MXPA01010212A - Compuestos farmaceuticos. - Google Patents

Compuestos farmaceuticos.

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Abstract

Se describen compuestos esteroideos o sus sales que tienen las formulas generales (1) y (11) (ver formula) en donde: s es un numero entero igual a 1 o 2, de preferencia s = 2; b0 = 0 o 1; A = R-, en donde R es el radical del farmaco esteroideo, C y C1, son dos radicales bivalentes; los precursores de los radicales B y B1, son tales que cumplen con las pruebas farmacologicas reportadas en la descripcion.

Description

-^ A ) í COMPUESTOS FARMACÉUTICOS DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN 5 La presente invención se relaciona con compuestos esteroideos novedosos para uso sistémico y uso no sistémico y sus composiciones, para ser utilizadas en las condiciones de estrés oxidativo y/o disfunciones endoteliales. Específicamente, se relaciona con compuestos con una estructura esteroidal que tiene ., 10 actividad antiinflamatoria, inmunodepresiva y angiostática (los denominados esteroides antiinflamatorios), o actividad gastrointestinal. Los compuestos de acuerdo con la presente invención resultan terapéuticamente útiles en el tratamiento de condiciones 15 mórbidas en donde los productos esteroidales generalmente se utilizan con mayor beneficio en términos tanto de una mejor tolerabilidad y/o eficacia. Mediante estrés oxidativo se quiere significar la generación de radicales libres o compuestos radicálicos los cuales 20 provocan daños tanto a la célula como al de tejido circundante (Patho-physiology: the biological basis for disease in adults and children, McCane & Huether 1998 páginas 48-54).
Por disfunciones endoteliales se quieren significar aquéllas que se relacionan con el endotelio de los vasos. El daño del endotelio de los vasos se conoce como uno de los fenómenos importantes que pueden generar una serie de procesos patológicos 5 que afectan diversos órganos y aparatos corporales, como se describe posteriormente (Pathopysiology: The biological basis for disease in adults and children, McCane & Huether 1998 página 1025). Como se sabe, el estrés oxidativo y/o las disfunciones #:- 10 endoteliales se asocian con diversas patologías como se reportan en lo siguiente. El estrés oxidativo también puede ser causado por toxicidad de una amplia variedad de medicamentos, los cuales afectan significativamente su funcionamiento. Los fenómenos patológicos son de carácter crónico y 15 debilitante y con mucha frecuencia son típicos de la vejez. Como ya se ha dicho, en condiciones patológicas los medicamentos utilizados muestran un funcionamiento notablemente empeorado 'W!* Los ejemplos de situaciones patológicas causadas por estrés oxidativo y/o por disfunciones endoteliales, o presentes en la 20 vejez, son los siguientes: Para el sistema cardiovascular: isquemia miocárdica y vascular en general, hipertensión, ataque, arteriosclerosis, etc. • *•$*: "*i ^- - Para el tejido conectivo: artritis reumatoide y enfermedades inflamatorias relacionadas, etc. Para el sistema pulmonar: asma y enfermedades ^ inflamatorias relacionadas, etc. 5 - Para el sistema gastrointestinal: dispepsias ulcerativas y no ulcerativas, enfermedades inflamatorias intestinales, etc. Para el sistema nervioso central: enfermedad de Alzheimer, etc. . 10 - Para el sistema urogenital: importencia, incontinencia. Para el sistema cutáneo: eczema, neurodermatitis, acné. Las enfermedades infecciosas en general (ref.: 15 Schwarz-KB, Brady "Oxidative stress during viral infection: A review" Free radical Biol. Med. 21/5, 641-649 1996). Además, se puede considerar al proceso de ! envejecimiento como una condición patológica verdadera (ref. Pathopysiology: the biological basis for disease in adults and 2f0 children, páginas 71-77). Los medicamentos conocidos, cuando se administran a pacientes que tienen patologías asociadas a estrés oxidativo y/o disfunciones endoteliales, muestran una eficacia menor y/o mayor toxicidad. Esto sucede, por ejemplo, con esteroides. La investigación de medicamentos se ha dirigido a 5 encontrar moléculas nuevas que tengan un índice terapéutico mejorado (relación de eficacia/toxicidad) o una relación menor de riesgo/beneficio, además por las condiciones patológicas como las mencionadas antes, en donde el índice terapéutico de una gran cantidad de medicamentos resulta disminuido. De hecho, en las # r 1€ condiciones mencionadas antes de estrés oxidativo y/o disfunciones endoteliales, muchos medicamentos muestran una actividad disminuida y/o toxicidad mayor. Es bien sabido que los esteroides representan una intervención farmacológica de primera elección en la terapia de 15 enfermedades inflamatorias. Esta clase de medicamentos, entre los cuales se puede mencionar por ejemplo hidrocortisona, cortisona, prednisona, prednisolona, fludrocortisona, desoxicorticosterona, m metilpredninosolona, triamcinolona, parametasona, betametasona, dexametasona, acetónido de triamcinolona, acetónido de 20 fluocinolona, beclometasona, acetoxipregnelona, etc., induce efectos farmacotoxicológicos notables en diferentes órganos, y por esta razón tanto su uso clínico como su interrupción provocan una serie de efectos colaterales, algunos de los cuales son muy graves. &* Véase, por ejemplo Goodman & Gilman, "The pharmaceuticals Basis of Therapeutics", 9' ed., páginas 1459-1465,1996. Entre tales efectos tóxicos se pueden mencionar aquéllos que afectan al tejido óseo que lleva a un metabolismo 5 celular alterado y una alta incidencia de osteoporosis; aquéllos que afectan al sistema cardiovascular, que generan una respuesta hipertensiva; aquéllos que afectan al aparato gastrointestinal lo que genera daños gástricos. Véase, por ejemplo, Martindale "The * 10 extrapharmacopoeia", 30a ed., páginas 712-723, 1993. A la clase de medicamentos esteroideos que pertenecen también los ácidos biliares que se han utilizado en terapia de desórdenes hepáticos y en cólicos biliares. El ácido ursodesoxicólico también se utiliza en algunas disfunciones 15 hepáticas (cirrosis hepática de origen biliar, etc.). Su tolerabilidad empeora fuertemente en presencia de complicaciones gastrointestinales (daño hepático crónico, úlcera péptica, inflamación intestinal, etc.). Además, en el caso de los ácidos biliares el estrés oxidativo afecta de manera notable el 20 funcionamiento del medicamento: tanto la eficacia como la tolerabilidad de los ácidos quenodesoxicólico y ursodesoxicólicos se reducen significativamente. En particular, los efectos no deseados en hígado se encuentran exaltados. Entre los compuestos esteroidales se pueden mencionar también estrógenos para el tratamiento de dislipidemias y se pueden mencionar problemas hormonales, y el tratamiento de tumores del aparato femenino. Además, los esteroides muestran efectos colaterales como se ha 5 mencionado antes, en particular a nivel hepático. De acuerdo con la técnica anterior mencionada antes parece casi imposible separar la actividad terapéutica de los efectos colaterales, véase Goodman et al, mencionado antes, en la página 1474. 10 Los compuestos esteroidales son completamente diferentes de los compuestos antiinflamatorios no esteroideos desde el punto de vista químico, farmacológico y bioquímico, puesto que los mecanismos de acción farmaco-toxicológicos de los productos ; antiinflamatorios no esteroideos se basan en la inhibición de uno o 15 más de las ciclooxigenasas (COX), mientras que los esteroides no influyen a COX y tienen mecanismos de acción farmaco- toxicológicos más complejos aún no se han aclarado. En realidad, es bien sabido que estos dos grupos de medicamentos se clasifican en clases diferentes en las 20 farmacopeas. Se percibe la necesidad de volver disponibles a los esteroides que muestren un funcionamiento terapéutico mejorado, es decir, dotados de una menor toxicidad y/o mayor eficacia, de A- manera que se puedan administrar a pacientes en condiciones mórbidas de estrés oxidativo y/o disfunciones endoteliales, sin que muestren los inconvenientes de los medicamentos de la técnica anterior. 5 Ahora se ha encontrado de manera sorprendente e inesperada que los problemas técnicos mencionados antes que se muestran en la administración de medicamentos esteroideos a pacientes afectados por estrés oxidativo y/o disfunciones endoteliales, o a los ancianos en general, se resuelven por una 10 clase nueva de medicamentos como se describe en lo siguiente. ß3 Un objetivo de la invención son compuestos esteroideos o sus sales que tienen las siguientes fórmulas generales (I) y (I I): A- ( B ) b 0 - C - N ( O ) B 15 (I ) en donde: ^^ s es un número entero igual a 1 ó 2, preferiblemente s = 2; bO = 0 ó 1 ; 20 A = R-T-i-, en donde R es el radical del medicamento esteroideo como se define en lo siguiente, B = -TB-X2-TBI- en donde B y TBI son iguales o diferentes; -i , TB = (CO) cuando la función reactiva en el esteroide precursor es -OH; TB = X cuando la función reactiva en el esteroide precursor es -COOH; ^fc*' X = O, S, NR1C)R?c es H o un alquilo lineal o ramificado 5 que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, o una valencia libre; TB? = (CO)tx o (X)txx, en donde tx y txx tienen el valor de 0 ó 1 ; con la condición de que tx = 1 cuando txx = 0, tx = 0 cuando txx = 1 ; X es como se define en lo anterior; X2 es un enlace bivalente que forma un puente, como se 10 define en lo siguiente; C es el radical bivalente -Tc-Y- en donde Tc = (CO) cuando tx = 0, Tc = X cuando txx = 0, X es como se define en lo anterior; Y es: 16 ' en donde: nIX es un número entero entre 0 y 3, preferiblemente 1 ; 20 nlIX es un número entero entre 1 y 3, preferiblemente 1 ; Rt?x- RTIX- RTIIX"/ RTIIX" son iguales a o diferentes entre sí y son H o un alquilo de 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado; preferiblemente RTIX- RTIX" RTIIX-/ RTIIX"/ son H.
S- CS- f Y es un anillo heterocíclico saturado, insaturado o aromático que contiene por lo menos un átomo de nitrógeno, prefepblemente 1 ó 2, átomos de nitrógeno, el anillo tiene 5 ó 6 átomos. • 5 o Y es Yo, que se selecciona de los siguientes: un grupo alquilenoxi R'O en donde R' es lineal o ramificado cuando es posible de 1 a 20 átomos de carbono, que preferiblemente tiene de 1 a 6 átomos de carbono, y de manera más preferible 2-4 átomos de carbono o un cicloalquileno que tiene 5 a 7 10 átomos de carbono en el anillo cicloaiquileno uno o más átomos de carbono pueden estar sustituidos con heteroátomos, el anillo puede tener cadenas laterales de tipo R', R' es como se define en lo anterior; o en donde n3 es un número entero de 0 a 3 y n3' es un número . entero de 1 a 3; V" «---ü n donde n3 y n3' tienen el significado mencionado antes ¡ CH2-CH-CH2-0) nf - ON02 en donde nf es un número entero de 1 a 6, preferiblemente de 1 a 4; 10 -( CH— CH2-0) nf- Rif en donde R-if = H, CH3 y nf es un número entero de 1 a 6; 15 preferiblemente de 1 a 4; preferiblemente Y = -Yo = R'O-, en donde R' es como se define en lo anterior; preferiblemente, R' es alquileno de 1 a 6 átomos de carbono; . 20 **_-&. •* ^ en donde: Ci = -Te i— Y 1— Te ir • 5 en donde Tci y Ten son iguales o diferentes, Tci = (CO) cuando la función reactiva del esteroide precursor es -OH, Tci = X cuando la función reactiva del esteroide precursor es -COOH, X es como se define en lo anterior; TCI I = (CO)t? o (X)tn, en donde ti y til tienen el valor 0 ó 10 1 ; con la condición de que ti = 1 cuando til = 0; ti = 0 cuando ti l = 1 ; X es como se define en lo anterior; Y' es como se define en lo anterior Y, pero con tres valencias libres en vez de dos y preferiblemente se selecciona de los siguientes: 15 un grupo -R ' O- en donde R' es lineal o ramificado de 1 a 20 átomos de carbono, que preferiblemente tiene de 1 a 6 átomos de carbono, de manera 20 más preferible 2-4, o un anillo saturado, opcionalmente sustituido, que tiene de 5 a 7 átomos de carbono; o . *** ^^W 5 en donde n3 es un número entero de 0 a 3 y n3' es un número entero de 1 a 3; en donde n3 y n3' tienen el significado mencionado antes; 15 en donde un átomo de hidrógeno en uno de los átomos de carbono está sustituido por una valencia libre; -( CH2-CH-CH2-0 ) nf •- ONO2 20 en donde nf es un número entero de 1 a 6 preferiblemente de 1 a 4; en donde un átomo de hidrógeno en uno de los átomos de carbono está sustituido por una valencia libre; en donde un átomo de hidrógeno en uno de los átomos de carbono está sustituido por una valencia libre; ^ H^ en donde Rif = H, CH3, y nf es un número entero de 1 a 6; preferiblemente de 1 a 4; en donde un átomo de hidrógeno en uno 10 de los átomos de carbono está sustituido por una valencia libre; preferiblemente, Y' = - R'O- en donde R' es lineal o ramificado de 2 a 4 átomos de carbono, el oxígeno el cual en Y' está unido covalentemente al grupo -N(0)s se encuentra al extremo del enlace libre indicado en la fórmula d ; 15 o Y' = Yo como se define en (I), pero con tres valencias libres en vez de 2; en donde X2a es un radical monovalente, TBM = (CO) cuando ti = 0, TBII = X cuando til = 0, X es 20 como se define en lo anterior; X2 un radical bivalente, es tal que el precursor correspondiente de B: -TB-X2-TB1- satisface la prueba 4 o la prueba §, precursor en el cual las valencias libres TB y TBI están cada una saturadas con OZ, con Z o con Z1 y Z11 son ¡guales o diferentes y tiene los valores Z como se definen en lo anterior, en base en si T3 y/o TBI = CO o X, en relación con los valores de t, t\ tx y txx; el precursor C cuando bO = 0 es del tipo -T.-Y-H en 10 donde la valencia libre Tc está saturada con OZ, Z o con Z1 y Z11 son como se definen en lo anterior y es tal que satisface la 15 prueba 5; X2a radical monovalente, de manera que el precursor correspondiente de B-i -TBi?-X2a satisface la prueba 4 o la prueba 5, precursor en el que la valencia libre TBM está saturada con OZ o con Z o con Z1 y Z" es igual o diferente y tiene los valores Z como se definen en lo anterior, dependiendo de si TBn = CO o X, en relación con los valores ti y til; A = R- tiene la siguiente estructura: en donde, en sustitución de los hidrógenos de los grupos CHO de los dos hidrógenos de los grupos CH2 mencionados en la fórmula general, pueden estar presentes los siguientes sustituyentes: en la posición 1 -2: puede haber un doble enlace; en la posición 2-3: puede haber el siguiente sustituyente: en la posición 2: puede haber Cl, Br; en la posición 3: puede haber CO, -O-CH2-CH2-CI, OH; en la posición 3-4: puede haber un doble enlace; en la posición 4-5: puede haber un doble enlace; en la posición 5-6: puede haber un doble enlace; W1' en la posición 5-10: puede haber un doble enlace; 5 en la posición 6: puede haber Cl, F, CH3, -CHO; en la posición 7: puede haber Cl, OH; en la posición 9: puede haber Cl, F; en la posición 11 : puede haber OH, CO, Cl, CH3; en la posición 16: puede haber CH3, OH, =CH2: 10 en la posición 17: puede haber OH, CH3, OCO(0)Ua(CH2)vaCH3, C=CH o 8^ j 15 en donde ua es un número entero igual a 0 ó 1 , va es un número entero de 0 a 4; en la posición 16-17: pueden haber los siguientes grupos: % * f i • . y R', iguales o diferentes entre sí, pueden ser hidrógeno o alquilos lineales o ramificados de 1 a 4 átomos de carbono, preferiblemente R = R' = CH3; R" es -(CO-LO)t-(L)t2-(Xo')t?- *IP 5 en donde t, t1 y t2 son números enteros iguales a o diferentes entre sí, igual a 0 ó 1 , con la condición de que cuando t = 0, t2 = 1 y cuando t = 1 t2 = 0, y en donde t y t1 , o t2 y t1 no pueden, al mismo tiempo, ser iguales a 0, cuando A no contiene grupos -OH; el grupo L bivalente que forma un puente se selecciona 10 de: • (CR4R5)na(0)nb(CR4R5)n'a(CO)n'b(0)n"b(CO)n-b(CR4R5)n"a en donde na, n'a, y n"a, son iguales o diferentes entre sí y son números enteros de 0 a 6, preferiblemente 1 -3; nb, n'b, n"b y n'"b, 15 iguales o diferentes entre sí, son números enteros iguales a 0 ó 1 ; R , R5 es igual o diferente entre sí y se seleccionan de H, alquilo o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono, preferiblemente de Xo1 es X como se define en lo anterior, pero R?c es 20 alquilo lineal o ramificado de 1 a 10 átomos de carbono, o igual a X2' en donde X2' es igual a OH, CH3, Cl, N(CH2-CH3)2, SCH2F, SH, o fe* . ^%. en donde la prueba 4 es la siguiente: es una determinación analítica 5 que se lleva a cabo al agregar porciones de soluciones de metanol del precursor de B o B-? a una concentración 10"4 M, a una solución en metanol de DPPH (2,2-difenil-1 -picril hidrazil - radical libre); después de haber mantenido la solución a temperatura ambiente alejada de la luz durante 30 minutos, se lee la absorbancia de la 10 longitud de onda de 517 nm de la solución de prueba y de una solución que contiene únicamente DPPH en la misma cantidad que en la solución de prueba; y después la inhibición inducida por el "precursor hacia la producción de radicales por DPPH se calcula como el porcentaje por medio de la siguiente fórmula: 15 (1 - AS/AC)X100 ^? en donde As y Ac son respectivamente los valores de absorbancia de la soluciwf que contiene al compuesto de prueba + 20 DPPH y la de la solución que solo contiene DPPH; el criterio de aceptación de los compuestos de acuerdo con esta prueba es el siguiente: se satisface la prueba 4 por los compuestos precursores B o Bi si el porcentaje de inhibición como se define en lo anterior es mayor que o igual a 50%; en donde la prueba 5 es la siguiente: se lleva a cabo una determinación analítica al agregar alícuotas de 10"4 M de # x ^ soluciones de metanol del precursor de B o B-? o de C = -Tc-Y-H, que tiene la valencia libre saturada como se indica en lo anterior, a una solución formada al mezclar una solución 2 mM de desoxirribosa en agua con 100 mM de amortiguador fosfato y 1 mM de la sal Fe"(NH4)2(S04)2; después de haber termoestablecido la 10 solución a 37°C durante una hora, se agregan, en orden, alícuotas m de soluciones acuosas de ácido tricloroacético 2.8% y de ácido tiobarbitúrico 0.5 M, el calentamiento se lleva a cabo a 100°C durante 15 minutos y después se lee la absorbancia de las soluciones de prueba a 532 nm; se calcula la inhibición inducida por 1S el precursor de B o B-? o C = -Tc-Y-H con respecto a la producción de radicales por Fe" como un porcentaje por medio de la siguiente fórmula: (1 - AS/AC)X100 20 en donde As y Ac son respectivamente los valores de absorbancia de la solución que contiene al compuesto de prueba y la sal de hierro y en donde la solución contiene únicamente la sal de hierro, el compuesto satisface la prueba 5 cuando el porcentaje de inhibición como se define en lo anterior del precursor B o Bi o C = Tc-Y-H que tiene la valencia libre saturada como se indica en lo anterior, es mayor que o igual a 50%; con la condición de que en los compuestos de fórmula (I) se excluyen los medicamentos con A = R- 5 en donde R es como se define en lo anterior, cuando bo = 0 y C = - Tc-Yo- en donde la valencia libre de Y0 está saturada como se indica antes, s = 1 ó 2. Preferiblemente, el compuesto precursor de B o B-? (precursor del radical X2 o X2a en las fórmulas (I) y (II) tO respectivamente) el cual satisface la prueba 4, se selecciona de las F' siguientes clases de compuestos: Aminoácidos que se seleccionan de los siguientes: L- carnosina (fórmula Cl), anserina (Cll), selenocisteina (C lll), selenometionina (CIV), penicilamina (CV), N-acetil-penicilamina 15 (CVI), cisteína (CVII), N-acetilcisteina (CVIII), glutatión (CIX) o sus esteres, preferiblemente etilo o isopropiléster: • (CU) (Cl) (Clll) (CIV) (CV) (CVI) (CVII) (CVIII) «& (CIX) hidroxiácidos que se seleccionan de los siguientes: * 10 ácido gálico (fórmula DI), ácido ferúlico (Dll), ácido gentísico (Dlll), -_____P"' ácido cítrico (DIV), ácido cafeico (DV), ácido hidroxicaféico (DVI), ácido p-coumárico (DVll), ácido vanílico (DV1II), ácido clorogénico (DIX), ácido kinurénico (DX), ácido siríngico (DXI): 15 20 (DIII ) (DI ) (DII ) ** -- (DIV) (DV) (DVI) (DVII) (DVIII) 15 20 (DIX) (DX) .' l?í.
Los mono- y polialcoholes aromáticos y heterocíclicos que se seleccionan de los siguientes: ácido nordihidroguayarético (El), quercetina (Eli), catecina (Elll), caemferol (ElV), sulfuretine (EV), ácido ascórbico (EVI), ácido isoascórbico (EVII), hidroquinona 10 (EVIII), gossipol (EIX), ácido redúctico (EX), metoxihidroquinona # (EXI), hidroxihidroquinona (EXII), galato de propilo (EXIII), sacarosa (EXIV), vitamina E (EXV), vitamina A (EXVI), 8-quinolol (EXVII), 3- ter-butil-4-hidroxianisol (EXVIII), 3-hidroxiflavona (EXIX), 3,5-ter- butil-p-hidroxitolueno (EXX), p-ter-butilfenol (EXXI), timolol (EXXII), 15 Xibornol (EXXIII), 3,5-di-ter-butil-4-hidroxibencil-tioglicolato (EXXIV), 4-hidroxibutiranilida (EXXV), guayacol (EXXVI), tocol (EXXVII), isoeugenol (EXXVIII), eugenol (EXXIX), alcohol piperonílico (EXXX), • alopurinol (EXXXI), alcohol coniferílico (EXXXII), alcohol 4- hidroxifenetílico (EXXXIII), alcohol p-coumárico (EXXXIV), 20 curcumina (EXXXV): (El) -15 (EM) (Elll) (ElV) (EV) (EVI) (EVII) (EVIII) 15 (EIX) (EX) (EXI) (EXII) (EXIH) (EXIV) (EXV) 15 (EXVII) (EXVI) * A *i -.A H (EXVIll) (EX1X) (EXXI) (EXX) (EXXII) 15 (EXXIII) (EXXVII) (EXXXl) (EXXVIll) (EXXIX) (EXXX) 10 ( EXXXl V) (EXXXIII) (EXXXl I] 15 20 (EXXXV) •^-?j í?SL aminas aromáticas y heterocíclicas, que se seleccionan de las siguientes: N.N'-difenil-p-fenilendiamina (Ml), etoxiquina (Mil), tionina (Mili), hidroxiurea (MIV): • (MI) (Mil) 10 ' '' 15 (Mili) (MIV) Los compuestos que contienen por lo menos una función de ácido libre se seleccionan de los siguientes: ácido 3,3'- 20 tiodipropiónico (NI), ácido fumárico (Nll), ácido dihidroximaleico (Nlll), ácido tióctico (Niv), ácido edético (NV), bilirrubina (NVI), ácido 3,4-metilendioxicinámico (NVII), ácido piperonílico (NVIII): HOOC H HOOC COOH HOOC' COOH H COOH HO OH (NI) (NH) (Nlll) • 10 (NIV) (NV) (NVI) (NVIII ) (NVII ) Las sustancias mencionadas antes precursoras de B o Bi se preparan de acuerdo con métodos conocidos en la técnica anterior y se describen, por ejemplo en "The Merck Index, 12a Ed. (1996), incorporado en la presente como referencia. Cuando están disponibles, se pueden utilizar los isómeros e isómeros ópticos correspondientes. Preferiblemente, el compuesto precursor de B o de B-? (precursor de radical X2 o X2a en las fórmulas (I) Y (II) respectivamente) los cuales satisfacen la prueba 5, se seleccionan de los siguientes compuestos: - Aminoácidos: ácido aspártico (Pl), histidina (Pll), 5- hidroxitriptófano (PIN), ácido 4-tiazolidinocarboxílico (PIV), ácido 2- oxo-4-tiazolidinocarboxílico (PV), *- (Pl) (Pll) ( Pili ) 15 ( PIV) ( PV) mono y polialcoholes o tioles: 2-tiouracilo (Ql), 2-mercaptoetanol (Qll), esperidina (Qlll), secalciferol (QIV), 1 -a-OH vitamina D2 (QV), flocalcitriol (QVI), 22-oxacalcitriol (QVll), el derivado de vitamina D3 20 esterificado con el radical de vitamina A (QVIII), el compuesto de fórmula (QIX), 24,28-metileno-1 a-hidroxivitamina D2 (QX), el compuesto derivado de 1 a,25-dihidroxivitamina D2 (QXI), 2- mercaptoimidazol (QXII) (Ql) (Qll) (Qlll) (QV) (QVIII) (QIX) *,.10 20 (QX) - *** .** H (QXID (QXD 15 ácido succínico (Rl) ^^r„ (Rl) Los compuestos precursores de B o B1 de los grupos mencionados antes P, Q y R se preparan de acuerdo con los métodos conocidos en la técnica anterior y como se describen, por ejemplo, en "The Merck Index", 12a Ed. (1996), incorporada en la 5 presente como referencia. Los derivados de vitamina D3 con ácido retinoico (QVIII) se prepara como se describe en JP 93039261 (ref. C.A. 1 19 1 17617); el compuesto de fórmula (QIX) de acuerdo con EP 562497; 24,28-metilen-1 a-hidroxivitamina D2 (QX) de acuerdo con EP Jt-i 578494; el compuesto derivado de deshidroxivitamina D2 (QXl) de acuerdo con EP 549,318. Los precursores de B o B-? , los preferidos son aquellos que satisfacen la prueba 4. Las pruebas se llevan a cabo para identificar los 15 precursores de B o B-? en detalle son los siguientes: La prueba 4 es una prueba colorimétrica la cual permite * ' establecer cuál de los precursores de B o B1 inhibe la producción de radicales de DPPH (2,2-difenil-1 -picril-hidrazilo) (M.S. Nenseter et A , Atheroscler. Thromb. 15, 1338-1344, 1995). Se preparan 20 soluciones 100 µM en metanol de las sustancias probadas y se agregan alícuotas de cada una de las soluciones a una solución de DPPH en metanol 0.1 M. Después de haber almacenado las soluciones a temperatura ambiente alejadas de la luz durante 30 minutos, se leen sus absorbancias a una longitud de onda de ¡ 517 nm, junto con aquella de la solución DPPH correspondiente a la misma concentración. Se determina una disminución de absorbancia 1^ con respecto a la de la solución de DPPH a la misma concentración 5 de las soluciones de prueba. La efectividad del compuesto probado para inhibir la formación de radicales por DPPH se expresa por la siguiente fórmula: (1 - AS/AC)X100 en donde As y Ac son respectivamente los valores de absorbancia de la solución que contiene el compuesto de prueba junto con DPPH y de la solución que únicamente contiene DPPH; los compuestos precursores de B o Bi satisfacen la prueba 4 cuando el porcentaje 15 de inhibición de la producción de radical de DPPH , expresado como el porcentaje de acuerdo con la ecuación anterior, es mayor que o igual a 50%. a la concentración indicada (10"4 M). imF Si los precursores de B o B-? no satisfacen la prueba 4, se lleva a cabo la prueba 5. 20 La prueba 5 es una prueba colorimétrica en donde se agregan alícuotas de 0.1 ml de soluciones metanólicas 10"4 M de los productos probados a los tubos de prueba que contienen una solución formada por 0.2 ml de desoxirribosa 2 mM, 0.4 ml de A?- amortiguador fosfato pH 7.4 100 mM y 0.1 ml de FeM(NH4)2(S04)2 x, 1 mM en HCl 2 mM. Los tubos de prueba después se mantienen a 37*C durante una hora. Después en cada tubo de prueba se ^p agregan, en orden, 0.5 ml de una solución 2.8% en agua con ácido 5 tricloroacético y 0.5 ml de una solución acuosa 0.1 M de ácido tlobarbitúrico. Se forma un blanco de referencia al agregar a un tubo de prueba que contiene únicamente la solución acuosa descrita antes de los reactivos 0.1 ml de metanol. Los tubos de prueba se cierran y calientan en un baño de aceite a 100°C durante ~. ft&» to 15 minutos. Se desarrolla una coloración rosa cuya intensidad es * . proporcional a la cantidad de desoxirribosa que ha experimentado degradación oxidativa por radicales. Las soluciones se enfrían a temperatura ambiente y sus absorbancias se leen a 532 nm contra el blanco. La inhibición inducida por el precursor de B o Bi o 15 C = -Tc-Y-H en comparación con la producción de radicales por Fe" se determina por medio de la siguiente fórmula: (1 - AS/AC)X100 20 en donde As y Ac son respectivamente los valores de absorbancia de la solución que contiene el compuesto probado + la sal de hierro y en donde la solución contiene únicamente la sal de hierro, el compuesto satisface la prueba 5 cuando el porcentaje de inhibición e la producción de radicales está por encima del definido del precursor de B o B-? o C = -Tc-Y-H el cual es mayor que o igual a 50%. Y3 en la fórmula (lll) preferiblemente se selecciona de • 5 los siguientes: 10 (YI) (Y2) (Y3) (Y4) 15 (Y5) (Y6) (Y7) (Y8¡ (Y9) (Y10) (Y1D 20 (Y12) (Y13 ) (Y14 ) (Y15 ) El más preferido de Y3 es Y12 (piridilo) sustituido en las posiciones 2 y 6. Las uniones también pueden estar en posición $. 10 asimétrica, por ejemplo Y12 (piridilo) puede estar sustituido también en la posición 2 y 3; Y1 (pirazol) puede estar 3,5-disustituido. Los compuestos de acuerdo con la presente invención de fórmula (I) y (II) se pueden transformar en las sales correspondientes. Por ejemplo, una manera de formar sales es la 15 siguiente: cuando en la molécula un átomo de nitrógeno suficientemente básico se va a salificar, en solvente orgánico tal como por ejemplo acetonitrilo, tetrahidrofurano está presente, se hace reaccionar con una cantidad equimolecular del ácido orgánico o inorgánico correspondiente. 20 Preferiblemente en la fórmula de la invención, los compuestos Y o Y' de fórmula (lll) están presentes. Los ejemplos de ácidos orgánicos son: ácidos oxálico, tartárico, maleico, succínico y cítrico.
Los ejemplos de ácidos inorgánicos son: nítrico, clorhídrico, sulfúrico, y ácidos fosfóricos. En los precursores esteroides preferiblemente R" = -C0- f: CH2OH, -CH(CH3)-CH2-CH2-COOH. mr 5 Entre los precursores esteroides aquéllos que tienen la función hidroxilo en la posición 3 o la posición 1 1 , o que tienen en R" una función hidroxilo o carboxílico en la posición terminal son los que se prefieren. Los precursores esteroides de A los cuales se pueden 10 mencionar y los cuales se prefieren son aquéllos incluidos en lo siguiente, que se pueden obtener de acuerdo con el proceso conocido en la técnica. Como precursores y procesos respectivos, aquéllos por ejemplo descritos en el Merck Index, ed. 12 de 1996, incorporado en 15 la presente como referencia, se pueden mencionar. Los precursores (de acuerdo con la nomenclatura Merck) son los siguientes, en donde H2, H, R, R' y R" tienen los significados mencionados en los compuestos que se incluyen aquí: budesonide, hidrocortisona, alclometasona, algestona, beclometasona, betametasona, 20 cloroprednisona, clobetasol, clobetasona, clocortolona, cloprednol, cortisona, corticosterona, deflazacort, desonide, Desoximetasona, Dexametasona, Diflarosona, Diflucortolona, difluprednate, fluazacort, flucloronide, flumetasona, flunisolide, fluocinolona acetonida, fluocinonida, fluocortin butilo, fluocortolona, fluorometolona, acetato de fluperoñona, acetato de fluprednilona, fluprednisolona, flurandrenolida, formocortal, halcinonide, halobetasol propionato, halometasona, acetato halopredona, hidrocortamato, loteprednol 5 etabonato, medrisona, meprednisona, metilprednisolona, mometasona furoato, parametasona, prednicarbato, prednisolona, prednisolona 25-dietilaminoacetato, fosfato de sodio prednisolona, prednisone, prednival, prednilideno, rimexolona, triamcinolona, triamcinolona acetonido, 21 -acetoxipregnenolona, cortivazol, . 10 amcinonida, propionato de fluticasona, mazipredona, tixocortol, triamcinolona hexacetonido, ácido ursodesoxicólico, ácido quenodesoxicólico, mitatrienediol, moxestrol, etinilestradiol, estradiol, mestranol. Inesperadamente, los productos de la invención de las 15 fórmulas (I) y (II), en condiciones de estrés oxidativo, tienen un índice terapéutico mejorado en comparación con los esteroides precursores. Para propósitos ilustrativos, se hace referencia a las Wß pruebas mencionadas antes para los siguientes compuestos (véanse los cuadros anexos a la descripción): 20 Prueba 4 (prueba para el compuesto precursor de B y Bi, ref. Cuadro lll) La N-acetilcisteína inhibe 100% de la producción de radicales de DPPH, por lo tanto, satisface la prueba 4 y se puede utilizar como precursor de B o B-? . El ácido 4-tiazolidincarboxílico no inhibe la producción 5 de radicales de DPPH, y por lo tanto no satisface la prueba 4: se puede utilizar como precursor de B o Bi si satisface la prueba 5. Prueba 5 (prueba para el precursor de B y Bi o de C = - Tc-Y-H, ref. Cuadro IV). El ácido 4-tiazolidinocarboxílico satisface la prueba 5 10 puesto que la inhibición es de 100%. Por lo tanto, el compuesto se puede utilizar como precursor de B o B-t en la fórmula (I). Los compuestos de la invención se pueden utilizar en las mismas indicaciones terapéuticas del medicamento precursor con las ventajas mencionadas antes. 15 Los compuestos de fórmula (I) o (II) se preparan por los métodos de síntesis mencionados en lo siguiente. La elección de las reacciones para cada método t t depende del grupo reactivo presente en la molécula esteroide, en el compuesto precursor de B o B-? , el cual puede ser, como se 20 menciona en lo anterior, bivalente o monovalente, y en el compuesto precursor de C. Las reacciones se llevan a cabo con los métodos bien conocidos en la técnica anterior, los cuales permiten obtener -f ..- *?A ¿ uniones entre los esteroides, el compuesto precursor de B o Bi y el compuesto precursor de C como se define en lo anterior. Cuando la función reactiva del esteroide (por ejemplo -COOH, -OH) está involucrada en un enlace covalente, por ejemplo ^ f'-- de éster, amida o tipo éter, tal función se puede restaurar con métodos bien conocidos en la técnica anterior. Algunos esquemas de síntesis para obtener los compuestos de la invención se presentan en lo siguiente: A) Síntesis de los compuestos de fórmula (I). -, 10 1. Síntesis del compuesto que se obtiene por reacción entre el esteroide y el compuesto precursor de B. 1 a. Cuando el esteroide contiene una función carboxílica (fórmula general: R-COOH) y el grupo funcional del compuesto precursor de B el cual se une a sí mismo con la función 15 carboxílico tiene la fórmula XZ, X es como se define en lo anterior y Z = H, las reacciones llevadas a cabo dependen de la naturaleza del segundo grupo reactivo presente en el compuesto precursor de B. 1 a.1 Cuando el segundo grupo reactivo presente en el compuesto precursor de B es un grupo carboxílico, el esquema 20 general de síntesis espera la formación inicial del haluro de acilo del esteroide R-COHal (Hal = Cl, Br) y la reacción subsecuente con el grupo HX del compuesto precursor de B: RCOOH ? RCOHal + H-X-X2-COOH ? R-TB-X2-COOH (IA.1 ) X2, TB son como se definen en lo anterior. Cuando en los dos compuestos de reacción están 5 presentes otros grupos funcionales COOH y/o HX, deben ser protegidos ante la reacción de acuerdo con los métodos conocidos en la técnica anterior; por ejemplo, se describe en la publicación por Th. W. Greene: 'Protective groups in organic synthesis", Harward University Press, 1980. 10 El haluro de acilo RCOHal se prepara de acuerdo con Wm los métodos conocidos en la técnica anterior, por ejemplo por cloruro de tionilo u oxalilo, haluro de Pm o Pv en solventes inertes bajo condiciones de reacción, por ejemplo tolueno, cloroformo, DMF, etc. 15 Específicamente, cuando el grupo HX del compuesto precursor de B es NH2, u OH o SH, el esteroide de fórmula R-COOH primero se convierte en el haluro de acilo correspondiente RCOHal, F-* como se menciona antes, y después se hace reaccionar con el grupo HX del compuesto precursor de B en presencia de una base 20 orgánica, tal como trietilamina, piridina, etc. utilizando un solvente inerte en las condiciones de reacción tal como tolueno, tetrahidrofurano, etc. a una temperatura en el intervalo de 0°C-25°C.
De manera alternativa a la síntesis previa, el esteroide de fórmula R-COOH se puede tratar con un agente activante del grupo carboxilo que se selecciona de N.N'-carbonildiimidazol (CDl), N-hidroxibenzotriazol y diciciohexilcarbodiimida en solvente tal • ^'f ' 5 como por ejemplo DMF, THF, cloroformo, etc. a una temperatura en el intervalo de -5°C - 50°C y el compuesto obtenido se hace reaccionar in situ con la función reactiva del compuesto precursor de B para obtener el compuesto de fórmula (IA.1 ). 1 a.2 Cuando el compuesto precursor de B contiene dos M^7- 10 grupos funcionales XZ, iguales o diferentes entre sí, X es como se define en lo anterior y Z = H, el esteroide que tiene la fórmula R-COOH primero se trata con un agente activante del grupo carboxilo, como se describe en lo anterior en 1 a.1 , y después con el compuesto precursor de B, después de haber protegido uno de los 15 dos grupos HX reactivos, por ejemplo, con acetilo o terbutiloxicarbonilo, restaurando la función inicial al final de la síntesis. El esquema es el siguiente: CDl, HX-X2-X-G 20 RCOOH ? R- TB-X -X-G- — - ? R-TB-X -XH (IA.2) en donde X, TB, X2 son como se definen en lo anterior y G es un grupo protector de la función HX. 2. Síntesis de nitroxiderivado. 2a.1 Cuando el compuesto que se obtiene al final de la etapa previa 1 a. tiene la fórmula (IA.1 ), el ácido se puede convertir en la sal sódica correspondiente y uno puede seguir los métodos conocidos de la técnica anterior para preparar el compuesto final, 5 por ejemplo de acuerdo con uno de los siguientes esquemas de síntesis: A.) R-TB-X -COONa + R4-X1-R3 10 R-TB-X2-TBI-TC-XI -R3 (1 A.1 b) AgNOs? ^^0x R-TB-X2-TBGTC-Y-N02 en donde TB, X2, TBI, Te son como se definen en lo anterior, R se selecciona de Cl, Br, Y es como se define en lo anterior, X-? es el radical Y libre del átomo de oxígeno, R3 es Cl, Br, yodo, OH. Si R3 = OH, el compuesto de fórmula (1 A.1 b) se somete a halogenación, por ejemplo con PBr3, PCI5, SOCI2, PPh3 l2, y después se hace reaccionar con AgN03 en un solvente orgánico tal como acetonotrilo, tetrahidrofurano. Si R3 es Cl, Br, yodo, el compuesto 20 de fórmula (1 A.1 b) se hace reaccionar directamente con AgN?3 como se menciona antes. -f B.) R-TB-X -COONa + Hal-Y-N02 — > C) R-TB-X2-COCI + R5-X1-R3-R-TB-X2-TB1-TC-X1-R3 (1A.1 c) AgN03 R-TB-X2-TBI-TC-XI -R3 ?R-TB-X2-TBI-TC-Y-N02 en donde R5 = OH o NHRic, Ríe, R3 y los otros símbolos son como se definen en lo anterior. 10 Cuando X-? es alquilo de 4 átomos de carbono lineal, el ácido correspondiente R-TB-X2-COOH se hace reaccionar con trifenilfosfina en presencia de un agente halogenante tal como CB o N-bromosuccinimida en tetrahidrofurano obteniendo el compuesto (1A.1 c) en donde R3 = Br. 15 2a.2. Cuando el compuesto que se obtiene al final de la etapa previa 1 a. tiene la fórmula (IA.2), el nitroxiderivado correspondiente se obtiene al tratar un halógeno-ácido carboxílico de fórmula Hal-X-i-COOH, X-? es como se define en lo anterior, ppmero con un agente activante del grupo carboxilo como se 20 describe en 1 A.1 , y después con el compuesto de fórmula (IA.2), obteniéndose un derivado de halógeno, el cual se aisla y después se disuelve en solvente orgánico (ref. párrafo 2a.1 ), y se trata con nitrato de plata. El esquema de reacción global es el siguiente: ;**c, AgN03 5 R-TB-X2-TB?-Tc-X?-Hal -? en donde TB, X2, TBI , Te , Y son como se definen en lo anterior. 10 Alternativamente, se puede utilizar el haluro Hal-X-r COCI en donde Hal es preferiblemente bromo, el cual se deja reaccionar con el compuesto de fórmula (IA.2). • 1 b. Cuando la función reactiva del esteroide es -OH (fórmula general: R-OH), los dos grupos funcionales presentes en el 15 compuesto precursor de B pueden ser los siguientes: 1 b.1 Un grupo carboxílico, el cual reaccione con la función OH esteroide y un grupo HX, este último grupo reactivo del compuesto precursor de B es igual o diferente del grupo funcional esteroide. La fórmula del compuesto precursor de B es del tipo H-X- 20 X2-COOH, en donde X y X2 son como se definen en lo anterior. La función H-X- del compuesto precursor de B se protege de acuerdo con los métodos de la técnica anterior y se hace reaccionar el carboxilo, como se menciona antes, de acuerdo con el siguiente esquema: 3ké :$u*>?^??.
H-X-X2-COOH ?G-X-X2-COOH + R-XH R-TB-X2-X-G ? R-TB-X2-X-H (1 B.1 ) 5 Al final de la reacción, se restaura la función HX del compuesto precursor de B. 1 b.2 Cuando el compuesto precursor de B contiene dos grupos carboxílicos, se trata con una cantidad equimolar de un agente activante del grupo carboxilo bajo las condiciones descritas \ 10 previamente en 1 a.1 y después se hace reaccionar la función OH reactiva de la molécula esteroide. Las otras posibles funciones reactivas de tipo HX presentes en los dos compuestos se deben proteger cuidadosamente como se menciona previamente. Finalmente, se obtiene un compuesto de fórmula R-TB-X2-COOH 15 (1 B.2). 2b. Síntesis de nitroxiderivado 2b.1 Para obtener el nitroxiderivado final comenzando a ^ß** partir del compuesto de fórmula R-TB-X2-X-H (1 B.1 ), que se obtiene al final de la síntesis descrita en 1 b.1 , el compuesto (1 B.1 ) se hace 20 reaccionar con un halogenácido de fórmula Hal-X-i-COOH, el cual ha sido tratado como se describe previamente en el párrafo 1 a.1 , o con el cloruro de halogenácido correspondiente, el compuesto resultante § disuelve en solvente orgánico, por ejemplo acetonitrilo o tetrahidrofurano, y se hace reaccionar con nitrato de plata. 2b.2 Para obtener el nitroxiderivado final a partir del compuesto de fórmula R-TB-X2-COOH (1 B.2), obtenido al final de la síntesis que se describe en 1 b.2, el ácido se transforma en la sal sódica correspondiente, se hace reaccionar con un compuesto R4- X1-R3, definido previamente en el esquema de reacción A. del párrafo 2a.1 , que se obtiene de acuerdo con el mismo proceso mencionado en la presente del nitroxiderivado final. Alternativamente, cuando X-i es alquilo de cuatro átomos de carbono lineal, el ácido (1 B.2) se hace reaccionar con trifenilfosfina en presencia de un agente halogenante tal como CBr4 o N- bromosuccinimida en tetrahidrofurano y el compuesto rseultante se disuelve en un solvente orgánico, por ejemplo acetonitrilo, tetrahidrofurano, se hace reaccionar con nitrato de plata. 2b.3 Alternativamente al proceso de síntesis de acuerdo con 1 b.1 y 2b.1 , es posible hacer reaccionar en una primera etapa la función HX del compuesto precursor de B HX-X2-COOH con el cloruro de acilo de un halogenácido de fórmula Hal-X-i-CO-CI, en donde Hal es preferiblemente Br y subsecuentemente la función carboxílica del compuesto obtenido de esta manera con el esteroide de fórmula R-OH. En la tercera y última etapa, el grupo Hal se Sustituye con -ONO2 de acuerdo con el proceso descrito en 2b.1. El esquema de reacción es el siguiente: HX-X2-COOH - Hal-Xi-COCI > Hal-X?-Tc-TB?-X2-COOH 9k R-XH (2B.3) ? Hal-X?-Tc-TBi-X2-TB-R AgN03 10 Hal-X?-Tc-TBrX2-TB-R — - ? 02N-Y-TC-TBI-X2-TB-R ^¡.i. en donde Te, TBI , TB, X2, X1 , Y son como se definen en lo anterior.
En el esquema previo, la nitración se puede llevar a 15 cabo alternativamente en el compuesto ácido de fórmula (2B.3). En el proceso mencionado antes, la reacción esteroide con el precursor de B para los compuestos de fórmula (I) no se lleva a cabo cuando bo = 0, y en la reacción con el compuesto precursor de C, el esteroide con su función reactiva se utiliza directamente. ^w - 20 B) Síntesis de los compuestos de fórmula (I I). 1 a. Cuando la función reactiva del esteroide es un grupo carboxílico y el compuesto precursor de B-? contiene únicamente el grupo reactivo funcional de XH, X es como se define en lo anterior, el esteroide inicialmente se convierte en haluro de acilo correspondiente (RCOCI), 0 se trata con un agente que activa ' * al grupo carboxilo como se describe en 1 a.1 , y después se hace reaccionar con la función HX de un compuesto halógeno-ácido, la función es igual a o diferente de la presente en el compuesto f precursor de B-? , el halógeno-ácido tiene la fórmula: HX-Xi '-COOH ( IIA . l Hal en donde X-T es Y' como se define en lo anterior, sin el átomo de oxígeno a través del cual se une el grupo -NO2, X y Hal son como 10 se definen en lo anterior.
El compuesto (IIA.1 ) se puede obtener con el método conocido de la técnica anterior. Por ejemplo, cuando X = NH, se puede obtener del hidroxi-aminoácido correspondiente por protección del grupo 15 amínico por el derivado de terbutiloxicarbonilo correspondiente y transformación de la función hidroxilo en un grupo halógeno como se describe para la halogenación del compuesto (1 A.1 b) en 2a.1.
La función carboxílica libre del compuesto que resulta de la reacción con la molécula esteroide se hace reaccionar con la 20 función presente en la molécula del precursor de B-i, como se ilustra previamente en 1 a.1 para la reacción entre el esteroide de la fórmula R-COOH y el compuesto precursor de B. En la etapa final el átomo de halógeno (Hal) presente en el radical X-? se sustituye con *. un grupo ONO2 al agregar AgN03 a una solución orgánica del oompuesto. El esquema de reacción es el siguiente, ejemplificado a partir de haluro de RCOCI: ( I IA . 2 ) -HX-X2a - R-Td- 10 1 b. Cuando la función reactiva esteroide es un grupo OH y el compuesto precursor de B1 contiene un grupo reactivo de fórmula general HX, HX en donde X es como se define en lo anterior, siendo igual o diferente de OH, la síntesis se lleva a cabo a partir de un compuesto halogenácido de fórmula 15 HOOC-Xi '-COOH Hal X-?' es como se define en lo anterior, el compuesto se prepara del hidroxi-diácido correspondiente como se describe para 20 ia halogenación del compuesto (1 A.1 b) en 2a.1. El compuesto halogendiácido se trata con una cantidad equimolar de un agente activante del grupo carboxilo, bajo las condiciones descritas previamente en 1 a.1., y después se hace reaccionar con la función -i* reactiva de la molécula esteroide. En la etapa subsecuente, la segunda función carboxílica se trata con un agente activante, como se elabora previamente para la primera, y se hace reaccionar con el compuesto precursor de Bi de acuerdo con el siguiente esquema: CDl , HX-R HOOC-Xi '-COOH HOOC-Xi '- CI-R- I I p Hal Hal CDl , HX X2a HOOC-Xi '-Tci-R - X2a-TBI I- CI I- i '-Td-R 10 Hal Hal El átomo de halógeno después se sustituye con el grupo ON02 como se menciona antes. 3. Síntesis de los derivados nitroso (s=1 ) de fórmula (I). 15 3a.1 El compuesto de fórmula (1 A.1 b) en donde R3 = OH se hace reaccionar con nitrito de sodio en un solvente formado de una mezcla de agua con tetrahidrofurano en presencia de ácido clorhídrico. La reacción se ilustra ampliamente en la técnica anterior. El esquema general es el siguiente: 20 R-TB-X2-TBI-TC-XI-OH + NaN02 ? A-B-C-NO zf . 3a.2 Si el compuesto que se obtiene al final de la tapa A tiene la fórmula (IA.2), el derivado nitroso correspondiente se obtiene al tratar un hidroxiácido de fórmula HO-X-i-COOH, Xi es oomo se define en lo anterior, primero con un agente activante del 5 grupo carboxilo, como se describe en 1 a.1 , después con 1A.2 y el producto resultante con nitrito de sodio como se describe en 3a.1 . 3b.1. Para obtener el derivado nitroso partiendo del compuesto de fórmula R-TB-X2-XH (1 B.1 ) obtenido al final de la síntesis que se describe en 1 b.1 , se hace reaccionar el compuesto 10 (1 B.1 ) con un hidroxiácido como se describe en 3a.2. 3b.2 Para obtener el derivado nitroso del compuesto de fórmula R-TB-X2-COOH (1 B.2) obtenido al final de la síntesis que se describe en 1 b.2, el ácido se transforma en la sal sódica y se hace reaccionar con un compuesto Hal-X-i-OH, como se describe 15 previamente y el alcohol obtenido se trata como se describe en 3a.1 . 4) Síntesis de los derivados nitroso de fórmula (I I) W '' 4a.1 Cuando la función reactiva esteroide es un grupo carboxílico (fórmula general R-COOH) y el compuesto precursor de 20 B1 contiene únicamente un grupo reactivo funcional de fórmula XH, X es como se define en lo anterior, R-COOH inicialmente se convierte en el haluro de acilo correspondiente o se trata con un agente activante del grupo carboxilo como se describe en 1 a.1 , y después se hace reaccionar con la función HX de un compuesto hidroxiácido, la función es igual o diferente a la presente en el compuesto precursor de B-?, el hidroxiácido tiene la fórmula: HX-Xi '-COOH (4A.1 OH en donde X-i' es Y' como se define en lo anterior sin el átomo de oxígeno a través del cual se une el grupo -NO, X es como se define en lo anterior. , 10 La función carboxílica libre del compuesto que resulta de la reacción con la molécula esteroide se hace reaccionar con la función presente en la molécula del compuesto precursor de B-?, como se ilustra previamente en 1a.1 para la reacción entre el ácido R-COOH y el compuesto precursor de B. En la etapa final, el alcohol 15 se transforma en el derivado nitroso como se describe en 3a.1. El esquema de reacción es el siguiente, ejemplificado a partir del haluro del ácido RCOCI: R-COCl + HX-Xi'-COOH — R-Tci-X? '-COOH (4A.2) + HX-X2a- 20 OH OH R-Tci-X?'-TciI-TBII-X2a + NaN02— R-Tci-X?'-TBII-X2a OH ONO ' Aé.%-, 4b. Cuando la función esteroide reactiva es un grupo OH y el compuesto precursor de B-i contiene un grupo reactivo de fórmula general XH, HX en la cual X es como se define en lo anterior y que es igual a o diferente de OH, la síntesis se lleva a m 5 cabo a partir de un compuesto hidroxiácido de fórmula HOOC-Xi '-COOH O I H X-i' es como se define en lo anterior, el compuesto hidroxiácido se trata con una cantida equimolar de un agente r 10 activante del grupo carboxilo, bajo las condiciones descritas previamente en 1 a.1 ., y después se hace reaccionar con la función reactiva esteroide. En la etapa subsecuente, la segunda función carboxílica se trata con un agente activante, como se hace previamente para la primera y se hace reaccionar con el compuesto 15 precursor de B-? de acuerdo con el siguiente esquema: CDl HX- R HOOC- Xi ' - COOH *- HOOC - Xx ' - Tfcl - R - OH OH 20 CDl , HX- Xa HOOC- X ' - Tci -R X2a -TBII- TciI-X? ' - Tci - R OH OH El compuesto que se obtiene se hace reaccionar como se describe en 3a.1. Los compuestos obtejivos de la presente invención se formulan en las composiciones farmacéuticas correspondientes para uso parenteral, oral o tópica de acuerdo con métodos bien conocidos en la técnica, junto con los excipientes habituales; véase por ejemplo el volumen "Remington's Pharmaceutical Sciences 15a Ed.". La cantidad en base molar del principio activo en estas formulaciones es el mismo o menor, en comparación con el utilizado del medicamento precursor correspondiente. Las dosis administrables diarias son aquéllas de medicamento precursor, o en el caso inferior. Las dosis diarias se pueden encontrar en publicaciones del campo, tales como, por ejemplo, "Physician's Desk reference". Los siguientes ejemplos tienen el propósito de ilustrar la invención y no se consideran como limitantes de la misma.
EJEMPLO 1 Preparación del éster 4-nitroxibutílico del ácido 3-[4-[(3a,5ß,7ß)-3,7- dihidroxicolan-24-oiloxi]-3-metoxifenil]-2-propenoico en donde el esteroide precursor es ácido ursodesoxicólico de 10 fórmula (XL), el precursor de B es ácido ferúlico de fórmula (Dl l): ß$ (DII ) (XL) a) Éster 4-bromobutílico del ácido 3-(4-hidroxi-3- 20 metoxifenil)-2-propenoico. A una solución de ácido 3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-2- propenoico (10 g, 51.5 mmoles) en 400 ml de THF, se agrega trifenilfosfina (2.7 g, 10.3 mmoles) y tetrabromuro de carbono Xfj ' (34.16 g, 10.3 mmoles) y la solución se deja a temperatura ambiente, bajo agitación magnética, durante 48 horas. El sólido sß filtra y después se evapora a presión reducida. El producto crudo • que se obtiene se purifica por cromatografía en gel de sílice 5 eluyendo con n-hexano/acetato de etilo 7/3. Se obtienen 9 g del éster 4-bromobutílico del ácido 3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-2- propenoico. P.f. = 86-89°C. b) Síntesis del éster 4-bromobutílico del ácido 3-[4- (3a,5ß,7ß)-3,7-dihidroxicolan-24-iloxi]-3-metoxifenil]-2-propenoico 10 A una solución de ácido (3a,5ß,7ß)-3,7-deshidroxicolan- Wm 24-oico (2.9 g, 7.38 mmoles) disuelto en 25 ml de cloroformo y 25 ml de dimetilacetamida, se agregan bajo agitación éster 4- bromobutílico del ácido 3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-2-propenoico (2.73 g, 8.28 mmoles). A la solución enfriada a 0°C, que se 15 mantiene bajo agitación, se agregan N.N'-diciciohexiicarbodiimida (2 g, 9.7 mmoles) y 4-dimetilaminopiridina (100 mg, 0.81 mmoles). Después de 1 hora, la mezcla se calienta a temperatura ambiente, • después de 24 horas el precipitado se filtra, el solvente se evapora a presión reducida. El residuo se trata con 150 ml de acetato de 20 etilo y se lava con agua (3X 100 ml). Después la fase orgánica se seca con sulfato de sodio, y el solvente se evapora. El producto crudo que se obtiene se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con n-hexano/acetato de etilo 1 /9. Se A ? : obtienen 2.5 g del éster 4-bromobutílico del ácido 3-[4-(3a,5ß,7ß)- 3,7-dihidroxicolan-24-oiloxi]-3-metoxifenil-2-propenoico. c) Síntesis del éster 4-nitroxibutílico del ácido 3-[4- [(3a,5ß,7ß)-3,7-dihidroxicolan-24-oiloxi]-3-metoxifenil]-2-propenoico 5 A una solución del éster 4-bromobutílico del ácido 3-[4- [(3a,5ß,7ß)-3,7-dihidroxicolan-24-oiloxi]-3-metoxifenil]-2-propenoico (2.3 g, 3.27 mmoles) en 20 ml de acetonitrilo y 5 ml de tetrahidrofurano, se agregan bajo agitación nitrato de plata (0.84 g, 4.94 mmoles) y la mezcla se calienta a 80°C bajo agitación í 10 magnética durante 6 horas. Cuando la reacción está sobre el precipitado se filtra y el solvente se evapora. El producto crudo obtenido se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con cloruro de metileno/acetato de etilo 3/7. Se obtienen 1.5 g del éster 4-nitroxibutílico del ácido 3-[4-[(3a,5ß,7ß)-3,7- 15 dehidroxicolan-24-oiloxi]-3-metoxifenil]-2-propenoico. Rendimiento total, 32%.
Análisis elemental Calculado C 66.55% H 8.08% N 2.04% 2 Encontrado C 66.59% H 8.14% N 1.99% EJEMPLO 2 Preparación del éster 4-nitroxibutílico del ácido 3-[4- [(3a,5ß,7a)-3,7-dihidroxicolan-24-oiloxi]-3-metoxifenil]-2-propenoico • en donde el steroide precursor es ácido quenodesoxicólico de fórmula (XLl) y el precursor B es ácido ferúlico de fórmula (Dll) 15 (DII ) (XLl ) El compuesto se prepara siguiendo el procedimiento reportado en el Ejemplo 1. Rendimiento total 28%. Análisis elemental Calculado C 66.55% H 8.08% N 2.04% 5 Encontrado C 66.64% H 8.13% N 1.94% EJEMPLO 3 Preparación de (1 1 ß)-1 1 ,17-dihidroxi-21 [N-acetil-S-(4- 10 nitroxibutiroil)cisteiniloxi]-pregn-1 ,4-dien-3,20-diona 3ON02 en donde el esteroide precursor es prednisolona de fórmula (XLll) y el precursor de B es N-acetilcisteína de fórmula (CVIII) ( CVIII ) (XLII ) a) Síntesis de N-acetil-S-(4-bromobutiroil)cisteína Una solución de ácido 4-bromobutírico (5.1 g, 30.6 mmoles) y 1 , l '-carbonildiimidazol (5.61 g, 34.6 mmoles) en 50 ml de cloroformo se deja a temperatura ambiente bajo agitación 5 durante 1 hora. A la mezcla de reacción se le agrega bajo agitación N-acetilcisteína (5 g, 30.6 mmoles) disuelto en 5 ml de N,N- dimetilformamida y 50 mg de etilato de sodio. Después de 24 horas, la solución se lava con HCl 1 % y salmuera, la fase orgánica se seca con sulfato de sodio y se evapora a presión reducida. El producto n m ^ crudo que se obtiene se purifica por cromatografía sobre columna de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/cloroformo 7/3. Se obtiene N-acetil-S-(4-bromobutiroil)cisteína. b) Síntesis de (11 ß)-1 1 , 17-dihidroxi-21 [N-acetil-S-(4- bromobutiroil)cisteiniloxi]-pregn-1 ,4-dien-3,20-diona 15 A una solución de N-acetil-S-(4-bromobutiroil)cisteína (2.7 g, 8.64 mmoles) y (1 1 ß)-1 1 f 17,21 -trih¡droxipregn-1 ,4-dien-3,20- A^^ f diona (3.2 g, 8.86 mmoles) en 100 ml de tetrahidrofurano, enfriado a 0°C y que se mantiene bajo agitación, se agregan N,N'- diciclohexilcarbodiimida (1 .9 g, 9.2 mmoles) y 4-dimetilaminopiridina 20 (100 mg, 0.8 mmoles). Después de 1 hora, la mezcla se calienta a temperatura ambiente, después de 24 horas el precipitado se filtra, el solvente se evapora a presión reducida. El residuo se trata con 150 ml de acetato de etilo y se lava con agua (3 x 100 ml). Después 4-,* #.< • £I Q haber secado la fase orgánica con sulfato de sodio, el solvente se evapora. El producto crudo que se obtiene se purifica por cromatografía sobre columna de gel de sílice eluyendo con cloroformo/acetato de etilo 3/7. Se obtienen 0.94 g de (1 1 ß)-1 1 ,17- 5 desidroxi-21 [N-acetil-S-(4-bromobutiroil)cisteiniloxi]-pregn-1 ,4-dien- 3,20-diona. c) Síntesis de (1 1 ß)-1 1 ,17-dihidroxi-21 [N-acetil-S-(4- nitroxibutiroil)cisteiniloxi]-pregn-1 ,4-dien-3,20-diona A una solución de (1 1 ß)-11 ,17-dihidroxi-21 [N-acetil-S-(4- -A íH bromobutiroil)cisteiniloxi]-pregn-1 ,4-dien-3,20-diona (0.8 g, 1.28 mmoles) en 10 ml de acetonitrilo y 5 ml de tetrahidrofurano, se agrega nitrato de plata (0.4 g, 2.35 mmoles) bajo agitación y la mezcla se calienta a 80°C bajo agitación magnética durante 20 horas. Al final de la reacción el precipitado se filtra y el solvente * 15 se evapora. El producto crudo que se obtiene se purifica por cromatografía en una columna de gel de sílice eluyendo con cloruro de metileno/acetato de etilo 3/7. Se obtiene (1 1 ß)-1 1 ,17-dihidroxi- 21 [N-acetil-S-(4-nitroxibutiroil)cisteiniloxi]-pregn-1 ,4-dien-3,20- diona. Rendimiento total, 12% 20 Análisis elemental Calculado C 56.59% H 6.33% N 4.40% S 5.04% Encontrado C 56.63% H 6.38% N 4.36% S 5.01 % EJEMPLO 4 Preparación de (1 1 ß)-1 1 ,17-dihidroxi-21 [N-acetil-S-(4- nitroxibutiroil)cisteiniloxi]-pregn-4-eno-3,20-diona • en donde el esteroide precursor es hidrocortisona de fórmula (XLlll) y el precursor de B es N-acetil cisteína de fórmula (CVlll) 3 (CVIII) (XLIII ) 20 El compuesto se prepara de acuerdo con el procedimiento que se indica en el Ejemplo 3. Rendimiento total, 15%.
* * Análisis elemental Calculado C 56.37% H 6.78% N 4.39% S 5.02% Encontrado C 56.39% H 6.81% N 4.31% S 4.93% ^ - EJEMPLO 5 Preparación de (11ß,16a)-9-fluoro-11,17-dihidroxi-21[N- acetil-S-(4-nitroxibutiroil)cisteiniloxi]-16-met¡lpregn-1,4-dien-3,20- diona 15 en donde el esteroide precursor es desametasona de fórmula (X- LIV) y el precursor de B es N-acetilcisteína de fórmula (CVlll) • (CVIII) (XLIV) ÉA-, - El compuesto se prepara de acuerdo con el procedimiento que se indica en el Ejemplo 3. Rendimiento total 17%. Análisis elemental Calculado C 55.68% H 6.18% N 4.19% S 4.79% Encontrado C 55.2% H 6.22% N 4.15% S 4.75% PRUEBAS FARMACOLÓGICAS '§ ? '" EJEMPLO Toxicidad aguda. Se ha evaluado la toxicidad aguda al administrar a un grupo de 10 ratas que pesan 20 g una dosis única de cada uno de los compuestos de prueba, por medio de una t§ oánula, per os en una suspensión acuosa de carboximetilcelulosa 2%, p/v. Los animales se mantienen bajo observación durante 14 días. Si ningún animal del grupo aparecen síntomas tóxicos incluso después de una administración con una dosis de 100 mg/kg. 20 EJEMPLO F1 Modelo experimental in vivo con éster Nw-nitro-L- arginino-metílico (L-NAME): efecto de los esteroides precursores y 5 de los compuestos correspondientes de acuerdo con la presente invención sobre la disfunción endotelial inducida por L-NAME. El modelo experimental adaptado es de acuerdo con J. Clin. Investigation 90, 278-281 , 1992. La disfunción endotelial se evalúa al determinar el daño 10 del daño hepático (incremento de GPT) y el endotelio vascular o F daño cardiovascular (hipertensión sanguínea) inducida por adminstración de L-NAME. Los animales (ratas Long Evans, peso promedio de 350- 450 g) se dividen en grupos como se describe en la presente en lo 15 que sigue. El grupo que recibe L-NAME se trata durante 4 semanas con el compuesto disuelto a la concentración de 400 mg/litro en agua potable. Se constituyen los siguientes grupos (No. de animales Wr -- por grupo): A) Grupos control: 20 1 o grupo: tratamiento: únicamente portador (solución fisiológica), 2o grupo: tratamiento: portador + L-NAME, B) Grupos tratados con el medicamento: 3o grupo: tratamiento: portador + medicamento, 4o grupo: tratamiento: portador + medicamento + L-NAME. Los medicamentos examinados en la prueba son • 5 hidrocortisona, desametasona, prednisolona, ácido quenodesoxicólico, ácido ursodesoxicólico y los derivados correspondientes de acuerdo con la presente invención. En aquéllos grupos de ratas tratados, respectivamente con hidrocortisona, desametasona, prednisolona y de los mismos 10 compuestos correspondientes de acuerdo con la presente invención, se determina la presión sanguínea. En aquéllos grupos de ratas tratadas, respectivamente con ácido ursodesoxicólico y ácido quenodesoxicólico y de los mismos compuestos correspondientes de acuerdo con la presente 15 invención, se determina GPT. Cada medicamento se administra por vía intraperitoneal una vez al día durante 4 semanas. •^p Al final de las cuatro semanas, se suspende el acceso al agua y después de 24 horas se sacrifica a los animales. 20 Cuatro horas después de la última administración, se determina la presión sanguínea. Se determina el daño al endotelio vascular, pues se afirma que los efectos cardiovasculares inducidos por L-NAME (incremento de la presión sanguínea). El daño hepático se determina por evaluación de la transaminasa glutámica-pirúvica (incremento de GPT) después del sacrificio.
Los resultados se presentan en los cuadros I y II. El % ^^ 5 de presión sanguínea y los valores de GPT se denominan como el valor correspondiente encontrado en los animales en el primer grupo control. El valor promedio de la presión sanguínea en este grupo es de 105 mmHg. Los resultados obtenidos muestran que en los , 10 precursores esteroideos provocan daño hepático (ácido ursodesoxicólico y ácido quenodesoxicólico) e hipertensión arterial (hidrocortisona, desametasona, prednisolona). Los valores de GPT y presión sanguínea de las ratas tratadas son mayores en comparación con los de los grupos correspondientes tratados con 15 medicamento en ausencia de L-NAME y con los controles tratados con L-NAME. Los productos de la invención en vez de esto se toleran mejor en comparación con los precursores correspondientes, ^ - incluso en animales no pretratados con L-NAME. *20 y ?A^S X EJEMPLO F2 Prueba 4: Inhibición de la producción de radicales de F- DPPH de algunas sustancias utilizadas para preparar los 5 precursores de B o B1 . El método se basa en una prueba colorimétrica en la cual se utiliza DPPH (2,2-difenil-1 -picril-hidrazilo) como los radicales formadores de compuestos (M .S. Nenseter et Al. , Atheroscler. Thromb. 15, 1338-1344, 1995). 10 Las soluciones en metanol de las sustancias probadas a • una concentración final de 100 µM se preparan inicialmente. Se agregan 0.1 ml de cada una de estas soluciones a alícuotas de 1 ml de una solución de metanol 0.1 M de DPPH y después el volumen final se lleva a 1.5 ml. Después de haber almacenado las soluciones 15 a temperatura ambiente alejadas de la luz durante 30 minutos, se lee la absorbancia a la longitud de onda de 517 nm. Se determina la disminución de absorbancia con respecto a la absorbancia de una solución que contiene la misma concentración de DPPH. La eficacia del compuesto de prueba para inhibir la 20 producción de radicales, de otra manera la actividad antirradicales, se expresa por la siguiente fórmula: (1 - AS/AC)X100 n donde As y Ac son, respectivamente, los valores de absorbancia de la solución que contiene el compuesto de prueba junto + DPPH y de la solución que solo contiene DPPH. El compuesto para ser utilizado como precursor de B o B? de acuerdo con la presente invención satisface la prueba 4 si inhibe la producción de radicales de DPPH en un por ciento igual a o mayor de 50%. En el cuadro lll se reportan los resultados que se obtienen en la prueba con los siguientes compuestos: N- acetilcisteína, cisteína, ácido ferúlico, (L)-carnosina, ácido gentísico, ácido 4-tiazolidincarboxílico y ácido 2-oxo-4- tiazolidincarboxílico. El cuadro lll muestra lo siguiente: La N-acetilcisteína, cisteína, ácido ferúlico, (L)- camosina y el ácido gentísico satisface la prueba 4 puesto que inhibe la producción de radicales inducidos por DPPH en un grado mayor de 50%. Por lo tanto, se pueden utilizar como precursores del compuesto B en la síntesis de los compuestos de acuerdo con la presente invención. El ácido 4-tiazolidin carboxílico y el ácido 2-oxo-4- tiazolidincarboxílico no satisface la prueba 4 puesto que no inhibe la producción de radicales a partir de DPPH. Por lo tanto, se pueden utilizar como precursores de B o B1 si satisface la prueba 5.
EJEMPLO F3 Prueba 5: Inhibición de la producción de radicales a partir de Fe" de compuestos utilizados como precursores de B, B-i o C = -Tc-Y-H. Se agregan a tubos de prueba alícuotas de 0.1 ml de "r 10 soluciones metanólicas 10"4 M de ácido 4-tiazolidincarboxílico y de ácido 2-oxo-4-tiazolidincarboxílico que contienen una solución acuosa formada al mezclar 0.2 ml de desoxirribosa 2 mM, 0.4 ml de amortiguador fosfato pH 7.4 100 mM y 0.1 ml de Fe"(NH4)2(S04)2 1 mM en HCl 2 mM. Los tubos de prueba se mantienen a una 15 temperatura de 37°C durante una hora. Después, en cada tubo de prueba se agregan en orden 0.5 ml de una solución 2.8% en ácido tricloroacético en agua y 0.5 ml de una solución acuosa de ácido tiobarbitúrico 0.1 M. Se elabora un blanco de referencia al sustituir las alícuotas de 0.1 ml anteriores de los compuestos de prueba de 20 las soluciones metanólicas con 0.1 ml de metanol. Los tubos de prueba se cierran y se calientan en un baño de aceite a 100°C durante 15 minutos. Una coloración rosa se desarrolla, cuya intensidad es proporcional a la cantidad de desoxirribosa que experimenta la degradación oxidativa por radicales. Las soluciones se enfrían a temperatura ambiente y se leen sus absorbancias a 532 nm contra el blanco. La inhibición inducida por el precursor de B o B-? o 5 C = -Tc-Y-H (en donde la valencia libre está saturada como se define en lo anterior) con respecto a la producción de radicales de Fe" se determina como un porcentaje por medio de la siguiente fórmula: en donde As y Ac son respectivamente los valores de absorbancia de la solución que contiene los compuestos probados + la sal de hierro y la de la solución que contiene únicamente la sal de hierro. 15 Los resultados se presentan en el cuadro IV, el cual muestra que ambos ácidos satisfacen la prueba 5 puesto que inhiben la producción de radicales a partir de Fe" en un porcentaje mayor de 50%. Por lo tanto, el ácido 4-tiazolidincarboxílico y el ácido 2-oxo-4-tiazolidincarboxílico se pueden utilizar como 20 precursores de B, B-? o C = -Tc-Y-H para obtener compuestos de la presente invención.
EJEMPLO F4 Se repite el ejemplo F1 con tres grupos de ratas (cada ¿p¡ grupo de diez animales), un grupo control no recibe L-NAME y dos 5 grupos reciben L-NAME, y se administra i.p. como sigue: a) grupo control (que no recibe L-NAME): el portador (solución fisiológica), b) primer grupo que recibe L-NAME (grupo b - comparativo) administrado al mismo tiempo con 25 mg/kg 10 (0.064 mmoles/kg) de desametasona + 10.4 mg/kg (0.064 mmoles/kg) de N-acetilcisteína en el mismo portador anterior, c) segundo grupo que recibe L-NAME (grupo c) administrado con 42.5 mg/kg (0.064 mmoles/kg) del derivado de dexametasona de acuerdo con la invención (ref. ejemplo 5) en el 15 mismo portador anterior. En este experimento se determina la tolerabilidad vascular, es decir el incremento en la presión sanguínea (daño vascular) en los animales de los grupos b y c, y se expresan como porcentajes respecto al del grupo control a, suponiendo que es de 20 100%. Los resultados se presentan en el cuadro V y muestran que la mezcla administrada al grupo b (comparativo) induce en los un incremento mayor en la presión sanguínea en comparación con el compuesto de la invención (grupo c).
EJEMPLO F5 • Se repite el Ejemplo F1 con tres grupos de ratas (cada grupo de diez animales), un grupo control no recibe L-NAME y dos grupos reciben L-NAME e i.p. administrado como sigue: a. grupo control (que no recibe L-NAME): el portador 10 (solución fisiológica), b. primer grupo que recibe L-NAME (grupo d - comparativo) administrado al mismo tiempo con 100 mg/kg (0.25 mmoles/kg) de ácido ursodesoxicólico + 49.5 mg/kg (0.25 mmoles/kg) de ácido ferúlico en el mismo portador anterior, 15 c. segundo grupo que recibe L-NAME (grupo e) administrado con 175 mg/kg (0.25 mmoles/kg) de derivado ursodesoxicólico de acuerdo con la invención (ref. ejemplo 1 ) en el mismo portador anterior. En este experimento se determina la tolerabilidad 20 hepática, es decir, el incremento en GPT (daño hepático) en los animales de los grupos d y e y se expresan como porcentajes respecto al grupo control a, suponiendo que es de 100%.
Los resultados se presentan en el cuadro VI y muestran que la mezcla administrada al grupo d (comparativo), induce en los animales un incremento de GPT mayor en comparación con el compuesto de la invención (grupo e). # Cuadro Estudio de la tolerabilidad vascular de hidrocortisona, dexametasona y prednisolona y de los derivados correspondientes de acuerdo con la invención, en animales ratas tanto no tratados como tratados con L-NAME. La 10 • 15 w 20 Cuadro II 10 0 15 ^Wf 20 Cuadro lll Cuadro IV 10 Tabla V Wm' 15 20 *3-f-íá Tabla VI •

Claims (6)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1.- Compuestos esteroidales o sus sales que tienen las siguientes fórmulas generales (I) y (II): A— ( B )bCr-C-N ( 0)s ( I ) Caracterizados porque comprenden: 10 s = es un número entero igual a 1 ó 2, preferiblemente # s = 2; b0 = 0 ó 1 ; A = R-, en donde R es el radical del medicamento esteroideo como se define en lo siguiente, 15 B = -TB-X2-TB?- en donde TB y TBI son iguales o diferentes; TB = (CO) cuando la función reactiva en el esteroide precursor es -OH; TB = X cuando la función reactiva en el esteroide precursor es -COOH; 20 X = O, S, NRic, Rices H o un alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, o una valencia libre; (CO)tx o (X)txx, en donde tx y txx tienen el valor de 0 ó 1 ; con la condición de que tx = 1 cuando txx = 0, tx = 0 cuando txx = 1 ; X es como se define en lo anterior; X2 es un grupo bivalente que forma un puente, como se « 5 define en lo siguiente; C es el radical bivalente -Tc-Y- en donde Te = (CO) cuando tx = 0, Tc = X cuando txx = 0, X es como se define en lo anterior; Y es: 10 F RTIX RTIIX -[C] — Y— [cj niix-o- ( III) RTIX ' RTIIX ' . en donde: nIX es un número entero entre 0 y 3, preferiblemente 1 ; 15 nlIX es un número entero entre 1 y 3, preferiblemente 1 ; RTIX1 RTIX- RTIIX" RTHX" son ¡guales a o diferentes entre sí y son H o un alquilo de 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado; m- preferiblemente RT?x' RTIX" RTIIX- RTIIX' son H. Y3 es un anillo heterocíclico saturado, insaturado o 20 aromático que contiene por lo menos un átomo de nitrógeno, el anilio tiene 5 ó 6 átomos. o Y es Yo, que se selecciona de los siguientes: un grupo alquilenoxi R'O en donde R' es lineal o ramificado cuando es posible de 1 a 20 átomos de carbono, que preferiblemente tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un eicloalquileno que tiene 5 a 7 átomos de carbono en el anillo 5 cicloalquilénico uno o más átomos de carbono pueden estar sustituidos con heteroátomos, el anillo puede tener cadenas laterales de tipo R', R' es como se define en lo anterior; o en donde n3 es un número entero de 0 a 3 y n3' es un número entero de 1 a 3 en donde n3 y n3' tienen el significado mencionado antes 0 :CH2-CH-CH2-0) nf - ON02 en donde nf es un número entero de 1 a 6, preferiblemente de 1 - (CH2 -CH-0) NF- R1F en donde R- = H, CH3 y nf es un número entero de 1 a 6; preferiblemente de 1 a 4; preferiblemente Y = -Yo = R'O-, en donde R' es como se 10 define en lo anterior; • preferiblemente, R' es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; 15 en donde: Ci = -Te i— Y 1— TCI G ^Wüpf en donde Tci y Ten son iguales o diferentes, Tci = (CO) cuando la función reactiva del esteroide 20 precursor es -OH, Tci = X cuando la función reactiva del esteroide precursor es -COOH, X es como se define en lo anterior; Ten = (CO)t? o (X)tn, en donde ti y til tienen el valor 0 ó 1 ; con la condición de que ti - 1 cuando til = 0; ti = 0 cuando til = 1 ; X es como se define en lo anterior; Y' es como se define en lo anterior Y, pero con tres valencias libres en vez de dos y preferiblemente se selecciona de los siguientes: un grupo -R ' O- 10 en donde R' es lineal o ramificado de 1 a 20 átomos de carbono, • que preferiblemente tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o un anillo saturado, opcionalmente sustituido, que tiene de 5 a 7 átomos de carbono; o en donde n3 es un número entero de 0 a 3 y n3' es un número entero de 1 a 3; J.-^.'-* * en donde n3 y n3' tienen el significado mencionado antes; t - 5 en donde un átomo de hidrógeno en uno de los átomos de carbono está sustituido por una valencia libre; en donde nf es un número entero de 1 a 6 preferiblemente de 1 a 4; 10 en donde un átomo de hidrógeno en uno de los átomos de carbono está sustituido por una valencia libre; en donde un átomo de hidrógeno en uno de los átomos de carbono 15 está sustituido por una valencia libre; en donde Ru = H, CH3, y nf es un número entero de 1 a 6; preferiblemente de 1 a 4; en donde un átomo de hidrógeno en uno 20 de los átomos de carbono está sustituido por una valencia libre; preferiblemente, Y" = en donde R' es lineal o ramificado de 2 a 4 átomos de carbono, el oxígeno el cual en Y' está unido covalentemente al grupo -N(0)s se encuentra al extremo del enlace libre indicado en la fórmula C-i ; o Y1 = Yo como se define en (I), pero con tres valencias libres en vez de 2; B-1 = TBi?-X2a en donde X2a es un radical monovalente, TBH = (CO) cuando ti = 0, TB?? = X cuando til = 0, X es como se define en lo anterior; X2 un radical bivalente, es tal que el precursor correspondiente de B: -TB-X2-TBI- satisface la prueba 4 o la prueba 5, precursor en el cual las valencias libres TB y TBI están cada una saturadas con OZ, con Z o con Z1 y Z" son iguales o diferentes y tiene los valores Z como se definen en lo anterior, en base en si TB y/o TB? = CO o X, en relación con los valores de t, f, tx y txx; el precursor C cuando bO = 0 es del tipo -Tc-Y- H en donde la valencia libre Tc está saturada con OZ, Z o con Z1 y Z" son como se definen en lo anterior y es tal que satisface la prueba 5; X2a radical monovalente, de manera que el precursor correspondiente de B-? -TBn-X2a satisface la prueba 4 o la prueba 5, precursor en el que la valencia libre TBM está saturada con OZ o con Z o con Z1 y Z" es igual o diferente y tiene los valores Z como se definen en lo anterior, dependiendo de si TBM = CO o X, en relación con los valores ti y ti l ; A = R- tiene la siguiente estructura: en donde, en sustitución de los hidrógenos de los grupos CH o de los dos hidrógenos de los grupos CH2 mencionados en la fórmula general, pueden estar presentes los siguientes sustituyentes: en la posición 1 -2: puede haber un doble enlace; en la posición 2-3: puede haber el siguiente sustituyente: en la posición 2: puede haber Cl, Br; en la posición 3: puede haber CO, -0-CH2-CH2-CI, OH; en la posición 3-4: puede haber un doble enlace; 10 en la posición 4-5: puede haber un doble enlace; en la posición 5-6: puede haber un doble enlace; en la posición 5-10: puede haber un doble enlace; en la posición 6: puede haber Cl, F, CH3, -CHO; en la posición 7: puede haber Cl, OH; 15 en la posición 9: puede haber Cl, F; en la posición 1 1 : puede haber OH, CO, Cl, CH3; en la posición 16: puede haber CH3, OH, =CH2: *~ en la posición 17: puede haber OH, CH3, OCO(0)Ua(CH2)vaCH3, C=CH o 20 OCO- - en donde ua es un número entero igual a 0 ó 1 , va es un número ntero de 0 a 4; en la posición 16-17: pueden haber los siguientes grupos: R y R', ¡guales o diferentes entre sí, pueden ser hidrógeno o alquilos lineales o ramificados de 1 a 4 átomos de carbono, 10 preferiblemente R = R' = CH3; • R" es -(CO-LO)t-(L)t2-(Xo')t?- en donde t, t1 y t2 son números enteros iguales a o diferentes entre sí, igual a 0 ó 1 , con la condición de que cuando t = 0, t2 = 1 y cuando t = 1 t2 = 0, y en donde t y t1 , o t2 y t1 no pueden, al mismo 15 tiempo, ser iguales a 0, cuando A no contiene grupos -OH; el grupo L bivalente que forma un puente se selecciona de: * (CR4R5)na(0)nb(CR4R5)n'a(CO)n'b(0)n"b(CO)n-b(CR4R5)n"a 20 en donde na, n'a, y n"a, son iguales o diferentes entre sí, son números enteros de 0 a 6, preferiblemente 1 -3; nb, n'b, n"b y n'"b, iguales o diferentes entre sí, son números enteros iguales a 0 ó 1 ; R , R5 es igual o diferente entre sí y se seleccionan de H, alquilo w5 I «* áál o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 3; Xo1 es X como se define en lo anterior, pero R?c es alquilo lineal o ramificado de 1 a 10 átomos de carbono, o igual a 5 X2' en donde X2' es igual a OH, CH3, Cl, N(CH2-CH3)2, SCH2F, SH, o en donde la prueba 4, la cual debe satisfacerse por los precursores de B o Bj con las valencias libres saturadas como se define en lo 10 anterior, es la siguiente: es una determinación analítica que se lleva a cabo al agregar porciones de soluciones metanólicas del precursor de B o B-i a una concentración 10"4 M, a una solución en metanol de DPPH (2,2-difenil-1-picril hidrazil - radical libre); después de haber mantenido la solución a temperatura ambiente 15 alejada de la luz durante 30 minutos, se lee la absorbancia de la longitud de onda de 517 nm de la solución de prueba y de una solución que contiene únicamente DPPH en la misma cantidad que en la solución de prueba; y después la inhibición inducida por el precursor hacia la producción de radicales por DPPH se calcula 20 como el porcentaje por medio de la siguiente fórmula: (1 - As/Ac)X100 en donde As y Ac son respectivamente los valores de ^^ absorbancia de la solución que contiene al compuesto de prueba + 0 " 5 DPPH y la de la solución que solo contiene DPPH; se satisface la prueba 4 por los compuestos precursores B o B-i si el % de inhibición como se define en lo anterior es mayor que o igual a 50%; en donde la prueba 5 es una determinación analítica que se lleva a cabo al agregar alícuotas de 10"4 M de soluciones de 10 metanol del precursor de B o B-? o de C = -Tc-Y-H, que tiene la #' valencia libre saturada como se indica en lo anterior, a una solución formada al mezclar una solución 2 mM de desoxirribosa en agua con 100 mM de amortiguador fosfato y 1 mM de la sal Fe"(NH4)2(S0 )2; después de haber termoestablecido la solución a 37°C durante una 15 hora, se agregan, en orden, alícuotas de soluciones acuosas de ácido tricloroacético 2.8% y de ácido tiobarbitúrico 0.5 M, el calentamiento se lleva a cabo a 100°C durante 15 minutos y después se lee la absorbancia de las soluciones de prueba a 532 nm; se calcula la inhibición inducida por el precursor de B o B-? 20 o C = -Tc-Y-H con respecto a la producción de radicales por Fe" como un porcentaje por medio de la siguiente fórmula: (1 - As/Ac)X100 en donde As y Ac son respectivamente los valores de 9 absorbancia de la solución que contiene al compuesto de prueba y 5 la sal de hierro y en donde la solución contiene únicamente la sal de hierro, el compuesto satisface la prueba 5 cuando el porcentaje de inhibición como se define en lo anterior del precursor B o Bi o C = Tc-Y-H es mayor que o igual a 50%; con la condición de que en los compuestos de fórmula (I) se excluyen los medicamentos con A 10 = R- en donde, cuando b0 = 0 y C = Tc-Yo- en donde la valencia libre de Yo está saturada como se indica antes, s = 1 ó 2. 2.- Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizados además porque el compuesto precursor de B o Bi el cual satisface la prueba 4, se selecciona de 15 las siguientes clases: Aminoácidos que se seleccionan de los siguientes: L- carnosina (fórmula Cl), anserina (Cll), selenocisteina (Clll), Wm selenometionina (CIV), penicilamina (CV), N-acetil-penicilamina (CVl), cisteína (CVII), N-acetilcisteina (CVlll), glutatión (CIX) o sus 20 esteres, preferiblemente etilo o isopropiléster: (CID (Cl) 15 (CVl) (CVII) (CVlll) 20 (CIX) - A -¡8*.*" y hidroxiácidos que se seleccionan de los siguientes: ácido gálico (fórmula DI), ácido ferúlico (Dll), ácido gentísico (Dlll), ácido cítrico (DIV), ácido cafeico (DV), ácido hidroxicaféico (DVI), F ácido p-coumárico (DVll), ácido vaníllico (DVIII), ácido clorogénico (DIX), ácido cinurénico (DX), ácido siríngico (DXI): (DIV) (DV) (DVI; (DVII) (DVIII) ,4? A (DIX) (DX) (DXI ) Los mono- y polialcoholes aromáticos y heterocíclicos que se seleccionan de los siguientes: ácido nordihidroguayarético 15 (El), quercetina (El i ), catecina (El l l), caemferol (ElV), sulfuretina (EV), ácido ascórbico (EVI ), ácido isoascórbico (EVI I), hidroquinona (EVI I I), gossipol (EIX), ácido redúctico (EX), metoxihidroquinona (EXI), hidroxihidroquinona (EXI I ), galato de propilo (EXI I I ), sacarosa (EXIV), vitamina E (EXV), vitamina A (EXVI), 8-quinolol (EXVI I), 3- 20 ter-butil-4-hidroxianisol (EXVIll), 3-hidroxiflavona (EXIX), 3,5-ter- butil-p-hidroxitolueno (EXX), p-ter-butilfenol (EXXI ), timolol (EXXII), xibornol (EXXIII), 3,5-di-ter-butil-4-hidroxibencil-tiogl¡colato (EXXIV), 4-hidroxibutinanilida (EXXV), guayacol (EXXVI), tocol (EXXVII), isoeugenol (EXXVIll), eugenol (EXXIX), alcohol piperonílico (EXXX), alopurinol (EXXXl), alcohol coniferílico (EXXXll), alcohol 4- hidroxifenetílico (EXXXIII), alcohol p-coumárico (EXXXIV), mmi.: curcumina (EXXXV): (El) 10 15 (EM) (Elll) (ElV) (EV) (EVI) (EVII) (EVIII) 15 (EIX) 20 (EX) (EXI) (EXM) (EXIII) (EXIV) (EXV) (EXVII) (EXVI) H (EXVIll) (EXIX) (EXXI) (EXX) (EXXII) 15 ¡EXXIII) (EXXV) (EXXIV) (EXXVI) ^. * , (EXXVIl) (EXXXl) (EXXVIll) (EXXIX) (EXXX) 10 (EXXXIV) (EXXXll I] (EXXXll) 15 20 (EXXXV) aminas aromáticas y heterocíclicas, que se seleccionan de las siguientes: N.N'-difenil-p-fenilendiamina (Ml), etoxiquina (Mil), tionina (Mili), hidroxiurea (MIV): (MI) (Mil) 15 (Mili) (MIV) Los compuestos que contienen por lo menos una función de ácido libre se seleccionan de los siguientes: ácido 3,3'- 20 tiodipropiónico (NI), ácido fumárico (Nll), ácido dihidroximaleico (Nlll), ácido tióctico (NIV), ácido edético (NV), bilirrubina (NVI), ácido 3,4-metilendioxicinámico (NVII), ácido piperonílico (NVIII): HOOC H HOOC COOH HOOC' "COOH H COOH HO OH (NI) (Nll) (Nlll) (NIV) (NV) (NVI) ( NVI I ) 3 - Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizados además porque el compuesto precursor de B o Bi satisface la prueba 5 y se seleccionan de los siguientes Aminoácidos ácido aspártico (Pl), histidina (Pll), 5- hidroxitpptófano (Pili), ácido 4-t?azol?d?nocarboxíl?co (PIV), ácido 2- oxo-4-t?azol?d?nocarboxíl?co (PV), (Pili) (PIV) (PV) - mono y polialcoholes o tioles: 2-tiouracilo (Ql), 2- mercaptoetanol (Qll), esperidina (Qlll), secalciferol (QIV), 1-a-OH vitamina D2 (QV), flocalcitriol (QVI), 22-oxacalcitriol (QVll), el derivado de vitamina D3 esterificado con el radical de vitamina A (QVIII), el compuesto de fórmula (QIX), 24,28-metileno-1a- hidroxivitamina D2 (QX), el compuesto derivado de 1a,25- deshidroxivitamina D2 (QXl), 2-mercaptoimidazol (QXII) (Ql) (Qll) (QV) (QVll) (QIX) Á ^Q (QX) „** H (QXII: H C (QX 15 ácido succínico (Rl) WfK (Rl) 4 - Los compuestos de conformidad con las reivindicaciones 1 a 2, caracterizados además porque los precursores de B y B1 son aquéllos que satisfacen la prueba 4 5 - Los compuestos de conformidad con las reivindicaciones 1 a 4, caracterizados además porque Y3 en la fórmula (lll) se seleccionan de los siguientes (Yl) ;Y2) : 3) (Y4; ( 5: ; 6) (Y7; (Y8: : 9) :YIO: (Yll) (Y12 ;?i3 : IY14 ; i5 ) 6.- Los compuestos de conformidad con la reivindicación 5, caracterizados además porque Y3 es Y12 (pipdilo) sustituido en las posiciones 2 y 6. 7 - Los compuestos de conformidad con las : 10 reivindicaciones 1 a 6, caracterizados además porque en el precursor los esteroides R" = -CO-CH2OH, -CH(CH3)-CH2-CH2- COOH 8.- Los compuestos de conformidad con las reivindicaciones 1 a 7, caracterizados además porque en los - 15 precursores esteroides la función hidroxilo está en la posición 3 y/o en la posición 1 1 y/o tiene en R" una función hidroxilo o carboxílico en la posición terminal. 9.- Los compuestos de conformidad con las reivindicaciones 1 a 8, caracterizados además porque los esteroides 20 precursores se seleccionan de los siguientes: budesonida, hidrocortisona, alclometasona, algestona, beclometasona, betametasona, cloroprednisona, clobetasol, clobetasona, clocortolona, cloprednol, cortisona, corticosterona, deflazacort, desonida, desoximetasona, dexametasona, difluorasona, diflucortolona, difluprednate, fluazacort, flucloronide, flumetasona, flunisolida, fluocinolona acetonida, fluocinonide, fluocortin butil, fluocortolona, fluorometolona, acetato de fluperolona, acetato de 5 flupredninona, fluprednisolona, flurandrenolida, formocortal, halcinonide, halobetasol propionato, halometasona, acetato de halopredona, hidrocortamato, loteprednol etabonato, medrisona; meprednisona, metilprednisolona, mometasona furoato, parametasona, prednicarbato, prednisolona, prednisolona 25- 10 dietilaminoacetato, fosfato de sodio prednisolona, prednisone, prednival, prednilideno, rimexolona, triamcinolona, triamcinolona acetonida, 21 -acetoxipregnenolona, cortivazol, amcinonida, fluticasona propionato, mazipredona, tixocortol, triamcinolona hexacetonida, ácido ursodesoxicólico, ácido quenodesoxicólico, 15 mitatrienediol, moxestrol, etinilestradiol, estradiol, mestranol. 10.- Los compuestos o sales, o sus composiciones, de conformidad con las reivindicaciones 1 a 9, para uso como un medicamento; con la condición de que en los compuestos de fórmula (I) se excluyan los medicamentos con A = R- cuando bo = 0 0 y C = -Tc-Yo- caracterizados además porque la valencia libre de Yo esté saturada como se indica antes, y s = 1 ó 2. 1 1 .- El uso de los compuestos o sales, o sus composiciones de acuerdo con las reivindicaciones 1 -9 para la estrés oxidativo; en los compuestos de fórmula (I ) cuando bo = 0 y C = -Tc-Yo en donde la valencia libre de Yo está saturada como se indica antes, s = 1 ó 2, el medicamento puede ser A = R-. 12.- Formulaciones farmacéuticas que contienen como principio activo los compuestos o sus sales de las reivindicaciones 1 a 9.
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