DE19634793A1 - S- und O-Nitratoacylverbindungen - Google Patents

S- und O-Nitratoacylverbindungen

Info

Publication number
DE19634793A1
DE19634793A1 DE1996134793 DE19634793A DE19634793A1 DE 19634793 A1 DE19634793 A1 DE 19634793A1 DE 1996134793 DE1996134793 DE 1996134793 DE 19634793 A DE19634793 A DE 19634793A DE 19634793 A1 DE19634793 A1 DE 19634793A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
nitrooxy
dimethyl
oxopropyl
cysteine
ethyl ester
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE1996134793
Other languages
English (en)
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanol Schwarz GmbH
UCB Pharma GmbH
Original Assignee
Sanol Schwarz GmbH
UCB Pharma GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanol Schwarz GmbH, UCB Pharma GmbH filed Critical Sanol Schwarz GmbH
Priority to DE1996134793 priority Critical patent/DE19634793A1/de
Publication of DE19634793A1 publication Critical patent/DE19634793A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/81—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/82—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/83—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/12—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/20—Esters of monothiocarboxylic acids
    • C07C327/32—Esters of monothiocarboxylic acids having sulfur atoms of esterified thiocarboxyl groups bound to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C07C327/34—Esters of monothiocarboxylic acids having sulfur atoms of esterified thiocarboxyl groups bound to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups with amino groups bound to the same hydrocarbon radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Die Erfindung betrifft neue organische Nitrate und Verfahren zu deren Herstellung.
Organische Nitrate (Salpetersäureester) sind bewährte Arzneistoffe zur Behandlung von Herzerkrankungen. Sie entfalten ihre Wirkung sowohl durch eine Herzentlastung über eine Senkung von Vor- und Nachlast als auch eine Verbesserung der Sauerstoffversorgung für das Herz über eine Erweiterung der Koronarien.
In den vergangenen Jahren wurde jedoch festgestellt, daß die in der Therapie eingesetzten klassischen organischen Nitrate wie Glyceroltrinitrat, Isosorbiddinitrat oder Isosorbid-5- mononitrat bei kontinuierlicher Zufuhr hoher Dosen innerhalb kurzer Zeit eine deutliche Ab­ schwächung der Wirkung, die Nitrattoleranz, aufweisen.
EP 0 362 575 A1, EP 0 451 760 A1 und WO 95/00477 A1 offenbaren Nitrate, welche keine Nitrattoleranz entwickeln. Die beschriebenen Verbindungen sind alle aus Nitratoalkansäuren und schwefelhaltigen Aminosäuren oder Peptiden zusammengesetzt, wobei die Carboxyl­ gruppen der Nitratoalkansäure mit der Aminogruppe der Aminosäure oder des Peptides zu einem Säureamid verknüpft sind.
Die vorliegende Erfindung betrifft neue organische Nitratverbindungen, welche eine oder mehrere Nitratoalkansäuren und Aminosäuren oder Peptide mit mindestens einer Thiol- oder Hydroxylgruppe oder Thiosalicylsäure enthalten, wobei mindestens eine Nitratoalkansäure mit der Thiol- oder Hydroxylgruppe der Aminosäure oder des Peptides oder mit der Thiol­ gruppe der Thiosalicylsäure verestert ist. Überraschenderweise wurde für diese Verbindun­ gen gefunden, daß sie bereits in geringer Konzentration äußerst wirksam sind und insbe­ sondere die Thrombozytenaggregation stark hemmen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind:
N-Benzoyl-O-[2,2-dimethyl-3-(nitrooxy)-1-oxopropyl]-L-serin-ethylest-er
N,O-Di-[2,2-dimethyl-3-(nitrooxy)-1-oxopropyl]-L-serin-ethylester
N,S-Di-[2,2-dimethyl-3-(nitrooxy)-1-oxopropyl]-L-cystein-ethylester
N,S-Di-[2,2-dimethyl-3-(nitrooxy)-1-oxopropyl]-L-cysteinamid
N-Acetyl-S-[2,2-dimethyl-3-(nitrooxy)-1-oxopropyl]-L-cystein-ethyles-ter
N,S-Di-[2,2-dimethyl-3-(nitrooxy)-1-oxopropyl]-L-cystein-cyclohexyle-ster
N-Benzoyl-S-[2,2-dimethyl-3-(nitrooxy)-1-oxopropyl]-L-cystein-ethylester
N-Acetyl-S-[2,2-dimethyl-3-(nitrooxy)-1-oxopropyl]-L-cystein-cyclohe-xylester
S-[2,2-dimethyl-3-(nitrooxy)-1-oxopropyl]-2-mercaptobenzoesäure
N,S-Di-[2,2-dimethyl-3-(nitrooxy)-1-oxopropyl]-L-cystein-tert.-butyl-ester
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Alle Verbindungen wurden mittels Protonen-entkoppelter ¹³C-NMR-Spektroskopie (200 MHZ- Spektrometer) charakterisiert. Die angegebenen Resonanzsignale sind bezogen auf CDCl₃ (77.10 ppm) bzw. CD₃OD (49.00 ppm). Soweit Feststoffe erhalten wurden, sind auch die Schmelzpunkte angegeben.
Beispiel 1 Darstellung von N,S-Di-[2,2-dimethyl-3-(nitrooxy)-1-oxopropyl]-L-cystein-ethylester
Zu einer auf 2°C gekühlten Lösung von 8,8 g (30,0 mmol) N-(3-Nitratopivaloyl)-L-cystein­ ethylester in 50 ml Dichlormethan wurden unter Rühren eine Lösung von 5,7 g (31,5 mmol) 3- Nitrato-pivaloylchlorid in 20 ml Dichlormethan zugegeben, wobei die Temperatur auf 9°C ansteigt. Hierzu wurde unter Rühren eine Lösung von 3,2 g (31,5 mmol) Triethylamin gelöst in 20 ml Dichlormethan unter Eisbadkühlung in ca. 15 Minuten zugetropft (exotherm und Triethylammoniumhydrochlorid fällt aus). Zur Vervollständigung der Reaktion wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde die Reaktionslösung nacheinander zweimal mit je 10 ml 1 N Salzsäure, einmal mit 10 ml einer ca. 9%igen wäßrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung und einmal mit 10 ml entmineralisiertem Wasser gewaschen. Die Dichlormethan-Phase wurde am Rotations-Verdampfer bis zur Gewichtskonstanz eingeengt. Der verbleibende ölige Rückstand von 13.2 g wurde durch präparative Säulenchromatographie mit einem Eluenten von 80 Methanol und 20 Wasser (V/V) über eine RP₁₈-Säule getrennt. Die das Titelprodukt enthaltene Fraktion wurde am Rotations-Verdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde zur azeotropen Trocknung in 100 ml Ethylacetat gelöst und erneut am Rotavapor bis zur Gewichtskonstanz eingeengt, wobei ein farbloser öliger Rückstand von 9,2 g N,S-Di-(3-nitratopivaloyl)-L-cystein-ethylester übrig bleibt (≅ 69.8% der Theorie).
Elementaranalyse berechnet:
C 41.00%; H 5.73%; N 9.56%; O 36.41%; S 7.30%;
Elementaranalyse gefunden:
C 40.94%; H 5.79%; N 9.6%;  O 36.5%;  S 7.15%.
¹³C-NMR(CDCl₃): 14.07, 22.29, 22.45, 22.69, 22.76, 30.14, 41.94, 49.29, 52.55, 62.22, 77.26, 78.00, 169.79, 174.18, 203.03.
Beispiel 2 Darstellung von N,S-Di-[2,2-dimethyl-3-(nitrooxy)-1-oxopropyl]-L-cystein-cyclohexyle-ster
Setzt man N-(3-Nitratopivaloyl)-L-cystein-cyclohexylester anstelle des in Beispiel 1 beschriebenen N-(3-Nitratopivaloyl)-L-cystein-ethylester ein erhält man bei gleicher Reaktionsführung und Aufarbeitung ein viskoses, farbloses Öl von N,S-Di-(3-nitratopivaloyl)- L-cystein-cyclohexylester in 87,0%iger Ausbeute.
Elementaranalyse berechnet:
C 46.24%; H 6.33%; N 8.51%; O 32.42%; S 6.50%;
Elementaranalyse gefunden:
C 46.30%; H 6.35%; N 8.5%;  O 32.3%;  S 6.5%.
¹³C-NMR(CDCl₃): 22.33, 22.50, 22.72, 22.82, 23.60, 25.24, 30.26, 31.35, 31.44, 41.94, 49.29, 52.70, 53.50, 74.96, 77.29, 78.01, 169.20, 174.14, 203.00.
Beispiel 3 Darstellung von N-(Acetyl)-S-[2,2-dimethyl-3-(nitrooxy)-1-oxopropyl]-L-cystein- cyclohexylester
Setzt man N-(Acetyl)-L-cystein-cyclohexylester anstelle des in Beispiel 1 beschriebenen N-(3-Nitrato-pivaloyl)-L-cystein-ethylester ein erhält man bei gleicher Reaktionsführung und Aufarbeitung ein farbloses Öl von N-(Acetyl)-S-(3-nitratopivaloyl)-L-cystein-cyclohexylester in 78,1%iger Ausbeute.
Elementaranalyse berechnet:
C 49.22%; H 6.71%; N 7.17%; O 28.68%; S 8.21%;
Elementaranalyse gefunden:
C 49.31%; H 6.68%; N 7.2%;  O 28.6%;  S 8.3%.
¹³C-NMR(CDCl₃) 22.68, 22.94, 23.53, 25.23, 30.72, 31.29, 31.39, 49.24, 51.94, 74.81, 77.39, 169.53, 170.11, 202.08.
Beispiel 4 Darstellung von NS-Di-[2,2-dimethyl-3-nitrooxy)-1-oxopropyl]-L-cysteinamid
Setzt man N-(3-Nitratopivaloyl)-L-cysteinamid anstelle des in Beispiel 1 beschriebenen N-(3- Nitrato-pivaloyl)-L-cystein-ethylester ein erhält man bei gleicher Reaktionsführung und Aufarbeitung ein farbloses Öl von N,S-Di-(3-nitratopivaloyl)-L-cysteinamid in 68,3%iger Ausbeute.
Elementaranalyse berechnet:
C 36.22%; H 5.70%; N 15.84%; O 30.15%; S 12.09%;
Elementaranalyse gefunden:
C 36.29%; H 5.75%; N 15.7%;  O 30.1%;  S 12.0%.
¹³C-NMR(CDCl₃): 22.20, 22.39, 22.61, 22.89, 30.25, 42.04, 49.32, 50.68, 53.17, 77.30, 78.30, 171.98, 175.08, 204.53.
Beispiel 5 Darstellung von N,S-Di-[2,2-dimethyl-3-(nitrooxy)-1-oxopropyl]-L-cystein-tert.-buty-lester
Setzt man N-(3-Nitratopivaloyl)-L-eystein-tert.-butylester anstelle des in Beispiel 1 beschriebenen N-(3-Nitratopivaloyl)-L-cystein-ethylester ein erhält man bei gleicher Reaktionsführung und Aufarbeitung ein farbloses Öl von N,S-Di-(3-nitratopivaloyl)-L-cystein- tert.-butylester in 73,5%iger Ausbeute.
Elementaranalyse berechnet:
C 44.71%; H 6.88%; N 8.69%; O 29.78%; S 9.95%;
Elementaranalyse gefunden:
C 44.80%; H 6.79%; N 8.6%;  O 29.8%;  S 9.9%.
¹³C-NMR(CDCl₃): 22.37, 22.44, 22.70, 22.84, 27.93, 30.34, 41.95, 49.29, 50.81, 52.91, 77.29, 78.04, 83.36, 168.83, 174.04, 202.71.
Beispiel 6 Darstellung von N,O-Di-[2.2-dimethyl-3-(nitrooxy)-1-oxopropyl]-L-serin-ethylester
Setzt man O-(3-Nitratopivaloyl)-L-serin-ethylester anstelle des in Beispiel 1 beschriebenen N-(3-Nitratopivaloyl)-L-cystein-ethylester ein erhält man bei gleicher Reaktionsführung und Aufarbeitung ein farbloses Öl von N,O-Di-(3-nitratopivaloyl)-L-serin-ethylester in 50,5%iger Ausbeute.
Elementaranalyse berechnet:
C 42.55%; H 5.95%; N 9.92%; O 41.57%;
Elementaranalyse gefunden:
C 42.49%; H 5.96%; N 9.9%;  O 41.5%.
¹³C-NMR(CDCl₃): 14.14, 22.28, 22.39, 22.44, 42.03, 42.23, 52.60, 62.43, 64.03, 77.51, 77.99, 169.13, 174.07.
Beispiel 7 Darstellung von N-(Benzoyl)-S-[2,2-dimethyl-3-(nitrooxy)-1-oxopropyl]-L-cystein-ethy-lester
Setzt man N-(Benzoyl)-L-cystein-ethylester anstelle des in Beispiel 1 beschriebenen N-(3-Nitratopivaloyl)-L-cystein-ethylester ein erhält man bei gleicher Reaktionsführung und Aufarbeitung (Eluent 70 Methanol und 30 entmineralisiertem Wasser V/V) ein farbloses Öl von N-(Benzoyl)-S-(3-intratopivaloyl)-L-cystein-ethylester in 95,8%iger Ausbeute.
Elementaranalyse berechnet:
C 51.25%; H 5.57%; N 7.03%; O 28.11%; S 8.05%;
Elementaranalyse gefunden:
C 51.27%; H 5.51%; N 7.0%;  O 28.2%;  S 8.0%.
¹³C-NMR(CDCl₃): 14.16, 22.69, 22.75, 30.70, 49.28, 52.59, 62.27, 77.29, 127.15, 128.68, 131.99, 133.49, 167.06, 170.16, 202.72.
Beispiel 8 Darstellung von N-(Acetyl)-S-[2,2-dimethyl-3-(nitrooxy)-1-oxopropyl]-L-cystein-ethyl-ester
Setzt man N-(Acetyl)-L-cystein-ethylester anstelle des in Beispiel 1 beschriebenen N-(3-Nitratopivaloyl)-L-cystein-ethylester ein erhält man bei gleicher Reaktionsführung und Aufarbeitung (Eluent 70 Methanol und 30 entmineralisiertem Wasser V/V) ein farbloses Öl von N-(Acetyl)-S-(3-nitratopivaloyl)-L-cystein-ethylester in 84,3%iger Ausbeute.
Elementaranalyse berechnet:
C 42.85%;  H 5.99%; N 8.33%; O 33.30%; S 9.53%;
Elementaranalyse gefunden:
C 42.81%; H 5.92%; N 8.4%;  O 33.3%;  S 9.4%.
¹³C-NMR(CDCl₃): 14.06, 22.64, 22.68, 22.94, 30.58, 49.21, 51.81, 62.09, 77.36, 169.97, 170.10, 202.17.
Beispiel 9 Darstellung von N-(Benzoyl)-O-[2,2-dimethyl-3-(nitrooxy)-1-oxopropyl]-L-serin-ethyle-ster
3.02 g (12,73 mmol) N-(Benzoyl)-L-serin-ethylester wurden in 20 ml Tetrahydrofuran gelöst und anschließend mit 2.31 g 3-Nitratopivaloylchlorid in 10 ml Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur langsam versetzt, dabei fällt Triethylaminhydrochlorid aus. Zur Vervollständigung der Reaktion wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde der ausgefallene Niederschlag abgesaugt. Das Filtrat wurde eingeengt. Die Substanz wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel mit dem Eluenten Ethylacetat/η-Hexan 1/1 (V/V) gereinigt. Die das Titelprodukt enthaltene Fraktion wurde am Rotationsverdampfer bis zur Gewichtskonstanz eingeengt, wobei ein farbloser öliger Rückstand von 3.2 g N-(Benzoyl)-O-(3- nitratopivaloyl)-L-serin-ethylester übrig bleibt (≅ 65.1% der Theorie).
Elementaranalyse berechnet:
C 53.40%; H 5.80%; N 7.33%; O 33.47%;
Elementaranalyse gefunden:
C 52.35%; H 5.80%; N 7.4%;  O 33.3%.
¹³C-NMR(CDCl₃): 13.77, 21.86, 21.92, 41.82, 52.11, 61.87, 64.06, 77.20, 126.87, 128.28, 131.62, 133.21, 169.07, 173.70.
Beispiel 10 Darstellung von S-[2,2-dimethyl-3-(nitrooxy)-1-oxopropyl]-2-mercaptobenzoesäure
7,7 g (50 mmol) 2-Mercaptobenzoesäure wurden in 40 ml Wasser suspendiert und durch Zugabe einer Lösung von 4,4 g (110 mmol) Natriumhydroxid in 40 ml Wasser aufgelöst. Anschließend wurden bei ca. 0°C eine Lösung von 10.9 g (60 mmol) 3-Nitratopivaloylchlorid in 10 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Man läßt die Lösung auf Raumtemperatur aufwärmen, rührt 1.5 Stunden nach und säuert das Reaktionsgemisch mit einer Lösung von 10 ml konz. Salzsäure in 100 ml Wasser auf pH = 1 an. Das dabei ausgefallene Produkt wurde abgesaugt. Das getrocknete Rohprodukt (15.5 g) wurde in 20 ml Ethylacetat und 5 ml Tetrahydrofuran gelöst. Dabei unlösliche Bestandteile wurden durch eine mit Kieselgel gefüllte Fritte abgesaugt und mit Ethylacetat nachgewaschen. Nach dem Einengen des Filtrats wurde aus 10 ml Ethylacetat und 20 ml η-Hexan umkristallisiert wobei man 10.5 g S-(3-Nitratopivaloyl)-2-mercaptobenzoesäure mit einem Schmelzpunkt von 116,2°C in 70,0%iger Ausbeute erhält.
Elementaranalyse berechnet:
C 48.16%; H 4.38%; N 4.68%; O 32.07%; S 10.71%;
Elementaranalyse gefunden:
C 48.20%; H 4.35%; N 4.7%;  O 32.0%;  S 10.6%.
¹³C-NMR(CDCl₃/CD₃OD, 1 : 1, V/V): 22.79, 50.08, 78.00, 127.75, 130.32, 131.66, 132.43, 136.36, 137.76, 169.10, 201.58.
Pharmakologische Daten Hemmung der Thrombozytenaggregation in vitro
Der Thrombozytenaggregationsassay wurde an gewaschenen humanen Thrombozyten durchgeführt, welche, wie von Radomski M.W., et al., Thromb. Res. 30, 383-9 (1983) beschrieben, hergestellt wurden. Die Aggregation wurde von Kollagen ausgelöst und spektroskopisch in einem Aggregometer verfolgt. Die Thrombozytenaggregation wurde in Gegenwart verschiedener Nitrate bestimmt, wobei eine konzentrationsabhängige Hemmung der Aggregationsneigung gemessen wurde. Für jede Substanz wurde der IC₅₀-Wert ermittelt, welcher durch diejenige Konzentration der Testsubstanz definiert ist, bei der eine 50%ige Hemmung eintritt.
Nachfolgende Tabelle enthält die IC₅₀-Werte einer beispielhaft ausgewählten Verbindung sowie für die bekannten Verbindungen Isosorbid-5-mononitrat, 2,2-Dimethyl-3-(nitrooxy)- propansäure und N-[2,2-Dimethyl-3-(nitrooxy)-oxopropyl]-N-acetylglycyl-L-cystein-eth-ylester.
Substanz
Hemmung der Collagen-induzierten Thrombozytenaggregation an gewaschenen Plättchen IC₅₀[µM]
N,O-Di-[2,2-dimethyl-3-(nitrooxy)-1-oxopropyl]-L-serin-ethylester
5.9±1.2
2,2-Dimethyl-3-(nitrooxy)-propansäure <100
N-[2,2-Dimethyl-3-(nitrooxy)-oxopropyl]-N-acetylglycyl-L-cystein-ethylester 79.3
Es ist offensichtlich, daß die erfindungsgemäße Verbindung eine deutlich stärkere Hemmung der Thrombozytenaggregation aufweist als die bekannten Verbindungen.
Wirkung auf den koronaren Perfusionsdruck am Langendorff-Herzen
Die Wirkung auf den Koronarflußanstieg bzw. die Reduktion des koronaren Perfusionsdrucks wurde an isoliert präparierten Rattenherzen (Langendorff-Präparation) untersucht. Die Herzen wurden mit oxygenierter (95% O₂/5% CO₂) Krebs-Henseleitlösung (pH = 7.4) bei 37°C perfundiert. Nach Erreichen eines stabilen basalen koronaren Perfusionsdrucks wurden Testsubstanzen in aufsteigenden Konzentrationen als kontinuierli­ che Infusionen zugegeben, wobei vor Gabe der nächsthöheren Konzentration das Erreichen einer stabilen Herzantwort abgewartet wurde. Der Zusatz eines Nitrats bewirkt hierbei eine Koronardilatation und somit ein Absinken des Koronarwiderstands bzw. Perfusionsdrucks. Es wurden die Resultate als prozentuale Reduktion des basalen koronaren Perfusions­ drucks ausgedrückt. EC₁₀ ist die Testsubstanzkonzentration, die hierbei einen 10%igen Effekt bewirkt.
Substanz
Reduzierung des koronaren Perfusionsdrucks am isolierten Rattenherzen (Langendorffpräparation) EC₁₀ [µM]
N,O-Di-[2,2-dimethyl-3-(nitrooxy)-1-oxopropyl]-L-serin-ethylester
5
2,2-Dimethyl-3-(nitrooxy)-propansäure 400
N-[2,2-Dimethyl-3-(nitrooxy)-oxopropyl]-N-acetylglycyl-L-cystein-ethylester 20.0

Claims (1)

  1. Organische Nitrate, dadurch gekennzeichnet, daß sie folgende Verbindungen darstellen:
    N-Benzoyl-O-[2,2-dimethyl-3-(nitrooxy)-1-oxopropyl]-L-serin-ethylest-er
    N,O-Di-[2,2-dimethyl-3-(nitrooxy)-1-oxopropyl]-L-serin-ethylester
    N,S-Di-[2,2-dimethyl-3-(nitrooxy)-1-oxopropyl]-L-cystein-ethylester
    N,S-Di-[2,2-dimethyl-3-(nitrooxy)-1-oxopropyl]-L-cysteinamid
    N-Acetyl-S-[2,2-dimethyl-3-(nitrooxy)-1-oxopropyl]-L-cystein-ethyles-ter
    N,S-Di-[2,2-dimethyl-3-(nitrooxy)-1-oxopropyl]-L-cystein-cyclohexyle-ster
    N-Benzoyl-S-[2,2-dimethyl-3-(nitrooxy)-1-oxopropyl]-L-cystein-ethylester
    N-Acetyl-S-[2,2-dimethyl-3-(nitrooxy)-1-oxopropyl]-L-cystein-cyclohe-xylester
    S-[2,2-dimethyl-3-(nitrooxy)-1-oxopropyl]-2-mercaptobenzoesäure
    N,S-Di-[2,2-dimethyl-3-(nitrooxy)-1-oxopropyl]-L-cystein-tert.-butyl-ester
DE1996134793 1996-08-29 1996-08-29 S- und O-Nitratoacylverbindungen Withdrawn DE19634793A1 (de)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE1996134793 DE19634793A1 (de) 1996-08-29 1996-08-29 S- und O-Nitratoacylverbindungen

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE1996134793 DE19634793A1 (de) 1996-08-29 1996-08-29 S- und O-Nitratoacylverbindungen

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE19634793A1 true DE19634793A1 (de) 1998-03-05

Family

ID=7803939

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE1996134793 Withdrawn DE19634793A1 (de) 1996-08-29 1996-08-29 S- und O-Nitratoacylverbindungen

Country Status (1)

Country Link
DE (1) DE19634793A1 (de)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000061604A2 (en) * 1999-04-13 2000-10-19 Nicox S.A. Pharmaceutical compounds
WO2008095841A3 (en) * 2007-02-05 2008-10-30 Nicox Sa Nitric oxide donor compounds

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0451760A1 (de) * 1990-04-10 1991-10-16 Schwarz Pharma Ag Nitratoalkancarbonsäure-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0451760A1 (de) * 1990-04-10 1991-10-16 Schwarz Pharma Ag Nitratoalkancarbonsäure-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000061604A2 (en) * 1999-04-13 2000-10-19 Nicox S.A. Pharmaceutical compounds
WO2000061604A3 (en) * 1999-04-13 2001-03-15 Nicox Sa Pharmaceutical compounds
US6909007B1 (en) 1999-04-13 2005-06-21 Nicox S.A. Steroidal pharmaceutical compounds
CN1296380C (zh) * 1999-04-13 2007-01-24 尼科克斯公司 药用化合物
US7186708B2 (en) 1999-04-13 2007-03-06 Nicox S.A. Steroidal compounds
US7524836B2 (en) 1999-04-13 2009-04-28 Nicox S.A. Nitrooxyderivative steroidal compounds
WO2008095841A3 (en) * 2007-02-05 2008-10-30 Nicox Sa Nitric oxide donor compounds
US9266820B2 (en) 2007-02-05 2016-02-23 Nicox Science Ireland Nitric oxide donor compounds

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0705244B1 (de) Nitrato-aminosäure-disulfide zur therapie von erkrankungen des herz-kreislauf-systems
EP0029488A1 (de) Aminosäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Bluthochdruck
EP0362575B1 (de) Neue organische Nitrate und Verfahren zu deren Herstellung
DE2840636C2 (de)
EP0260598B1 (de) Lichtschutzmittel mit einem Gehalt an ungesättigten Estern
DE2518160C2 (de)
DE19634793A1 (de) S- und O-Nitratoacylverbindungen
DE3152362C2 (de) Cyclische Disulfide von N-Mercaptoacyl-cystein-Derivaten, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
EP0589927A1 (de) Geschützter aminosäurebaustein, herstellung und verwendung
EP1185510B1 (de) S-nitroso- und s-nitro-n-acyl-l-cystein-ester-derivate als pharmakologische wirkstoffe und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
EP0013891B1 (de) Dipeptide zur Verwendung bei der Heilung von Krankheiten, einige neue Stoffe aus dieser Verbindungsgruppe, Dipeptide enthaltende Arzneimittel und deren Herstellung
EP0267179A2 (de) Neue Cystinverbindungen, ihre Herstellung und Verwendung
DE1493797C3 (de) Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Malonsäuremonohydraziden
DE2137971C3 (de) Polypeptide und Verfahren zu deren Herstellung
DE2727629C2 (de) 1-p-Chlorbenzoyl-5-methoxy-2-methyl- 3-indolyl-essigsäure-2&#39;-phenyl-2&#39;-carbonsäureäthylester, Verfahren zu seiner Herstellung und pharmazeutische Mittel
DE1695744C3 (de) N-[δ-(purinylthio)-valeryl]aminosäuren und Derivate
DE60005154T2 (de) S-nitrosothiole als agentien zur behandlung von fehlfunktionen des kreislaufs
DE60111948T2 (de) Benzoltricarbonsäureamide als aktivatoren des insulinrezeptors
DE2725732C2 (de) Bestatin-Analoga, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate
EP0110225B1 (de) Bis-(benzoylthio)-carbonsäuren, ihre Herstellung und Verwendung zur Herstellung von Wirkstoffen
AT205027B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen α-Aroyl-α-phthaliminoessigsäureestern
DE1965101A1 (de) Pentadekapeptide mit adrenocorticotroper Wirkung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DD296083B5 (de) Verfahren zur Herstellung von iodierten Peptiden und Polypeptiden
AT360550B (de) Verfahren zur herstellung von neuen glycidsaeure- bzw. thioglycidsaeurederivaten
DE3115244A1 (de) Ester von desacetoxycephalosporinen, ihre pharmazeutisch unbedenklichen salze und verfahren zu ihrer herstellung

Legal Events

Date Code Title Description
OP8 Request for examination as to paragraph 44 patent law
8181 Inventor (new situation)

Free format text: MEESE, CLAUS, DR., 40789 MONHEIM, DE DONSBACH, MARTIN, DR., 40789 MONHEIM, DE DREWS, ROLAND, 40789 MONHEIM, DE FEELISCH, MARTIN, DR., 40229 DUESSELDORF, DE

8130 Withdrawal