RU2240325C2 - Стероидное соединение, фармацевтические композиции - Google Patents

Стероидное соединение, фармацевтические композиции Download PDF

Info

Publication number
RU2240325C2
RU2240325C2 RU2001127575/04A RU2001127575A RU2240325C2 RU 2240325 C2 RU2240325 C2 RU 2240325C2 RU 2001127575/04 A RU2001127575/04 A RU 2001127575/04A RU 2001127575 A RU2001127575 A RU 2001127575A RU 2240325 C2 RU2240325 C2 RU 2240325C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
acid
compounds
group
compound
precursor
Prior art date
Application number
RU2001127575/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2001127575A (ru
Inventor
СОЛДАТО Пьеро ДЕЛ (IT)
Солдато Пьеро Дел
Original Assignee
Никокс С.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Никокс С.А. filed Critical Никокс С.А.
Publication of RU2001127575A publication Critical patent/RU2001127575A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2240325C2 publication Critical patent/RU2240325C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of only two carbon atoms, e.g. pregnane derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0055—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of at least three carbon atoms which may or may not be branched, e.g. cholane or cholestane derivatives, optionally cyclised, e.g. 17-beta-phenyl or 17-beta-furyl derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)

Abstract

Стероидные соединения или их соли, соответствующие общей формуле (I)
Figure 00000001
где bo=1; А=R-, где R является радикалом стероидного лекарственного вещества, C1 и С2 представляют собой бивалентные радикалы. Предшественник радикала B1 должен соответствовать условиям фармакологических тестов, содержание которых раскрыто в описании. Соединения I полезны при лечении воспалительных заболеваний, астмы и печеночных расстройств. 2 н. и 8 з.п.ф-лы, 6 табл.

Description

Настоящее изобретение относится к новым стероидным соединениям, предназначенным как для систематического, так и для несистематического применения, а также композициям на их основе, для использования в состоянии окислительного стресса и/или эндотелиальных дисфункций. Более конкретно, изобретение относится к соединениям стероидной структуры, обладающим противовоспалительной, иммунодепрессивной и ангиостатической активностью (так называемые противовоспалительные стероиды) или желудочно-кишечной активностью.
Соединения в соответствии с настоящим изобретением полезны для терапевтического лечения таких патологических состояний, при которых обычно используют стероидные продукты, но они обладают улучшенными свойствами с точки зрения переносимости и/или эффективности.
Под окислительным стрессом подразумевается возникновение свободных радикалов или радикальных соединений, которые наносят повреждения как клеткам, так и окружающим их тканям (Pathophysiology: the biological basis for disease in adults and children, McCance&Huether, 1998, pp.48-54).
Под эндотелиальными дисфункциями подразумевают дисфункции, относящиеся к сосудистому эндотелию. Известно, что повреждение сосудистого эндотелия является одной из важнейших причин, которые могут вызвать серию патологических процессов, затрагивающих различные органы и системы организма, как описано далее (Pathophysiology: the biological basis for disease in adults and children, McCance&Huether, 1998, p.1025).
Известно, что окислительный стресс и/или эндотелиальные дисфункции связаны с различными патологиями, как описано далее. Окислительный стресс также может быть обусловлен токсичностью большого числа различных лекарственных веществ, что значительно сказывается на эффективности их действия.
Указанные патологические явления имеют хронический характер, подрывающий силы организма, и очень часто являются типичными для людей пожилого возраста. Как уже было сказано, при указанных патологических состояниях применяемые лекарственные вещества обладают заметным негативным действием.
Можно привести следующие примеры патологических состояний, обусловленных окислительным стрессом и/или эндотелиальными дисфункциями или характерных для людей пожилого возраста.
- Для сердечно-сосудистой системы: миокардиальная и сосудистая ишемия в целом, гипертония, инсульт, атеросклероз и т.д.
- Для соединительной ткани: ревматоидный артрит и связанные с ним воспалительные заболевания и т.д.
- Для легочной системы: астма и связанные с ней воспалительные заболевания, и т.д.
- Для желудочно-кишечной системы: язвенные и неязвенные диспепсии, кишечные воспалительные заболевания и т.д.
- Для центральной нервной системы: болезнь Альцгеймера и т.д.
- Для мочеполовой системы: импотенция, недержание.
- Для кожных покровов: экзема, нейродерматит, угри.
- Инфекционные заболевания в целом (Schwarz, Brady "Oxidative stress during viral infection: a review". Free Radical Biol. Med. 21/5, 641-649, 1996).
Далее, сам процесс старения может рассматриваться как действительное патологическое состояние (Pathophysiology: the biological basis for disease in adults and children, pp.71-77).
Известные лекарственные вещества при введении их пациентам, имеющим патологии, связанные с окислительным стрессом и/или эндотелиальными дисфункциями, проявляют сниженную эффективность и/или повышенную токсичность.
Это происходит, например, в случае стероидов.
Исследования лекарственных веществ направлены на поиск новых молекул, имеющих улучшенный терапевтический индекс (соотношение эффективность/токсичность) или пониженное соотношение риск/полезное действие, в том числе и для указанных выше патологических состояний, при которых терапевтический индекс значительного числа лекарственных веществ оказывается низким. Фактически, при указанных выше состояниях окислительного стресса и/или эндотелиальных дисфункций многие лекарственные вещества проявляют низкую активность и/или высокую токсичность.
Хорошо известно, что при терапевтическом лечении воспалительных заболеваний для фармакологического воздействия в первую очередь выбирают стероиды. Этот класс лекарственных веществ, среди которых можно упомянуть, например, гидрокортизон, кортизон, преднизон, преднизолон, флюдрокортизон, дезоксикортикостерон, метилпреднизолон, триамцинолон, параметазон, бетаметазон, дексаметазон, триамцинолона ацетонид, флуоцинолона ацетонид, беклометазон, ацетоксипрегнелон, и т.д., оказывает заметное фармакотоксическое влияние на различные органы, и поэтому как их клиническое применение, так и перерывы в приеме приводят к ряду побочных эффектов, некоторые из которых могут быть очень серьезными. См., например, Goodman&Gilman, "The Pharmaceutical Basis of Therapeutics", 9-е изд., стр.1459-1465, 1996.
Среди указанных токсических эффектов следует отметить воздействие на костную ткань, что приводит к изменению клеточного метаболизма и повышению вероятности возникновения остеопороза; воздействие на сердечно-сосудистую систему, приводящее к гипертонии; воздействие на желудочно-кишечный аппарат, приводящее к желудочным расстройствам. См., например, Martindale "The Extrapharmacopoeia, 30-е изд., стр.712-723, 1993.
К классу стероидных лекарственных веществ также принадлежат желчные кислоты, применяемые в терапии заболеваний печени и при желчных коликах. Урсодезоксихолевая кислота также применяется при некоторых расстройствах функций печени (дирроз печени желчного происхождения и т.д.). Переносимость этих лекарственных веществ значительно ухудшается при наличии желудочно-кишечных осложнений (хронические повреждения печени, язва желудка, кишечные воспаления и т.д.). В случае желчных кислот окислительный стресс также заметно влияет на эффективность действия лекарственного вещества: как эффективность, так и переносимость хенодезоксихолевой и урсодезоксихолевой кислот значительно снижаются. Было обнаружено, что особенно усиливается нежелательное воздействие на печень. Среди стероидных соединений также можно упомянуть эстрогены, применяемые для лечения дислипидемий, гормональных заболеваний, опухолей женских органов. Упомянутые стероиды также оказывают вышеуказанное побочное воздействие, особенно на печень.
Исходя из вышеописанного уровня техники, представляется практически невозможным отделить терапевтическую активность от побочных эффектов (см. Goodman&Gilman, "The Pharmaceutical Basis of Therapeutics" 9-е изд., стр.1474, 1996).
Стероидные соединения полностью отличаются от противовоспалительных нестероидных соединений с химической, фармакологической и биохимической точек зрения, так как фармакотоксикологический механизм действия нестероидных противовоспалительных продуктов основан на ингибировании одной или более циклооксигеназ (ЦОГ), тогда как стероиды не влияют на ЦОГ и обладают более сложным фармакотоксикологическим механизмом действия, до сих пор не выясненным окончательно.
Действительно, хорошо известно, что эти две группы лекарственных веществ относятся к различным фармацевтическим классам.
Таким образом, существует необходимость разработки доступных стероидов, обладающих улучшенным терапевтическим воздействием, т.е. обеспечивающих и пониженную токсичность, и/или повышенную эффективность, чтобы их можно было вводить пациентам при патологических состояниях окислительного стресса и/или эндотелиальных дисфункций, без проявления недостатков, характерных для лекарственных веществ, известных из уровня техники.
Неожиданно было обнаружено, что вышеупомянутые технические проблемы, выявленные при введении стероидных лекарственных веществ пациентам, страдающим от окислительного стресса и/или эндотелиальных дисфункций, или пожилым пациентам в общем случае, решаются при помощи нового класса лекарственных веществ, описанных ниже.
Объектом изобретения являются стероидные соединения или их соли, соответствующие следующей общей формуле (I)
Figure 00000002
где bо=1;
А=R-, где R представляет собой радикал лекарственного стероидного вещества, определенный ниже;
В=-Тв-Х2-ТВI,
где Тв и ТBI одинаковы или различны и представляют собой СО, О, S,
Х2 представляет собой бивалентную мостиковую группу, такую как соответствующий предшественник В, имеющий формулу Z-Тв-Х2-tbi-z’, в которой Z, Z’ представляют собой независимо Н или ОН, выбраны из соответствующих соединений
Figure 00000003
Figure 00000004
Figure 00000005
Figure 00000006
Figure 00000007
Figure 00000008
Figure 00000009
Figure 00000010
Figure 00000011
Figure 00000012
Figure 00000013
С представляет собой бивалентный радикал -Tc-Y-, где Тс=(СО), когда tbi представляет собой О, S, NH, Тc представляет собой О, S, когда tbi представляет собой (СО);
или Y представляет собой Yо, выбранный из:
- алкиленокси группы R'O, где R' представляет собой линейный или, когда это возможно, разветвленный остаток C1-C20,
R-, имеющий следующую структуру:
Figure 00000014
вместо атома водорода в СН группах или вместо двух атомов водорода в СН2 группах в данной общей формуле могут присутствовать следующие заместители:
в положении 1-2: может быть двойная связь;
в положении 3: может быть =O, ОН;
в положении 4-5: может быть двойная связь;
в положении 6; может быть Cl, F, СН3,
в положении 7: может быть ОН;
в положении 9: может быть Cl, F;
в положении 11: может быть ОН, =О,
в положении 16: может быть СН3, ОН,
в положении 17: может быть ОН, СН3,
в положении 16-17: могут быть следующие группы:
Figure 00000015
R и R’, одинаковые или разные, могут представлять собой водород,
R’’ представляет собой -СН(СН3)-СН2-СН2-СО- или -СО-СН2O-.
Предпочтительными соединениями формулы (1) являются такие соединения, в которых предшественник стероида выбран из урсодезоксихолевой кислоты, хенодезоксихолевой кислоты.
Наиболее предпочтительные соединения формулы (I) выбираются из группы, состоящей из:
-4-нитроксибутилового эфира 3-[4-[(3α,5β,7β)-3,7-дигидроксихолан-24-оилокси]-3-метоксифенил]-2-пропеновой кислоты;
-4-нитроксибутилового эфира 3-[4-[(3α,5β,7α)-3,7-дигидроксихолан-24-оилокси]-3-метоксифенил]-2-пропеновой кислоты.
Предшественник В, имеющий формулу Z-Тв-Х2-ТBI-Z’, в которой Z и Z’ представляют собой независимо Н или ОН, встречается в тесте 4 или 5,
- где тест 4 состоит в следующем: это аналитическое определение, выполняемое путем добавления порций метанольного раствора предшественника В с концентрацией 10-4 М к метанольному раствору DPPH (2,2-дифенил-1-пикрилгидразил - свободный радикал); после выдерживания этого раствора при комнатной температуре без доступа света в течение 30 минут измеряют поглощение при длине волны 517 нм тестируемого раствора, а также раствора, содержащего только DPPH в том же количестве, что и тестируемый раствор; а затем рассчитывают ингибирование образования радикалов из DPPH, вызванное соответствующим предшественником, в процентах, при помощи следующей формулы:
(1-AS/AC)×100,
где AS и АC соответственно представляют собой величины поглощения раствора, содержащего тестируемое соединение + DPPH, и раствора, содержащего только DPPH; критерий успешного прохождения теста для соединения таков: предшественники соединений В и соответствуют условиям теста 4, если процент ингибирования, рассчитанный, как указано выше, больше или равен 50%;
- где тест 5 состоит в следующем: это аналитическое определение, которое выполняют путем добавления аликвот 10-4 М метанольных растворов предшественников В к раствору путем смешивания 2 мМ водного раствора дезоксирибозы с 100 мМ фосфатным буфером и 1 мМ раствором соли FeII(NH4)2(SO4)2; после термостатирования этого раствора при 37°С в течение 1 часа добавляют аликвоты 2,8% водного раствора трихлоруксусной кислоты и 0,5 М водного раствора тиобарбитуровой кислоты в указанном порядке, нагревают раствор при 100°С в течение 15 минут, и затем измеряют поглощение тестируемых растворов при 532 нм; ингибирование образования радикалов солью FeII, вызванное предшественниками соединений В или B1, или С=-TC-Y-H, рассчитывают в процентах по следующей формуле:
(1-AS/AC)×100,
где AS и АC соответственно представляют собой величины поглощения раствора, содержащего тестируемое соединение и соль железа, и раствора, содержащего только соль железа; соединение соответствует условиям теста 5, если процент ингибирования предшественниками В со свободными валентностями, занятыми, как указано выше, определенный, как указано выше, больше или равен 50%.
Предпочтительно предшественник соединения В (соответственно предшественник X2 в формулах (I)), который соответствует условиям теста 4, выбирают из следующих классов соединений.
- Аминокислоты, выбранные из следующих соединений: пеницилламин (CV), N-ацетилпеницилламин (CVI), цистеин (СVII), N-ацетилцистеин (СVIII),
Figure 00000016
Figure 00000017
Figure 00000018
Figure 00000019
- гидроксикислоты, выбранные из следующих соединений: галловая кислота (формула DI), феруловая кислота (DII), гентизиновая кислота (DIII), лимонная кислота (DIV), кофеиновая кислота (DV), гидрокофеиновая кислота (DVI), п-кумариновая кислота (DVII), ванилиновая кислота (DVIII), сиреневая кислота (DXI):
Figure 00000020
Figure 00000021
Figure 00000022
Figure 00000023
Figure 00000024
Figure 00000025
Figure 00000026
Figure 00000027
Figure 00000028
- Ароматические и гетероциклические одно- и многоатомные спирты, выбранные из следующих соединений: гидрохинон (EVIII), метоксигидрохинон (EXI), гидроксигидрохинон (ЕХII), конифериловый спирт (ЕХХХII), 4-гидроксифенетиловый спирт (ЕХХХIII), п-кумариновый спирт (EXXXIV):
Figure 00000029
Figure 00000030
Figure 00000031
Figure 00000032
Figure 00000033
Figure 00000034
Вышеупомянутые вещества, являющиеся предшественниками В, получают в соответствии с методами, известными из уровня техники и описанными, например, в "The Merck Index, Изд. 12а, (1996), включенного сюда в качестве ссылки. Если это возможно, могут быть использованы соответствующие изомеры и оптические изомеры.
Предпочтительно предшественник соединения В (соответственно предшественник радикала Х2, в формуле (I), который соответствует условиям теста 5, выбирают из следующих соединений.
- Аминокислоты: аспарагиновая кислота (PI),
Figure 00000035
Предшественники соединений В упомянутых выше групп P, Q и R получают в соответствии с известными из уровня техники методами, описанными, например, в "The Merck Index", Изд. 12а, (1996), включенном сюда в качестве ссылки.
Y3 в формуле (III) предпочтительно выбирают из следующих групп:
Figure 00000036
Figure 00000037
Figure 00000038
Figure 00000039
Figure 00000040
Figure 00000041
Figure 00000042
Figure 00000043
Figure 00000044
Figure 00000045
Figure 00000046
Figure 00000047
Figure 00000048
Figure 00000049
Figure 00000050
Наиболее предпочтительно Y3 представляет собой Y12 (пиридил), замещенный в положениях 2 и 6. Связи могут также находиться в асимметричных положениях, например Y12 (пиридил) может быть также замещен в положениях 2 и 3; Y1 (пиразол) может быть 3,5-дизамещенным.
Соединения по настоящему изобретению формула (I) могут быть превращены в соответствующие соли. Например, один из способов образования солей состоит в следующем: если в молекуле один из атомов азота является достаточно основным, чтобы образовать соль, то в органическом растворителе, например, таком как ацетонитрил или тетрагидрофуран, он взаимодействует с эквимолярным количеством соответствующей органической или неорганической кислоты.
Предпочтительно в формуле соединений по настоящему изобретению присутствуют Y или Y’ формулы (III).
Примеры органических кислот: щавелевая, винная, малеиновая, янтарная, лимонная кислоты.
Примеры неорганических кислот: азотная, соляная, серная, фосфорная кислоты.
В стероидных предшественниках предпочтительно
R’’=-СО-СН2О, -СН(СН3)-СН2-СН2-СО.
Среди стероидных предшественников предпочтительными являются такие, которые содержат гидроксильную функциональную группу в положении 3 или в положении 11 или имеют в составе R’’ гидроксильную или карбоксильную функциональную группу в концевом положении.
Стероидные предшественники А, которые следует упомянуть в качестве предпочтительных, перечислены ниже, их получают при помощи процессов, известных из уровня техники.
В качестве предшественников и соответствующих процессов могут быть упомянуты, например, те, которые описаны в каталоге "The Merck Index", изд. 12, 1996, включенном сюда в качестве ссылки. Эти предшественники (в соответствии с номенклатурой Merck), в которых Н2, Н, R, R’, R’’ принимают указанные выше значения, представляют собой перечисленные далее соединения: Буденозид, Гидрокортизон, Беклометазон, Бетаметазон, Хлорпреднизон, Клокортолон, Кортизон, Кортикостерон, Дезонид, Дезоксиметазон, Дексаметазон, Дифлукортолон, Флуметазон, Флунизолид, Флупреднизолон, Флурандренолид, Мепреднизон, Метилпреднизолон, Параметазон, Преднизалон, Преднизон, Триамцинолон, Урсодезоксихолевая кислота, Хенодезоксихолевая кислота.
Неожиданно выяснилось, что продукты по изобретению формулы (I) в состоянии окислительного стресса имеют улучшенный терапевтический индекс по сравнению со стероидными предшественниками. В качестве иллюстрации приведем результаты рассмотренных выше тестов для следующих соединений (см. таблицы, приложенные к описанию).
Тест 4 (тест для предшественника В, см. Таблицу III)
N-ацетилцистеин на 100% ингибирует образование радикалов из DPPH и, следовательно, соответствует условиям теста 4 и может быть использован как предшественник В или B1.
4-Тиазолидинкарбоновая кислота не ингибирует образование радикалов из DPPH, следовательно, она не соответствует условиям теста 4: эта кислота может быть использована в качестве предшественника В или B1, если она соответствует условиям теста 5.
Тест 5 (тест для предшественника В, см. Таблицу IV)
4-Тиазолидинкарбоновая кислота соответствует условиям теста 5, так как ингибирование составляет 100%. Следовательно, это соединение может быть использовано как предшественник В в формуле (I).
Соединения по изобретению могут быть использованы по тем же терапевтическим показаниям, что и лекарственные вещества-предшественники, но с указанными выше преимуществами.
Соединения формулы (I) получают с помощью синтетических методов, приведенных ниже.
Выбор реакций для каждого метода зависит от реакционноспособной группы, присутствующей в молекуле стероида, в предшественнике соединения В который может быть, как указано выше, бивалентным, и в предшественнике соединения С.
Реакции проводят при помощи методов, хорошо известных из уровня техники, которые позволяют образовывать связи между стероидом, предшественником соединения В и предшественником соединения С, как описано выше.
Когда реакционноспособные функциональные группы стероида (например, -СООН, -ОН) участвуют в образовании ковалентной связи, например типа сложноэфирной, амидной, эфирной, то указанная функциональная группа может быть регенерирована с помощью методов, хорошо известных из уровня техники.
Далее приведены некоторые схемы синтеза для получения соединений по изобретению.
А) Синтез соединений формулы (I).
1. Синтез соединения, полученного путем взаимодействия между стероидом и предшественником соединения В.
1а. Если стероид содержит карбоксильную функциональную группу (общая формула: R-COOH), а функциональная группа предшественника соединения В, которая связывается с карбоксильной функциональной группой, имеет формулу XZ, причем Х является таким, как определено выше, a Z=Н, то проводимые реакции зависят от природы второй реакционноспособной группы, присутствующей в предшественнике соединения В.
1a.1. Если вторая реакционноспособная группа, присутствующая в предшественнике соединения В, является карбоксильной группой, то общая схема синтеза предполагает первоначальное образование галогенангидрида стероида R-COHal (Hal=Сl, Вr) и последующую реакцию с НХ группой предшественника соединения В:
Figure 00000051
X2, ТB такие, как указано выше.
Если в двух соединениях, вступающих в реакцию, присутствуют другие функциональные группы СООН и/или НХ, они должны быть защищены перед проведением реакции в соответствии с методами, известными из уровня техники; например, как описано в публикации Th. W. Greene: "Protective groups in organic synthesis", Harward University Press, 1980.
Галогенангидрид RCOHal получают в соответствии с методами, известными из уровня техники, например при помощи тионил- или оксалилхлорида, РIII или PV галогенидов, проводя реакцию в инертных растворителях, например, таких как толуол, хлороформ, DMF и т.д.
В особых случаях, если НХ группа в предшественнике соединения В представляет собой NH2, ОН или SH, то стероид формулы R-COOH сначала превращают в соответствующий галогенангидрид RCOHal, как описано выше, и затем проводят реакцию с НХ группой предшественника соединения В, в присутствии органического основания, такого как триэтиламин, пиридин и т.д., в инертном растворителе, например, таком как толуол, тетрагидрофуран и т.д., при температуре в диапазоне от 0°С до 25°С.
В качестве альтернативы предыдущему синтезу стероид формулы R-COOH может быть обработан агентом, активирующим карбоксильную группу, выбранным из N,N’-карбонилдиимидазола (CDI), N-гидроксибензотриазола и дициклогексилкарбодиимида, в растворителе, таком как, например, DMF, THF, хлороформ и т.д., при температуре в диапазоне от -5°С до 50°С, после чего полученное соединение вводят во взаимодействие in situ (т.е. без предварительного выделения, в той же реакционной среде) с реакционноспособной функциональной группой предшественника соединения В с получением соединения формулы (IA.1).
1a.2. Если предшественник соединения В содержит две функциональные группы XZ, одинаковые или отличающиеся друг от друга, причем Х такой, как указано выше, и Z=Н, то стероид, имеющий формулу R-СООН, вначале обрабатывают агентом, активирующим карбоксильную группу, как описано выше в пункте 1а.1, а затем проводят реакцию с предшественником соединения В, у которого одна или две реакционноспособных НХ группы защищены, например, ацетильной или трет-бутилоксикарбонильной группой; удаление защит в конце синтеза позволяет регенерировать исходные функциональные группы. Схема синтеза следующая:
Figure 00000052
где X, ТB, X2 определены выше и G является защитной группой функциональной группы НХ.
2. Синтез нитроксипроизводных.
2а.1. Если соединение, полученное в конце предыдущей стадии la, имеет формулу (IA.1), то кислота может быть превращена в соответствующую натриевую соль, которую используют для получения конечного соединения, следуя известным из уровня техники методам, например в соответствии с одной из следующих схем синтеза:
Figure 00000053
где ТB, Х2, ТBI ТC такие, как указано выше, R4 выбирают из Сl, Вr, Y такой, как указано выше, X1 является радикалом Y, свободным от атома кислорода, R3 представляет собой Сl, Вr, Йод, ОН. Если R3=ОН, то соединение формулы (1A.1b) подвергают галогенированию, например, такими агентами как РВr3, PCl5, SOCl2, РРh3+I2, и затем взаимодействию с AgNO3 в органическом растворителе, таком как ацетонитрил, тетрагидрофуран. Если R3 представляет собой Сl, Вr, Йод, то соединение формулы (1A.1b) взаимодействует непосредственно с AgNO3, как указано выше.
Figure 00000054
Figure 00000055
где R5=ОН или NHR1C; R1C, R3 и другие обозначения определены выше.
Если Х представляет собой линейный С4 алкил, то соответствующая кислота R-TB-X2-COOH взаимодействует с трифенилфосфином в присутствии галогенирующего агента, такого как СВr4 или N-бромсукцинимид в тетрагидрофуране, что приводит к соединению (IА.1с),где R3=Вr.
2а.2. Если соединение, полученное в конце предыдущей стадии 1a, имеет формулу (IA.2), то соответствующее нитроксипроизводное получают обработкой галогенкарбоновой кислоты, имеющей формулу Hal-X1-СООН (X1 определен выше), сначала агентом, активирующим карбоксильную группу, как описано выше в параграфе 1А.1, а затем соединением формулы (IA.2), что приводит к галогенпроизводному, которое выделяют, растворяют в органическом растворителе (см. параграф 2а.1) и затем обрабатывают нитратом серебра. Общая реакционная схема такова:
Figure 00000056
где ТB, Х2, TB1, ТC, Y такие, как указано выше.
Альтернативным методом является использование галогенида Наl-X1-COCl, где Hal предпочтительно представляет тсобой Вr, который может взаимодействовать с соединением формулы (IA.2).
1b. Если реакционноспособной функциональной группой стероида является группа -ОН (общая формула: R-OH), то две функциональные группы, присутствующие в предшественнике соединения В, могут быть следующими:
1b.1. Карбоксильная группа, которая взаимодействует с функциональной группой ОН стероида, и НХ группа, причем последняя реакционноспособная группа предшественника соединения В является такой же или иной, чем функциональная группа стероида. Формула предшественника соединения В является формулой следующего типа: Н-Х-Х2-СООН, где X и Х2 такие, как определено выше.
Функциональную группу H-X- предшественника соединения В защищают методами, известными из уровня техники, и карбоксильная группа вступает в реакцию, как указано выше, по следующей схеме:
Figure 00000057
По окончании реакции функциональную группу НХ предшественника В регенерируют.
1b.2. Если предшественник соединения В содержит две карбоксильные группы, то его обрабатывают эквимолярным количеством агента, активирующего карбоксильную группу, в условиях, ранее описанных в параграфе 1а.1, и затем проводят реакцию с реакционноспособной группой ОН молекулы стероида. Другие возможные реакционноспособные функциональные группы HX типа, присутствующие в этих двух соединениях, должны быть надежно защищены, как указано выше. В итоге получают соединение формулы R-ТB-Х2-СООН (1В.2).
2b. Синтез нитроксипроизводных.
2b.1. Для получения конечного нитроксипроизводного исходя из соединения формулы R-ТB-Х2-Х-Н (1В.1), полученного в конце синтеза, описанного в параграфе 1b.1, соединение (1В.1) вводят в реакцию с галогенкислотой формулы Hal-X1-COOH, которую обрабатывают так, как описано ранее в параграфе 1а.1, или с соответствующим хлорангидридом галогенкислоты, полученное соединение растворяют в органическом растворителе, например ацетонитриле или тетрагидрофуране, и затем проводят реакцию с нитратом серебра.
2b.2. Для получения конечного нитроксипроизводного из соединения, формулы R-ТB-Х2-СООН (1В.2), полученного в конце синтеза, описанного в параграфе 1b.2, кислоту превращают в соответствующую натриевую соль, которая взаимодействует с соединением формулы R4-X1-R3, ранее определенном в схеме реакции А параграфа 2а.1, получая в соответствии с вышеупомянутым процессом конечное нитроксипроизводное. Альтернативным образом, если X1 является линейным С4 алкилом, кислота (1В.2) реагирует с трифенилфосфином в присутствии галогенирующего агента, такого как СВr4 или N-бромсукцинимид в тетрагидрофуране, и полученное в результате соединение, растворенное в органическом растворителе, например, ацетонитриле или тетрагидрофуране, взаимодействует с нитратом серебра.
2b.3. В качестве альтернативы процессу синтеза, описанному в параграфах 1b.1 и 2b.1, на первой стадии возможна реакция функциональной группы НХ- предшественника соединения В HX-Х2-СООН с хлорангидридом галогенкислоты, имеющим формулу Hal-X1-CO-Cl, где Hal предпочтительно представляет собой Вr; затем карбоксильная функция полученного таким образом соединения взаимодействует со стероидом формулы R-OH. На третьей и последней стадии Hal-группу замещают группой –ONO2 в соответствии с процессом, описанным в параграфе 2b.1. Реакционная схема является следующей:
Figure 00000058
где ТC, TBI, ТB, Х2, X1, Y такие, как указано выше.
В предыдущей схеме, в качестве альтернативы, может быть проведено нитрование кислоты формулы (2B.3).
В указанных выше процессах взаимодействие стероида с предшественником В для соединений формулы (I) не проводят, если b0=0, и для реакции с предшественником соединения С напрямую используют стероид с его реакционноспособной функциональной группой.
Соединения, являющиеся объектом настоящего изобретения, были введены в состав соответствующих фармацевтических композиций для парентерального, перорального и местного применения в соответствии с хорошо известными из уровня техники методами, вместе с обычными эксципиентами; см. например "Remington’s Pharmaceutical Sciences, 15a Ed.".
Молярное количество активного действующего вещества в этих композициях является таким же или пониженным по сравнению с количеством используемого соответствующего лекарственного вещества -предшественника.
Дневные вводимые дозы являются такими же или в данном случае пониженными по сравнению с дозами лекарственных веществ-предшественников. Дневные дозы могут быть найдены в соответствующих публикациях на эту тему, например, в "Physician’s Desk Reference".
Следующие примеры приведены с целью иллюстрации настоящего изобретения и не должны рассматриваться как ограничивающие его объем.
ПРИМЕР 1
Получение 4-нитроксибутилового эфира 3-[4-[(3α,5β,7β)-3,7-дигидроксихолан-24-оилокси]-3-метоксифенил]-2-пропеновой кислоты
Figure 00000059
где стероидным предшественником является урсодезоксихолевая кислота формулы (XL), а предшественником В является феруловая кислота формулы (DII)
Figure 00000060
Figure 00000061
а) синтез 4-бромбутилового эфира 3-(4-гидрокси-3-метоксифенил)-2-пропеновой кислоты.
К раствору 3-(4-гидрокси-3-метоксифенил)-2-пропеновой кислоты (10 г, 51,5 ммоль) в ТГФ (400 мл) добавляют трифенилфосфин (2,7 г, 10,3 ммоль) и тетрабромметан (34,16 г, 10,3 ммоль), после чего перемешивают раствор при помощи магнитной мешалки при комнатной температуре в течение 48 часов. Раствор отфильтровывают от твердого осадка и затем упаривают при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью н-гексан/этилацетат 7/3. Получают 9 г 4-бромбутилового эфира 3-(4-гидрокси-3-метоксифенил)-2-пропеновой кислоты. Т.пл. 86-89°С.
b) синтез 4-бромбутилового эфира 3-[4-[(3α,5β,7β)-3,7-дигидроксихолан-24-оилокси]-3-метоксифенил]-2-пропеновой кислоты.
К раствору (3α,5β,7β)-3,7-дигидроксихолан-24-овой кислоты (2,9 г, 7,38 ммоль), растворенной в хлороформе (25 мл) и диметилацетамиде (25 мл), добавляют при перемешивании 4-бромбутиловый эфир 3-(4-гидрокси-3-метоксифенил)-2-пропеновой кислоты (2,73 г, 8,28 ммоль). К этому раствору при 0°С и перемешивании добавляют N,N’-дициклогексилкарбодиимид (2 г, 9,7 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (100 мг, 0,81 ммоль). Через 1 час смесь нагревают до комнатной температуры и через 24 часа отфильтровывают осадок, а растворитель упаривают при пониженном давлении. Остаток обрабатывают этилацетатом (150 мл) и промывают водой (3×100 мл). После высушивания органической фазы над сульфатом натрия упаривают растворитель. Полученный сырой продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью н-гексан/этилацетат 1/9. Получают 2,5 г 4-бромбутилового эфира 3-[4-[(3α,5β,7β)-3,7-дигидроксихолан-24-оилокси]-3-метоксифенил]-2-пропеновой кислоты.
c) Синтез 4-нитроксибутилового эфира 3-[4-[(3α,5β,7β)-3,7-дигидроксихолан-24-оилокси]-3-метоксифенил]-2-пропеновой кислоты.
К раствору 4-бромбутилового эфира 3-[4-[(3α,5β,7β)-3,7-дигидроксихолан-24-оилокси]-3-метоксифенил]-2-пропеновой кислоты (2,3 г, 3,27 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) и тетрагидрофуране (5 мл) добавляют при перемешивании нитрат серебра (0,84 г, 4,94 ммоль), после чего нагревают смесь до 80°С при интенсивном перемешивании на магнитной мешалке в течение 6 часов. По окончании реакции осадок отфильтровывают, а растворитель упаривают. Полученный сырой продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/этилацетат 3/7. Получают 1,5 г 4-нитроксибутилового эфира 3-[4-[(3α,5β,7β)-3,7-дигидроксихолан-24-оилокси]-3-метоксифенил]-2-пропеновой кислоты. Суммарный выход составляет 32%.
Элементный анализ
Рассчитано, %: С 66,55; Н 8,08; N 2,04.
Найдено, %: С 66,59; Н 8,14; N 1,99.
Пример фармацевтический композиции: таблетки
Компоненты:
4-нитроксибутилового эфира 3-[4-[(3α,5β,7β)-3,7-дигидроксихолан-24-оилокси]-3-метоксифенил]-2-пропеновой кислоты, приготовленного по примеру 1: 250 мг;
микрокристаллин целлюлоза: 100 мг;
глюколат крахмала натрия: 10 мг;
стеарит магния: 20 мг.
ПРИМЕР 2
Получение 4-нитроксибутилового эфира 3-[4-[(3α,5β,7α)-3,7-дигидроксихолан-24-оилокси]-3-метоксифенил]-2-пропеновой кислоты
Figure 00000062
где стероидным предшественником является хенодезоксихолевая кислота формулы (XLI), а предшественником В является феруловая кислота формулы (DII)
Figure 00000063
Figure 00000064
Данное соединение получено по методике, описанной в Примере 1. Суммарный выход составляет 28%.
Элементный анализ
Рассчитано, %: С 66,55; Н 8,08; N 2,04.
Найдено, %: С 66,64; Н 8,13; N 1,94.
ПРИМЕР 3
Получение (11β)-11,17-дигидрокси-21[N-ацетил-8-(4-нитроксибутироил)цистеинилокси]-прегн-1,4-диен-3,20-диона
Figure 00000065
Стероидным предшественником является преднизолон формулы (ХLII), а предшественником В является N-ацетилцистеин формулы (СVIII)
Figure 00000066
Figure 00000067
a) Синтез Н-ацетил-S-(4-бромбутироил)цистеина.
Раствор 4-бромбутановой кислоты (5,1 г, 30,6 ммоль) и 1,1’-карбонилдиимидазола (5,61 г, 34,6 ммоль) в хлороформе (50 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси при перемешивании добавляют N-ацетилцистеин (5 г, 30,6 ммоль), растворенный в N,N-диметилформамиде (5 мл), и этилат натрия (50 мг). Через 24 часа раствор промывают 1% НС1 и рассолом, органическую фазу высушивают над сульфатом натрия и упаривают при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/хлороформ 7/3. Получают N-ацетил-S-(4-бромбутироил)цистеин.
b) Синтез (11β)-l1,17-дигидрокси-21[N-ацетил-S-(4-бромбутироил)цистеинилокси]-прегн-1,4-диен-3,20-диона.
К раствору N-ацетил-5-(4-бромбутироил)цистеина (2,7 г, 8,64 ммоль) и (11β)-11,17,21-тригидроксипрегн-1,4-диен-3,20-диона (3,2 г, 8,86 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл) при 0°С и перемешивании добавляют N,N’-дициклогексилкарбодиимид (1,9 г, 9,2 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (100 мг, 0,8 ммоль). Через 1 час смесь нагревают до комнатной температуры и через 24 часа отфильтровывают осадок, а растворитель упаривают при пониженном давлении. Остаток обрабатывают этилацетатом (150 мл) и промывают водой (3×100 мл). После высушивания органической фазы над сульфатом натрия упаривают растворитель. Полученный сырой продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью хлороформ/этилацетат 3/7. Получают 0,94 г (11β)-11,17-дигидрокси-21[N-ацетил-S-(4-бромбутироил)цистеинилокси]-прегн-1,4-диен-3,20-диона.
с) Синтез (l1β)-11,17-дигидрокси-21[N-ацетил-S-(4-нитроксибутироил)цистеинилокси]-прегн-1,4-диен-3,20-диона.
К раствору (11β)-11,17-дигидрокси-21[N-ацетил-S-(4-бромбутироил)цистеинилокси]-прегн-1,4-диен-3,20-диона (0,8 г, 1,28 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) и тетрагидрофуране (5 мл) добавляют при перемешивании нитрат серебра (0,4 г, 2,35 ммоль), после чего нагревают смесь при 80°С при перемешивании на магнитной мешалке в течение 20 часов. По окончании реакции осадок отфильтровывают, а растворитель упаривают. Полученный сырой продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/этилацетат 3/7. Получают (11β)-11,17-дигидрокси-21[N-ацетил-S-(4-нитроксибутироил)цистеинилокси]-прегн-1,4-диен-3,20-дион. Суммарный выход составляет 12%.
Элементный анализ
Рассчитано, %: С 56,59; Н 6,33; N 4,40; S 5,04.
Найдено, %: С 56,63; Н 6,38; N 4,36; S 5,01.
ПРИМЕР 4
Получение (11β)-11,17-дигидрокси-21[N-ацетил-S-(4-нитроксибутироил)цистеинилокси]-прегн-4-ен-3,20-диона.
Figure 00000068
Стероидным предшественником является гидрокортизон формулы (ХLIII), а предшественником В является N-ацетилцистеин формулы (СVIII)
Figure 00000069
Figure 00000070
Данное соединение получено по методике, описанной в Примере 3. Суммарный выход составляет 15%.
Элементный анализ
Рассчитано, %: С 56,37; Н 6,78; N 4,39; S 5,02.
Найдено, %: С 56,39; Н 6,81; N 4,31; S 4,93.
ПРИМЕР 5
Получение (11β,16α)-9-фтор-11,17-дигидрокси-21[N-ацетил-S-(4-нитроксибутироил)цистеинилокси]-16-метилпрегн-1,4-диен-3,20-диона.
Figure 00000071
Стероидным предшественником является дезаметазон формулы (XLIV), а предшественником В является N-ацетилцистеин формулы (СVIII).
Figure 00000072
Figure 00000073
Данное соединение получено по методике, описанной в Примере 3. Суммарный выход составляет 17%.
Элементный анализ
Рассчитано, %: С 55,68; Н 6,18; N 4,19; S 4,79.
Найдено, %: С 55,72; Н 6,22; N 4,15; S 4,75.
ПРИМЕРЫ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИХ ТЕСТОВ
Острая токсичность
Острую токсичность оценивали путем введения группе из 10 крыс весом 20 г однократной дозы каждого из тестируемых соединений, вводя соединения в ротовое отверстие через трубку в составе водной суспензии карбоксиметилцеллюлозы (2% мас./об.). За животными вели наблюдение в течение 14 дней. Ни у одного из животных в тестируемой группе не появлялись токсические симптомы, даже после введения дозы 100 мг/кг.
ПРИМЕР F1
Экспериментальная in vivo модель с метиловым эфиром NW-нитро-L-аргинина (L-NAME): влияние стероидного предшественника и соответствующего соединения по изобретению на эндотелиальные дисфункции, вызываемые L-NAME.
Выбранная экспериментальная модель описана в J. Clin. Investigation, 90, 278-281, 1992.
Эндотелиальную дисфункцию оценивали путем определения повреждения печени (повышение уровня глутамат-пируват трансаминазы - GPT), сосудистого эндотелия и сердечно-сосудистой системы (повышение кровяного давления), вызванных введением L-NAME.
Животные (крысы Long Evans, средний вес 350-450 г) были разделены на группы, как описано ниже. Группе, получавшей L-NAME, в течение 4 недель вводили указанные соединения, растворенные до концентрации 400 мг/л в питьевой воде. Были сформированы следующие группы (по 10 животных в группе).
A) Контрольные группы:
1° группа: воздействие: только носитель (физиологический раствор),
2° группа: воздействие: носитель + L-NAME.
B) Группы, которым вводили лекарственные вещества:
3° группа: воздействие: носитель + лекарственное вещество,
4° группа: воздействие: носитель + лекарственное вещество + L-NAME.
Соединения, прошедшие данное тестирование: гидрокортизон, дезаметазон, преднизолон, хенодезоксихолевая кислота, урсодезоксихолевая кислота, а также соответствующие производные по изобретению.
В группах крыс, подвергнутых воздействию соответственно гидрокортизона, дезаметазона, преднизолона, а также соответствующих соединений по изобретению, определяли кровяное давление.
В группах крыс, подвергнутых воздействию соответственно урсодезоксихолевой кислоты и хенодезоксихолевой кислоты, а также соответствующих соединений по изобретению, определяли GPT.
Каждое лекарственное вещество вводилось внутрибрюшинно 1 раз в день в течение 4 недель.
К концу четвертой недели был прекращен доступ животных к воде, и по истечении 24 часов животные были умерщвлены.
Через 4 часа после последнего введения лекарственного вещества определяли кровяное давление.
Повреждение сосудистого эндотелия определяли, как указано выше, по влиянию L-NAME на сердечно-сосудистую систему (повышение кровяного давления). Повреждение печени определяли путем оценки содержания глутамат-пируват трансаминазы (повышение уровня GPT) после умерщвления.
Результаты представлены в Таблицах I и II. Величины (в %) кровяного давления и GPT выражают отношение к соответствующим величинам, найденным для животных первой контрольной группы. Средняя величина кровяного давления в этой группе равна 105 мм рт.ст.
Полученные результаты свидетельствуют о том, что стероидные предшественники вызывают повреждение печени (хенодезоксихолевая кислота, урсодезоксихолевая кислота), а также артериальную гипертонию (гидрокортизон, дезаметазон, преднизолон). Уровни GPT и кровяного давления у крыс, которым вводили эти соединения, выше, чем в соответствующих группах, которым вводили лекарственные вещества без L-NAME, а также в контрольных группах, которым вводили только L-NAME. Наоборот, продукты по изобретению обладают лучшей переносимостью по сравнению с соответствующими предшественниками, даже у животных, которым не вводили L-NAME.
ПРИМЕР F2
Тест 4: Ингибирование образования радикалов из DPPH некоторыми веществами, используемыми для получения предшественников В и B1.
Метод основан на колориметрическом тесте, в котором в качестве соединения, образующего радикалы, используется DPPH (2,2-дифенил-1-пикрил-гидразил) (M.S. Nenseter et al., Atheroscler. Thromb. 15, 1338-1344, 1995).
Сначала готовят метанольные растворы тестируемых веществ в конечных концентрациях 100 мкМ. 0,1 мл каждого их этих растворов добавляют к аликвотам метанольного раствора 0,1 М DPPH объемом 1 мл, а затем объем доводят до 1,5 мл. После выдерживания раствора при комнатной температуре без доступа света в течение 30 мин измеряют поглощение при длине волны 517 нм. Определяют снижение поглощения по отношению к поглощению раствора, содержащего такую же концентрацию DPPH.
Эффективность тестируемого соединения в отношении ингибирования образования радикалов, иными словами, антирадикальная активность, выражается следующей формулой:
(1-AS/AC)×100,
где AS и АC являются, соответственно, величинами поглощения раствора, содержащего тестируемое вещество + DPPH, и раствора, содержащего только DPPH.
Соединение, предлагаемое для использования в качестве предшественника В или B1 в соответствии с настоящим изобретением, соответствует условиям теста 4, если оно ингибирует образование радикалов из DPPH с эффективностью, равной или превышающей 50%.
В Таблице III представлены результаты, полученные в указанном тесте со следующими соединениями: N-ацетилцистеин, цистеин, феруловая кислота, (L)-карнозин, гентизиновая кислота, 4-тиазолидинкарбоновая кислота и 2-оксо-4-тиазолидинкарбоновая кислота.
Таблица III показывает следующее:
N-ацетилцистеин, цистеин, феруловая кислота, (L)-карнозин, гентизиновая кислота соответствуют условиям теста 4, так как они ингибируют образование радикалов, вызванное DPPH, с эффективностью, превышающей 50%. Следовательно, они могут быть использованы в качестве предшественников соединения B в синтезе соединений по настоящему изобретению.
4-Тиазолидинкарбоновая кислота и 2-оксо-4-тиазолидинкарбоновая кислота не соответствуют условиям теста 4, так как они не ингибируют образование радикалов из DPPH. Следовательно, они могут быть использованы в качестве предшественников В и B1 в случае, если они соответствуют условиям теста 5.
ПРИМЕР F3
Тест 5: Ингибирование образования радикалов из FeII соединениями, используемыми в качестве предшественников В, B1 или С=-TC-Y-H.
0,1 мл аликвоты 10-4 M метанольных растворов 4-тиазолидинкарбоновой кислоты и 2-оксо-4-тиазолидинкарбоновой кислоты добавляют в пробирки, содержащие водный раствор, образованный путем смешивания 0,2 мл 2 мМ раствора дезоксирибозы, 0,4 мл 100 мМ фосфатного буфера (рН=7,4) и 0,1 мл 1 мМ раствора FeII (NH4)2(SO4)2 в 2 мМ растворе НСl. Затем пробирки выдерживают при температуре 37°С в течение одного часа. Затем в каждую пробирку добавляют 0,5 мл 2,8% водного раствора трихлоруксусной кислоты и 0,5 мл водного раствора 0,1М тиобарбитуровой кислоты в указанном порядке. Контрольный прозрачный раствор готовят путем замены указанной выше 0,1 мл аликвоты метанольного раствора тестируемого соединения на 0,1 мл метанола. Пробирки закрывают и нагревают на масляной бане при температуре 100°С в течение 15 минут. Появляется розовое окрашивание, интенсивность которого пропорциональна количеству дезоксирибозы, подвергшейся радикальному окислительному расщеплению. Растворы охлаждают до комнатной температуры и измеряют их поглощение при 532 нм относительно прозрачного контрольного раствора.
Ингибирование образования радикалов из FeII, вызываемое предшественником В или B1 или С=-TC-Y-H (где свободная валентность занята, как определяется выше), определяют в процентах по следующей формуле:
(1-AS/AS)×100,
где AS и АC являются, соответственно, величинами поглощения раствора, содержащего тестируемое вещество + соль железа, и раствора, содержащего только соль железа.
Результаты представлены в Таблице IV, которая показывает, что обе кислоты соответствуют условиям теста 5, так как они ингибируют образование радикалов из FeII с эффективностью, превышающей 50%.
Следовательно, как 4-тиазолидинкарбоновая кислота, так и 2-оксо-4-тиазолидинкарбоновая кислота могут быть использованы в качестве предшественников В, B1 или С=-TC-Y-H для получения соединений по настоящему изобретению.
ПРИМЕР F4
Пример F1 повторили с тремя группами крыс (каждая группа состояла из 10 животных), при этом одна контрольная группа не получала L-NAME, а две группы получали L-NAME; вещества вводили внутрибрюшинно в соответствии со следующей схемой:
а) контрольная группа (не получающая L-NAME): носитель (физиологический раствор),
b) 1-ой группе, получавшей L-NAME (группа сравнения b), в то же время вводили дексаметазон (25 мг/кг, 0,064 ммоль/кг) + N-ацетилцистеин (10,4 мг/кг, 0,064 ммоль/кг) с тем же самым носителем,
с) 2-ой группе, получавшей L-NAME (группа с), вводили производное дексаметазона (42,5 мг/кг, 0,064 ммоль/кг) по изобретению (см. прим. 5) в том же вышеупомянутом носителе.
В этом эксперименте определяли сосудистую переносимость, то есть увеличение кровяного давления (повреждение сосудов), у животных групп b и с, выраженную как процентное соотношение к кровяному давлению у животных группы а, которое принимали равным 100%.
Результаты, приведенные в Таблице V, показывают, что смесь, вводимая группе b (группе сравнения), вызывала у животных большее повышение кровяного давления, чем соединение по изобретению (группа с).
ПРИМЕР F5
Пример F1 повторили с тремя группами крыс (каждая группа состояла из 10 животных), при этом одна контрольная группа не получала L-NAME, а две группы получали L-NAME; вещества вводили внутрибрюшинно в соответствии со следующей схемой:
а) контрольная группа (не получающая L-NAME): носитель (физиологический раствор),
b) 1-ой группе, получавшей L-NAME (группа сравнения d), в то же время вводили урсодезоксихолевую кислоту (100 мг/кг, 0,25 ммоль/кг) + феруловую кислоту (49,5 мг/кг, 0,064 ммоль/кг) с тем же самым носителем,
с) 2-ой группе, получавшей L-NAME (группа e), вводили производное урсодезоксихолевой кислоты (175 мг/кг, 0,25 ммоль/кг) по изобретению (см. прим.1) в том же вышеупомянутом носителе.
В этом эксперименте определяли печеночную переносимость, то есть увеличение уровня GРТ (повреждение печени), у животных групп d и e, выраженную как процентное соотношение к уровню GPT у животных группы а, которое принимали равным 100%.
Результаты, приведенные в Таблице V, показывают, что смесь, вводимая группе d (группе сравнения), вызывала у животных большее увеличение уровня GPT, чем соединение по изобретению (группа e).
Figure 00000074
Figure 00000075
Figure 00000076
Figure 00000077
Figure 00000078
Figure 00000079

Claims (10)

1. Стероидное соединение и энантиомеры, диастероизомеры и фармацевтически пригодные их соли, имеющие следующую общую формулу
Figure 00000080
где bo=1;
А=R-, где R представляет собой радикал стероидного лекарственного вещества, определенный ниже;
В=-Тв-Х2-ТBI, где Тв и tbi одинаковы или различны и представляют собой СО или О, S;
Х2 представляет собой бивалентную мостиковую группу, такую как соответствующий предшественник В, имеющий формулу Z-Тв-Х2-tbi-Z’, в которой Z, Z’ представляют собой независимо Н или ОН, выбран из соответствующих соединений:
Figure 00000081
Figure 00000082
Figure 00000083
Figure 00000084
Figure 00000085
Figure 00000086
Figure 00000087
Figure 00000088
Figure 00000089
Figure 00000090
Figure 00000091
С представляет собой бивалентный радикал -Tc-Y-, где
Тс=(СО), когда tbi представляет собой О, S; Тc представляет собой O, S, когда ТBI представляет собой (СО);
Y представляет собой Y0, выбранный из - линейного или разветвленного остатка C1-C20, алкиленоксигруппы
R-, имеющий следующую структуру:
Figure 00000092
где вместо атома водорода в СН группах или вместо двух атомов водорода в СН2 группах в данной общей формуле могут присутствовать следующие заместители:
в положении 1-2 может быть двойная связь;
в положении 3 может быть =О, ОН;
в положении 4-5 может быть двойная связь;
в положении 6 может быть Cl, F, СН3,
в положении 7 может быть ОН;
в положении 9 может быть Cl, F;
в положении 11 может быть ОН, =О,
в положении 16 может быть СН3, ОН,
в положении 17 может быть ОН, СН3,
в положении 16-17 могут быть следующие группы:
Figure 00000093
Figure 00000094
R и R’, одинаковые или разные, могут представлять собой водород;
R’’ представляет собой -СН(СН3)-СН2-СН2-СО- или -СО-СН2О-.
2. Соединение по п.1, где стероидные предшественники выбраны из следующих соединений: Буденозид, Гидрокортизон, Беклометазон, Бетаметазон, Хлорпреднизон, Клокортолон, Кортизон, Кортикостерон, Дезонид, Дезоксиметазон, Дексаметазон, Дифлукортолон, Флуметазон, Флунизолид, Флупреднизолон, Флурандренолид, Мепреднизон, Метилпреднизолон, Параметазон, Преднизолон, Преднизон, Триамцинолон, Урсодезоксихолевая кислота, Хенодезоксихолевая кислота.
3. Соединение по п.1 или 2, где Y является линейным или разветвленным остатком C1-C6алкиленоксигруппы.
4. Соединение по пп.1-3, где предшественник стероида выбран из группы, состоящей из урсодезоксихолевой кислоты, хенодезоксихолевой кислоты.
5. Соединение по пп.1-3, где предшественник стероида выбран из преднизолона, гидрокортизона, дексаметазона.
6. Соединение по п.1, где энантиомеры, диастероизомеры и фармацевтически пригодные их соли выбраны из группы, состоящей из
-4-нитроксибутилового эфира 3-[4-[(3α,5β,7β)-3,7-дигидроксихолан-24-оилокси]-3-метоксифенил]-2-пропеновой кислоты;
-4-нитроксибутилового эфира 3-[4-[(3α,5β,7α)-3,7-дигидроксихолан-24-оилокси]-3-метоксифенил]-2-пропеновой кислоты.
7. Соединения и энантиомеры, диастероизомеры и фармацевтически пригодные их соли по одному из пп.1-4 и 6 для применения при лечении печеночных расстройств.
8. Соединения и энантиомеры, диастероизомеры и фармацевтически пригодные их соли по любому из пп.1-3 и 5 для применения при лечении воспалительных заболеваний и астмы.
9. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-3 и 5, содержащая активное соединение в соотношении 20-90 вес.% и фармацевтически пригодный наполнитель в соотношении 10-80 вес.% для лечения печеночных расстройств.
10. Фармацевтическая композиция, содержащая активное соединение по любому из пп.1-3 и 5 и фармацевтически пригодный наполнитель для лечения воспалительных заболеваний и астмы.
RU2001127575/04A 1999-04-13 2000-04-11 Стероидное соединение, фармацевтические композиции RU2240325C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT1999MI000751A IT1311922B1 (it) 1999-04-13 1999-04-13 Composti farmaceutici.
ITMI99A000751 1999-04-13

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2001127575A RU2001127575A (ru) 2003-09-27
RU2240325C2 true RU2240325C2 (ru) 2004-11-20

Family

ID=11382683

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2001127575/04A RU2240325C2 (ru) 1999-04-13 2000-04-11 Стероидное соединение, фармацевтические композиции

Country Status (25)

Country Link
US (3) US6909007B1 (ru)
EP (2) EP1169337B1 (ru)
JP (1) JP2002542162A (ru)
KR (2) KR100744701B1 (ru)
CN (2) CN1296380C (ru)
AT (1) ATE274521T1 (ru)
AU (2) AU766798B2 (ru)
BR (1) BR0009696A (ru)
CA (2) CA2586538C (ru)
DE (1) DE60013266T2 (ru)
DK (1) DK1169337T3 (ru)
ES (1) ES2226805T3 (ru)
HU (1) HUP0201872A3 (ru)
IL (2) IL145633A0 (ru)
IT (1) IT1311922B1 (ru)
MX (1) MXPA01010212A (ru)
NO (2) NO323374B1 (ru)
NZ (1) NZ514572A (ru)
PL (1) PL199579B1 (ru)
PT (1) PT1169337E (ru)
RU (1) RU2240325C2 (ru)
SI (1) SI1169337T1 (ru)
TR (2) TR200102929T2 (ru)
WO (1) WO2000061604A2 (ru)
ZA (1) ZA200108124B (ru)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1246621A4 (en) 1999-12-23 2004-11-24 Nitromed Inc NITROSED AND NITROSYLATED CYCLOOXYGENASE-2 INHIBITORS, COMPOSITIONS AND METHODS FOR THEIR USE
JP4092203B2 (ja) 2000-12-21 2008-05-28 ニトロメッド，インク． 新規のシクロオキシゲナーゼ２選択的阻害剤としての置換アリール化合物、組成物、および使用方法
IT1320176B1 (it) * 2000-12-22 2003-11-26 Nicox Sa Dispersioni solide di principi attivi nitrati.
EP1219306A1 (en) * 2000-12-29 2002-07-03 Nicox S.A. Compositions comprising cyclodextrins and NO- releasing drugs
US6696592B2 (en) 2001-05-22 2004-02-24 Nicox-S.A. Methods of making 21-[4′-(nitrooxyalkyl)benzoate] corticosteroid derivatives and intermediates useful in the synthesis thereof
ITMI20011307A1 (it) * 2001-06-21 2002-12-21 Nicox Sa Farmaci per l'epilessia
ITMI20020148A1 (it) 2002-01-29 2003-07-29 Nicox Sa Nuovi corticosteroidi
ITMI20021025A1 (it) * 2002-05-14 2003-11-14 Nicox Sa Farmaci per il trattamento acuto di disfunzioni del circolo venoso epatico e portale
EP1539134A4 (en) 2002-06-11 2007-04-11 Nitromed Inc SELECTIVE INHIBITORS OF CYCLOOXIGENASE-2 NITROSIS AND / OR NITROSYLES, COMPOSITIONS AND METHODS OF USE
CA2491127A1 (en) 2002-07-03 2004-01-15 Nitromed, Inc. Nitrosated nonsteroidal antiinflammatory compounds, compositions and methods of use
CA2493156A1 (en) 2002-07-29 2004-02-05 Nitromed, Inc. Cyclooxygenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use
CN100513415C (zh) * 2005-08-03 2009-07-15 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 胆汁酸衍生物及其医药用途
BRPI0614967A2 (pt) 2005-09-02 2013-01-01 Nicox Sa compostos, uso dos mesmos, formulação farmacêutica tópica, e, processo para a preparação de um composto
US8802726B2 (en) 2006-02-03 2014-08-12 Nicox S.A. Use of nitrooxyderivative of drug for the treatment of muscular dystrophies
US7645749B2 (en) * 2006-04-03 2010-01-12 Forbes Medi-Tech Inc. Sterol/stanol nitroderivatives and use thereof
US7645748B2 (en) 2006-04-03 2010-01-12 Forbes Medi-Tech Inc. Sterol/stanol phosphorylnitroderivatives and use thereof
EP2109617A1 (en) * 2007-02-05 2009-10-21 Nicox S.A. Nitric oxide releasing steroids
CA2695435A1 (en) * 2007-08-10 2009-03-26 Nicox S.A. Combination of nitroderivatized steroid and bronchodilator for treating respiratory disease
WO2009071990A2 (en) * 2007-08-31 2009-06-11 Topigen Pharmaceuticals Inc. No-donating cordicosteroid with improved pharmacokinetic, anti-inflammatory and vasodilatory properties
US20090124675A1 (en) * 2007-10-19 2009-05-14 Burnham Institute For Medical Research Inhibitors of anti-apoptotic proteins
EP2321333A1 (en) 2008-08-05 2011-05-18 Nicox S.A. New no-releasing steroids for the treatment of retina and macula lutea diseases
EP2560634A1 (en) 2010-04-23 2013-02-27 Piramal Enterprises Limited Nitric oxide releasing prodrugs of therapeutic agents
CU20110244A7 (es) 2011-12-27 2013-08-29 Ct De Investigación Y Desarrollo De Medicamentos Cidem Sistemas espiroesteroidales con efectos neuroactivos y anti-inflamatorios
CA2897571C (en) 2013-01-21 2018-12-18 Apparao Satyam Nitric oxide releasing prodrugs of therapeutic agents containing at least one carboxylic acid group
KR101711513B1 (ko) * 2015-06-26 2017-03-02 주식회사 엘지생활건강 피부 개선용 조성물

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2077750B1 (ru) * 1970-02-11 1973-03-16 Clin Byla Ets
GB1458372A (en) 1973-03-05 1976-12-15 Leo Ab Steroid carbamates and allophanates
JPS5845724A (ja) * 1981-09-11 1983-03-17 Oriza Yuka Kk オリザノ−ル乳化液の製造法
FR2600653B1 (fr) * 1986-06-24 1988-12-16 Pasteur Strasbourg Universite Composes de synthese associative d'acides amines soufres ou non soufres avec des derives du d-4 pregnene 3,20-dione ou avec des derives du d-1,4 pregnadiene 3,20-dione aux proprietes glucocorticoides et anti-inflammatoires, procedes d'obtention, compositions pharmaceutiques les contenant. proprietes pharmacologiques et applications
IT1204571B (it) * 1987-05-08 1989-03-10 Chiesi Farma Spa Esteri di 1,4:3,6-dianidrosorbitolo-2-mononitrato e 5-mononitrato,loro procedimento di preparazione e loro composizioni farmaceutiche
EP1229123A3 (en) * 1987-06-29 2004-11-03 Massachusetts Institute Of Technology Method for producing polyester biopolymers
DE4000397A1 (de) * 1990-01-09 1991-07-11 Hoechst Ag Lipidselektive antioxidantien sowie deren herstellung und verwendung
JPH04273892A (ja) 1991-02-27 1992-09-30 Kao Corp 新規な２１−置換ステロイド化合物
JP3108474B2 (ja) 1991-08-07 2000-11-13 日清製粉株式会社 活性型ビタミンｄ誘導体
IL104201A0 (en) 1991-12-26 1993-05-13 Wisconsin Alumni Res Found 26,27-dimethylene-1 alpha-25-dihydroxyvitamin d2 and its 24-epimer and pharmaceutical compositions containing them
EP0562497A1 (en) 1992-03-27 1993-09-29 Nisshin Flour Milling Co., Ltd. 1 alpha-hydroxy vitamins D7 and D4' processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions
US5194431A (en) 1992-07-08 1993-03-16 Wisconsin Alumni Research Foundation 24-cyclopropane vitamin D derivatives
US5707984A (en) * 1995-12-08 1998-01-13 G. D. Searle & Co. Steroid nitrite/nitrate ester derivatives useful as anti-inflammatory drugs
US5837698A (en) 1996-05-02 1998-11-17 G. D. Searle & Co. Steroid nitrite and nitrate ester derivatives useful as anti-inflammatory drugs
US5985862A (en) * 1996-05-02 1999-11-16 G.D. Searle & Co. Pharmaceutical compositions having steroid nitrate ester derivatives useful as anti-inflammatory drugs
DE19634793A1 (de) * 1996-08-29 1998-03-05 Sanol Arznei Schwarz Gmbh S- und O-Nitratoacylverbindungen
IT1285770B1 (it) * 1996-10-04 1998-06-18 Nicox Sa Composti corticoidei

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Ф.П.ТРИНУС. Фармако-терапевтический справочник. - Киев: Здоровья, 1989, с. 261. *

Also Published As

Publication number Publication date
MXPA01010212A (es) 2002-09-18
SI1169337T1 (en) 2005-04-30
EP1169337A2 (en) 2002-01-09
KR100687821B1 (ko) 2007-02-28
NO20014925D0 (no) 2001-10-10
NO20065784L (no) 2001-12-13
AU766798B2 (en) 2003-10-23
WO2000061604A2 (en) 2000-10-19
EP1169337B1 (en) 2004-08-25
US20050176694A1 (en) 2005-08-11
ZA200108124B (en) 2003-03-26
JP2002542162A (ja) 2002-12-10
CA2370446C (en) 2008-03-25
ITMI990751A1 (it) 2000-10-13
NO323374B1 (no) 2007-04-16
CA2586538C (en) 2010-06-22
CN1296380C (zh) 2007-01-24
AU3820100A (en) 2000-11-14
CA2370446A1 (en) 2000-10-19
TR200201899T2 (tr) 2002-11-21
TR200102929T2 (tr) 2002-04-22
NZ514572A (en) 2004-03-26
US7186708B2 (en) 2007-03-06
CA2586538A1 (en) 2000-10-19
IL145633A0 (en) 2002-06-30
ATE274521T1 (de) 2004-09-15
HUP0201872A3 (en) 2004-04-28
PT1169337E (pt) 2004-11-30
EP1475386A2 (en) 2004-11-10
CN1420891A (zh) 2003-05-28
US20070142342A1 (en) 2007-06-21
KR100744701B1 (ko) 2007-08-02
AU2004200263A1 (en) 2004-02-19
DK1169337T3 (da) 2004-12-06
EP1475386A3 (en) 2011-12-28
IT1311922B1 (it) 2002-03-20
DE60013266T2 (de) 2005-01-20
NO20014925L (no) 2001-12-13
DE60013266D1 (de) 2004-09-30
AU2004200263B2 (en) 2006-05-04
US6909007B1 (en) 2005-06-21
CN1916013A (zh) 2007-02-21
PL199579B1 (pl) 2008-10-31
ES2226805T3 (es) 2005-04-01
KR20010108489A (ko) 2001-12-07
WO2000061604A3 (en) 2001-03-15
HUP0201872A2 (en) 2002-10-28
IL175398A0 (en) 2006-09-05
KR20060123788A (ko) 2006-12-04
PL350775A1 (en) 2003-02-10
BR0009696A (pt) 2002-01-08
US7524836B2 (en) 2009-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2240325C2 (ru) Стероидное соединение, фармацевтические композиции
MXPA01010213A (es) Compuestos farmaceuticos.
EP1940863B1 (en) Nitrooxy derivatives of glucocorticoids
JP4388600B2 (ja) コルチコイド化合物の硝酸エステル類およびその薬学的使用
US20090221543A1 (en) New corticosteroids
AU2003210161A1 (en) New corticosteroids
JP2005516070A6 (ja) 新規なコルチコステロイド類
JPH01156995A (ja) 新規なアンドロスタン１７−カルボン酸エステル、その製法及びそれを含む薬剤
MX2008003029A (en) Nitrooxy derivatives op glucocorticoids
JPH01250394A (ja) ２１−アルコキシステロイド化合物

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20090412