HRP20030297A2 - Alpha-aryl ethanolamines and their use as beta-3 adrenergic receptor agonists - Google Patents

Alpha-aryl ethanolamines and their use as beta-3 adrenergic receptor agonists Download PDF

Info

Publication number
HRP20030297A2
HRP20030297A2 HR20030297A HRP20030297A HRP20030297A2 HR P20030297 A2 HRP20030297 A2 HR P20030297A2 HR 20030297 A HR20030297 A HR 20030297A HR P20030297 A HRP20030297 A HR P20030297A HR P20030297 A2 HRP20030297 A2 HR P20030297A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
phenoxy
ethylamino
pyridin
ethanol
thiazol
Prior art date
Application number
HR20030297A
Other languages
English (en)
Inventor
Robert Francis Day
Jennifer Anne Lafontaine
Original Assignee
Pfizer Prod Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Prod Inc filed Critical Pfizer Prod Inc
Publication of HRP20030297A2 publication Critical patent/HRP20030297A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/04—Drugs for disorders of the urinary system for urolithiasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/06—1,2,3-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,3-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Description

Područje izuma
Ovaj izum se odnosi na spojeve dolje opisane Formule (I), čiji su spojevi β3 adrenergički receptorski agonisti i, prema tome, korisni kao, inter alia, hipoglikemijska sredstva i sredstva protiv pretilosti.
Izum se nadalje odnosi na intermedijere koji se rabe u pripravi spojeva Formule (I); na kombinacije spojeva Formule (I) sa sredstvima protiv pretilosti; na farmaceutske pripravke koji čine takve spojeve i kombinacije; i na postupke uporabe spojeva, kombinacija i farmaceutskih pripravaka u liječenju bolesti, stanja ili poremećaja kod sisavaca pri kojima posreduje β3 adrenergički receptor. Spojevi i kombinacije izuma također mogu povećati sadržaj nemasnog mesa kod životinja koje se rabe kao hrana, npr. kod kopitara kao što su stoka, svinje i slično, a također i kod peradi.
Spojevi i kombinacije ovog izuma nadalje su korisni za liječenje poremećaja pokretljivosti crijeva, depresije, bolesti prostate, dislipidemije i poremećaja upale dišnih putova.
Pozadina izuma
Bolest dijabetes melitus je karakterizirana metaboličkim defektima u proizvodnji i uporabi ugljikohidrata koji rezultiraju nedostatkom održavanja odgovarajućih razina šećera u krvi. Rezultati ovih defekata uključuju, inter alia, povišenu glukozu u krvi ili hiperglikemiju. Istraživanja u području liječenja dijabetesa su usredotočena na pokušaje normalizacije razina glukoze u krvi kod gladovanja i nakon hranjenja. Današnji načini liječenja uključuju davanje egzogenog inzulina, oralno davanje lijekova i dijetalne terapije.
Prepoznata su dva glavna oblika dijabetesa melitusa. Dijabetes tipa 1 ili dijabetes melitus ovisan o inzulinu (IDDM) je rezultat apsolutnog nedostatka inzulina, hormona koji regulira uporabu ugljikohidrata. Dijabetes tipa 2 ili dijabetes melitus neovisan o inzulinu (NIDDM) se često pojavljuje s normalnim ili čak povišenim razinama inzulina i čini se da je rezultat nemogućnosti tkiva da na odgovarajući način reagira na inzulin. Većina pacijenata s dijabetesom tipa 2 su također pretili.
Spojevi izuma učinkovito snižavaju razine glukoze u krvi kada se oralno daju sisavcima s hiperglikemijom ili dijabetesom.
Pretilost predstavlja veliki zdravstveni rizik koji vodi do smrtnosti i pojavljivanja dijabetes melitusa tipa 2, hipertenzije i dislipidemije. U Sjedinjenim državama preko 50% populacije odraslih ima prekomjernu težinu i gotovo 25% populacije se smatra pretilim. Učestalost pretilosti se povećava u Sjedinjenim Državama stopom od 3% kumulativnog godišnjeg rasta. Dok se velika većina slučajeva pretilosti pojavljuje u Sjedinjenim Državama i Europi, rasprostranjenost pretilosti se također povećava u Japanu. Nadalje, pretilost je razorna bolest koja također može pogubno djelovati na mentalno zdravlje i samopoštovanje pojedinca, koje, na kraju, može utjecati na sposobnost osobe da održava društvene kontakte s drugim ljudima. Nažalost, precizna etiologija pretilosti je složena i loše razjašnjena i društveni stereotipi i pretpostavke vezane uz pretilost samo pogoršavaju psihološke učinke bolesti. Zbog utjecaja pretilosti na društvo općenito, puno truda je utrošeno u pokušaje liječenja pretilosti, međutim, uspjeh dugoročnog liječenja i/ili njene prevencije ostaje upitan.
Spojevi, farmaceutski pripravci i kombinacije izuma također smanjuju tjelesnu težinu ili smanjuju dobivanje težine kada se daju sisavcu. Sposobnost spojeva da djeluju na dobivanje težine se objašnjava aktivacijom β3 adrenergičkih receptora koji stimuliraju metabolizam adipoznog tkiva.
β-adrenergička sredstva su općenito klasificirana u β1, β2 i β3 receptor-specifične podtipove. Agonisti β-receptora pospješuju aktivaciju adenil ciklaze. Aktivacija β1 receptora izaziva ubrzanje rada srca, dok aktivacija β2 receptora potiče opuštanje tkiva glatkih mišića koje proizvodi pad krvnog tlaka i nastup tremora skeletnih mišića. Poznato je da aktivacija β3 receptora stimulira lipolizu (npr. razgradnju triglicerida iz adipoznog tkiva u glicerol i masne kiseline) i metaboličku stopu (potrošnju energije), čime pospješuje gubitak mase masnog tkiva. Prema tome, spojevi koji stimuliraju β3 receptore su, dakle, korisni kao sredstva protiv pretilosti i mogu se dalje rabiti za povećanje sadržaja nemasnog mesa kod životinja koje se rabe kao hrana. Dodatno, spojevi koji su β3 receptorski agonisti imaju hipoglikemijsku aktivnost, međutim, precizni mehanizam ovog učinka je u ovom trenutku nepoznat.
Donedavno se smatralo da se β3 adrenergički receptori većinom nalaze u adipoznom tkivu, međutim, danas je poznato da se β3 receptori nalaze u toliko raznolikim tkivima kao što su crijeva (J. Clin. Invest., 91, 344 (1993)) i mozak (Eur. J. Pharm., 219, 193 (1992)). Pokazalo se da stimulacija β3 receptora također potiče opuštanje glatkih mišića u debelom crijevu, dušniku i bronhima. Pogledati, npr. Life Sciences, 44, 1411 (1989), Br. J. Pharm., 112, 55 (1994) i Br. J. Pharmacol., 110, 1311 (1993). Nadalje, također je pronađeno da stimulacija β3 receptora potiče opuštanje ileum zamorca kontrahiranog zbog histamina. Pogledati, npr. J. Pharm. Exp. Ther., 260, 1, 192 (1992).
Ekspresija β3 receptora također je izražena u ljudskoj prostati (J. Clin. Invest., 91, 344 (1993). Zato što stimulacija β3 receptora uzrokuje opuštanje glatkih mišića koji su već pokazali da je kod njih izražena ekspresija β3 receptora, npr. crijevnih glatkih mišića, stručnjak s uobičajenim vještinama bi također predvidio opuštanje glatkih mišića prostate. Prema tome, β3 agonisti su korisni u liječenju ili prevenciji bolesti prostate.
Često navođeni U.S. Pat. broj 5.977.124 otkriva da su određeni β3 adrenergički receptorski agonisti korisni u liječenju, inter alia, hipoglikemije i pretilosti.
U.S. Pat. broj 5.776.983 otkriva određene kateholamine koji su korisni kao β3 agonisti.
U.S. Pat. broj 5.030.640 otkriva određene α-heterocikličke etanol amino alkil indole, koji su korisni kao promotori rasta, bronhodilatatori, antidepresivi i sredstva protiv pretilosti.
U.S. Pat. broj 5.019.578 otkriva određene α-heterocikličke etanolamine koji su korisni kao promotori rasta.
U.S. Pat. broj 4.478.849 otkriva farmaceutske pripravke koji sadrže određene derivate etanolamina i postupke uporabe takvih pripravaka u liječenju pretilosti i/ili hiperglikemije.
U.S. Pat. broj 4.358.455 otkriva određene heterocikličke spojeve strukturne formule Het-CHOH-CH2-NH-aralkil, čiji su spojevi korisni za liječenje glaukoma i krvožilne bolesti.
PubliciranaEuropske patentna prijava broj 0 516 349, izdane 2. prosinca 1992., otkriva određene 2-hidroksifenetil amine koji su korisni protiv pretilosti, kod hipoglikemije i slično.
U.S. Pat. broj 5.153.210 otkriva određene heterocikličke spojeve formule R0-X-CH(OH)-CH2-N(R1)-C(R2)(R3)-CH2)n-Y-A-R4-R5 čiji su spojevi korisni kao sredstva protiv pretilosti i protiv hiperglikemije.
Izdanje PCT međunarodne patentne prijave broj WO/99/65877, izdane 23. prosinca 1999., otkriva heterocikličke spojeve koji imaju strukturnu formulu
[image]
čiji su spojevi korisni za liječenje bolesti kod kojih se očekuje poboljšanje davanjem atipičnog beta-adrenoreceptorskog agonista.
Bit izuma
Ovaj izum osigurava β3 adrenergičke receptorske agoniste strukturne Formule (I),
[image]
njihove stereoizomere i predlijekove i farmaceutski prihvatljive soli spojeva, stereoizomera i predlijekova, gdje su Ar, R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X i Y kao što su dolje definirani.
S drugog stajališta izum osigurava intermedijere koji su korisni za pripravu spojeva Formule (I); do kombinacija spojeva Formule (I), njihovih stereoizomera i predlijekova i farmaceutski prihvatljivih soli spojeva, stereoizomera i predlijekova sa sredstvima protiv pretilosti; do farmaceutskih pripravaka koji sadrže spojeve Formule (I), njihove stereoizomere i predlijekove i farmaceutski prihvatljive soli spojeva, stereoizomera i predlijekova ili farmaceutskih pripravaka koji sadrže spojeve Formule (I), njihove stereoizomere i predlijekove i farmaceutski prihvatljive soli spojeva, stereoizomera i predlijekova i sredstva protiv pretilosti; i postupke liječenja bolesti, stanja ili poremećaja kod sisavca pri kojima posreduju β3 adrenergički receptori, a čiji se postupci sastoje od davanja sisavcu učinkovite količine spoja Formule (I), njegovog stereoizomera ili predlijeka ili njegovog farmaceutskog pripravka; ili kombinacije spoja Formule (I), farmaceutski prihvatljive soli spoja, stereoizomera ili predlijeka i sredstva protiv pretilosti ili njegovog farmaceutskog pripravka, prihvatljive soli spoja, stereoizomera ili predlijeka i sredstva protiv pretilosti ili njegovog farmaceutskog pripravka.
Detaljan opis izuma
Ovaj izum osigurava β3 adrenergičke receptorske agoniste strukturne Formule (I),
[image]
njihove stereoizomere i predlijekove i farmaceutski prihvatljive soli spomenutih spojeva, stereoizomera i predlijekova gdje:
Ar je piridil, oksazolil, tiazolil ili fenil;
R je vodik, hidroksi, okso, halogen, -CF3, -(C1-C6)alkil, -(C1-C6)alkoksi, -(C3-C8)cikloalkil, -NR9R10, -NR9SO2R10, -NR9COR10 ili –SO2R9;
R1 je vodik, -(C1-C6)alkil, halogen, -(C1-C6)alkoksi ili hidroksi;
R2, R3, R4 su, neovisno, vodik ili -(C1-C6)alkil;
R5 je 5- ili 6-eročlani heterociklički prsten koji ima od 1 do 4 heteroatoma koji su izabrani iz skupine koju čine kisik, sumpor ili dušik;
R6 i R7 su, neovisno, vodik, halogen, cijano, okso, -(C1-C6)acil, -CO2R9, -NR9R10, hidroksi, -(C1-C6)alkoksi, -CONR9R10, -NR9SO2R10, -SO2NR9R10 ili -SO2R9; -(C1-C6)alkil prema izboru supstituiran s -(C3-C8)cikloalkilom, halogenom, arilom, -(C1-C6)alkoksi, -(C1-C6)haloalkilom, alkilalkoksi, hidroksi, -NR9R10, -NR9SO2R10, -SO2NR9R10, -SO2R9 ili heterocikličkim prstenom; -(C3-C8)cikloalkil prema izboru supstituiran s -(C1-C6)alkilom, -(C3-C8)cikloalkilom, halogenom, arilom, -(C1-C6)alkoksi, -(C1-C6)haloalkilom, alkilalkoksi, hidroksi, -NR9R10, -NR9SO2R10, -SO2NR9R10, -SO2R9 ili heterocikličkim prstenom; aril prema izboru supstituiran s -(C1-C6)alkilom, -(C3-C7)cikloalkilom, halogenom, arilom, -(C1-C6)alkoksi, -(C1-C6)haloalkilom, alkilalkoksi, hidroksi, -NR9R10, -NR9SO2R10, -SO2NR9R10, -SO2R9 ili heterocikličkim prstenom; ili heterociklički prsten prema izboru supstituiran s -(C1-C6)alkilom, -(C3-C8)cikloalkilom, halogenom, arilom, -(C1-C6)alkoksi, -(C1-C6)haloalkilom, alkilalkoksi, hidroksi, -NR9R10, -NR9SO2R10, -SO2NR9R10, -SO2R9 ili heterocikličkim prstenom;
R8 je vodik, -(C1-C4)alkil ili halogen; i
R9 i R10 su, neovisno, vodik, -(C1-C6)alkil, alkilalkoksi, -(C3-C8)cikloalkil, -(C1-C6)haloalkil, -(C1-C6)alkoksi, aril ili heterociklički prsten;
X je izravna veza ili kisik; i
Y je izravna veza, -(C1-C6)alkil, -OCH2-, -CH2O- ili kisik;
s time da:
(i) kada je Ar fenil, R je -NR9SO2R10, -SO2NR9R10 ili -SO2R9; i
(ii) kada je Ar fenil, -NR9SO2R10 i R6 i R7 su oboje vodici, onda R5 nije imidazolil.
Posebno se preferiraju spojevi Formule (I), njihovi stereoizomeri i predlijekovi i farmaceutski prihvatljive soli spojeva, stereoizomera i predlijekova, gdje su Ar, R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X i Y kao što su gore definirani, koji postoje u (R)-stereokonfiguraciji, označeni donjom Formulom (I').
[image]
Prva općenito preferirana podskupina spojeva Formule (I), njihovih stereoizomera i predlijekova i farmaceutski prihvatljivih soli spojeva, stereoizomera i predlijekova sadrži one spojeve gdje je Ar piridil; R, R1, R2, R3, R4 i R8 su vodici; X je kisik; Y je izravna veza; i R5 je petero- ili šesteročlani heterociklički prsten izabran iz skupine koja se sastoji od dihidropiridazinonila, imidazolila, izotiazolila, izoksazolila, oksadiazolila, oksazolinila, oksazolila, pirazinila, pirazolila, piridazinonila, piridazinila, piridila, pirimidinonila, pirimidila, tiadiazolila, tiazolinila, tiazolila, triazinila i triazolila.
Među prvom općenito preferiranom podskupinom spojeva Formule (I), njihovih stereoizomera i predlijekova i farmaceutski prihvatljivih soli spojeva, stereoizomera i predlijekova sljedeći se spojevi posebno preferiraju:
(R)-2-{2-[4-(4-benzofuran-2-il-tiazol-2-il)-fenoksi]-etilamino}-1-piridin-3-il-etanol;
(R)-2-{2-[4-(2-benziloksimetil-oksazol-4-il)-fenoksi]-etilamino}-1-piridin-3-il-etanol;
(R)-2-{2-[4-(2-butil-tiazol-4-il)-fenoksi]-etilamino}-1-piridin-3-il-etanol;
(R)-2-{2-[4-(2-tert-butil-tiazol-4-il)-fenoksi]-etilamino}-1-piridin-3-il-etanol;
(R)-2-{2-[4-(2-ciklopentil-tiazol-4-il)-fenoksi]-etilamino}-1-piridin-3-il-etanol;
(R)-2-{2-[4-(2,5-dimetil-oksazol-4-il)-fenoksi]-etilamino}-1-piridin-3-il-etanol;
(R)-2-(2-{4-[2-(2-etil-piridin-4-il)-tiazol-4-il]-fenoksi}-etilamino)-1-piridin-3-il-etanol;
(R)-2-{2-[4-(2-etil-oksazol-4-il)-fenoksi]-etilamino}-1-piridin-3-il-etanol;
(R)-2-{2-[4-(4-etil-tiazol-2-il)-fenoksi]-etilamino}-1-piridin-3-il-etanol;
(R)-2-{2-[4-(2-etil-tiazol-4-il)-fenoksi]-etilamino}-1-piridin-3-il-etanol;
(R)-2-{2-[4-(2-hidroksimetil-oksazol-4-il)-fenoksi]-etilamino}-1-piridin-3-il-etanol;
(R)-6-{4-[2-(2-hidroksi-2-piridin-3-il-etilamino)-etoksi]-fenil}-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on;
(R)-2-[2-(4-imidazol-1-il-fenoksi)-etilamino]-1-piridin-3-il-etanol;
(R)-2-{2-[4-(2-izopropil-1H-imidazol-4-il)-fenoksi]-etilamino}-1-piridin-3-il-etanol;
(R)-2-{2-[4-(2-izopropil-oksazol-4-il)-fenoksi]-etilamino}-1-piridin-3-il-etanol;
(R)-2-{2-[4-(2-izopropil-tiazol-4-il)-fenoksi]-etilamino}-1-piridin-3-il-etanol;
(R)-2-{2-[4-(2-metoksimetil-oksazol-4-il)-fenoksi]-etilamino}-1-piridin-3-il-etanol;
(R)-2-(2-{4-[2-(4-metoksi-fenil)-tiazol-4-il]-fenoksi}-etilamino)-1-piridin-3-il-etanol;
(R)-2-{2-[4-(2-metil-1H-imidazol-4-il)-fenoksi]-etilamino}-1-piridin-3-il-etanol;
(R)-2-{2-[4-(5-metil-[1,3,4]oksadiazol-2-il)-fenoksi]-etilamino}-1-piridin-3-il-etanol;
(R)-2-{2-[4-(2-metil-oksazol-4-il)-fenoksi]-etilamino}-1-piridin-3-il-etanol;
(R)-2-{2-[4-(5-metil-oksazol-4-il)-fenoksi]-etilamino}-1-piridin-3-il-etanol;
(R)-2-(2-{4-[2-(4-metil-propan-2-sulfonilmetil)-tiazol-4-il]-fenoksi}-etilamino)-1-piridin-3-il-etanol;
(R)-2-{2-[4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-fenoksi]-etilamino}-1-piridin-3-il-etanol;
(R)-2-{2-[4-(4-metil-tiazol-2-il)-fenoksi]-etilamino}-1-piridin-3-il-etanol;
(R)-2-{2-[4-(2-metil-tiazol-4-il)-fenoksi]-etilamino}-1-piridin-3-il-etanol;
(R)-2-{2-[4-(5-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-fenoksi]-etilamino}-1-piridin-3-il-etanol;
(R)-2-{2-[4-(2'-metil-[2,4']bitiazolil-4-il)-fenoksi]-etilamino}-1-piridin-3-il-etanol;
(R)-2-[2-(4-oksazol-4-il-fenoksi)-etilamino]-1-piridin-3-il-etanol;
(R)-2-[2-(4-oksazol-5-il-fenoksi)-etilamino]-1-piridin-3-il-etanol;
(R)-2-{2-[4-(2-fenil-1H-imidazol-4-il)-fenoksi]-etilamino}-1-piridin-3-il-etanol;
(R)-2-{2-[4-(2-fenil-tiazol-4-il)-fenoksi]-etilamino}-1-piridin-3-il-etanol;
(R)-2-{2-[4-(4-fenil-tiazol-2-il)-fenoksi]-etilamino}-1-piridin-3-il-etanol;
(R)-2-{2-[4-(2-propil-tiazol-4-il)-fenoksi]-etilamino}-1-piridin-3-il-etanol;
(R)-2-{2-[4-(1H-pirazol-3-il)-fenoksi]-etilamino}-1-piridin-3-il-etanol;
(R)-1-piridin-3-il-2-{2-[4-(2-piridin-3-il-1H-imidazol-4-il)-fenoksi]-etilamino}-etanol;
(R)-1-piridin-3-il-2-{2-[4-(2-piridin-4-il-1H-imidazol-4-il)-fenoksi]-etilamino}-etanol;
(R)-1-piridin-3-il-2-{2-[4-(2-piridin-3-il-1H-tiazol-4-il)-fenoksi]-etilamino}-etanol;
(R)-1-piridin-3-il-2-{2-[4-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)-fenoksi]-etilamino}-etanol;
(R)-1-piridin-3-il-2-[2-(4-tiazol-2-il-fenoksi)-etilamino]-etanol;
(R)-1-piridin-3-il-2-[2-(4-tiazol-4-il-fenoksi)-etilamino]-etanol;
(R)-1-piridin-3-il-2-{2-[4-(2-tiofen-2-il-1H-imidazol-4-il)-fenoksi]-etilamino}-etanol;
(R)-1-piridin-3-il-2-{2-[4-(2-tiofen-2-il-tiazol-4-il)-fenoksi]-etilamino}-etanol;
(R)-1-piridin-3-il-2-{2-[4-(4-p-tolil-tiazol-2-il)-fenoksi]-etilamino}-etanol;
(R)-1-piridin-3-il-2-{2-[4-(2-p-tolil-tiazol-4-il)-fenoksi]-etilamino}-etanol;
(R)-1-piridin-3-il-2-{2-[4-(2-trifluorometil-1H-imidazol-4-il)-fenoksi]-etilamino}-etanol;
(R)-1-piridin-3-il-2-(2-{4-[2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-4-il]-fenoksi}-etilamino)-etanol;
(R)-1-piridin-3-il-2-{2-[4-(4-trifluorometil-tiazol-2-il)-fenoksi]-etilamino}-etanol; i
(R)-1-piridin-3-il-2-{2-[4-(2-trifluorometil-tiazol-4-il)-fenoksi]-etilamino}-etanol.
Među prvom općenito preferiranom podskupinom spojeva Formule (I), njihovih stereoizomera i predlijekova i farmaceutski prihvatljivih soli spojeva, stereoizomera i predlijekova sljedeći se spojevi posebno preferiraju:
(R)-2-{2-[4-(etil-tiazol-2-il)-fenoksi]-etilamino}-1-piridin-3-il-etanol;
(R)-2-{2-[4-(2-metoksimetil-oksazol-4-il)-fenoksi]-etilamino}-1-piridin-3-il-etanol;
(R)-2-{2-[4-(2-metil-oksazol-4-il)-fenoksi]-etilamino}-1-piridin-3-il-etanol;
(R)-2-{2-[4-(2-metil-tiazol-4-il)-fenoksi]-etilamino}-1-piridin-3-il-etanol;
(R)-2-[2-(4-oksazol-4-il-fenoksi)-etilamino]-1-piridin-3-il-etanol;
(R)-2-{2-[4-(1H-pirazol-3-il)-fenoksi]-etilamino}-1-piridin-3-il-etanol;
(R)-1-piridin-3-il-2-[2-(4-tiazol-2-il-fenoksi)-etilamino]-etanol;
(R)-1-piridin-3-il-2-[2-(4-tiazol-4-il-fenoksi)-etilamino]-etanol; i
(R)-1-piridin-3-il-2-{2-[4-(4-trifluorometil-tiazol-2-il)-fenoksi]-etilamino}-etanol.
Druga općenito preferirana podskupina spojeva Formule (I), njihovih stereoizomera i predlijekova i farmaceutski prihvatljivih soli spomenutih spojeva, stereoizomera i predlijekova sadrži one spojeve u kojima je Ar fenil; R je -NR9SO2R10; R1 ej vodik, hidroksi ili halogen; R2, R3, R4 i R8 su vodici; X je kisik i Y je izravna veza; i R5 je petero- ili šesteročlani heterociklički prsten izabran iz skupine koja se sastoji od dihidropiridazinonila, imidazolila, izotiazolila, izoksazolila, oksadiazolila, oksazolinila, oksazolila, pirazinila, pirazolila, piridazinonila, piridazinila, piridila, pirimidinonila, pirimidila, tiadiazolila, tiazolinila, tiazolila, triazinila i triazolila.
Među drugom općenito preferiranom podskupinom spojeva Formule (I), njihovih stereoizomera i predlijekova i farmaceutski prihvatljivih soli spojeva, stereoizomera i predlijekova sljedeći se spojevi posebno preferiraju:
(R)-N-[2-kloro-5-(2-{2-[4-(2-etil-oksazol-4-il)-fenoksi]-etilamino}-1-hidroksi-etil)-fenil]-metansulfonamid;
(R)-N-[2-kloro-5-(2-{2-[4-(2-etil-tiazol-4-il)-fenoksi]-etilamino}-1-hidroksi-etil)-fenil]-metansulfonamid;
(R)-N-[2-kloro-5-(1-hidroksi-2-{2-[4-(2-izopropil-1H-imidazol-4-il)-fenoksi]-etilamino}-etil)-fenil]-metansulfonamid;
(R)-N-[2-kloro-5-(1-hidroksi-2-{2-[4-(2-izopropil-oksazol-4-il)-fenoksi]-etilamino}-etil)-fenil]-metansulfonamid;
(R)-N-[2-kloro-5-(1-hidroksi-2-{2-[4-(2-metil-oksazol-4-il)-fenoksi]-etilamino}-etil)-fenil]-metansulfonamid;
(R)-N-[2-kloro-5-(1-hidroksi-2-{2-[4-(2-metil-1H-imidazol-4-il)-fenoksi]-etilamino}-etil)-fenil]-metansulfonamid;
(R)-N-[2-kloro-5-(1-hidroksi-2-{2-[4-(2-metil-tiazol-4-il)-fenoksi]-etilamino}-etil)-fenil]-metansulfonamid;
(R)-N-(2-kloro-5-{1-hidroksi-2-[2-(4-oksazol-4-il-fenoksi)-etilamino]-etil}-fenil)-metansulfonamid;
(R)-N-[2-kloro-5-(1-hidroksi-2-{2-[4-(2-fenil-1H-imidazol-4-il)-fenoksi]-etilamino}-etil)-fenil]-metansulfonamid;
(R)-N-[2-kloro-5-(1-hidroksi-2-{2-[4-(2-piridin-3-il-1H-imidazol-4-il)-fenoksi]-etilamino}-etil)-fenil]-metansulfonamid;
(R)-N-[2-kloro-5-(1-hidroksi-2-{2-[4-(2-piridin-4-il-1H-imidazol-4-il)-fenoksi]-etilamino}-etil)-fenil]-metansulfonamid;
(R)-N-(2-kloro-5-{1-hidroksi-2-[2-(4-tiazol-4-il-fenoksi)-etilamino]-etil}-fenil)-metansulfonamid; i
(R)-N-[2-kloro-5-(1-hidroksi-2-{2-[4-(2-trifluorometil-1H-imidazol-4-il)-fenoksi]-etilamino}-etil)-fenil]-metansulfonamid.
Među drugom općenito preferiranom podskupinom spojeva Formule (I), njihovih stereoizomera i predlijekova i farmaceutski prihvatljivih soli spojeva, stereoizomera i predlijekova sljedeći se spojevi posebno preferiraju:
(R)-N-[2-kloro-5-(2-{2-[4-(2-etil-oksazol-4-il)-fenoksi]-etilamino}-1-hidroksi-etil)-fenil]-metansulfonamid;
(R)-N-[2-kloro-5-(2-{2-[4-(2-etil-tiazol-4-il)-fenoksi]-etilamino}-1-hidroksi-etil)-fenil]-metansulfonamid;
(R)-N-[2-kloro-5-(1-hidroksi-2-{2-[4-(2-metil-tiazol-4-il)-fenoksi]-etilamino}-etil)-fenil]-metansulfonamid;
(R)-N-(2-kloro-5-{1-hidroksi-2-[2-(4-tiazol-4-il-fenoksi)-etilamino]-etil}-fenil)-metansulfonamid;
(R)-N-[2-kloro-5-(1-hidroksi-2-{2-[4-(2-metil-oksazol-4-il)-fenoksi]-etilamino}-etil)-fenil]-metansulfonamid; i
(R)-N-(2-kloro-5-{1-hidroksi-2-[2-(4-oksazol-4-il-fenoksi)-etilamino]-etil}-fenil)-metansulfonamid.
Ovaj izum nadalje osigurava određene aminske intermedijere korisne u pripravi spojeva Formule (I) čiji aminski intermedijeri obuhvaćaju spojeve koji imaju strukturnu formulu
[image]
i njihove soli koje nastaju dodatkom kiseline, gdje:
R5 je 5- ili 6-eročlani heterociklički prsten izabran iz skupine koja se sastoji od izotiazolila, izoksazolila, oksadiazolila, oksazolinila, oksazolila, pirazolila, piridazinila, tiadiazolila, tiazolinila, tiazolila i triazinila;
R6 i R7 su, neovisno, vodik, halogen, cijano, okso, -(C1-C6)acil, -CO2R9, -NR9R10, hidroksi, -(C1-C6)alkoksi, -CONR9R10, -NR9SO2R10, -SO2NR9R10 ili -SO2R9; -(C1-C6)alkil prema izboru supstituiran s -(C3-C8)cikloalkilom, halogenom, arilom, -(C1-C6)alkoksi, -(C1-C6)haloalkilom, alkilalkoksi, hidroksi, -NR9R10, -NR9SO2R10, -SO2NR9R10, -SO2R9 ili heterocikličkim prstenom; -(C3-C8)cikloalkil prema izboru supstituiran s -(C1-C6)alkilom, -(C3-C8)cikloalkilom, halogenom, arilom, -(C1-C6)alkoksi, -(C1-C6)haloalkilom, alkilalkoksi, hidroksi, -NR9R10, -NR9SO2R10, -SO2NR9R10, -SO2R9 ili heterocikličkim prstenom; aril prema izboru supstituiran s -(C1-C6)alkilom, -(C3-C7)cikloalkilom, halogenom, arilom, -(C1-C6)alkoksi, -(C1-C6)haloalkilom, alkilalkoksi, hidroksi, -NR9R10, -NR9SO2R10, -SO2NR9R10, -SO2R9 ili heterocikličkim prstenom; ili heterociklički prsten prema izboru supstituiran s -(C1-C6)alkilom, -(C3-C8)cikloalkilom, halogenom, arilom, -(C1-C6)alkoksi, -(C1-C6)haloalkilom, alkilalkoksi, hidroksi, -NR9R10, -NR9SO2R10, -SO2NR9R10, -SO2R9 ili heterocikličkim prstenom;
R8 je vodik, -(C1-C4)alkil ili halogen; i
Y je izravna veza ili –CH2-.
Općenito preferirani aminski intermedijeri gore prikazane strukturne formule obuhvaćaju one spojeve koji su izabrani iz skupine koja sadrži:
2-[4-(4-benzofuran-2-il-tiazol-2-il)-fenoksi]-etilamin;
2-[4-(2-benziloksimetil-oksazol-4-il)-fenoksi]-etilamin;
2-[4-(2-tert-butil-tiazol-4-il)-fenoksi]-etilamin;
2-[4-(2-butil-tiazol-4-il)-fenoksi]-etilamin;
2-[4-(2-ciklopentil-tiazol-4-il)-fenoksi]-etilamin;
2-[4-(2,5-dimetil-oksazol-4-il)-fenoksi]-etilamin;
2-[4-(2-etil-oksazol-4-il)-fenoksi]-etilamin;
2-{4-[2-(2-etil-piridin-4-il)-tiazol-4-il]-fenoksi}-etilamin;
2-[4-(4-etil-tiazol-2-il)-fenoksi]-etilamin;
2-[4-(4-etil-tiazol-4-il)-fenoksi]-etilamin;
2-[4-(2-hidroksimetil-oksazol-4-il)-fenoksi]-etilamin;
2-[4-(2-izopropil-oksazol-4-il)-fenoksi]-etilamin;
2-[4-(2-izopropil-tiazol-4-il)-fenoksi]-etilamin;
2-[4-(2-metoksimetil-oksazol-4-il)-fenoksi]-etilamin;
2-{4-[2-(4-metoksi-fenil)-tiazol-4-il]-fenoksi}-etilamin;
2-[4-(2-metil-oksazol-4-il)-fenoksi]-etilamin;
2-[4-(5-metil-oksazol-4-il)-fenoksi]-etilamin;
2-(3-metil-4-oksazol-4-il)-fenoksi]-etilamin;
2-{4-[2-(2-metil-propan-2-sulfonilmetil)-tiazol-4-il]-fenoksi}-etilamin;
2-[4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-fenoksi]-etilamin;
2-[4-(2-metil-tiazol-4-il)-fenoksi]-etilamin;
2-[4-(4-metil-tiazol-2-il)-fenoksi]-etilamin;
2-[4-(2’-metil-[2,4’]bitiazolil-4-il)-fenoksi]-etilamin;
2-[4-(5-metil-[1,3,4]oksadiazol-2-il)-fenoksi]-etilamin;
2-(4-[1,3,5]oksadiazol-2-il-fenoksi)-etilamin;
2-(4-oksazol-2-il-fenoksi)-etilamin;
2-(4-oksazol-4-il-fenoksi)-etilamin;
2-(4-oksazol-5-il-fenoksi)-etilamin;
2-[4-(2-fenetil-tiazol-4-il)-fenoksi]-etilamin;
2-[4-(5-fenil-[1,3,4]oksadiazol-2-ilmetil)-fenoksi]-etilamin;
2-[4-(4-fenil-tiazol-2-il)-fenoksi]-etilamin;
2-[4-(2-fenil-tiazol-4-il)-fenoksi]-etilamin;
2-[4-(2-propil-tiazol-4-il)-fenoksi]-etilamin;
2-(4-pirazol-1-il-fenoksi)-etilamin;
2-[4-(1H-pirazol-3-il)-fenoksi]-etilamin;
2-[4-(2-piridin-3-il-tiazol-4-il)-fenoksi]-etilamin;
2-[4-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)-fenoksi]-etilamin;
2-(4-[1,2,3]tiadiazol-5-il-fenoksi)-etilamin;
2-(4-tiazol-2-il-fenoksi)-etilamin;
2-(4-tiazol-4-il-fenoksi)-etilamin;
2-[4-(2-tiofen-2-iltiazol-4-il)-fenoksi]-etilamin;
2-[4-(2-p-tolil-tiazol-4-il)-fenoksi]-etilamin;
2-[4-(4-p-tolil-tiazol-2-il)-fenoksi]-etilamin;
2-[4-(2-trifluorometil-tiazol-4-il)-fenoksi]-etilamin;
2-{4-[2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-4-il]-fenoksi}-etilamin;
2-[4-(4-trifluorometil-tiazol-2-il)-fenoksi]-etilamin; i
2-[4-(5-trifluorometil-2H-pirazol-3-il)-fenoksi]-etilamin i njihove soli koje nastaju dodatkom kiseline.
Spojevi i intermedijeri ovog izuma se mogu nazvati bilo prema IUPAC (International Union for Pure and Applied Chemistry) bilo prema CAS (Chemical Abstracts) sustavu nomenklature.
Prisutnost atoma ugljika u različitim skupinama koje sadrže ugljikovodike može se prikazati prefiksom koji označava minimalan i maksimalan broj ugljikovih atoma u skupini, npr. prefiks (Ca-Cb) označava skupinu cijelih brojeva “a” do, uključivo, “b” ugljikovih atoma. Prema tome, npr. (C1-C3)alkil se odnosi na alkil od jednog do, uključivo, tri ugljikova atoma ili na metil, etil, propil, izopropil i izomerne oblike i njihove ravne i razgranate lančane oblike.
Izraz “alkil” označava ravan ili razgranati lanac ugljikovodika. Reprezentativni primjeri alkilnih skupina sadrže metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, tert-butoksi, propoksi i izobutoksi.
Izraz “halogen” ili “halo” označava radikal izveden iz klora, fluora, broma ili joda.
Izraz “cikloalkil” označava ciklički ugljikovodik. Primjeri cikloalkilnih skupina uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil i cikloheptil. Također je moguće da cikloalkilna skupina imaj jednu ili više dvostrukih ili trostrukih veza ili kombinaciju dvostrukih i trostrukih veza, ali nije aromatska. Primjeri cikloalkilnih skupina koje imaju dvostruke ili trostruke veze uključuju ciklopentenil, cikloheksenil, cikloheksadienil, ciklobutadienil i slično. Također se naznačava da izraz cikloalkil uključuje policikličke spojeve kao što su biciklički ili triciklički spojevi.
Izraz “acil” označava skupinu izvedenu iz organske kiseline (-COOH) uklanjanjem hidroksilne skupine (-OH).
Izraz “aril” označava ciklički, aromatski ugljikovodik. Primjeri arilnih skupina uključuju fenil, naftil i bifenil. Arilna skupina može biti supstituirana ili nesupstituirana.
Izraz “heteroatom” uključuje kisik, dušik, sumpor i fosfor.
Izraz “heterociklički prsten” kao što se rabi pri definiranju R5, R6, R7, R9 i R10 označava radikal cikličkog, aromatskog ili nearomatskog ugljikovodika, gdje su između jednog i četiri ugljikova atoma zamijenjena s heteroatomima. Ako heterociklički radikal sadrži više od jednog heteroatoma, pojedinačni heteroatomi mogu biti isti ili različiti. Reprezentativni primjeri petero- ili šesteročlanih aromatskih ili nearomatskih heterocikličkih skupina uključuju kromenil, dihidropiridazinonil, dihidropiridazinil, furil, imidazolidinil, imidazolil, indazolil, indolizinil, indolil, izobenzofuranil, izoindolil, izokinolil, izotiazolil, izoksazolil, morfolinil, naftiridinil, oksadiazolil, oksazinil, oksazolinil, oksazolil, ftalazinil, piperazinil, piperidinil, purinil, piranil, pirazolil, piridazinonil, piridazinil, piridil, pirimidinonil, pirimidil, pirolidinil, pirolil, kinolizinil, kinolil, kinoksalinil, tiadiazolil, tiazolinil, tiazolil, tienil, tiomorfolinil, triazolil i ksantenil. Podrazumijeva se da heterociklički radikal može biti vezan na drugu skupinu na više načina. Ukoliko nije posebno naveden određeni razmještaj spajanja, onda se podrazumijevaju svi mogući razmještaji. Na primjer, izraz “piridil” uključuje 2-, 3- ili 4-piridil i izraz “tienil” uključuje 2- ili 3-tienil.
Specifični reprezentativni primjeri petero- do šesteročlanih aromatskih ili nearomatskih heterocikličkih skupina su 1,4-dioksanil, 3H-1,2,3-dioksazolil, 1,2,4-dioksazolil, 1,3,2-dioksazolil, 1,3,4-dioksazolil, 1,2-dioksinil, 1,3-dioksinil, 1, 3-dioksolanil, 1,4ditianil, 1,2-ditiolil, 1,3-ditiolil, 2-imidazolinil, 2H-imidazolil, o-izoksazinil, p-izoksazinil, 1,2,3-oksadiazolil, 1,2,4-oksadiazolil, 1,2,5-oksadiazolil, 1,3,4-oksadiazolil, 4H-1,2-oksazinil, 2H-1,3-oksazinil, 6H-1,3-oksazinil, 6H-1,2-oksazinil, 1,4-oksazinil, 2H-1,2-oksazinil, 4H-1,4-oksazinil, 1,2,5-oksatiazinil, 1, 4-oksazinil, 1,2,5-oksatiazinil, 1,2,6-oksatiazinil, 1,4,2-oksadiazinil, 5H-1,2,5-oksatiazolil, 3H-1,2-oksatiolil, 1,3-oksatiolil, 2H-piranil, 4H-piranil, 2-pirazolinil, 2-pirolinil, 3-pirolinil, 1,3,4-tiadiazolil, 1,2,3-triazinil, 1,2,4-triazinil, 1,3,5-triazinil, 1,2,3-triazolil, 1,2,4-triazolil i 1,3,5-tritianil.
Također je naznačeno da heterociklički radikal može tvoriti više od jednog prstena. Na primjer, naftilna skupina je predstavnik sustava spojenog bicikličkog prstena. Također je naznačeno da ovaj izum uključuje skupine prstenova koje imaju atome koji su glave mosta ili skupine prstenova koje imaju spiro-orijentaciju. Na primjer, izraz “spirocikloalkil” označava cikloalkilni prsten koji ima spiro spoj (spoj koji čini jedan atom koji je jedini zajednički član prstenova). Dodatno, podrazumijeva se da su svi odgovarajući izomeri skupina cikličkih prstena ovdje uključeni, osim ako nije posebno naznačeno drugačije.
Tipični biciklički prsteni koji se sastoje od dva spojena djelomično zasićena, potpuno zasićena ili potpuno nezasićena petero- ili šesteročlana prstena, zasebno uzeta, koji prema izboru imaju jedan do četiri heteroatoma su antranilil, benzimidazolil, benzofuril, 2H-1-benzopiranil, benzotiazolil, benzo[b]tienil, benzo[c]tienil, 2H-1,3-benzoksazinil, 2H-1,4-benzoksazinil, 1H-2,3-benzoksazinil, 4H-3,1-benzoksazinil, 2H-1,2-benzoksazinil, 4H-1,4-benzoksazinil, benzoksazolil, cinolinil, ciklopenta[b]piridinil, dekalinil, indazolil, indenil, indolinil, indolizinil, indolil, 1H-indoksazinil, izobenzofuril, izoindenil, izoindolil, izokinolinil, naftil, naftiridinil, ftalazinil, 1,8-pteridinil, purinil, pirano[3,4-b]pirolil, pirido[3,2-b]-piridinil, pirido[3,4-b]-piridinil, pirido[4,3-b]-piridinil, kinazolinil, kinolinil, kinoksalinil i tetralinil.
Izraz “supstituiran” znači da je vodikom atom u molekuli zamijenjen s drugačijim atomom ili molekulom. Atom ili molekula koji zamjenjuje vodikov atom se označava kao “supstituent”.
Izraz “terapijski” učinkovita količina označava količinu spoja Formule (I), njegovog stereoizomera ili predlijeka ili farmaceutski prihvatljive soli spoja, stereoizomera ili predlijeka, čija količina oslabljuje, poboljšava ili eliminira jedan ili više simptoma određene bolesti, stanja ili poremećaja ili sprječava ili odgađa nastup jednog ili više simptoma određene bolesti, stanja ili poremećaja.
Izraz “sisavac” označava životinje uključujući, na primjer, pse, mačke, krave, ovce, konje i ljude. Sisavci koji se preferiraju su ljudi, uključujući članove i muškog i ženskog spola.
Fraza «farmaceutski prihvatljiv» označava da se tvar ili spoj mora kemijski i/ili toksikološki slagati s drugim sastojcima koji čine pripravak i/ili sa sisavcem kojeg se pri tome tretira.
Izraz «liječeći», «liječiti» ili «liječenje» uključuje i preventivno, npr. profilaktičko i palijativno liječenje.
U drugom aspektu ovog izuma, spojevi Formule (I), njihovi stereoizomeri i predlijekovi i farmaceutski prihvatljive soli spojeva, stereoizomera i predlijekova se mogu rabiti u kombinaciji sa sredstvom protiv pretilosti.
Sredstvo protiv pretilosti je, po mogućnosti, izabrano iz skupine koja se sastoji od inhibitora sekrecije apolipoproteina-B/mikrosomomalnog transportnog proteina za triglicerid (apo-B/MTP), MCR-4 agonista, kolecistokinin-A (CCK-A) agonista, inhibitora ponovne pohrane monoamina (kao sibutramin), simpatomimetičkog sredstva, serotoninergičnog sredstva (kao fenfluramin ili deksfenfluramin), agonista dopamina (kao bromokriptin), melanocit stimulirajućeg hormonskog receptorskog analoga, kanabinoidnog receptorskog antagonista, melanin koncentrirajućeg hormonskog antagonista, leptina (OB protein), leptinskog analoga, leptinskog receptorskog agonista, galaninskog antagonista, inhibitora lipaze (kao tetrahidrolipstatin, npr. orlistat), anoreksičnog sredstva (kao bombezinski agonist), Neuropeptid-Y antagonista, tiromimetskog sredstva, dehidroepiandrosterona ili njegovog analoga, glukokortikoidnog receptorskog agonista ili antagonista, oreksinskog receptorskog antagonista, urokortin vezujućeg proteinskog antagonista, agonista receptora za peptid-1 sličnog glukagonu, cilijarnog neurotropnog faktora (kao Aksokin) i humanog proteina srodnog agoutijevom (AGRP). Druga sredstva protiv pretilosti, uključujući preferirana sredstva koja su dolje nabrojana, su dobro poznata ili će odmah biti očita u svjetlu ovog otkrića stručnjacima s uobičajenim vještinama.
Sredstva protiv pretilosti koja se posebno preferiraju čine oni spojevi izabrani iz skupine koja se sastoji od orlistata, sibutramina, fenfluramina, deksfenfluramina, bromokriptina, fentermina, efedrina, leptina, fenilpropanolamina i pseudoefedrina.
Reprezentativna sredstva protiv pretilosti za uporabu u kombinacijama, farmaceutskim pripravcima i postupcima izuma se mogu proizvesti rabeći postupke poznate stručnjacima s uobičajenim vještinama, npr. fentermin se može pripraviti kao što je opisano u U.S. Pat. br. 2.408.345; sibutramin se može pripraviti kao što je opisano u U.S. Pat. br. 4.929.629; fenfluramin i deksfenfluramin se mogu pripraviti kao što je opisano u U.S. Pat. br. 3.198.834; i bromokriptin se može pripraviti kao što je opisano u U.S. Pat. br. 3.752.814 i 3.752.888; i orlistat se može pripraviti kao što je opisano u U.S. Pat. br. 5.274.143, 5.420.305, 5.540.917 i 5.643.874.
Ovaj izum nadalje osigurava postupke liječenja bolesti, stanja ili poremećaja pri kojima posreduje β3 adrenergički receptor kod sisavca kojem je takvo liječenje potrebno, a te metode se sastoje od davanja sisavcu terapijski učinkovite količine spoja Formule (I) ili njegovog stereoizomera ili predlijeka ili farmaceutski prihvatljive soli spoja, stereoizomera ili predlijeka; kombinacije spoja Formule (I), njegovog stereoizomera ili predlijeka ili farmaceutski prihvatljive soli stereoizomera ili predlijeka i sredstva protiv pretilosti; farmaceutskog pripravka koji obuhvaća učinkovitu količinu spoja Formule (I), njegovog stereoizomera ili predlijeka ili farmaceutski prihvatljive soli spoja, stereoizomera ili predlijeka i farmaceutski prihvatljivog prijenosnika, nosača ili diluensa; ili farmaceutskog pripravka koji obuhvaća učinkovitu količinu spoja Formule (I), njegovog stereoizomera ili predlijeka ili farmaceutski prihvatljive soli spoja, stereoizomera ili predlijeka i farmaceutski prihvatljivog prijenosnika, nosača ili diluensa i sredstva protiv pretilosti.
Po mogućnosti bolest, stanje ili poremećaj pri kojem posreduje β3 adrenergički receptor se izabire iz skupine koja se sastoji od pretilosti, dijabetesa, sindroma iritabilnog crijeva, upalne bolesti crijeva, ezofagitisa, duodenitisa, Crohnove bolesti, proktitisa, astme, poremećaja pokretljivosti crijeva, čira, gastritisa, hiperkolesteromije, krvožilne bolesti, urinarne inkontinencije, depresije, bolesti prostate, dislipidemije i poremećaja upale dišnih putova.
Izum nadalje osigurava postupke povećanja sadržaja nemasnog mesa kod životinja koje se rabe kao hrana, a ti postupci se sastoje od davanja životinji koja se rabi kao hrana one količine spoja Formule (I), njegovog stereoizomera ili predlijeka ili farmaceutski prihvatljive soli spoja, stereoizomera ili predlijeka koja povećava sadržaj nemasnog mesa; farmaceutskog pripravka koji se sastoji od one količine spoja Formule (I), njegovog stereoizomera ili predlijeka ili farmaceutski prihvatljive soli spoja, stereoizomera ili predlijeka i farmaceutski prihvatljivog prijenosnika, nosača ili diluensa koja povećava sadržaj nemasnog mesa; ili farmaceutskog pripravka koji se sastoji od one količine spoja Formule (I), njegovog stereoizomera ili predlijeka ili farmaceutski prihvatljive soli spoja, stereoizomera ili predlijeka i farmaceutski prihvatljivog prijenosnika, nosača ili diluensa i sredstva protiv pretilosti koja povećava sadržaj nemasnog mesa.
Spojevi Formule (I), njihovi stereoizomeri i predlijekovi i farmaceutski prihvatljive solim spojeva, stereoizomera i predlijekova mogu se davati pacijentu u razinama doziranja u rasponu od oko 0.01 do oko 1,000 mg na dan. Za normalnog odraslog čovjeka koji ima tjelesnu težinu od oko 70 kg doziranje u rasponu od oko 0,01 do oko 300 mg je obično dovoljno. Međutim, neka varijabilnost u općenitom rasponu doziranja će možda biti potrebna ovisno o starosti i težini subjekta kojeg se liječi, namjeravanom načinu primjene, određenom sredstvu protiv pretilosti koje se daje i slično. Svaki iskusni stručnjak može uz pomoć ovog izuma odrediti raspon doziranja i optimalna doziranja za određenog pacijenta. Također je naznačeno da se spojevi ovog izuma mogu rabiti u pripravcima kontinuiranog otpuštanja, kontroliranog otpuštanja i odgođenog otpuštanja, čiji su oblici također dobro poznati iskusnim stručnjacima.
Doziranje sredstva protiv pretilosti će također općenito ovisiti o brojnim faktorima, uključujući zdravlje subjekta kojeg se liječi, željenu duljinu trajanja liječenja, prirodu i vrstu istodobne terapije, ukoliko ona postoji i učestalost liječenja i prirodu željenog učinka. Općenito, raspon doziranja sredstva protiv pretilosti je obično raspon od oko 0,001 do oko 100 mg/kg tjelesne težine pojedinca na dan, po mogućnosti od oko 0,1 do oko 10 mg/kg tjelesne težine pojedinca na dan. Međutim, neka varijabilnost u općenitom rasponu doziranja će možda također biti potrebna ovisno o starosti i težini subjekta kojeg se liječi, namjeravanom načinu primjene, određenom sredstvu protiv pretilosti koje se daje i slično. Svaki iskusni stručnjak može, isto tako, uz pomoć ovog izuma odrediti raspon doziranja i optimalna doziranja za određenog pacijenta.
Prema postupcima izuma, spoj Formule (I), njegov stereoizomer ili predlijek ili farmaceutski prihvatljiva sol stereoizomera ili predlijeka; ili spoj Formule (I), njegov stereoizomer ili predlijek ili farmaceutski prihvatljiva sol stereoizomera ili predlijeka i sredstvo protiv pretilosti se daje subjektu kojem je potrebno liječenje s njime, po mogućnosti u obliku farmaceutskog pripravka. S aspekta izuma koji uključuje kombinaciju, spoj Formule (I), njegov stereoizomer ili predlijek ili farmaceutski prihvatljiva sol stereoizomera ili predlijeka i sredstvo protiv pretilosti mogu se davati ili odvojeno ili u farmaceutskom pripravku koji sadrži oboje. Općenito se preferira da je takva primjena oralna. Međutim, ukoliko subjekt koji se liječi ne može gutati ili je oralna primjena na drugi način onemogućena ili neželjena, odgovarat će parenteralna ili transdermalna primjena.
Prema postupcima izuma, kada se spoj Formule (I), njegov stereoizomer ili predlijek ili farmaceutski prihvatljiva sol stereoizomera ili predlijeka; ili spoj Formule (I), njegov stereoizomer ili predlijek ili farmaceutski prihvatljiva sol stereoizomera ili predlijeka i sredstvo protiv pretilosti daju zajedno, takva primjena može biti vremenski sekvencijalna ili simultana, s time da se općenito preferira simultani postupak. Kod sekvencijalnog davanja, spoj Formule (I), njegov stereoizomer ili predlijek ili farmaceutski prihvatljiva sol stereoizomera ili predlijeka i sredstvo protiv pretilosti mogu se davati bilo kojim redoslijedom. Općenito se preferira da je takva primjena oralna. Posebno se preferira da je takva primjena oralna i simultana. Kada se spoj Formule (I), njegov stereoizomer ili predlijek ili farmaceutski prihvatljiva sol stereoizomera ili predlijeka i sredstvo protiv pretilosti daju sekvencijalno, primjena svakog zasebno može se izvesti istim ili drugačijim postupcima.
Prema postupcima izuma, spoj Formule (I), njegov stereoizomer ili predlijek ili farmaceutski prihvatljiva sol stereoizomera ili predlijeka; ili spoj Formule (I), njegov stereoizomer ili predlijek ili farmaceutski prihvatljiva sol stereoizomera ili predlijeka i sredstvo protiv pretilosti se po mogućnosti daje u obliku farmaceutskog pripravka koji se sastoji od farmaceutski prihvatljivog prijenosnika, nosača ili diluensa. Prema tome, spoj Formule (I), njegov stereoizomer ili predlijek ili farmaceutski prihvatljiva sol stereoizomera ili predlijeka; ili spoj Formule (I), njegov stereoizomer ili predlijek ili farmaceutski prihvatljiva sol stereoizomera ili predlijeka i sredstvo protiv pretilosti mogu se davati pacijentu odvojeno ili zajedno u bilo kojem uobičajenom oralnom, rektalnom, transdermalnom, parenteralnom (na primjer, intravenozno, intramuskularno ili subkutano), intracisternalnom, intrravaginalnom, intraperitonealnom, intravezikalnom, lokalnom (na primjer, prah, mast ili kap) ili bukalnom ili nazalnom obliku doziranja.
Pripravci koji su prikladni za parenteralnu injekciju mogu obuhvaćati farmaceutski prihvatljive sterilne vodene ili nevodene otopine, disperzije, suspenzije ili emulzije i sterilne prahove za uspostavljanje sterilnih injektabilnih otopina ili disperzija. Primjeri odgovarajućih vodenih ili nevodenih nosača, diluensa, otapala ili prijenosnika uključuju vodu, etanol, poliole (propilen glikol, polietilen glikol, glicerol i slično), njihove odgovarajuće mješavine, biljna ulja (kao maslinovo ulje) i injektabilne organske estere kao etil oleat. Odgovarajuća fluidnost se može održavati, na primjer, uporabom premaza kao što je lecitin, održavanjem tražene veličine čestica u slučaju disperzija i uporabom sufraktanata.
Ovi pripravci također mogu sadržavati pomoćna sredstva kao što su konzervansi, sredstva za vlaženje, emulgatori i sredstva za disperziju. Prevencija kontaminacije pripravka mikroorganizmima može se postići različitim antibakterijskim i antigljivičnim sredstvima, na primjer, parabenima, klorbutanolom, fenolom, sorbinskom kiselinom i slično. Također može biti poželjno uključiti izotonična sredstva, na primjer, šećere, natrijev klorid i slično. Produžena apsorpcija injektabilnih farmaceutskih pripravaka može se postići uporabom sredstava koja imaju sposobnost odgađanja apsorpcije, na primjer, aluminijevog monostearata i želatine.
Kruti oblici doziranja za oralnu primjenu uključuju kapsule, tablete, prahove i granule. U takvim krutim oblicima doziranja, aktivni spoj je pomiješan s barem jednim inertnim uobičajenom farmaceutskim ekscipijensom (ili nosačem) kao što je natrijev citrat ili dikalcijev fosfat ili (a) sredstvima za punjenje ili produžavanje, kao na primjer škrobom, laktozom, sukrozom, manitolom i kremičnom kiselinom; (b) sredstvima za vezanje, kao na primjer karboksimetilcelulozom, alginatima, želatinom, polivinilpirolidionom, sukrozom i akacijom; (c) sredstvima za proizvodnju vlage, kao na primjer glicerolom; (d) sredstvima za razgradnju, kao na primjer agar-agarom, kalcijevim karbonatom, škrobom iz krumpira ili tapioke, alginat kiselinom, određenim složenim silikatima i natrijevim karbonatom; (e) inhibitorima otopine, kao na primjer parafinom; (f) ubrzivačima apsorpcije, kao na primjer četveročlanim amonijevim spojevima; (g) sredstvima za vlaženje, kao na primjer cetil alkoholom i glicerol monostearatom; (h) adsorbensima, kao na primjer kaolinom i bentonitom; i/ili (i) lubrikantima, kao na primjer talkom, kalcijevim stearatom, magnezijevim stearatom, krutim polietilen glikolima, natrijevim lauril sulfatom ili njihovim mješavinama. U slučaju kapsula i tableta, oblici doziranja mogu također sadržavati sredstva za puferiranje.
Kruti pripravci sličnog tipa također se mogu rabiti kao punjači u mekanim ili tvrdim kapsulama punjenim želatinom rabeći takve ekscipijense kao što je laktoza ili mliječni šećer, kao i polietilen glikole velike molekularne težine i slično.
Kruti oblici doziranja kao što su tablete, dražeje, kapsule i granule mogu se pripraviti s premazima i ovojnicama, kao što su enterični premazi i s drugim premazima i ovojnicama dobro poznatim u struci. Oni također mogu sadržavati sredstva za zamućivanje i također mogu biti takvog sastava da otpuštaju aktivni spoj ili spojeve s odgađanjem. Primjeri obuhvaćenih pripravaka koji se mogu rabiti su polimerne tvari i voskovi. Aktivni spojevi također mogu biti u obliku mikrokapsula, ukoliko je prikladno, s jednim ili više gore spomenutih ekscipijensa.
Tekući oblici doziranja za oralnu primjenu uključuju farmaceutski prihvatljive emulzije, otopine, suspenzije, sirupe i eliksire. Osim aktivnih spojeva, tekući oblik doziranja može sadržavati inertne diluense obično rabljene u struci, kao što su voda ili druga otapala, topljiva sredstva i emulgatore, kao na primjer etil alkohol, izopropil alkohol, etil karbonat, etil acetat, benzil alkohol, benzil benzoat, propilen glikol, 1,3-butilen glikol, dimetilformamid, ulja, posebno ulje sjemenke pamuka, ulje kikirikija, ulje kukuruzne klice, maslinovo ulje, ricinusovo ulje i ulje sezamove sjemenke, glicerol, tetrahidrofurfuril alkohol, polietilen glikoli i esteri masne kiseline sorbitana ili mješavine ovih tvari i slično.
Osim takvih inertnih diluensa, pripravak također može uključivati pomoćna sredstva, kao što su sredstva za vlaženje, emulgatori i sredstva za suspendiranje, zaslađivači, pojačivači okusa i mirisna sredstva.
Suspenzije mogu, osim aktivnog spoja, nadalje sadržavati sredstva za suspendiranje, kao na primjer etoksilirane izostearil alkohole, estere polioksetilen sorbitola i sorbitana, mikrokristalnu celulozu, aluminijev metahidroksid, bentonit, agar-agar i tragant ili mješavine ovih tvari i slično.
Pripravci za rektalnu i vaginalnu primjenu po mogućnosti sadrže supozitorije, koji se mogu pripraviti miješanjem spoja ovog izuma s odgovarajućim neiritirajućim ekscipijensom ili nosačem kao kakao maslac, polietilen glikol ili vosak za supozitorij, koji su kruti pri uobičajenoj sobnoj temperaturi, ali su tekući pri temperaturi tijela i, prema tome, se tope u rektumu ili vaginalnoj šupljini i na taj način otpuštaju aktivni sastojak.
Oblici doziranja za lokalnu primjenu spojeva Formule (I), njihovih stereoizomera i predlijekova i farmaceutski prihvatljivih soli spojeva, stereoizomera i predlijekova; i spojeva Formule (I), njihovih stereoizomera i predlijekova i farmaceutski prihvatljivih soli spojeva, stereoizomera i predlijekova i sredstava protiv pretilost mogu obuhvaćati masti, prahove, sprejeve i sredstva za inhaliranje. Aktivno sredstvo ili sredstva su dodana u smjesu u sterilnim uvjetima s farmaceutski prihvatljivim nosačem i bilo kojim konzervansima, puferima ili potiskivačima koji bi mogli biti potrebni. Oftalmički pripravci, masti za oči, prahovi i otopine se također smatraju uključenima unutar dosega ovog izuma.
Sljedeći odlomci opisuju tipične pripravke, doziranja itd. koji su korisni za životinje koje nisu ljudi. Davanje spojeva Formule (I), njihovih stereoizomera i predlijekova i farmaceutski prihvatljivih soli spojeva, stereoizomera i predlijekova; i spojeva Formule (I), njihovih stereoizomera i predlijekova i farmaceutski prihvatljivih soli spojeva, stereoizomera i predlijekova i sredstava protiv pretilost može se izvesti oralno ili neoralno, na primjer injekcijom.
Količina spoja Formule (I), ili njegovog stereoizomera ili predlijeka ili farmaceutski prihvatljive soli spoja, stereoizomera ili predlijeka; ili spoja Formule (I), njegovog stereoizomera ili predlijeka ili farmaceutski prihvatljive soli spoja, stereoizomera ili predlijeka i sredstva protiv pretilost se daje na način da se primi učinkovita doza, obično dnevna doza koja, kada se daje oralno životinji, obično iznosi između oko 0,01 i oko 1000 mg/kg tjelesne težine, po mogućnosti između oko 0,01 i oko 300 mg/kg tjelesne težine.
Prikladno, spoj se može nalaziti u vodi za piće tako da se terapijska doza spoja uzima putem dnevne opskrbe vodom. Soje se može odmjeravati izravno u vodu za piće, po mogućnosti u obliku tekućine, koncentrata topivog u vodi (kao što je vodena otopina soli topive u vodi).
Prikladno, spoj se također može dodati izravno u hranu, kao takvu, ili u obliku dodatka životinjskoj hrani, koju se također naziva prethodna mješavina ili koncentrat. Prethodna mješavina ili koncentrat spoja u nosaču se češće rabi za uključivanje sredstva u hranu. Odgovarajući nosači su tekući ili kruti, već prema potrebi, kao što je voda, različiti obroci kao alfaalfa obrok, obrok soje, obrok ulja sjemenke pamuka, obrok ulja lanene sjemenke, obrok klipa kukuruza i obrok kukuruza, melase, urea, obrok kosti i mineralne smjese koje se obično rabe kod hranjenja peradi. Posebno učinkovit nosač je svaka pojedina animalna hrana; što znači, mali dio takve hrane. Nosač olakšava jednoliku distribuciju spoja u završnom obroku s kojim se miješa prethodna mješavina. Važno je da se spoj može potpuno smiješati u prethodnu mješavinu i, nakon toga, u hranu. U tom pogledu, spoje se može raspršiti ili otopiti u odgovarajućem uljnom nosaču kao što je sojino ulje, kukuruzno ulje, ulje sjemenke pamuka i slično ili u hlapljivom organskom otapalu i nakon toga pomiješati s nosačem. Pretpostavlja se da omjeri spoja u koncentratu mogu varirati u velikom opsegu s obzirom da se količina aktivnog spoja u završnom obroku može prilagoditi miješanjem odgovarajućeg udjela prethodne mješavine s obrokom kako bi se dobila željena razina spoja.
Koncentrate visoke potencije proizvođač hrane može smiješati s proteinskih nosačem kao što je obrok sojinog ulja i drugi obroci, kako je gore opisano, da bi se dobili koncentrirani dodaci koji su pogodni za izravno hranjenje životinja. U takvim slučajevima životinjama je dozvoljeno da uzimaju uobičajenu hranu. Alternativno, takvi koncentrirani dodaci se mogu izravno dodavati u hranu kako bi se dobio nutricionistički izbalansiran završni obrok koji sadrži terapijski učinkovitu razinu spoja ovog izuma. Smjese su temeljito smiješane standardnim procedurama, kao npr. u mikseru s dvostrukom posudom, kako bi se osigurala homogenost.
Ako se dodatak rabi kao glavni pripravak hrane, onda, prema tome, pomaže da se osigura ujednačenost distribucije spoja kroz glavni dio pripravljene hrane.
Voda za piće i hrana koji djeluju na povećanje pohranjivanja nemasnog mesa i za poboljšanje odnosa nemasnog mesa naspram masnoće se obično pripravljaju miješanjem spoja izuma s dovoljnom količinom životinjske hrane kako bi se osiguralo od oko 10-3 do 5000 ppm spoja u hrani ili vodi.
Preferirana tretirana hrana za svinje, stoku, ovce i koze obično sadrži od 1 do 400 grama aktivnog sastojka po toni hrane, s time da optimalna količina za ove životinje iznosi 50 do 300 grama po toni hrane.
Preferirana hrana za perad i kućne ljubimce obično sadrži oko 1 do 400 grama i, po mogućnosti, 10 do 400 grama aktivnog spoja po toni hrane.
Za parenteralnu primjenu kod životinja, spojevi ovog izuma se mogu pripraviti u obliku paste ili pilula i primijeniti pomoću umetka, obično pod kožu glave ili uha životinje kod koje se traži povećanje pohranjivanja nemasnog mesa i poboljšanje odnosa nemasnog mesa naspram masnoće.
Općenito, parenteralna primjena uključuje injektiranje dovoljne količine spoja ovog izuma da bi životinja dobila 0,01 do 20 mg/kg/dan tjelesne težine aktivnog spoja. Preferirano doziranje za perad, svinje, stoku, ovce, koze i kućne ljubimce je u rasponu od 0,05 do 10 mg/kg/dan tjelesne težine aktivnog spoja.
Pripravci u obliku paste se mogu pripraviti raspršivanjem aktivnog spoja u farmaceutski prihvatljivom ulju kao što je ulje kikirikija, ulje sezama, ulje kukuruza i slično.
Pilule koje sadrže učinkovitu količinu spoja, farmaceutskog pripravka ili kombinacije ovog izuma se mogu pripraviti miješanjem spoja ovog izuma s diluensom kao što su carbowax, karnauba vosak i slično, a lubrikansom kao što je magnezijev ili kalcijev stearat se može dodati da bi se poboljšao proces pravljenja pilula.
Naravno, također je naznačeno da se životinji može dati više od jedne pilule kako bi se postigla željena razina doze koji će osigurati povećanje pohranjivanja nemasnog mesa i poboljšanje željenog odnosa nemasnog mesa naspram masnoće. K tome, pronađeno je da se umetci mogu periodično primjenjivati za vrijeme perioda tretiranja životinje kako bi se održala odgovarajuća razina lijeka u tijelu životinje.
Ovaj izum ima nekoliko korisnih veterinarskih osobina. Za vlasnika ljubimca ili veterinara koji želi povećati mršavost i/ili smanjiti neželjenu masnoću kod kućnih ljubimaca, ovaj izum osigurava načine na koje se to može postići. Za uzgajivače peradi i svinja, uporaba postupka ovog izuma daje mršavije životinje koje nalažu više prodajne cijene u mesnoj industriji.
Izrazi farmaceutski prihvatljive soli, esteri, amidi ili predlijekovi označavaju karboksilatne soli, soli koje nastaju dodatkom aminokiseline, estere, amide i predlijekove spoja koji su, unutar raspona zdravog medicinskog zaključivanja, prikladni za uporabu kod pacijenata bez pretjerane toksičnosti, iritacije, alergijskog odgovora i slično, koji razmjerni razumnom odnosu koristi/rizika i koji su učinkoviti po pitanju namjere njihove uporabe, a također označavaju i zwitterionske oblike, gdje je to moguće.
Izraz «soli» se odnosi na anorganske i organske soli spoja Formule (I) ili njegovog stereoizomera ili predlijeka. Ove soli se mogu pripraviti in situ za vrijeme završne izolacije i pročišćavanja spoja ili odvojenim reagiranjem spoja Formule (I) ili njegovog stereoizomera ili predlijeka s odgovarajućom anorganskom ili organskom kiselinom i izoliranjem tako oblikovane soli. Reprezentativne soli uključuju hidrobromidne, hidrokloridne, sulfatne, bisulfatne, nitratne, acetatne, oksalatne, besilatne, palmitiatne, stearatne, lauratne, boratne, benzoatne, laktatne, fosfatne, tosilatne, citratne, maelatne, fumaratne, sukcinatne, tartratne, naftilatne, mesilatne, glukoheptonatne, laktobionatne i laurilsulfonatne soli i slično. One mogu uključiti katione alkalijskih i zemnoalkalijskih metala, kao što su natrij, litij, kalij, kalcij, magnezij i slično, kao i netoksični amonij, kvarterni amonij i katione amina uključujući, ali ne ograničavajući se na, amonij, tetrametilamonij, tetraetilamonij, metilamin, dimetilamin, tirmetilamin, tietilamin, etilamin i slično. Vidi, npr. Berge i sur., J. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977).
Izraz «predlijek» označava spoj koji se transformira in vivo kako bi se dobio spoj Formule (I), njegov stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva sol spoja ili stereoizomera. Transformacija se može dogoditi različitim mehanizmima, kao na primjer putem hidrolize u krvi. Raspravu o uporabi predlijekova su napisali T. Higuchi i W. Stella u «Pro-drugs as Novel Delivery Systems», vol. 14 od A.C.S. Symposium Series i u Bioreversible Carriers in Drug Design, urednik Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association i Pergamon press, 1987.
Na primjer, ako spoj Formule (I), njegov stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva sol spoja ili stereoizomera sadrži funkcionalnu skupinu karboksilne kiseline, predlijek može sadržavati ester koji je nastao zamjenom vodikovog atoma iz kiselinske skupine sa skupinom kao što je (C1-C8)alkil, (C2-C12)alkanoiloksimetil, 1-(alkanoiloksi)etil koji ima od 4 do 9 ugljikovih atoma, 1-metil-1-(alkanoiloksi)-etil koji ima od 5 do 10 ugljikovih atoma, alkoksikaroniloksimetil koji ima od 3 do 6 ugljikovih atoma, 1-(alkoksikarboniloksi)etil koji ima od 4 do 7 ugljikovih atoma, 1-metil-1-(alkoksikarboniloksi)etil koji ima od 5 do 8 ugljikovih atoma, N-(alkoksikarbonil)aminometil koji ima od 3 do 9 ugljikovih atoma, 1-(N-(alkoksikarbonil)amino)etil koji ima od 4 do 10 ugljikovih atoma, 3-ftalidil, 4-krotonolaktonil, gamma-butirolakton-4-il, di-N,N-(C1-C2)alkilamino(C2-C3)alkil (kao što je β-dimetilaminoetil), karbamoil-(C1-C2)alkil, N,N-di(C1-C2)alkilkarbamoil-(C1-C2)alkil i piperidino-, pirolidino- ili morfolino(C2-C3)alkil.
Slično tome, ako spoj Formule (I) ili njegov stereoizomer sadrži alkoholnu funkcionalnu skupinu, predlijek se može napraviti zamjenom vodikovog atoma alkoholne skupine sa skupinom kao što je (C1-C6)alkanoiloksimetil, 1-((C1-C6)alkanoiloksi)etil, 1-metil-1-((C1-C6)alkanoiloksi)etil, (C1-C6)alkoksikarboniloksimetil, N-(C1-C6)alkoksikarbonilaminometil, sukcinoil, (C1-C6)alkanoil, α-amino(C1-C4)alkanoil, arilacil i α-aminoacil ili α-aminoacil-α-aminoacil, gdje je svaka α-aminoacilna skupina neovisno izabrana iz L-aminokiselina koje se pojavljuju u prirodi, P(O)(OH2), -P(O)(O(C1-C6)alkil)2 ili glikozila (radikala koji nastaje uklanjanjem hidroksilne skupine hemiacetalnog oblika ugljikovodika).
Ako spoj Formule (I) ili njegov stereoizomer uključuje amino funkcionalnu skupinu, predlijek se može napraviti zamjenom vodikovog atoma u amino skupini sa skupinom kao što je R-karbonil, RO-karbonil, NRR'-karbonil gdje su R i R' svaki zasebno (C1-C10)alkil, (C3-C7)cikloalkil, benzil ili je R-karbonil prirodni α-aminoacil ili prirodni α-aminoacil-prirodni α-aminoacil, -C(OH)C(O)OY gdje je Y H, (C1-C6)alkil ili benzil, -C(OY0)Y1 gdje je Y0 (C1-C4) alkil i Y1 je (C1-C6)alkil, karboksi(C1-C6)alkil, amino(C1-C4)alkil ili mono-N- ili di-N,N-(C1-C6)alkilaminoalkil, -C(Y2)Y3 gdje je Y2 H ili metil i Y3 je mono-N- ili di-N,N-(C1-C6)alkilamino, morfolino, piperidin-1-il ili pirolidin-1-il.
Spojevi Formule (I) mogu sadržavati asimetrične ili kiralne centre i, prema tome, postoje u različitim stereoizomernim oblicima. Smatra se da svi stereoizomerni oblici spojeva Formule (I) kao i njihove smjese, uključujući racemične smjese, čine dio ovog izuma. Dodatno, ovaj izum obuhvaća sve geometrijske i konfiguracijske izomere. Na primjer, ako spoj Formule (I) uključuje dvostruku vezu, i cis- i trans- oblici, kao i smjese su uključeni u opseg izuma.
Diastereomerne smjese se mogu razdvojiti u njihove pojedinačne diastereomere na osnovu njihovih fizikalno-kemijskih razlika postupcima koji su dobro poznati iskusnim stručnjacima, kao što su kromatografija i/ili frakciona kristalizacija. Enantiomeri se mogu razdvojiti pretvorbom enantiomerne smjese u diastereomernu smjesu reakcijom s odgovarajućim optički aktivnim spojem (npr. alkoholom), razdvajanjem diastereomera i pretvorbom (npr. hidroliziranjem) pojedinih diastereomera u odgovarajuće čiste enantiomere. Također, neki spojevi Formule (I) mogu biti atropni izomeri (npr. odgovarajući biarili) i smatraju se dijelom ovog izuma.
Spojevi Formule (I) mogu postojati u neotopljenim kao i otopljenim oblicima s farmaceutski prihvatljivim otapalima kao to su voda, etanol i slično i smatra se da izum uključuje i otopljene i neotopljene oblike.
Također je moguće da spojevi Formule (I) mogu postojati u različitim tautomeričkim oblicima i svi takvi oblici su uključeni u doseg izuma. Na primjer, svi tautomerni oblici imidazolne skupine su uključeni u izum. Također, na primjer, svi keto-enolni ili imin-enaminski oblici spojeva su uključeni u izum.
Također se smatra da izum otkiva ovdje sadržane spojeve Formule (I) koji se mogu sintetizirati in vitro rabeći laboratorijske tehnike, kao što su one koje su dobro poznate organskom sintetičaru uobičajenih vještina, ili koji se mogu sintetizirati rabeći in vivo tehnike, kao npr. putem metabolizma, fermentacije, probave i slično. Također se smatra da se spojevi Formule (I) mogu sintetizirati rabeći kombinaciju in vitro i in vivo tehnika.
Ovaj izum također uključuje izotopno obilježene spojeve Formule (I), koji su identični onima nabrojanim ovdje, osim što su jedan ili više atoma zamijenjeni atomom koji ima atomsku masu ili maseni broj koji je različit od atomske mase ili masenog broja koji se obično nalaze u prirodi. Primjeri izotopa koji se mogu uključiti u spojeve izuma uključuju izotope vodika, ugljika, dušika, kisika, fosfora, fluora i klora, kao što su, pojedinačno, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F i 36Cl. Smatra se da se spojevi Formule (I), njihovi stereoizomeri i predlijekovi i farmaceutski prihvatljive soli spojeva, stereoizomera i predlijekova koji sadrže prije spomenute izotope i/ili druge izotope drugih atoma nalaze unutar dosega ovog izuma.
Određeni izotopno obilježeni spojevi Formule (I), na primjer oni u koje su uključeni radioaktivni izotopi kao što su 3H i 14C, su korisni u testovima raspodjele spoja i/ili supstrata u tkivu. Tricirani npr. 3H i ugljik-14, npr. 14C izotopi se posebno preferiraju zbog njihove lagane priprave i mogućnosti detekcije. Nadalje, supstitucija s težim izotopima kao što su deuterij, npr. 2H može pribaviti određene terapijske prednosti koje su rezultat veće metaboličke stabilnosti, na primjer povećani in vivo poluživot ili smanjene zahtjeve za doziranje i, prema tome, se u nekim okolnostima mogu preferirati. Izotopno obilježeni spojevi Formule (I) se općenito mogu pripraviti izvođenjem procedura koje su analogne onima koje su otkrivene u donjim Shemama i/ili Primjerima, zamjenom izotopno obilježenog reagensa s neizotopno obilježenim reagensom/koji nije izotopno obilježen.
Spojevi Formule (I) se mogu pripraviti procesima koji uključuju one koji su poznati ili one analogne onima koji su poznati u kemijskoj struci. Takvi procesi za pripravu spojeva Formule (I) kako je gore definirano su ilustrirani prema tipičnim sintetskim sekvencama koje su objašnjene dolje u Shemama I do III. Nadalje, Sheme IV do VI ilustriraju tipične sintetske putove do intermedijera koji su korisni u proizvodnji spojeva Formule (I). Ukoliko nije drugačije označeno, značenja generičkih radikala su kao što su gore naznačena.
U sintetskoj sekvenci koja je određena u Shemi I, odgovarajuće zamijenjeni derivat oksirana (III) je kondenziran s odgovarajuće zamijenjenim aminom (II) kako bi se dobio spoje Formule (I).
Derivati amina (II) mogu se prikladno pripremiti kao što je prikazano u dolje prikazanim općenitim Shemama IV, V i VI, međutim, drugi postupci priprave takvih derivata amina bit će poznati stručnjaku s uobičajenim vještinama koji ima saznanja o poučavanjima ovog otkrića.
Derivati oksirana (III) mogu se pripraviti prema poznatim postupcima, uključujući one koji su objašnjeni u, npr. U.S. Pat. brojevi 5.541.197, 5.561.142, 5.705.515 i 6.037.362, čija su sva otkrića ovdje uključena putem navoda. Gdje je to moguće, takvi derivati oksirana se također mogu dobiti iz komercijalnih izvora.
[image]
Kondenzacija oksirana (III) i amina (II) se najprikladnije izvodi na povišenoj temperaturi u polarnom, protičnom otapalu, npr. alkoholu kao što je metanol ili etanol. Alternativno, može se rabiti sustav kootapala, na primjer, dodavanjem polarnog, aprotičnog kootapala kao što je dimetilsulfoksid u protično otapalo. Izolacija i pročišćavanje na taj način dobivenog spoja Formule (I) se onda može izvesti poznatim postupcima. Primjer takve kondenzacije i pročišćavanja je dolje otkriven u općenitom preparativnom postupku označenom kao Postupak A.
Alternativno, kao što je opisano u Shemi (II), spojevi Formule (I) se također mogu pripraviti kondenzacijom odgovarajućeg supstituiranog zaštićenog alkohola (IV) s aminom (II). Zaštićeni alkohol (IV) uključuje odgovarajuću napuštajuću skupinu koja je podložna istiskivanju nukleofilnim napadom dušikovog atoma amina (II). Odgovarajuće napuštajuće skupine koje se mogu rabiti u zaštićenom alkoholu (IV) mogu obuhvaćati, na primjer, mesilate, tosilate i nosilate ili halide, na primjer kloride, bromide ili jodide. Zaštićeni derivati alkohola (IV) se mogu pripraviti poznatim postupcima, uključujući, na primjer, one postupke koji su otkriveni u uobičajeno naznačenom U.S. Pat. broj 6.008.361, čije je otkriće ovdje uključeno putem navoda. Međutim, drugi postupci priprave takvih zaštićenih alkohola bit će poznati, ili očiti u svjetlu ovog otkrića, stručnjacima s uobičajenim vještinama. Vidi, na primjer, T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, (1991), i tamo citirane reference.
[image]
Na kondenzaciju zaštićenog alkohola (IV) i amina (II) se obično utječe u prisutnosti odgovarajuće, sterički sakrivene baze, na primjer, N,N-diizopropiletilamina (Hunigsova baza) u polarnom, aprotičnom otapalu, kao što je dimetilsulfoksid, pri povišenoj temperaturi. Sa zaštićenog amino alkohola (V) koji je stvoren na taj način se zatim može skinuti zaštita pomoću dobro poznatih preparativnih postupaka, na primjer, gdje je (V) sililni derivat, po mogućnosti tretiranjem s tetrabutilamonij fluoridom. Primjer takve kondenzacije i uklanjanja zaštite je otkriven dolje u općenitom preparativnom postupku označenom kao Postupak B.
Alternativno, kao što je prikazano u Shemi III, spojevi Formule (I) se također mogu pripraviti dehalogeniranjem spoja Formule (Ia), gdje Ar skupina predstavlja odgovarajuće supstituiran derivat 6-kloropiridina.
[image]
Na dehalogeniranje gore spomenutog derivata 6-kloropiridina (Ia) može se utjecati poznatim postupcima. Najprikladnije, takvo se dehalogeniranje izvodi rabeći metalni katalizator, po mogućnosti paladij na ugljiku u polarnom otapalu, kao što je metanol. Reakcija se, po mogućnosti, izvodi pri sobnoj temperaturi tijekom nekoliko sati, npr. preko noći. Drugi postupci koji djeluju na reakcije dehalogeniranja ove vrste bit će poznati stručnjacima s uobičajenim vještinama. Primjer takve reakcije dehalogeniranja je dolje otkriven u općenitom preparativnom postupku označenom kao Postupak C.
S referencom na Sheme I i II, prije spomenuti derivati amina Formule (II) mogu se pripraviti prema tipičnim sintetskim sekvencama koje su opisane dolje u Shemama IV, V i VI. Podrazumijeva se, međutim, da su takvi primjeri ponuđeni u svrhu ilustracije ovih ostvarenja ovog izuma i ne trebaju se ni na koji način shvaćati kao njihova ograničenja, s obzirom da je drugi postupci priprave takvih derivata amina biti poznati ili očiti stručnjaku s uobičajenim vještinama koji ima saznanja o ovom otkriću.
[image]
Općenita donja Shema IV opisuje prikladnu, tipičnu sintetsku putanju do derivata amina (II) u kojoj odgovarajuće supstituiran derivat anizola (VI) služi kao sintetska platforma na kojoj se može konstruirati heterociklička skupina R5. Takvi derivati anizola bit će dobro poznati stručnjacima s uobičajenim vještinama i mogu se ili pripraviti poznatim postupcima ili komercijalno nabaviti. Derivati anizola (VI) mogu imati funkcionalne skupine kao što je ilustrirano dolje u Shemama IVa do IVc da bi se dobili derivati heteroarila (VII). Iako općenita Shema IV i sintetske sheme povezane s njom a koje su prikazane dolje prikazuju uporabu derivata anizola (VI), podrazumijeva se da se odgovarajuće zamijenjen derivat fenola također može rabiti umjesto derivata anizola, tamo gdje je takav fenol kemijski kompatibilan s drugim funkcionalnim skupinama i/ili reagensima koji mogu piti prisutni ili se rabiti u sljedećim sintetskim koracima. Tako proizvedeni derivati heteroarila (VII) se zatim demetiliraju, na primjer s metansulfonskom kiselinom ili bor tribromidom, kako bi se stvorio odgovarajuće supstituiran derivat fenola (VIII). Tako proizveden derivat fenola (VIII) se onda spaja sa zaštićenim amino alkoholom kako bi se stvorio derivat sa zaštićenim aminom (IX). Primjer takve reakcije spajanja se nalazi dolje u Primjeru 1. Sposobnost da se odabere odgovarajuća skupina koja zaštićuje amin kako bi se dobio alkohol sa zaštićenim aminom (IX) je dobro unutar djelokruga uobičajenih stručnih vještina. Za primjere tipičnih amino zaštitnih skupina vidi, na primjer, T.W. Green, supra, i tamo citirane reference. Reakcija spajanja između derivata fenola (VIII) i derivata sa zaštićenim aminom može se izvoditi prema metodologijama koje će biti dobro poznate stručnjacima s uobičajenim vještinama, međutim, takvo spajanje je po mogućnosti događa putem tzv. Mitsunobu reakcije. Ova se reakcija obično izvodi s miješanjem pri sobnoj temperaturi (ili na povišenoj temperaturi, ukoliko je to potrebno) u prisutnosti sredstva za dehidraciju, na primjer, stehiometrijsku količinu diazokarboksilnog spoja, kao što su 1,1'-(azodikarbonil)-dipiperidin (ADDP) i fosfina, na primjer trifenilfosfina. Reakcija se može izvesti u bilo kojem otapalu koje je reakcijski inertno, kao što su tetrahidrofuran, dimetilformamid ili ugljikovodik ili otapalo halogeniranog ugljikovodika. S tako napravljenog derivata sa zaštićenim aminom (IX) je zatim uklonjena zaštita na uobičajeni način, na primjer, tretiranjem s metansulfonskom kiselinom ili različitim drugim sredstvima za uklanjanje zaštite u uvjetima koje će biti poznati stručnjacima s uobičajenim vještinama, uključujući hidrogenolizu u prisutnosti odgovarajućeg metalnog katalizatora kao što je paladij na ugljiku u inertnom otapalu. Reakcija hidrogenolize se obično izvodi na bilo kojoj temperaturi od sobne do oko 90°C. Primjer takve reakcije uklanjanja zaštite je opisan dolje u Primjeru 2.
Sljedeće specifične sheme, označene kao sheme IVa do IVe, objašnjavaju sinteze različitih sintetskih prekursora do različitih amino derivata (II) koji su prikazani u Shemama I, II i IV gdje je heterociklička skupina R5 kao što je gore prikazana. Kao i prije, također se podrazumijeva da su ovi primjeri dani u svrhu ilustracije, a ne ograničenja.
[image]
Derivati anizola sa tiazolnom, oksazolnom i imidazolnom funkcionalnom skupinom (VIIa) mogu se proizvesti putem koji služi kao primjer i koji je opisan u Shemi IVa, počevši s odgovarajuće supstituiranim derivatom tioamida, amida ili amidina (VIa). Takvi derivati tioamida, amida ili amidina bit će dobro poznati stručnjacima s uobičajenim vještinama i mogu se ili komercijalno nabaviti ili pripraviti poznatim preparativnim postupcima. Derivat tioamida, amida ili amdina (VIa) je cikliziran odgovarajućim α-bromoketonom da bi se dobio željeni derivat (VIIa). Takvi α-bromoketoni će također biti dobro poznati iskusnim stručnjacima i također se mogu komercijalno nabaviti ili ih može pripraviti stručnjak s uobičajenim vještinama pomoću poznatih postupaka.
[image]
Alternativno, regioizomerni derivati tiazola, oksazola i imidazla (VIIb) se mogu sintetizirati sintetičkim putem koji služi kao primjer i koji je prikazan u Shemi IVb. U Shemi IVb je odgovarajuće supstituiran acilirani derivat anizola (VIb) α-halogeniran, po mogućnosti α-bromiran, prema uobičajenim postupcima, na primjer, reakcijom (VIb) s tetrabutilamonij tribromidom (TBABBr3) ili dibromobarbiturnom kiselinom (DBBA). Tako dobiveni supstituirani α-bromoketon (VIb') se zatim kondenzira s odgovarajućim derivatom tioamida, amida ili amidina kako bi se dobio derivat tiazola, oksazola ili imidazola (VIIb). Takva se kondenzacija može izvesti čisto, ili, po mogućnosti, u prisutnosti polarnog otapala, kao što je alkohol ili halogeniranog ugljikovodika, kao što je kloroform.
[image]
Intermedijeri derivati izoksazola ili pirazola (VIIc) mogu se sintetizirati putem koji služi kao primjer i koji je prikazan u shemi IVc. U Shemi IVc acilirani derivat anizola (VIc) reagira s odgovarajuće supstituiranim esterom i krunastim eterom, na primjer 18-kruna-6, u prisutnosti organske baze, kao što je kalijev tert-butoksid, u neprotičnom otapalu, kao što je tetrahidrofuran, pri povišenoj temperaturi. Diketo derivat (VIc') koji je tako nastao se zatim ciklizira s odgovarajuće supstituiranim derivatom hidrazina ili hidroksilaminom u polarnom otapalu, kao što je etanol, pri povišenoj temperaturi da bi se dobio derivat pirazola (VIIc) i njegov regioizomer (VIIc').
[image]
Intermedijeri derivati izoksazola ili pirazola (VIId) se mogu sintetizirati putem koji služi kao primjer i koji je opisan u Shemi IVd. U Shemi IVd je odgovarajuće supstituiran diketo derivat (IVd) kondenziran s odgovarajuće supstituiranim derivatom hidrazina ili hidroksilamina da bi se dobili derivati fenola (VIId). Intermedijer diketo derivat (VId) se može dobiti iz komercijalnih izvora ili pripraviti poznatim postupcima. Reakcija kondenzacije je, po mogućnosti izvedena u polarnom otapalu, kao što je etanol, pri povišenoj temperaturi. Primjer priprave spoja Formule (VIId) nalazi se dolje u Primjeru 35.
[image]
Intermedijeri derivati imidazola (VIIe) ili derivati pirazola (VIIe') se mogu pripraviti kao što je skicirano gore u Shemi (IVe) koja je poslužila kao primjer. Kao što je prikazano u Shemi (IVe), odgovarajuće supstituirani derivat borne kiseline (VIe) reagira s odgovarajuće supstituiranim derivatom imidazola ili pirazola u prisutnosti odgovarajućeg katalizatora, po mogućnosti bakar (II) acetata, u otapalu halogeniranom ugljikovodika, po mogućnosti diklorometanu, da bi se dobio derivat imidazola (VIIe), odnosno derivat pirazola (VIIe'). Derivati borne kiseline (VIe), kao i odgovarajuće supstituirani derivati imidazola ili pirazola, mogu se ili komercijalno nabaviti ili pripraviti pomoću poznatih postupaka. Primjer priprave spoja Formule (VIIe') se nalazi u dolje u Primjeru 30.
[image]
Gornja Shema V prikazuje primjeran, alternativni put do amina Formule (II), počevši s odgovarajuće supstituiranim derivatom fluorbenzena (X). Takvi derivati fluorbenzena (X) mogu se komercijalno nabaviti ili, alternativno, mogu se pripraviti poznatim postupcima. Derivat fluorbenzena (X), koji služi kao sintetska skela po kojoj se okuplja heterociklička skupina R5, reagira s alkoholom s odgovarajućom amino funkcionalnom skupinom kako bi se dobio amin (II). Reakcija između amino alkohola i derivata fluorbenzena (XI) se obično izvodi u polarnom, aprotičnom otapalu, po mogućnosti dimetilsufoksidu, pri povišenoj temperaturi u prisutnosti organske ili anorganske baze, po mogućnosti kalijevog tert-butoksida. Reprezentativna sinteza amina (II) kao što je prikazana u Shemi V se nalazi dolje u Primjerima 28 i 29.
[image]
Gornja Shema Va ilustrira prikladan, općenito primjenjiv sintetski pristup heterocikličkom prekursoru amina Formule (XI) prikazane u Shemi V, gdje R5 predstavlja piridazin-3-on skupinu. Ovdje, početni materijal fluorbenzena (Xa) se kondenzira s hidrazin hidratom u polarnom, protičnom otapalu, kao što je etanol, pri povišenoj temperaturi, da bi se dobio prekursor amina (XIa). Sinteza prekursora (XIa) koja služi kao primjer, kako je prikazano u Shemi Va, otkrivena je u donjem Primjeru 28.
[image]
Općenito primjenjiva, alternativna sinteza aminskog intermedijera (II) je prikazana u Shemi VI, počevši od zaštićenog amina (XII). Zaštićenom aminu (XII), koji se može pripraviti poznatim postupcima, je dodana funkcionalna skupina tako da tvori amin (IX) koje potom služi kao sintetska osnova za pripravu zaštićenog amina (IX) koji uključuje supstituiranu heterocikličku skupinu R5. Reprezentativne priprave takvih heterocikličkih skupina su ilustrirane u donjim Shemama VIa do VId. Tipično, početni materijal zaštićenog amina (XII), gdje je X izravna veza, se pripravlja odgovarajućom derivatizacijom komercijalno dostupnog početnog materijala fenalkilamina. Primjer takve derivatizacije je otkriven u donjem Primjeru 11. Tamo gdje X predstavlja kisik, takvi zaštićeni amino derivati (XII) obično nastaju putem prije spomenute Mitsunobu reakcije spajanja između odgovarajućeg supstituiranog, komercijalno dostupnog fenola i derivata etanolamina. Primjer takve reakcije spajanja je prikazan u donjem Primjeru 20.
[image]
U shemi VIa derivat sa zaštićenim aminom (XIIa) je aciliran pri standardnim uvjetima Friedel-Crafts reakcije kako bi se dobio derivat acila (XIIa'). Takvo će aciliranje biti poznato stručnjacima s uobičajenim vještinama i obično se izvodi tretiranjem (XIIa) s odgovarajuće supstituiranim acil kloridom u prisutnosti Lewisove kiseline, npr. aluminij (III) klorida u reakcijski inertnom otapalu, kao što je diklorometan ili slično otapalo halogeniranog ugljikovodika pri sobnoj temperaturi ili ispod nje. Tako dobiven acilirani derivat (XIIa) je onda α-halogeniran u odnosu na keto skupinu acilne skupile da bi se dobio α-haloketon (XIIa''). Takvo α-halogeniranje, po mogućnosti α-bromiranje se može izvesti uobičajenim postupcima, po mogućnosti reakcijom (XIIa) s tetrabutilamonij tribromidom (TBABBr3) ili dibromobarbiturnom kiselinom (DBBA). Primjer takve reakcije α-bromiranja se nalazi u donjem Primjeru 21. Preferirani tako nastali α-bromoketon (XIIa'') se onda kondenzira s odgovarajućim derivatom tioamida, amida ili amidina kako bi se dobio zaštićeni derivat tiazola, oksazola, odnosno imidazola (IXa). Iako se reakcija kondenzacije može izvoditi u odsutnosti otapala, npr. čista, iz razloga čistoće proizvoda i lakšeg izvođenja reakcije i pročišćavanja, obično se preferira da se reakcija kondenzacije izvodi u reakcijski inertnom otapalu, uključujući, na primjer, etanol, kloroform ili slično otapalo. Primjer takve reakcije kondenzacije se nalazi u donjem Primjeru 22. S tako dobivenog zaštićenog derivata amina (IXa) se zatim može skinuti zaštita postupcima opisanim u gornjoj Shemi IV. Primjer takve reakcije uklanjanja zaštite se nalazi u donjem Primjeru 23.
[image]
Derivati zaštićenog triazola (IXb) koji su prikazani u Shemi VIb mogu se proizvesti reakcijom derivata amida sa zaštićenim aminom (XIIb) s odgovarajuće supstituiranim dimetilaminodimetilacetalom pri povišenoj temperaturi u čistim uvjetima, a nakon toga slijed tretman s hidrazin hidratom u ledenoj octenoj kiselini, također pri povišenoj temperaturi. S tako nastalog zaštićenog derivata amina (IXb) se zatim može ukloniti zaštita kao što je prikazano i opisanu u gornjoj Shemi IV.
[image]
Derivati oksadiazola (IXc) prikazani u Shemi VIc mogu se sintetizirati reagiranjem odgovarajuće supstituiranog hidrazida (XIIc) s acil kloridom u standardnim uvjetima, npr. u prisutnosti baze, po mogućnosti organske baze kao što je trietilamin, u reakcijski inertnom otapalu kao što je diklorometan. Ukoliko je potrebno, intermedijer diacil hidrazid koji nastaje se zatim može tretirati sa sredstvom za cikliziranje, kao što je anhidrid trifluorometansulfonske kiseline, da bi se dobio zatvaranja prstena. S tako proizvedenog derivata zaštićenog amina (IXc) se zatim može skinuti zaštita kao što je prikazano i opisano u gornjoj Shemi IV. Sintetska sekvenca koja služi kao primjer i koja ilustrira pripravljanje zaštićenog derivata amina (IXc), kao i uklanjanje zaštite s njega koje slijedi nakon toga, opisana je u donjim Primjerima 24 do 27, gdje Y predstavlja –CH2-.
[image]
Zaštićeni derivati tiazola, oksazola ili imidazola koji su prikazani u Shemi VId mogu se pripraviti počevši od nitrila (XIId). Obično se nitril (XIId) pripravlja putem prije spomenute Mitsunobu reakcije spajanja između komercijalno dostupnih derivata fenola i etanolamina. Redukcija nitrila (XIId) s, na primjer, metalnim hidridom kao što je diizobutilaluminij hidrid (DIBUL-H) u reakcijski inertnom ugljikovodičnom otapalu kao što su toluen ili heksani ili u halogeniranom ugljikovodičnom otapalu kao što je aldehid izveden iz diklorometana (XIId'). Tako proizvedeni aldehid (XIId') je zatim α-halogeniran da bi se dobio α-haloaldehid (XIId''). Takvo α-halogeniranje se po mogućnosti izvodi kao što je objašnjeno u gornjoj Shemi VIa. Preferiran α-bromaldehid (XIIa'') se zatim kondenzira s odgovarajućim derivatom tioamida, amida ili amidina da bi se dobio derivat zaštićenog tiazola, oksazola i imidazola (IXd), po mogućnosti također postupkom otkrivenim u gornjoj Shemi VIa. S tako nastalog derivata zaštićenog amina (IXd) se zatim može skinuti zaštita kao što je prikazano i opisano u gornjoj Shemi IV.
Uobičajeni postupci i/ili tehnike za razdvajanje i pročišćavanje koje su poznate stručnjacima s uobičajenim vještinama mogu se rabiti za izoliranje spojeva Formule (I), kao i različitih s njima povezanih intermedijera. Takve će tehnike biti dobro poznate stručnjacima s uobičajenim vještinama i mogu uključivati, na primjer, sve tipove kromatografije (HPLC, kolonsku kromatografiju rabeći uobičajeni adsorbense kao što su silikagel tankoslojnu kromatografiju), rekristalizaciju i tehnike diferencijalne (npr. tekućinska-tekućinska) ekstrakcije.
EKSPERIMENTALNI DIO
Kemijske sinteze
Ostvarenja ovog izuma su ilustrirana sljedećim Primjerima. Podrazumijeva se, međutim, da ostvarenja izuma nisu ograničena na specifične detalje ovih Primjera, s obzirom da će njihove ostale varijacije iskusnim stručnjacima biti poznate ili očite u svjetlu ovog otkrića.
Primjer 1
{2-[4-(4-metil-oksazol-2-il)-fenoksi]-etil}-karbaminska kiselina benzil ester
[image]
[2-(4-karbamoil-fenoksi)-etil]-karbaminska kiselina benzil ester (322 mg, 1,02 mmol) i 1-bromo-2,2-dimetitoksipropan (3,8 g, 20,4 mmol) su pomiješani u tikvici okruglog dna i zagrijani do oko 130°C tijekom oko trideset minuta. Reakcijska smjesa je zatim ohlađena do sobne temperature i u ulivena u vodu. Smjesa je ekstrahirana etil acetatom, kombinirani ekstrakti osušeni na magnezij sulfatu, filtrirani i koncentrirani uz podtlak. Dobiven sirovi materijal je pročišćen kolonskom kromatografijom (1:1 heksani/etil acetat) da bi se dobio željeni produkt oksazola (167 mg, 47% iskorištenje). LRMS ([M+H]+) = 353,1.
Primjer 2
2-[4-(4-metil-oksazol-2-il)-fenoksi]-etilamin
[image]
Spoj iz naslova Primjera 1, {2-[4-(4-metil-oksazol-2-il)-fenoksi]-etil}-karbaminska kiselina benzil ester (166 mg, 0,47 mmol) je otopljen u metanolu (5 ml) i 10% Pd/C (50 mg) i 1,4-cikloheksadien (192 mg, 2,4 mmol) su dodani u dobivenu otopinu. Smjesa je miješana tijekom šesnaest sati i zatim je filtrirana kroz dijatomejsku zemlju, a nosač filtera je ispran metanolom. Filtrat je ukoncentriran do suha uz podtlak i dobivena tvar (92 mg, 90% iskorištenja), za koju je utvrđeno da je čista pomoću 1H NMR, je rabljena izravno bez daljnjeg pročišćavanja. LRMS ([M+H]+) = 219,2.
Primjer 3
4-hidroksi-tiobenzamid
[image]
U tikvici okruglog dna su 4-hidroksibenzonitril (5,00 g, 41,9 mmol), dietiltiofosfatna kiselina (7,02 g, 41,9 mmol) i voda (8 ml) zagrijani uz miješanje do oko 80°C tijekom oko trideset minuta. Dodatnih 10 ml vode je zatim dodano u suspenziju i reakcija je grijana oko još jednog sata. Zatim je smjesa miješana tijekom šesnaest sati pri sobnoj temperaturi i zatim je ekstrahirana s vodom i 1:1 eterom/etil acetatom. Kombinirani organski ekstrakti su osušeni na magnezij sulfatu, filtrirani i koncentrirani uz podtlak. Dobivena krutina je pročišćena kolonskom kromatografijom (silikagel; heksani do etil acetata). Produkt je izoliran kao žuta krutina (5,54 g, 87% iskorištenje). 1H NMR (CD3OD): δ 6,74 (d, 2H, J = 9,1 Hz), 7,83 (d, 2H, J = 8,7 Hz).
Primjer 4
4-(4-fenil-tiazol-2-il)fenol
[image]
U tikvici okruglog dna su 2-bromacetofenon (520 mg, 2,61 mmol) i 4-hidroksi-tiobenzamid (400 mg, 2,61 mmol) otopljeni u etanolu (10 ml) i dobivena otopina je zagrijana uz refluks. Nakon oko sat vremena, reakcija je ohlađena do oko 35°C i miješana oko dodatnih dvanaest sati. Reakcijska smjesa je zatim ukoncentrirana do ulja uz podtlak, ostatak ponovno otopljen u etil acetatu i metilen kloridu, te ekstrahiran s zasićenim vodenim natrijevim bikarbonatom. Kombinirani ekstrakti su zatim ekstrahirani sa slanom vodom, osušeni na magnezij sulfatu, filtrirani i ukoncentrirani do ulja uz podtlak. Sirovi produkt je pročišćen kolumnom kromatografijom (silikagel; metilen klorid do 2% metanol/metilen klorid). Spoj iz naslova je izoliran kao bijela krutina (516 mg, 78% iskorištenje). LRMS ([M+H]+) = 254,1.
Primjer 5
Benzil-{2-[4-(4-fenil-tiazol-2-il)-fenoksi]-etil}-karbamat
[image]
4-(4-fenil-tiazol-2-il)-fenol (516 mg, 2,03 mmol) je otopljen u toluenu (6,8 ml) i dodani su trifenilfosfin (786 mg, 3,00 mmol) i benzil N-(2-hidroksietil)-karbamat (585 mg, 3,0 mmol). Otopina je ohlađena do oko 0°C i dodan je 1,1-(azodikarbonil)-dipiperidin (757 mg, 3,00 mmol). Smjesa je miješana oko 10 minuta pri 0°C i nakon toga je ostavljena da se zagrije do sobne temperature. Dodatnih 6,8 ml toluena i 6,8 ml tetrahidrofurana su dodani viskoznoj otopini. Reakcijska smjesa je miješana oko četrdeset i osam sati i zatim su krutine isfiltrirane i isprane s minimalnim volumenom od 1:1 toluen/tetrahidrofuran. Filtrat je ukoncentriran uz podtlak do polukrutine koja je zatim pročišćena kolonskom kromatografijom (silikagel; metilen klorid do 2% metanol/metilen klorid) da bi se dobilo 396 mg čistog produkta (45% iskorištenje). LRMS ([M+H]+) = 430,9.
Primjer 6
2-[4-(4-fenil-tiazol-2-il)-fenoksi]-etilamin
[image]
Benzil-{2-[4-(4-fenil-tiazol-2-il)-fenoksi]-etil}-karbamat (396 mg, 0,92 mmol) je otopljen u metilen kloridu (4,6 ml) i dodavana je metansulfonska kiselina (0,895 ml, 13,8 mmol) u kapljicama da bi se dobila homogena žuta otopina. Reakcijska smjesa je miješana oko šesnaest sati, razrijeđena je metilen kloridom, te je dovedena do lužnatog pH (12-13) pomoću 1M natrijevog hidroksida. Smjesa je zatim ekstrahirana s metilen kloridom i kombinirani organski ekstrakti su osušeni na magnezij sulfatu, filtrirani, te koncentrirani uz podtlak. Dobivena sirova tvar je pročišćena kolonskom kromatografijom (silikagel; metilen klorid do 2% metanol/metilen klorid) da bi se dobio produkt s 78% iskorištenja (213 mg). LRMS ([M+H]+) = 297,2.
Primjer 7
Benzil-{2-[4-(2-metil-1H-imidazol-4-il)-fenoksi]-etil}-karbamat
[image]
Acetamidin hidroklorid (112 mg, 1,18 mmol), benzil-[2-(4-bromoacetil-fenoksi)-etil]-karbamat (160 mg, 0,39 mmol) i natrijev etoksid (80,3 mg, 1,18 mmol) su pomiješani u tikvici okruglog dna, otopljeni u etanolu i zagrijani do oko 80°C tijekom oko dva sata. Reakcijska smjesa je zatim ostavljena da se ohladi do sobne temperature i dobivena heterogena smjesa je filtrirana. Filtrat je zatim ukoncentriran uz podtlak do ulja koje je pročišćeno kolonskom kromatografijom (silikagel; 5% metanol/metilen klorid do 10% metanol/metilen klorid) da bi se dobilo 92 mg (64% iskorištenje) željenog produkta. LRMS ([M+H]+) = 352,2.
Primjer 8
2-[4-(2-metil-1H-imidazol-4-il)-fenoksi]-etilamin
[image]
U Parrovoj tikvici koja je pročišćena s dušikom je benzil-{2-[4-(2-metil-1H-imidazol-4-il)-fenoksi]-etil}-karbamat (78 mg, 0,22 mmol) otopljen u metanolu (15 ml) i 10% Pd/C (20 mg) je dodan iz jednog puta. Tvar je zatim hidrogeniran pri oko 3,103 bara tijekom oko četiri sata. Reakcijska smjesa je zatim filtrirana kroz nosač dijatomejske zemlje i podložak filtera je ispran s metanolom. Filtrat je koncentriran uz podtlak i dobivena tvar (49 mg, 100% iskorištenje) je izveden bez daljnjeg pročišćavanja. LRMS ( [M+H]+) = 218,2.
Primjer 9
N-[2-(4-acetil-fenil)-etil]-acetamid
[image]
U tikvici od 500 ml koja je osušena na plamenu je N-fenetil-acetamid (6,53 g, 40,0 mmol) otopljen u metilen kloridu (65 ml) i acetil klorid (7,22 g, 92,0 mmol) je dodan iz jednog puta. Dobivena otopina je ohlađena do oko 0°C i postupno je dodavan aluminij klorid (18,1 g, 136 mmol) tijekom oko trideset minuta. Otopina je miješana oko pet minuta pri oko 0°C, a ledena kupelj je zatim uklonjena i smjesa je grijana uz refluks tijekom oko trideset minuta. nakon hlađenja do sobne temperature, reakcijska smjesa je lijevana preko ledene vode, miješana oko deset minuta i zatim ekstrahirana s metilen kloridom (2 × 100 ml). Kombinirani organski ekstrakti su zatim sekvencijalno oprani s vodom i slanom vodom, osušeni na magnezij sulfatu, filtrirani i koncentrirani uz podtlak. NMR-om je utvrđeno da je dobivena bijela krutina (7,52 g, 92% iskorištenje) čista oko 90% i rabljena je izravno bez daljnjeg pročišćavanja. LRMS ([M+H]+) = 206,2.
Primjer 10
N-[2-(4-bromoacetil-fenil)-etil]-acetamid
[image]
U tikvici okruglog dna je N-[2-(4-acetil-fenil)-etil]-acetamid (7,23 g, 35,2 mmol) otopljen u metilen kloridu (120 ml) i metanolu (60 ml). Tetrabutilamonij tribromid (17,0 g, 35,2 mmol) je dodan u ovu otopinu iz jednog puta i smjesa je miješana preko noći pri sobnoj temperaturi. Halapljivi spojevi su zatim uklonjeni uz podtlak da bi se dobilo ulje koje je zatim ponovo suspendirano u 100 ml metilen klorida i ekstrahirano sa 125 ml zasićenog vodenog natrijevog bikarbonata. Vodeni ekstrakti su ponovo ekstrahirani s metilen kloridom (3 × 100 ml), a kombinirani organski ekstrakti su zatim isprani s vodom, osušeni na magnezij sulfatu, filtrirani i koncentrirani uz podtlak. Sirovo ulje je pročišćeno kolonskom kromatografijom (silikagel; metilen klorid do 7% metanol/metilen klorid) i dobivena tvar je isprana s 110 ml vode da bi se dobilo 8,27 g (83% iskorištenje) čistog produkta u obliku bijele krutine. LRMS ([M-1]-) = 283,0, 284,9.
Primjer 11
N-{2-[4-(2-fenil-tiazol-4-il)-fenil]-etil}-acetamid
[image]
U tikvici okruglog dna su tiobenzamid (357 mg, 2,60 mmol) i N-[2-(4-bromoacetil-fenil)-etil]-acetamid (740 mg, 2,60 mmol) pomiješani u etanolu (30 ml) i zagrijani do oko 80°C tijekom oko tri sata. Reakcijska smjesa je zatim koncentrirana uz podtlak da bi se dobila sivožuta krutina. NMR-om je utvrđeno da je dobivena tvar (838 mg, 100% iskorištenje) čista i izravno je izvedena u naredni korak bez daljnjeg pročišćavanja. LRMS ([M+H]+) = 323,2.
Primjer 12
2-[4-(2-fenil-tiazol-4-il)-fenil]-etilamin
[image]
U tikvici okruglog dna je N-{2-[4-(2-fenil-tiazol-4-il)-fenil]-etil}-acetamid (838 mg, 2,60 mmol) dodan u 5,0 ml koncentriranog HCl i dobivena otopina je zagrijana do oko 120°C tijekom oko šesnaest sati. Otopina je zatim ohlađena do oko 0°C, dovedena do pH 12 s 5M natrijevim hidroksidom, te je ekstrahirana s četiri udjela metilen klorida. Kombinirani organski ekstrakti su zatim isprani sa slanom vodom, osušeni na magnezij sulfatu i koncentrirani uz podtlak. Sirova tvar je pročišćena kolonskom kromatografijom (silikagel; metilen klorid do 20% metanol/metilen klorid) da bi se dobio produkt (617 mg, 85% iskorištenje). LRMS ([M+H]+) = 281,2.
Primjer 13
N-(1,1-dimetil-2-fenil-etil)-2,2,2-trifluoroacetamid
[image]
U tikvici od 500 ml osušenoj na plamenu su fentermin hidroklorid (5,0 g, 26,9 mmol) i piridin (7,0 ml, 86,2 mmol) otopljeni u metilen kloridu (100 ml). Dobivena otopina je ohlađena do oko 0°C, a trifluorocteni anhidrid (7,6 ml, 53,9 mmol) je dodan u kapljicama tijekom oko četiri minute. Otopina je miješana oko pet minuta pri oko 0°C i ledena je kupelj zatim uklonjena. Nakon miješanja oko devedeset minuta pri sobnoj temperaturi, reakcijska smjesa je ponovo ohlađena do oko 0°C i dodano je 100 ml zasićenog vodenog amonij klorida. Organski i vodeni slojevi su zatim odvojeni, a vodeni sloj je ponovo ekstrahiran s dodatnim dijelom metilen klorida od 100 ml. Kombinirani organski ekstrakti su isprani sa slanom vodom, osušeni na magnezij sulfatu, filtrirani i koncentrirani uz podtlak. Dobivena bijela krutina (6,35 g, 96% iskorištenje) jer rabljena bez daljnjeg pročišćavanja. LRMS ([M-1]-) = 244,2.
Primjer 14
N-[2-(4-acetil-fenil)-1,1-dimetil-etil]-2,2,2-trifluoroacetamid
[image]
Tikvica od 250 ml osušena na plamenu je napunjena s N-(1,1-dimetil-2-fenil-etil)-2,2,2-trifluoroacetamidom (5,93 g, 24,2 mmol), acetil kloridom (4,00 g, 55,6 mmol) i metilen kloridom. Dobivena otopina je ohlađena do oko 0°C, a aluminij (III) klorid (11,0 g, 82,2 mmol) je postupno dodan tijekom oko trideset minuta. Tijekom dodavanja, otopina se promijenila iz bezbojne u zelenkasto-smeđu. Nakon što je završeno dodavanje, otopina je zagrijana uz refluks tijekom oko trideset minuta, a zatim je ohlađena do sobne temperature i lijevana preko 300 ml ledene vode. Nakon miješanja oko deset minuta, smjesa je razrijeđena s 125 ml metilen klorida i slojevi su odvojeni. Vodeni sloj je ekstrahiran s dodatnih 125 ml metilen klorida. Kombinirani organski ekstrakti su zatim sekvencijalno isprani s vodom i slanom vodom, a zatim su osušeni na magnezij sulfatu, filtrirani i koncentriran uz podtlak. NMR-om je utvrđeno da je dobiveno ulje (6,9 g, 99% iskorištenje) oko 85% čisto, te je izvedeno u idući korak reakcije bez daljnjeg pročišćavanja. LRMS ([M+l]+) = 288,2.
Primjer 15
N-[2-(bromoacetil-fenil)-1,1-dimetil-etil]-2,2,2-trifluoroacetamid
[image]
U tikvici okruglog dna je N-(1,1-dimetil-2-fenil-etil)-2,2,2-trifluoroacetamid (6,90 g, 21,0 mmol) otopljen u metilen kloridu (66 ml) i metanolu (33 ml). Tetrabutilamonij tribromid (10,6 g, 22,0 mmol) je dodan u ovu otopinu iz jednog puta i smjesa je miješana pri sobnoj temperaturi preko noći. Halapljivi spojevi su zatim uklonjeni uz podtlak do ulja koje je ponovo suspendiranu u 100 ml metilen klorida i ekstrahirano s 125 ml zasićenog vodenog natrijev bikarbonata. Vodeni ekstrakti su ponovo ekstrahirani s metilen kloridom (3 × 10 ml), a kombinirani organski ekstrakti su zatim isprani s vodom i osušeni na magnezij sulfatu, filtrirani i koncentrirani uz podtlak. Sirovo ulje je pročišćeno kolonskom kromatografijom (silikagel; 60% metilen klorid/heksani do 10% etil acetat/metilen klorid), a dobivena tvar (5,18 g) je ponovo kristalizirana iz heksana da bi se dobilo 3,14 g (41% iskorištenje) čistog produkta u obliku pahuljaste bijele krutine.
Primjer 16
N-{1,1-dimetil-2-[4-(2-metil-tiazol-4-il)-fenil]-etil}-2,2,2-trifluoroacetamid
[image]
U tikvici okruglog dna su N-[2-(bromoacetil-fenil)-1,1-dimetil-etil]-2,2,2-trifluoroacetamid (388 mg, 1,06 mmol) i tioacetamid (80 mg, 1,06 mmol) otopljeni u etanolu (10 ml) i smjesa je zagrijana do oko 80°C tijekom oko dva i pol sata. Reakcijska smjesa je zatim ukoncentrirana uz podtlak do ulja koje je izvedeno u sljedeću reakciju bez daljnjeg pročišćavanja. LRMS ([M+l]+) = 343,2.
Primjer 17
1,1-dimetil-2-[4-(2-metil-tiazol-4-il)-fenil]-etilamin
[image]
U tikvici okruglog dna je N-{1,1-dimetil-2-[4-(2-metil-tiazol-4-il)-fenil]-etil}-2,2,2-trifluoroacetamid ~362 mg, 1,06 mmol) suspendiran u 7,5 ml 2:1 (v:v) metanol/tetrahidrofuran, a 5M natrijev hidroksid (3,2 ml, 15 ekv.) je dodan u kapljicama. Otopina se promijenila iz bezbojne u zlatno smeđu, i zatim je miješana pri sobnoj temperaturi tijekom noći. Reakcijska smjesa je zatim koncentrirana uz podtlak da bi se uklonili hlapljivi, a ostatak je podijeljen između etil acetata i zasićenog vodenog natrij bikarbonata. Vodeni sloj je uklonjen i još dvaput ispran s etil acetatom. Kombinirani organski ekstrakti su zatim isprani sa slanom vodom, osušeni na magnezij sulfatu, filtrirani i koncentrirani uz podtlak da bi se dobio produkt (242 mg, 93% iskorištenje za oba koraka) koje je izravno rabljen bez daljnjeg pročišćavanja. LRMS ([M+1]+) = 247,3.
Primjer 18
tert-butil-{2-[4-(5-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilmetil)-fenoksi]-etil}-karbamat
[image]
tert-butil-[2-(4-karbamoilmetil-fenoksi)-etil]-karbamat (605 mg, 2,05 mmol) i N,N-dimetilacetamid dimetilacetal (5 ml) su pomiješani i zagrijani do oko 120°C tijekom oko devedeset minuta. Narančasta otopina je zatim ostavljena da se ohladi do sobne temperature i koncentrirana uz podtlak. Dobiveno ulje je zatim otopljeno u octenoj kiselini (6 ml) i hidrazin hidrat (0,20 ml, 4,10 mmol) je dodan u otopinu. Smjesa je zagrijana do oko 90°C tijekom oko devedeset minuta i zatim je ulivena u vodu i dovedena do pH 7 dodavanjem 5M natrij hidroksida. Tvar je zatim podijeljena između etil acetata i zasićenog vodenog natrij bikarbonata, te ekstrahirana s etil acetatom. Kombinirani organski ekstrakti su isprani sa slanom vodom, osušeni na magnezij sulfatu, filtrirani i koncentrirani uz podtlak. Sirova tvar je pročišćena kolonskom kromatografijom (silikagel; kloroform do 4% metanol/kloroform) da bi se dobilo 403 mg (59% iskorištenje) željenog produkta. LRMS ([M+H]+) = 333,2.
Primjer 19
2-[4-(5-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilmetil)-fenoksi]-etilamin
[image]
Otopine tert-butil-{2-[4-(5-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilmetil)-fenoksi]-etil}-karbamata (380 mg, 1,14 mmol) u metilen kloridu (10 ml) je dodana trifluoroctena kiselina (1,7 ml). Dobivena smjesa je miješana tijekom oko trideset minuta i zatim je koncentrirana uz podtlak. Dobiveno sirovo ulje je zatim otopljeno u etil acetatu i dovedeno od pH 10 s vodenim natrij hidroksidom. Vodeni sloj je ekstrahiran s etil acetatom, a kombinirani organski ekstrakti su isprani sa slanom vodom, osušeni na magnezij sulfatu, filtrirani i koncentrirani uz podtlak da bi se dobilo 120 mg (45% iskorištenje) produkta amina. LRMS ([M+H]+) = 233,1.
Primjer 20
Benzil-[2-(4-acetil-fenoksi)-etil]-karbamat
[image]
U tikvicu okruglog dna koja je opremljena s mehaničkom miješalicom je 4-hidroksiacetofenon (5,00 g, 36,7 mmol) otopljen u toluenu (122 ml) i dodani su trifenilfosfin (14,4 g, 55,1 mmol) i benzil N-(2-hidroksietil)karbamat (10,8 g, 55,1 mmol). Reakcijska smjesa je ohlađena do oko 0°C i 1,1'-(azodikarbonil)dipiperidin (13,9 g, 55,1 mmol) je dodan iz jednog puta. Smjesa je ostavljena da se zagrije do sobne temperature i nakon miješanja tijekom oko deset minuta, dodano je dodatnih 122 ml toluena i 122 ml tetrahidrofurana u gustu narančastu otopinu. Smjesa je miješana dodatnih dvadeset i četiri sata i krutine su isfiltrirane. Filtrat je koncentriran uz podtlak i dobivena krutina je pročišćena kolonskom kromatografijom (silikagel; heksani do 2:1 heksani/etil acetat) da bi se dobilo 9,68 g (84% iskorištenje) željenog produkta u obliku bijele krutine. LRMS ([M-1]-) = 312,2.
Primjer 21
Benzil-[2-(4-bromoacetilfenoksi)-etil]-karbamat
[image]
Benzil-[2-(4-acetil-fenoksi)-etil]-karbamat (10,2 g, 32,5 mmol) je otopljen u metilen kloridu (100 ml) i metanolu (50 ml) i tetrabutilamonij tribromid (15,7 g, 32,5 mmol) je dodan iz jednog puta. Reakcijska smjesa je miješana tijekom oko šesnaest sati i zatim je zaustavljena s vodom. Vodena faza je ekstrahirana s etil acetatom i zatim je isprana zasićenim vodenim natrij bikarbonatom i zasićena s Na2S2O3. Kombinirani organski ekstrakti su osušeni na magnezij sulfatu, filtrirani i koncentrirani uz podtlak, a dobivena sirova tvar je pročišćena kolonskom kromatografijom (silikagel; heksani do 2:1 heksani/etil acetat) da bi se dobilo bezbojno ulje koje se stajanjem skrutnulo (11,5 g, 90% iskorištenje).
Primjer 22
Benzil-{2-[4-(2-metil-oksazol-4-il)-fenoksi]-etil}-karbamat
[image]
Acetamid (2,95 g, 50,0 mmol) i benzil-[2-(4-bromoacetilfenoksi)-etil]-karbamat (1,20 g, 3,06 mmol) su pomiješani u tikvici okruglog dna i zagrijani do oko 130°C tijekom oko devedeset minuta. Reakcijska smjesa je zatim ostavljena da se ohladi do sobne temperature, a dobivena narančasta krutina je razdvojena između etil acetata i vode, te ekstrahirana tri puta s etil acetatom. Kombinirani organski ekstrakti su oprani sa slanom vodom, osušeni na magnezij sulfatu, filtrirani i koncentrirani uz podtlak. Dobivena sirova krutina je pročišćena kolonskom kromatografijom (silikagel; metilen klorid do 10% etil acetat/metilen klorid) da bi se dobilo 621 mg (58% iskorištenje) produkta u obliku bijele krutine. LRMS ([M+H]+) = 353,3.
Primjer 23
2-[4-(2-metil-oksazol-4-il)-fenoksi]-etilamin
[image]
Tikvica okruglog dna koja sadrži benzil-{2-[4-(2-metil-oksazol-4-il)-fenoksi]-etil}-karbamat (788 mg, 2,07 mmol) je pročišćena s dušikom, a dodani su 10% Pd/C (200 mg, 20 težinskih %), etil acetat (15 ml) i metanol (5 ml). 1,4-cikloheksadien (0,90 ml, 9,60 mmol) je zatim dodan u smjesu i otopina je miješana pri sobnoj temperaturi tijekom oko jednog sata. Reakcijska smjesa je zatim filtrirana kroz nosač od dijatomejske zemlje, a talog s filtera je ispran s metanolom. Filtrat je koncentriran uz podtlak i ostatak je pročišćen kolonskom kromatografijom (silikagel; metilen klorid do 20% metanol/metilen klorid) da bi se dobilo 456 mg (89% iskorištenje) željenog produkta. LRMS ([M+H]+) = 247,2.
Primjer 24
Imidodikarbonatna kiselina, [2-[4-[2-[[(1,1-dimetiletoksi)karbonil]metilamino]-2-oksoetil]fenoksi]etil]-, bis(1,1-dimetiletil)ester
[image]
U tikvici okruglog dna je 2-[4-(2-amino-etoksi)-fenil]-N-metil-acetamid (7,78 g, 37,3 mmol) otopljen u dimetilsulfoksidu (30 ml) i dodan je di-tert-butil dikarbonat (12,2 g, 55,9 mmol) iz jednog puta pri sobnoj temperaturi. Nakon što je reakcija miješana tijekom oko devedeset minuta, dodani su dimetilaminopiridin (4,56 g, 37,3 mmol) i dodatnih 8,14 g (37,3 mmol) di-tert-butil dikarbonata. Nakon ukupno oko četiri sata, dodan je dodatni dio dimetilaminopiridina (12,2 g, 55,9 mmol) i reakcija je miješana tijekom noći. Smjesa je zatim razrijeđena s eterom (150 ml) i ulivena u vodu (150 ml). Vodena faza je dvaput ekstrahirana s eterom, a kombinirani organski ekstrakti su isprani sa slanom vodom, osušeni na magnezij sulfatu, filtrirani i koncentrirani uz podtlak. Dobivena sirova tvar je zatim pročišćena kolonskom kromatografijom (silikagel; 5% etil acetat/heksani do 35% etil acetat/heksani) da bi se dobila željena tvar (11,5 g, 22,6 mmol).
Primjer 25
Benzenoctena kiselina, 4-[2-(bis[(1,1-dimetiletoksi)karbonil]amino]etoksi]-, hidrazid
[image]
U tikvicu okruglog dna koja sadrži imidodikarbonatnu kiselinu, [2-[4-[2-[[(1,1-dimetiletoksi)karbonil]metilamino]-2-oksoetil]fenoksi]etil]-, bis(1,1-dimetiletil)ester (3,10 g, 6,09 mmol) u metanolu (30 ml) je dodan hidrazin monohidrat (1,03 ml, 21,3 mmol) u kapljicama. Dobivena otopina je miješana pri sobnoj temperaturi tijekom noći i zatim je ukoncentrirana uz podtlak do ulja. Ostatak je podijeljen između metilen klorida i zasićenog vodenog natrij bikarbonata, te je ekstrahiran s metilen kloridom. Sirova tvar je pročišćena kolonskom kromatografijom (silikagel; metilen klorid do 5% metanol/metilen klorid) da bi se dobilo 1,63 g (65% iskorištenje) željenog produkta u obliku ulja koje je kristaliziralo stajanjem.
Primjer 26
Benzenoctena kiselina, 4-[2-(bis[(1,1-dimetiletoksi)karbonil]amino]etoksi]-, 2-benzoilhidrazid
[image]
Otopini benzenoctene kiseline, 4-[2-(bis[(1,1-dimetiletoksi)karbonil]amino]etoksi]-, hidrazidu (760 mg, 1,86 mmol) u diklorometanu (20 ml) je dodan benzoil klorid (0,258 ml, 2,22 mmol) i tiretilamin (0,310 ml, 2,22 mmol). Dobivena otopina je miješana tijekom oko dvadeset i četiri sata, zaustavljena je sa zasićenim vodenim natrij bikarbonatom i ekstrahirana s metilen kloridom. Kombinirani organski ekstrakti su osušeni na magnezij sulfatu, filtrirani i koncentriran uz podtlak da bi se dobila sirova krutina. Ova tvar je pročišćena kolonskom kromatografijom (silikagel; heksani do 50% etil acetat/heksani) da bi se dobio 451 mg (47% iskorištenje) produkta u obliku bijele krutine. LRMS ([M-H]-) = 512,1.
Primjer 27
2-[4-(5-fenil-[1,3,4]oksadiazol-2-ilmetil)-fenoksi]-etilamin
[image]
Otopini benzenoctene kiseline, 4-[2-(bis[(1,1-dimetiletoksi)karbonil]amino]etoksi]-, 2-benzoilhidrazidu (435 mg, 0,847 mmol) u metilen kloridu (12 ml) je dodan piridin (0,150 ml, 1,86 mmol). Smjesa je ohlađena na oko -10°C i anhidrid trifluorocetene kiseline (0,299 ml, 1,78 mmol) je dodan u kapljicama. Nakon što je dodavanje završeno, hladna kupelj je uklonjena i reakcijska smjesa je miješana oko dodatnih sat vremena. Reakcija je zatim zaustavljena sa zasićenim vodenim natrij bikarbonatom i triput ekstrahirana s metilen kloridom. Kombinirani ekstrakti su isprani sa slanom vodom, osušeni na magnezij sulfatu, filtrirani i koncentrirani uz podtlak. Sirova tvar je pročišćena kolonskom kromatografijom (silikagel; metilen klorid do 20% metanol/metilen klorid) da bi se dobilo 60 mg (25% iskorištenje) produkta amina. LRMS ([M+H]+) = 296,1.
Primjer 28
6-(4-fluoro-fenil)-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on
[image]
U tikvici okruglog dna su 4-(4-fluoro-fenil)-4-okso-maslačna kiselina (4,90 g, 25,0 mmol) i hidrazin hidrat (1,70 ml, 35,0 mmol) otopljeni u etanolu (50 ml) i reakcijska smjesa je zagrijana do oko 80°C tijekom oko devedeset minuta. Smjesa je ostavljena da se ohladi do sobne temperature i zatim koncentrirana uz podtlak. Dobivene krutine su suspendirane i miješane u etanolu (10 ml) tijekom deset minuta i smjesa je zatim filtrirana da bi se dobio čisti produkt (4,14 g, 21,5 mmol, 86% iskorištenje). LRMS ([M+H]+) = 193,2; t.t. 191 - 193°C.
Primjer 29
6-[4(2-amino-etoksi)-fenil]-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on
[image]
U tikvici okruglog dna koja je osušena na plamenu, etanolamin (1,7 ml, 28,1 mmol) je otopljen u dimetilsulfoksidu (9,5 ml) i u otopinu je dodan kalijev tert-butoksid (95%, 3,3 g, 28,1 mmol). Smjesa je miješana pri oko 65°C tijekom oko deset minuta i zatim je dodan 6-(4-fluorofenil)-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on (3,6 g, 18,7 mmol). Ova otopina tamne boje je zagrijana do oko 80°C tijekom oko dvanaest sati i zatim je ohlađena na sobnu temperaturu. Dodana je voda i dobivena krutina brončane boje je uklonjena filtracijom. Ova sirova krutina je zatim pročišćena kolonskom kromatografijom (silikagel; 5% metanol/diklorometan do 15% metanol/diklorometan) da bi se dobio produkt u obliku bijele krutine (1,5 g, 34% iskorištenje). LRMS ([M+H]+) = 234,2.
Primjer 30
1-(4-metoksi-fenil)-1H-pirazol
[image]
Bakar (II) acetat (960 mg, 5,28 mmol) je dodan u tikvicu osušenu na plamenu koja je napunjena pirazolom (240 mg, 3,52 mmol), 4-metoksifenilbornom kiselinom (1,07 g, 7,04 mmol), 4 A molekulskim sitom (1,35 aktivirane snage) i piridinom (570 μl, 7,04 mmol) u metilen kloridu. Reakcija je miješana tijekom, po prilici, dva dana pri sobnoj temperaturi i zatim je filtrirana kroz dijatomejsku zemlju. Filtrat je koncentriran uz podtlak i pročišćen kolonskom kromatografijom (silikagel; izokratski 8% etil acetat/heksani) da bi se dobio 381 mg (2,18 mmol, 62% iskorištenje) spoja iz naslova. LRMS ([M+H]+) = 175,2.
Primjer 31
4 pirazol-1-il-fenol
[image]
Spoj iz naslova Primjera 30, 1-(4-metoksi-fenil)-1H-pirazol (400 mg, 2,30 mmol) je otopljen u metilen kloridu (8 ml) i otopina je ohlađena na -78°C. Bor tribromid (1,0 M u metilen kloridu, 5,05 ml) je dodan u kapljicama u otopinu tijekom oko pet minuta da bi se dobila otopina smeđe boje. Reakcijska smjesa je miješana pri sobnoj temperaturi tijekom oko dodatnih tri sata. Smjesa je ulivena u vodu i dobivena smjesa je prilagođena na oko pH 8. Smjesa je ekstrahirana s metilen kloridom (3 × 25 ml), a kombinirani organski slojevi su osušeni na magnezij sulfatu, filtrirani i koncentrirani uz podtlak. Dobivena sirova tvar je pročišćena kolonskom kromatografijom (25% etil acetat/heksani) da bi se dobilo 183 mg (50% iskorištenje) željenog produkta u obliku ulja. LRMS ([M+H]+) = 161,1.
Primjer 32
2-(4-pirazol-1-il-fenoksi)-etilamin
[image]
Tikvica okruglog dna je napunjena s 4-pirazol-1-il-fenolom (175 mg, 1,09 mmol) i 3,6 ml toluena, a zatim su dodani trifenilfosfine (430 mg, 1,64 mmol) i benzil N-(2-hidroksietil)karbamat (320 mg, 1,64 mmol). Otopina je ohlađena do 0°C i dodan je 1,1'-(azodikarbonil)-dipiperidin (414 mg, 1,64 mmol). Smjesa je miješana tijekom oko deset minuta pri oko 0°C i zatim je ostavljena da se zagrije do sobne temperature. Dodatnih 3,6 ml toluena i 3,6 ml tetrahidrofurana je dodano u viskoznu otopinu. Reakcijska smjesa je miješana tijekom oko četrdeset i osam sati, a precipitirane krutine su isfiltrirane i isprane s minimalnim volumenom od 1:1 toluen/tetrahidrofuran. Filtrat je koncentriran uz podtlak da bi se dobio intermedijer [2-(4-pirazol-1-il-fenoksi)-etil]-karbaminska kiselina benzil ester kao ulje koje se izravno rabilo u narednom koraku.
Gornji sirovi benzil ester (1,23 g) je otopljen u metanolu (5 ml) i u dobivenu smjesu su dodani 10% Pd/C (350 mg) i amonij format (315 mg, 5,0 mmol). Smjesa je miješana tijekom oko šesnaest sati i zatim je filtrirana kroz dijatomejsku zemlju. Filtrat je koncentriran do suha uz podtlak, a ostatak je zatim suspendiran u vodi i ekstrahiran s etil acetatom. Kombinirani ekstrakti su osušeni na magnezij sulfatu, filtrirani i koncentrirani uz podtlak. Dobivena sirova tvar je pročišćena kolonskom kromatografijom (15% metanol/metilen klorid) da bi se dobilo 130 g (57% iskorištenja za oba koraka) željenog produkta.
Primjer 33
2-[4-(5-trifluorometil-1H-pirazol-3-il)-fenoksi]-etilamin
[image]
U tikvici okruglog dna koja je osušena na plamenu je etanolamin (836 mg, 13,7 mmol) otopljen u dimetilsulfoksidu (2,7 ml), a kalij tert-butoksid (95%, 1,54 g, 13,7 mmol) je dodan u otopinu. Ova smjesa je miješana pri oko 65°C tijekom oko deset minuta i zatim je dodan 5-(4-fluoro-fenil)-3-trifluorometil-1H-pirazol (630 mg, 2,74 mmol). Otopina tamne boje je zagrijana na oko 85°C tijekom oko osamnaest sati i zatim je ostavljena da se ohladi do sobne temperature. Dodana je voda i dobivena krutina brončane boje je prikupljena filtriranje. Ovaj sirovi produkt je pročišćen kolonskom kromatografijom (5% metanol/diklorometan do 20% metanol/diklorometan) da bi se dobio produkt u obliku bijele krutine (255 mg, 25% iskorištenje). LRMS ([M+H]+) = 272,2.
Primjer 34
4-[1,2,3]tiadiazol-4-il-fenol
[image]
4-(4-metoksi-fenil)-[1,2,3]tiadiazol (1,06 g, 5,50 mmol) je otopljen u metilen kloridu (20 ml) i otopina je ohlađena do oko -78°C. Bor tribromid (1,0 M u metilen kloridu, 12,1 ml) je dodan u kapljicama u otopinu kako bi se dobila otopina smeđe boje. Reakcijska smjesa je miješana tijekom oko petnaest minuta, kupelj za hlađenje je uklonjena i smjesa je miješana pri sobnoj temperaturi tijekom oko dodatnih dvanaest sati. Smjesa je ulivena u vodu i dobivena smjesa je prilagođena na oko pH 6. Smjesa je ekstrahirana s metilen kloridom (3 × 100 ml), a kombinirani organski slojevi su osušeni na natrij sulfatu, filtrirani i koncentrirani uz podtlak da bi se dobilo 924 mg (94% iskorištenje) željenog spoja iz naslova u obliku krutine brončane boje. LRMS ([M+H]+) = 179,1.
Primjer 35
2-(4-[1,2,3]tiadiazol-4-il-fenoksi)-etilamin
[image]
Tikvica okruglog dna je napunjena s 4-[1,2,3]tiadiazol-4-il-fenola (875 mg, 4,90 mmol) i 16 ml toluena, a dodani su trifenilfosfin (1,93 g, 7,36 mmol) i benzil N-(2-hidroksietil) karbamat (1,44 g, 7,36 mmol). Otopina je ohlađena do 0°C i dodan je1,1'-(azodikarbonil)-dipiperidin (1,86 g, 7,36 mmol). Smjesa je miješana tijekom oko deset minuta pri 0°C i zatim je ostavljena da se zagrije do sobne temperature. Dodatnih 16 ml toluena i 16 ml tetrahidrofurana je dodano u viskoznu otopinu. Reakcijska smjesa je miješana tijekom četrdeset i osam sati i precipitirane krutine su isfiltrirane i ispran s minimalnim volumenom od 1:1 toluen/tetrahidrofuran. Filtrat je koncentriran uz podtlak da bi se dobila sirovi produkt koje j pročišćen kolonskom kromatografijom (50% heksani/etil acetat) da bi se dobio [2-(4-[1,2,3]tiadiazol-4-fenoksi)-etil]-karbaminska kiselina benzil ester (3,0 g, 57% iskorištenje).
Gornji pročišćeni benzil ester je otopljen u metilen kloridu (7 ml) i u otopinu je dodana metansulfonska kiselina (1,35 ml, 20,9 mmol). Dobivena otopina je zagrijana do oko 35°C tijekom oko dva sata i zatim je razrijeđena s metilen kloridom i vodom. pH je prilagođen na oko 12 s 5N natrij hidroksidom i smjesa je ekstrahirana s metilen kloridom. Kombinirani organski ekstrakti su osušeni na magnezij sulfatu, filtrirani i koncentrirani uz podtlak. Dobivena sirova tvar je pročišćena kolonskom kromatografijom (20% metanol/metilen klorid) da bi se dobilo 168 mg (59% iskorištenja) željenog produkta amina. LRMS ([M+H]+) = 222,2.
Primjer 36
4-(4-metoksi-fenil)-izoksazol
[image]
Tikvica okruglog dna je napunjena s kalij karbonatom (1,45 g, 10,5 mmol) i etanolom (14 ml). Ovoj smjesi je dodan hidroksilamin hidroklorid (730 mg, 10,5 mmol) i 2-(4-metoksifenil)-malondialdehid (1,25 g, 7,00 mmol). Reakcijska smjesa je zagrijana na oko 80°C tijekom oko tri sata. Reakcijska smjesa je zatim koncentrirana uz podtlak do po prilici jedne četvrtine volumena i podijeljena je između vode i etil acetata. Smjesa je ekstrahirana s etil acetatom i kombinirani organski ekstrakti su osušeni na magnezij sulfatu, filtrirani i koncentrirani uz podtlak do tamnog ulja. Ova sirova tvar je pročišćena kolonskom kromatografijom (10% etil acetat/heksani) da bi se dobilo 1,06 g (86% iskorištenje) željenog produkta. LRMS ([M-H]-) = 174,1.
Primjer 37
4-izoksazol-4-il-fenol
[image]
U tikvicu okruglog dna je dodan D,L-metionin (1,30 g, 8,73 mmol), 4-(4-metoksi-fenil)-izoksazol (1,02 g, 5,82 mmol) i metansulfonska kiselina (24 ml). Dobivena otopina je zagrijana do oko 70°C tijekom oko osamnaest sati i zatim je ostavljena da se ohladi do sobne temperature i ulivena je u ledenu vodu. Smjesa je prilagođena na oko pH 4 i heterogena smjesa je filtrirana. Krutina je isprana s vodom i zatim osušena da bi se dobio spoj iz naslova u obliku žutosive krutine (640 mg, 68% iskorištenja). LRMS ([M-H]-) = 160,0.
Primjer 38
[2-(4-izoksazol-4-il-fenoksi)-etil]-karbaminska kiselina benzil ester
[image]
Tikvica okruglog dna je napunjena s 4-izoksazol-4-il-fenolom (570 mg, 3,54 mmol) i 12 ml toluena, a dodani su trifenilfosfin (1,39 g, 5,30 mmol) i benzil N-(2-hidroksietil) karbamat (1,04 g, 5,30 mmol). Otopina je ohlađena na oko 0°C i dodan je 1,1'-(azodikarbonil)-dipiperidin (1,34 g, 5,30 mmol). Smjesa je miješana tijekom oko deset minuta pri oko 0°C i otopina je zatim ostavljena da se zagrije do sobne temperature. Dodatnih 12 ml toluena i 12 mil tetrahidrofurana je dodano u viskoznu otopinu. Reakcijska smjesa je miješana tijekom oko dvadeset i četiri sata i zatim su precipitirane krutine isfiltrirane i isprane s minimalnim volumenom od 1:1 toluen/tetrahidrofuran. Filtrat je koncentriran da bi se dobio sirovi produkt koje pročišćen kolonskom kromatografijom (30% etil acetat/heksani) da bi se dobio željeni produkt u obliku bijele krutine (1,06 g, 88% iskorištenje).
Primjer 39
2(4-izoksazol-4-il-fenoksi)-etilamin
[image]
[2-(4-izoksazol-4-il-fenoksi)-etil]-karbaminska kiselina benzil ester (1,00 g, 2,81 mmol) je otopljena u metilen kloridu (14 ml) i dodana je metansulfonska kiselina (2,73 ml, 42,2 mmol). Dobivena smjesa je zagrijana do oko 35°C tijekom oko dva sata izatim je razrijeđena s metilen kloridom i vodom. pH smjese je prilagođen na oko 12 s 5N natrij hidroksidom i smjesa je ekstrahirana s metilen kloridom. Kombinirani ekstrakti su osušeni na magnezij sulfatu, filtrirani i koncentrirani uz podtlak. Dobiveni sirovi produkt je pročišćen kolonskom kromatografijom (20% metanol/metilen klorid) da bi se dobilo 202 mg (53% iskorištenja) željenog amina. LRMS ([M+H]+) = 205,3.
Spojevi Formule (I) se mogu pripraviti pomoću tri općenita preparativna postupka koji su skicirani u gornjim Shemama I, II i III, koje su ovdje označene kao donji Postupak A, Postupak B, odnosno Postupak C, rabeći odgovarajuće sintetske prekursore, uključujući one prekursore koji su otkriveni u gornjim primjerima 1 do 38 ili one koji su im analogni.
Postupak A (Shema I)
(R)-1-(6-kloro-piridin-3-il)-2-{2-[4-(4-fenil-tiazol-2-il)-fenoksi]-etilamino}-etanol
[image]
U tikvici okruglog dna su (R)-2-kloro-5-oksiranil-piridin (U.S. Pat. Broj 5.541.197) (73.0 mg, 0,477 mmol) i spoj iz naziva Primjera 4 (2-[4-(4-fenil-tiazol-2-il)-fenoksi]-etilamin) (212 mg, 0,716 mmol) otopljeni u 5 ml etanola i smjesa je zagrijana do oko 80°C tijekom oko šesnaest sati. Otopina je zatim koncentrirana uz podtlak do ulja i sirova tvar je pročišćena kolonskom kromatografijom (metilne klorid do 2% metilne klorid/metanol) da bi se dobilo 107 mg (0,236 mmol, 50%) spoja iz naslova u obliku bijele krutine. LRMS ([M+H]+) = 452,2.
Rabeći odgovarajuće početne tvari, sljedeći spojevi su pripravljeni na način koji je analogan onome koji se rabio za pripravu spoja iz naslova Postupka A:
(R)-2-{2-[4-(4-benzofuran-2-il-tiazol-2-il)-fenoksi]-etilamino}-1-(6-kloro-piridin-3-il)-etanol;
(R)-2-{2-[4-(4-bifenil-4-il-tiazol-2-il)-fenoksi]-etilamino}-1-(6-kloro-piridin-3-il)-etanol;
(R)-2-{2-[4-(2-butil-tiazol-4-il)-fenoksi]-etilamino}-1-(6-kloro-piridin-3-il)-etanol;
(R)-2-{2-[4-(2-tert-butil-tiazol-4-il)-fenoksi]-etilamino}-1-(6-kloro-piridin-3-il)-etanol;
(R)-N-[2-kloro-5-(2-{1,1-dimetil-2-[4-(2-metil-tiazol-4-il)-fenil]-etilamino}-1-hidroksi-etil)-fenil]-metansulfonamid;
(R)-N-[2-kloro-5-(2-{l,1-dimetil-2-[4-(2-fenil-tiazol-4-il)-fenil]-etilamino}-1-hidroksi-etil)-fenil]-metansulfonamid;
(R)-N-(2-kloro-5-(2-{2-[4-(2-etil-oksazol-4-il)-fenoksi]-etilamino}-1hidroksi-etil)-fenil]-metansulfonamid;
(R)-N-[2-kloro-5-(2-{2-[4-(2-etil-tiazol-4-il)-fenoksi]-etilamino}-1-hidroksi-etil)-fenil]-metansulfonamid;
(R)-N-[2-kloro-5-(2-{2-[4-(2-etil-tiazol-4-il)-fenil]-1,1-dimetil-etilamino}-1-hidroksi-etil)-fenil]-metansulfonamid;
(R)-N-[2-kloro-5-(1-hidroksi-2-{2-[4-(2-izopropil-1H-imidazol-4-il)-fenoksi]-etilamino}-etil)-fenil]-metansulfonamid;
(R)-N-(2-kloro-5-{1-hidroksi-2-{2-[4-(2-izopropil-oksazol-4-il)-fenoksi]-etilamino}-etil)-fenil]-metansulfonamid;
(R)-N-[2-kloro-5-(1-hidroksi-2-{2-[4-(2-metil-1H-imidazol-4-il)-fenoksi]-etilamino}-etil)-fenil]-metansulfonamid;
(R)-N-(2-kloro-5-(1-hidroksi-2-{2-[4-(2-metil-oksazol-4-il)-fenoksi]-etilamino}-etil)-fenil]-metansulfonamid;
(R)-N-[2-kloro-5-(l-hidroksi-2-{2-[4-(2-metil-tiazol-4-il)-fenoksi]-etilamino}-etil)-fenil]-metansulfonamid;
(R)-N-(2-kloro-5-{1-hidroksi-2-[2-(4-oksazol-4-il-fenoksi)-etilamino]-etil}-fenil)-metansulfonamid;
(R)-N-[2-kloro-5-(1-hidroksi-2-{2-[4-(2-fenil-1H-imidazol-4-il)-fenoksi]-etilamino}-etil)-fenil]-metansulfonamid;
(R)-N-[2-kloro-5-(1-hidroksi-2-{2-[4-(2-piridin-3-il-1H-imidazol-4-il)-fenoksi]-etilamino}-etil)-fenil]-metansulfonamid;
(R)-N-[2-kloro-5-(1-hidroksi-2-{2-[4-(2-piridin-4-il-1H-imidazol-4-il)-fenoksi]-etilamino}-etil)-fenil]-metansulfonamid;
(R)-N-(2-kloro-5-{1-hidroksi-2-[2-(4-tiazol-4-il-fenoksi)-etilamino]-etil}-fenil)-metansulfonamid;
(R)-N-[2-kloro-5-(1-hidroksi-2-{2-[4-(2-trifluorometil-1H-imidazol-4-il)-fenoksi]-etilamino}-etil)-fenil]-metansulfonamid;
(R)-1-(6-kloro-piridin-3-il)-2-{2-[4-(2-ciklopentil-tiazol-4-il)-fenoksi]-etilamino}-etanol;
(R)-1-(6-kloro-piridin-3-il)-2-{1,1-dimetil-2-[4-(2-metil-tiazol-4-yl)-fenil]-etilamino}-etanol;
(R)-1-(6-kloro-piridin-3-il)-2-[1,1-dimetil-2-(4-oksazol-4-il-fenoksi)-etilamino]-etanol;
(R)-1-(6-kloro-piridin-3-il)-2-{2-[4-(2,5-dimetil-oksazol-4-il)-fenoksi]-etilamino}-etanol;
(R)-1-(6-kloro-piridin-3-il)-2-[1,1-dimetil-2-(4-oksazol-5-il-fenoksi)-etilamino]-etanol;
(R)-1- (6-kloro-piridin-3-il)-2-{1,1-dimetil-2-[4-(2-fenil-tiazol-4-il)-fenil]-etilamino}-etanol;
(R)-1-(6-kloro-piridin-3-il)-2-{2-[4-(2-etil-oksazol-4-il)-fenoksi]-etilamino}-etanol;
(R)-1-(6-kloro-piridin-3-il)-2-(2-{4-[2-(2-etil-piridin-4-il)-tiazol-4-il]-fenoksi}-etilamino)-etanol;
(R)-1-(6-kloro-piridin-3-il)-2-{2-[3-(2-etil-tiazol-4-il)-fenoksi]-etilamino}-etanol;
(R)-1-(6-kloro-piridin-3-il)-2-{2-[4-(4-etil-tiazol-2-il)-fenoksi]-etilamino}-etanol;
(R)-1-(6-kloro-piridin-3-il)-2-{2-[4-(2-etil-tiazol-4-il)-fenoksi]-etilamino}-etanol;
(R)-1-(6-kloro-piridin-3-il)-2-{2-[4-(2-etil-tiazol-4-il)-fenil]-etilamino}-etanol;
(R)-1-(6-kloro-piridin-3-il)-2-{2-[4-(2-etil-tiazol-4-il)-fenil]-1,1-dimetil-etilamino}-etanol;
(R)-1- (6-kloro-piridin-3-il)-2-{2-[4-(2-izopropil-1H-imidazol-4-il)-fenoksi]-etilamino}-etanol;
(R)-1-(6-kloro-piridin-3-il)-2-{2-[4-(2-izopropil-oksazol-4-il)-fenoksi]-etilamino}-etanol;
(R)-1- (6-kloro-piridin-3-il)-2-{2-[4-(2-izopropil-tiazol-4-il)-fenoksi]-etilamino}-etanol;
(R)-1-(6-kloro-piridin-3-il)-2-(2-{4-[2-(4-metoksi-fenil)-tiazol-4-il]-fenoksi}-etilamino)-etanol;
(R)-1-(6-kloro-piridin-3-il)-2-{2-[4-(2'-metil-[2,4']bitiazolil-4-il)-fenoksi]-etilamino}-etanol;
(R)-1-(6-kloro-piridin-3-il)-2-{2-[4-(2-metil-1H-imidazol-4-il)-fenoksi]-etilamino}-etanol;
(R)-1- (6-kloro-piridin-3-il)-2-{2-[4-(2-metil-oksazol-4-il)-fenoksi]-etilamino}-etanol;
(R)-1-(6-kloro-piridin-3-il)-2-{2-[4-(5-metil-oksazol-4-il)-fenoksi]-etilamino}-etanol;
(R)-1-(6-kloro-piridin-3-il)-2-(2-{4-[2-(2-metil-propan-2-sulfonilmetil)-tiazol-4-il]-fenoksi}-etilamino)-etanol;
(R)-1-(6-kloro-piridin-3-il)-2-{2-[4-(4-metil-tiazol-2-il)-fenoksi]-etilamino}-etanol;
(R)-1-(6-kloro-piridin-3-il)-2-{2-[3-(2-metil-tiazol-4-il)-fenoksi]-etilamino}-etanol;
(R)-1-(6-kloro-piridin-3-il)-2-{2-[4-(2-metil-tiazol-4-il)-fenoksi]-etilamino}-etanol;
(R)-1-(6-kloro-piridin-3-il)-2-{2-[4-(2-metil-tiazol-4-il)-fenil]-etilamino}-etanol;
(R)-1-(6-kloro-piridin-3-il)-2-{2-[4-(5-metil-1H-[1,2,4]triazol-3-ilmetil)-fenoksi]-etilamino}-etanol;
(R)-1-(6-kloro-piridin-3-il)-2-[2-(4-oksazol-4-il-fenoksi)-etilamino]-etanol;
(R)-1-(6-kloro-piridin-3-il)-2-[2-(4-oksazol-5-il-fenoksi)-etilamino]-etanol;
(R)-1-(6-kloro-piridin-3-il)-2-{2-[4-(2-fenetil-tiazol-4-il)-fenoksi]-etilamino}-etanol;
(R)-1-(6-kloro-piridin-3-il)-2-{2-[4-(2-fenil-1H-imidazol-4-il)-fenoksi]-etilamino}-etanol;
(R)-1-(6-kloro-piridin-3-il)-2-{2-[4-(5-fenil-[1,3,4]oksadiazol-2-ilmetil)-fenoksi]-etilamino}-etanol;
(R)-1-(6-kloro-piridin-3-il)-2-{2-[4-(4-fenil-tiazol-2-il)-fenoksi]-etilamino}-etanol;
(R)-1- (6-kloro-piridin-3-il)-2-{2-[3-(2-fenil-tiazol-4-il)-fenoksi]-etilamino}-etanol;
(R)-1-(6-kloro-piridin-3-il)-2-{2-[4-(2-fenil-tiazol-4-il)-fenoksi]-etilamino}-etanol;
(R)-1- (6-kloro-piridin-3-il)-2-{2-[4-(2-fenil-tiazol-4-il)-fenil]-etilamino}-etanol;
(R)-1-(6-kloro-piridin-3-il)-2-{2-[4-(2-propil-tiazol-4-il)-fenoksi]-etilamino}-etanol;
(R)-1-(6-kloro-piridin-3-il)-2-{2-[4-(1H-pirazol-3-il)-fenoksi]-etilamino}-etanol;
(R)-1-(6-kloro-piridin-3-il)-2-{2-[4-(2-piridin-3-il-1H-imidazol-4-il)-fenoksi]-etilamino}-etanol;
(R)-1- (6-kloro-piridin-3-il)-2-{2-[4-(2-piridin-4-il-1H-imidazol-4-il)-fenoksi]-etilamino}-etanol;
(R)-1-(6-kloro-piridin-3-il)-2-{2-[3-(2-piridin-3-il-tiazol-4-il)-fenoksi]-etilamino}-etanol;
(R)-1-(6-kloro-piridin-3-il)-2-{2-[3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)-fenoksi]-etilamino}-etanol;
(R)-1-(6-kloro-piridin-3-il)-2-{2-[4-(2-piridin-3-il-tiazol-4-il)-fenoksi]-etilamino}-etanol;
(R)-1-(6-kloro-piridin-3-il)-2-{2-[4-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)-fenoksi]-etilamino}-etanol;
(R)-1-(6-kloro-piridin-3-il)-2-{2-[4-(2-piridin-3-il-tiazol-4-il)-fenil]-etilamino}-etanol;
(R)-1-(6-kloro-piridin-3-il)-2-[2-(4-tiazol-2-il-fenoksi)-etilamino]-etanol;
(R)-1-(6-kloro-piridin-3-il)-2-[2-(4-tiazol-4-il-fenoksi)-etilamino]-etanol;
(R)-1-(6-kloro-piridin-3-il)-2-{2-[4-(2-tiofen-2-il-1H-imidazol-4-il)-fenoksi]-etilamino}-etanol;
(R)-1-(6-kloro-piridin-3-il)-2-{2-[4-(2-tiofen-2-il-tiazol-4-il)-fenoksi]-etilamino}-etanol;
(R)-1-(6-kloro-piridin-3-il)-2-{2-[4-(2-p-tolil-tiazol-4-il)-fenoksi]-etilamino}-etanol;
(R)-1-(6-kloro-piridin-3-il)-2-{2-[4-(4-p-tolil-tiazol-2-il)-fenoksi]-etilamino}-etanol;
(R)-1-(6-kloro-piridin-3-il)-2-{2-[4-(2-trifluorometil-1H-imidazol-4-il)-fenoksi]-etilamino}-etanol;
(R)-1-(6-kloro-piridin-3-il)-2-(2-{3-[2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-4-il]-fenoksi}-etilamino)-etanol;
(R)-1-(6-kloro-piridin-3-il)-2-(2-{4-[2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-4-il]-fenoksi}-etilamino)-etanol;
(R)-1-(6-kloro-piridin-3-il)-2-{2-[4-(2-trifluorometil-tiazol-4-il)-fenil]-etilamino}-etanol;
(R)-1-(6-kloro-piridin-3-il)-2-{2-[4-(2-trifluorometil-tiazol-4-il)-fenoksi]-etilamino}-etanol; i
(R)-1-(6-kloro-piridin-3-il)-2-{2-[4-(4-trifluorometil-tiazol-2-il)-fenoksi]-etilamino}-etanol.
Postupak B (Shema II)
(R)-N-[5-(1-(tert-butil-dimetil-silaniloksi)-2-{2-[4-(2-metil-tiazol.4.il).fenoksi]-etilamino}-etil).piridin-2-il]-acetamid
[image]
U tikvici okruglog dna su 2-[4-(2-metil-tiazol-4-il)-fenoksi]-etilamin (175 mg, 0,747 mmol) i toluen-4-sulfonska kiselina 2-(6-acetilamino-piridin-3-il)-2-(tert-butil-dimetil-silaniloksi)-etil ester (231 mg, 0,498 mmol) otopljeni u dimetilsulfoksidu (0,50 mL) i dodan je diizopropil etil amin (0,105 mL, 0,600 mmol) iz jednog puta. Dobivena smjesa je zagrijana na oko 80°C tijekom oko šesnaest sati i zatim je podijeljena između dietil etera i vode. Vodena faza je ekstrahirana s dietil eterom četiri puta i kombinirani organski ekstrakti su zatim isprani sa slanom vodom, osušeni na magnezij sulfatu, filtrirani i koncentrirani uz podtlak. Dobivena bijela krutina je pročišćena kolonskom kromatografijom (metilen klorid do 10% metanol/metilen klorid) da bi se dobilo 117 mg (45%) željenog produkta. LRMS ([M+1]+): 527,1.
(R)-N-[5-(1-hidroksi-2-{2-[4-(2-metil-tiazol-4-il)-fenoksi]-etilamino}-etil)-piridin-2-il]-acetamid
[image]
Otopini (R)-N-[5-(1-(tert-butil-dimetil-silaniloksi)-2-{2-[4-(2-metil-tiazol-4-il)-fenoksi]-etilamino}-etil)-piridin-2-il]-acetamida (115 mg, 0,218 mmol) u tetrahidrofuranu (1,5 mL) je dodan tetrbutilamonij fluorid (1,0 M u tetrahidrofuranu, 0,65 mL, 0,65 mmol) pri sobnoj temperaturi. Dobivena otopina je miješana tijekom oko dva i pol sati i reakcijska smjesa je zatim podijeljena između etil acetata i vode. pH smjese je prilagođen na oko 10-11 i vodena faza je zatim ekstrahirana s etil acetatom. Kombinirani organski ekstrakti su isprani sa slanom vodom, osušeni na magnezij sulfatu, filtrirani i koncentrirani uz podtlak. Dobivena kruta tvar je pročišćena kolonskom kromatografijom (metilen klorid do 20% metanol/metilen klorid) da bi se dobilo 75 mg (83%) željenog produkta. LRMS ([M+1]+): 413,2.
(R)-1-(6-amino-piridin-3-il)-2-{2-[4-(2-metil-tiazol-4-il)-fenoksi]-etilamino}-etanol
[image]
U tikvici okruglog dna je (R)-N-[5-(1-hidroksi-2-{2-[4-(2-metil-tiazol-4-il)-fenoksi]-etilamino}-etil)-piridin-2-il]-acetamid (74 mg, 0,18 mmol) otopljen u 1,0 mL etanola i otopini je dodan 1,0 mL 2M natrij hidroksida. Reakcijska smjesa je zatim zagrijana na oko 80°C tijekom oko dvadeset minuta i zatim je razrijeđena s vodom i prilagođena na oko pH 11. Vodna faza je ekstrahirana s četiri dijela metilen klorida i kombinirani organski ekstrakti su osušeni na magnezij sulfatu, filtrirani i koncentrirani uz podtlak. Dobivena sirova tvar je pročišćena kolonskom kromatografijom (metilen klorid do 20% metanol/metilen klorid) da bi se dobilo 49 mg (74%) željenog produkta. LRMS ([M+1]+): 371,2.
Postupak C (Shema III)
2-{2-[4-(4-fenil-tiazol-2-il)-fenoksi]-etilamino}-1-piridin-3-il-etanol
[image]
U tikvici okruglog dna koja je pročišćena s dušikom je 1-(6-kloro-piridin-3-il)-2-{2-(4-fenil-tiazol-2-il)-fenoksi]-etilamino}-etanol (107 mg, 236 mmol) otopljen u smjesi metanola (2,3 ml), THF (0,5 ml) i etil acetata (0,5 ml). Paladij na ugljiku (10%, 107 mg, 100 težinskih %) i amonij format (149 mg, 2,36 mmol) su zatim sekvencijalno dodani. Reakcijska smjesa je miješana preko noći, filtrirana kroz dijatomejsku zemlju i talog s filtera je ispran s etil acetatom. Filtrat je koncentriran do bijele krutine, koja je pročišćena kolonskom kromatografijom (metilen klorid do 4% metanol/metilen klorid) da bi se dobila blijedožuta krutina (44 mg, 44%). LRMS ([M+H]+): 418,3.
Rabeći odgovarajuće početne tvari, sljedeći spojevi su pripravljeni na način analogan onom rabljenom za pripravu spoja iz naslova Postupka C:
(R)-1-(6-amino-piridin-3-il)-2-{2-[4-(2-metil-tiazol-4-il)-fenoksi]-etilamino}-etanol;
(R)-1-piridin-3-il-2-{2-[4-(2-piridin-3-il-1H-imidazol-4-il)-fenoksi]-etilamino}-etanol;
(R)-1-piridin-3-il-2-{2-[4-(2-piridin-4-il-1H-imidazol-4-il)-fenoksi]-etilamino}-etanol;
(R)-1-piridin-3-il-2-{2-[3-(2-piridin-3-il-tiazol-4-il)-fenoksi]-etilamino}-etanol;
(R)-1-piridin-3-il-2-{2-[3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)-fenoksi]-etilamino}-etanol;
(R)-1-piridin-3-il-2-{2-[4-(2-piridin-3-il-tiazol-4-il)-fenoksi]-etilamino}-etanol;
(R)-1-piridin-3-il-2-{2-[4-(2-piridin-3-il-tiazol-4-il)-fenil]-etilamino}-etanol;
(R)-1-piridin-3-il-2-{2-[4-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)-fenoksi]-etilamino}-etanol;
(R)-1-piridin-3-il-2-[2-(4-[1,2,3]tiadiazol-5-ilfenoksi)-etilamino]-etanol;
(R)-1-piridin-3-il-2-[2-(4-tiazol-2-il-fenoksi)-etilamino]-etanol;
(R)-1-piridin-3-il-2-[2-(4-tiazol-4-il-fenoksi)-etilamino]-etanol;
(R)-1-piridin-3-il-2-{2-[4-(2-tiofen-2-il-1H-imidazol-4-il)-fenoksi]-etilamino}-etanol;
(R)-1-piridin-3-il-2-{2-[4-(2-tiofen-2-il-tiazol-4-il)-fenoksi]-etilamino}-etanol;
(R)-1-piridin-3-il-2-{2-[4-(4-p-tolil-tiazol-2-il)-fenoksi]-etilamino}-etanol;
(R)-1-piridin-3-il-2-{2-[4-(2-p-tolil-tiazol-4-il)-fenoksi]-etilamino}-etanol;
(R)-1-piridin-3-il-2-{2-[4-(4H[1,2,4-]triazol-3-il)-fenoksi]-etilamino}-etanol;
(R)-1-piridin-3-il-2-{2-[4-(2-trifluorometil-1H-imidazol-4-il)-fenoksi]-etilamino}-etanol;
(R)-1-piridin-3-il-2-(2-{3-[2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-4-il]-fenoksi}-etilamino)-etanol;
(R)-1-piridin-3-il-2-(2-{4-[2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-4-il]-fenoksi}-etilamino)-etanol;
(R)-1-piridin-3-il-2-{2-[4-(5-trifluorometil-2H-pirazol-3-il)-fenoksi]-etilamino)-etanol;
(R)-1-piridin-3-il-2-{2-[4-(4-trifluorometil-tiazol-2-il)-fenoksi]-etilamino}-etanol;
(R)-1-piridin-3-il-2-{2-[4-(2-trifluorometil-tiazol-4-il)-fenoksi]-etilamino}-etanol;
(R)-1-piridin-3-il-2-{2-[4-(2-trifluorometil-tiazol-4-il)-fenil]-etilamino}-etanol;
(R)-2-{2-[4-(4-benzofuran-2-il-tiazol-2-il)-fenoksi]-etilamino}-1-piridin-3- il-etanol;
(R)-2-{2-[4-(2-benziloksimetil-oksazol-4-il)-fenoksi]-etilamino}-1-piridin-3-il-etanol;
(R)-2-{2-[4-(2-butil-tiazol-4-il)-fenoksi]-etilamino}-1-piridin-3-il-etanol;
(R)-2-{2-[4-(2-tert-butil-tiazol-4-il)-fenoksi]-etilamino}-1-piridin-3-il-etanol;
(R)-2-{2-[4-(2-ciklopentil-tiazol-4-il)-fenoksi]-etilamino}-1-piridin-3-il- etanol;
(R)-2-{1,1-dimetil-2-[4-(2-metil-tiazol-4-il)-fenil]-etilamino}-1-piridin-3-il-etanol;
(R)-2-{2-[4-(2,5-dimetil-oksazol-4-il)-fenoksi]-etilamino}-1-piridin-3-il-etanol;
(R)-2-[1,1-dimetil-2-(4-oksazol-4-il-fenoksi)-etilamino]-1-piridin-3-il-etanol;
(R)-2-[1,1-dimetil-2-(4-oksazol-5-il-fenoksi)-etilamino]-1-piridin-3-il- etanol;
(R)-2-{l,1-dimetil-2-[4-(2-fenil-tiazol-4-il)-fenil]-etilamino}-1-piridin-3-il-etanol;
(R)-2-{2-[4-(2-etil-oksazol-4-il)-fenoksi]-etilamino}-1-piridin-3-il-etanol;
(R)-2-(2-{4-[2-(2-etil-piridin-4-il)-tiazol-4-il]-fenoksi}-etilamino)-1-piridin-3-il-etanol;
(R)-2-{2-(2-etil-tiazol-4-il)-fenoksi]-etilamino}-1-piridin-3-il-etanol;
(R)-2-{2-[4-(4-etil-tiazol-2-il)-fenoksi]-etilamino}-1-piridin-3-il-etanol;
(R)-2-{2-[4-(2-etil-tiazol-4-il)-fenoksi]-etilamino}-1-piridin-3-il-etanol;
(R)-2-{2-[4-(2-etil-tiazol-4-il)-fenil]-1,1-dimetil-etilamino}-1-piridin-3-il-etanol;
(R)-2-{2-[4-(2-etil-tiazol-4-il)-fenil]-etilamino}-1-piridin-3-il-etanol;
(R)-2-{2-[4-(2-hidroksimetil-oksazol-4-il)-fenoksi]-etilamino}-1-piridin-3-il-etanol;
(R)-6-{4-[2-(2-hidroksi-2-piridin-3-il-etilamino)-etoksi]-fenil}-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on;
(R)-2-{2-[4-(2-izopropil-1H-imidazol-4-il)-fenoksi]-etilamino}-1-piridin-3-il-etanol;
(R)-2-{2-[4-(2-izopropil-oksazol-4-il)-fenoksi]-etilamino}-1-piridin-3-il-etanol;
(R)-2-{2-(4-(2-izopropil-tiazol-4-il)-fenoksi]-etilamino}-1-piridin-3-il-etanol;
(R)-2-{2-[4-(2-metoksimetil-oksazol-4-il)-fenoksi]-etilamino}-1-piridin-3-il-etanol;
(R)-2-(2-{4-[2-(4-metoksi-fenil)-tiazol-4-il]-fenoksi}-etilamino)-1-piridin-3-il-etanol;
(R)-2-{2-[4-(2-metil-1H-imidazol-4-il)-fenoksi]-etilamino}-1-piridin-3-il-etanol;
(R)-2-{2-[4-(2'-metil-[2,4']bitiazolil-4-il)-fenoksi]-etilamino}-1-piridin-3-il-etanol;
(R)-2-{2-[4-(5-metil-[1,3,4]oksadiazol-2-il)-fenoksi]-etilamino}-1-piridin-3-il-etanol;
(R)-2-[2-(3-metil-4-oksazol-4-il-fenoksi)-etilamino]-1-piridin-3-il-etanol;
(R)-2-{2-[4-(2-metil-oksazol-4-il)-fenoksi]-etilamino}-1-piridin-3-il-etanol;
(R)-2-{2-[4-(5-metil-oksazol-4-il)-fenoksi]-etilamino}-1-piridin-3-il-etanol;
(R)-2-(2-4-[2-(2-metil-propan-2-sulfonilmetil)-tiazol-4-il]-fenoksi}-etilamino)-1-piridin-3-il-etanol;
(R)-2-{2-[4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-fenoksi]-etilamino}-1-piridin-3-il-etanol;
(R)-2-{2-[4-(5-metil-1H-[1,2,4]triazol-3-ilmetil)-fenoksi]-etilamino}-1-piridin-3-il-etanol;
(R)-2-{2-[4-(4-metil-tiazol-2-il)-fenoksi]-etilamino}-1-piridin-3-il-etanol;
(R)-2-{2-[3-(2-metil-tiazol-4-il)-fenoksi]-etilamino}-1-piridin-3-il-etanol;
(R)-2-{2-[4-(2-metil-tiazol-4-il)-fenoksi]-etilamino}-1-piridin-3-il-etanol;
(R)-2-{2-[4-(2-metil-tiazol-4-il)-fenil]-etilamino}-1-piridin-3-il-etanol;
(R)-2-{2-[4-(5-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-fenoksi]-etilamino}-1-piridin-3-il-etanol;
(R)-2-[2-(4-[1,3,4]oksadiazol-2-il-fenoksi)-etilamino]-1-piridin-3-il-etanol;
(R)-2-[2-(4-oksazol-2-il-fenoksi)-etilamino]-1-piridin-3-il-etanol;
(R)-2-[2-(4-oksazol-4-il-fenoksi)-etilamino]-1-piridin-3-il-etanol;
(R)-2-[2-(4-oksazol-5-il-fenoksi)-etilamino]-1-piridin-3-il-etanol;
(R)-2-{2-[4-(2-fenetil-tiazol-4-il)-fenoksi]-etilamino}-1-piridin-3-il- etanol;
(R)-2-{2-[4-(2-fenil-1H-imidazol-4-il)-fenoksi]-etilamino}-1-piridin-3-il-etanol;
(R)-2-{2-[3-(2-fenil-tiazol-4-il)-fenoksi]-etilamino}-1-piridin-3-il-etanol;
(R)-2-{2-[4-(2-fenil-tiazol-4-il)-fenoksi]-etilamino}-1-piridin-3-il-etanol;
(R)-2-{2-[4-(2-fenil-tiazol-4-il)-fenil]-etilamino}-1-piridin-3-il-etanol;
(R)-2-{2-[4-(4-fenil-tiazol-2-il)-fenoksi]-etilamino}-1-piridin-3-il-etanol;
(R)-2-{2-[4-(5-fenil-[1,3,4]oksadiazol-2-ilmetil)-fenoksi]-etilamino}-1-piridin-3-il-etanol;
(R)-2-{2-[4-(2-propil-tiazol-4-il)-fenoksi]-etilamino}-1-piridin-3-il-etanol;
(R)-2-[2-(4-pirazol-3-il-fenoksi)-etilamino]-1-piridin-3-il-etanol; i
(R)-2-{2-[4-(1H-pirazol-3-il)-fenoksi]-etilamino}-1-piridin-3-il-etanol.
Stvaranje soli
Oblici hidrokloridne soli spojeva Formule (I) mogu se pripraviti prema sljedećem primjer.
Spoj (R)-2-{2-[4-(4-fenil-tiazol-2-il)-fenoksi]-etilamino}-1-piridin-3-il-etanol (40 mg, 0,095 mmol) je otopljen u oko 3 ml metilen klorida, a 1,0 M HCl u dietileteru (0,28 ml, 0,28 mmol) je dodano u kapljicama u otopinu. Dobivena mutna suspenzija je koncentrirana uz podtlak da bi se dobilo 47 mg bijele krutine.
Biološki testovi
Korisnost spojeva Formule (I), njihovih stereoizomera i predlijekova i farmaceutski prihvatljivih soli spojeva, stereoizomera i predlijekova u primjeni ovog izuma može se dokazati aktivnošću u barem jednom protokolu koji je dolje opisan.
TEST 1
Selektivnost β3 receptora naspram β1 i β2 adrenergičkih receptora
In vitro se aktivnost i selektivnost β3 receptorskog agonista naspram β1 i β2 adrenergičkih receptora može odrediti mjerenjem akumulacije cikličkog adenozin monofosfata (cAMP) u stanicama jajnika kineskog hrčka.
Stanice jajnika kineskog hrčka koje su jedinstveno transfektirane s cDNA za humane β1, β2 ili β3 adrenergičke receptore su uzgajane za nakupljanje u Ham F12 mediju (Gibco, BRL, Life Technologies, Inc., Grand Island, NY) i sadrže 10% fetalnog seruma goveda, 500 mg/ml geneticina, 100 U/ml penicilina, 100 mg/ml streptomicina i 250 ng/ml fungizona prema proceduri opisanoj u American Type Culture Catalog of Cell Lines and Hybridomas, sedmo izdanje, 1992, str. 36, ATCC CCL 61 CHO-K1. Spojevi su pripravljeni kao 25 mM osnovna otopina u DMSO (0,1% DMSO završna koncentracija), razrijeđena u Ham F12 mediju i dodana stanicama pri 10-10 do 10-5 M uz 10-5 M izobutilmetilksantin da bi se inhibirala aktivnost fosfodiesteraze. Medij i stanice su zatim inkubirane šezdeset minuta pri 37°C. Na kraju perioda inkubacije, medij je usisan i stanice su lizirane u 0,01 N HCl. Stanični sadržaj cAMP je zatim određen radioimunoanalizom (RIA) rabeći kit iz New England Nuclear (Burlington, MA). Postoji izravna korelacija između staničnog sadržaja cAMP i agonizma β1, β2 ili β3 adrenergičkog receptora. Neselektivni, potpuni β-adrenergički agonist izoproterenol je uključen kao pozitivna kontrola pri 10-5 M.
TEST 2
Mnogi spojeni receptori za G protein (GPCRi) pokazuju barem dva stanja afiniteta agonista. Agonist visokog afiniteta koji se veže na GPCRe zahtijeva udruživanje ili vezanje receptora s GDP-vezanim heterotrimetričkim G proteinskim kompleksom. Općenito, mjesto vezanja agonista visokog afiniteta označava nevezano stanje receptora. Mjesto vezanja agonista visokog afiniteta može se pretvoriti u mjesto niskog afiniteta dodavanjem GTP-a ili njegovih analoga. U odsutnosti agonista, G proteini pokazuju visoki afinitet za GDP. U prisutnosti agonista, G proteini pokazuju visoki afinitet za GTP. Prema tome, kada se dodaju agonist i GTP receptor/G proteinskom kompleksu, GTP istiskuje GDP i uklanja vezu receptora i G proteina. Dva stanja afiniteta za agoniste mogu se detektirati pokusima kompetitivnog vezanja radioliganda. Pristajanje na dva mjesta se općenito primjećuje kod agonista za mnoge GPCR i može se izračunati rabeći komercijalno dostupan softver. Mjesto visokog afiniteta (KIH) odgovara G protein-vezanom stanju i, u slučaju β3-adrenergičkih receptora dobro korelira s funkcionalnim ED50 za stimulaciju nagomilavanja cAMP-a.
Kako bi se identificirali spojevi koji oslabljuju vezanje [125I]cijanopindolola (ICYP) na adrenergičke receptore, sljedeći pokus vezanja radioliganda se može rabiti.
POKUSI VEZANJA RADIOLIGANDA
Pokus kompetitivnog vezanja ICYP β3 adrenergičkog receptora
Specifična aktivnost [125I]ICYP je 2000 Ci/mmol. ICYP podliježe raspadanju u velikom opsegu nakon radiolize. Prema tome, specifična aktivnost uvijek ostaje na 2000 Ci/mmol, ali se koncentracija smanjuje tijekom vremena. Završna koncentracija ICYP-a je 250 mL. Prema tome, potrebno je napraviti 2,5 nM (10 ×) osnovnu otopinu. [125I]CYP se može dobiti iz New England Nuclear, Boston, MA.
Kompetitori
Do četiri spoja se mogu testirati u trinaest krivulja kompeticije u kitu od 96 jažica. Primjer za jedan spoj je skiciran dolje.
[Komp 1]
[image]
Sljedeći spoj bi počeo u F 3.4. Dva para u ukupnih i nespecifičnih vezanja su dodani na ploče.
Jažice E 3.4 i G 7.8 su za ukupno cpm vezanje.
Jažice D 3.4 i H 7.8 su za 100 μM pindolol da bi se odredilo nespecifično vezanje.
Za svaku jažicu se po redu dodaje:
20 μl pufera na «ukupni broj» jažica
20 μl 1 mM pindolola jažicama s pindololom
20 μl svake koncentracije spoja odgovarajućim jažicama
20 μl 2,5 nM ICYP svim jažicama
160 μl membrana razrijeđenih na 15 μg/160 μl
Procedura
1. Postavi se pokus za Packard 96 jažice Unifilter s GF/C filterima (Packard; Meriden, CT) rabeći mikrotitarsku ploču s 96 jažica.
2. Inkubira se 90-120 minuta uz trešnju pri sobnoj temperaturi.
3. Rabeći Packard prikupljač stanica (Packard; Meriden, CT) usisavaju se uzorci u glavu za procesiranje. Rabi se prethodno navlaženi (0,3%) PEI) filter.
4. Četiri puta se ispere s hladnim puferom za ispiranje.
5. Osuši se ploča i doda 25 μl Microscint (ICN Manufactures; Costa Mesa, CA) u svaku jažicu.
6. Izbroje se uzorci u Wallac beta čitaču ploča (Wallac; Turku, Finska).
Pufer za vezanje
50 mM Hepes/10 mM MgCl2, pH 7,4 (pripravljeno od 10 × osnovna otopina)
0,2 % BSA (frakcija V)
Inhibitori proteaze (pripravljeni kao 100 × osnovna otopina)
100 μg/ml bacitracina
100 μg/ml benzamidina
5 μg/ml aprotina
5 μg/ml leupeptina
Pufer za ispiranje
50 nM Hepes/10 mM MgCl2, pH 7,4, ledeno hladno (pripravljeno od 10 × osnovna otopina)
TEST 3
Potrošnja kisika
Kako će biti dobro poznato stručnjacima s uobičajenim vještinama, za vrijeme povećane potrošnje energije, životinje općenito konzumiraju povećane količine kisika. Dodatno, metabolička goriva kao, na primjer, glukoza i masne kiseline su oksidirane do CO2 i H2O s popratnom pojavom razvoja topline, učinka koji se obično u struci označava kao termogeneza. Prema tome, mjerenje potrošnje kisika kod životinja, uključujući ljudi i prateće životinje, je indirektno mjerilo termogeneze, a indirektnu kalorimetriju stručnjak s uobičajenim vještinama obično može rabiti kod životinja, npr. ljudi, da bi mjerio takvu potrošnju energije.
Mogućnosti spojeva Formule (I), njihovih stereoizomera i predlijekova i farmaceutski prihvatljivih soli spojeva, stereoizomera i predlijekova da proizvedu termogenički odgovor može se prikazati pomoću sljedećeg protokola rabeći mužjake Sprague-Dawley štakora (Charles River, Wilmington, MA).
Potrošnja kisika čitave životinje može se mjeriti rabeći indirektni kalorimetar otvorenog kruga (Oxymax™, Columbus Instruments, Columbus, OH). Senzori plina su kalibirani s dušikovim plinom i smjesom plina (0,5% ugljik dioksida, 20,5% kisika, 79% dušika; Abco Industrial Supplies, Waterford, CT) prije svakog eksperimenta. Mužjaci Sprague-Dawley štakora (300 – 380 g tjelesne težine) su stavljeni u zatvorene komore (43 × 43 × 10 cm) kalorimetra i komore su stavljene na monitore aktivnosti. Mjera protoka zraka kroz komore je postavljena na 1,6 – 1,7 l/min. Softver kalorimetra izračunava potrošnju kisika (ml/kg/sat) na osnovu mjere protoka zraka kroz komore i razlike u sadržaju kisika na unutarnjim i vanjskim otvorima. Monitori aktivnosti imaju petnaest infracrvenih zraka svjetala koje su međusobno odvojene jedan inč na svakoj osi; aktivnost pokretljivosti se registrira kada se dvije konzekutivne zrake prekinu (ponovljeni prekidi iste zrake se ne registriraju) i rezultati se bilježe brojanjem. Bazalna potrošnja kisika i aktivnost pokretljivosti su mjereni svakih deset minuta tijekom dva i pol do tri sata. Na kraju bazalnog perioda, komore se otvore i spoj za testiranje (0,01 – 20 mg/kg, pripravljen u vodi, 0,5% metil celuloza ili drugi prihvatljivi nosač) ili ekvivalentna količina nosača se daje putem želučane sonde. Potrošnja kisika i aktivnost pokretljivosti su mjereni svakih deset minuta tijekom dodatnih dva do šest sati nakon doziranja. Postotak promjene u potrošnji kisika se izračunava računanjem prosjeka vrijednosti nakon doziranja i dijeljenjem s bazalnom potrošnjom kisika (prosječne vrijednosti doziranja osim prvi sat). Vrijednosti potrošnje kisika koje su dobivene za vrijeme perioda gdje je aktivnost pokretljivosti premašivala 100 brojanja su isključene iz izračuna. Prema tome, vrijednosti predstavljaju % promjene kod potrošnje kisika pri mirovanju.
TEST 4
Hipoglikemijska aktivnost
Spojevi Formule (I) mogu se testirati za hipoglikemijsku aktivnost prema sljedećoj proceduri i kao pomoć u određivanju doziranja kada se uspoređuju s drugim spojevima za testiranje i standardima.
C57 BL/6J-ob/ob miševi stari pet do osam tjedana (Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME) su smješteni po pet životinja u jedan kavez pri temperaturi okoline od 66°C u standardnoj praksi brige o životinjama. Nakon jednog tjedna perioda prilagođavanja, životinje su izvagane i prikupljeno je 25 mikrolitara krvi putem okularnog krvarenja prije bilo kakvog tretmana. Uzorak krvi je odmah razrijeđen 1:5 sa soli koja sadrži 2% natrij heparin u cijevima koje su držane na ledu. Uzorci krvi su centrifugirani tijekom dvije minute da bi se odstranile crvene krvne stanice, a u supernatantu je analizirana koncentracija glukoze rabeći klinički autoanalizator (Abbott Spectrum® CCx; Abbott Laboratories, Abbot Park, IL). Životinje su zatim ponovo grupirane u skupine od po pet životinja po kavezu, tako da su srednje vrijednosti glukoze unutar skupine bile slične. Miševima su zatim davane doze jedanput ili dvaput na dan tijekom pet dana sa spojem za testiranje (0,01 – 20 mg/kg), s pozitivnom kontrolom kao što je englitazon ili ciglitazon (50 mg/kg p.o.) (U.S. Pat. broj 4.467.902; Sohda i sur., Chem. Pharm. Bull., 32, 4460-4465, (1984)), ili s nosačem. Svi su spojevi davani primjenom želučane sonde u nosaču koji sa sastojao od 0,5% tež./v metil celuloze ili s drugim odgovarajućim nosačem. 5. dan su životinje ponovo izvagane i izvađena im je krv (okularnim putem) kako bi se dobile razine glukoze u krvi kao što je gore opisano. Glukoza iz plazme je zatim izračunata pomoću jednadžbe:
glukoza iz plazme (mg/dl) = vrijednost uzorka × 5 × 1,67 = 8,35 × vrijednost uzorka gdje je 5 faktor razrjeđenja i 1,67 je prilagodba hematokrita iz plazme (pod pretpostavkom da je hematokrit 40%).
Životinje kojima su dane doze s nosačem su održale prilično nepromijenjene razine hiperglikemijske glukoze (npr. 300 mg/dl), dok su životinje pozitivne kontrole imale snižene razine glukoze (npr. 130 mg/dl). Aktivnost snižavanja glukoze spojeva za testiranje se izražava u obliku % normalizacije glukoze. Na primjer, razina glikoze koja je jednaka kao pozitivna kontrola je izražena kao 100%.
TEST 5
Selektivnost β1 i β2 receptora
In vivo selektivnost za β1 i β2 receptore se može odrediti mjerenjima brzine otkucaja srca, krvnog tlaka i koncentracije kalija koji su sakupljeni na kateteriziranim štakorima koji su pri svijesti (mužjaci, Sprague-Dawley, 300-400 g tjelesne težine). Da bi se usadilo katetere, štakori su anestezirani s pentobarbitalom (56-60 mg/kg i.p.), u lijevu karotidnu arteriju je postavljenja kanila s PE50 cjevčicom. Kateter je uveden subkutano, a izlazi na stražnjem dijelu vrata, napunjen otopinom polivinilpirolidona u hepariniziranoj soli, zapečaćen plamenom i zalijepljen trakom. Eksperimenti su izvedeni sedam dana nakon operacije. Na dan eksperimenta, s katetera je skinuta traka i isprani su sa soli. Nakon barem trideset minuta bazične vrijednosti za brzinu rada srca i krvni tlak su mjerene priključivanjem katetera na pretvarač tlaka, rezultati su snimljeni na Grass Model 7 poligrafu (Grass Medical Instruments, Quincy, MA), a uzorak bazične krvi (0,5 ml) je dobiven iz arterijskog katetera. Nakon dobivanja bazičnih vrijednosti, spoj za testiranje ili nosač je dan putem želučane sonde, mjerenja krvnog tlaka (mjera β2 aktivnosti) i brzine rada srca (mjera β1 aktivnosti) su uzeta pri 15, 30, 45 i 60 minuta, a uzorci krvi za određivanje kalija (β2) su dobiveni pri 30 i 60 minuta. Izoproterenol, neselektivan β-agonist, može se testirati kao pozitivna kontrola pri dozama u rasponu od 0,001 do 1 mg/kg (injektirani s.c. u slanom nosaču). Kalij u plazmi je određen plamenskom spektrofotometrijom. Da bi se odredile promjene, bazične vrijednosti su oduzete od prosječnih vrijednosti nakon doziranja.
TEST 6
Smanjivanje pokretljivosti crijeva
Spojevi Formule (I) imaju učinak smanjivanja pokretljivosti crijeva i, prema tome, su korisni u pomaganju pri liječenju različitih gastrointestinalnih poremećaja, kao što su sindrom iritabilnog crijeva, želučana ulceracija, ezofagitis, gastritis, duodenitis (uključujući onaj induciran Heliobacter pylori-jem), intestinalna ulceracija (uključujući upalnu bolest crijeva, ulcerozni kolitis, Crohnovu bolest i proktitis) i gastrointestinalna ulceracija. Predloženo je da pri pokretljivosti kontrakcije nesfinkteričkog glatkog mišića posreduje aktivnost kod β3 adrenergičkih receptora. Dostupnost β3 specifičnog agonista, s malo aktivnosti kod β1 i β2 receptora, pomoći će kod farmakološke kontrole pokretljivosti bez popratnih kardiovaskularnih učinaka.
In vivo aktivnost spojeva Formule (I) za liječenje ili prevenciju poremećaja pokretljivosti crijeva može se odrediti prema sljedećim procedurama. Mužjacima koji proizlaze iz Sprague-Dawley (CD) štakora i koji su gladovali osamnaest sati (175 – 225 g) je dana doza od 0,01 – 20 mg/kg p.o. spoja za testiranje ili nosača (destilirane vode). Trideset minuta nakon davanja spoja za testiranje štakorima je oralno dana doza od 0,25 ml otopine natrij kromata u 0,9% soli koja sadrži oko 20.000 cpm 51Cr (specifična aktivnost 350 mCi/mg Cr). Dvadeset minuta kasnije, štakori su žrtvovani, gastroezofagalni, pilorički i ileocekalni spojevi su zatim povezani, a želuci i tanka crijeva su uklonjeni. Tanka crijeva su zatim podijeljena na deset jednakih duljina i kod želudca i svake duljine crijeva je analizirana radioaktivnost s gamma brojačem. Brzina pražnjenja želuca se zatim može odrediti za svakog štakora usporedbom količine radioaktivnosti u crijevu u odnosu na ukupnu u crijevu plus želucu. Dodatno, geometrijski centar distribucije radioaktivnog markera je zatim rabljen kao mjera ukupne stope prolaza kroz želudac i crijevo. Geometrijski centar je izračunat zbrajanjem produkata frakcija 51Cr u svakom segmentu puta broj segmenata: geometrijski centar = S ((frakcija 51Cr po segmentu) × (broj segmenata)). Za ove izračune, želudac se smatra segmentom broj 0, a deset crijevnih segmenata kao brojevi 1 do 10. Prema tome, geometrijski centar 0,0 označava da je čitava količina 51Cr ostaje u želudcu. Podaci iz dva eksperimenta su prikupljeni i statističke procjene su napravljene rabeći Dunnettov test multiplih usporedbi.
Alternativno, u skupinama od po osam, mužjaci Sprague-Dawley (CD) štakora (175 – 225 g) se mogu anestezirati s metoksifluranom. Zatim je napravljen mali abdominalni rez, a pilorus je povezan. Odmah nakon povezivanja, otopina spoja za testiranje ili nosača (destilirane vode) je injektirana u proksimalan duodenum. Doze spoja za testiranje koje se rabe bi trebale biti 0,01 – 20 mg/kg tjelesne težine. Rezovi se zatim zatvore i štakori se ostave da se oporave od anestezije. Dva sata nakon povezivanja štakori su žrtvovani, a želučani sok je prikupljen i pročišćen centrifugiranjem. Ukupan volumen sekrecije je određen težinom, a kiselost je određena titracijom do pH 7,0 s 0,1 N natrij hidroksidom rabeći automatski uređaj za titraciju. Podaci iz dva eksperimenta su zatim prikupljeni. Skupina štakora koja je tretirana s 10 mg/kg antisekrecijski histamin H2-receptorskog agonist cimetidina može se uključiti kao pozitivna kontrola. Statističke procjene se mogu napraviti rabeći Studentov t-test.
In vitro aktivnost za opuštanje kontrahiranog ileuma iz izoliranog ileuma zamorca se određuje prema sljedećim procedurama. Svježi, izolirani dijelovi ileuma zamorca (oko 1,5 cm duljine) su postavljeni u kupelji tkiva koje sadrže Tyrodeovu fiziološku otopinu soli pri 30°C i kontinuirano prozračivani s kisikom:ugljični dioksid (95%:5%). Tkiva su zatim ekvilibrirana tijekom 60 – 90 minuta pod 4,0 gm napetosti kako bi se dobile stabilne osnovice. Histamin je zatim kumulativno dodan u kupelji u koncentracijama u rasponu od 1 nM do 10 mM. Maksimalna napetost koja je nastala nakon svakog dodavanja histamina je zabilježena na Grass Physiographu (Grass Medical Instruments, Quincy, MA). Tkiva su zatim isprana s nekoliko izmjena Tyrodeove otopine, bazalna napetost je ponovno prilagođena na 4,0 gm i stabilna osnovica je zatim ponovo dobivena. Svako tkivo je zatim izloženo jednoj koncentraciji spoja za testiranje (1nM – 10mM) ili nosača i, nakon perioda ekvilibriranja od trideset minuta, krivulja ovisnosti odgovora o dozi histamina je zatim ponovljena. Rezultati iz mnogostrukih eksperimenata su standardizirani (0-100%) do maksimalnog odgovora kontrolnih tkiva i grafički su prikazani kao postotak maksimalne napetosti naspram logaritma koncentracije histamina u nedostatku i prisutnosti spoja za testiranje.
TEST 7
Zaštita protiv želučane ulceracije
Hrana (ali ne voda) je uskraćena ženkama Sprague-Dawley štakora (Charels River, Wilmington, MA) koje su težile 70 – 120 g. Zatim je dozvoljen pristup hrani tijekom devedeset minuta. Jedna doza spoja za testiranje je zatim dana p.o. (0,01-20 mg/kg u volumenu dozirana od 1 ml/100 g) i zatim je subkutano injektiran indometacin (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) (60 mg/kg, 1 ml/100 g tjelesne težine). Kontrolni štakori primaju subkutanu injekciju indometacina i oralno im je dan nosač (0,5% metil celuloza u destiliranoj vodi) za β-adrenoreceptorskog agonista. Životinjama je zatim dopušten kontinuirani pristup hrani, ali im je udaljena voda. Životinje su zatim žrtvovane dislokacijom vratne kralješnice šest sati nakon doziranja s indometacinom. Želuci su zatim uklonjeni, otvoreni uzduž veće zakrivljenosti i isprani s 0,9% soli. Procjenu oštećenja želuca je izveo promatrač koji nije bio svjestan režima doziranja. Prozirna plastična rešetka koja je podijeljena dijelove od 1 mm2 je stavljena na antrum i procijenjeno je područje makroskopskog oštećenja kao ukupno područje vidljivih lezija u mm2. Ova je vrijednost zatim izražena kao postotak ukupnog antralnog područja.
TEST 8
Aktivnost antidepresiva
Mužjaci CD1 miševa koji teže između 20 i 25 g i Sprague-Dawley štakori koji teže između 200 i 250 g su dobiveni od Charles River, Wilmington, MA. Spojevi za testiranje Formule (I) su otopljeni u vodi. Spojevi su davani miševima u volumenu od 10 ml/kg, a štakorima u volumenu od 2 ml/kg. Kontrolne životinje su dobile nosač. Pozitivni rezultati testa za sljedeće parametre označavaju aktivnost antidepresiva.
(1) Antagonizam hipotermije inducirane rezerpinom
Miševima je dan rezerpin (2,5 mg/kg i.p. otopljen u 1% limunskoj kiselini). Njihove rektalne temperature su mjerenje tri i pol sata kasnije. Miševi su zatim podijeljeni u različite skupine tako da bi se dobila ista srednja rektalna temperatura u svakoj skupini. Pola sata kasnije (npr. četiri sata nakon davanja rezerpina) miševima je dan nosač ili spoj za testiranje. Rektalna temperatura je ponovo mjerena devedeset minuta kasnije (npr. pet sati i trideset minuta nakon davanja rezerpina) (Bourin, i sur., The Value of the Reserpine Test in Psychopharmacology, Arzneim. Forsch., 33, 1173, (1983)).
(2) Antagonizam hipotermije inducirane apomorfinom
Pola sata nakon što su miševi stavljeni u pojedinačne kaveze, zabilježene su njihove rektalne temperature. životinje su smještena tako da bi se dobila ista srednja rektalna temperatura u svakoj skupini. Apomorfin (16 mg/kg s.c.) je dan trideset minuta nakon spoja za testiranje ili nosača. Rektalna temperatura je zatim ponovo mjerena trideset minuta nakon tretmana apomorfinom (Puech, i sur., Antagonism of Hypothermia and Behavioral Response to Apomorphine; A Simple, Rapid and Discriminating Test for Screening Anti-Depressants and Neuroleptics, Psychopharmacology, 75, 84, (1981)).
(3) Učinak naučenog bespomoćnog ponašanja
Ovaj se test u biti izvodi kako je opisao Giral, i sur., Reversal of Helpless Behavior in Rats by Putative 5-HT1A Agonists, Biol. Psychiat., 23, 237 (1988). Električni šokovi kroz stopala su pušteni mužjacima albino Sprague-Dawley štakora koji su bili smješteni u prostore (20 × 10 × 10) sa zidovima i poklopcima od Plexiglassa®. Podovi su izrađeni od rešetki nehrđajućeg čelika (1,5 cm okno). Kontinuirani strujni šok je pušten kroz rešetku poda u obliku šezdeset razbacanih, nasumično odabranih neizbježnih šokova (15 sek. trajanja, 0,8 mA, svakih 60-15 sek.). Kontrolni štakori su zatim smješteni u identične prostore, ali im nisu davani šokovi. Svi prekondicionirani pokušaju su izvedeni na Dan 1 između 9 i 11 ujutro. Trening izbjegavanja je započet 48 h (Dan 3) nakon neizbježnog šoka u automatiziranim dvosmjernim kutijama (60 × 21 × 30 cm) sa zidovima od Plexiglassa® i podom koji se sastoji od šipki od nehrđajućeg čelika koje su međusobno odvojene 1,0 cm kako bi se procijenili manjci pri bijegu. Svaka je kutija podijeljena u dvije komore jednake veličine pomoću pregrade od nehrđajućeg čelika s vratima koja osiguravaju pristup pomoćnom odjeljku kroz prostor veličine 7 × 7 cm. Sesije se u kutijama izvode tijekom tri konzekutivna dana (Dan 3, 4 i 5). Životinje su pojedinačno stavljene u kutije i ostavljene da se prilagode na okolinu tijekom pet minuta (samo za prvu sesiju) i zatim je na njima izvršeno trideset pokusa. Interval između pokusa bi trebao biti trideset sekundi. Svjetlosni signal, koji se rabi kao uvjetovani stimulans, je predstavljen za vrijeme prve tri sekunde svakog pokusa. Prolazak kroz vrata u drugi odjeljak kutije za vrijeme ovog perioda «samo uvjetovanog stimulansa» (koji se označava kao odgovor izbjegavanja) dozvoljava štakorima da izbjegnu šokove. Period s uvjetovanim stimulansom plus šokom preko stopala (0,8 mA) se može uvesti ukoliko se odgovor izbjegavanja ne dogodi. Prolazak kroz vrata u drugi odjeljak za vrijeme ovog uvjetovanog stimulansa plus period šoka se označava kao odgovor bježanja. Nedostatak odgovora bježanja za vrijeme tri sekunde trajanja uvjetovanog stimulansa plus šok se smatra izostankom bježanja.
Štakori (n = 10 u skupini) se tretiraju nasumce prema jednom od sljedećih protokola: kontrolni uzorak, koji ne dobiva šok i kojem se daje samo nosač ili eksperimentalne životinje s neizbježnim šokom se dnevno tretiraju s nosačem ili spojem za testiranje. Životinje se tretiraju oralno tijekom pet konzekutivnih dana, npr. šest sati nakon predtretmana šokom na Dan 1 i zatim dvaput dnevno, pola doze ujutro (30 minuta prije sesije u kutiji) i pola doze popodne (osim na Dan 5). Izvedena je statistička analiza srednjeg broja izostanaka bježanja rabeći dvosmjernu analizu neslaganja (subjekti × sesije), nakon čega je slijedio Dunnettov test.
TEST 9
Opuštanje bronha i pokretljivost crijeva
In vitro aktivnost spojeva Formule (I) za liječenje poremećaja upale dišnih putova, kao što su astma i opstruktivna bolest pluća, može se odrediti mjerenjem opuštanja bronhijalnog prstena zamorca prema sljedećoj proceduri.
Bronhijalni prsteni zamorca su dobiveni iz trobojnih zamoraca bilo kojeg spola (250 – 350 g), anesteziranih s uretanom (1,25 g/kg) i suspendiranim pod početnom napetosti od 2,0 g u Krebsovoj otopini pri 37°C u koju je pušten plin s 95% kisika:5% ugljičnog dioksida. Nakon oko jednog sata ekvilibriranja, bronhijalni prsten zamorca su kontrahirani s acetilkolinom (10-3 M), relaksirani na maksimalno opuštanje s teofilinom (10-3 M), te ekvilibrirani tijekom idućih šezdeset minuta dok su prani s Krebsovom otopinu svakih petnaest minuta.
Promjene u napetosti se mjere izometrički s mjeračima napetosti i pojačalima i prikazuju se na snimaču. Sastav Krebsove otopine je (mM): NaCl 118,0, FCl 5,4, CaCl2 2,5, KHPO4 1,2, MgSO4 1,2, NaHCO3 25,0 i glukoza 11,7.
Da bi se testirali učinci spojeva za testiranje na napetost pri mirovanju, kumulativne krivulje koncentracije-odgovora su dobivene dodavanje spojeva za testiranje (10-9 – 10-6 M) svakih deset do dvadeset minuta dok se ne dostigne plato. Opuštajući učinci spojeva za testiranje su izraženo kao postotci maksimalnih opuštanja koji su inducirani teofilinom (3 × 10-3 M).
TEST 10
Bolest prostate
Ventralne prostate mužjaka Sprague-Dawley štakora (300 – 400 g), koji su anestezirani s dietil eterom, su brzo izrezane i stavljene u Krebsovu otopinu opskrbljenu kisikom. Dok se održava pri sobnoj temperaturi u ovom puferu, prianjajuća masna i vezivna tkiva su uklonjena. Prostate su zatim suspendirane u 10 ml kupelji organa koje sadrže Krebsovu otopinu zagrijanu na 37°C i prozračenu sa smjesom od 95% kisika i 5% ugljičnog dioksida. Sastav Krebsove otopine je 118,4 mM NaCl, 4,7 mM KCl, 1,2 mM MgSO4, 2,5 mM CaCl2, 11,1 mM dekstroze, 25,0 mM NaHCO3 i 1,2 mM KH2PO4, otopljeni u destiliranoj i demineraliziranoj vodi. Tkiva su pričvršćena na izometričke pretvarače promjene sile i izometrička kontrakcija je snimana pod težinom napetosti od 0,5 g. Ekvilibriranje je izvedeno jedan ili dva sata prije dodavanja spojeva za testiranje. Submaksimalne kontrakcije su prvo izvučene ponovljenim koncentracijama 1 × 10-6M fenilefrina dok nisu dobiveni kontinuirani odgovori. Kontrolni pokusi i testirani pokusi koji su tretirani sa spojem su izvedeni u različitim pripravama. Određena je krivulja koncentracije-odgovora kumulativnih koncentracija fenilefrina ili acetilkolina (10-9 do 10-4M). Za testirane spojeve određena je krivulja koncentracije odgovora na fenilefrin ili acetilkolin u prisutnosti spojeva.
In vitro aktivnost spojeva Formule (I) se također može odrediti za specifičnu učinkovitost kod humane prostate kako slijedi.
Uzorci tkiva prostate su dobiveni od pacijenata sa simptomatičnim BPH, koji prolaze kroz otvorenu prostatektomiju. Izolirano humano tkivo prostate je izrezano na pet do osam traka (svaka traka je 3mm široka, 3mm debela i 15mm dugačka). Trake su postavljene okomito u kupelji od organa koje sadrže 20 ml Krebs-Henseleit otopine sljedećeg sastava (mM): NaCl 112, KCl 5,9, MgCl2 1,2, CaCl2 2, NaHCO3 25, NaHPO4 1,2, glukoza 11,5. Medij je održavan na 37°C i pri pH 7,4, a ekvilibriran je sa smjesom plina koja se sastoji od 95% kisika i 5% ugljičnog dioksida. Napetost pri mirovanju od 0,5g je primijenjena i odgovori su izometrično snimljeni kroz pretvarače promjene sile. Priprave su ekvilibrirane tijekom devedeset minuta prije početka eksperimenata.
Krivulje koncentracije-odgovora za fenilefrin ili acetilkolin (10-9 – 10-4M) su određene kumulativnim dodavanjem spoja izravno u medij za kupelj. Za testiranje spojeve trake prostate su inkubirane u prisutnosti spoja (1 ili 10μM) tijekom trideset minuta i zatim su kumulativno dodani fenilefrin ili acetilkolin u medij da bi se dobila krivulja koncentracije-odgovora u prisutnosti spoja.
TEST 11
Učinak na razine triglicerida i dislipidemija
Spojevi Formule (I) snizuju razine triglicerida i razine kolesterola i povisuju razine lipoproteina visoke gustoće, te su zbog toga u uporabi u borbi s medicinskim stanjima gdje se takva snižavanja (i povisivanja) smatraju korisnima. Prema tome, spojevi Formule (I) se mogu rabiti u liječenju hipertrigliceridemije, hiperkolesterolemije i stanja niskih razina HDL-a (lipoproteina visoke gustoće), kao i u liječenju aterosklerozne bolesti kao npr. koronarnih, cerebrovaskularnih i perifernih arterija, krvožilne bolesti i slična stanja.
Aktivnost spojeva Formule (I) za dislipidemiju se može odrediti prema sljedećoj proceduri. C57BL/6J ob/ob miševima (mužjacima, 30-40 g tjelesne težine, Jackson Lab, Bar Harbor, ME), smještenima po 5 miševa u kavezu u sobi s kontroliranim okolišem, su dane doze sa spojem za testiranje (0,01 – 20 mg/kg, n=15 na skupinu) ili nosačem (0,5% tež./v metil celuloza/destilirana voda, voda ili drugi odgovarajući nosač) putem želučane sonde jedanput ili dvaput dnevno tijekom tri tjedna. Na kraju studije, dvadeset i četiri sata nakon davanja zadnje doze spoja, miševi su žrtvovani dekapitacijom i prikupljena je krv. Koncentracije slobodnih masnih kiselina i triglicerida u plazmi su određene rabeći klinički autoanalizator (Abbott Spectrum® CCx; Abbott Laboratories, Abbott Park, IL).
TEST 12
Smanjenje tjelesne masnoće
Aktivnost spojeva Formule (I) za smanjenje tjelesne masnoće me može odrediti prema sljedećoj proceduri. C57BL/6J ob/ob miševi (mužjaci, 30-40 g tjelesne težine, Jackson Lab, Bar Harbor, ME) su smješteni po 5 miševa u kavezu u sobi s kontroliranim okolišem u kojoj se nalazila hrana (hrana za glodavce u obliku kuglica) i voda dostupna ad libitum. Spoj ili nosač (0,5% tež./v metil celuoza/destilirana voda, voda ili drugi odgovarajući nosač) je doziran jedanput ili dvaput dnevno tijekom tri tjedna (0,01 – 20 mg/kg, n=15 po skupini) putem želučane sonde. Tjelesna težina svakog miša je dnevno mjerena i određeno je uzimanje hrane po kavezu vaganje količine hrane koja je preostala u koritu. Na kraju studije, dvadeset i četiri sata nakon davanja zadnje doze spoja, miševi su izvagani i zatim žrtvovani dislokacijom vratne kralješnice. Epididimalni masni jastučići iz svakog miša su izrezani i izvagani. Odnos težine masnoće naspram težine tijela je određen za svakog miša rabeći apsolutne tjelesne težine i težine masnih jastučića. Smanjenje u težini masnih jastučića indicira smanjenje ukupne tjelesne masnoće.

Claims (15)

1. Spoj Formule (I) [image] njegovi stereoizomeri i farmaceutski prihvatljive soli spomenutih spojeva i stereoizomera, naznačeni time, da: Ar je piridil ili fenil; R je vodik, hidroksi, halogen, -CF3, -(C1-C6)alkil, -(C1-C6)alkoksi, -(C3-C8)cikloalkil, -NR9R10, -NR9SO2R10, -NR9COR10 ili –SO2R9; R1 je vodik, -(C1-C6)alkil, halogen, -(C1-C6)alkoksi ili hidroksi; R2, R3, R4 su, neovisno, vodik ili -(C1-C6)alkil; R5 je aromatski 5- ili 6-eročlani heterociklički prsten koji ima od 1 do 4 heteroatoma koji su izabrani iz skupine koju čine kisik, sumpor ili dušik; R6 i R7 su, neovisno, vodik, halogen, cijano, -(C1-C6)acil, -CO2R9, -NR9R10, hidroksi, -(C1-C6)alkoksi, -CONR9R10, -NR9SO2R10, -SO2NR9R10 ili -SO2R9; -(C1-C6)alkil prema izboru supstituiran s -(C3-C8)cikloalkilom, halogenom, arilom, -(C1-C6)alkoksi, -(C1-C6)haloalkilom, alkilalkoksi, hidroksi, -NR9R10, -NR9SO2R10, -SO2NR9R10, -SO2R9 ili heterocikličkim prstenom; -(C3-C8)cikloalkil prema izboru supstituiran s -(C1-C6)alkilom, -(C3-C8)cikloalkilom, halogenom, arilom, -(C1-C6)alkoksi, -(C1-C6)haloalkilom, alkilalkoksi, hidroksi, -NR9R10, -NR9SO2R10, -SO2NR9R10, -SO2R9 ili heterocikličkim prstenom; aril prema izboru supstituiran s -(C1-C6)alkilom, -(C3-C7)cikloalkilom, halogenom, arilom, -(C1-C6)alkoksi, -(C1-C6)haloalkilom, alkilalkoksi, hidroksi, -NR9R10, -NR9SO2R10, -SO2NR9R10, -SO2R9 ili heterocikličkim prstenom; ili heterociklički prsten prema izboru supstituiran s -(C1-C6)alkilom, -(C3-C8)cikloalkilom, halogenom, arilom, -(C1-C6)alkoksi, -(C1-C6)haloalkilom, alkilalkoksi, hidroksi, -NR9R10, -NR9SO2R10, -SO2NR9R10, -SO2R9 ili heterocikličkim prstenom; R8 je vodik, -(C1-C4)alkil ili halogen; i R9 i R10 su, neovisno, vodik, -(C1-C6)alkil, alkilalkoksi, -(C3-C8)cikloalkil, -(C1-C6)haloalkil, -(C1-C6)alkoksi, aril ili heterociklički prsten; X je izravna veza ili kisik; i Y je izravna veza, -(C1-C6)alkil, -OCH2-, -CH2O- ili kisik; s time da: (i) kad je Ar fenil, tada je R -NR9SO2R10, -SO2NR9R10 ili -SO2R9; i (ii) kaj je Ar fenil, R je -NR9SO2R10, a R6 i R7 su oboje vodici, tada R5 nije imidazolil.
2. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time da je Ar piridil; R, R1, R2, R3, R4 i R8 su vodici; X je kisik; Y je izravna veza; i R5 je petero- ili šesteročlani heterociklički prsten izabran iz skupine koja se sastoji od imidazolila, izotiazolila, izoksazolila, oksadiazolila, oksazolila, pirazinila, pirazolila, piridazinila, piridila, pirimidila, tiadiazolila, tiazolila, triazinila i triazolila.
3. Spoj prema zahtjevu 2, naznačen time da je izabran iz skupine koja se sastoji od: (R)-2-{2-[4-(4-benzofuran-2-il-tiazol-2-il)-fenoksi]-etilamino}-1-piridin-3-il-etanola; (R)-2-{2-[4-(2-benziloksimetil-oksazol-4-il)-fenoksi]-etilamino}-1-piridin-3-il-etanola; (R)-2-{2-[4-(2-butil-tiazol-4-il)-fenoksi]-etilamino}-1-piridin-3-il-etanola; (R)-2-{2-[4-(2-tert-butil-tiazol-4-il)-fenoksi]-etilamino}-1-piridin-3-il-etanola; (R)-2-{2-[4-(2-ciklopentil-tiazol-4-il)-fenoksi]-etilamino}-1-piridin-3-il-etanola; (R)-2-{2-[4-(2,5-dimetil-oksazol-4-il)-fenoksi]-etilamino}-1-piridin-3-il-etanola; (R)-2-(2-{4-[2-(2-etil-piridin-4-il)-tiazol-4-il]-fenoksi}-etilamino)-1-piridin-3-il-etanola; (R)-2-{2-[4-(2-etil-oksazol-4-il)-fenoksi]-etilamino}-1-piridin-3-il-etanola; (R)-2-{2-[4-(4-etil-tiazol-2-il)-fenoksi]-etilamino}-1-piridin-3-il-etanola; (R)-2-{2-[4-(2-etil-tiazol-4-il)-fenoksi]-etilamino}-1-piridin-3-il-etanola; (R)-2-{2-[4-(2-hidroksimetil-oksazol-4-il)-fenoksi]-etilamino}-1-piridin-3-il-etanola; (R)-6-{4-[2-(2-hidroksi-2-piridin-3-il-etilamino)-etoksi]-fenil}-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona; (R)-2-[2-(4-imidazol-1-il-fenoksi)-etilamino]-1-piridin-3-il-etanola; (R)-2-{2-[4-(2-izopropil-1H-imidazol-4-il)-fenoksi]-etilamino}-1-piridin-3-il-etanola; (R)-2-{2-[4-(2-izopropil-oksazol-4-il)-fenoksi]-etilamino}-1-piridin-3-il-etanola; (R)-2-{2-[4-(2-izopropil-tiazol-4-il)-fenoksi]-etilamino}-1-piridin-3-il-etanola; (R)-2-{2-[4-(2-metoksimetil-oksazol-4-il)-fenoksi]-etilamino}-1-piridin-3-il-etanola; (R)-2-(2-{4-[2-(4-metoksi-fenil)-tiazol-4-il]-fenoksi}-etilamino)-1-piridin-3-il-etanola; (R)-2-{2-[4-(2-metil-1H-imidazol-4-il)-fenoksi]-etilamino}-1-piridin-3-il-etanola; (R)-2-{2-[4-(5-metil-[1,3,4]oksadiazol-2-il)-fenoksi]-etilamino}-1-piridin-3-il-etanola; (R)-2-{2-[4-(2-metil-oksazol-4-il)-fenoksi]-etilamino}-1-piridin-3-il-etanola; (R)-2-{2-[4-(5-metil-oksazol-4-il)-fenoksi]-etilamino}-1-piridin-3-il-etanola; (R)-2-(2-{4-[2-(2-metil-propan-2-sulfonilmetil)-tiazol-4-il]-fenoksi}-etilamino)-1-piridin-3-il-etanola; (R)-2-{2-[4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-fenoksi]-etilamino}-1-piridin-3-il-etanola; (R)-2-{2-[4-(4-metil-tiazol-2-il)-fenoksi]-etilamino}-1-piridin-3-il-etanola; (R)-2-{2-[4-(2-metil-tiazol-4-il)-fenoksi]-etilamino}-1-piridin-3-il-etanola; (R)-2-{2-[4-(5-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-fenoksi]-etilamino}-1-piridin-3-il-etanola; (R)-2-{2-[4-(2'-metil-[2,4']bitiazolil-4-il)-fenoksi]-etilamino}-1-piridin-3-il-etanola; (R)-2-[2-(4-oksazol-4-il-fenoksi)-etilamino]-1-piridin-3-il-etanola; (R)-2-[2-(4-oksazol-5-il-fenoksi)-etilamino]-1-piridin-3-il-etanola; (R)-2-{2-[4-(2-fenil-1H-imidazol-4-il)-fenoksi]-etilamino}-1-piridin-3-il-etanola; (R)-2-{2-[4-(2-fenil-tiazol-4-il)-fenoksi]-etilamino}-1-piridin-3-il-etanola; (R)-2-{2-[4-(4-fenil-tiazol-2-il)-fenoksi]-etilamino}-1-piridin-3-il-etanola; (R)-2-{2-[4-(2-propil-tiazol-4-il)-fenoksi]-etilamino}-1-piridin-3-il-etanola; (R)-2-{2-[4-(1H-pirazol-3-il)-fenoksi]-etilamino}-1-piridin-3-il-etanola; (R)-1-piridin-3-il-2-{2-[4-(2-piridin-3-il-1H-imidazol-4-il)-fenoksi]-etilamino}-etanola; (R)-1-piridin-3-il-2-{2-[4-(2-piridin-4-il-1H-imidazol-4-il)-fenoksi]-etilamino}-etanola; (R)-1-piridin-3-il-2-{2-[4-(2-piridin-3-il-tiazol-4-il)-fenoksi]-etilamino}-etanola; (R)-1-piridin-3-il-2-{2-[4-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)-fenoksi]-etilamino}-etanola; (R)-1-piridin-3-il-2-[2-(4-tiazol-2-il-fenoksi)-etilamino]-etanola; (R)-1-piridin-3-il-2-[2-(4-tiazol-4-il-fenoksi)-etilamino]-etanola; (R)-1-piridin-3-il-2-{2-[4-(2-tiofen-2-il-1H-imidazol-4-il)-fenoksi]-etilamino}-etanola; (R)-1-piridin-3-il-2-{2-[4-(2-tiofen-2-il-tiazol-4-il)-fenoksi]-etilamino}-etanola; (R)-1-piridin-3-il-2-{2-[4-(4-p-tolil-tiazol-2-il)-fenoksi]-etilamino}-etanola; (R)-1-piridin-3-il-2-{2-[4-(2-p-tolil-tiazol-4-il)-fenoksi]-etilamino}-etanola; (R)-1-piridin-3-il-2-{2-[4-(2-trifluorometil-1H-imidazol-4-il)-fenoksi]-etilamino}-etanola; (R)-1-piridin-3-il-2-(2-{4-[2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-4-il]-fenoksi}-etilamino)-etanola; (R)-1-piridin-3-il-2-{2-[4-(4-trifluorometil-tiazol-2-il)-fenoksi]-etilamino}-etanola; i (R)-1-piridin-3-il-2-{2-[4-(2-trifluorometil-tiazol-4-il)-fenoksi]-etilamino}-etanola; njegovog stereoizomera ili predlijeka, ili farmaceutski prihvatljive soli spomenutog spoja, stereoizomera ili predlijeka.
4. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time da je Ar fenil; R je -NR9SO2R10; R1 je vodik, hidroksi ili halogen, R2, R3, R4 i R8 su vodici; X je kisik; Y je izravna veza; i R5 je petero- ili šesteročlani heterociklički prsten izabran iz skupine koja se sastoji od imidazolila, izotiazolila, izoksazolila, oksadiazolila, oksazolila, pirazinila, pirazolila, piridazinila, piridila, pirimidila, tiadiazolila, tiazolila, triazinila i triazolila.
5. Spoj prema zahtjevu 4, naznačen time da je izabran iz skupine koja se sastoji od: (R)-N-[2-kloro-5-(2-{2-[4-(2-etil-oksazol-4-il)-fenoksi]-etilamino}-1-hidroksi-etil)-fenil]-metansulfonamida; (R)-N-[2-kloro-5-(2-{2-[4-(2-etil-tiazol-4-il)-fenoksi]-etilamino}-1-hidroksi-etil)-fenil]-metansulfonamida; (R)-N-[2-kloro-5-(1-hidroksi-2-{2-[4-(2-izopropil-1H-imidazol-4-il)-fenoksi]-etilamino}-etil)-fenil]-metansulfonamida; (R)-N-[2-kloro-5-(1-hidroksi-2-{2-[4-(2-izopropil-oksazol-4-il)-fenoksi]-etilamino}-etil)-fenil]-metansulfonamida; (R)-N-[2-kloro-5-(1-hidroksi-2-{2-[4-(2-metil-oksazol-4-il)-fenoksi]-etilamino}-etil)-fenil]-metansulfonamida; (R)-N-[2-kloro-5-(1-hidroksi-2-{2-[4-(2-metil-1H-imidazol-4-il)-fenoksi]-etilamino}-etil)-fenil]-metansulfonamida; (R)-N-[2-kloro-5-(1-hidroksi-2-{2-[4-(2-metil-tiazol-4-il)-fenoksi]-etilamino}-etil)-fenil]-metansulfonamida; (R)-N-(2-kloro-5-{1-hidroksi-2-[2-(4-oksazol-4-il-fenoksi)-etilamino]-etil}-fenil)-metansulfonamida; (R)-N-[2-kloro-5-(1-hidroksi-2-{2-[4-(2-fenil-1H-imidazol-4-il)-fenoksi]-etilamino}-etil)-fenil]-metansulfonamida; (R)-N-[2-kloro-5-(1-hidroksi-2-{2-[4-(2-piridin-3-il-1H-imidazol-4-il)-fenoksi]-etilamino}-etil)-fenil]-metansulfonamida; (R)-N-[2-kloro-5-(1-hidroksi-2-{2-[4-(2-piridin-4-il-1H-imidazol-4-il)-fenoksi]-etilamino}-etil)-fenil]-metansulfonamida; (R)-N-(2-kloro-5-{1-hidroksi-2-[2-(4-tiazol-4-il-fenoksi)-etilamino]-etil}-fenil)-metansulfonamida; i (R)-N-[2-kloro-5-(1-hidroksi-2-{2-[4-(2-trifluorometil-1H-imidazol-4-il)-fenoksi]-etilamino}-etil)-fenil]-metansulfonamida; njegov stereoizomer ili predlijek, ili farmaceutski prihvatljiva sol spomenutog spoja, stereoizomera ili predlijeka.
6. Postupak liječenja bolesti, stanja ili poremećaja pri kojem posreduje β3 adrenergički receptor kod sisavca kojem je takvo liječenje potrebno, naznačen time da se takav postupak sastoji od davanja spomenutom sisavcu terapijski učinkovite količine spoja iz zahtjeva 1, njegovog stereoizomera ili predlijeka, ili farmaceutski prihvatljive soli spomenutog spoja, stereoizomera ili predlijeka, gdje je spomenuta bolest, stanje ili poremećaj pri kojoj posreduje β3 adrenergički receptor izabrana iz skupine koja se sastoji od pretilosti, dijabetesa, sindroma iritabilnog crijeva, upalne bolesti crijeva, ezofagitisa, duodenitisa, Crohnove bolesti, proktitisa, astme, poremećaja pokretljivosti crijeva, čira, gastritisa, hiperkolesteromije, krvožilne bolesti, urinarne inkontinencije, depresije, bolesti prostate, dislipidemije i poremećaja upale dišnih putova.
7. Postupak povećanja sadržaja nemasnog mesa kod životinja koje se rabe kao hrana, naznačen time da se taj postupak sastoji od davanja spomenutoj životinji koja se rabi kao hrana one količine spoja iz zahtjeva 1, njegovog stereoizomera ili predlijeka ili farmaceutski prihvatljive soli spoja, stereoizomera ili predlijeka koja povećava sadržaj nemasnog mesa.
8. Farmaceutski pripravak, naznačen time da se sastoji od spoja iz zahtjeva 1, njegovog stereoizomera ili predlijeka, ili farmaceutski prihvatljive soli spomenutog spoja, stereoizomera ili predlijeka i farmaceutski prihvatljivog prijenosnika, nosača ili diluensa.
9. Postupak liječenja bolesti, stanja ili poremećaja pri kojem posreduje β3 adrenergički receptor kod sisavca kojem je takvo liječenje potrebno, naznačen time da se takav postupak sastoji od davanja spomenutom sisavcu terapijski učinkovite količine pripravka iz zahtjeva 8, gdje je spomenuta bolest, stanje ili poremećaj pri kojoj posreduje β3 adrenergički receptor izabrana iz skupine koja se sastoji od pretilosti, dijabetesa, sindroma iritabilnog crijeva, upalne bolesti crijeva, ezofagitisa, duodenitisa, Crohnove bolesti, proktitisa, astme, poremećaja pokretljivosti crijeva, čira, gastritisa, hiperkolesteromije, krvožilne bolesti, urinarne inkontinencije, depresije, bolesti prostate, dislipidemije i poremećaja upale dišnih putova.
10. Postupak povećanja sadržaja nemasnog mesa kod životinja koje se rabe kao hrana, naznačen time da se taj postupak sastoji od davanja spomenutoj životinji koja se rabi kao hrana one količine farmaceutskog pripravka iz zahtjeva 8 koja povećava sadržaj nemasnog mesa.
11. Farmaceutski pripravak, naznačen time da čini spoj iz zahtjeva 1, njegov stereoizomer ili predlijek, ili farmaceutski prihvatljivu sol spomenutog spoja, stereoizomera ili predlijeka; sredstvo protiv pretilosti; i farmaceutski prihvatljivi prijenosnik, nosač ili diluens.
12. Pripravak prema zahtjevu 11, naznačen time da je spomenuto sredstvo protiv pretilosti izabrano iz skupine koja se sastoji od apo-B/MTP inhibitora, MCR-4 agonista, CCK-A agonista, inhibitora ponovne pohrane monoamina, simpatomimetičkog sredstva, serotoninergičnog sredstva, agonista dopamina, melanocit stimulirajućeg hormonskog receptorskog analoga, kanabinoidnog receptorskog antagonista, melanin koncentrirajućeg hormonskog antagonista, leptina, leptinskog analoga, leptinskog receptorskog agonista, galaninskog antagonista, inhibitora lipaze, bombezinskog agonista, Neuropeptid-Y antagonista, tiromimetskog sredstva, dehidroepiandrosterona ili njegovog analoga, glukokortikoidnog receptorskog agonista ili antagonista, oreksinskog receptorskog antagonista, urokortin vezujućeg proteinskog antagonista, agonista receptora za peptid-1 sličnog glukagonu i cilijarnog neurotropnog faktora ili AGRP-a.
13. Pripravak prema zahtjevu 12, naznačen time da je spomenuto sredstvo protiv pretilosti izabrano iz skupine koja se sastoji od fentermina, efedrina, leptina, fenilpropanolamina i pseudoefedrina; spomenuti inhibitor ponovne pohrane monoamina je sibutramin; spomenuto serotoninergično sredstvo je fenfluramin ili deksfenfluramin; spomenuti agonist dopamina je bromokriptin; spomenuti inhibitor lipaze je orlistat; i spomenuto anoreksično sredstvo je bombezinski agonist.
14. Postupak liječenja bolesti, stanja ili poremećaja pri kojem posreduje β3 adrenergički receptor kod sisavca kojem je takvo liječenje potrebno, naznačen time da se takav postupak sastoji od davanja spomenutom sisavcu terapijski učinkovite količine pripravka iz zahtjeva 11, gdje je spomenuta bolest, stanje ili poremećaj pri kojoj posreduje β3 adrenergički receptor izabrana iz skupine koja se sastoji od pretilosti, dijabetesa, sindroma iritabilnog crijeva, upalne bolesti crijeva, ezofagitisa, duodenitisa, Crohnove bolesti, proktitisa, astme, poremećaja pokretljivosti crijeva, čira, gastritisa, hiperkolesteromije, krvožilne bolesti, urinarne inkontinencije, depresije, bolesti prostate, dislipidemije i poremećaja upale dišnih putova.
15. Postupak povećanja sadržaja nemasnog mesa kod životinja koje se rabe kao hrana, naznačen time da se taj postupak sastoji od davanja spomenutoj životinji koja se rabi kao hrana one količine farmaceutskog pripravka iz zahtjeva 11 koja povećava sadržaj nemasnog mesa.
HR20030297A 2000-10-20 2003-04-15 Alpha-aryl ethanolamines and their use as beta-3 adrenergic receptor agonists HRP20030297A2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US24227400P 2000-10-20 2000-10-20
PCT/IB2001/001847 WO2002032897A1 (en) 2000-10-20 2001-10-04 Alpha-aryl ethanolamines and their use as beta-3 adrenergic receptor agonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20030297A2 true HRP20030297A2 (en) 2003-08-31

Family

ID=22914142

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20030297A HRP20030297A2 (en) 2000-10-20 2003-04-15 Alpha-aryl ethanolamines and their use as beta-3 adrenergic receptor agonists

Country Status (34)

Country Link
US (2) US6566377B2 (hr)
EP (1) EP1326861A1 (hr)
JP (1) JP2004511555A (hr)
KR (1) KR20030044013A (hr)
CN (1) CN1469876A (hr)
AP (1) AP2001002307A0 (hr)
AR (1) AR035716A1 (hr)
AU (1) AU2001292161A1 (hr)
BG (1) BG107652A (hr)
BR (1) BR0114836A (hr)
CA (1) CA2423792A1 (hr)
CR (1) CR6935A (hr)
CZ (1) CZ20031012A3 (hr)
DO (1) DOP2001000270A (hr)
EA (1) EA200300305A1 (hr)
EC (1) ECSP034562A (hr)
EE (1) EE200300191A (hr)
GT (1) GT200100210A (hr)
HR (1) HRP20030297A2 (hr)
HU (1) HUP0301382A2 (hr)
IL (1) IL154911A0 (hr)
IS (1) IS6748A (hr)
MA (1) MA26954A1 (hr)
MX (1) MXPA03003455A (hr)
NO (1) NO20031573L (hr)
PA (1) PA8530401A1 (hr)
PE (1) PE20020541A1 (hr)
PL (1) PL362076A1 (hr)
SK (1) SK4612003A3 (hr)
SV (1) SV2003000697A (hr)
TN (1) TNSN01148A1 (hr)
UY (1) UY26974A1 (hr)
WO (1) WO2002032897A1 (hr)
ZA (1) ZA200302191B (hr)

Families Citing this family (91)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004529161A (ja) 2001-05-04 2004-09-24 トゥラリック インコーポレイテッド 縮合複素環式化合物
US6809104B2 (en) 2001-05-04 2004-10-26 Tularik Inc. Fused heterocyclic compounds
CA2471646A1 (en) * 2002-02-27 2003-09-04 Yong Tao Processes and intermediates useful in preparing .beta.3-adrenergic receptor agonists
WO2003072571A1 (en) * 2002-02-27 2003-09-04 Pfizer Products Inc. Salt of a pyridyl ethanolamine derivative and its use as a beta-3-adrenergic receptor agonist
US6864268B2 (en) 2002-02-27 2005-03-08 Pfizer Inc. β3 adrenergic receptor agonists
DOP2003000587A (es) * 2002-02-27 2003-08-30 Pfizer Prod Inc AGONISTAS DEL RECEPTOR ß3-ADRENERGICO
AU2003209527A1 (en) 2002-02-27 2003-09-09 Pfizer Products Inc. Crystal forms of (r)-2-(2-(4-oxazol-4-yl-phenoxy)-ethylamino)-1-pyridin-3-yl-ethanol
EP1795192A3 (en) * 2002-04-30 2008-05-07 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 1-(Pyridazin-3-yl)-imidazole derivatives as inhibitors of nitric oxide synthase (NOS)
US6982259B2 (en) 2002-04-30 2006-01-03 Schering Aktiengesellschaft N-heterocyclic derivatives as NOS inhibitors
JP2005529923A (ja) * 2002-05-13 2005-10-06 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 肥満および糖尿病の治療におけるメラニン凝集ホルモンアンタゴニストとして使用するための多環式化合物
EP1546086A2 (en) 2002-06-27 2005-06-29 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Aminoalcohol derivatives
US7105526B2 (en) 2002-06-28 2006-09-12 Banyu Pharmaceuticals Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
WO2004035566A1 (en) * 2002-10-18 2004-04-29 Pfizer Products Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
EA009421B1 (ru) 2002-11-06 2007-12-28 Эмджен Инк. Конденсированные гетероциклические соединения
AU2003300297A1 (en) * 2002-12-23 2004-07-22 Artesian Therapeutics, Inc. CARDIOTONIC COMPOUNDS WITH INHIBITORY ACTIVITY AGAINST Beta-ADRENERGIC RECEPTORS AND PHOSPHODIESTERASE
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
US20040192743A1 (en) * 2003-02-12 2004-09-30 Mjalli Adnan M.M. Substituted azole derivatives as therapeutic agents
CN101690722B (zh) * 2003-04-24 2011-09-14 株式会社太平洋 减肥组合物
TW200524858A (en) 2003-06-19 2005-08-01 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
TWI251712B (en) * 2003-08-15 2006-03-21 Prime View Int Corp Ltd Interference display plate
TW593127B (en) * 2003-08-18 2004-06-21 Prime View Int Co Ltd Interference display plate and manufacturing method thereof
CN100582088C (zh) 2003-12-23 2010-01-20 安斯泰来制药有限公司 氨基醇衍生物
WO2005080346A1 (en) * 2004-02-12 2005-09-01 Transtech Pharma, Inc. Substituted azole derivatives, compositions, and methods of use
EP2305352A1 (en) 2004-04-02 2011-04-06 Merck Sharp & Dohme Corp. 5-alpha-reductase inhibitors for use in the treatment of men with metabolic and anthropometric disorders
DE102004024453A1 (de) * 2004-05-14 2006-01-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue langwirksame Bronchodilatoren zur Behandlung von Atemwegserkrankungen
US7745621B2 (en) 2004-05-14 2010-06-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Long acting bronchodilators for the treatment of respiratory diseases
BRPI0515710A (pt) 2004-09-21 2008-07-29 Astellas Pharma Inc composto de aminoálcool, uso de um composto de aminoálcool, composição farmacêutica e método para o tratamento profilático e/ou terapêutico
AU2005285812B2 (en) * 2004-09-21 2011-02-24 Astellas Pharma Inc. Aminoalcohol derivatives
US7424198B2 (en) 2004-09-27 2008-09-09 Idc, Llc Method and device for packaging a substrate
US7668415B2 (en) 2004-09-27 2010-02-23 Qualcomm Mems Technologies, Inc. Method and device for providing electronic circuitry on a backplate
US7573547B2 (en) 2004-09-27 2009-08-11 Idc, Llc System and method for protecting micro-structure of display array using spacers in gap within display device
US8124434B2 (en) 2004-09-27 2012-02-28 Qualcomm Mems Technologies, Inc. Method and system for packaging a display
US7184202B2 (en) * 2004-09-27 2007-02-27 Idc, Llc Method and system for packaging a MEMS device
US7701631B2 (en) 2004-09-27 2010-04-20 Qualcomm Mems Technologies, Inc. Device having patterned spacers for backplates and method of making the same
US7692839B2 (en) 2004-09-27 2010-04-06 Qualcomm Mems Technologies, Inc. System and method of providing MEMS device with anti-stiction coating
US20060084637A1 (en) * 2004-10-18 2006-04-20 Maria Alemany Methods of using fatty-acid esters of estrogens and thermogenic compounds for reducing the body weight of a mammal and compositions containing the same
DE102004050952A1 (de) * 2004-10-18 2006-04-20 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Beschwerden, die mit krankhaften Veränderungen oder Irritationen der Prostata verbunden sind
JP2008534542A (ja) 2005-03-31 2008-08-28 ユセベ ファルマ ソシエテ アノニム オキサゾール部分又はチアゾール部分を含む化合物、それらの製造方法及びそれらの使用
NZ562766A (en) 2005-05-30 2011-03-31 Banyu Pharma Co Ltd Piperidine derivatives as histamine-H3 receptor antagonists
EP1921065B1 (en) 2005-08-24 2010-10-20 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Phenylpyridone derivative
EP1939194A4 (en) 2005-09-07 2010-12-08 Banyu Pharma Co Ltd AROMATIC SUBSTITUTED BICYLIC PYRIDONE DERIVATIVE
WO2007041052A2 (en) 2005-09-29 2007-04-12 Merck & Co., Inc. Acylated spiropiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
KR20080059233A (ko) 2005-10-21 2008-06-26 노파르티스 아게 레닌 억제제, 및 항이상지질혈증제 및/또는 항비만제의조합물
JPWO2007049798A1 (ja) 2005-10-27 2009-04-30 萬有製薬株式会社 新規ベンゾオキサチイン誘導体
KR101318127B1 (ko) 2005-11-10 2013-10-16 엠에스디 가부시키가이샤 아자 치환된 스피로 유도체
FR2896799B1 (fr) * 2006-02-02 2008-03-28 Sanofi Aventis Sa Derives de sulfonamides, leur preparation et leur application en therapeutique
EP1979268A2 (en) 2006-04-13 2008-10-15 Qualcomm Mems Technologies, Inc. Packaging a mems device using a frame
AU2007277163B2 (en) 2006-07-25 2012-06-21 Cephalon, Inc. Pyridizinone derivatives
US8115005B2 (en) 2006-08-04 2012-02-14 Decode Genetics Ehf. Pyrazolylphenyl and pyrrolylphenyl inhibitors of LTA4H for treating inflammation
WO2008039327A2 (en) 2006-09-22 2008-04-03 Merck & Co., Inc. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
EP2072519A4 (en) 2006-09-28 2009-10-21 Banyu Pharma Co Ltd DIARYLKETIMINDERIVAT
US8106086B2 (en) 2007-04-02 2012-01-31 Msd K.K. Indoledione derivative
AU2008261102B2 (en) 2007-06-04 2013-11-28 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
WO2009110510A1 (ja) 2008-03-06 2009-09-11 萬有製薬株式会社 アルキルアミノピリジン誘導体
WO2009119726A1 (ja) 2008-03-28 2009-10-01 萬有製薬株式会社 メラニン凝集ホルモン受容体拮抗作用を有するジアリールメチルアミド誘導体
EP2810951B1 (en) 2008-06-04 2017-03-15 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
WO2009154132A1 (ja) 2008-06-19 2009-12-23 萬有製薬株式会社 スピロジアミン-ジアリールケトオキシム誘導体
ES2624828T3 (es) 2008-07-16 2017-07-17 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros
US20110124674A1 (en) 2008-07-30 2011-05-26 Hiroyuki Kishino 5/5-or 5/6-membered condensed ring cycloalkylamine derivative
CA2741125A1 (en) 2008-10-22 2010-04-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
US8329914B2 (en) 2008-10-31 2012-12-11 Merck Sharp & Dohme Corp Cyclic benzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
US8379392B2 (en) 2009-10-23 2013-02-19 Qualcomm Mems Technologies, Inc. Light-based sealing and device packaging
JP2013520502A (ja) 2010-02-25 2013-06-06 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 有用な抗糖尿病薬である新規な環状ベンズイミダゾール誘導体
CA2805427A1 (en) * 2010-07-23 2012-01-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel pyrrolidine derived beta 3 adrenergic receptor agonists
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
CN105001219A (zh) 2011-02-25 2015-10-28 默沙东公司 用作抗糖尿病药剂的新的环状氮杂苯并咪唑衍生物
WO2014022528A1 (en) 2012-08-02 2014-02-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
WO2014108449A1 (en) 2013-01-08 2014-07-17 Atrogi Ab A screening method, a kit, a method of treatment and a compound for use in a method of treatment
JP2016516004A (ja) 2013-02-22 2016-06-02 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． 抗糖尿病二環式化合物
EP2970119B1 (en) 2013-03-14 2021-11-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents
CA2905438A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
WO2014151200A2 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
CN104163782A (zh) * 2013-05-17 2014-11-26 重庆圣华曦药业股份有限公司 一种制备3，4-取代的硫代苯甲酰胺的方法及其在非布司他合成中的应用
KR102272746B1 (ko) 2013-06-05 2021-07-08 보슈 헬스 아일랜드 리미티드 구아닐레이트 사이클라제 c의 초순수 작용제, 및 이의 제조 및 사용 방법
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
ES2901114T3 (es) 2014-08-29 2022-03-21 Tes Pharma S R L Inhibidores de ácido alfa-amino-beta-carboximucónico semialdehído descarboxilasa
AR109950A1 (es) 2016-10-14 2019-02-06 Tes Pharma S R L INHIBIDORES DE LA ÁCIDO a-AMINO-b-CARBOXIMUCÓNICO SEMIALDEHÍDO DESCARBOXILASA
US11072602B2 (en) 2016-12-06 2021-07-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic heterocyclic compounds
US10968232B2 (en) 2016-12-20 2021-04-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic spirochroman compounds
CN107043371B (zh) * 2017-06-09 2020-02-11 山东大学 β2-AR激动和抗炎双功能生物碱及其应用
GB201714736D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714734D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714740D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714745D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
WO2019113359A1 (en) * 2017-12-06 2019-06-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the beta-3 adrenergic receptor useful for the treatment or prevention of heart failure and disorders related thereto
CA3119509A1 (en) 2018-11-20 2020-05-28 Tes Pharma S.R.L Inhibitors of alpha-amino-beta-carboxymuconic acid semialdehyde decarboxxylase
CN109734712B (zh) * 2019-01-30 2020-10-20 广东东阳光药业有限公司 芳基或杂芳基取代的吡咯烷酰胺衍生物及其用途
US10947196B2 (en) * 2019-03-27 2021-03-16 Curasen Therapeutics, Inc. Beta adrenergic agonist and methods of using the same
WO2023192595A1 (en) * 2022-03-31 2023-10-05 Arkansas State University - Jonesboro Thiazole derivatives and methods of using the same
GB202205895D0 (en) 2022-04-22 2022-06-08 Atrogi Ab New medical uses

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4358455A (en) 1980-12-23 1982-11-09 Merck & Co., Inc. Aralkylamindethanol heterocyclic compounds
US4632470A (en) 1985-06-28 1986-12-30 General Electric Refrigerator cabinet and method of assembly
GB8528633D0 (en) * 1985-11-21 1985-12-24 Beecham Group Plc Compounds
EP0295828A1 (en) * 1987-06-13 1988-12-21 Beecham Group Plc Novel compounds
US5051423A (en) * 1988-07-13 1991-09-24 Schering Ag Derivatized alkanolamines as cardiovascular agents
DE3934436A1 (de) * 1989-06-01 1991-04-18 Thomae Gmbh Dr K 2-hydroxy-n-propylamine, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
NO179246C (no) * 1991-11-20 1996-09-04 Sankyo Co Aromatiske amino-alkoholderivater og mellomprodukter til fremstilling derav
ES2181772T3 (es) * 1994-04-08 2003-03-01 Sumitomo Chemical Co Compuesto de eter, su utilizacion e intermediario para la obtencion de este compuesto.
JPH11504649A (ja) * 1995-05-10 1999-04-27 ファイザー・インコーポレーテッド β−アドレナリン作働性アゴニスト
CA2325909C (en) 1997-06-30 2006-07-04 Beloit Technologies, Inc. Method and apparatus for the high speed application of coating to a traveling paper web
GB9804426D0 (en) * 1998-03-02 1998-04-29 Pfizer Ltd Heterocycles
GB9812709D0 (en) * 1998-06-13 1998-08-12 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB2356197A (en) 1999-10-12 2001-05-16 Merck & Co Inc Amide derivatives as beta 3 agonists
US6465501B2 (en) 2000-07-17 2002-10-15 Wyeth Azolidines as β3 adrenergic receptor agonists

Also Published As

Publication number Publication date
CZ20031012A3 (en) 2004-04-14
GT200100210A (es) 2002-06-04
EE200300191A (et) 2003-10-15
KR20030044013A (ko) 2003-06-02
CR6935A (es) 2004-03-10
JP2004511555A (ja) 2004-04-15
NO20031573D0 (no) 2003-04-08
BG107652A (en) 2003-11-28
US6706743B2 (en) 2004-03-16
CN1469876A (zh) 2004-01-21
SV2003000697A (es) 2003-01-13
MA26954A1 (fr) 2004-12-20
PA8530401A1 (es) 2002-07-30
US20030203913A1 (en) 2003-10-30
AU2001292161A1 (en) 2002-04-29
EA200300305A1 (ru) 2003-08-28
IL154911A0 (en) 2003-10-31
US20020052392A1 (en) 2002-05-02
IS6748A (is) 2003-03-17
WO2002032897A1 (en) 2002-04-25
ZA200302191B (en) 2004-08-27
PE20020541A1 (es) 2002-06-20
DOP2001000270A (es) 2002-05-30
PL362076A1 (en) 2004-10-18
NO20031573L (no) 2003-04-16
BR0114836A (pt) 2003-07-01
HUP0301382A2 (hu) 2003-11-28
US6566377B2 (en) 2003-05-20
ECSP034562A (es) 2003-06-25
UY26974A1 (es) 2002-06-20
MXPA03003455A (es) 2003-07-14
EP1326861A1 (en) 2003-07-16
AP2001002307A0 (en) 2001-12-31
SK4612003A3 (en) 2004-06-08
TNSN01148A1 (fr) 2005-11-10
CA2423792A1 (en) 2002-04-25
AR035716A1 (es) 2004-07-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6706743B2 (en) β3 adrenergic receptor agonists and uses thereof
US6355635B1 (en) Compounds for the treatment of obesity
JP3716217B2 (ja) β３アゴニスト及びその使用
KR100190259B1 (ko) 베타-아드레날린 효능성 작용물질
JPH1087615A (ja) β−アドレナリン作動性受容体
EP0801060A1 (en) Heterocyclic Beta-3 Adrenergenic Agonists
JP2009515872A (ja) オキサゾール化合物及び医薬組成物
US5627200A (en) β3 -Adrenoceptor agonists and antagonists for the treatment of intestinal motility disorders, depression, prostate disease and dyslipidemia
RU2478621C2 (ru) Производное циклогексана и его фармацевтическое применение
CN102448957A (zh) 作为***素受体配体的化合物
US6864268B2 (en) β3 adrenergic receptor agonists
JP4986927B2 (ja) 医薬
JP5421589B2 (ja) 医薬への２，５−ジ置換されたチアゾール−４−オン誘導体の使用
US20050075323A1 (en) Beta3 adrenergic receptor agonists and uses thereof
JPH11513376A (ja) 選択的β▲下３▼−アドレナリン作動剤
KR20100135248A (ko) 인돌리논 화합물
JP2005518448A (ja) ベータ−３−アドレナリン受容体アゴニスト
EP1334100A1 (en) Bombesin receptor antagonists
JP2001525398A (ja) 選択的β３アドレナリン作動性アゴニスト
AU4747599A (en) Intermediates for the preparation of beta-adrenergic agonists
MXPA97005815A (es) Agonistasó-adrenergicos

Legal Events

Date Code Title Description
ARAI Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application
A1OB Publication of a patent application
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20030902

Year of fee payment: 3

OBST Application withdrawn