém jeden až čtyři uhlíkové atomy jsou nahrazeny heteroatomy. Jestliže heterocyklický radikál obsahuje více než jeden heteroatom, jednotlivé heteroatomy mohou být stejné nebo různé.
Typickými příklady pěti a šestičlenných aromatických nebo nearomatických heterocyklických skupin zahrnují chromenyl, dihydropyridazinonyl, dihydropyridazinyl, furyl, imidazolidinyl, imidazolyl, indazolyl, indolizinyl, indolyl, isobenzofuranyl, isoindolyl, isochinolyl, • 9 9
isothiazolyl, isoxazolyl, morfolinyl, naftyridinyl, oxadiazolyl, oxazinyl, oxazolinyl, oxazolyl, ftalazinyl, piperazinyl, piperidinyl, purinyl, pyranyl, pyrazolyl, pyridazinonyl, pyridazinyl, pyridyl, pyrimidinonyl, pyrimidyl, pyrrolidinyl, pyrrolyl, chinolizinyl, chinolyl, chinoxalinyl, thiadiazolyl, thiazoiinyl, thiazolyl, thienyl, thiomorfolinyl, triazolyl a xanthenyl. Je známo, že heterocyklické radikály mohou být vázány k jiným skupinám více než jedním způsobem. Jestliže není konkrétní vazebné uspořádání specifikováno, potom jsou.míněna všechna možná uspořádání. Například, termín pyridyl zahrnuje 2-, 3- nebo 4-pyridyl a termín thienyl; zahrnuje
2- nebo 3-thienyl.
Specifickými typickými příklady pěti nebo šestičlenných aromatických nebo nearomatických heterocyklických skupin jsou 1,4-dioxanyl, 3//-1,2,3-dioxazolyl, 1,2,4-dioxazolyl, 1,3,2-dioxazolyl,
1.3.4- dioxazolyl, 1,2-dioxinyl, 1,3-dioxinyl,
1.3- dioxolanyl, 1,4-dithianyl, 1,2-dithiolyl,
1.3- dithiolyl, 2-imidazolinyl, 2/í-imidazolyl, o-isoxazinyl, p-isoxazinyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl,
1.2.5- oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, 4//-1,2-oxazinyl,
2/í-l, 3-oxazinyl, 6/í-l, 3-oxazinyl, 6/í-l, 2-oxazinyl,
1.4- oxazinyl, 2H-l,2-oxazinyl, 4/í-l,4-oxazinyl,
1.2.5- oxathiazinyl, 1,4-oxazinyl, 1,2,5-oxathiazinyl,
1,2, 6-oxathiazinyl, 1,4,2-oxadiazinyl, 5//-1,2,5-oxathiazolyl, 3//-1,2-oxathiolyl, 1,3-oxathiolyl,
2//-pyranyl, 4//-pyranyl, 2-pyrazolinyl, 2-pyrrolinyl,
3- pyrrolinyl, 1,3,4-thiadiazolyl, 1,2,3-triazinyl,
1.2.4- tríazinyl, 1,3,5-triazinyl, 1,2,3-triazolyl,
1.2.4- triazolyl a 1,3,5-trithianyl.
• · • · • ·
Heterocyklický radikál může zahrnovat více než jeden kruh. Například, naftyl je typickým představitelem fúzovaného bicyklického kruhového systému. Také je míněno, že předložený vynález zahrnuje kruhové skupiny, které mají můstkové atomy nebo kruhové skupiny mající spiroorientataci. Například, termín spirocykloalkyl znamená cykloalkylový kruh mající spiro spojení (spojení tvořené jedním atomem, který je pouze společným členem kruhů). Dále je míněno, že pokud není uvedeno jinak, všechny vhodné isomery cyklických kruhových skupin spadají do rozsahu vynálezu.
Příklady bicyklických kruhů tvořených dvěma fúzovanými částečně nasycenými, plně nasycenými nebo zcela nenasycenými pěti- a/nebo šestičlennými kruhy, bráno nezávisle, volitelně majícími jeden až čtyři heteroatomy jsou anthranilyl, benzimidazolyl, benzofuryl, 2H-1-benzopyranyl, benzothiazolyl, benzo[bjthienyl, benzo[c] thienyl, 2H-1,3-benzoxazinyl, 2H-1,4-benzoxazinyl, 1H-2,3-benzoxazinyl, 4J7-3,1-benzoxazinyl, 2H-1,2-benzoxazinyl, 4H-1,4-benzoxazinyl, benzoxazolyl, cinnolinyl, cyklopenta[b]pyridinyl, dekalinyl, indazolyl, indenyl, indolinyl, indolizinyl, indolyl, IJí-indoxazinyl, isobenzofuryl, isoindenyl, isoindolyl, isochinolinyl, nafthyl, naftyridinyl, ftalazinyl, 1,8-pteridinyl, purinyl, pyrano[3,4-b]pyrrolyl, pyrido[3,2-b]pyridinyl, pyrido[3,4-b]pyridinyl, pyrido[4,3-b]-pyridinyl, chinazolinyl, chinolinyl, chinoxalinyl a tetralinyl.
Termín substituovaný znamená, že atom vodíku v molekule může být nahrazen odlišným atomem nebo molekulou. Atom nebo molekula nahrazující atom vodíku jsou označovány jako substituent.
• ·
Fráze terapeuticky účinné množství znamená množství sloučeniny vzorce I, jejího stereoisomeru nebo proléčiva nebo farmaceuticky přijatelné soli sloučeniny, stereoisomeru nebo proléčiva, které zmírňuje, zlepšuje, nebo odstraňuje jeden nebo více symptomů konkrétní choroby, stavu nebo poruchy nebo předchází nebo odsunuje začátek jednoho nebo více symptomů konkrétní choroby, stavu nebo poruchy.
Termín savec znamená zvířata zahrnující například psi, kočky, krávy, ovce, koně a lidi. Výhodnými savci jsou lidé, zahrnující mužské i ženské pohlaví.
Termín farmaceuticky přijatelný znamená, že látka nebo kompozice musí být slučitelná chemicky a/nebo toxikologicky, s dalšími složkami, které jsou zahrnuty v přípravku a/nebo savci, který je přípravkem léčen.
Termíny léčený, léčba nebo léčení zahrnuje profylaktickou a paliativní léčbu.
V dalším aspektu předloženého vynálezu sloučeniny vzorce I, jejich stereoisomery a proléčiva a farmaceuticky přijatelné soli sloučenin, stereoisomery a proléčiva, mohou být použity v kombinaci s prostředkem proti obezitě. Prostředdek proti obezitě je výhodně vybrán ze skupiny,kterou tvoří apolipoprotein-B sekreční/mikrozomální protein inhibitor transferu triglyceridu (apo-B/MTP), agonista MCR-4, agonísta cholecystokininu-A (CCK-A) a monoamin-reuptake inhibitor (jako je sibutramin), sympatomimetický prostředek, serotoninergický prostředek (jako je fenfluramin nebo dexfenfluramin), agonista dopaminu (jako je bromokriptin), analog receptoru hormonu
stimulujícího melanocyty a antagonista kanabinoidního receptoru, antagonista melanin koncentrujícího hormonu, leptin (OB protein), leptinový analog, agonista leptinového receptoru, antagonista galaninu, inhibitor lipázy (jako tetrahydrolipstatin, tj. orlistat), anorektický prostředek (jako agonista bombesinu), antagonista neuropeptidu-Y, thyromimetický prostředek, dehydroepiandrosteron nebo jeho analog, agonista nebo antagonista glukokortikoidního receptoru, antagonista orexinového receptoru, antagonista urokortin vazebného proteinu, antagonista glukagon-like peptid-1 receptoru, ciliární neurotrofní faktor (jako Axokine) a lidský agouti-related protein (AGRP). Další prostředky proti obezitě, včetně výhodných prostředků uvedených dále jsou dobře známé nebo jsou odborníkovi v oboru zřejmé na základě předloženého popisu.
Zejména výhodné prostředky proti obezitě zahrnují sloučeniny vybrané ze skupiny, kterou tvoří orlistat, sibutramin, fenfluramin, dexfenfluramin, bromokriptin, fentermin, efedrin, leptin, fenylpropanolamin a pseudoefedrin.
Typické prostředky proti obezitě pro použití v kombinacích; farmaceutických kompozicích a způsobech podle předloženého vynálezu mohou být připraveny s použitím způsobů, které jsou známé odborníkům v oboru, například fentermin může být připraven způsobem popsaným v US patentu č. 2 408 345; sibutramin může být připraven jak je popsáno v US patentu č. 4 929 629; fenfluramin a dexfenfluramin mohou být připraveny jak je popsáno v US patentu č. 3 198 834; a bromokriptin může být připraven jak je popsáno v US patentech č. 3 752 814 a 3 752 888; a ·· ·
• · · • · · · • · · · · orlistat může být připraven jak je popsáno v US patentech č. 5 274 143, 5 420 305, 5 540 917, a 5 643874.
Předložený vynález dále poskytuje způsoby léčení chorob, stavů nebo poruch zprostředkovaných β3 adrenergními receptory u savců, kteří potřebují takovou léčbu, přičemž tento způsob zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny vzorce I, nebo jejího stereoisomeru nebo proléčiva nebo farmaceuticky přijatelné soli sloučeniny stereoisomeru nebo proléčiva; kombinace sloučeniny vzorce I,jejího stereoisomeru nebo proléčiva nebo a farmaceuticky přijatelné soli stereoisomeru nebo proléčiva a prostředku proti obezitě savcům; farmaceutické kompozice zahrnující účinné množství sloučeniny vzorce I, jejího stereoisomeru nebo proléčiva nebo farmaceuticky přijatelné soli sloučeniny, stereoisomeru nebo proléčiva a farmaceuticky přijatelné vehikulum nosič nebo ředidlo; nebo farmaceutické kompozice zahrnující účinné množství sloučeniny vzorce I, jejího proléčiva nebo farmaceuticky přijatelné soli sloučeniny, stereoisomeru nebo proléčiva a farmaceuticky přijatelné vehikulum, nosič nebo ředidlo a prostředek proti obezitě.
Výhodně choroby, stavy nebo poruchy zprostředkované β3 adrenergním receptorem jsou vybrány ze skupiny sestávající obezity, diabetů, syndromu.podrážděného střeva, zánětlivé choroby střeva, esophagitidy, duodenitidy, Crohnovy choroby, proktitidy, asthmatu, poruchy střevní motility, vředu, gastritidy hypercholesterolemie, kardiovaskulárního onemocnění, urinární inkontinence, deprese, onemocnění prostaty, dyslipidemie a zánětlivé poruchy dýchacích cest.
·· ·· • ·
• · • · · • ···
Vynález dále poskytuje způsoby zvyšování obsahu libového masa u chovných zvířat, které zahrnují podávání sloučeniny vzorce I, jejího stereoisomeru nebo proléčiva nebo farmaceuticky přijatelné soli sloučeniny, stereoisomeru nebo proléčiva chovným zvířatům v množství zvyšujícím obsah libového masa; podávání farmaceutické kompozice zahrnující sloučeninu vzorce I, její stereoisomer nebo proléčivo nebo farmaceuticky přijatelnou sůl sloučeniny, stereoisomer nebo proléčivo a farmaceuticky přijatelné vehikulum, nosič nebo ředidlo zvířatům v množství zvyšujícím obsah libového masa; nebo podávání farmaceutické kompozice zahrnující sloučeninu vzorce I, její stereoisomer nebo proléčivo nebo farmaceuticky přijatelnou sůl sloučeniny, stereoisomer nebo proléčivo a farmaceuticky přijatelné vehikulum, nosič nebo ředidlo a prostředek proti obezitě zvířatům v množství zvyšujícím obsah libového masa.
Sloučeniny vzorce I, jejich stereoisomery a proléčiva, a farmaceuticky přijatelné soli sloučeniny, stereoisomery a proléčiva, mohou být podávány pacientovi v dávkovém množství v rozmezí asi 0,01 až asi 1,000 mg na den. Pro normálního dospělého člověka, který má hmotnost asi 70 kg, je obvykle dostatečné dávkování od asi 0,01 do asi 300 mg. Avšak, může být vyžadována variabilita v obecném dávkovacím rozmezí v závislosti na věku a hmotnosti léčeného subjektu, zamýšleném způsobu podávání, konkrétním podávaném prostředku proti obezitě a podobně. Stanovení dávkovacího rozmezí a optimálního dávkování pro konkrétního pacienta je odborník v oboru dobře schopen provést za podpory odhalení uvedených v předloženém vynálezu. Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být použity také v přípravcích
9
9 • · · • · · · • 9 99 9
9 9
9 s postupným uvolňováním, řízeným uvolňováním a odloženým uvolňováním, které jsou odborníkům v oboru dobře známé.
Dávkování prostředků proti obezitě je obecně závislé také na množství faktorů zahrnujících zdraví léčeného subjektu, požadovanou míru léčení, povahu a druh souběžné terapie, pokud je nějaká, a na četnosti léčení a povaze požadovaného účinku. Dávkovači rozmezí prostředku proti obezitě je obecně v rozmezí od asi 0,001 do asi 100 mg/kg tělesné hmotnosti jedince na den, výhodně od asi 0,1 do asi 10 mg/kg tělesné hmotnosti jedince na den. Avšak, obecné rozmezí dávkování může vyžadovat určitou variabilitu v závislosti na věku a hmotnosti léčeného subjektu, zamýšleném způsobu podávání, na konkrétním prostředku proti obezitě, který je podáván a podobně. Stanovení dávkovacího rozmezí a optimální dávkování pro konkrétního pacienta je odborník v oboru dobře schopen provést za podpory odhalení v předloženém vynálezu
V souladu se způsobem podle předloženého vynálezu sloučenina vzorce I, její stereoisomer nebo proléčivo, nebo farmaceuticky přijatelná sůl stereoisomeru nebo proléčiva sloučeniny vzorce I, její stereoisomer nebo proléčivo nebo farmaceuticky přijatelná sůl stereoisomeru nebo proléčivo a prostředek proti obezitě se podává subjektu, který takovou léčbu potřebuje, zejména ve formě farmaceutické kompozice.
V aspektu kombinace podle předloženého vynálezu, sloučenina vzorce I, její stereoisomer nebo proléčivo nebo farmaceuticky přijatelná sůl stereoisomer nebo proléčivo a prostředek proti obezitě mohou být podávány buď odděleně nebo ve farmaceutické kompozici zahrnující obě složky. Obecně je výhodný orální způsob podávání. Avšak, jestliže je subjekt, který je léčen neschopen polykat nebo je orální • « · · • · · · • · ···· ·· 9 • 9 9 • · · · • · »··
9 9 ·
podávání jiným způsobem omezen nebo nežádoucí, může být vhodné parenterální nebo transdermální podávání.
V souladu se způsobem podle předloženého vynálezu, když je sloučenina vzorce I,' její stereoisomer nebo proléčivo nebo farmaceuticky přijatelná sůl stereoisomer nebo proléčivo; nebo sloučenina vzorce I, její stereoisomer nebo proléčivo nebo farmaceuticky přijatelná sůl stereoisomeru nebo proléčiva a prostředek proti obezitě jsou podávány společně, pak toto podávání může být následné v čase nebo simultánní, přičemž simultánní podáváni se preferuje. Pro následné podávání, sloučenina vzorce I, její stereoisomer nebo proléčivo nebo farmaceuticky přijatelná sůl stereoisomeru nebo proléčiva a prostředek proti obezitě mohou být podávány v jakémkoliv pořadí. Obecně je výhodný orální způsob podávání. Zejména výhodné je podávání orální a simultánní. Když jsou sloučenina vzorce I, její stereoisomer nebo proléčivo, nebo farmaceuticky přijatelná sůl stereoisomeru nebo proléčiva a prostředek proti obezitě podávány následně, podávání obou může být prováděno stejným nebo rozdílným způsobem.
V souladu se způsobem podle vynálezu,sloučenina vzorce I, její stereoisomer nebo proléčivo nebo farmaceuticky přijatelná sůl stereoisomeru nebo proléčiva; nebo sloučenina vzorce I, její stereoisomer nebo proléčivo nebo farmaceuticky přijatelná sůl stereoisomer nebo proléčivo a prostředek proti obezitě se výhodně podává ve formě farmaceutické kompozice zahrnující farmaceuticky přijatelný nosič, vehikulum nebo ředidlo.Proto sloučenina vzorce I, její stereoisomer nebo proléčivo nebo farmaceuticky přijatelná sůl sloučeniny, stereoisomer nebo proléčivo; nebo sloučenina vzorce I, její stereoisomer nebo proléčivo, • · * · »· · • · · • · · · • · · · · • 9 · ·
nebo farmaceuticky přijatelná sůl, stereoisomer nebo proléčivo a prostředek proti obezitě mohou být podávány pacientovi odděleně nebo společně v jakékoliv běžné orální, rektální, transdermální, parenterální, (například, intravenózní, intramuskulární, nebo subkutánní) intracisternální, intravaginální, intraperitoneální, intravesikální, lokální (například, prášek, mast nebo kapky) nebo bukální nebo nasální dávkovači formě.
Kompozice vhodné pro parenterální injekci mohou zahrnovat farmaceuticky přijatelné sterilní vodné nebo nevodné roztoky, disperze, suspenze nebo emulze a sterilní prášky pro zředění na sterilní injektovatelné roztoky nebo disperze. Příklady vhodných vodných a nevodných nosičů, ředidel, rozpouštědel nebo vehikul zahrnují vodu, ethanol, polyoly (propylen glykol, polyethylene glycol, glycerol a pod.), jejich vhodné směsi, rostlinné oleje (jako olivový olej) a injektovatelné organické estery jako ethyloleát. vhodná tekutost může být udržována, například, použitím povlaku jako je lecitin, udržováním požadované velikosti částic v případě disperzí a použitím surfaktantů.
Tyto kompozice mohou také obsahovat adjuvans jako je konzervační, smáčecí emulgační a dispergační činidla. Prevence kontaminace kompozic mikroorganismy může být provedena s použitím různých antibakteriálních a antifungálních činidel, například, parabens, chlorobutanol,· fenol, kyselina sorbová a podobně. Rovněž může být žádoucí, aby zahrnovaly isotonická činidla, například, cukry, chlorid sodný a podobně. Prodloužené absorpce injektovatelných farmaceutických kompozic může být dosaženo pomocí použití činidel schopných zpozdit absorpci, například, aluminum monostearát a želatina ·· ·* • · · · • · · • · · • · · ··«· · · ·· ·» • · · · • · · • · * • · · ·« ···· ·» · • · · • · · · • · ·· · ♦ · · ·· ·
Pevné dávkovači formy pro orální podávání zahrnují tobolky, tablety, prášky a granule. V takových pevných dávkových formách, je aktivní sloučenina smísena s nejméně jedním inertním obvyklým farmaceutickým excipientem (nebo nosičem) jako je citrát sodný nebo dikalcium fosfát nebo (a) plnivo nebo nastavovací plnivo, jako například, škroby, laktóza, sacharóza, mannitol a kyselina křemičitá;
(b) pojivo, jako například, karboxymethylcelulóza, algináty, želatina, polyvinylpyrrolidon, sacharóza a arabská guma; (c) zvlhčovadlo, jako například, glycerol;
(d) desintegrační činidlo, jako je například, agar-agar, uhličitan vápenatý, bramborový nebo tapiokový škrob, kyselina alginová, některé silikátové komplexy a uhličitan sodný; (e) zpomalovací roztok, jako je například, parafín; (f) akcelerátory absorpce, například, kvarterní amoniové sloučeniny; (g) zvlhčovači činidla, jako například, cetyl alkohol a glycerol monostearát; (h) adsorbenty, jako například, kaolin a bentonit; a/nebo (i) lubrikanty, jako například, talek, kalcium stearát, magnesium stearát, pevné polyethylenglykoly, laurylsíran sodný nebo jejich směsi.
V případe tobolek a tablet mohou dávkovači formy rovněž obsahovat tlumicí činidla.
Pevné kompozice podobného typu mohou být také používány jako náplně v měkkých nebo tvrdých želatinových tobolkách s použitím takových excipientů jako laktóza nebo mléčný cukr, stejně jako polyethylenglykoly s vysokou molekulovou hmotností a podobně.
Pevné dávkové formy jako tablety, dražé, tobolky a granule mohou být připraveny s povlaky a skořápkami, jako je enterosolventní potahování a další dobře známé ze stavu • 4 ·· · · * • 4 · • · · • · ·
4444 44 • · • · • 4
4
4444
4 4 4 4
4444 4 4 techniky. Mohou rovněž obsahovat opacifikační činidla a mohou být také jako kompozice , které mají zpožděné uvolňování aktivní sloučeniny nebo sloučenin. Příklady kompozic, které mohou být které mohou být použity jsou polymerní látky a vosky. Aktivní sloučeniny mohou být rovněž ve formě mikrokapsulí, je-li to vhodné, s jedním nebo více výše uvedenými substituenty.
Kapalné dávkové formy pro orální podávání zahrnují farmaceuticky přijatelné emulze, roztoky, suspenze, sirupy, a elixíry. Dále mohou kapalné dávkové formy obsahovat kromě aktivní sloučeniny běžně používaná inertní ředidla , jako je voda nebo jiná rozpouštědla, solubilizační činidla a emulgační činidla, jako například, ethyl alkohol, isopropyl alkohol, ethylkarbonát, ethylacetát, benzylalkohol, benzylbenzoát, propylenglykol, 1,3-butylenglykol, dimethylformamid, oleje, zejména, bavlníkový olej, podzemnicový olej, olej z kukuřičných klíčků, olivový olej, ricinový olej a sezamový olej, glycerol, tetrahydrofurfurylalkohol, polyethylenglykol a sorbitanové estery mastných kyselin nebo směsi těchto látek a podobně.
Kromě těchto inertních ředidel, kompozice mohou také obsahovat adjuvans, jako smáčecí činidla, emulgační a suspendační činidla, sladidla, ochucovací a aromatizující činidla.
Suspenze, vedle aktivní sloučeniny, mohou dále obsahovat suspendační činidla, jako například, ethoxylované isostearylalkoholy, polyoxyethylensorbitol a sorbitanestery, microcrystalická celulóza, metahydroxid hlinitý, bentonit, agar-agar a tragakant nebo směsi těchto látek a podobně.
Kompozice pro rektální nebo vaginální podávání výhodně zahrnuji.čípky, které mohou být připraveny smísením sloučeniny podle předloženého vynálezu s vhodnými nedráždivými excipienty nebo nosiči jako kakaové máslo, polyethylenglykol nebo čápkovým voskem, které jsou pevné při teplotě místnosti, ale kapalné při tělesné teplotě, takže tají v rektální nebo vaginální dutině za uvolňování aktivní látky.
Dávkové formy pro topikální podávání sloučeniny vzorce I, jejího stereoisomeru a proléčiva a farmaceuticky přijatelné soli sloučeniny, stereoisomeru a proléčiva; a sloučeniny vzorce I, jejího stereoisomeru a proléčiva a farmaceuticky přijatelné soli sloučenin, stereoisomeru a proléčiv a prostředku proti obezitě, může zahrnovat masti, prášky, spreje a inhalanty. Aktivní činidlo nebo činidla smíšeny za sterilních podmínek s farmaceuticky přijatelným nosičem a konzervačními látkami, pufry nebo hnacími látkami v případě potřeby. Oftalmické prostředky, oční masti, prášky a roztoky spadají také do rozsahu předloženého vynálezu.
Následující odstavce popisují vzorové prostředky, dávky, atd. užitečné pro nehumánní zvířata. Podávání sloučenin vzorce I, jejich stereoisomerů a proléčiv a farmaceuticky přijatelných solí sloučenin, stereoisomerů a proléčiv; a sloučenin vzorce I, jejich stereoisomery a proléčiv a farmaceuticky přijatelných solí sloučenin, stereoisomerů a proléčiv a prostředků proti obezitě, může být provedeno orálně nebo neorálně, například injekcí.
• ·
Množství sloučeniny vzorce I nebo jejího stereoisomerů nebo proléčiva nebo farmaceuticky přijatelné soli sloučeniny, stereoisomerů nebo proléčiva; nebo sloučeniny vzorce I, jejího stereoisomerů nebo proléčiva nebo farmaceuticky přijatelné soli sloučenin, stereoisomerů a proléčiva a prostředku proti obezitě, je podáváno jako účinná dávka, která je obvyklá, obecně denní dávka, která, je-li podávána orálně zvířeti je obvykle mezi asi 0,01 a asi 1,000 mg/kg tělesné hmotnosti, výhodně mezi asi 0,01 a asi 300 mg/kg tělesné hmotnosti.
Vhodně, sloučenina může být podávána s pitnou vodou, takže je terapeutická dávka sloučeniny podávána s denní dávkou vody. Sloučenina může být přímo odměřena do pitné vody,výhodně ve formě kapaliny, vodou rozpustného koncentrátu (jako vodný roztok vodou rozpustné soli).
Vhodně,sloučenina může být také přidána přímo do krmení, jako takového nebo ve může být ve formě krmivového doplňku pro zvířata, také jako premix nebo koncentrát. Premix nebo koncentrát sloučeniny v nosiči jsou běžněji používány pro vnesení prostředku do potravy. Vhodné nosiče jsou kapalné nebo pevné, je-li to požadováno, jako voda, různá potrava jako alfa-alfa moučka, krmný sojový olej, bavlníkový olej, potravní lněný olej, kukuřičné klasy nebo kukuřičné zrno, melasa, močovina, kostní moučka a minerální směsi jako jsou běžně používaná drůbeží krmivá. Zejména účinným nosičem je vlastní krmivo pro zvířata; které je, malou částí takového krmivá. Nosič usnadňuje rovnoměrnou distribuci sloučeniny ve výsledném krmivu se kterým je premix smísen. Je důležité, aby sloučenina byla důkladně zamíchána do premixu a následně do krmivá.
Z tohoto důvodu mohou být sloučeniny dispergovány nebo • · • · • · • · · · ·· ·· rozpuštěny ve vhodném olejovém nosiči jako je sojový olej, kukuřičný olej, bavlníkový olej a podobně, nebo v těkavém organickém rozpouštědle a potom smíseny s nosičem. Je zřejmé, že podíly sloučeniny v koncentrátu mohou být v širokém rozmezí, podle toho množství aktivní sloučeniny ve výsledném krmivu může být přizpůsobeno smícháním odpovídajícího podílu premixu s krmivém pro získání požadované koncentrace sloučeniny.
Vysoce účinné koncentráty mohou být smíchány výrobci s proteinovým nosičem jako je krmný sojový olej a další krmivá, jak je popsáno výše, pro výrobu koncentrovaných doplňků, které jsou vhodné pro přímé podávání zvířatům. V takových případech, je možné zvířata nechat konzumovat obvyklou stravu. Alternativně, takové koncentrované doplňky mohou být přidávány přímo ke krmivu pro vytvoření nutričně vyrovnaného výsledného krmivá obsahujícího terapeuticky účinnou koncentraci sloučeniny podle předloženého vynálezu. Směsi jsou důkladně promíchány standardními způsoby, jako ve dvojválcovém mísiči, k dosažení homogenity.
Jestliže se doplněk používá konečná přísada krmivá,· pomáhá to dosáhnout rovnoměrné distribuce sloučeniny v celém povrchu upravovaného krmivá.
Pitná voda a krmivo účinné pro zvýšení obsahu libového masa a zlepšení poměru libového masa k tuku se obecně připravují míjením sloučeniny podle předloženého vynálezu s dostatečným množstvím krmivá pro zvířata poskytujícím o od asi 10~3 do 500 ppm sloučeniny v krmivu nebo vodě.
Výhodně krmivo pro prasata, skot, ovce a kozy obecně obsahuje od 1 do 400 g aktivní složky na tunu krmivá,
optimální množství pro tato zvířata je obvykle asi 50 až 300 g na tunu krmivá.
Výhodně krmivo pro drůbež a domácí zvířata obvykle obsahuje asi 1 až 400 g a výhodně 10 až 400 g aktivní složky na tunu krmivá.
Pro parenterální podávání zvířatům, mohou být sloučeniny podle předloženého vynálezu připraveny ve formě pasty nebo pelet a podávány jako implantát,'obvykle pod kůží hlavy nebo ucha zvířete, u kterého je zvyšován obsah libového masa a zlepšován poměr libového masa k tuku.
Obecně, parenterální podávání zahrnuje injekce dostatečného množství sloučeniny podle předloženého vynálezu pro poskytnutí 0,01 až 20 mg/kg/den tělesné hmotnosti aktivní složky zvířeti. Výhodná dávka pro drůbež , vepře, skot, ovce, kozy a domácí zvířata je v rozmezí od 0,05 do 10 mg/kg/den tělesné hmotnosti účinné složky.
Pastové přípravky mohou být připraveny dispergováním účinné sloučeniny ve farmaceuticky přijatelném oleji, jako arašídový olej, sezamový olej, kukuřičný olej nebo podobně.
Pelety obsahující účinné množství sloučeniny, farmaceutické kompozice nebo kombinace podle předloženého vynálezu mohou být připraveny smísením sloučeniny podle předloženého vynálezu s ředidlem jako je carbovax, karnaubský vosk a podobně, a může být přidán lubrikant, jako magnézium nebo kalcium stearát, pro zlepšení peletizačního procesu.
9
9 • 9 ··♦ · 9 9 9 · ·
9«· «9 9 9 · 9
Je ovšem zřejmé, že zvířeti může být podávána více než jedna peleta k dosažení požadované úrovně dávkování, které poskytuje účinek zvyšování obsahu libového masa a zlepšení poměru libového masa a tuku. Navíc bylo zjištěno, že implantace mohou být také prováděny periodicky v průběhu období ošetřování zvířete za účelem udržení vhodné hladiny léku v těle zvířete.
Předložený vynález má několik výhodných veterinárních znaků. Pro majitele domácího zvířete nebo veterináře, který si přeje zvýšit libovost a/nebo odstranit nechtěný tuk u domácích zvířat, předložený vynález poskytuje prostředek, kterým toho může být dosaženo. Pro chovatele drůbeže a vepřů použití způsobu podle předloženého vynálezu přináší zvířata s menším obsahem tuku, s vyššími prodejními cenami v masném průmyslu.
Termíny farmaceuticky přijatelné soli, estery, amidy, nebo proléčiva znamenají karboxylové soli, adiční soli s aminokyselinami, estery, amidy a proléčiva sloučeniny, které jsou v rozsahu medicínských znalostí, vhodné pro použití u pacientů bez toxicity, dráždivosti, alergické odpovědi a podobně, přiměřené odpovídajícímu poměru přínos/riziko a účinné pro jejich zamýšlené použití, stejně jako zwitterionové formy, je-li to vhodné.
Termín soli označuje anorganické a organické soli sloučeniny vzorce I, nebo jejich stereoisomery nebo proléčiva. Tyto soli mohou být připraveny in šitu během konečné izolace a čištění sloučeniny nebo oddělenou reakcí sloučeniny vzorce I nebo jejího stereoisomerů nebo proléčiva s vhodnou organickou nebo anorganickou kyselinou a izolací soli takto vytvořené. Typické soli zahrnují
hydrobromid, hydrochlorid, síran, hydrogensíran, dusičnan, octan, oxalát, besylát, palmitát, stearát, laurát, borát, benzoát, laktát, fosfát, tosylát, citrát, maleát, fumarát, sukcinát, tartrát, naftylát, mesylát, glukoheptonát, laktobionát a laurylsíranové soli a podobně. Tyto mohou zahrnovat kationty alkalických kovů a kovů alkalických zemin, jako sodík, lithium, draslík, vápník, hořčík a podobně, stejně jako netoxické amoniové, kvarterní amoniové a amino kationty včetně, ale bez omezení na amonium, tetramethylamonium, tetraethylammonium, methylamin, dimethylamin, trimethylamin, trieťhylamin, ethylamin a podobně. Viz, například, Berge, et al., J. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977).
Termín proléčivo znamená sloučeninu, která je transformována in vivo za vzniku sloučeniny vzorce I jejího stéreoisomeru nebo farmaceuticky přijatelné soli sloučeniny nebo stereoisomeru. Transformace může probíhat různými mechanismy, jako hydrolýzou v krvi. Diskusi použití proléčiva poskytuje T. Higuchi and W. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, a Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Farmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.
Například, jestliže sloučenina vzorce I, její stereoisomer nebo farmaceuticky přijatelná sůl sloučeniny nebo stereoisomer obsahuje skupinu karboxylové kyseliny, mohou proléčiva zahrnovat ester vytvořený nahrazením atomu vodíku kyselinové skupiny skupinou, jako(Ci-C8)alkyl, (C2-C12) alkanoyloxymethyl, 1-(alkanoyloxy) ethyl mající od 4 do 9 uhlíkových atomů, 1-methyl-l-(alkanoyloxy)-ethyl mající od 5 do 10 uhlíkových atomů, alkoxykarbonyloxymethyl
mající od 3 do 6 uhlíkových atomů, 1-(alkoxykarbonyloxy)ethyl mající od 4 do 7 uhlíkových atomů, 1-methyl-l-(alkoxykarbonyloxy)ethyl mající od 5 do 8 uhlíkových atomů, N- (alkoxykarbonyl)aminomethyl mající od 3 do 9 uhlíkových atomů, 1-(N-(alkoxykarbonyl)amino)ethyl mající od 4 do 10 uhlíkových atomů, 3-ftalidyl, 4-krotonolaktonyl, gamma-butyrolakton-4-yl, di-N, N- (Ci-C2) alkylamino (C2-C3) alkyl (jako β-dimethylaminoethyl) , karbamoyl-(Ci~C2) alkyl,
N, N-di (Ci~C2) alkylkarbamoyl-(Ci~C2) alkyl a piperidino-, pyrrolidino- nebo morfolino(C2-C3)alkyl.
Stejně, jestliže sloučenina vzorce I nebo její stereoisomer, zahrnuje alkoholickou funkční skupinu proléčivo může být vytvořeno nahrazením vodíkového atomu v alkoholické skupině skupinou jako (Ci-C6) -alkanoyloxymethyl, 1- ( (Ci-C6)alkanoyloxy) ethyl, 1-methyl-l- ( (Ci~C6) alkanoyloxy) ethyl, (Ci~C6) alkoxykarbonyloxymethyl, N- (Ci-Cg) alkoxykarbonylaminomethyl, sukcinoyl, (Cj-Cg) alkanoyl, α-amino (Ci-C4) alkanoyl, arylacyl a α-aminoacyl nebo α-aminoacyl-cc-aminoacyl, kde každý α-aminoacyl je nezávisle vybrán z přírodně se vyskytujících L-aminokyselin, P(O)(OH)2,
-P (O) (O (Ci-Cg) alkyl) 2 nebo glykosyl (radikál rezultující z odstranění hydroxylové skupiny hemiacetalové formy uhlovodíku).
Jestliže sloučenina vzorce I nebo její stereoisomer, zahrnuje aminoskupinu, může být proléčivo vytvořeno nahrazením vodíkového atomu amino skupiny skupinou jako R-karbonyl, RO-karbonyl, NRR'-karbonyl, kde R a R' jsou každý nezávisle (Ci-Cio) alkyl, (C3 -C7) cykloalkyl, benzyl, nebo R-karbonyl je přírodní α-aminoacyl nebo přírodní φφ ·· • · φ · φ φ · · φ φ φ · φ φ φ · · »φφφ ·· • * φ φ φ φ φ φ φ φ · φφ φφ φφ · ot-aminoacyl-přírodní α-aminoacyl, -C (OH) C (0) ΟΥ, kde Y je H, (Ci~C6) alkyl nebo benzyl, -C(OY0)Yi, kde Yo je (C1-C4) alkyl a Yi je (Ci~C6) alkyl, karboxy (Ci~C6) alkyl, amino (C1-C4) alkyl nebo mono-N- nebo di-N, N- (Ci~C6) alkylaminoalkyl, -C(Y2)Y3 kde Y2 je H nebo methyl a Y3 je mono-N- nebo di-N, N- (Οχ-Οθ) alkylamino, morfolino, piperidin-l-yl nebo pyrrolidin-l-yl.
Sloučeniny vzorce I mohou obsahovat asymetrická nebo chirální centra a proto existují v různých stereoisomerních formách. Všechny stereoisomerní formy sloučenin vzorce I stejně jako jejich směsi, včetně racemických směsí tvoří součást předloženého vynálezu. Dále předložený vynález zahrnuje všechny geometrické a poziční isomery. Například, jestliže sloučenina vzorce I obsahuje dvojnou vazbu, obě cis- a trans-formy, stejně jako směsi, spadají do rozsahu vynálezu.
Diasteromerní směsi mohou být rozděleny na své jednotlivé diastereostereomery na základě svých fyzikálních a chemických odlišností metodami, které jsou odborníkům v oboru dobře známé, jako chromatograficky a/nebo frakční krystalizací. Enantiomery mohou být rozděleny konverzí enantiomerní směsi na diasteromerní směs reakcí s vhodnou opticky aktivní sloučeninou (jako je alkohol), rozdělením diastereomerů a konverzí (jako hydrolýzou) jednotlivých diastereomerů na odpovídající čisté enantiomery. Rovněž, některé ze sloučenin vzorce I mohou být atropisomery (jako, substituované biaryly) a jsou považovány za součást předloženého vynálezu.
Sloučeniny vzorce I mohou existovat v nesolvatované stejně jako solvatované formě s farmaceuticky přijatelnými • ·
• * · • · · · • · · · · · ♦ 9 9 9
9 rozpouštědly jako voda, ethanol a podobně a obě tyto formy solvatovaná a nesolvatovaná spadají do rozsahu vynálezu.
Je také možné, že sloučeniny vzorce I mohou existovat v různých tautomerních formách a všechny takové formy spadají do rozsahu vynálezu. Například, všechny tautomerní formy imidazolové skupiny jsou v rozsahu vynálezu zahrnuty. Také například, všechny keto-enol nebo imin-enamin formy sloučenin spadají do rozsahu vynálezu.
Do rozsahu vynálezu spadají rovněž sloučeniny vzorce I, které mohou být syntetizovány in vitro s použitím laboratorních technik, které jsou odborníkům v oboru syntetické organické chemie dobře známé nebo které jsou syntetizovány s použitím in vivo technik, jako pomocí metabolismu, fermentace, digesce a podobně. Rovněž mohou být sloučeniny vzorce I syntetizovány s použitím kombinovaných in vitro a. in vivo technik.
Předložený vynález rovněž zahrnuje isotopicky-značené sloučeniny vzorce I, které jsou identické s těmi, které jsou zde uvedeny, ale mají jeden nebo více atomů nahrazen atomem majícím atomovou hmotnost nebo hmotové číslo odlišné od atomové hmotnosti nebo atomového čísla obvykle se nacházejícího v přírodě. Příklady isotopů, které mohou být začleněny do sloučenin podle vynálezu zahrnují isotopy vodíku, uhlíku, dusíku, kyslíku, fosforu, fluoru a chlóru, jako 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 180, . 170, 31P, 32P, 35S, 18F a 36C1. Sloučeniny vzorce I, jejich stereoisomery a proléčiva, a farmaceuticky přijatelné soli sloučenin, stereoisomery, nebo proléčiva, které obsahují výše uvedené isotopy a/nebo jiné isotopy dalších atomů spadají do rozsahu tohoto vynálezu.
·· ·« • ·
Některé isotopicky-značené sloučeniny vzorce I, například ty, do kterých jsou začleněny radioaktivní isotopy, jako 3H a 14C, jsou užitečné ve sloučeninách a/nebo substrátech pro tkáňové distribuční testy. Zejména výhodné jsou sloučeniny obsahující tritium-3H, 14C, isotopy pro jejich snadnou výrobu a detekovatelnost. Další substitucí těžkými isotopy jako deuterium, tj. 2H, může být dosaženo určitých terapeutických výhod vyplývajících z vyšší metabolické stability, například zlepšení in vivo poločasu rozpadu nebo snížení potřebné dávky a proto mohou být výhodné za určitých okolností. Isotopicky značené sloučeniny vzorce I mohou být obecně připraveny s použitím postupů analogických těm, které jsou uvedeny ve Schématech a/nebo v Příkladech dále, náhradou isotopicky neznačeného činidla za isotopicky značené činidlo.
Sloučeniny vzorce I mohou být připraveny způsobem, který zahrnuje způsoby známé nebo analogické způsobům známým odborníkům v oboru ze stavu techniky. Tyto způsoby výroby sloučeniny vzorce I jak je definována výše jsou vysvětleny příkladnými syntetickými postupy uvedenými dále ve Schématech I až III. Schémata IV až VI znázorňují příkladné způsoby syntézy meziproduktů užitečných pro výrobu sloučenin vzorce I. Aniž by to bylo dále uváděno, významy obecných substituentu jsou, jak je uvedeno výše.
V postupu syntézy znázorněném na Schématu I, derivát oxiranu III substituovaný odpovídající způsobem je kondenzován s odpovídajícím způsobem substituovaným aminem II za vzniku sloučeniny vzorce I.
·· · ·*
Deriváty aminu II mohou být výhodně připraveny jak je znázorněno na obecných Schématech IV, V, a VI dále, avšak odborníkům v oboru využívajícím předložený vynález jsou ze stavu techniky známé nebo zřejmé další způsoby přípravy takovýchto derivátů aminu.
Deriváty oxitanu III mohou být připraveny v souladu se známými způsoby, včetně těch, které jsou uvedeny například v US patentech č 5 541 197, 5 561 142, 5 705 515 a 6 037 362, které jsou zde začleněny odkazem. Pokud jsou dostupné, takové deriváty oxiranu mohou být také získány z komerčních zdrojů.
Schéma I .o
R, (III)·
EIOH OH H . γ Rf “•c r-aAhX^xA^ r'
R. R3 R4 ,n
Kondenzace oxiranu III a aminu II se nej výhodněji provádí při zvýšené teplotě v polárním, protickém rozpouštědle, například alkoholu, jako je methanol nebo ethanol. Alternativně může být použit rozpouštědlový systém, například přidáním polárního aprotického rozpouštědla, jako dimethylsulfoxid, k protickému rozpouštědlu. Izolace a.purifikace sloučeniny vzorce I takto vyrobené může být provedena známými metodami. Příklad takové kondenzace a čištění je popsán dále v obecném způsobu přípravy označeném Způsob A.
·· ·· ·· ·· ·♦ * • · · · · · · · · ·· ··· · · · ···· ·····« · · · · ··· • · · · · · · · · ·♦·· ·· ·· ♦··· ·· ·
Alternativně, jak je znázorněno na schématu II, sloučeniny vzorce I mohou být rovněž připraveny kondenzací odpovídajícím způsobem substituovaného chráněného alkoholu IV s aminem II. Chráněný alkohol IV obsahuje vhodnou odstupující skupinu, která je náchylná k odsunutí působením nukleofilu na atom dusíku v aminu II. Vhodné odstupující skupiny, které mohou být použity v chráněném alkoholu IV, mohou zahrnovat například, mesyláty, tosyláty a nosyláty nebo halidy, například chloridy, bromidy nebo jodidy. Chráněné deriváty alkoholu IV mohou být připraveny v souladu se známými způsoby včetně například způsobů popsaných v US patentu č. 6 008 361 jehož odhalení jsou zde začleněna odkazem. Další způsoby přípravy takových chráněných alkoholů jsou známé nebo zřejmé odborníkovi v oboru ze stavu techniky. Viz například T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, (1991) a odkazů zde citovaných
Schéma II
OP
Z = OTs, Br. Cl, OMs, ONs
H,N r5
Ř7 ..
Hunigova báze DMSO
C op (Π)
R— ' R»
3r (V) deprotekce (tj. jestliže p=TBS, použije se TBAF)
(l)
Kondenzace chráněného alkoholu IV s aminem II je typicky prováděna v přítomnosti vhodné, stéricky-bráněné báze, například, N, N-diisopropylethylaminu (Hunigova báze) v polárním aprotickém rozpouštědle, jako dimethylsulfoxid, při zvýšené teplotě. Chránící skupina z chráněného »· « • · · * · aminoalkoholu V takto vytvořeného může být odstraněna dobře známými způsoby, například, když V je silylovaný derivát, výhodně působením tetrabutylamonium fluoridem. Příklad takové kondenzace a deprotekce je uveden dále v obecném způsobu přípravy označeném jako Způsob B.
Alternativně, jak ukazuje Schéma III, sloučeniny vzorce I mohou být rovněž připraveny sloučeniny vzorce Ia, kde Ar skupina odpovídajícím způsobem substituovaný 6-chloropyridinu.
Schéma III dehalogenaci představuj e derivát
Dehalogenace výše uvedeného derivátu 6-chloropyridinu Ia může být prováděna v souladu se známými způsoby.
Nejvýhodněji se taková dehalogenace provede s použitím kovového katalyzátoru, výhodně palladia na uhlíku, v polárním rozpouštědle, jako je methanol. Rreakce se výhodně provádí při teplotě místnosti po dobu několika hodin, tj. přes noc. Další způsoby provedení dehalogenace jsou odborníkům v oboru známé. Příklad takové dehalogenace je uveden dále v obecném způsobu přípravy označeném Způsob C.
· ♦ ··<
S odkazem na Schémata I a II, výše uvedené deriváty aminu vzorce II je možno připravit v souladu s příkladnými postupy znázorněnými dále na Schématech IV, V a VI. Tyto příklady jsou zde uvedeny za účelem ilustrace provedení předloženého vynálezu a žádným způsobem jej neomezují, další způsoby přípravy takových aminů jsou odborníkovi v oboru využívajícímu předložený vynález známé nebo zřejmé ze stavu techniky.
Schéma IV
MeO' (VI)
PN .Re
MeO’ (VII)
Re
V
Ř7
BBr3 nebo
MSA, methionin (vili) methansulfonová kyselina CH2CI2 (IX) nebo H2l Pd/C nebo Pd/C, cyklohexadien nebo TFA/CH2CI2 nebo H2NNH2.H2O, EtOH
A*
R3 R4
Báze nebo AODP, PPh3
PN>Aa rt. 24 h
A = OH, halogen, OMs, OTs, ONs Re v
Ř7 (ií)
Obecné schéma IV uvedené výše znázorňuje příklad vhodného způsobu syntézy derivátů aminu II ve kterých odpovídajícím způsobe substituovaný derivát anisolu VI slouží jako základ pro syntézu heterocyklické skupiny R5. Takové deriváty anisolu jsou odborníkům v oboru známé a je možno je připravit v souladu se známými způsoby nebo je získat komerčně. Deriváty anisolu VI je možno funkcionalizovat, jak je uvedeno níže na Schématech IVa až Ive, pro získání derivátů heteroarylu VII. Ačkoliv obecné Schéma IV, a sním související schémata syntézy uvedená
9· ♦
9· ·· ·· ·· ···· 9 · · · 9 · · • 9« · · · » 9 · ·
9· · · * · · · · · ···♦ · · · · · 9·· ···· 9· ·· ···· ·· · níže, znázorňují použití derivátů anisolu VI, je zřejmé, že místo derivátu anisolu může být použit odpovídajícím způsobem substituovaný derivát fenolu, když tento fenol je chemicky kompatibilní s dalšími funkčními skupinami a/nebo reakčními složkami, které jsou přítomny nebo použity v krocích postupu syntézy. Deriváty heteroarylu VIII takto vyrobené jsou potom demethylovány, například, methansulfonovou kyselinou nebo tribromidem boritým, za vzniku odpovídajícím způsobem substituovaného derivátu fenolu VIII. Derivát fenolu VIII takto vyrobený je potom kopulován s chráněným aminoalkoholem za vzniku aminochráněného derivátu IX. Příklad takové kopulační reakce je uveden dále v Příkladu 1. Výběr vhodné chránící skupiny aminu pro vytvoření amino-chráněného alkoholu IX je ve schopnostech odborníka v oboru. Pro příklady typických chránících skupin aminu, viz, například, T. W. Greene, supra, a odkazy zde citované. Kopulační reakce derivátu fenolu VIII a derivátu IX s chráněnou aminoskupinou může být provedena způsobem známým odborníkovi v oboru, avšak výhodně je možno tuto reakci provést způsobem nazvaným Mitsunobuova reakce. Tato reakce se typicky provádí při míchání při teplotě místnosti (nebo při zvýšené teplotě jeli to vhodné) v přítomnosti dehydratačního činidla, například, stechíometrického množství diazokarboxylové sloučeniny, jako je 1,1'-(azodikarbonyl)dipiperidin (ADDP), a fosfin, například trifenylfosfin. Reakce se může provádět v rozpouštědle, které je inertní k reakci jako je tetrahydrofuran, dimethylformamid nebo uhlovodík nebo halogenovaný uhlovodík. Deriváty IX s chráněnou aminoskupinou takto vytvořené jsou potom podrobeny deprotekci běžným způsobem, například působením methansulfonové kyseliny nebo různých dalších deprotekčních činidel za podmínek, které jsou odborníkovi v oboru dobře ·· ·
• · ·· ·· ·· • · · · · · · · • * · · · ♦ • · · · · · · • · · · · · ·· ·· ·· ·· ·· ·· známé, včetně hydrogenolýzy v přítomnosti vhodného kovového katalyzátoru, jako palladia na uhlíku v inertním rozpouštědle. Hydrogenolyzační reakce se typicky provádí při teplotě od teploty místnosti do teploty asi 90 °C. Příklad takové deprotekční reakce je uveden dále v Příkladu 2.
Následující schémata, označená Schéma IVa až IVe, znázorňují příklady syntézy různých prekurzorů syntézy pro různé deriváty aminu II znázorněné na Schématech I, II a IV, kde heterocyklická skupina R5 je jak je uvedeno dále. Stejně jako bylo uvedeno výše, je zřejmé, že tyto příklady jsou uvedeny za účelem ilustrace provedení vynálezu a nikoliv jako jeho omezení.
Schéma Iva
bez rozpouštědla nebo EtOH nebo CHCIj 80-140 ’C
Thiazolem, oxazolem a imidazolem-funkcionalizované deriváty anisolu Vila mohou být vyrobeny v souladu se způsobem znázorněným na Schématu IVa, kde výchozí látkou je odpovídajícím způsobem substituovaný derivát thioamidu, amidu nebo amidinu Via. Takové deriváty thioamidu, amidu • 4 ·· • 4 4 4
4 4
4 4 4 4
4 4 4 4 4 4
4 nebo amidinu jsou odborníkům v oboru známé a mohou být buď získány komerčně nebo připraveny známými způsoby. Derivát thioamidu, amidu nebo amidinu Via je cyklizován s vhodným α-bromketonem za vzniku požadovaného derivátu Vila. Takové α-bromoketony jsou odborníkům v oboru známé a mohou být buď získány komerčně nebo připraveny známými způsoby.
Schéma IVb
Rb tetrabutylammonium tribromid (VIb)
MeOH/CHjCIj nebo Br2/dioxan nebo dibrombarbiturová kyselina
MeO'
(Vlbj
Z = O,S,NH čistý nebo EtOH nebo CHCI· 80-140 °C
Alternativně, regioisomerní deriváty thiazolu, oxazolu a imidaz.olu lib mohou být připraveny v souladu s příkladem postupu syntézy znázorněným na Schématu IVb. Na Schématu IVb, odpovídajícím způsobem substituovaný derivát acylovaného anisolu VIb je α-halogenovaný, výhodně α-bromovaný, v souladu s běžnými způsoby, například reakcí VIb s tetrabutylammonium tribromidem (TBABBr3) nebo dibromobarbiturovou kyselinou (DBBA). Substituovaný α-bromketon VIb' takto vyrobený je potom kondenzován s vhodným derivátem thioamidu, amidu nebo amidinu za vzniku derivátu thiazolu, oxazolu nebo imidazolu Vllb. Taková kondenzace může být provedena bez nebo výhodně v ·· ·· ·* ··· · * · · · · « • · ··· · · · · · ·· · • * · · ··· ···· ·» ·· ···· ·· · přítomnosti polárního rozpouštědla, jako je alkohol nebo halogenovaný uhlovodík, jako je chloroform.
Schéma IVc
EtOH, 75 *C
Isoxazolové nebo pyrazolové meziprodukty Vile je možno připravit v souladu s postupem znázorněným na Schématu IVc. Podle Schématu IVc, derivát acylovaného anisolu Víc se nechá reagovat s odpovídajícím způsobem substituovaným esterem a crown-etherem, například, 18-crown-6, v přítomnosti organické báze, jako je terc-butoxid draselný, v aprotickém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, při zvýšené teplotě. Diketo derivát Víc' takto vytvořený se potom cyklizuje s odpovídajícím způsobem substituovaným derivátem hydrazinu nebo hydroxylaminu v polárním rozpouštědle, jako je ethanol, při zvýšené teplotě za vzniku derivátu pyrazolu Vile a jeho regioisomeru (Vile').
·« ·· *· *
9 9 9 » · · · 9 9 9 ··· ·· · ···· 9 · 9 9 9 9 ···· 999 • 9 · 9 9 9 9 · ·
9999 ·· ·· ·9·9 9· ·
Schéma IVd
η2νοη nebo
RgNHNH2
Isoxazolové nebo pyrazolové meziprodukty Vild mohou být připraveny v souladu s postupem znázorněným na Schématu IVd. Podle Schématu IVd, odpovidajicim způsobem substituovaný diketo derivát IVd je kondenzován s vhodně substituovaným derivátem hydrazinu nebo hydroxylaminu pro získáni, derivátů fenolu Vild. Diketo meziprodukty Vid je možno získat z komerčních zdrojů nebo připravit známými způsoby. Kondenzační reakce se výhodně provádí v polárním rozpouštědle, jako je ethanol, při zvýšené teplotě. Příklad postupu přípravy sloučeniny vzorce VlIId je uveden v Příkladu 35 uvedeném dále.
• φ φ φI
Schéma IVe
Imidazolový meziprodukt Vile nebo pyrazolový meziprodukt Vile' je možno připravit jak je příkladně znázorněno výše na Schématu IVe. Jak je uvedeno na Schématu IVe, vhodně substituovaný derivát boranu Vle se nechá reagovat s vhodně substituovaným derivátem imidazolu nebo pyrazolu v přítomnosti vhodného katalyzátoru, výhodně octanu měďnatého, v halogenovaném uhlovodíkovém rozpouštědle, výhodně dichloromethanu, za vzniku derivátu imidazolu Vile nebo derivátu pyrazolu Vile' v uvedeném pořadí. Deriváty boranu Vle, stejně jako vhodně substituované deriváty pyrazolu, je buď možno získat komerčně nebo připravit v souladu se známými způsoby. Příklad způsobu přípravy sloučeniny vzorce Vile' je uveden v Příkladu 30 dále.
·· · · • · · · • · · • · · • · · • · ·· · ·
Schéma V (X)
Rg 'Ά5 Λ Řt' (XI) kOtBU, DMSO, 80 ’C
Η,Ν-Α·οΗ ^2^ —O rÍr4 (II)
Schéma V , uvedené výše, znázorňuje příklad alternativního způsobu přípravy aminu vzorce II vycházející z odpovídajícím způsobem substituovaného derivátu, fluorobenzenu X. Tyto deriváty fluorobenzenu X je možno získat komerčně nebo alternativně mohou být připraveny známými způsoby. Derivát fluorobenzenu X, který slouží jako syntetická součást, ze které je heterocyklická skupina R5 sestavena, se nechá reagovat s vhodně substituovaným aminoalkoholem za vzniku aminu II. Reakce mezi aminoalkoholem a derivátem fluorobenzenu XI se typicky provádí v polárním aprotickém rozpouštědle, výhodně dimethylsulfoxidu, při· zvýšené teplotě v přítomnosti organické nebo anorganické báze, výhodně terc-butoxidu draselného. Typická syntéza aminu II znázorněná ve Schématu V je uvedena dále v Příkladech 28 a 29.
Schéma Va
(Xa) • · • · · ·· ··
Schéma Va výše znázorňuje vhodný, obecně použitelný syntetický způsob přípravy prekursoru heterocyklického aminu vzorce XI znázorněného ve Schématu V, kde R5 představuje skupinu pyridazin-3-on. Zde se výchozí fluorbenzen vzorce Xa kondenzuje s hydrátem hydrazinu v polárním protickém rozpouštědle, jako je ethanol, při zvýšené teplotě, za vzniku aminového prekursoru Xla. Příklad syntézy prekursoru Xia, jak je znázorněn na Schématu Va, je v dále uvedeném Příkladu 28.
Schéma VI
r3 r4 (XII)
deprotekce yr* r3 r4
Rs
Řz (II)
Obecně použitelný, alternativní postup syntézy aminového meziproduktu II je ukázán na Schématu VI s chráněným aminem XII jako výchozí látkou. Chráněný amin XII, který může být připraven známými způsoby, je funkcionaližován pro vytvoření aminu IX, který následně slouží jako základ pro přípravu chráněného aminu IX, který zahrnuje substituovanou heterocyklickou skupinu R5. Typické způsoby přípravy takovýchto heterocyklických skupin jsou ilustrovány na Schématech Via až Vid. Typicky, výchozí chráněný amin XII, kde X je přímá vazba, se připraví odpovídající derivatizací komerčně dostupného výchozího fenalkylaminu. Přiklad takové derivatizace je uveden dále v • · • ·
Příkladu 11. Když X představuje kyslík, pak deriváty s chráněnou aminoskupinou XII jsou typicky připraveny výše uvedeným postupem Mitsunobuovou kopulační reakcí mezi vhodně substituovaným, komerčně dostupným fenolem a derivátem ethanolaminu. Příklad takové kopulační reakce je uveden dále v Příkladu 20.
Schéma Via r3 r4 (Xlía) , acylchlorid, AICIa,
CHjCI^ÓO až teplota místnosti, 60 min.
R3 r4 (Xllaj ie trabu tyla mmoni ΰ m tribromiď
Z
U r7^nh2
Z = 0,S,NH »tý nbo EtOH n< 80-130 “C
MeOH/CH2Cl2 nebo Br2/CH2C|2 nebo dibrombarbiturová kyselina
Na Schématu Via, derivát s chráněnou aminoskupinou Xlía se acyluje s pomocí standardních podmínek FriedelCraftsovy reakce za vzniku derivátu acylu Xlía'. Tato acylace je odborníkovi v oboru dobře známá a typicky se provádí reakcí sloučeniny vzorce Xlía s vhodně substituovaným acylchloridem v přítomnosti Lewisovy kyseliny, tj. chloridem hlinitým v rozpouštědle, které je inertní k reakci, jako je dichloromethan nebo podobné halogenované uhlovodíkové rozpouštědlo, při nebo teplotou místnosti. Acylovaný derivát Xlía takto vytvořený je potom • · • · • ·
α-halogenován s ohledem na keto skupinu acylové skupiny za vzniku α-haloketonu Xlla. Tato a-halogenace, výhodně α-bromace, může být provedena běžnými způsoby, výhodně reakcí sloučeniny vzorce Xlla s tetrabutylammonium tribromidem (TBABBr3) nebo dibromobarbiturovou kyselinou (DBBA). Přiklad takové α-bromační reakce je uveden dále v Příkladu 21. Výhodný α-bromketon Xlla takto vyrobený se potom kondenzuje s vhodným derivátem thioamidu, amidu nebo amidinu za vzniku chráněného derivátu thiazolu, oxazolu, nebo imidazolu IXa v uvedeném pořadí. Ačkoliv kondenzační reakce může být prováděna bez přítomnosti rozpouštědla, za účelem čistoty produktu a snadnosti reakčního postupu a čištění, je obecně výhodné provádět kondenzační reakci v rozpouštědle, které je inertní vůči reakci například ethanolu, chloroformu nebo podobném rozpouštědle. Příklad takové kondenzační reakce je uveden v Příkladu 22 dále. Chráněný derivát aminu IXa takto vyrobený může být potom podroben deprotekci v souladu metodologií popsanou výše ve Schématu IV. Příklad takové deprotekční reakce je uveden dále v Příkladu 23.
Schéma VIb
Ra r4 (Xllb)
V
MeO .OMe Rg NMe2
2) NH2NH2'H2O, AcOH. 90 “C
120 ’G, Čistý
Rj R4 (IXb)
Chráněný derivát triazolu IXb na Schématu VIb může být vyroben reakci derivátu amidu s chráněnou aminoskupinou Xlb s vhodně substituovaným dimethylaminodimethylacetalem při zvýšené teplotě bez rozpouštědla a dále reakcí s hydrátem hydrazinu v ledové kyselině octové, také za zvýšené teploty. Chráněný derivát aminu IXb takto vytvořený může být potom podroben deprotekci, jak je znázorněno.a popsáno výše na Schématu IV.
Schéma Víc
(XIIc)
16h <ii)Tf2O (i) RbCOCI, Et3N, CH2CI2
Derivát oxadiazolu IXc ze Schématu Víc může být syntetizován reakcí vhodně substituovaného hydrazidu XIIc s acylchloridem za standardních podmínek,, tj.v přítomnosti báze, výhodně organické báze, jako je triethylamin, v rozpouštědle, které je inertní k reakci, jako je dichloromethan. Je-li to nezbytné výsledný meziprodukt,, diacylhydrazid, se potom může nechat reagovat s cyklizačním činidlem, jako anhydrid trifluormethansulfonové kyseliny, pro uzavření kruhu. Chráněný derivát aminu iXc) takto vyrobený může být podroben deprotekci, jak je znázorněno výše na Schématu IV. Příklad syntetického postupu, který ilustruje přípravu chráněného aminoderivátu IXc, stejně • · • · « • · a • · « • 9 99 «9 jako jeho následnou deprotekci, je uveden v Příkladech 24 až 27 dále, kde Y představuje -CH2
Schéma Vid
PN ýC'0'
R3 Rj
Rb ,CN
DlBAL-H
P«
(Xllď) (Xlid) toluen nebo /Ac
CH2Ct nebo hexany Ra R4
Z=OSNH čistý nebo EtOH nebo CHCI3
TBA-Br3 nebo DBBA nebo Br2
Derivát chráněného thiazolu, oxazolu nebo imidazolu IXd ze Schématu Vid může být připraven z výchozího nitrilu Xlid. Typicky, nitril Xlid se připraví výše uvedenou Mitsunobuovou kopulační reakcí mezi komerčně dostupnými deriváty fenolu a ethanolaminu. Redukce nitrilu Xlid, například hydridem kovu, jako je diisobutylaluminum hydrid, (DIBAL-H) v rozpouštědle, které je inertní k reakci, jako je uhlovodíkové rozpouštědlo, jako toluen nebo hexany, nebo halogenované uhlovodíkové rozpouštědlo, jako je dichloromethanaldehyd Xllď. Aldehyd Xllď takto vyrobený se potom α-halogenuje za vzniku α-halogenaldehydu Xlid. α-Halogenace se výhodně provádí, jak je znázorněno výše na Schématu Via. Výhodný α-bromaldehyd Xlla se potom kondenzuje s vhodným derivátem thioamidu, amidu nebo amidinu za vzniku chráněného derivátu thiazolu, oxazolu, • · nebo imidazolu IXd, výhodně také v souladu se způsobem uvedeným výše na Schématu Via. Chráněný derivát aminu IXd takto vyrobený může být potom podroben deprotekci jako je uvedeno a popsáno výše na Schématu IV.
Pro izolaci sloučenin obecného vzorce I, stejně jako různých souvisejících meziproduktů mohou být použity běžné způsoby a/nebo techniky separace a purifikace, které jsou odborníkovi v oboru známé. Tyto techniky, odborníkům dobře známé, mohou zahrnovat, například všechny typy chromatografie (HPLC, kolonová chromatografie používající adsorbenty jako silikagel a chromatografie na tenké vrstvě), rekrystaiízace a diferenciální (tj ., kapalinakapalina) extrakční techniky.
Příklady provedení
Chemické syntézy
Provedení předloženého vynálezu je ilustrováno následujícími Příklady. Provedení vynálezu není omezeno na specifické detaily těchto příkladů, další variace jsou na základě předloženého vynálezu známé nebo zřejmé odborníkům v oboru.
Příklad 1
Benzylester {2-[4-(4-Methyloxazol-2-yl)fenoxy]ethyl}kařbamové kyseliny ·· φ φ * φ φφφ φ φ
CbzHN
Benzylester [2-(4-Karbamoylfenoxy)ethyl]karbamové kyseliny (322 mg, 1,02 mmol) a l-brom-2,2-dimethoxypropan (3,8 g, 20,4 mmol) byly vpraveny do baňky s kulatým dnem a zahřívány asi na 130 °C asi po dobu třiceti minut. Reakční směs byla potom ochlazena na teplotu místnosti a nalita do vody. Směs byla extrahována ethylacetátem, spojeně extrakty vysušeny nad síranem hořečnatým, filtrovány a koncentrovány za vakua. Výsledný surový materiál byl přečištěn kolonovou chromatografií (1:1 hexany/ethylacetát) za zisku požadovaného oxazolového produktu (167 mg, 47% výtěžek). LRMS ([M+H]+)=353,1.
Příklad 2
2-[4-(4-Methyloxazol-2-yl)fenoxy]ethylamin
Titulní sloučenina z Příkladu 1, benzylester {2-[4-(4methyloxazol-2-yl)fenoxy]ethyl}karbamové kyseliny, (166 mg, 0,47 mmol) byla rozpuštěna v methanolu (5 ml) a 10% Pd/C (50 mg) a byl přidán 1,4-cyklohexadien (192 mg, 2,4 mmol) k výslednému roztoku. Směs se nechala míchat po dobu asi šestnáct hodin a potom byla filtrována přes křemelinu a • · ·· · filtrační koláč byl propláchnut methanolem . Filtrát byl koncentrován za vakua do sucha a výsledný materiál (92 mg, 90% výtěžek), který byl stanoven jako čistý pomocí 1H NMR, byl použit přímo bez dalšího čištění. LRMS ([M+H]+) =219,2.
Příklad 3
4-Hydroxy-thiobenzamid
NH2
V baňce byly zahřívány 4-hydroxybenzonitril (5,00 g, 41,9 mmol), diethylthiofosforečná kyselina (7,02 g, 41,9 mmol) a voda (8 ml) za míchání při teplotě asi 80 °C po dobu asi třicet minut. Potom bylo přidáno dalších 10 ml vody k suspenzi a reakční směs byla zahřívána po dobu další asi jedné hodiny. Směs se potom nechala míchat po dobu asi šestnácti hodin při teplotě místnosti a potom byla extrahována vodou a směsí 1:1 ether/ethylacetát. Spojené organické extrakty byly vysušeny nad síranem hořečnatým, filtrovány a koncentrovány za vakua. Výsledný pevný podíl byl přečištěn kolonovou chromatografií (silikagel; hexany až ethylacetátu). Produkt byl izolován jako žlutá pevná látka (5,54 g, 87% výtěžek). NMR (CD3OD) : δ 6,74 (d, 2H, J=9,l Hz), 7,83 (d, 2H, J=8,7 Hz).
Příklad 4
4-(4-Fenylthiazol-2-yl)fenol
HO
V baňce s kulatým dnem, byl rozpuštěn 2-bromacetofenon (520 mg, 2,61 mmol) a 4-hydroxythiobenzamid (400 mg, 2,61 mmol) v ethanolu (10 ml), a výsledný roztok byl zahříván k refluxu. Asi po jedné hodině, reakční směs byla ochlazena asi na 35 °C a nechala se míchat po dobu dalších asi dvanácti hodin. Reakční směs byla potom koncentrována za vakua na olej, zbytek byl znovu rozpuštěn v ethylacetátu a methylenchloridu a extrahován nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným. Spojené extrakty byly potom extrahovány solankou, vysušeny nad síranem hořečnatým, filtrovány a koncentrovány za vakua na olej. Surový produkt byl přečištěn kolonovou chromatografií (silikagel; methylen chlorid až 2% ethanol/methylenchloridu). Titulní produkt byl izolován jako bílá pevná látka (516 mg, 78% výtěžek). LRMS ( [M+H]+) =254,1.
Příklad 5
Benzyl-{2-[4-(4-fenylthiazol-2-yl)fenoxy]-ethyl}-karbamát • · φ φ φ φ « · · · • φ ·· φφφφ φφφφ ·φ
4-(4-Fenylthiazol-2-yl)fenol {516 mg, 23 mmol) byl rozpuštěn v toluenu (6 ml), a trifenylfosfinu (786 mg,
3,00 mmol) a byl přidán benzyl M- (2-hydroxyethyl)Okarbamát (585 mg, 3,00 mmol). Roztok byl ochlazen asi na 0 °C a byl přidán 1,1-(azodikarbonyl)dipiperidin (757 mg, 3,00 mmol). Směs se nechala míchat po dobu asi 10 minut při asi 0 °C a potom se nechala ohřát na teplotu místnosti. Bylo přidáno dalších 6,8 ml toluenu a 6,8 ml tetrahydrofuranu k viskóznímu roztoku. Reakční směs byla míchána po dobu asi čtyřiceti osmi hodin a potom byla pevná látka odfiltrována a propláchnuta minimálním objemem směsi 1:1 toluen/tetrahydrofuran. Filtrát byl koncentrován za vakua na polotuhou látku, která potom byla přečištěna kolonovou chromatografií (silikagel; methylenchlorid až 2% směsi methanol/methylenchlorid) za vzniku 396 mg čistého produktu (45% výtěžek). LRMS ( [M+H]+) =430, 9 .
Příklad 6
2-[4-(4-Fenylthiazol-2-yl)fenoxy]ethylamin
Benzyl{2-[4-(4-fenylthiazol-2-yl)fenoxy]ethyl}karbamát (396 mg, 0,92 mmol) byl rozpuštěn v methylenchloridu (4,6 ml) a po kapkách byla přidána methansulfonová kyselina (0,895 ml, 13,8 mmol) za vzniku homogenního žlutého
A A • ·
A A • · ·
A AA··
A A
A A A
• · · · • A · • AAA
A A · roztoku. Reakční směs se nechala míchat po dobu asi šestnáct hodin, byla zředěna methylenchloridem a upravena na zásadité pH (12-13) 1M hydroxidem sodným. Směs byla potom extrahována methylenchloridem a spojené organické extrakty byly vysušeny nad síranem hořečnatým, filtrovány a koncentrovány za vakua. Výsledný surový materiál byl přečištěn kolonovou chromatografií (silikagel;
methylenchlorid až 2% methanol/methylenchloridu) , produkt byl získán v 78% výtěžku (213 mg). LRMS ( [M+H]+) =297,2 .
Příklad 7
Benzyl{2-[4-(,2-methyl-lH-imidazol-4-yl)fenoxy]ethyl)karbamát [1 ý~CH3
Acetamidin hydrochlorid (112 mg, 1,18 mmol), benzyl[2-(4-bromoacetylfenoxy)ethyl]karbamát (160 mg, 0,39 mmol) a ethoxid sodný (80,3 mg, 1,18 mmol) byly vpraveny do baňky s kulatým dnem, rozpuštěny ethanolem a zahřívány na teplotu asi 80 °C asi po dobu dvou hodin. Reakční směs byla potom ponechána, zahřát se na teplotu místnosti a výsledné heterogenní směs byla filtrována. Filtrát byl potom koncentrován za vakua k oleji, který byl přečištěn kolonovou chromatografií (silikagel; 5% methanol/methylenchlorid až 10% methanol/methylenchlorid) k • · zisku 92 mg (64% výtěžek) požadovaného produktu. LRMS ( [M+H]+) =352,2 .
Příklad 8
2-[4-(2-Methyl-lff-imidazol-4-yl)fenoxy]ethylamin
V dusíkem propláchnuté Parrově baňce byl rozpuštěn benzyl-{ 2-[4-(2-methyl-lH-imidazol-4-yl)fenoxy]ethyl}karbamát (78 mg, 0,22 mmol) byl rozpuštěn v methanolu (15 ml) a byl přidán 10% Pd/C (20 mg) v jedné dávce. Materiál byl potom hydrogenován při asi 45 psi po dobu asi čtyř hodin. Reakční směs byla potom filtrována přes filtr s křemelinou a potom byl filtr promyt methanolem . Filtrát byl koncentrován za vakua a výsledný materiál (49 mg, 100% výtěžek) byl použit bez dalšího čištění. LRMS ([M+H]+) =218,2.
Příklad 9
J7— [2 —(4-Acetylfenyl)ethyl]acetamid
• · • · · • · • ·
9
V 500 ml plamenem vysušené baňce N-fenethylacetamid (6,53 g, 40,0 mmol) byl rozpuštěn v methylenchloridu (65 ml) a byl přidán acetylchlorid (7,22 g, 92,0 mmol) v jedné dávce. Výsledný roztok byl ochlazen asi na 0°C., a byl přidán chlorid hlinitý (18,1 g, 136 mmol) po částech po dobu třiceti minut. Roztok byl míchán po dobu asi pěti minut při asi 0 °C a potom byla ledová lázeň odstraněna a směs byla zahřívána k refluxu po dobu asi třiceti minut. Po ochlazení a teplotu místnosti, reakční směs byla nalita do ledové vody a míchána po dobu asi deseti minut a potom extrahována methylenchloridem (2 x 100 ml). Spojené organické extrakty byly potom proprány postupně vodou a solankou, vysušeny nad síranem hořečnatým, filtrovány a koncentrovány za vakua. Výsledná bílá pevná látka (7,52 g, 92% výtěžek) měla asi 90% čistotu podle NMR a byla použita přímo, bez dalšího čištěni. LRMS ( [M+H]+) =206, 2 .
Příklad 10
V-[2-(4-Bromacetylfenyl)ethyl]acetamid
V baňce s kulatým dnem byl rozpuštěn N-[2-(4-acetylfenyl)-ethyl]acetamid (7,23 g, 35,2 mmol) v methylenchloridu (120 ml) a methanolu (60 ml). Tetrabutylammoniumtribromid (17,0 g, 35,2 mmol) byl přidán k tomuto roztoku v jedné dávce a směs se nechala míchat přes noc při teplotě místnosti. Těkavé látky byly potom odstraněny za vakua k zisku oleje, který byl potom resuspendován ve 100 ml methylenchloridu a extrahován 125 ml nasyceného vodného hydrogenuhličitanu sodného. Vodné extrakty byly znovu extrahovány methylenchloridem (3 x 100 ml) a spojené organické extrakty byly proprány vodou, vysušeny nad síranem hořečnatým, filtrovány a koncentrovány za vakua. Surový olej byl přečištěn kolonovou chromatografií (silikagel; methylenchlorid až 7% methanol/methylenchlorid) a výsledný materiál byl proprán 110 ml vody k zisku 8,27 g (83% výtěžek) čistého produktu, jako bílé pevné látky. LRMS ( [M-l])=283, 0, 284,9.
Příklad 11
N-[2-[4-(2-Fenylthiazol-4-yl)fenyl]ethyl}acetamid
V baňce s kulatým dnem byly rozpuštěny thiobenzamid (357 mg, 2,60 mmol) a N- [2-(4-bromacetyl-fenyl)ethyl]acetamid (740 mg, 2,60 mmol) v ethanolu (30 ml) a zahřívány asi na 80 °C. po dobu asi tří hodin. Reakční směs byla potom koncentrována za vakua k výtěžku špinavě bílé pevné látky. Výsledný materiál (838 mg, 100% výtěžek) byl podle NMR čistý, aby byl použit v následujícím kroku přímo bez dalšího čištění. LRMS ( [M+H]+)=323,2.
Příklad 12 « · • · ·
2-[4-(2-Fenylthiazol-4-yl)fenyl]ethylamin
V baňce s kulatým dnem,byl přidán 27-{2-[4-(2-fenylthiazol-4-yl)fenyl]ethylJacetamid (838 mg, 2,60 mmol) k 5,0 ml koncentrované ICL a výsledný roztok byl zahříván asi na 120 °C. po dobu asi šestnácti hodin. Roztok byl potom ochlazen asi na 0 °C., upraven na pH 12 pomocí 5M hydroxidu sodného a extrahován čtyřmi dávkami methylenchloridu. Spojené organické extrakty byly potom proprány solankou, vysušeny nad síranem hořečnatým a koncentrovány za vakua. Surový materiál byl přečištěn kolonovou chromatografií (silikagel; methylenchlorid až 20 methanol/methylen-chlorid) k zisku produktu (617 mg, 85% výtěžek). LRMS ( [M+H]+) =281,2 .
o\°
Příklad 13
27-(1, l-Dimethyl-2-fenylethyl)-2,2,2-trifluoroacetamid
F,C
9 9 9 · 9 9 9 9 9
999 9 9 99 9999 · 9 999 999
9999 99 99 9999 99 9
V 500 ml plamenem vysušené baňce, byly rozpuštěny fentermin hydrochlorid (5,0 g, 26,9 mmol) a pyridin (7,0 ml, 86,2 mmol) v methylenchloridu (100 ml). Výsledný roztok byl ochlazen asi na 0 °C a po kapkách byl přidán trifluoroacetanhydrid (7,6 ml, 53,9 mmol) během asi čtyř minut. Roztok byl míchán po dobu asi pěti minut při asi 0 °C a potom byla ledová lázeň odstraněna. Po míchání po dobu asi devatenácti minut při teplotě místnosti, byla reakční směs znovu ochlazena asi na 0 °C a bylo přidáno 100 ml nasyceného vodného chloridu amonného. Organická a vodná vrstva byly potom odděleny a vodná vrstva byla znovu extrahována další 100 ml dávkou methylenchloridu. Spojené organické extrakty byly proprány solankou, vysušeny nad síranem hořečnatým, filtrovány a koncentrovány za vakua. Výsledná bílá pevná látka (6,35 g, 96% výtěžek) byla použita bez dalšího čištění. LRMS ([M-l]') =244,2.
Příklad 14
N-[2-(4-Acetyl-fenyI)-1,1-dimethyl-ethyl]-2,2,2trifluoroacetamid
Plamenem vysušená 250 ml baňka byla naplněna N-(l,l-dimethyl-2-fenylethyl)-2,2,2-trifluoroacetamidem (5,93 g,
24,2 mmol), acetylchloridem (4,00 g, 55,6 mmol) a methylenchloridem. Výsledný roztok byl ochlazen asi na
• · · · ·
99 9 9 ·· ··
O °C a byl přidán chlorid hlinitý (11,0 g, 82,2 mmol) v dávkách v průběhu třiceti minut. V průběhu přidávání se roztok změnil z bezbarvého na zelenohnědý. Po dokončení přidávání byl roztok zahříván k refluxu po dobu asi třiceti minut a potom byl ochlazen na teplotu místnosti a nalit do 300 ml ledové vody. Po míchání trvajícím asi deset minut, směs byla zředěna 125 ml methylenchloridu a vrstvy byly odděleny. Vodná vrstva byla extrahována dalšími 125 ml methylenchloridu. Spojené organické extrakty byly potom postupně proprány vodou a solankou potom vysušeny nad síranem hořečnatým, filtrovány a koncentrovány za vakua. Výsledný olej (6,9 g, 99% výtěžek), který měl podle NMR čistotu asi 85% , byl v následných reakcích použit bez dalšího čištění. LRMS ([M+1]+)=288,2.
Příklad 15
N-[2~(Bromacetylfenyl)-1,1-dimethylethyl]-2,2,2-trifluoroacetamid
V baňce s kulatým dnem byl rozpuštěn N~ (1,1-dimethyl-2-fenylethyl)-2,2,2-trifluoroacetamid (6,90 g, 21,0 mmol) v methylenchloridu (66 ml) a methanolu (33 ml). K tomuto roztoku byl přidán tetrabutylammonium tribromid (10,6 g, 22,0 mmol) v jedné dávce a směs se nechala míchat při teplotě místnosti přes noc. Těkavé látky byly potom • 9 odstraněny za vakua ke vzniku oleje, který byl potom znovu suspendován ve 100 ml methylenchloridu a extrahován 125 ml nasyceného vodného hydogenuhličitanu sodného. Vodné extrakty byly reextrahovány methylenchloridem (3 x 10 ml) a spojené organické extrakty byly potom proprány vodou a vysušeny nad síranem hořečnatým, filtrovány a koncentrovány za vakua. Surový olej byl přečištěn kolonovou chromatografií (silikagel; 60% methylen chlorid/hexany až 10% ethylacetát/methylenchlorid) a výsledný materiál (5,18 g) byl rekrystalizován z hexanů k zisku 314 g (41% výtěžek) čistého produktu jako kyprá bílá pevná látka.
Příklad 16
A7-{ 1, l-Dimethyl-2- [4- (2-methylthiazol-4-yl) fenyl] ethyl}-2,2,2-trifluoracetamid
V baňce s kulatým dnem byl rozpuštěn N-[2-(bromacetylfenyl)-1,1-dimethylethyl]-2,2,2-trifluoroacetamid (388 mg, 1,06 mmol) a thioacetamid (80 mg, 16 mmol) v ethanolu (10 ml) a směs byla zahřívána asi na 80 °C po dobu asi dvou a půl hodin. Reakční směs byla potom koncentrována za vakua na olej, který byl pro následné reakce bez dalšího čištění. LRMS ( [M+l]+) =343,2 .
Příklad 17 • φ • · φφφ • φ · φ φ
1,l-Dimethyl-2-[4-(2-methylthiazol-4-yl)fenyl]ethylamin
H2N
V baňce s kulatým dnem byl suspendován N-{1,1dimethyl-2-[4-(2-methylthiazol-4-yl)fenyl]ethyl·}-2,2,2-trifluoracetamid (362 mg, 1,06 mmol) ve směsi 7,5 ml 2:1 (v:v) methanol/tetrahydrofuran a po kapkách byl přidán 5M hydroxid sodný (3,2 ml, 15 ekv.).Roztok se změnil z bezbarvého na zlatohnědý a potom byl míchán při teplotě místnosti přes noc. Reakční směs byla potom koncentrována za vakua pro odstranění těkavých látek a zbytek byl rozdělen mezi ethylacetát a nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný. Vodná vrstva byla odstraněna a proprána ještě dvakrát ethylacetátem. Spojené organické extrakty byly potom proprány solankou, vysušeny nad síranem hořečnatým, filtrovány a koncentrovány za vakua k zisku produktu (242 mg, 93% výtěžek pro oba kroky), který byl potom použit přímo bez dalšího čištěná. LRMS ( [M+1]+) =247,3 .
Příklad 18 terc-Butyl-{2-[4-(5-methyl-4ff-[l,2,4]triazol-3-ylmethyl)fenoxy]ethyl}karbamát
BocrIN • · »· ·· ·· ·· · • · · · · · · · · · · ··· · · · · · · · • · · « · · · ·· ♦ ·· · · ·»· ··· ··· ···· ·· ·· ···· ·· · terc-Butyl-[2-(4-karbamoylmethylfenoxy)ethyl]karbamát (605 mg, 2,05 mmol) a N, N-dimethylacetamid dimethylacetal (5 ml) byly smíchány a zahřívány asi na 120 °C po dobu asi devatenácti minut. Oranžový roztok se potom nechal ochladit na teplotu místnosti a byl koncentrován za vakua. Výsledný olej byl potom rozpuštěn v kyselin octové (6 ml) a k roztoku byl přidán hydrát hydrazinu (0,20 ml, 4,10 mmol). Směs byla zahřívána asi na 90 °C po dobu asi devatenácti minut a potom byla nalita do vody a upravena na pH 7 přídavkem 5M hydroxidu sodného. Materiál byl potom rozdělen mezi ethylacetát a nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný a extrahován ethylacetátem . Spojené organické extrakty byly proprány solankou, vysušeny nad síranem hořečnatým, filtrovány a koncentrovány za vakua. Surový materiál byl přečištěn kolonovou chromatografií (silikagel; chloroform až 4% methanol/chloroform) k zisku 403 mg (59% výtěžek) požadovaného produktu. LRMS ( [M+H]+) =333.2 .
Příklad 19
2-[4-(5-Methyl-4Η- [1,2,4]triazol-3ylmethyl)fenoxy]ethylamin
K roztoku terc-butyl-{2-[4-(5-methyl-4H[1,2,4]triazol-3-ylmethyl)fenoxy]ethyl}karbamátu (380 mg, 1,14 mmol) v methylenchloridu (10 ml) byla přidána
9 9 9 9
9999 trifluoroctová kyselina (1,7 ml). Výsledná směs byla míchána po dobu asi třiceti minut a byla potom koncentrována za vakua. Výsledný surový olej byl potom rozpuštěn v ethylacetátu a upraven na pH 10 vodným hydroxidem sodným. Vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem a spojené organické extrakty byly proprány solankou, vysušeny nad síranem hořečnatým, filtrovány a koncentrovány za vakua k zisku 120 mg (45% výtěžek) aminového produktu. LRMS ( [M+H]+) =233, 1.
Příklad 20
Benzyl-[2-(4-acetylfenoxy)ethyl]karbamát
V baňce s kulatým dnem vybavené mechanickým míchadlem,'' byl rozpuštěn 4-hydroxyacetofenon (5,00 g, 36,7 mmol) v toluenu (122 ml) a trifenylfosfinu (14,4 g, 55,1 mmol) a byl přidán benzyl-N-(2-hydroxyethyl)karbamátu (10,8 g,
55,1 mmol). Reakční směs byla ochlazena asi na 0 °C a a byl přidán 1,1'-(azodikarbonyl)dipiperidin (13,9 g,
55,1 mmol) v jedné dávce. Směs se nechala ohřát na teplotu místnosti a po míchání po dobu.asi deseti minut bylo přidáno dalších 122 ml toluenu a 122 ml tetrahydrofuranu takže vznikl silně oranžový roztok. Směs byla míchána po dobu dalších dvaceti čtyř hodin a pevný látky byly odfiltrovány. Filtrát byl koncentrován za vakua a výsledná ·· ·· > · · • · • · ·· ·· ·· · • · · · · · • · · · · · • · · · · · · · • · · · · pevná látka byla přečištěna kolonovou chromatografií (silikagel; hexany až 2:1 hexany/ethylacetát) k zisku 9,68 g (84% výtěžek) požadovaného produktu jako bílé pevné látky. LRMS ( [M-l]~j=312,2.
Příklad 21
Benzyl-[2-(4-bromoacetylfenoxy)ethyl]karbamát
Benzyl-[2-(4-acetylfenoxy)ethyl]karbamát (10,2 g,
32,5 mmol) byl rozpuštěn v methylenchloridu (100 ml) a methanolu (50 ml) a byl přidán tetrabutylamoniumtribromid (15,7 g, 32,5 mmol) v jedné dávce. Reakční směs byla míchána po dobu asi šestnácti hodin a potom uhašena vodou. Vodná fáze byla extrahována ethylacetátem a potom proprána nasyceným vodným hydogenuhličitanem sodným a nasyceným Na2S2O3. Spojené organické extrakty byly vysušeny nad síranem hořečnatým, filtrovány a koncentrovány za vakua a výsledný surový materiál byl přečištěn kolonovou chromatografií (silikagel; hexany až 2:1 hexany/ethylacetát) k zisku a bezbarvého oleje, který stáním ztuhl. (11,5 g, 90% výtěžek).
Příklad 22
99 • · 9 9
9 9 • 9 9 9
9 9 ···· 99
99 • 9 9 9
9* ·
9 ♦
9*9 • 9 9999 • 9· • 9·» · 9999·
9 9 *
Benzyl-[2-[4-(2-methyloxazol-4-yl)fenoxy]ethyl]karbamát
CH3
Acetamid (2,95 g, 50,0 mmol) a benzyl-[2-(4-bromoacetylfenoxy)ethyl]karbamát (1.20 g, 3.06 mmol) byly smíseny v baňce s kulatým a zahřívány asi na 130 °C. po dobu asi devadesáti minut. Reakční směs se potom nechala ochladit na teplotu místnosti a výsledná oranžová pevná látka byla rozdělena mezi ethylacetát a vodu a extrahována třikrát ethylacetátem. Spojené organické extrakty byly proprány solankou, vysušeny nad síranem hořečnatým, filtrovány a koncentrovány za vakua. Výsledná surová pevná látka byla přečištěna kolonovou chromatografií (silikagel; methylen chlorid až 10% ethylacetát/methylenchlorid) k zisku 621 mg (58% výtěžek) produktu jako bílé pevná látky. LRMS ( [M+H]+) =353, 3. .
Příklad 23
2-[4-(2-Methyloxazol-4-yl)fenoxy]ethylamin
CH3
Baňka s kulatým dnem obsahující benzyl-{2-[4-(2-methyloxazol-4-yl)fenoxy]ethyl}karbamát (788 mg, ·· ·· « · « · • 9 9
9 9 • · ·
9999 99 • «
99 9
9 9 9
9 9 9 9
9 9 9 99 9 9
99 99 99
2,07 mmol) byla vyčištěna dusíkem a 10% Pd/C (200 mg, % hmotn.), byl přidán ethylacetát (15 ml) a methanol (5 ml). Potom byl přidán 1,4-cyklohexadien (0,90 ml,
9,60 mmol) ke směsi a roztok se nechal míchat při teplotě místnosti po dobu asi jedné hodiny. Reakční směs byla potom filtrována přes filtr s křemelinou a filtrační koláč byl proprán methanolem . Filtrát byl koncentrován za vakua a zbytek přečištěn kolonovou chromatografií (silikagel; methylenchlorid až 20% methanol/methylenchlorid) k zisku 456 mg (89% výtěžek) požadovaného produktu. LRMS ( [M+H]+) =247,2 .
Příklad 24 [2-[4-[2-([(1,1-dimethylethoxy)karbonyl]methylamino]-2-oxoethyl]fenoxy]ethyl]-bis(1,1-dimethylethyl)ester imidodikarbonové kyseliny
V baňce s kulatým dnem byl rozpuštěn 2-[4-(2-aminoethoxy)fenyl]-W-methylacetamid (7,78 g, 37,3 mmol) v dimethylsulfoxidu (30 ml) a di-fcerc-butyldikarbonát (12,2 g, 55,9 mmol) byl přidán v jedné dávce při teplotě místnosti. Reakční směs byla míchána po dobu asi devadesáti minut, byly přidány dimethylaminopyridin (4,56 g,
37,3 mmol) a dalších 8,14 g (37,3 mmol) di-fcerc-butyldikarbonátu. Po dalších asi čtyřech hodinách byl přidán další dimethylaminopyridin (12,2 g, 55,9 mmol) a φφ φφ ·φ ·· φφ φ φφφφ · φ φ · φφφ
ΦΦΦ φ φ φ φφφφ φ · φφφ φ φ φφ φφφφφ
ΦΦΦ φφφ φφφ φφφφ φφ φφ φφφφ φφ φ reakční směs se nechala míchat přes noc. Směs byla potom zředěna etherem (150 ml) a nalita do vody (150 ml). Vodná fáze byla extrahována dvakrát etherem a spojené organické extrakty byly proprány solankou, vysušeny nad síranem hořečnatým, filtrovány a koncentrovány za vakua. Výsledný surový materiál byl potom přečištěn kolonovou chromatografií (silikagel; 5% ethylacetát/hexany až 35% ethylacetát/hexany) k zisku požadovaného materiálu (11,5 g,
22,6 mmol).
Příklad 25
4-[2-(bis[(1,1-Dimethylethoxy)-karbonyl]amino)ethoxy]hydrazid benzenoctové kyseliny
Do baňky s kulatým dnem obsahující imidodikarbonovou kyselinu, [2-[4-[2-[[(1,1-dimethylethoxy)karbonyl]methylamino]-2-oxoethyl]fenoxy]ethyl]-bis(1,1-dimethylethyl)ester (3,10 g, 6,09 mmol) v methanolu (30 ml) byl po kapkách přidán monohydrát hydrazinu (1,03 ml, 21,3 mmol). Výsledný roztok se nechal míchat při teplotě místnosti přes noc a potom byl koncentrován za vakua na olej. Zbytek byl rozdělen mezi methylenchlorid a nasycený vodný hydogenuhličitan sodný a extrahován methylenchloridem. Surový materiál byl přečištěn kolonovou chromatografií (silikagel; methylenchlorid až 5% methanol/methylenchlorid) k zisku 1,63 g (65% výtěžek) • · • · · požadovaného produktu, jako oleje, který stáním krystalizuje.
Příklad 26
4-[2-(bis[(1,1-dimethylethoxy)karbonyl]amino]ethoxy]-2-benzoylhydrazid benzenoctová kyselina
BoCoN
K roztoku hydrazidu 4-[2-(bis[(1,1-dimethylethoxy)karbonyl]amino]ethoxy]benzenoctové kyseliny (760 mg, 1,86 mmol) v dichloromethanu (20 ml) byl přidán benzoylchlorid (0,258 ml, 2,22 mmol) a triethylamin (0,310 ml, 2,22 mmol). Výsledný roztok byl míchán po dobu asi dvaceti čtyř hodin, uhašen nasyceným vodným hydogenuhličitanem sodným a extrahován methylenchloridem. Spojené organické extrakty byly vysušeny nad síranem hořečnatým, filtrovány a koncentrovány za vakua k zisku surové pevné látky. Tento materiál byl přečištěn kolonovou chromatografií (silikagel; hexany až 50% ethyl acetát/hexany) k zisku 451 mg (47% výtěžek) produktu jako bílé pevné látky. LRMS ([M-H].) =512,1.
Příklad 27
C · e ·
2-[4-(5-Fenyl-[1,3,4]oxadiazol-2-ylmethyl)fenoxy]ethylamin
K roztoku 4-[2-(bis[(1,1-dimethylethoxy)karbonyl]amino]ethoxy]-2-benzoylhydrazid benzenoctové kyseliny (435 mg, 0,847 mmol) methylenchloridu (12 ml) byl přidán pyridin (0,150 ml, 1,86 mmol). Směs byla ochlazena asi na -10 °C a po kapkách byl přidán anhydrid trifenylsulfonové kyseliny (0,299 ml, 1,78 mmol). Když bylo přidávání dokončeno, chladná lázeň byla odstraněna a reakční směs byla míchána po dobu další asi jedné hodiny. Reakční směs byla potom uhašena nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a extrahována třikrát methylenchloridem. Spojené extrakty byly proprány solankou, vysušeny nad síranem hořečnatým, filtrovány a koncentrovány za vakua. Surový materiál byl přečištěn kolonovou chromatografií (silikagel; methylenchlorid až 20% methanol/methylenchlorid) k zisku 60 mg (25% výtěžek) aminového produktu. LRMS ([M+H]+) =2 96, 1.
Příklad 28
6-(4-Fluorfenyl)-4,5-dihydro-2#-pyridazin-3-on • · * · · ·
V baňce s kulatým dnem byly rozpuštěny 4-(4fluorfenyl)-4-oxobutyrová kyselina (4,90 g, 25,0 mmol) a hydrát hydrazinu (1,70 ml, 35,0 mmol) v ethanolu (50 ml) a reakční směs byla zahřívána asi na 80 °C po dobu asi devadesáti minut. Směs se nechala ochladit na teplotu místnosti a potom byla koncentrována za vakua. Výsledné pevné látky byly suspendovány a míchány v ethanolu (10 ml) po dobu deseti minut a potom byla směs filtrována za vzniku čistého produktu (4,14 g, 21,5 mmol, 86% výtěžek). LRMS ([M+H]+)=193,2; t.t. 191-193 °C.
Příklad 29
6-[4-(2-Aminoethoxy)fenyl]-4,5-dihydro-2#-pyridazin-3-on
V plamenem vysušené baňce s kulatým dnem byl rozpuštěn ethanolamin (1,7 ml, 28,1 mmol) v dimethylsulfoxidu (9,5 ml) a potom byl přidán terc-butoxid (95%, 3,3 g, 28,1 mmol) k roztoku. Tato směs byla míchána při asi 65 °C po dobu asi deseti minut a potom byl přidán 6-(4-fluorofenyl)4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on (3,6 g, 18,7 mmol). Tento tmavě zbarvený roztok byl zahříván asi na 80 °C po dobu asi dvanácti hodin a byl potom ochlazen na teplotu místnosti. Byla přidána voda a výsledná světlehnědá pevná látka byla odstraněna filtrací. Tato surová pevná látka byla potom přečištěna kolonovou chromatografií (silikagel; 5% methanol/dichloromethan až 15% methanol/dichloromethan) k • 9 • · • · 9 » · · • · · • · • · • · ·
99
9 9 9 · »9999
9 9 • · ♦ zisku produktu, jako bílé pevné látky (1,5 g, LRMS ([M+H]+) =234,2 .
34% výtěžek).
Příklad 30
1-(4-Methoxyfenyl)-lfí-pyrazol
Octan měďnatý (960 mg, 5,28 mmol) byl přidán k plamenem vysušené baňce naplněné pyrazolem (240 mg, 3,52 mmol), 4-methoxyfenylboran (1,07 g, 7,04 mmol),
A molekulární síta (1,35 aktivovaný prášek) a pyridin (570 μΐ, 7,04 mmol) v methylenchloridu. Reakční směs byla míchána asi po dobu dvou dnů při teplotě místnosti a potom filtrována přes filtr s křemelinou. Filtrát byl koncentrován za vakua a přečištěn kolonovou chromatografií (silikagel; isokratický 8% ethylacetát/hexany) za výtěžku 381 mg (2.18 mmol, 62% výtěžek) titulní sloučeniny. LRMS ( [M+H]+) =175, 2 .
Příklad 31
4-Pyrazol-1-ylfenol
« »
• 4 *· ·» · · >··· ···· • · · · · · • ••••· · • · · A · · ···· ·· *· ····
Titulní sloučenina z Příkladu 30, 1-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol (400 mg, 2,30 mmol), byl rozpuštěn v methylenchloridu (8 ml) a roztok byl ochlazen na -78 °C. Tribromid boritý (1,0 M v methylenchloridu, 5,05 ml) byl po kapkách přidán k roztoku v průběhu pěti minut k zisku hnědě zbarveného roztoku. Reakční směs se nechala míchat po dobu asi třiceti minut,chladicí lázeň byla odstraněna a směs se nechala míchat při teplotě místnosti po dobu dalších asi tří hodin. Směs byla nalita do vody a výsledná směs byla upravena na pH asi 8. Směs byla extrahována methylenchloridem (3 x 25 ml) a spojené organické vrstvy byly vysušeny nad síranem hořečnatým, filtrovány a koncentrovány za vakua. Výsledný surový materiál byl přečištěn kolonovou chromatografií (25% ethylacetát/hexany) k zisku 183 mg (50% výtěžek) požadovaného produktu jako oleje. LRMS ( [M+H]+) =161, 1.
Příklad 32
2-(4-Pyrazole-l-ylfenoxy)-ethylamin
Baňka s kulatým dnem byla naplněna 4-pyrazol-l-ylfenol (175 mg, 1,09 mmol) a 3,6 ml toluenu, potom byly přidány trifenylfosfin (430 mg, 1,64 mmol) a benzyl-V-(2-hydroxyethyl)karbamát (320 mg, 1,64 mmol). Roztok byl ochlazen na 0 °C a byl přidán 1,1(azodikarbonyl)dipiperidin (414 mg, 1,64 mmol). Směs se nechala míchat po dobu asi deset minut při asi 0 °C a potom se nechala ohřát • · • A
• A A A * A «Α AAAA · A * na teplotu místnosti. Dále bylo přidáno 3,6 ml toluenu a
3,6 ml tetrahydrofuranu k viskóznímu roztoku. Reakční směs byla míchána po dobu asi čtyřiceti osmi hodin a krystalizovaná pevná látka pevná látka byla odfiltrována a proprána min. objemem směsi 1:1 toluen/tetrahydrofuran. Filtrát byl koncentrován za vakua k zisku meziproduktu, benzylesteru [2-(4-pyrazole-l-ylfenoxy)ethyl]karbamové kyseliny jako oleje, který byl přímo použit v následujícím kroku.
Surový benzylester výše (1,23 g) byl rozpuštěn v methanolu (5 ml), a 10% Pd/C (350 mg) a mravenčanu amonném (315 mg, 5,0 mmol) byly přidány k výsledné směsi. Směs se nechala míchat po dobu asi šestnácti hodin a byla potom filtrována přes křemelinu. Filtrát byl koncentrován do sucha za vakua a zbytek potom byl suspendován ve vodě a extrahován ethylacetátem. Spojené extrakty byly vysušeny nad síranem hořečnatým, filtrovány a koncentrovány za vakua. Výsledný surový materiál byl přečištěn kolonovou chromatografií (15% methanol/methylenchlorid) k zisku 130 mg (57% výtěžek pro oba kroky) požadovaného produktu.
Příklad 33
2-[4-(5-Trifluormethyl-l#-pyrazol-3-yl)fenoxy]ethylamin
'0' • 9 • ·
9 9«
V plamenem vysušené baňce s kulatým dnem byl rozpuštěn ethanolamin (836 mg, 13,7 mmol) v dimethylsulfoxidu (2,7 ml), a k roztoku byl přidán terc-butoxid (95%, 1,54 g, 13,7 mmol). Tato směs byla míchána při asi 65 °C po dobu asi deseti minut a potom byl přidán 5-(4-fluorfenyl)-3-trifluormethyl-lH-pyrazol (630 mg, 2,74 mmol). Tmavě zbarvený roztok byl zahříván asi na 85 °C po dobu asi osmnácti hodin a potom se nechal ochladit na teplotu místnosti. Byla přidána voda a výsledná světlehnědá pevná látka byla získána filtrací. Tento surový produkt byl přečištěn kolonovou chromatografií (5% methanol/dichlormethan až 20% methanol/dichloromethan) k zisku produktu jako bílé pevné látky (255 mg, 25% výtěžek). LRMS ( [M+H]+) =272,2 .
Příklad 34
4-[1,2,3]Thiadiazol-4-ylfenol
HO’
4-(4-methoxyfenyl)-[1,2,3]thiadiazol (1,06 g, 5,50 mmol) byl rozpuštěn v methylenchloridu (20 ml) a roztok byl ochlazen asi na -78 °C. Tribromid boritý (1,0 M v methylenchloridu, 12,1 ml) byl po kapkách přidán k roztoku k zisku hnědě zbarveného roztoku. Reakční směs se nechala míchat po dobu asi patnácti minut, chladicí lázeň byla odstraněna a směs se nechala míchat při teplotě místnosti, po dobu dalších asi dvanácti hodin. Směs byla nalita do vody, a výsledná směs byla upravena asi na pH 6. Směs byla « 9 • · 99 «99 extrahována methylenchloridem (3 x 100 ml) a spojené organické vrstvy byly vysušeny nad síranem sodným, filtrovány a koncentrován za vakua k zisku 924 mg (94% výtěžek) požadované titulní sloučeniny, jako světle hnědé pevné látky. LRMS ( [M+H]+) =17 9,1.
Přiklad 35
2-(4-[1,2,3]Thiadiazol-4-ylfenoxy)ethylamin
Baňka s kulatým dnem byla naplněna 4-[1,2,3]thiadiazol-4-ylfenolem (875 mg, 4,90 mmol) a 16 ml toluenu a byly přidány trifenylfosfin (1,93 g,
7,36 mmol) a benzyl-W-(2-hydroxyethyl)karbamát (1,44 g,
7,36 mmol). Roztok byl ochlazen na 0 °C a byl přidán 1,1'-(azodikarbonyl)-dipiperidin (1,86 g, 7,36 mmol). Směs se nechala míchat po dobu asi deseti minut při asi 0 °C a potom se nechala ohřát na teplotu místnosti. Bylo přidáno dalších 16 ml toluenu a 16 ml tetrahydrofuranu k viskóznímu roztoku. Reakční směs byla míchána po dobu asi čtyřiceti osmi hodin a vykrystalizovaná pevná látka byla odfiltrována a proprána minimálním objemem směsi 1:1 toluen/tetrahydrofuran. Filtrát byl koncentrován za vakua k zisku surového produktu, který byl přečištěn kolonovou chromatografií (50% hexany/ethylacetát) k zisku
Λ benzylesteru [2-(4-(1,2,3]thiadiazol-4fenoxy)ethyl]karbamové kyseliny (3,0 g, 57% výtěžek). Přečištěný benzylester výše byl rozpuštěn v methylenchloridu (7 ml) a k roztoku byla přidána methansulfonová kyselina (1,35 ml, 20,9 mmol). Výsledný roztok byl zahříván asi na 35 °C po dobu asi dvou hodin a potom byl zředěn methylenchloridem a vodou. pH bylo upraveno asi na 12 pomocí 5N hydroxidu sodného a směs byla extrahována methylenchloridem. Spojené organické extrakty byly vysušeny nad síranem hořečnatým, filtrovány, a koncentrovány za vakua. Výsledný surový materiál byl přečištěn kolonovou chromatografií (20% methanol/methylen chlorid) k zisku 168 mg (59% výtěžek) požadovaného aminového produktu. LRMS ([M+H]+) =222.2 .
Příklad 36
4-(4-Methoxy-fenyl)-isoxazol
o.
h3co'
Baňka s kulatým dnem byla naplněna uhličitanem draselným (1,45 g, 10,5 mmol) a ethanolem (14 ml). K této směsi byl přidán hydroxylaminohydrochlorid (730 mg,
10,5 mmol) a 2-(4-methoxyfenyl)malondialdehyd (1,25 g, 7,00 mmol). Reakční směs byla zahřívána při asi 80 °C po dobu asi tří hodin. Reakční směs byla potom koncentrována za vakua přibližně na jednu čtvrtinu objemu a rozdělena mezi vodu a ethylacetát. Směs byla extrahována ethylacetátem a spojené organické extrakty byly vysušeny •· ·» ·· ·
9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9999 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9999 99 99 »»99 99 » nad síranem hořečnatým, filtrovány a koncentrovány za vakua na tmavý olej. Tento surový materiál byl přečištěn kolonovou chromatografií (10% ethylacetát/hexany) k zisku 1,06 g (86% výtěžek) požadovaného produktu.
LRMS ( [M-H]~)=174,l.
Příklad 37
4-Isoxazol-4-ylfenol
Do baňky s kulatým dnem byly přidány D,L-methionin (1,30 g, 8,73 mmol), 4-(4-methoxyfenyl)isoxazol (1,02 g, 5,82 mmol) a methansulfonová kyselina (24 ml). Výsledný roztok byl zahříván asi na 70 °C po dobu asi osmnácti hodin a potom se nechal ochladit na teplotu místnosti a nalit do ledové vody. Směs byla upravena asi na pH 4 a heterogenní směs byla filtrována. Pevná látka byla proprána vodou a potom vysušeny k výtěžku titulní sloučeniny jako špinavě bílé pevné látky (640 mg, 68% výtěžek).
LRMS ( [M-H] ) =160, 0 .
Příklad 38
Benzylester [2- (4-isoxazol-4-ylfenoxy)ethyl]karbanové kyseliny ·
·
9 ·
9999
CbzHH
'0'
Baňka s kulatým dnem byla naplněna 4-isoxazol-4-ylfenolem (570 mg, 3,54 mmol) a 12 ml toluenu, trifenylfosfinu (1,39 g, 5,30 mmol) a byl přidán benzyl-N-(2-hydroxyethyl)-karbamát (1,04 g, 5,30 mmol). Roztok byl ochlazen asi na 0 °C a byl přidán 1,1'-(azodikarbonyl)dipiperidin (1,34 g, 5,30 mmol). Směs se nechala míchat po dobu asi deseti minut při asi 0 °C a roztok se potom nechal ohřát na teplotu místnosti. Bylo přidáno dalších 12 ml toluenu a 12 ml tetrahydrofuranu k viskóznímu roztoku. Reakční směs byla míchána po dobu asi dvaceti čtyř hodin a potom byla precipitovaná pevná látka odfiltrována a proprána minimálním objemem směsi 1:1 toluen/tetrahydrofuran. Filtrát byl koncentrován k zisku surového produktu, který byl přečištěn kolonovou chromatografií (30% ethylacetát/hexany) k zisku požadovaného produktu jako bílé pevné látky (1,06 g, 88% výtěžek).
Příklad 39
2(4-Isoxazol-4-ylfenoxy)ethylamin
Benzylester [2-(4-Isoxazol-4-ylfenoxy)ethyl]karbamové kyseliny (1,00 g, 2,81 mmol) byl rozpuštěn v methylenchloridu (14 ml) a byla přidána methansulfonová • * · ···» «« ·· ·· ·» · • · · » ·» • < · »· » • * · · · »··· • · · · « kyselina (2,73 ml, 42,2 mmol). Výsledná směs byla zahřívána asi na 35 °C po dobu asi dvou hodin a potom byla zředěna methylenchloridem a vodou. pH směsi bylo upraveno asi na 12 pomocí 5N hydroxidu sodného a směs byla extrahována methylenchloridem. Spojené extrakty byly vysušeny nad síranem hořečnatým, filtrovány a koncentrovány za vakua. Výsledný surový produkt byl přečištěn kolonovou chromatografií (20% methanol/methylen chlorid) k zisku 202 mg (53% výtěžek) požadovaného aminu.
LRMS ( [M+H]+) =205, 3.
Sloučeniny vzorce I je možno připravit podle tří obecných způsobů přípravy popsaných na Schématech I, II a III, označovaných dále jako Metoda A, Metoda B a Metoda C, v daném pořadí, s použitím vhodných prekursorů syntézy, včetně prekursorů uvedených výše v Příkladech 1 až 38 nebo jim analogických.
Způsob A (Schéma I) (R)-1-(6-Chlorpyridin-3-yl)—2—{2—[4-(4-fenylthiazol-2-
0,477 mmol) a titulní sloučenina z Příkladu 4 (2—[4—(4— -fenylthiazol-2-yl)fenoxy]ethylamin) (212 mg, 0,716 mmol) byl rozpuštěn v 5 ml ethanolu a směs byla zahřívána asi na 80 °C po dobu asi šestnácti hodin. Roztok byl potom koncentrován za vakua na olej a surový materiál byl φ φ φ φ φ • · »
φ φ φφφ ·· «··· • φ φ φφ φ přečištěn kolonovou chromatografií (methylenchlorid ke směsi 2% methylenchlorid/methanol) k zisku 107 mg (0,236 mmol, 50 %) titulní sloučeniny jako bílé pevné látky. LRMS ( [M+H]+) =452,2 .
Následující sloučeniny byly připraveny způsobem analogickým postupu pro přípravu titulní sloučeniny podle Způsobu A, s použitím odpovídajících výchozích sloučenin:
(R)—2—{2—[4-(4-benzofuran-2-ylthiazol-2-yl)fenoxy]ethylamino}-l-(6-chlorpyridin-3~yl)ethanol;
(R)—2—{2—[4—(4-bifenyl-4-ylthiazol-2-yl)fenoxy]ethylamino}-1-(6-chlorpyridin-3-yl)ethanol;
(R)—2—{2—[4-(2-butylthiazol-4-yl)fenoxy]ethylamino}-l-(6-chlorpyridin-3-yl)ethanol;
(R)—2—[2—[4—(2-terc-butylthiazol-4-yl)fenoxy]ethylamino}-1-(6-chlorpyridin-3-yl)ethanol;
(R)-N-[2-chlor-5-(2-{1,l-dimethyl-2-[4-(2-methylthiazol-4-yl)fenyl]ethylamino}-1-hydroxyethyl)fenyl]methansulfonamid;
(R)-N-[2-chlor-5-(2-{1,l-dimethyl-2-[4-(2-fenylthiazol-4-yl)fenyl]-ethylamino}-1-hydroxyethyl)fenyl]-methansulfonamid;
(R)-N- (2-chlor-5-(2-{2-[4-(2-ethyloxazol-4-yl)fenoxy]ethylamino}-1-hydroxyethyl)fenyl]methansulfonamid;
(R)-N-[2-chlor-5-(2-{2-[4-(2-ethylthiazol-4-yl)fenoxy]ethylamino)-1-hydroxyethyl)fenyl]methansulfonamid;
(R)-N- [2-chlor-5-(2-{2-[4-(2-ethylthiazol-4-yl)fenyl]-1,1-dimethylethylamino}-1-hydroxyethyl)fenyl]methansulfonamid;
(R)-N- [2-chlor-5-(l-hydroxy-2-{2-[4-(2-isopropyl-lR-imidazol-4-yl)fenoxy]ethylamino}ethyl)fenyl]methansulfonamid;
• · · • 9 · 9 9 9 ···· • · ··· * « · · ····
9 1 9 9 9 9 9 1
9999 19 99 1999 19 9 (R) -2\Ζ- (2-chlor-5 - { l-hydroxy-2- {2 - [4 - (2-isopropyloxazol-4-yl)fenoxy]ethylamino}ethyl)fenyl]methansulfonamid;
(R)-N- [2-chlor-5-(l-hydroxy-2-{2-[4-(2-methyl-1H-imidazol-4-yl)fenoxy]-ethylamino}ethyl)fenyl] methansulfonamid;
(R)-N- (2-chlor-5-(l-hydroxy-2-{2-[4-(2-methyloxazol-4-yl)fenoxy]ethylamino}ethyl)fenyl]methansulfonamid;
(R)-N-[2-chlor-5-(l-hydroxy-2-{2-[4-(2-methylthiazol-4-yl)fenoxy]ethylamino}ethyl)fenyl]methansulfonamid;
(R)-N- (2-chlor-5-{l-hydroxy-2-[2-(4-oxazol-4-ylfenoxy)ethylamino]ethyl}fenyl·)methansulfonamid;
(R)-N- [2-chlor-5-(l-hydroxy-2-{2-[4-(2-fenyl-lH-imidazol-4-yl)fenoxy]ethylamino)ethyl)fenyl]methansulfonamid;
(R)-N- [2-chlor-5-(l-hydroxy-2-{2-[4-(2-pyridin-3-yl-líf-imidazol-4-yl) fenoxy] ethylamino}ethyl) fenyl] methansulfonamid;
(R)-W- [2-chlor-5-(l-hydroxy-2-{2-[4-(2-pyridin-4-yl-lR-imidazol-4-yl)fenoxy]ethylamino)ethyl)fenyl] methansulfonamid;
(R)-N-(2-chlor-5-{l-hydroxy-2-[2-(4-thiazol-4-yl-fenoxy)ethylamino]ethyl}fenyl)methansulfonamid;
(R)-N- [2-chlor-5-(l-hydroxy-2-{2-[4-(2-trifluormethyl-lH-ímidazol-4-yl)fenoxy]ethylamino)ethyl)fenyl]methansulfonamid;
(R)-1-(6-chlorpyridin-3-yl)-2-{2-[4-(2-cyklopentylthiazol-4-y)fenoxy]ethylamino}ethanol;
(R)-1-(6-chlorpyridin-3-yl)-2-{1,1-dimethyl-2-[4 - (2-methylthiazol-4-yl)fenyl]ethylamino}ethanol;
(R)-1-(6-chlorpyridin-3-yl)-2-[1,1-dimethyl-2-(4-oxazol-4-ylfenoxy)ethylamino]ethanol;
(R)-1-(6-chlorpyridin-3-yl)-2-{2-[4-(2, 5·· ·· » · ♦ 9 • · 4 • · · • · · ·
9 9 9 9 9 9
9 4 4 · · ·
9 9 9 9 9999
9 9 9 9 9
9 9 9 99 9 9 9
-dimethyloxazol-4-yl)fenoxy]ethylamino}ethanol;
(R)-1-(6-chlorpyridin-3-yl)-2-[1,l-dimethyl-2-(4-oxazol-5-ylfenoxy)ethylamino]ethanol;
(R)-1-(6-chlorpyridin-3-yl)-2-{1,l-dimethyl-2-[4-(2-fenylthiazol-4-yl)fenyl]ethylamino}ethanol;
(R)-1-(6-chlorpyridin-3-yl)-2-{2-[4-(2-ethyloxazol-4-yl)fenoxy]ethylamino}ethanol ;
(R)-1-(6-chlorpyridín-3-yl)-2-(2—{4—[2-(2-ethylpyridin-4-yl)-thiazol-4-yl]fenoxy}ethylamino)ethanol;
(R)-1-(6-chlorpyridin-3-yl)-2-2-[3-(2-ethylthiazol-4-yl)fenoxy]ethylamino}ethanol;
(R)-1-(6-chlorpyridin-3-yl)-1-2-{2-[4-(4-ethylthiazol-2-yl)fenoxy]ethylamino}ethanol;
(R)-1-(6-chlorpyridin-3-yl)-2-{2-[4-(2-ethylthiazol-4-yl)fenoxy]ethylamino}ethanol;
(R)-1-(6-chlorpyridin-3-yl)-2-(2-[4-(2-ethylthiazol-4—y1)fenyl]ethylamino}ethanol;
(R)-1-(6-chlorpyridin-3-yl)-2-(2-(4-(2-ethylthiazol-4-yl)fenyl]-1,1-dimethylethylamino}ethanol;
(R) -1- (6-chlorpyridin-3-yl) -2-{2- [4- (2-isopropyl-líř-imidazol-4-yl)fenoxy]ethylamino}ethanol;
(R)-1-(6-chlorpyridin-3-yl)-2-(2-(4-(2-isopropyloxazol-4-yl)fenoxy]ethylamino}ethanol;
(R)-1-(6-chlorpyridin-3-yl)-2-(2-(4-(2-isopropylthiazol-4-yl)fenoxy]ethylamino}ethanol;
(R)-1-(6-chlorpyridin-3-yl)-2-(2-(4-(2-(4-methoxyfenyl)thiazol-4-ylfenoxy}ethylamino)ethanol;
(R)-1-(6-chlorpyridin-3-yl)—2—{2—[4-(2'-methyl[2,4']bithiazolyl-4-yl)fenoxy]ethylamino}ethanol;
(R)-1-(6-chlorpyridin-3-yl)-2-{2-[4-(2-methyl-lH-imidazol-4-yl)fenoxy]ethylamino}ethanol;
(R)-1-(6-chlorpyridin-3-yl)-2-(2-[4-(2-methyloxazol-4-yl)fenoxy]ethylamino}ethanol;
• · • · · • · φ · φ φ φ •Φ φ · φ φ φ · φ φφφφ φφφ φφφ φφφ
............
(R)-1- (6-chlorpyridin-3-yl) -2-{2-[4 - (5-methyloxazol-4-yl)fenoxy]ethylamino}ethanol;
(R) -1- ( 6-chlorpyridin-3-yl) -2- (2— { 4-[2- (2-methylpropan-2-sulfonylmethyl)thiazol-4-yl]fenoxyJethylamino)ethanol;
(R)-1-(6-chlorpyridin-3-yl)-2-{2-[4-(4-methylthiazol-2-yl)fenoxyethylamino}ethanol;
(R)-1-(6-chlorpyridin-3-yl)-2-{2-[3-(2-methylthiazol-4-y)fenoxy]ethylamino}ethanol;
(R)-1-(6-chlorpyridin-3-yl)—2-{2—[4-(2-methylthiazol-4-yl)fenoxy]ethylamino}ethanol;
(R)-1-(6-chlorpyridin-3-yl)—2-{2—[4-(2-methylthiazol-4-yl)fenyl]ethylamino}ethanol;
(R)-1-(6-chlorpyridin-3-yl)—2-{2—[4-(5-methyl-ltf-[1,2,4]triazol-3-ylmethyl)fenoxy]ethylamino}ethanol;
(R)-1-(6-chlorpyidin-3-yl)-2-[2-(4-oxazol-4-ylfenoxy)ethylamino]ethanol;
(R)-1-(6-chlorpyridin-3-yl)-2-[2-(4-oxazol-5-ylfenoxy)ethylamino]ethanol;
(R)-1-(6-chlorpyridin-3-yl)—2—{2—[4—(2—
-fenethy1thiazol-4-yl)fenoxy]ethylamino}ethanol;
(R) -1- ( 6-chlorpyridin-3-yl) -2-{2 - [4 - (2-fenyl-líf-imidazol-4-yl)fenoxy]ethylamino}ethanol;
(R)-1-(6-chlorpyridin-3-yl)—2—{2—[4-(5-fenyl[1,3,4]oxadiazol-2-ylmethyl)fenoxy]ethylamino}ethanol;
(R)-1-(6-chlorpyridin-3-yl)—2—{2—[4-(4-fenylthiazol-2-yl)fenoxy]ethylamino}ethanol;
(R)-1-(6-chlorpyridin-3-yl)—2—{2—[3-(2-fenylthiazol-4-yl)fenoxy]ethylamino}ethanol;
(R)-1-(6-chlorpyridin-3-yl)—2—{2—[4-(2-fenylthiazol-4-yl)fenoxy]ethylamino}ethanol;
(R)-1-(6-chlorpyridin-3-yl)—2—{2—[4-(2-fenylthiazol-4-yl)fenyl]ethylaminojethanol;
• ·
9 9 9
9 9
9 9
9 9
9999 99
9 9
9 9 9
9 99 9
9 9 (í?) -1- (6-chlorpyridin-3-yl) —2—{2— [4- (2-propylthiazol-4-yl)fenoxy]ethylamino}ethanol;
(R)-1-(6-chlorpyridin-3-yl)-2-{2-[4-(lH-pyrazol-3-yl)fenoxy]ethylamino}ethanol;
(R)-1-(6-chlorpyridin-3-yl)—2—{2—[4-(2-pyridin-3-yl-líí-imidazol-4-yl) fenoxy] ethylamino} ethanol ;
(R)-1-(6-chlorpyridin-3-yl)—2—{2—[4-(2-pyridin-4-yl-lH-imidazol-4-yl)fenoxy]ethylamino}ethanol;
(R)-1-(6-chlorpyridin-3-y)—2—{2—[3-(2-pyridin-3-ylthiazol-4-yl)fenoxy]ethylamino}ethanol;
(R)-1-(6-chlorpyridin-3-yl)-2-{2-[3-(2-pyridin-4ylthiazol-4-yl)fenoxy]ethylamino}ethanol;
(R)-1-(6-chlorpyridin-3-yl)—2—{2—[4-(2-pyridin-3-ylthiazol-4-yl)fenoxy]ethylamino}ethanol;
(R)-1-(6-chlorpyridin-3-yl)—2—{2—[4-(2-pyridin-4-ylthiazol-4-yl)fenoxyethylamino}ethanol;
(R)-1-(6-chlorpyridin-3-yl)—2—{2—[4-(2-pyridin-3-ylthiazol-4-yl)fenyl]ethylamino}ethanol;
(R)-1-(6-chlorpyridin-3-y)-2-[2-(4-thiazol-2-ylfenoxy)ethylamino]ethanol;
(R)-1-(6-chlorpyridin-3-yl)-2-[2-(4-thiazol-4-ylfenoxy)ethylamino]ethanol;
(R)-1-(6-chlorpyridin-3-yl)-2-{2-[4-(2-thiofen-2-yl-lR-imidazol-4-yl)fenoxy]ethylamino}ethanol;
(R)-1-(6-chlorpyridin-3-yl)—2—{2—[4-(2-thiofen-2-ylthiazol-4-yl)fenoxy]ethylamino}ethanol;
(R)-1-(6-chlorpyridin-3-yl)—2—{2—[4-(2-p-tolylthiazol-4-yl)fenoxy]ethylamino}ethanol;
(R)-1-(6-chlorpyridin-3-yl)—2—{2—[4-(4-p-tolylthiazol-2-yl)fenoxy]ethylamino}ethanol;
(R)-1-(6-chlorpyridin-3-yl)-2-{2-[4-(2-trifluormethyl-lH-imidazol-4-yl)fenoxy]ethylamino}ethanol;
(R)-1-(6-chlorpyridin-3-yl)-2-(2-{3-[2-(499 9 · · · 9 99 • 99 9 9 99 9 9 99
999 99 9 9999
999999 9999 ····
999 999 999 ···* ·* *........
-trifluormethylfenyl)thiazol-4-yl]fenoxyJethylamino)ethanol;
(R)-1-(6-chlorpyridin-3-yl)-2-(2—{4—[2—(4—
-trifluormethylfenyl)thiazol-4-yl]fenoxyjethylamino)ethanol;
(R)-1-(6-chlorpyridin-3-yl)—2—{2—[4—(2—
-trifluormethylthiazol-4-yl)fenyl]ethylaminojethanol;
(R)-1-(6-chlorpyridin-3-yl)—2-{2-[4-(2-trifluormethylthiazol-4-yl)fenoxy]ethylamino}ethanol; a (R)-1-(6-chlorpyridin-3-yl)-2-{2-[4-(4-trifluormethylthiazol-2-yl)fenoxy]ethylaminojethanol.
Způsob B (Schéma II) (R)-27-(5-(1-(terc-Butyldimethylsilanyloxy)—2—{2—[4-(2-methylthiazol-4-yl)fenoxy]ethylamino)ethyl)pyridin-2yl]acetamid
V baňce s kulatým dnem byly rozpuštěny 2-(4-(2-methylthiazol-4-yl)fenoxy]ethylamin (175 mg, 0,747 mmol) a 2-(6-acetylaminopyridin-3-yl)-2-(terc-butyldimethylsilanyloxy)ethylester toluen-4-sulfonové kyseliny (231 mg, 0,498 mmol) v dimethylsulfoxidu (0,50 ml) a byl přidán diisopropylethylamin (0,105 ml, 0,600 mmol) v jedné dávce. Výsledná směs byla zahřívána asi na 80 °C po dobu asi šestnácti hodin a potom byla rozdělena mezi diethylether a vodu. Vodná fáze byla čtyřikrát extrahována diethyletherem a spojené organické extrakty byly potom proprány solankou, φφ ·· φ φ φ φ • · · φφφ φφφ φφφφ φφ vysušeny nad síranem, hořečnatým, filtrovány a koncentrovány za vakua. Výsledná bílá pevná látka byla přečištěna kolonovou chromatografií (methylenchlorid až 10% methanol/methylenchlorid) k zisku 117 mg (45 %) požadovaného produktu. LRMS ([M+l]+) : 527.1.
Φ φ φ φ · · · • φ · φφφφ φ · φ φφ φφφφφ φφφ φφφ φφ φφφφ φφ φ (R) -ΔΓ-[5- (l-Hydroxy-2-{2- [4- (2-methylthiazol-4-yl)fenoxy]ethylamino}ethyl)pyridin-2-yl]acetamid
K roztoku (R)-N-[5-(1-(terc-butyl-dimethylsilanyloxy)—2—{2—[4-(2-methylthiazol-4-yl)fenoxy]ethylamino}ethyl)pyridin-2-yl]acetamidu (115 mg,
0,218 mmol) v tetrahydrofuranu (1,5 ml) byl přidán tetrabutylammoniumfluorid (1>0M v tetrahydrofuranu,
0,65 ml, 0,65 mmol) při teplotě místnosti. Výsledný roztok se nechal míchat po dobu asi dvou a půl hodin a reakční směs byla potom rozdělena mezi ethyl acetát a vodu. pH směsi bylo upraveno asi na 10-11 a vodná fáze byla potom extrahována ethylacetátem . Spojené organické extrakty byly proprány solankou, vysušeny nad síranem hořečnatým, filtrovány a koncentrovány za vakua. Výsledný surový materiál byl přečištěn kolonovou chromatografií (methylenchlorid až 20% methanol/methylenchlorid) k zisku 75 mg (83%) požadovaného produktu. LRMS ([M+l]+): 413,2.
• · ·· · · · • · · · 9
9999 99
9 9
9 9
9 9
9999 (R) -1- (,6-Aminopyridin-3-yl) -2-{2- [4- (2-methylthiazol-4-yl)fenoxy]ethylamino}ethanol
V baňce s kulatým dnem byl rozpuštěn (R)-N-[5-(1-hydroxy-2-{2-[4-(2-methylthiazol-4-yl)fenoxy]ethylamino]ethyl)pyridin-2-yl]acetamid (74 mg, 0,18 mmol) v 1,0 ml ethanolu a k roztoku bylo přidáno 1,0 ml 2 M hydroxidu sodného. Reakční směs byla potom zahřívána asi na 80 °C po dobu asi dvaceti minut a potom byla zředěna vodou a upravena asi na pH 11. Vodná fáze byla extrahována 4 dávkami methylenchloridu a spojené organické extrakty byly vysušeny nad síranem hořečnatým, filtrovány a koncentrovány za vakua. Výsledný surový materiál byl přečištěn kolonovou chromatografií (methylenchlorid až 20% methanol/methylenchlorid) k zisku 49 mg (74 %) požadovaného produktu. LRMS ([M+l]+): 371,2.
Způsob C (Schéma III)
2—{2—[4-(4-Fenylthiazol-2-yl)fenoxy]-ethylamino}-1-pyridin-3-ylethanol
A A · A ·· AA AA A • A A A · · A · · · A » · A AA A AAAA
V dusíkem propláchnuté baňce s kulatým dnem byl rozpuštěn 1-(6-chlorpyridin-3-yl)—2—{2—(4-fenylthiazol-2-yl)fenoxy]ethylamino}ethanol (107 mg, 236 mmol) ve směsi methanolu (2,3 ml), THF (0,5 ml) a ethylacetátu (0,5 ml). Potom byly postupně přidány palladium na uhlíku (10%, 107 mg, 100 % hmotn.) a mravenčan amonný (149 mg, 2,36 mmol). Reakční směs byla míchána přes noc, filtrována přes křemelinu a filtrační koláč byl propláchnut ethylacetátem. Filtrát byl koncentrován na bílou pevnou látku, která byla přečištěna kolonovou chromatografií (methylenchlorid až 4% methanol/methylenchlorid) k zisku světle žluté pevné látky (44 mg, 44%). LRMS ( [M+H]+) =418,3 .
Následující sloučeniny byly připraveny způsobem analogickým postupu pro přípravu titulní sloučeniny podle Způsobu C , s použitím odpovídajících výchozích sloučenin:
(R)-1-(6-aminopyridin-3-yl)-2—{2-[4-(2-methylthiazol-4-yl)fenoxy]ethylamino[ethanol;
(R)“l-pyridin-3-yl-2-{2-[4-(2-pyridin-3-yl-lH-imidazol-4-yl)fenoxy]ethylamino}ethanol;
(R)-l-pyridin-3-yl-2-{2-[4-(2-pyridin-4-yl-lH-imidazol-4-yl)fenoxy]ethylamino[ethanol;
(R)-l“pyridin-3“yl-2-{2-[3-(2-pyridin-3-ylthiazol-4-yl)fenoxy]ethylamino)ethanol;
(R)-l-pyridin-3-yl~2-{2-[3-(2-pyridin-4-ylthiazol-4-yl)fenoxy]ethylamino}ethanol;
(R)-l~pyridin-3“yl-2-{2“[4-(2-pyridin-3-ylthiazol-4·· ·· 99 99 99 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 99 9999
9 9 9 9 9 9 9 9
9999 99 99 9999 99 9
-yl)fenoxy]ethylamino}ethanol;
(R)-l-pyridin-3-yl-2-{2-[4-(2-pyridin-3-ylthiazol-4-yl)fenyl]ethylamino}ethanol;
(R)-1-pyridin-3-yl-2-{2-[4-(2-pyridin-4-ylthiazol-4-yl)fenoxy]ethylamino}ethanol;
(R)-1-pyridin-3-yl-2-[2-(4-[1,2,3]thiadiazol-5-ylfenoxy)ethylamino]ethanol;
(R)-l-pyridin-3-yl-2-[2-(4-thiazol-2-ylfenoxy)ethylamino]ethanol;
(R)-l-pyridin-3-yl-2-[2-(4-thiazol-4-ylfenoxy)ethylamino]ethanol;
(R)-1-pyridin-3-yl-2-{2-[4-(2-thiofen-2-yl-lR-imidazol-4-yl)fenoxy]ethylamino}ethanol;
(R)-l-pyridin-3-yl-2-{2-[4-(2-thiofen-2-ylthiazol~4-yl)fenoxy]ethylamino}ethanol;
(R)-1-pyridin-3-yl-2-{2-[4-(4-p-tolylthiazol-2-yl)fenoxy]ethylamino}ethanol;
(R)-l-pyridin-3-yl-2-{2-[4-(2-p-tolylthiazol-4-yl)fenoxy]ethylamino}ethanol;
(R)-1-pyridin-3-y1-2-{2-[4-(4H[l,2,4-]triazol-3-yl)fenoxy]ethylamino}ethanol;
(R)-l-pyridin-3-yl-2-{2-[4-(2-trifluormethyl-1H-imidazol-4-yl)fenoxy]ethylamino}ethanol;
(R)-l-pyridin-3-yl-2-(2—{3—[2-(4-trifluormethylfenyl)thiazol-4-yl]fenoxy}ethylamino)ethanol;
(R)-l-pyridin-3-yl-2-(2—{4—[2-(4-trifluormethylfenyl)thiazol-4-yl]fenoxy}ethylamino)ethanol;
(R)-l-pyridin-3-yl-2-{2-[4-(5-trifluormethyl-2R-pyrazol-3-yl)fenoxy]ethylamino}ethanol;
(R)-l-pyridin-3-yl-2-{2-[4-(4-trifluormethylthiazol-2-yl)fenoxy]ethylamino}ethanol;
(R)-l-pyridin-3-yl-2-{2-[4-(2-trifluormethylthiazol-4-yl)fenyl]ethylamino}ethanol;
φφ ·· φφ φφ φφ φ • · Φ Φ 9 9 9 · · · Φ
ΦΦΦ ΦΦΦ ΦΦΦΦ Φ · Φ Φ · Φ ···· ΦΦΦΦ
ΦΦΦ ΦΦΦ ΦΦΦ
ΦΦΦΦ ΦΦ ΦΦ ΦΦΦΦ ΦΦ » * 100 (R)—2 — {2 — [4 —(2-ylthiazol-2-yl)fenoxy]ethylamino} -1-pyridin-3-ylethanol;
(R)—2—{2—[4-(2-benzyloxymethyloxazol-4-yl)fenoxy]ethylamino}-l-pyridin-3-ylethanol;
(R)-2-{2-[4-(2-butylthiazol-4-yl)fenoxy]ethylamino}-1-pyridin-3-ylethanol;
(R)—2—{2—[4—(2-fcerc-butylthiazol-4-yl)fenoxy]ethylamino}-l-pyridin-3-ylethanol;
(R)—2—{2—[4—(2-cyklopentylthiazol-4-yl)fenoxy]ethylamino}-l-pyridin-3-ylethanol;
(R)-2-{1,1-dimethyl-2-[4-(2-methylthiazol-4-yl)fenyl]ethylamino}-l-pyridin-3-ylethanol;
(R)—2—{2— [4 — (2,5-dimethyloxazol-4-yl)fenoxy]ethylamino}-l-pyridin-3-ylethanol;
(R)-2-[1,l-dimethyl-2-(4-oxazol-4-ylfenoxy)ethylamino]-1-pyridin-3-ylethanol;
(R)-2-[1,l-dimethyl-2-(4-oxazol-5-ylfenoxy)ethylamino]-l-pyridin-3-yl-ethanol;
(R)-2-{l,l-dimethyl-2-[4-(2-fenylthiazol-4-yl)fenyl]ethylamino}-l-pyridin-3-ylethanol;
(R)—2—{2—[4-(2-ethyloxazol-4-yl)fenoxy]ethylamino}-1pyridin-3-yl-ethanol;
(R)-2-(2 —{4-[2-(2-ethyl-pyridin-4-yl)-thiazol-4-yl]fenoxyJethylamino)-l-pyridin-3-ylethanol;
(R)-2-{2-[3-(2-ethylthiazol-4-yl)fenoxy]ethylamino}-1-pyridin-3-ylethanol;
(R)-2-{2-[4-(4-ethylthiazol-2-yl)fenoxy]ethylamino}-1-pyridin-3-ylethanol;
(R)—2—{2 —[4-(2-ethylthiazol-4-yl)fenoxy]ethylamino}-1pyridin-3-ylethanol;
(R)—2—{2—[4—(2-ethylthiazol-4-yl)fenyl]-1,1-dimethylethylamino}-1-pyridin-3-ylethanol;
(R)—2 — {2 —[4-(2-ethylthiazol-4-yl)fenyl]ethylamino}-1• · • · · • · · · I
101 pyridin-3-ylethanol;
(R)-2-(2-[4-(2-hydroxymethyloxazol-4yl) fenoxy]ethylamino}-l-pyridin-3-ylethanol;
(R)-6-{4-[2-(2-hydroxy-2-pyridin-3-ylethylamino)ethoxy] fenyl} -4,5-dihydro-2R-pyridazin-3-on;
(R)—2—(2—[4—(2-isopropyl-lH-imidazol-4-yl)fenoxy]ethylamino)-l-pyridin-3-ylethanol;
(R)—2—(2—[4—(2-isopropyloxazol-4-yl)fenoxy]ethylamino}-l-pyridin-3-ylethanol;
(R)-2-{2-[4-(2-isopropylthiazol-4-yl)fenoxy]ethylamino}-l-pyridin-3-ylethanol;
(R)-2-{2-[4-(2-methoxymethyloxazol-4-yl)fenoxy]ethylamino}-l-pyridin-3-ylethanol;
(jR)—2 — (2—{4 — [2— (4-methoxy-f enyl) - thiazol-4yl]fenoxy}ethylamino)-l-pyridin-3-ylethanol;
(R)—2—{2—[4-(2-methyl-lR-imidazol-4-yl)fenoxy]ethylamino}-l-pyridin-3-ylethanol;
(R)-2-{2-[4-(2'-methyl[2,4']bithiazolyl-4-yl)fenoxy]ethylamino}-l-pyridin-3-ylethanol;
(R)—2—(2—[4—(5-methyl-[1,3,4]oxadiazol-2yl)fenoxy]ethylamino}-l-pyridin-3-ylethanol;
(R)-2-[2-(3-methyl-4-oxazol-4-ylfenoxy)-ethylamino]-1pyridin-3-ylethanol;
(R)—2—{2—[4-(2-methyloxazol4-yl)fenoxy]ethylamino}-1pyridin-3-ylethanol;
(R)-2-{2-[4-(5-methyloxazol-4-yl)fenoxy]ethylamino}-l-pyridin-3-ylethanol;
(R)—2—(2—{4—[2—(2-methylpropan-2-sulfonylmethyl)thiazol-4-yl]fenoxyJethylamino)-l-pyridin-3-ylethanol;
(R)—2-{2—[4-(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)fenoxy]ethylamino}-1-pyridin-3-ylethanol;
(R)-2-(2-[4-(5-methyl-IR- [1,2,4]triazol-3-ylmethyl)fenoxy]ethylamino}-l-pyridin-3-ylethanol;
• ·
102 (R)-2-{2-[4-(4-methylthiazol-2-yl)fenoxy]ethylamino}-1-pyridin-3-ylethanol;
(R)—2—{2—[3-(2-methylthiazol-4-yl)fenoxy]ethylamino}-1-pyridin-3-ylethanol;
(R)—2 — {2 —[4-(2-methylthiazol-4-yl)fenoxy]ethylamino}-1-pyridin-3-y1-ethanol;
(R)—2 —{2 —[4-(2-methylthiazol-4-yl)fenyl]ethylamino}-1-pyridin-3-ylethanol;
(R)—2—{2—[4—(5-methyl-4R- [1,2,4]triazol-3-yl)fenoxy]ethylamino}-l-pyridin-3-ylethanol;
(R)-2-[2-(4-[1,3,4]oxadiazol-2-ylfenoxy)ethylamino]-1-pyridin-3-ylethanol;
(R)-2-[2-(4-oxazol-2-ylfenoxy)ethylamino]-l-pyridin-3-ylethanol;
(R)-2-[2-(4-oxazol-4-ylfenoxy)ethylamino]-l-pyridin-3-ylethanol;
(R)-2-[2-(4-oxazol-5-ylfenoxy)-ethylamino]-1-pyridin-3-ylethanol;
(R)—2—{2—[4—(2-fenethylthiazol-4-yl)fenoxy]ethylamino}-1-pyridin-3-ylethanol;
(R)—2—{2—[4-(2-fenyl-lH-imidazol-4yl) fenoxy]ethylamino]-l-pyridin-3-ylethanol;
(R)-2-{2-[3-(2-fenylthiazol-4-yl)fenoxy]ethylamino}-1-pyridin-3-yl-ethanol;
(R)—2—{2—[4—(2-fenylthiazol-4-yl)fenoxy]ethylamino}-1-pyridin-3-yl-ethanol;
(R)—2—{2—[4-(2-fenylthiazol-4-yl)fenyl]ethylamino}-1-pyridin-3-ylethanol;
(R)—2—{2—[4-(4-fenylthiazol-2-yl)fenoxy]ethylamino}-lpyridin-3-yl-ethanol;
(R)—2—{2—[4—(5-fenyl-[1,3,4]oxadiazol-2-ylmethyl)fenoxy]ethylamino}-1-pyridin-3-yl-ethanol;
(R)—2—{2—[4-(2-propylthiazol-4-yl)fenoxy]ethylamino}• · • · • · • · · · ·
103
-l-pyridin-3-yl-ethanol;
(2?) — 2 — [2 — (4-pyrazol-3-ylfenoxy) ethylamino] -1-pyridin-3-ylethanol; a (R)—2—{2—[4—(lH-pyrazol-3-yl)fenoxy]ethylamino}-1-pyridin-3-ylethanol.
Příprava solí
Hydrochloridová sůl sloučeniny vzorce I může být připravena v souladu s následujícím příkladem.
Sloučenina (R)—2 — {2— [4 —(4-fenylthiazol-2-yl)fenoxy]ethylamino}-l-pyridin-3-ylethanol (40 mg,
0,095 mmol) byla rozpuštěna asi ve 3 ml methylenchloridu a k roztoku byla po kapkách přidána l,0M HC1 v diethyletheru (0,28 ml, 0,28 mmol). Výsledná kalná suspenze byla koncentrována za vakua k zisku 47 mg špinavě bílé pevné látky.
Biologické testy
Užitečnost sloučenin vzorce I, jejich stereoisomerů a proléčiv a farmaceuticky přijatelných solí sloučenin, stereoisomerů a proléčiv podle předloženého vynálezu, může být doložena účinností nejméně v jednom z testů popsaných dále.
Test 1 ·
* 9
104 ·
• · · • · 9 · • · · ··· • · 9 • 9 9
Selektivita k β3 receptoru oproti βχ a β2 adrenergním receptorům
In vitro lze aktivitu agonisty β3 receptoru a selektivitu oproti βχ a β2 adrenergním receptorům je možno být stanovit měřením akumulace cyklického adenosinmonofosfátu (cAMP) v buňkách ovárií čínského křečka.
Buňky ovárií čínského křečka specificky transfektované cDNA genem humánního βχ, β2 nebo β3 adrenergního receptoru jsou pěstovány ke konfluenci v Hamově médiu F12 (Gibco BRL, Life Technologies, lne., Grand Island, N.Y.) obsahujícím 10% fetální hovězí sérum,500 mg/ml geneticinu, 100 U/ml penicilinu, 100 mg/ml streptomycinu a 250 ng/ml fungizonu v souladu s postupem popsaným v American Type Culture Catalog of Cell Lines and Hybridomas, Seventh Edition,
1992, p. 36, ATCC CCL 61 CHO-Kl. Sloučeniny jsou připraveny jako 25 mM zásobní roztoky v DMSO (0,1% DMSO konečná koncentrace), zředí se Hamovým médiem F12 a přidají se k buňkám v množství 10~10 až 10”5 M spolu s 10”5 M isobutylmethylxanthinu pro inhibici aktivity fosfodiesterázy. Média a buňky jsou potom inkubovány po dobu šedesáti minut při 37 °C. Na konci inkubační periody se médium odstraní aspirací a buňky se lyžují v 0,01 N HC1. Obsah cAMP v buňkách se stanoví radioizotopovým testem (radioimunoassay (RIA)) s použitím kitu od New England Nuclear (Burlington, Mass.). Existuje přímá korelace mezi obsahem cAMP v buňkách a agonismem of the βχ, β2 nebo β3 adrenergních receptorů. Neselektivní,β-adrenergní agonista isoproterenol je používán jako pozitivní kontrola při 105 M.
• ·
4 ••••4 4 4«
4 4 4 4 4 • ·· 44 44 4444 • 4 · « • · 4 4 4 ·
4 4
4» 4
105
Test 2
Mnoho s G proteinem spojených receptorů (GPCRs) projevuje nejméně dva stavy. Vysoká afinita vazby agonisty k GPCRs vyžaduje spojení nebo kopulaci receptoru s GDPvazbou heterotrimerního G proteinového komplexu. Obecně místo vazby agonisty s nízkou afinitou svědčí o stavu s nespojenými receptory. Místa vazby agonistů s vysokou afinitou mohou být konvertována a místa s nízkou afinitou přídavkem GTP nebo jeho analogů. Při absenci agonisty, G proteiny vykazují vysokou afinitu pro GDP. V přítomnosti agonisty, G proteiny vykazují vysokou afinitu pro GTP.
Tedy, jestliže agonista a GTP jsou přidány ke komplexu receptor/G protein, GTP nahradí GDP a odpojí receptor od G proteinu. Dva stavy afinity k agonistům mohou být stanoveny testy soutěže vazby radioligandu. Dva stavy jsou obecně pozorovány u agonistů pro mnoho GPCRs a mohou být vypočteny s použitím komerčně dostupného software. Stav vysoké afinity(KIH) odpovídá stavu s napojeným G proteinem a v případě β3 -adrenergních receptorů dobře koreluje s funkčním ED50 pro stimulaci akumulace cAMP.
Za účelem identifikace sloučeniny, která zmenšuje vazbu [125I] kyanopindololu (ICYP) k β3 adrenergním receptorům může být použit následující test vazby radioligandu.
Test vazby radioligandu
Kompetiční test vazby ICYP β3 adrenergního receptoru
Specifická aktivita [125I]CYP je 2000 Ci/mmol. ICYP podléhá katastrofálnímu rozkladu při radiolýze. Proto
106 specifická aktivita vždy zůstává na 2000 Ci/mmol, ale koncentrace se snižuje během doby. Konečná koncentrace ICYP je 250 pM. Proto je třeba připravit 2,5 nM (10 X) zásobní roztok. [125I]CYP může být získán od New England Nuclear, Boston, Mass.
Kompetitory
Až čtyři sloučeniny mohou být testovány kompetičních křivkách v 96 jamkovém formátu, jednu sloučeninu je uveden níže.
[Comp 1]
A 1,2 -10
B 1,2 -9,3
C 1,2 -9
D 1,2 -8,3
E 1,2 -8
F 1,2 -7,3
G 1,2 -7
H 1,2 -6,3
A 3,4 -6
B 3,4 -5
C 3,4 -4
D 1,3 pindolol
E 3,4 TOTAL ve třinácti Příklad pro
Následující sloučenina by začínala při F 3,4. Dva páry součtů (totals) a nespecifická vazba jsou přidány na destičky.
Jamky E 3,4 a G 7,8 jsou pro úplnou cpm vazbu.
· • ·
107
Jamky D 3,4 a H 7,8 jsou pro 100 μΜ pindolol ke stanovení nespecifické vazby.
Do každé jamky se po řadě přidá:
μΐ pufru do všech jamek μΐ 1 mM pindolol do jamek s pindololem μΐ každé koncentrace sloučeniny do odpovídající jamky 20 μΐ of 2,5 nM ICYP do všech misek 160 μΐ membrány zředěné na 15 μ9/160 μΐ
Postup
1. Testovací zařízení pro Packard 96 jamkový Unifilter s GF/C filtry (Packard; Meriden, Conn.) používající 96 jamkový mikrotitr destičku.
2. Inkubuje se 90-120 minut s třepáním při teplotě místnosti
3. Použije se sběrač buněk Packard (Packard; Meriden, Conn.), pro aspiraci vzorků do zpracovací hlavy. Použije se předem smáčený (0,3% PEI) filtr.
4. Promyje se čtyřikrát chladným pufrem.
5. Destička se vysuší a přidá se 25 μΐ Microscintu (ICN Manufacturers; Costa Mesa, Calif.) do každé jamky.
6. Vzorky se vyhodnotí na přístroji Wallac beta plate reader (Wallac; Turku, Finland).
Vazebný pufr mM Hepes/10 mM MgCl2, pH 7,4 (připravený z desetinásobného zásobního roztoku) 0,2% BSA (frakce V) Inhibitory proteázy (připraveny jako 100 násobný zásobní roztok) ·· 9 9 • · 9
9999
108 • 99
9 9 ·
100
100 μς/ηιΐ bacitracin μ<^/Γη1 benzamidin μς/ιτιΐ aprotin μς/ιτιΐ leupeptin
Promývací pufr nM Hepes/10 mM MgCl2, pH 7,4, ledově chladný (připravený z 10 násobného roztoku)
Test 3
Spotřeba kyslíku
Odborníkovi v oboru je známo, že při zvýšeném výdeji energie, zvířata obecně spotřebovávají vyšší množství kylíku. Metabolická paliva jako je, například, glukóza a mastné kyseliny, jsou oxidovány na CO2 a H2O s průvodním vývojem tepla, účinek obvykle označuje jako termogeneze. Proto měření spotřeby kyslíku u zvířat, včetně člověka a chovných zvířat, je nepřímým měřením termogeneze a nepřímé měření množství tepla může odborník v oboru běžně používat u zvířat jako je člověk, pro měření výdeje energie.
Schopnost sloučenin vzorce I, jejich stereoisomerů a proléčiv a farmaceuticky přijatelných solí sloučenin, stereoisomerů a proléčiv vyvolávat termogenní odpověď je možno demonstrovat následujícím postupem s použitím samců krys Sprague-Dawley (Charles River, Wilmington, Mass.). Spotřeba kyslíku celého zvířete může být změřena s použitím nepřímého kalorimetru s otevřeným okruhem (Oxymax™,
Columbus Instruments, Columbus, Ohio). Plynové senzory jsou ·· · • · · * · • · • ·
♦ · · ·· · ·
109 kalibrovány plynným dusíkem a plynnou směsí (0,5 % oxid uhličitý, 20,5 % kyslík, 79 % dusík; Abco Industrial Supplies, Waterford, Conn.) před každým pokusem. Krysí samci Sprague-Dawley (300-380 g tělesná hmotnost) jsou umístěni v uzavřených komorách (43 krát 43 krát 10 cm) kalorimetru a komory jsou umístěny do monitorů aktivity. Průtok vzduchu komorami se nastaví na 1,6-1,7 1/min. Software kalorimetru vypočte spotřebu kyslíku (ml/kg/hodina) na základě průtokové rychlosti vzduchu komorami a rozdílu obsahu kyslíku na vstupu a na výstupu. Monitory aktivity mají patnáct infračervených světelných svazků uspořádaných v odstupu 1 inch (2,54 cm) na každé ose; ambulatorní aktivita je zaznamenávána, když dojde k přerušení dvou sousedních světelných svazků (opakované přerušení téhož svazku se neregistruje) a výsledky se vyjadřují počtem přerušení. Bazální spotřeba kyslíku a ambulatorní aktivita jsou měřeny každých deset minut po dobu dvou a půl až tří hodin. Na konci bazální periody se komory otevřou a zvířatům se orální sondou podá testovaná sloučenina (0,01-20 mg/kg, ve vodě, 0,5% methylcelulóze nebo s jiným vhodným nosičem) nebo ekvivalentní objem nosiče se podá orální sondou. Spotřeba kyslíku a ambulatorní aktivita se měří každých deset minut po dobu dalších dvou až šesti hodin po podání dávky. Procentuální změna spotřeby kyslíku se vypočte zprůměrováním hodnot po podání dávky a vydělením tohoto průměru bazální spotřebou kyslíku (průměr hodnot před podáním dávky s výjimkou první hodiny). Hodnoty spotřeby kyslíku získané v obdobích, kdy ambulatorní aktivita překročila 100 přerušení jsou z výpočtu vyloučeny. Získané hodnoty tedy představují % změnu ve zbytku kyslíku po spotřebě.
Test 4 ·
9999 • ·
110
Hypoglykemická Aktivita
Sloučeniny vzorce I mohou být testovány na hypoglykemickou aktivitu podle následujícího postupu a jako podpora při stanovení dávkování, když se porovnává s jinými testovanými sloučeninami a standardy.
Pět až osm týdnů staré C57 BL/6J-ob/ob myši (Jackson Laboratory, Bar Harbor, Me.) jsou umístěny po pěti zvířatech na klec při teplotě prostředí 66 °C za běžných podmínek chovu zvířat. Po jednom týdnu aklimatizace jsou zvířata zvážena a 25 mikrolitrů krve se odebere z oční cévy před provedením léčení. Vzorek krve se okamžitě zředí 1:5 fyziologickým roztokem obsahujícím 2 % sodium heparinu, ve zkumavkách uložených na ledu. Vzorky krve jsou odstředěny po dobu dvou minut pro odstranění červených krvinek a supernatant se analyzuje na koncentraci glukózy s použitím klinického autoanalyzátoru (Abbott Spectrum.RTM. CCx;
Abbott Laboratories, Abbott Park, 111.). Zvířata jsou potom přeskupena, ve skupinách po pěti zvířatech na klec tak, že hodnota glukózy ve skupinách podobná. Myším je potom podávána jednou nebo dvakrát denně po dobu pěti dní testovaná sloučenina (01-20 mg/kg), s pozitivní kontrolou, jako englitazon nebo ciglitazon (50 mg/kg p.o.) (US patent č. 4 467 902; Sohda et al.,
Chem. Pharm. Bull., 32, 4460-4465, (1984)) nebo nosič.
Včechny sloučeniny se podávají orální sondou v nosiči složeném z 0,5% hmotnost/objem methylcelulózy nebo v jiném vhodném nosiči. Pátý den jsou zvířata opět zvážena a je odebrána krev (oční cestou) pro stanovení hladiny krevní glukózy jak je popsáno výše. Glukóza v plasmě se potom vypočte podle rovnice:
111
Glukóza v plasmě (mg/dl)=Hodnota vzorku x 5 x 1,67=8,35 x Hodnota vzorku, kde 5 je faktor zředění a 1,67 je korekce na plasmový hematokrit (předpokládaný hematokrit je 40 %) .
Zvířata, kterým byl podáván nosič měla v podstatě nezměněnou hladinu hyperglycemické glukózy (např.
300 mg/dl), zatímco zvířata, použitá pro pozitivní kontrolu měla sníženou hladinu glukózy (tj. 130 mg/dl). Aktivita testovaných sloučenin při snížení glukózy se vyjadřuje % normalizace glukózy. Například hladina glukózy, která je stejná, jako pozitivní kontrola se vyjadřuje jako 100%.
Test 5
Selektivita k βι a β2 receptorům
Selektivitu vůči βχ a β2 receptorům lze in vivo stanovit měřením frekvence srdečního tepu, krevního tlaku a koncentrace draslíku v plasmě odebrané při vědomí katetrizovaným krysám (samci, Sprague-Dawley, 300-400 g tělesná hmotnost). Pro implantaci katetrů krysám jsou krysy anestetizovány pentobarbitalem (50-60 mg/kg i.p.) a levá karotidová arterie je kanylována trubičkou PE50. Subkutánně se zavede katetr tak, že jeho vývod je umístěn na zadní straně krku. Katetr se naplní roztokem polyvinylpyrrolidonu v heparinizovaném fyziologickém roztoku,uzavře se svařením plamenem a páskou. Experimenty se provádějí sedm dní po chirurgickém zákroku. V den experimentu se katetry otevřou a propláchnou fyziologickým roztokem. Po nejméně třiceti minutách se změří bazální hodnoty srdečního tepu a krevního ·
9 · • 9 • 9 • 9
9999
112
•9 9999
9
99 tlaku připojením katetru k měřiči tlaku , výsledky se zaznamenávají na zařízení Grass Model 7 polygraph (Grass Medical Instruments, Quincy, Mass.) a arteriálním katetrem se odebere bazální krevní vzorek (0,5 ml).Po získání bazálních hodnot, se orální sondou podají testované sloučeniny nebo nosiče a změří se krevní tlak (měřítko β2 aktivity) a frekvence srdečního tepu (měřítko βι aktivity) měření se provádějí po 15, 30, 45, a 60 minutách a vzorky krve pro stanovení draslíku (β2) se odeberou po 30 a 60 minutách. Isoproterenol, neselektivní β-agonista, může být testován jako pozitivní kontrola při dávce v rozmezí od 0,001 do 1 mg/kg (injekčním s.c. podáním ve fyziologickém roztoku jako nosiči). Obsah draslíku v plasmě se stanoví plamenovou spektrofotometrií. Pro stanovení změn se bazální hodnoty odečtou od průměrné hodnoty po dávce.
Test 6
Snížení intestinální motility
Sloučeniny vzorce I vykazují také účinek spočívající ve snížení motility a proto jich lze použít jako pomocných léčiv pro léčení různých gastrointestinálních poruch, jako je syndrom podrážděného střeva, žaludečních vředů, esophagitida, gastritida, duodenitida (včetně chorob vyvolaných Helicobacter pylori), intestinální ulcerace (včetně zánětlivé choroby střev, ulcerativní kolitidy, Crohnovy choroby a proktitidy) a gastrointestinální ulcerace. Předpokládá se, že motilita kontrakce nesfinkterického hladkého svalstva je zprostředkována aktivitou β3 adrenergních receptorů. Schopnost β3 specifických agonistů s nízkou aktivitou na βι a β2 receptory, bude napomáhat farmakologické regulaci
113
• 9 9 • 9 9 9 • 9 99999 • 9 9
9 intestinální motility bez souběžných kardiovaskulárních účinků.
In vivo aktivitu sloučenin vzorce I pro léčení nebo prevenci poruch intestinální motility je možno stanovit následujícími postupy. Samcům krys Sprague-Dawley (CD) (175-225 g) , kteří byli ponecháni osmnáct hodin bez potravy, se podá 0,01-20 mg/kg p.o.testované sloučeniny nebo nosiče (destilovaná voda). Třicet minut po podání testované sloučeniny se krysám orálně podá 0,25 ml roztoku chromanu sodného v 0,9% fyziologickém roztoku obsahujícím 20,000 cpm of 51Cr (specifická aktivita 350 mCi/mg Cr). Po dalších dvaceti minutách se krysy usmrtí, provede se ligace gastresofageálního, pylorického a ileocekálního spojení a vyjme se žaludek a tenké střevo. Tenké střevo se rozdělí na deset úseků o stejné délce a žaludek a každý úsek střeva se zkouší na radioaktivitu s použitím gama čítače. Potom se u každé krysy může určit rychlost vyprazdňování žaludku, tím, že se porovná množství radioaktivity v tenkém střevu a žaludku dohromady. Jako měřítko celkové rychlosti posunu žaludkem a tenkým střevem se kromě toho stanoví geometrický střed distribuce radioaktivní značky. Geometrický střed se vypočte sečtením násobků získaných vynásobením podílu 51Cr v každém úseku a čísla úseku:
geom. střed =Σ((podíl 51 Cr na segment)x(číslo segmentu)).
Pro tyto výpočty může být žaludek považován za segment s číslem 0 a segmenty střeva jsou potom očíslovány od 1 do
10. Geometrický střed 0,0 ukazuje, že celé množství 51Cr zůstalo v žaludku. Hodnoty ze dvou experimentů se spojí a získají se statistické hodnoty ze s použitím Dunnettova vícenásobného porovnávacího testu.
·· ·«··
114
Alternativně se samci krys ponechaní o hladu přes noc Sprague-Dawley (CD)(175-225 g) rozdělí do skupin po osmi a anestetizují se methoxyfluranem. Potom se zvířatům provede malá abdominal incize a liguje se pylorus. Ihned po ligaci se do proximálního duodena injekčně podá roztok sloučeniny nebo nosiče (destilovaná voda). Dávka testované sloučeniny by měla být 0,01-20 mg/kg tělesné hmotnosti. Incize se potom uzavře a krysy se nechají zotavit z anesteze. Dvě hodiny po ligaci, se zvířata usmrtí a izolovaná žaludeční tekutina se vyčeří centrifugací. Celkový objem sekretu se stanoví vážením a kyselost se stanoví titrací do pH 7,0 s 0,1 N hydroxidem sodným s použitím automatického titrátoru. Shromáždí s hodnoty ze dvou experimentů jako pozitivní kontrola se do každého experimentu může zahrnou skupina krys ošetřených 10 mg/kg antagonisty H2-receptoru antisekrečního histaminu, cimetidinu. Statistické vyhodnocení se může provést za použití Studentova t-testu.
In vitro aktivita pro relaxaci kontrahovaného izolovaného ilea morčete se stanoví následujícím postupem. Čerstvě izolované segmenty ilea morčete (o délce asi
1,5 cm) se upevní v lázni pro tkáně obsahující Tyrodův fyziologický roztok při asi 30 °C probublávané kontinuálně směsí kyslík:oxid uhličitý (95 %:5 %). Tkáně se ekvilibrují po dobu 60-90 minut při tenzi 4,0 gm, aby se zjistila stabilní základní linie. Potom se do lázně přidá histamin kumulativním způsobem při koncentraci v rozmezí od 1 nM do 10 mM. Maximální tenze dosažená po každém přídavku histaminu se zaznamenává pomocí zařízení Grass Physiograph (Grass Medical Instruments, Quincy, Mass.). Potom se tkáň vypere několikanásobnou výměnou Tyrodova roztoku, tenze se znovu upraví na 4,0 gm a znovu se získá stabilní základní • · ·
115 • · ·· · linie. Každá tkáň se potom se potom vystaví jediné kocentraci testované sloučeniny (1 nM-10 mM) nebo nosiče a, po třiceti minutách ekvilibrace se stanovení křivky odpovědi na dávku histaminu opakuje. Výsledky z několika experimentů se standardizují (0-100 %) na maximální odpověď kontrolní tkáně a vynesou do grafu jako procentický podíl maximální tenze proti logaritmu koncentrace histaminu při absenci testované sloučeniny a při její přítomnosti.
Test 7
Ochrana proti gastrické ulceraci
Samicím krys Sprague-Dawley o hmotnosti 70-120 g se odpírá potrava (ale ne voda) (Charles River, Wilmington, Mass.). Přístup k potravě je potom dovolen na devadesát minut. Jedna dávka testované sloučeniny je potom podána p.o. (0,01-20 mg/kg v dávkovaného objemu 1 ml/100 g) a indomethacin (Sigma Chemical Co., St. Louis, Mo.) (60 mg/kg, 1 ml/100 g tělesné hmotnosti) je potom podán injekčně subkutánně. Kontrolní krysy obdrží subkutánní injekcí indomethacin a orálním podáním nosič (0,5% methyl celulóza v destilované vodě) pro agonistů β-adrenoceptoru. Potom je zvířatům dovolen kontinuální přístup k vodě, ale s výjimkou vody. Zvířata jsou potom usmrcena cervikální dislokací šest hodin po podání indomethacinu. Žaludky se potom vyjmou, otevřou se podél většího zakřivení a propláchnou se v 0,9% fyziologickém roztoku. Vyhodnocení poškození žaludku provede pozorováním, ten kdo je neznalý dávkovacího režimu. Průsvitná plastická mřížka rozdělená na sekce 1 mm2 se umístí přes dutinu a oblast makroskopického poškození se stanoví jako celková plocha viditelného • · • ·
116 poškození v mm2. Tato hodnota se potom vyjádří jako procenta celkové plochy dutiny.
Test 8
Antidepresivní účinnost
Samci myší CD1 o tělesné hmotnosti mezi 20 a 25 g a krys Sprague-Dawley o tělesné hmotnosti mezi 200 a 250 g jsou získáni z River, Wilmington, Mass. Testované sloučeniny vzorce I jsou rozpuštěny ve vodě. Sloučeniny jsou podány myším v objemu 10 ml/kg a krysám v objemu ml/kg. Kontrolní zvířata obdrží nosič. Pozitivní výsledky testů následujících parametrů ukazují, že sloučeniny mají antidepresivní účinnost.
(1) Antagonismus vůči hypothermii indukované
Reserpinem
Myším se podá reserpin (2,5 mg/kg i.p. rozpuštěný v 1% kyselině citrónové). Jejich rektální teploty jsou měřeny o tři a půl hodiny později. Myši se rozdělí do různých skupin tak, aby se v každé skupině získala stejná střední hodnota teploty v rektu. Po půl hodině, (tj. čtyři hodiny po podání reserpinu), se myším podá vehikulum nebo testovaná sloučenina. Rektální teplota se měří znovu po devadesáti minutách (tj. pět hodin a třicet minut po podání reserpinu) (Bourin, et al., The Value of the Reserpine Test in Psychofarmacology, Arzneim. Forsch., 33, 1173, (1983)).
(2) Antagonismus vůči Hypothermii Indukované apomorfinem • ·
117
Půl hodiny poté, kdy se myši umístí do jednotlivých klecí, se zaznamenává jejich rektální teplota. Přidělení zvířat do skupin by mělo být provedeno tak, aby se v každé skupině dosáhlo stejné střední hodnoty teploty v rektu. Po 30 minutách od podání testovaného léčiva nebo nosiče, se zvířatům podá apomorfin (16 mg/kg s.c.). Rektální teplota se potom měří znovu po 30 minutách po podání apomorfinu (Puech, et al., Antagonism of Hypothermia and Behavioral Response to Apomorphine; A Simple, Rapid, and
Discriminating Test for Screening Anti-Depressants and Neuroleptics, Psychofarmacology, 75, 84, (1981)).
(3) Účinek na naučené bezmocné chování
Tento test se provádí v podstatě způsobem popsaným Giral, et al., Reversal of Helpless Behavior in Rats by Putative 5-ΗΤχΑ Agonists, Biol. Psychiat., 23, 237 (1988). Samcům albínské krysy Sprague-Dawley umístěným v klecích(20 x 10 x 10) se stěnami a víkem z PlexiglassR™ se do tlapek pouštějí elektrické šoky. Podlahy jsou zhotoveny z mřížky z nerezové oceli (1,5 cm oko). Elektrické šoky se udělují prostřednictvím ocelové mřížky, přičemž celkový počet smíšených randomizovaných šoků, kterým nelze uniknout (doba trvání 15 s, 0,8 mA, každých 60+15 s.) je šedesát.
Kontrolní krysy jsou potom umístěny do stejných klecí, ale neudělí se jim žádný šok. Všechny předběžné zkoušky se provádějív den 1 mezi 9 a 11 ráno. Trénink vyhýbání se šokům se zahájí 48 hodin (den 3) po vystavení zvířat šokům, kterým nelze uniknout, v automatizovaných dvoucestných klecích (60 x 21 x 30 cm) se stěnami z PlexiglassR™ a podlahou z nerezových ocelových drátů umístěných 1,0 cm od sebe, aby se vyhodnotil deficit úniků. Každá klec je • t
118 •••AAA A • * · AAA •AAA AA AA AAA
AAAA • A rozdělena na dvě komory o stejné velikosti rozdělovači příčkou z nerezové oceli s brankou umožňující přístup do sousední komory prostorem o průřezu 7x7 cm. Lekce v těchto klecích se provádějí po tři po sobě jdoucí dny (den 3, 4 a 5). Zvířata se potom umístí do klecí a umožní se jim 5 minut aklimatizovat (pouze při první lekci) a potom se podrobí třiceti zkouškám. Prodleva mezi jednotlivými zkouškami by měla být třicet sekund. Světelný signál používaný jako světelný stimul, je zapojen během prvních tří sekund každé zkoušky. Krysy se mohou vyhnout šoku tím, že projdou brankou do druhé komory klece a to pouze v období podmíněného stimulu (tato akce se považuje za vyhýbací odpověď krys).Období s podmíněným stimulem plus elektrickým šokem do tlapek (0,8 mA) může být uplatněno, nedojde-li k vyhýbací odpovědi. Překročení branky do druhé komory během období s podmíněným stimulem plus periodou šoku se označuje za vyhýbací odpověď. Absence vyhýbací odpovědi v průběhu podmíněného stimulu plus šoku by mělo být považováno za neúspěch při úniku.
Krysy (počet krys ve skupině n=10) jsou ošetřeny náhodným způsobem za použití jednoho z následujících protokolů: kontrolní vzorek, kterému se neudělují žádné šoky a kterému se podává pouze nosič, nebo experimentální zvířata, kterým se udělují nevyhnutelné šoky, ošetřovaná denně nosičem nebo testovanou sloučeninou. Zvířata jsou léčena orálně po dobu 5 po sobě jdoucích dnů, tj. šest hodin před předběžným ošetřením šoky v den 1 a potom dvakrát každý den poloviční dávkou ráno (30 minut před lekcí v kleci) a poloviční dávkou odpoledne (s výjimkou dne
5). Statistická analýza se může provést na středním počtu neúspěšných úniků za použití dvoucestné analýzy variance (subjekty x lekce) následované Dunnettovým testem.
119 ·· 44 • 4 4 4 • 4 4 • · · 4 • 4 4 • •44 44
Test 9
Bronchiální relaxace a ciliární motilita
In vitro aktivita sloučenin obecného vzorce I pro léčení zánětlivých poruch dýchacích cest, jako asthma a obstrukční choroba plic může být stanovena měřením relaxace bronchiálního kroužku morčete podle následujícího postupu.
Bronchiální kroužky morčete se získají z tříbarevných morčat obojího pohlaví (250-350 g), anesetizovaných urethanem (1,25 g/kg) a zavěsí se při počátečním napětí 2,0 g. v Krebsově roztoku při 37 °C probublávaného směsí 95 % kyslík:5 % oxid uhličitý. Po jednohodinové ekvilibraci se bronchiální kroužky morčat smrští acetylcholinem (10-3 M) a nechají se relaxovat do maximální relaxace za použití thiofylinu (10~3 M) a potom se nechají ekvilibrovat za současného promývání Krebsovým roztokem každých 15 minut.
Změny napětí se měří isometricky pomocí měřičů deformace a zesilovačů a zaznamenávají se pomocí zapisovače. Krebsův roztok má následující složení m(M):NaCl 118,0, FC1 5,4, CaCl2 2,5, KHPO4 1,2, MgSO4 1,2, NaHCO3 25,0 a glukóza 11,7.
Zkoušení vlivu sloučeniny klidové napětí se provádí tak, že se sestrojuje křivka odpovědi na dávku, během přidávání zkoušených sloučenin (10’9 -10’6 M) každých deset až 20 minut, dokud se nedosáhne plato. Relaxační účinky testovaných sloučenin jsou vyjádřeny jako procentické podíly maximální relaxace indukované teofylinem • ••9 *··· • · · • · · ···· ··
120 (3 χ ΙΟ3 Μ) .
Test 10
Choroba prostaty
Samcům krysy Sprague-Dawley (300-400 g) anestetizovaným diethyletherem je rychle vyříznuta ventrální prostata a umístí do aerovaného Krebsova roztoku. Prostata se uchovává při teplotě místnosti v tomto pufru a potom se z ní odstraní přilehlé tukové a pojivové tkáně. Prostaty se potom zavěsí do 10 ml lázně lázně pro orgány s Krebsovým roztokem zahřátým na 37 °C, který se aeruje směsí 95 % kyslík a 5 % oxidu uhličitého. Složení Krebsova roztoku je 118,4 mM NaCI, 4,7 mM KC1, 1,2 mM MgSO4, 2,5 mM CaCl2, 11,1 mM dextróza, 25,0 mM NaHCCh a 1,2 mM KH2PO4, rozpuštěné v destilované a demineralizované vodě. Tkáně se připojí k isometrickému měřícímu zařízení, které měří výchylku závislosti na napětí vyvolaném 0,5 g zatížením. Před přidáním zkoušené sloučeniny se systém nechá 1 až 2 hodiny ekvilibrovat. Nejprve se vyvolají submaximální kontrakce opakovanými koncentracemi 1 x 106 M fenylefrinu až do dosažení konstantní odpovědi Kontrolní pokusy a pokusy za použití zkoušených sloučenin se provádějí s různými přípravky. Sestrojí se křivka závislosti Odpovědi na kumulativní koncentrace fenylefrinu nebo acetylcholinu (10~9 až 10“4 M) . Při zkoušení sloučenin se křivka závislosti odpovědi na koncentraci fenylefrinu nebo acetylcholinu stanoví za přítomnosti sloučeniny.
• · • · ·
121
Účinnost in vitro sloučenin vzorce I je možno také stanovit měřením specifické účinnosti na humánní prostatu následujícím způsobem.
Vzorky prostatické tkáně se získají od pacientů se symptomatickým BPH, kteří byli podrobeni otevřené prostatektomii. Izolovaná humánní prostatická tkáň se nařeže na 5 až 8 proužků (3 mm široké, 3 mm silné a 15 mm dlouhé, každý proužek). Tyto proužky se vertikálně umístí do lázně pro orgány s obsahem 20 ml Krebs-Henseleitova roztoku následujícího složení (mM): NaCl 112, KC1 5,9, MgCl2 1,2, CaCl2 2, NaHCO3 25, NaHPO4 1,2, glukóza 11,5. Toto médium se udržuje při teplotě 37 °C a při pH 7,4 a ekvilibruje se plynnou směsí 95 % kyslíku a 5 % oxidu uhličitého. Aplikuje se klidové napětí 0,5 g a odpověď se zaznamenává isometricky pomocí zařízení měřícího výchylku v závislosti na napětí. Před zahájením pokusů se přípravky 90 minut ekvilibrují.
Křivky závislosti odpovědi na koncentraci pro fenylefrin nebo acetylcholin (10-9 až 10”4 M) jsou stanoveny kumulativním přidáváním sloučeniny přímo do média v lázni. Při vlastním zkoušení se proužky prostaty předem inkubují za přítomnosti zkoušené sloučenin (1 až 10 μ) po dobu 30 minut a potom se k médiu kumulativním způsobem přidává fenylefrin nebo acetylcholin, aby se získala křivka závislosti odpovědi na koncentraci za přítomnosti zkoušené sloučeniny.
Test 11
Účinek na hladinu trigliceridů a dyslipidemii • · • · • · • ·· · · ·· · · ·· ··· ·· · · · · · ·· · · · · · · · · · · · ··· ··· ··· ···· ·· ·· ···· ·· ·
122
Sloučeniny obecného vzorce I snižují hladinu triglyceridů a hladinu cholesterolu a zvyšují hladinu lipoproteinů s vysokou hustotou a jsou proto použitelné pro léčení chorob, při nichž je takové snižování nebo zvyšování považováno za prospěšné. Sloučeniny vzorce I tedy mohou být použity při léčení hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie a stavů s nízkou HDL (lipoprotein s vysokou hustotou) a dále při léčení aterosklerózy jako koronárních, cerebrovaskulárních a periferních artérií, kardiovaskulárních chorob a podobných chorob.
Aktivitu sloučenin vzorce I pro dyslipidemii je možno stanovit podle následujícího postupu C57BL/6J ob/ob myši (samci, 30-40 g tělesná hmotnost, Jackson Lab, Bar Harbor, Me.) se umístí do klece po 5 v prostoru s regulovaným prostředím a orální sondou se jim jednou nebo dvakrát denně po dobu tří týdnů podá testovaná sloučenina (0,01-20 mg/kg, n=15 na skupinu) nebo nosič (0,5% hmotnost/objem methyl celulóza/destilovaná voda, voda nebo jiný vhodný nosič). Na konci studie se dvacet čtyři hodin po podání poslední dávky sloučeniny se myši usmrtí dekapitací a krev se zachytí. Koncentrace volných mastných kyselin a triglyceridů v plasmě se stanoví s použitím klinického autoanalyzátoru (Abbott Spectrum.RTM. CCx; Abbott Laboratories, Abbott Park, 111.).
Test 12
Snížení obsahu tělesného tuku • · · • · · ·
123
Aktivitu sloučenin vzorce I na snížení obsahu tělesného tuku je možno stanovit následujícím postupem.
Myši C57BL/6J ob/ob (samci, 30-40 g tělesná hmotnost, Jackson Lab, Bar Harbor, Me.) jsou umístěny po pěti kusech na klec, v prostoru s regulovaným prostředím, přičemž mohou konzumovat potravu (peletizované krmivo pro hlodavce) a vodu ad libitum. Sloučenina nebo nosič (0,5% hmotnost/óbjem methylcelulóza/destilovaná voda, voda nebo jiný vhodný nosič) se podávají jednou nebo dvakrát denně po dobu tří týdnů (0,0.1-20 mg/kg, n=15 na skupinu) orální sondou. Tělesná hmotnost každé myši se zjišťuje každý den a také se zjišťuje množství spotřebované potravy na klec zvážením potravy ponechané v korýtku. Na konci studie, 24 hodin po podání posledn-í dávky sloučeniny, se myši zváží a potom se. usmrtí cervikální dislokací. Každé myši se vyřízne a zváží epididymální tukový polštář. Potom se u každé myši stanoví poměr hmotnosti tuku k tělesné· hmotnosti z hodnot absolutní tělesné hmotnosti a hmotnosti tukového polštáře.
Snížení hmotnosti tukového polštáře je indikativní pro snížení celkového obsahu tuku v těle.

Claims (15)

  1. Patentové nároky
    1. Sloučenina vzorce I • · (O její stereoisomery a proléčiva, farmaceuticky přijatelné soli těchto, sloučenin a stereoisomerů a proléčiv, kde:
    Ar je pyridyl, oxazolyl, thiazolyl nebo fenyl;
    R je vodík, hydroxy, oxo, halogen, -CF3,
    -(Ci-C6) alkyl, - (Ci-C6) alkoxy, — (C3—Cg) cykloalkyl, -NR9R10, -NR9SO2R10/ —NR9COR10 nebo —SO2R9;
    Ri je vodík, -(Ci-Cg) alkyl, halogen, -(Ci-C6) alkoxy nebo hydroxy;
    R2, R3, R4 jsou nezávisle vodík nebo -(Ci-Cg) alkyl;
    R5 je aromatický 5- nebo 6-členný heterocyklický kruh mající 1 až 4 heteroatomy vybrané z ze skupiny, kterou tvoří kyslík, síra nebo dusík;
    Rg a R7 jsou nezávisle vodík, halogen, kyano, oxo,
    - (Ci-Cg) acyl, -CO2R9, -NR9R10, hydroxy, -(Ci-Cg) alkoxy, -CONR9R10, — NR9SO2R10, -SO2NR9R10 nebo -SO2R9; —(Οχ—Cg) alkyl, případně substituovaný -(C3-C8) cykloalkyl, halogen, aryl,
    - (Ci-C6) alkoxy, -(Ci-Cg) halogenalkyl, alkylalkoxy, hydroxy, -NR9R10, -NR9SO2R10, -SO2NR9R10, -SO2R9, nebo heterocyklyl;
    - (C3-C8)cykloalkyl, případně substituovaný skupinou vybranou ze souboru, který tvoří -(Ci~C6)alkyl, • · • · * · · · · • ·· · · · · · • · ··· · · ·· · · · · • · · · · · · > · ···· ·· ·· ···· ·· ·
    125
    -(C3-C8) cykloalkyl, halogen, aryl, - (Cx~Cg) alkoxy,
    - (Ci-C6) halogenalkyl, alkylalkoxy, hydroxy, -NR910,
    -NR9SO2R10, -SO2NR9R10, -SO2R9 nebo heterocyklyl; aryl, případně substituovaný skupinou vybranou ze souboru, který tvoří případně substituovaný - (Οχ-Cg) alkyl, -(C3-C7) cykloalkyl, halogen, aryl, - (Cx-C6) alkoxy, -(Οχ-Cg) halogenalkyl, alkylalkoxy, hydroxy, -NR9R10, -NR9SO2 R10, SO2NR9R10, -SO2R9 nebo heterocyklyl; nebo heterocyklyl, případně substituovaný skupinou vybranou ze souboru, který tvoří - (Οχ-Cg) alkyl, - (C3-C8) cykloalkyl, halogen, aryl, (Οχ-Cg) alkoxy, -(Οχ-Cg) halogenalkyl, alkylalkoxy, hydroxy, -NR9R10, -NR9S02Rio, -SO2NR9R10, -SO2R9 nebo heterocyklyl;
    Rs je vodík, -(0χ-04) alkyl nebo halogen; a
    Rg a R10 jsou nezávisle vodík, -(Οχ-Cg) alkyl, alkylalkoxy, — (C3—C8) cykloalkyl, -(Οχ-Cg) halogenalkyl, - (Cý-Cg) alkoxy, aryl nebo heterocyklyl;
    X je přímá vazba nebo kyslík; a
    Y je přímá vazba, -(Οχ-Cg) alkyl, -OCH2-, -CH2O- nebo kyslík (i) když Ar je fenyl, pak R je -NR9SO2Rx0, -S02NR9Rxo nebo -SO2R9; a (ii) když Ar je fenyl, R je -NR9S02Rio, a R6 a R7 jsou obě vodík, pak R5 není imidazolyl.
  2. 2.Sloučenina podle nároku 1, kde Ar je pyridyl; R, Rx, R2, R3, R4, a R8 jsou vodík; X je kyslík; Y je přímá vazba; a R5 je pěti nebo šestičlenný heterocyklický kruh vybraný ze skupiny, kterou tvoří imidazolyl, isothiazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, oxazolyl, pyrazinyl, pyrazolyl, pyridazinyl, pyridyl, pyrimidyl, thiadiazolyl, thiazolyl, triazinyl a triazolyi.
    • ·
    126 • ·· · · · · · • · · · · ·· ···· • · · · · · ·
  3. 3. Sloučenina podle nároku 1 vybraná ze skupiny, kterou tvoří:
    (R)—2—{2—[4-(4-benzofuran-2-ylthiazol-2-yl)fenoxy]ethylamino}-1-pyridin-3-ylethanol;
    (R)—2—{2—[4-(2-benzyloxymethyloxazol-4-yl)fenoxy]ethylamino}-1-pyridin-3-ylethanol ;
    (R)-2- {2-[4-(2-butylthiazol-4-yl)fenoxy]ethylamino}-1-pyridin-3-yl-ethanol ;
    (R)—2 — {2—[4-(2-ierc-butylthiazol-4-yl)fenoxy]ethylamino}-1-pyridin-3-ylethano1 ;
    (R)—2 — {2—[4-(2-cyklopentylthiazol-4-yl)fenoxy]ethylamino}-1-pyridin-3-ylethanol;
    (R)—2—{2—[4-(2,5-dimethyloxazol-4-yl)fenoxy]ethylamino}-l-pyridin-3-ylethanol;
    (R)-2-(2-{4-[2-(2-ethylpyridin-4-yl)thiazol-4-yl]fenoxy}ethylamino)-l-pyridin-3-ylethanol;
    (R)—2—{2—[4-(2-ethyloxazol-4-yl)fenoxy]ethylamino}-1-pyridin-3-ylethanol;
    (R)—2—{2—[4—(4-ethylthiazol-2-yl)fenoxy]ethylamino}-1-pyridin-3-ylethanol;
    (R)—2—{2—[4-(2-ethylthiazol-4-yl)fenoxy]ethylamino}-1pyridin-3-ylethanol;
    (R)—2—{2—(4-(2-hydroxymethyloxazol-4-yl)fenoxy]ethylamino}-1-pyridin-3-ylethanol;
    (R)-6-{4-[2-(2-hydroxy-2-pyridin-3-ylethylamino) ethoxy] fenyl} -4,5-di.hydi:o-2H-pyridazin-3-on (R)-2-[2-(4-imidazol-l-ylfenoxy)ethylamino]-1-pyridin-3-ylethanol;
    (R)-2-{2-[4-(2-isopropyl~lH-imidazol-4-yl)fenoxy]ethylamino}-1-pyridin-3-ylethanol;
    (R)—2—{2—(4—(2-isopropyloxazol-4-yl)fenoxy]ethylamino}-1-pyridin-3-ylethanol;
    • · • · · · · · 9 9·· 9 9 ··· · · · · · · · · «····· 9 9 9 • 999 99 ·· ···· ·· ·
    127 (R)—2—{2—(4-(2-isopropylthiazol-4-yl)fenoxy]ethylamino}-1-pyridin-3-ylethanol;
    (R)—2—{2—[4-(2-methoxymethyloxazol-4-yl)fenoxy]ethylamino}-1-pyridin-3-ylethanol ;
    (R)—2—(2—{4—[2—(4-methoxyfenyl)thiazol-4yl]fenoxy}ethylamino)-l-pyridin-3-ylethanol;
    (R)—2—{2—[4—(2-methyl-lR-imidazol-4-yl)fenoxy]ethylamino}-1-pyridin-3-ylethanol;
    (R) —2—{2— [4- (5-me.thyl- [1,3,4] oxadiazol-2-yl) fenoxy] ethylamino}-l-pyridin-3-ylethanol;
    (R)—2—{2—[4-(2-methyloxazol-4-yl)fenoxy]ethylamino}-l-pyridin-3-ylethanol;
    (R)—2—{2—[4-(5-methyloxazol-4-yl)fenoxy]ethylamino}-1-pyridin-3-ylethanol;
    (R)-2-(2-{4-[2-(2-methylpropan-2-sulfonylmethyl)thiazol-4-yl]fenoxy}ethylamino)-l-pyridin-3-ylethanol;
    (R)-2-{2-[4-(1-methyl-lR-pyrazol-3-yl)fenoxy]ethylamino}-l-pyridin-3-ylethanol;
    (R)—2—{2—[4—(4-methylthiazol-2-yl)fenoxy]ethylamino)-1-pyridin-3-ylethanol;
    (R)—2—{2—[4-(2-methylthiazol-4-yl)fenoxy]ethylamino}-1-pyridin-3-ylethanol;
    (R)-2-{2-[4-(5-methyl-4R-[1,2,4]triazol-3-yl)fenoxy]ethylamino}-l-pyridin-3-ylethanol;
    (R)—2—{2—[4—(2’-methyl-(2,4']bithiazolyl-4-yl)fenoxy]ethylamino]-1-pyridin-3-ylethanol;
    (R)-2-[2-(4-oxazol-4-ylfenoxy)ethylamino]-l-pyridin-3-ylethanol;
    (R)-2-[2-(4-oxazol-5-ylfenoxy)-ethylamino]-1-pyridin-3-ylethanol;
    (R) -2 - {2 - [4 - (2-f enyl-l/f-imidazol-4-yl) fenoxy] ethylamino}-l-pyridin-3-ylethanol;
    (R)—2—{2—[4—(2-fenylthiazol-4-yl)fenoxy]ethylamino}-!• 9
    128
    -pyridin-3-ylethanol;
    (R)—2—{2—[4-(4-fenylthiazol-2-yl)fenoxy]ethylamino}-1-pyridin-3-ylethanol;
    (R)—2—{2—[4-(2-propylthiazol-4-yl)fenoxy]ethylamino}1-pyridin-3-ylethanol;
    (R)-2-{2-[4 - (lH-pyrazol-3-yl) fenoxy] ethylamino}-1-pyridin-3-ylethanol ;
    (R) -1-pyridin-3-y1-2-{2-[4-(2-pyridin-3-yl-1H-imidazol-4-yl)fenoxy]ethylamino}ethanol;
    (R) -l-pyridin-3-yl-2-{2- [4- (2-pyridin-4-yl-lRr-imidazol-4-yl)fenoxy]ethylamino]ethanol;
    (R)-l-pyridin-3-yl-2-{2-[4-(2-pyridin-3-ylthiazol-4-yl)fenoxy]ethylamino}ethanol;
    (R)-l-pyridin-3-yl-2-{2-[4-(2-pyridin-4-ylthiazol-4-yl)fenoxy]ethylamino}ethanol;
    (R)-1-pyridin-3-y1-2-(2-(4-thiazol-2-ylfenoxy)ethylamino]ethanol (R)-l-pyridin-3-yl-2-[2-(4-thiazol-4-ylfenoxy)ethylamino]ethanol;
    (R) -l-pyridin-3-yl-2-{2- [4- (2-thiofen-2-yl-líf-imidazol-4-yl)fenoxy]ethylamino]ethanol;
    (R)-l-pyridin-3-yl-2-{2-[4-(2-thiofen-2-ylthiazol-4-yl)fenoxy]ethylamino}ethanol;
    (R)-l-pyridin-3-yl-2-{2-[4-(4-p-tolylthiazol-2-yl)fenoxy]ethylamino}ethanol;
    (R)-l-pyridin-3-yl-2-{2-[4-(2-p-tolylthiazol-4-yl)fenoxy]ethylamino}ethanol;
    (R)-1-pyridin-3-yl-2-{2-[4-(2-trifluormethyl-1Himidazol-4-yl)fenoxy]ethylamino}ethanol;
    (R)-1-pyridin-3-y1-2-(2-{4-[2-(4-trifluormethylfenyl)thiazol-4-yl]fenoxy}ethylamino)ethanol;
    (R)-1-pyridin-3-yl-2-{2-(4-(4-trifluormethylthiazol-2-yl)fenoxy]ethylaminojethanol; a <·· ·· · · · · « *♦···· ··>···· • · · ··· ··· ···* ·· ·· ···· ·· ·
    129 (R)-l-pyridin-3-yl-2-{2 - [4-(2-trifluormethylthiazol-4-yl)fenoxy]ethylamino}ethanol;
    jejich stereoisomery nebo proléčiva nebo farmaceuticky přijatelné soli uvedených sloučenin nebo stereoisomerů nebo proléčiv.
  4. 4. sloučenina podle nároku 1, kde Ar je fenyl; R je -NR9SO2R10,· Ri je vodík, hydroxy nebo halogen; R2, R3, R4 a Rg jsou vodík; X je kyslík; Y je přímá vazba; a R5 je pětinebo šestičlenný heterocyklický kruh vybraný ze skupiny, kterou tvoří imidazolyl, isothiazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, oxazolyl, pyrazinyl, pyrazolyl, pyridazinyl, pyridyl, pyrimidyl, thiadiazolyl, thiazolyl, triazinyl a triazolyl.
  5. 5. Sloučenina podle nároku 4 vybraná ze skupiny, kterou tvoří:
    (R)-N- [2-chlor-5-(2—{2-[4-(2-ethyloxazol-4-yl)fenoxy]ethylamino}-l-hydroxyethyl)fenyl]methansulfonamid;
    (R)-N~ [2-chlor-5-(2-{2-[4-(2-ethylthiazol-4yl)fenoxy]ethylamino}-l-hydroxyethyl)fenyl]methansulfonamid;
    (R)-N-[2-chlor-5-(l-hydroxy-2-{2-[4-(2-isopropyl-lH-imidazol-4-yl)fenoxy]ethylamino}ethyl)fenyl]-methansulfonamid;
    (R)-N-[2-chlor-5-(l-hydroxy-2-{2-[4-(2-isopropyl-oxazol-4-yl)fenoxy]ethylaminojethyl)fenyl]-methansulfonamid;
    (R)-N-[2-chlor-5-(l-hydroxy-2-{2-[4-(2-methyloxazol-4-yl)fenoxy]ethylaminojethyl)fenyl]methansulfonamid;
    (R)-N-[2-chlor-5-(l-hydroxy-2-{2-[4-(2-methyl-1H-imidazol-4-yl)fenoxy]ethylamino}ethyl)fenyl]130 • · · · · · · · ··· · · ♦ · · · · · • · · · · · ·
    999999 99 9
    -methansulfonamid;
    (R)-N- [2-chlor-5-(l-hydroxy-2-{2-[4-(2-methylthiazol4-yl)fenoxy]ethylamino}ethyl)fenyl]methansulfonamid;
    (R) -N-(2-chlor-5-{l-hydroxy-2-[2-(4-oxazol-4-yl-fenoxy)ethylamino]ethyl}fenyl)methansulfonamid;
    (R) -N- [2-chlor-5- (l-hydroxy-2-{2- [4- (2-fenyl-lířimidazol-4-yl)fenoxy]ethylamino}ethyl)fenyl] -methansulfonamid;
    (R)-N- [2-chlor-5-(l-hydroxy-2-{2-[4-(2-pyridin-3-yl-lR-imidazol-4-yl)fenoxy]ethylamino}ethyl) fenyl]methansulfonamid;
    (R)-N- [2-chlor-5-(l-hydroxy-2-{2-[4-(2-pyridin-4-yl-lR-imidazol-4-yl)fenoxy]ethylaminojethyl)fenyl]- . methansulfonamid;
    (R)-N-(2-chlor-5-{l-hydroxy-2-[2-(4-thiazol-4-ylfenoxy)ethylamino]ethyl}fenyl)methansulfonamid; a (R)-N- [2-chlor-5-(l-hydroxy-2-{2-[4-(2-trifluormethy1-lR-imidazol-4-yl)fenoxy]ethylamino}ethyl)fenyl]methansulfonamid;
    jejich stereoisomery nebo proléčiva nebo farmaceuticky přijatelné soli uvedených sloučenin nebo stereoisomeru nebo proléčiv.
  6. 6. Způsob léčení chorob, stavů nebo poruch zprostředkovaných β3 adrenergními receptory u savců, kteří takovou léčbu potřebují, který zahrnuje podávání terapeuticky účinného mmnožství sloučeniny podle nároku 1, jejího stereoisomeru nebo proléčiva nebo farmaceuticky přijatelné soli uvedené sloučeniny stereoisomeru nebo proléčiva savcům, kde choroba, stav nebo porucha zprostředkovaná β3 adrenergními receptory je vybraná ze skupiny, kterou tvoří obezita, diabetes, syndrom podrážděného střeva, zánětlivá choroba střeva,
    99 99 99 99 99 9 • · 9 9 · 9 9 9 · · 9
    9 9 9 9 9 · «99»
    9 9 9 · 9 9 9 99 9999
    999 999 999
    9999 99 99 9999 99 9
    131 esophagitida, duodentitida, Crohnova choroba, proktitida, asthma, porucha intestinální motility, vřed, gastritida, hypercholesterolemie, kardiovaskulární choroba, urinární inkontinence, deprese, nemoc prostaty, dyslipidemie a zánětlivá porucha dýchacích cest.
  7. 7. Způsob zvýšení obsahu libového masa u chovných zvířat, který zahrnuje podávání sloučeniny podle nároku 1 jejích stereoisomerů a proléčiv nebo farmaceuticky přijatelných solí sloučeniny stereoisomerů a proléčiv uvedeným chovným zvířatům v množství zvyšujícím obsah libového masa.
  8. 8. Farmaceutická kompozice, která zahrnuje sloučeninu podle nároku 1, její stereoisomer nebo proléčivo nobo farmaceuticky přijatelnou sůl této sloučeniny nebo stereoisomerů nebo proléčiva a farmaceuticky přijatelný nosič, vehikulum nebo ředidlo.
  9. 9. Způsob léčení chorob, stavů nebo poruch zprostředkovaných β3 adrenergními receptory u savců, kteří takovou léčbu potřebují, který zahrnuje podávání terapeuticky účinného mmnožství sloučeniny podle nároku 8 savcům, kde choroba, stav nebo porucha zprostředkované β3 adrenergními receptory je vybraná ze skupiny, kterou tvoří obezita, diabetes, syndrom podrážděného střeva, zánětlivá choroba střeva, esophagitida, duodentitida, Crohnova choroba, proktitida, asthma, porucha intestinální motility, vřed, gastritida, hypercholesterolemie, kardiovaskulární choroba, urinární inkontinence, deprese, nemoc prostaty, dyslipidemie a zánětlivá porucha dýchacích cest.
    • 9 9
    9 99 · 9 9 9 9
    9 9 9 9 9 9 · 99 9999
    999 999 999
    9999 99 99 9999 99 9
    132
  10. 10. Způsob zvýšení obsahu libového masa u chovných zvířat, který zahrnuje podávání sloučeniny podle nároku 8 přijatelných solí sloučeniny stereoisomerů a proléčiv uvedeným chovným zvířatům v množství zvyšujícím obsah libového masa.
  11. 11. Farmaceutická kompozice, která zahrnuje sloučeninu podle nároku 1, její stereoisomer nebo proléčivo nobo farmaceuticky přijatelnou sůl této sloučeniny nebo stereoisomeru nebo proléčiva; prostředek proti obezitě a farmaceuticky přijatelný nosič, vehikulum nebo ředidlo.
  12. 12. Kompozice podle nároku 11, kde uvedený prostředek proti obezitě je vybrán ze skupiny, kterou tvoří apo-B/MTP inhibitor, agonista MCR-4, agonista CCK-A monoamin-reuptake inhibitor, sympatomimetický prostředek, serotoninergický prostředek, agonista dopaminu, analog receptoru hormonu stimulujícího melanocyty, antagonista kanabinoidního receptoru, antagonista melanin koncentrujícího hormonu, leptin, leptinový analog,'agonista leptinového receptoru, antagonista galaninu, inhibitor lipázy, jako agonista bombesinu, antagonista neuropeptidu-Y, thyromimetický prostředek, dehydroepiandrosteron nebo jeho analog, agonista nebo antagonista glukokortikoidního receptoru, antagonista orexinového receptoru, antagonista' urokortin vazebného proteinu, antagonista glukagon-like peptidu-1 receptoru, ciliární neurotrofní faktor nebo AGRP.
  13. 13. Kompozice podle nároku 12, kde kde uvedený prostředek proti obezitě je vybrán ze skupiny, kterou tvoří tvoří fentermin, efedrin, leptin, fenylpropanolamin a pseudoefedrin; uvedený monoamin reuptake inhibitor je sibutramin; uvedený serotoninergický prostředek je ·· ·
    133 fenfluramin, dexfenfluramin; uvedený agonista dopaminu je bromokriptin; uvedený inhibitor lipázy je orlistat a uvedený anorektický prostředek je agonista bombezinu.
  14. 14. Způsob léčeni chorob, stavů nebo poruch zprostředkovaných β3 adrenergnimi receptory u savců, kteří takovou léčbu potřebují, který zahrnuje podávání terapeuticky účinného mmnožství kompozice podle nároku 11 savcům, kde choroba, stav nebo porucha zprostředkovaná β3 adrenergnimi receptory je vybraná ze skupiny, kterou tvoří obezita, diabetes, syndrom podrážděného střeva, zánětlivá choroba střeva, esophagitida, duodentitida, Crohnova choroba, proktitída, asthma, porucha intestinální motility, vřed, gastritida, hypercholesterolemie, kardiovaskulární choroba, urinární inkontinence, deprese, nemoc prostaty, dyslipidemie a zánětlivá porucha dýchacích cest.
  15. 15. Způsob zvýšení obsahu libového masa u chovných zvířat, který zahrnuje podávání farmaceutické kompozice podle nároku 11 uvedeným chovným zvířatům v množství zvyšujícím obsah libového masa.
CZ20031012A 2000-10-20 2001-10-04 Alpha-aryl ethanolamines and their use as beta-3 adrenergic receptor agonists CZ20031012A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US24227400P 2000-10-20 2000-10-20

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20031012A3 true CZ20031012A3 (en) 2004-04-14

Family

ID=22914142

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20031012A CZ20031012A3 (en) 2000-10-20 2001-10-04 Alpha-aryl ethanolamines and their use as beta-3 adrenergic receptor agonists

Country Status (34)

Country Link
US (2) US6566377B2 (cs)
EP (1) EP1326861A1 (cs)
JP (1) JP2004511555A (cs)
KR (1) KR20030044013A (cs)
CN (1) CN1469876A (cs)
AP (1) AP2001002307A0 (cs)
AR (1) AR035716A1 (cs)
AU (1) AU2001292161A1 (cs)
BG (1) BG107652A (cs)
BR (1) BR0114836A (cs)
CA (1) CA2423792A1 (cs)
CR (1) CR6935A (cs)
CZ (1) CZ20031012A3 (cs)
DO (1) DOP2001000270A (cs)
EA (1) EA200300305A1 (cs)
EC (1) ECSP034562A (cs)
EE (1) EE200300191A (cs)
GT (1) GT200100210A (cs)
HR (1) HRP20030297A2 (cs)
HU (1) HUP0301382A2 (cs)
IL (1) IL154911A0 (cs)
IS (1) IS6748A (cs)
MA (1) MA26954A1 (cs)
MX (1) MXPA03003455A (cs)
NO (1) NO20031573L (cs)
PA (1) PA8530401A1 (cs)
PE (1) PE20020541A1 (cs)
PL (1) PL362076A1 (cs)
SK (1) SK4612003A3 (cs)
SV (1) SV2003000697A (cs)
TN (1) TNSN01148A1 (cs)
UY (1) UY26974A1 (cs)
WO (1) WO2002032897A1 (cs)
ZA (1) ZA200302191B (cs)

Families Citing this family (91)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6858619B2 (en) 2001-05-04 2005-02-22 Amgen Inc. Fused heterocyclic compounds
US6809104B2 (en) 2001-05-04 2004-10-26 Tularik Inc. Fused heterocyclic compounds
AU2003248355A1 (en) * 2002-02-27 2003-09-09 Pfizer Products Inc. Salt of a pyridyl ethanolamine derivative and its use as a beta-3-adrenergic receptor agonist
WO2003072573A1 (en) 2002-02-27 2003-09-04 Pfizer Products Inc. Crystal forms of (r)-2-(2-(4-oxazol-4-yl-phenoxy)-ethylamino)-1-pyridin-3-yl-ethanol
DOP2003000587A (es) * 2002-02-27 2003-08-30 Pfizer Prod Inc AGONISTAS DEL RECEPTOR ß3-ADRENERGICO
WO2003072547A1 (en) * 2002-02-27 2003-09-04 Pfizer Products Inc. PROCESSES AND INTERMEDIATES USEFUL IN PREPARING β3-ADRENERGIC RECEPTOR AGONISTS
US6864268B2 (en) 2002-02-27 2005-03-08 Pfizer Inc. β3 adrenergic receptor agonists
EP1795192A3 (en) * 2002-04-30 2008-05-07 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 1-(Pyridazin-3-yl)-imidazole derivatives as inhibitors of nitric oxide synthase (NOS)
US6982259B2 (en) * 2002-04-30 2006-01-03 Schering Aktiengesellschaft N-heterocyclic derivatives as NOS inhibitors
JP2005529923A (ja) * 2002-05-13 2005-10-06 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 肥満および糖尿病の治療におけるメラニン凝集ホルモンアンタゴニストとして使用するための多環式化合物
NZ537206A (en) * 2002-06-27 2007-06-29 Astellas Pharma Inc Aminoalcohol derivatives
US7105526B2 (en) 2002-06-28 2006-09-12 Banyu Pharmaceuticals Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
BR0314872A (pt) * 2002-10-18 2005-08-02 Pfizer Prod Inc Ligandos do receptor canabinóide e usos dos mesmos
BR0316070A (pt) 2002-11-06 2005-09-27 Tularik Inc Composto, composição farmacêutica, uso de um composto e, método para modular mchr
WO2004058726A2 (en) * 2002-12-23 2004-07-15 Artesian Therapeutics, Inc. CARDIOTONIC COMPOUNDS WITH INHIBITORY ACTIVITY AGAINST β-ADRENERGIC RECEPTORS AND PHOSPHODIESTERASE
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
CA2514363A1 (en) * 2003-02-12 2004-08-26 Transtech Pharma, Inc. Substituted azole derivatives as therapeutic agents
US20060252706A1 (en) * 2003-04-24 2006-11-09 Ji-Hyun Kim Composition for slimming
JP2006527732A (ja) 2003-06-19 2006-12-07 グラクソ　グループ　リミテッド Ｘａ因子の阻害剤としての３−スルホニルアミノ−ピロリジン−２−オン誘導体
TWI251712B (en) * 2003-08-15 2006-03-21 Prime View Int Corp Ltd Interference display plate
TW593127B (en) 2003-08-18 2004-06-21 Prime View Int Co Ltd Interference display plate and manufacturing method thereof
KR101071748B1 (ko) 2003-12-23 2011-10-11 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 아미노알콜 유도체
EP1730118A1 (en) * 2004-02-12 2006-12-13 Transtech Pharma, Inc. Substituted azole derivatives, compositions, and methods of use
WO2005097127A2 (en) 2004-04-02 2005-10-20 Merck & Co., Inc. Method of treating men with metabolic and anthropometric disorders
DE102004024453A1 (de) * 2004-05-14 2006-01-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue langwirksame Bronchodilatoren zur Behandlung von Atemwegserkrankungen
US7745621B2 (en) 2004-05-14 2010-06-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Long acting bronchodilators for the treatment of respiratory diseases
AU2005285812B2 (en) * 2004-09-21 2011-02-24 Astellas Pharma Inc. Aminoalcohol derivatives
BRPI0515710A (pt) * 2004-09-21 2008-07-29 Astellas Pharma Inc composto de aminoálcool, uso de um composto de aminoálcool, composição farmacêutica e método para o tratamento profilático e/ou terapêutico
US7424198B2 (en) 2004-09-27 2008-09-09 Idc, Llc Method and device for packaging a substrate
US7184202B2 (en) 2004-09-27 2007-02-27 Idc, Llc Method and system for packaging a MEMS device
US7692839B2 (en) 2004-09-27 2010-04-06 Qualcomm Mems Technologies, Inc. System and method of providing MEMS device with anti-stiction coating
US7668415B2 (en) 2004-09-27 2010-02-23 Qualcomm Mems Technologies, Inc. Method and device for providing electronic circuitry on a backplate
US7701631B2 (en) 2004-09-27 2010-04-20 Qualcomm Mems Technologies, Inc. Device having patterned spacers for backplates and method of making the same
US7573547B2 (en) 2004-09-27 2009-08-11 Idc, Llc System and method for protecting micro-structure of display array using spacers in gap within display device
US8124434B2 (en) 2004-09-27 2012-02-28 Qualcomm Mems Technologies, Inc. Method and system for packaging a display
DE102004050952A1 (de) * 2004-10-18 2006-04-20 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Beschwerden, die mit krankhaften Veränderungen oder Irritationen der Prostata verbunden sind
US20060084637A1 (en) * 2004-10-18 2006-04-20 Maria Alemany Methods of using fatty-acid esters of estrogens and thermogenic compounds for reducing the body weight of a mammal and compositions containing the same
EP1866293A1 (en) * 2005-03-31 2007-12-19 UCB Pharma, S.A. Compounds comprising an oxazole or thiazole moiety, processes for making them, and their uses
US8138206B2 (en) 2005-05-30 2012-03-20 Msd. K.K. Piperidine derivative
WO2007024004A1 (ja) 2005-08-24 2007-03-01 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. フェニルピリドン誘導体
US20090264426A1 (en) 2005-09-07 2009-10-22 Shunji Sakuraba Bicyclic aromatic substituted pyridone derivative
CA2624030A1 (en) 2005-09-29 2007-04-12 Tianying Jian Acylated spiropiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
AU2006304836A1 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Novartis Ag Combination of a renin-inhibitor and an anti-dyslipidemic agent and/or an antiobesity agent
AU2006307046A1 (en) 2005-10-27 2007-05-03 Msd K.K. Novel benzoxathiin derivative
ES2381205T3 (es) 2005-11-10 2012-05-24 Msd K.K. Derivado espiro aza-sustituido
FR2896799B1 (fr) * 2006-02-02 2008-03-28 Sanofi Aventis Sa Derives de sulfonamides, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2007120887A2 (en) 2006-04-13 2007-10-25 Qualcomm Mems Technologies, Inc Packaging a mems device using a frame
ES2397283T3 (es) 2006-07-25 2013-03-06 Cephalon, Inc. Derivados de piridizinona
WO2008019302A1 (en) * 2006-08-04 2008-02-14 Decode Genetics Ehf Pyrazolylphenyl and pyrrolylphenyl inhibitors of lta4h for treating inflammation
EP2698157B1 (en) 2006-09-22 2015-05-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
EP2072519A4 (en) 2006-09-28 2009-10-21 Banyu Pharma Co Ltd DIARYLKETIMINDERIVAT
JP5319518B2 (ja) 2007-04-02 2013-10-16 Ｍｓｄ株式会社 インドールジオン誘導体
US20100120694A1 (en) 2008-06-04 2010-05-13 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of Guanylate Cyclase Useful for the Treatment of Gastrointestinal Disorders, Inflammation, Cancer and Other Disorders
EP2527360B1 (en) 2007-06-04 2015-10-28 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
AU2009220605A1 (en) 2008-03-06 2009-09-11 Msd K.K. Alkylaminopyridine derivative
JPWO2009119726A1 (ja) 2008-03-28 2011-07-28 Ｍｓｄ株式会社 メラニン凝集ホルモン受容体拮抗作用を有するジアリールメチルアミド誘導体
AU2009261248A1 (en) 2008-06-19 2009-12-23 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Spirodiamine-diarylketoxime derivative
ES2624828T3 (es) 2008-07-16 2017-07-17 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros
WO2010013595A1 (ja) 2008-07-30 2010-02-04 萬有製薬株式会社 ５員－５員又は５員－６員縮環シクロアルキルアミン誘導体
AU2009307884B2 (en) 2008-10-22 2014-07-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
CN102271509A (zh) 2008-10-31 2011-12-07 默沙东公司 用于抗糖尿病药的新型环苯并咪唑衍生物
US8379392B2 (en) 2009-10-23 2013-02-19 Qualcomm Mems Technologies, Inc. Light-based sealing and device packaging
WO2011106273A1 (en) 2010-02-25 2011-09-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
US9186354B2 (en) 2010-07-23 2015-11-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrrolidine derived β3 adrenergic receptor agonists
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
BR112013021236B1 (pt) 2011-02-25 2021-05-25 Merck Sharp & Dohme Corp composto derivado de benzimidazol, e, composição
WO2014022528A1 (en) 2012-08-02 2014-02-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
US9784726B2 (en) 2013-01-08 2017-10-10 Atrogi Ab Screening method, a kit, a method of treatment and a compound for use in a method of treatment
AU2014219020A1 (en) 2013-02-22 2015-07-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds
US9650375B2 (en) 2013-03-14 2017-05-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Indole derivatives useful as anti-diabetic agents
WO2014151206A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
WO2014151200A2 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
CN104163782A (zh) * 2013-05-17 2014-11-26 重庆圣华曦药业股份有限公司 一种制备3，4-取代的硫代苯甲酰胺的方法及其在非布司他合成中的应用
US10011637B2 (en) 2013-06-05 2018-07-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Ultra-pure agonists of guanylate cyclase C, method of making and using same
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
AU2015308350B2 (en) 2014-08-29 2020-03-05 Tes Pharma S.R.L. Inhibitors of alpha-amino-beta-carboxymuconic acid semialdehyde decarboxylase
CN109952292A (zh) 2016-10-14 2019-06-28 Tes制药有限责任公司 α-氨基-β-羧基己二烯二酸半醛去羧酶的抑制剂
US11072602B2 (en) 2016-12-06 2021-07-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic heterocyclic compounds
WO2018118670A1 (en) 2016-12-20 2018-06-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic spirochroman compounds
CN107043371B (zh) * 2017-06-09 2020-02-11 山东大学 β2-AR激动和抗炎双功能生物碱及其应用
GB201714736D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714734D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714745D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714740D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
CN111699189A (zh) 2017-12-06 2020-09-22 艾尼纳制药公司 可用于治疗或预防与其相关的心力衰竭和障碍的β-3肾上腺素能受体的调节剂
AR117122A1 (es) 2018-11-20 2021-07-14 Tes Pharma S R L INHIBIDORES DE LA ÁCIDO a-AMINO-b-CARBOXIMUCÓNICO SEMIALDEHÍDO DESCARBOXILASA
CN109734712B (zh) * 2019-01-30 2020-10-20 广东东阳光药业有限公司 芳基或杂芳基取代的吡咯烷酰胺衍生物及其用途
KR20210143775A (ko) * 2019-03-27 2021-11-29 큐라센 테라퓨틱스, 인코포레이티드 베타 아드레날린성 작용제 및 이의 사용 방법
WO2023192595A1 (en) * 2022-03-31 2023-10-05 Arkansas State University - Jonesboro Thiazole derivatives and methods of using the same
GB202205895D0 (en) 2022-04-22 2022-06-08 Atrogi Ab New medical uses

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4358455A (en) 1980-12-23 1982-11-09 Merck & Co., Inc. Aralkylamindethanol heterocyclic compounds
US4632470A (en) 1985-06-28 1986-12-30 General Electric Refrigerator cabinet and method of assembly
GB8528633D0 (en) * 1985-11-21 1985-12-24 Beecham Group Plc Compounds
EP0295828A1 (en) * 1987-06-13 1988-12-21 Beecham Group Plc Novel compounds
US5051423A (en) * 1988-07-13 1991-09-24 Schering Ag Derivatized alkanolamines as cardiovascular agents
DE3934436A1 (de) * 1989-06-01 1991-04-18 Thomae Gmbh Dr K 2-hydroxy-n-propylamine, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
NO179246C (no) * 1991-11-20 1996-09-04 Sankyo Co Aromatiske amino-alkoholderivater og mellomprodukter til fremstilling derav
RU2139279C1 (ru) * 1994-04-08 1999-10-10 Сумитомо Кемикал Компани, Лимитед Производные простого эфира, средство для борьбы с насекомыми и соединение фенола
MX9708621A (es) * 1995-05-10 1998-02-28 Pfizer AGONISTAS beta-ADRENERGICOS, COMPOSICIONES QUE LOS CONTIENEN Y USO DE LOS MISMOS.
AU4655597A (en) 1997-06-30 1999-01-19 Beloit Technologies, Inc. Method and apparatus for the high speed application of coating to a traveling paper web
GB9804426D0 (en) * 1998-03-02 1998-04-29 Pfizer Ltd Heterocycles
GB9812709D0 (en) * 1998-06-13 1998-08-12 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB2356197A (en) 1999-10-12 2001-05-16 Merck & Co Inc Amide derivatives as beta 3 agonists
US6465501B2 (en) 2000-07-17 2002-10-15 Wyeth Azolidines as β3 adrenergic receptor agonists

Also Published As

Publication number Publication date
CA2423792A1 (en) 2002-04-25
PL362076A1 (en) 2004-10-18
US6566377B2 (en) 2003-05-20
KR20030044013A (ko) 2003-06-02
AU2001292161A1 (en) 2002-04-29
EA200300305A1 (ru) 2003-08-28
NO20031573D0 (no) 2003-04-08
HRP20030297A2 (en) 2003-08-31
CN1469876A (zh) 2004-01-21
DOP2001000270A (es) 2002-05-30
HUP0301382A2 (hu) 2003-11-28
UY26974A1 (es) 2002-06-20
SK4612003A3 (en) 2004-06-08
IS6748A (is) 2003-03-17
IL154911A0 (en) 2003-10-31
TNSN01148A1 (fr) 2005-11-10
AR035716A1 (es) 2004-07-07
EP1326861A1 (en) 2003-07-16
NO20031573L (no) 2003-04-16
EE200300191A (et) 2003-10-15
ECSP034562A (es) 2003-06-25
US20020052392A1 (en) 2002-05-02
US20030203913A1 (en) 2003-10-30
PE20020541A1 (es) 2002-06-20
BR0114836A (pt) 2003-07-01
GT200100210A (es) 2002-06-04
BG107652A (en) 2003-11-28
WO2002032897A1 (en) 2002-04-25
MA26954A1 (fr) 2004-12-20
JP2004511555A (ja) 2004-04-15
MXPA03003455A (es) 2003-07-14
AP2001002307A0 (en) 2001-12-31
SV2003000697A (es) 2003-01-13
US6706743B2 (en) 2004-03-16
CR6935A (es) 2004-03-10
PA8530401A1 (es) 2002-07-30
ZA200302191B (en) 2004-08-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20031012A3 (en) Alpha-aryl ethanolamines and their use as beta-3 adrenergic receptor agonists
JP3489819B2 (ja) グリコーゲンホスホリラーゼ阻害物質としての二環式ピロリルアミド類
EP0703911B1 (en) Secondary amines as antidiabetic and antiobesity agents
RU2271361C2 (ru) Амидные производные карбоновой кислоты, способ их получения и фармацевтические композиции на их основе
JP5305914B2 (ja) オキサゾール化合物及び医薬組成物
US6514966B2 (en) Compounds for the treatment of obesity
KR100190259B1 (ko) 베타-아드레날린 효능성 작용물질
JP3716217B2 (ja) β３アゴニスト及びその使用
PL191118B1 (pl) Kwas 2(S)-(2-benzoilo-fenyloamino)-3-{4-[2-(5-metylo-2-fenylo-oksazol-4-ilo)-etoksy]-fenylo}-propionowy, kompozycja farmaceutyczna zawierająca ten związek oraz jego zastosowanie
EP0934290B1 (fr) Derives d&#39;aminothiazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
US5627200A (en) β3 -Adrenoceptor agonists and antagonists for the treatment of intestinal motility disorders, depression, prostate disease and dyslipidemia
US6864268B2 (en) β3 adrenergic receptor agonists
JP4986927B2 (ja) 医薬
JP5421589B2 (ja) 医薬への２，５−ジ置換されたチアゾール−４−オン誘導体の使用
WO2002006210A1 (en) Phenyl amino squarate and thiadiazole dioxide beta-3 adrenergic receptor agonists
JPH11504648A (ja) β−アドレナリン作動性アゴニスト
US20050075323A1 (en) Beta3 adrenergic receptor agonists and uses thereof
MXPA04007127A (es) Agonistas del receptor (3-adrenergico.
JP4146641B2 (ja) ３−アミノ−１−フェニル−１ｈ−［１，２，４］トリアゾールの新規な分岐状置換アミノ誘導体、それらの製造法およびそれらを含む医薬組成物
US20070219193A1 (en) Alkylamine-substituted bicyclic aryl compounds useful as modulators of ppar
TWI837169B (zh) 甲狀腺素受體β促效劑化合物
AU4747599A (en) Intermediates for the preparation of beta-adrenergic agonists